EA020974B1 - Аминоэфирные производные алкалоидов и их медицинские композиции - Google Patents

Аминоэфирные производные алкалоидов и их медицинские композиции Download PDF

Info

Publication number
EA020974B1
EA020974B1 EA201190017A EA201190017A EA020974B1 EA 020974 B1 EA020974 B1 EA 020974B1 EA 201190017 A EA201190017 A EA 201190017A EA 201190017 A EA201190017 A EA 201190017A EA 020974 B1 EA020974 B1 EA 020974B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
bicyclo
phenylamino
octane
acetoxy
Prior art date
Application number
EA201190017A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190017A1 (ru
Inventor
Антонио Калиджури
Мауро Риккабони
Габриэле Амари
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40578441&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020974(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201190017A1 publication Critical patent/EA201190017A1/ru
Publication of EA020974B1 publication Critical patent/EA020974B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к аминоэфирным производным алкалоидов формулы (XIX), обладающим действием антагонистов мускариновых рецепторов, к способам получения таких производных, к содержащим их композициям и к их терапевтическому применению.

Description

Настоящее изобретение относится к аминоэфирным производным алкалоидов, обладающих действием антагонистов мускариновых рецепторов, к способам их получения, к содержащим их композициям и к их терапевтическому применению.
Предшествующий уровень техники
Четвертичные аммониевые соли, обладающие действием антагонистом мускариновых (М) рецепторов, в настоящее время применяют в терапии для индуцирования бронходилатации для лечения респираторных заболеваний. Примерами широко известных антагонистов М-рецепторов являются ипратропия бромид и тиотропия бромид.
Несколько классов химических веществ, действующих как лекарственные средства, являющиеся избирательными антагонистами М3-рецептора, были разработаны для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ).
Производные хинуклидинкарбамата и их применение в качестве антагонистов М3 описаны в \УО 02051841, νθ 03053966 и νθ 2008012290.
Указанные антагонисты М- и М3-рецепторов в настоящее время вводят ингаляцией с целью доставки лекарственного средства прямо в место действия и, следовательно, ограничения системного воздействия.
Однако даже если системное воздействие может быть снижено путем введения ингаляцией, соединения предшествующего уровня техники все же могут проявлять нежелательные побочные эффекты вследствие системного всасывания.
Следовательно, чрезвычайно желательно создать антагонисты М3-рецептора, способные действовать местно и при этом иметь высокую эффективность и длительную продолжительность действия. Указанные лекарственные средства сразу после всасывания разлагаются до неактивных соединений, которые не оказывают никаких системных побочных эффектов, типичных для антагонистов мускариновых рецепторов.
Согласно настоящему изобретению предложены аминоэфирные производные алкалоидов с такими терапевтически желательными характеристиками.
Соединения общей формулы (I) действуют как мягкие лекарственные средства, поскольку они способны продуцировать персистентный бронходилатирующий эффект в легком, но постоянно и быстро превращаются в неактивные метаболиты после прохождения в плазму человека.
Такое поведение дает большие преимущества с точки зрения безопасности.
В И8 2824106 раскрыты четвертичные алкильные производные тропинового ряда с повышенной спазмолитической активностью и, в частности, Ν-фениламиноацетильные производные.
В 1. Меб. Сйет. 1994, 37, 1712-1719, описаны пресинаптические холинергические модуляторы в качестве сильнодействующих агентов, усиливающих познавательную способность, и анальгетиков и, в частности, Ν-фениламиноацетильные производные.
В υδ 2856407 раскрыты сложные эфиры аминокислот с гидроксипиперидинами, в частности Νметил-3-пиперидил-2'-№-диметиламиноацетат и №метил-4-пиперидил-2'-№-диметиламиноацетат.
В νθ 99/20612 описаны соединения, которые ингибируют фарнезилирование продуктов мутантного гена гак и, в частности, производные 4-(метилсульфанил)бутаноата.
В νθ 2008/053158 описаны ингибиторы активности МАР-киназы р38, полезные в лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в частности, производные метилпиперидин-4-ил-Ь-лейцината.
В Кй1т1ко-Рагта15еуйсйеккй 2йита1 (1977), 11(7), 30-5, описан тропиновый эфир фенилглиоксиловой кислоты и, в частности, производные сложных эфиров фенилаланина.
В Сйетка1 & Рйагтасеийса1 Вийейи (1971), 19(12), 2603-8, описан одностадийный синтез атропина и других родственных алкалоидов из б1-фенилаланин-3а-тропанилового эфира, в частности, производных сложных эфиров фенилаланина.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к аминоэфирным производным алкалоидов общей формулы (I)
где К1 выбран из группы, состоящей из Н, ЮЮД-алкила, арила, (С3-С8)-циклоалкила, арилалкила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, δΗ, ί.ΌΝ(Β5)2. ΝΗί.ΌΡ5. СОК5, СО2К5, ЮЮД-алкилсульфанила, (С1Сю)-алкилсульфинила, (С1-С!0)-алкилсульфонила, (С1-С!0)-алкила и (С1-С!0)-алкоксила;
К2 выбран из группы, состоящей из (С1-С!0)-алкила, арила, (С3-С8)-циклоалкила, арилалкила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из
- 1 020974 атомов галогенов, ОН, δΗ, ΟΟΝ(Κ5)2, ΝΗΟΟΚ5, СОК5, СО2К5, (С1-Сю)-алкилсульфанила, (С^С^-алкилсульфинила, (С1-С10)-алкилсульфонила, (С1-С10)-алкила и (С1-С10)-алкоксила;
КЗ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, δΗ, ΝΟ2, ΟΝ, ΟΟΝ(Κ5)2, СО2К5, СР3, (С1-С10)-алкила и (С1-С10)-алкоксила;
К6 представляет собой группу формулы (ί), или (ίί), или (ίίί), или (ίν)
где т = 1, 2 или 3; η =1, 2 или 3;
А- представляет собой физиологически приемлемый анион;
К4 представляет собой группу формулы (Υ) —(сн2)р—р—- (сн2)я—νν (Υ) где р означает 0 или целое число от 1 до 4; с.] означает 0;
Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из О, δ, δΟ, δΟ2, СО, СН=СН, δΟ2Ν(Κ5) и С(О)Ч(К5);
выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)-алкила, (С3-С8)-циклоалкила, арила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, оксо (=О), δΗ, ΝΟ2, ΟΝ, СОЧ(К5)2, ΝΗ2) ЧНСОК5, СО2К5, (С1-С10)-алкоксикарбонила, (С1-С10)-алкилсульфанила, (С1-С10)-алкилсульфинила, (С1-С10)-алкилсульфонила, (С1-С10)-алкила и (С1С10)-алкоксила;
К5 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С10)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1С6)алкила, гетероарила и арила;
и к их фармацевтически приемлемым солям, где арил представляет собой фенил;
арилалкил относится к (С1-С4)алкилу, замещенному фенилом;
гетероарил относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые имеют от 5 до 15 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (Ν, ΝΗ, δ или О);
гетероарилалкил относится к (С1-С4)алкилу, замещенному гетероарилом.
Данное изобретение также относится к соединениям общей формулы (VI)
где К1, К2 и КЗ такие, как указано выше;
К7 представляет собой группу формулы (νί), или (νίί), или (νίίί), или (ίχ)
где т и η такие, как указано выше; и к их фармацевтически приемлемым солям,
- 2 020974 при условии, что соединения общей формулы (VI) не представляют собой 1-метилпиперидин-4-ил2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилсульфанилбутират, 1-метилпиперидин-4-иловый эфир Ь-фенилаланина и Ы-метилпиперидин-4-иловый эфир Ь-метионина.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как представлено на схеме 1, включающему алкилирование соединения общей формулы (VI)
алкилирующим агентом общей формулы (XI)
А—К4 (XI) где А представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галогенида и сульфоната, и К4 имеет вышеуказанные значения.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как представлено на схеме 1, включающему алкилирование аминосоединения общей формулы (II) соединением общей формулы (III)
где ЬО представляет собой уходящую группу, и К может представлять собой либо гидроксильную группу, либо подходящим образом защищенную гидроксильную группу, с получением соединения формулы (IV)
которое конденсируют с соединением формулы (V) Н°'Р7 (V) с получением соединения (VI)
и затем превращение этого соединения в соединение формулы (I) согласно описанному выше способу.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как представлено на схеме 1, включающему сочетание амина общей формулы (II)
N н
(И) с кетоном формулы (VII) (VII)
- 3 020974 которое конденсируют с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI)
и затем превращение этого соединения в соединение формулы (I) согласно описанному выше способу.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как представлено на схеме 1, включающему взаимодействие соединения (IX)
К1 с алкилирующим агентом общей формулы (VIII), (VIII) где ζ представляет собой карбонильную группу или подходящую уходящую группу, предпочтительно галогенид, с получением соединения формулы (IV)
РК ^Р2 ν ю Υ (IV) где К2 представляет собой водород, которое конденсируют с соединением формулы (V)
НО.
К7 (V) с получением соединения формулы (VI)
РК
N
Ζγ° о
(VI) и затем превращение этого соединения в соединение формулы (I) согласно описанному выше способу.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как представлено на схеме 1, включающему сочетание соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (V) с получением соединения формулы (X)
- 4 020974 которое подвергают взаимодействию с амином формулы (II) с получением соединения формулы (VI)
и затем превращение этого соединения в соединение формулы (I) согласно описанному выше способу, где представляет собой ЬС или гидрокси.
Согласно данному изобретению предложены также фармацевтические композиции соединений общей формулы (I) или общей формулы (VI), обладающие активностью антагонистов МЗ-мускаринового рецептора, в комбинации или в смеси с одним, или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
Согласно данному изобретению предложено также применение соединений общей формулы (I) и (VI) в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагонистов МЗ-мускаринового рецептора.
В другом аспекте данного изобретения предложено применение соединения формулы (I) или общей формулы (VI) для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).
В еще одном аспекте данного изобретения предложено применение соединения общей формулы (XIX)
где К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-Сю)-алкила, арила, (С3-С8)циклоалкила, арилалкила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, §Н, СОЧ(К5)2, ЧНСОК5, СОК5, СО2К5, (С1С10)-алкилсульфанила, (С1-С10)-алкилсульфинила, (С1-С10)-алкилсульфонила, (С1-С10)-алкила и (С1-С10)алкоксила;
КЗ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, 5Н, ЧО2, СЧ, СОЧ(К5)2, СО2К5, СР3, (С1-С10)-алкила и (С1-С10)-алкоксила;
К8 представляет собой группу формулы (ί), или (ίί), или (ίίί), или (ίν), или (νί), или (νίί), или (νίίί), или (ίχ)
- 5 020974 где т = 1, 2 или 3; η =1, 2 или 3;
А представляет собой физиологически приемлемый анион;
К4 представляет собой группу формулы (Υ) —(сн2)р—р— (сн2)ч—νν (Υ) где р означает 0 или целое число от 1 до 4; с.] означает 0;
Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из О, 8, 80, 8О2, СО, СН=СН, δΟ2Ν(Κ5) и С(О)Ы(К5);
выбран из группы, состоящей из Н, (С1С6)-алкила, (С3-С8)-циклоалкила, арила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, оксо (=0), 8Н, ΝΟ2, ΟΝ, ΟΌΝ(Ρ5)2. ΝΗ2, ΝΗ0ΌΡ5. СО2К5, (С1-С10)-алкоксикарбонила, (С1С10)-алкилсульфанила, (С1С10)-алкилсульфинила, (С1С10)-алкилсульфонила, (С1С10)-алкила и (С1С10)-алкоксила;
К5 выбран из группы, состоящей из Н, (С1С10)-алкила, (С3С7)Циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил(С1С6)алкила, гетероарила и арила, где арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил являются такими, как определено выше;
для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).
Согласно данному изобретению предложен также способ предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), (VI) или (XIX).
Согласно данному изобретению предложены также фармаЦевтические композиЦии для введения путем ингаляЦии.
Данное изобретение также относится к устройству, которое представляет собой однодозовый или многодозовый сухой порошковый ингалятор, дозирующий ингалятор или небулайзер тонкого тумана, содержащий соединения общей формулы (I) или (VI).
Определения
Термин атомы галогенов охватывает фтор, хлор, бром и йод.
Выражение (С1-С10)алкил относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где количество атомов углерода составляет от 1 до 10. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октанил, ноненил и деценил.
Возможно, как указано выше, в алкильных группах один или более атомов водорода могут быть заменены атомами галогенов. Производные выражения (С^СЮ-алкоксикарбонил, (С1-С1Оалкилсульфанил, (С1-Сю)-алкилсульфинил, (С^СЮ-алкилсульфонил и (С1-Сю)-алкоксил следует толковать аналогичным образом.
Производные выражения (С2-С10)алкенил и (С2-С10)алкинил следует толковать аналогичным образом как относящиеся к группам, содержащим по меньшей мере одну двойную или тройную связь.
Выражение арил относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам, которые имеют от 5 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 15, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В указанных кольцах один или более атомов водорода могут быть заменены одним или более атомами галогенов.
Выражение гетероарил относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам, которые имеют от 5 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 15, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например Ν, ΝΗ, 8 или О). В указанных кольцах один или более атомов водорода могут быть заменены одним или более атомами галогенов.
Выражение арилалкил относится к (С1-С4)алкилу, возможно замещенному арилом, как он определен выше.
Примеры подходящих арилалкильных групп включают бензил и дифенилметил.
Выражение гетероарилалкил относится к (С1-С4)алкилу, возможно замещенному гетероарильной группой, как она определена выше.
Примеры подходящих гетероарилалкильных групп включают тиофенилметил.
Примеры подходящих моноциклических систем включают радикалы тиофена, циклопентадиена, бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина, пиперидина и фурана.
Примеры подходящих бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенила, пурина,
- 6 020974 птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола и бензотиофена.
Примеры подходящих трициклических систем включают радикалы флуорена.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к аминоэфирным производным алкалоидов формулы (I) и (VI), обладающим действием антагонистов мускариновых рецепторов, и к их солям, причем указанные производные предпочтительно действуют на М3-рецепторах.
Предпочтительно физиологически приемлемые анионы А- включают анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, предпочтительно хлорида, бромида и йодида.
В предпочтительных соединениях общей формулы (I) К1 представляет собой водород, К2 представляет собой арилалкил, или (С1-С10)-алкил, или арил, или (СЗ-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и где К6 такой, как определено выше.
В предпочтительных соединениях общей формулы (VI) К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1-С10)-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и где К7 представляет собой группу формулы (νί) согласно общей формуле (XII)
В предпочтительной группе соединений общей формулы (I) К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1-С10)-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и где К6 представляет собой группу формулы (ί)
<9 согласно общей формуле (XIII)
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XII) К2 и КЗ представляют собой фенил.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XIII) К2 и КЗ представляют собой фенил. В предпочтительной группе соединений общей формулы (XIII) К4 представляет собой группу формулы (Υ)
-(СН2)р-Р- (СН2)Ч—νν (Υ) где р равно 1, Р представляет собой СО, ц равно 0 и представляет собой арил или гетероарил.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XIII) К4 представляет собой группу формулы (Υ), где р равно 1, Р представляет собой СО, ц равно 0 и представляет собой фенил.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XIII) К4 представляет собой группу формулы (Υ), где р равно 1, Р представляет собой СО, с| равно 0 и представляет собой тиенил или тиазолил.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XIII) К4 представляет собой группу формулы (Υ), где р равно 2, Р представляет собой О, ц равно 0 и представляет собой фенил.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XIII) К4 представляет собой группу формулы (Υ), где р равно З, Р представляет собой О, ц равно 0 и представляет собой фенил.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (VI) К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1-Сю)-алкил, или арил, или (СЗ-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и где
- 7 020974
К7 представляет собой группу формулы (νίί)
где т=2, и п=1, согласно общей формуле (XIV)
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XIV) К2 и КЗ представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более атомами галогенов.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (VI) К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1-С10)-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и где К7 представляет собой группу формулы (νίί), где т=1, и п=1, согласно общей формуле (XV)
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XV) К2 и КЗ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более атомами галогенов.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (VI) К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С^С^-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и где К7 представляет собой группу формулы (νίί), где т=1, и п=2, согласно общей формуле (XVI)
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XVI) К2 и КЗ представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более атомами галогенов.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (VI) К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С^С^-алкил, или арил, или (СЗ-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и где К7 представляет собой группу формулы (νίίί) согласно общей формуле (XVII)
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XVII) К2 и КЗ представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более атомами галогенов.
В предпочтительной группе соединений общей формулы (VI) К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С^СЮ-алкил, или арил, или (СЗ-С8)-циклоалкил, или гетероарил, и КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, предпочтительно замещенные одним или более атомами галогенов, и где К7 представляет собой группу формулы (ίχ) о
а?
(IX)
- 8 020974 согласно общей формуле (XVIII)
В предпочтительной группе соединений общей формулы (XVIII) К2 и КЗ представляют собой фенил.
Предпочтительную группу соединений составляют соответствующие четвертичные аммониевые соли соединений общей формулы (XII), (XIV), (XV), (XVII) и (XVIII).
Очевидно, что соединения общей формулы (I) и (VI) могут содержать асимметрические центры. Поэтому данное изобретение также охватывает оптические стереоизомеры и их смеси.
Если соединения по изобретению имеют по меньшей мере один асимметрический центр, то они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения по изобретению имеют два или более асимметрических центров, то они могут дополнительно существовать в виде диастереоизомеров. Следует иметь в виду, что все такие изомеры и их смеси в любом соотношении входят в объем настоящего изобретения.
Активные соединения общей формулы (VI) и, в частности, соединения общей формулы (XII), (XIII), (XV) и (XVI), имеют по меньшей мере два хиральных центра, которые соответственно представляют собой атом углерода алкалоида, несущий аминоэфирную группу, и атом углерода, несущий Н, КЗ и ΝΗΚ2. Соединения общей формулы (XII), (XIII), (XV) и (XVI) могут быть получены в 8-К, К-К, К-8, 8-8 конфигурации или в виде смеси диастереоизомеров (К-К и 8-К конфигурация или К-8 и 8-8 конфигурация).
Согласно предпочтительному воплощению соединения общей формулы (XII), (XIII), (XV) и (XVI) имеют (К,К) конфигурацию.
Активные соединения формулы (I) и (VI) имеют по меньшей мере один хиральный центр, который представляет собой атом углерода алкалоида, несущий аминоэфирную группу.
Согласно еще одному воплощению соединение формулы (I) находится в форме (8)-энантиомера, когда К6 представляет собой группу формулы (ί).
Согласно предпочтительному воплощению соединение формулы (I) находится в форме (К)энантиомера, когда К6 представляет собой группу формулы (ί).
Согласно конкретным воплощениям настоящего изобретения предложены соединения, указанные ниже.
Соединение Химическое название
С2 (К)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетат
сз (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(4-фторфенил )-2-(4- фторфениламино)ацетат
С4 (К)-хинуклидин-3-ил-2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетат
С12 (Р)-хинукпидин-3-ил-2-(3-фторфенил )-2-(3- фторфениламино)ацетат
С13 (К)-1-метилпиперидин4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетат
С14 (Р)-1-метилпирролидин-4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетат
С15 (8)-1-метилпирролидин-4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетат
С16 (Р)-1-метилпиперидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетат
С17 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окган-3-ил-2-фенил-2- (фениламино)ацетат
С18 9-метил-3-окса-9-аза-трицикло[3.3.1.0*2,4*]нон-7-иловый эфир фенил-фениламино-уксусной кислоты
С20 ци-трифторацетат (Р)-хинуклидин-3-ил-2-амино-3- фенилпропаноата
С22 (К)-1-аза-бицикло[2.2.21окг-3-иловый эфир З-фенил-2- фениламино-пропиоиовой кислоты
С24 (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(бензиламино)-2-фенилацетат
С25 ди-гидрохлорид (П)-хинуклидин-3-ил-2-амино-2-фенилацетата
С26 ци-трифторацетат (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(циклопентиламино)-2- фенилацетата
С27 (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(циклогексиламино)-2-фенилацетат
С29 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2)окг-3-иловый эфир (4-хлор-фениламино)- фенил-уксусной кислоты
СЗО метиловый эфир 4-({[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3- ил)оксикарбонил]-фенил-метил}-амино)-бензойной кислоты
С31 метиловый эфир 3-({[(Р)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3ил)оксикарбонил]-фенил-метил}-амино)-тиофен-2-карбоновой кислоты
С32 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (4-фтор-фениламино)-
- 9 020974
фенил-уксусной кислоты
сзз (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (4-фтор-фенил)- фениламино-уксусной кислоты
С35 метиловый эфир 2-({[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3- ил)оксикарбонил]-фенил-метил}-амино)-бензойной кислоты
С37 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2-метоксифениламино)-фенил-уксусной кислоты
С39 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир фенил-о-метил- фениламино-уксусной кислоты
С41 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир фенил-(3- грифторметокси-фениламино)-уксусной кислоты
С43 (К)-1-аза-бицикло[2.2,2]окт-3-иловый эфир (3-этил-фениламино)- фенил-уксусной кислоты
С46 (П)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3-ацетиламино- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С47 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3-метилкарбамоил- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С52 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3-метилсульфанил- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С53 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3-ацетил- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С55 ;ГС)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2,5-диметокси- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С58 ;К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир (2,5-дифтор- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С59 Б)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2,6-диметил- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С61 К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2-этил-фениламино)- фенил-уксусной кислоты
С64 Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2-ацетил- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С65 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3,5-дифтор- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С67 этиловый эфир 3-({[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3- ил)оксикарбонил]-фенил-метил}-амино)-бензойной кислоты
С69 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3-метокси- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С72 (П)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир [(4-фтор-фенил)-метиламино!-фенил-уксусной кислоты
С75 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир (метил-фенил-амино)фенил-уксусной кислоты
С77 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир (4-метил-бензиламино)- фенил-уксусной кислоты
С78 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (4-фтор-бензиламино)- фенил-уксусной кислоты
С79 (К)-1-аэа-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (4-метокси- бензиламино)-фенил-уксусной кислоты
С80 (П)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир бензиламино-фенилуксусной кислоты
С84 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир (4-фтор-фенил)-(3- фтор-фениламино)-уксусной кислоты
С85 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (4-фтор-фенил)-(2- фтор-фениламино)-уксусной кислоты
С90 гидрохлорид (К)-хинуклидин-3-ил-2-(фениламино)-2-(тиофен-2- ил)ацетата
С93 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир (4-метокси-фенил)- фениламино-уксусной кислоты
С95 метиловый эфир 4-{[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3- ил)оксикарбонил]-фениламино-метил}-бензойной кислоты
С99 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2}окт-3-иловый эфир (3-фтор-фенил)фениламино-уксусной кислоты
С100 (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (4-фтор-фенил)- фениламино-уксусной кислоты
- 10 020974
С105 (Р)-1-аза-бицикло[2,2.2]окт-3-иловый эфир фениламино-(4- грифторметил-фенил)-уксусной кислоты
С1О6 (3)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)-ацетат
0107 1 -метил-азепан-4-иловый эфир фенил-фениламино-уксусной кислоты
С108 грифторацетат (К)-1 -(2-феноксиэтил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С109 грифторацетат (К)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С11О грифторацетат (К)-1 -(3-феноксипропи л)-3-(2-фени л-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С111 грифторацетат (К)-1-метил-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)- 1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С112 грифторацетат (Р)-1 -(2-феноксиэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С113 грифторацетат (К)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С114 грифторацетат (ЗК)-1 -(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С115 грифторацетат (ЗК)-1 -(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-3-{2-фенил-2- (фениламино)-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С116 грифторацетат (К)-1 -фенетил-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С117 грифторацетат (К)-1 -(2-(бензо[Ь1тиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(2- фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С118 грифторацетат (ЗГС)-3-(2-(4-фторфенил )-2-(4- фторфениламино)ацетокси)-1 -(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1 - азониа-бицикло[2.2.2]октана
С119 грифторацетат (ЗЕ)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(4- фторфениламино)ацетокси)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-1 -азониа- бицикло[2.2.2]окгана
С12О трифторацетат (ЗК)-3-(2-(4-фторфенил)-2-<4- фторфениламино)ацетокси)-1-метил-1-азониа- бицикло[2.2.2]октана
С121 трифторацетат (ЗЕ)-3-(2-(3-фторфенил )-2-(3- фторфениламино)ацетокси)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-1 -азониа- бицикло[2.2.2]окгана
С122 грифторацетат (ЗК)-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетокси)1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С123 трифторацетат (ЗК)-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетокси)- 1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С124 трифторацетат (Р)-1 -(2-феноксиэтил)-3-(3-фенил-2- (фениламино)пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С125 трифторацетат (Е)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-((8)-3-фенил- 2-(фениламино)пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С126 трифторацетат (Р)-1 -метил-3-(3-фенил-2- (фениламино)проланоилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С127 трифторацетат (Р)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-((5)-3-фенил-2- ;фениламино)пропаноилокси)-1-азониа-бицикпо(2,2.2]октана
С128 трифторацетат (ЗК)-3-(2-(бензиламино)-2-фенилацетокси)-1 -(2- оксо-2-фенилэтил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С129 трифторацетат (К)-1-(2-оксо-2-пиридин-4-ил-этил)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2,2]октана
С130 трифторацетат (К)-1-[2-(3-хлор-тиофен-2-ил)-2-оксо-этил]-3-{2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С131 трифторацетат (Р)-1-[2-(5-метил-тиофен-2-ил)-2-оксо-этил]-3-(2- фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С132 трифторацетат (Р)-1-[2-(1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)-2-оксо-этил]-3-(2- фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С133 трифторацетат (К)-1 -[2-(2,4-диметил-оксазол-5-ил)-2-оксо-этил]-3- 2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С134 формиат (Р)-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1 -(3- фенилсульфанил-лропил)-1-азониа-бицикло[2.2.2}октана
- 11 020974
С135 формиат (Р)-3-[2-(3-этил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С136 грифторацетат (Р)-3-[2-(4-метоксикарбонил-фениламино)-2- фенил-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа- бицикло[2.2.2]окгана
С137 грифторацетат (ЗК)-3-(2-фени л-2-(фениламино)ацетокси)-1 -(2- (фенилтио)этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С138 грифторацетат (ЗП)-1 -(циклогексилметил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С139 грифторацетат (ЗК)-1 -(4-метилпент-3-енил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С140 грифторацетат (ЗР)-1 -(2-(3,4-дихлорфенил )-2-оксоэтил)-3-(2фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С141 грифторацетат (Р)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С142 хлорид 3-(3-(3-фторфенил)-3-(3-фторфениламино)-2-оксопропил)- 1 -(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С143 бромид (К)-1 -(2-амино-2-оксоэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С144 бромид (Р)-1 -(2-оксо-2-(фениламино)этил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)-ацетокси)-1-азониа-бици кло[2.2.2]октана
С145 бромид (ЗР)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С146 хлорид (ЗГС)-3-(2-(бензиламино)-2-фенилацетокси)-1 -(2-оксо-2- (тиофен-2-ил )этил)-1-азониа-бици кло[2.2.2]окгана
С147 бромид (К)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-((К)-2-фенил-2-фениламино- ацетокси)-! -азониа-бици кло[2.2.2]октана
С149 трифторацетат (Р)-3-((3)-2-амино-фениллропаноилокси)-1 -(2- феноксиэтил)-1-азониа-бицикло[2,2.2]окгана
С150 трифторацетат (Р)-3-((3)-2-амино-3-фенилпропаноилокси)-1 -(2- оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониа-бици кло[2.2.2]октана
С151 трифторацетат (Р)-3-((3)-2-амино-3-фенилпропаноилокси)-1-(3-
С152 феноксипропил)-1-азониа-бицикло[2,2.2]октана трифторацетат (Р)-3-((3)-2-амино-3-фенилпропаноилокси)-1-(2- оксо-2-фенилэтил)-1-азониа-бици кло(2.2.2]окгана
С153 бромид (Р)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил}-3-{(Р)-3-фенил-2- (фениламино)-пропаноилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана
С154 хлорид (17)-1 -(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-((Р)-3-фенил-2(фениламино)-пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С155 трифторацетат (Р)-1 -[2-(4-метокси-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил- 2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С156 трифторацетат (К)-1-(4-оксо-4-фенил-бутип)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикпо[2.2.2]окгана
С157 трифторацетат (К)-1-(4-оксо-4-фенил-бутил)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С158 трифторацетат (Р)-1 -бенэил-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)- 1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С160 трифторацетат (Р)-1 -бензил-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)1 -азониа-бици кло[2.2.2]октана
С162 трифторацетат (К)-1 -[2-(4-метилсульфонил-фенил)-2-оксо-этил]-3- (2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-аэониа-бицикло[2.2.2]окгана
С163 трифторацетат (17)-1 -[2-{ 3-гидрокси-фенил )-2-оксо-этил ]-3-(2- фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С164 трифторацетат ((7)-1 -диметилкарбамоилметил-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-аэониа-бицикло[2.2.2]октана
С165 грифторацетат (Р)-1-(2-оксо-пропил)-3-(2-фенил-2-фениламино- ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С166 трифторацетат (Р7)-3-[2-(2-метоксикарбонил-тиофен-3-ил)-2- фениламино-ацетокси]-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа- бицикло[2.2.2]октана
С167 трифторацетат (К)-3-[2-(2-метоксикарбонил-тиофен-3-ил)-2- фениламино-ацетокси]-1 -(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1 -азониа- бицикло[2.2.2]октана
- 12 020974
С168 формиат (Р)-3-[2-(4-метокси-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1 -(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С169 трифторацетат (К)-3-[2-(4-хлор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 - (2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С170 трифторацетат (Р)-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-3-[2-фениламино-2-(4трифторметил-фенип)-ацетокси]-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С171 трифторацетат (К)-1 -метил-1 -(2-оксо-2-фенил-эти л)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-пирролидиния
С172 трифторацетат 1,1 -диметил-4-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)- пиперидиния
С173 трифторацетат (Р)-1 -[2-(5-метил-тиофен-3-ил)-2-оксо-этил]-3-(2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло{2.2.2]октана
С174 бромид (К)-1 -[2-(214-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С175 бромид (К)-1 -[2-(3,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С176 бромид (Р)-1 -[2-(2-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С177 бромид (Р)-1 -[2-(3-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С178 хлорид (К)-1 -[2-{2,4-дибром-фенил)-2-оксо-зтил]-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С179 бромид (Р)-1 -[2-(4-нитро-фенил}-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С180 бромид (Р)-1 -[2-(4-гидрокси-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С181 бромид (К)-1 -[2-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)-этил]-3- (2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С182 бромид (К)-1 -(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-оксо-этил)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2,2.2]октана
С183 бромид (К)-1 -(2-оксо-2-тиазол-2-ил-этил)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С184 бромид (Р)-1 -[2-(3-этоксикарбонил-изоксазол-5-ил)-2-оксо-этил]-3- (2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С185 бромид (К)-1 -[2-(4-метил-тиофен-2-ил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С186 бромид (К)-1 -(2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-2-оксо-этил)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С187 хлорид (К)-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1 - фенилсульфанилметил-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С188 хлорид (К)-1 -(2-оксо-2-пиперидин-1 -ил-этип)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С189 хлорид (Р)-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1 -(тиазол-2- илкарбамоилметил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С190 хлорид (К)-1 -(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С191 бромид (Р)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-2-л- метилфениламино-ацетокси)-1-аэониа-бицикло[2.2.2]октана
С192 бромид (Р)-3-[2-(4-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С193 хлорид (Р)-3-[2-(4-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2-оксо- 2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С194 бромид (К)-3-[2-(2-метоксикарбонил-фениламино)-2-фенил- ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С195 бромид (К)-3-[2-(2-метокси-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С196 бромид (Р)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-[2-фенил-2-(3- грифторметокси-фениламино)-ацетокси]-1-азониа- бицикло[2.2.2]октана
С197 бромид (К)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-2-(фениламино- ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С1Э8 бромид (К)-3-[2-(3-ацетиламино-фениламино)-2-фенил-ацетокси]- 1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана
С199 бромид (П)-3-[2-(3-метилкарбамоил-фениламино)-2-фенил-
- 13 020974
ацетокси]-1 -(2-оксо-2-фенил-зтил)-1 -азониа-бицикло(2.2.2]октана
С200 бромид (Р)-3-(2-(3-метилсульфанил-фениламино)-2-фенилацетокси]-1 -(2-оксо-2-фенил-этил )-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана
С201 бромид (Ч)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(3-фтор-фениламино)-ацетокси]- 1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С202 хлорид (Р)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(3-фтор-фениламино)-ацетокси]- 1-(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло(2.2.2]окгана
С203 бромид (Р)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(2-фтор-фениламино)-ацетокси]- 1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С204 хлорид (Р)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(2-фтор-фениламино)-ацетоксиЗ- 1 -(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С205 бромид (ГС)-3-[2-(4-метоксикарбонил-фенил)-2-фениламино- ацетокси]-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С206 бромид (Р)-3-(2-циклогексиламино-2-фенил-ацетокси)-1 -(2-оксо-2- фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С207 хлорид (Ч)-3-(2-циклогексиламино-2-фенил-ацетокси)-1 -(2-оксо-2- гиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С208 бромид (Р)-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фениламино-2-тиофен-2- ил-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С209 бромид (К)-3-(2-(3-фтор-4-метил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]- 1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана
С210 бромид (К)-3-[2-(2,5-диметокси-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 (2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С211 бромид (Р)-3-[2-(2,5-дифтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С212 бромид (Р)-3-[2-(2,6-диметил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 - ;2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С213 бромид (К)-3-[2-(2-этил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2-оксо- 2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана
С214 бромид (Р)-3-[2-(2-ацетил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С215 бромид (Ч)-3-[2-(3-этоксикарбонил-фениламино)-2-фенил- ацетокси]-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана
С216 бромид (Ч)-3-[2-(3,5-дифтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикл о(2.2.2]окгана
С217 бромид (Р)-3-[2-(3-метокси-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С218 бромид (Р)-3-[2-(3-фтор-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1-(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С219 бромид (Р)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1 -(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикл о[2.2.2]октана
С220 бромид (Р)-1-цианометил-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1- азониа-бицикло[2.2.2]октана
С221 бромид (Р)-1 -/прет-бутоксикарбонилметил-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло(2.2.2]октана
С222 хлорид (3)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-2-фениламино- ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С223 формиат (ГС)-3-[2-(3-ацетил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2- оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С224 бромид (Р)-1 -[2-(4-ацетиламино-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С225 бромид (К)-1 -[2-(4-метоксикарбонил-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2- фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С226 грифторацетат (Р)-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1 пиридин-2-илметил-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана с грифторацетатным анионом
С227 формиат (Р)-1 -(2-оксо-2-пиридин-2-ил-этил)-3-{2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана с формиатным анионом
С229 бромид (Р)-1 -(2-(2-метилтиазол-4-ил)-2-оксоэтил)-3-((Р)-2-фенил-2- (фениламино)ацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана
С233 трифторацетат (Р)-1-(6-амино-пиридин-2-илметил)-3-(2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана с
- 14 020974
грифторацетатным анионом
С234 хлорид (К)-3-{2-[(4-фтор-фенил)-метил-амино]-2-фенил-ацетокси}- 1-(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С235 бромид (К)-3-[2-(метил-фенил-амино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2-оксо2-тиазол-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С236 (К)-3-[2-(метил-фенил-амино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо-2- гиофен-3-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октан
С237 бромид (К)-3-(2-бензиламино-2-фенил-ацетокси)-1 -[2-(3- этоксикарбонил-изоксазол-5-ил)-2-оксо-этил]-1-азониа- бицикло[2.2.2]октана
С238 трифторацетат (Р)-3-(2-бензиламино-2-фенил-ацетокси)-1 -(2-оксо- 2-тиазол-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана с грифторацетатным анионом
С239 бромид (В)-3-(2-бензиламино-2-фенил-ацетокси)-1-(2-оксо-2- гиофен-3-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2}октана
С240 формиат (Р)-3-[2-(4-метил-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2- оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана с формиатным анионом
С241 формиат (К)-3-[2-(4-метокси-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2- оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]окгана с формиатным анионом
С242 хлорид (П)-3-[2-{4-фтор-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2- оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С243 бромид (К)-3-[2-(4-фтор-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1 -(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С245 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 4-метил-фенил-амино- фенил-уксусной кислоты
С246 бромид (К)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-4-метил-фенил- амино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С248 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2-фтор-фениламино)- фенил-уксусной кислоты
С249 трифторацетат (К)-3-[2-(2-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]- 1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2,2]октана
С250 трифторацетат (К)-3-[2-(3-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]- 1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикпо[2.2.2]октана
С251 трифторацетат (Р)-3-[2-(3-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]- 1-(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С254 (Р)-1-аза-бицикло12.2.2]окт-3-иловый эфир (ГС)-(4-фтор- фениламино)-фенил-уксусной кислоты
С255 хлорид (П)-3-[(Р)-2-(4-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси1-1 -(2- оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С257 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир (4-хлор-фенил)фениламино-уксусной кислоты
С258 трифторацетат (В)-3-[2-(4-хлор-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1- (2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С262 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окг-3-иловый эфир (2-фтор-фенил)фениламино-уксусной кислоты
С263 трифторацетат (П)-3-[2-(2-фтор-фенил)-2-фениламино-ацетокси]- 1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана
С269 (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (5-метил-тиофен-2-ил)- фениламино-уксусной кислоты
С270 трифторацетат (ГС)-3-[2-(5-метил-тиофен-2-ил)-2-фениламино- ацетокси]-1 -(2-оксо-2-фенил-зтил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С271 формиат (К)-1 -[2-(4-амино-фенил)-2-оксо-этил]-3-((К)-2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана
С272 трифторацетат (Р)-1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-3-((К)-2-фенил-2- фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.21окгана
- 15 020974
Соединения общей формулы (I) и (VI) могут быть получены способами, известными или очевидными специалисту в данной области техники. Некоторые способы, которые могут быть использованы, описаны ниже и представлены на схеме 1.
Схема 1
Методика получения соединений формулы (I)
Соединения общей формулы (IV) могут быть получены тремя разными путями: А, В и С.
Путь А. Алкилирование аминосоединений общей формулы (II), где К1 и К2 такие, как указано выше, соединениями общей формулы (III), где ЬС представляет собой уходящую группу (например галогенид, такой как бромид), и К может представлять собой либо гидроксильную группу, либо подходящим образом защищенную гидроксильную группу (например, К = ОАлкил, такой как ОМе). Реакция может быть промотирована основанием, выбранным из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина и 4диметиламинопиридина, либо без растворителя, либо в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле). Эту реакцию обычно осуществляют при температуре в пределах от 0 до 1З0°С в течение периода времени от 1 до 74 ч. Реакцию можно проводить в условиях обычного нагревания (используя масляную баню) или в условиях микроволнового нагревания. Реакцию можно проводить в открытом сосуде или в герметично закрытой пробирке.
Реагенты общей формулы (III) имеются в продаже или без труда могут быть получены по стандартным методикам, широко освещенным в литературе. Например, соединения общей формулы (III), где ЬС представляет собой галоген, например бром, могут быть получены галогенированием возможно замещенного фенилового эфира уксусной кислоты (например, по методике, описанной в Ερδΐβίη, IV. ίη ЬМей. СЬет., 1981, 24/5, 481). Альтернативно, соединения общей формулы (III) могут быть получены из соответствующим образом замещенного производного миндальной кислоты по методикам, известным специалистам в данной области техники (обзор подходящих реакций дан в Ьатоек, Ь.С., С'отргеЬепмуе Огдатс ТгапНогтаПои §есопй ейкюп (1999), 1оЬп νίΚν & §оп йс, рд 689-700).
Путь В. Сочетание амина общей формулы (II) и кетона общей формулы (VII) может быть осуществлено путем проведения реакции восстановительного аминирования по одной из разных методик, описанных в литературе (например, 5>и\\а Т., 8упкЬе818, 2000, 6, 789, или РасЬе, Р. ТекгаЬейгоп, 1996, 52/29, 9777, или фшапд, К., Айу. §упкЬ. Сака1. 2007, З49, 1657).
Альтернативно, соединения общей формулы (VII) могут быть без труда превращены в соединения общей формулы (III) (путь Р) в условиях, известных специалистам в данной области техники. В типичном способе кетоны общей формулы (VII) обрабатывают восстановителем, таким как боргидрид натрия и т.п., в подходящем растворителе (например, в этаноле и метаноле) с беспрепятственным получением соответствующего спиртового промежуточного соединения. Последующее превращение спиртовой группировки в уходящую группу (ЬС) дает соединения общей формулы (III). Эта активация может быть осуществлена согласно одной из стандартных методик, широко освещенных в литературе (обзор подходящих реакций дан в Сагеу, Р.А. апй 8ипйеЬетд, К.1 Айтапсей Огдашс СЬет18кту, ТЬЬй Еййоп (1990), Р1епит Рге88, №υ Уогк апй Ьопйоп, рд 121). Например, спиртовое промежуточное соединение может быть обработано метансульфонилхлоридом (ЬС = М§) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и т.п., либо без растворителя, либо в апротонном растворителе (например, в дихлорметане). Эту реакцию обычно проводят при температуре в пределах от 0 до 1З0°С в течение периода времени от 1 до 74 ч.
Путь С. Соединение формулы (IX) может быть подвергнуто взаимодействию с алкилирующим агентом общей формулы (VIII), где ζ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как карбонильная группа, или галогенид (т.е. бром, йод, хлор), или сульфонатная эфирная группа (т.е. тозилат, трифлат, мезилат), по методикам, легко доступным специалистам в данной области техники (см., например, Ниапд, ТекгаЬейгоп, 1997, 5З/З7, 12З91).
В случае, когда ζ = О, тогда соединения формулы (IX) подвергают взаимодействию с альдегидами
- 16 020974 или кетонами общей формулы (VIII) с получением соответствующих иминов, которые восстанавливают до соединения формулы (IV) путем обработки подходящим восстановителем по одной из методик, описанных в литературе (обзор подходящих реакций приведен в Сагеу, Р.А. аиб §иибеЬегд, К.1. Аб\'апсеб Отдалю СИепиШу·, ТЫтб Ебйюп (1990), Р1епит Рте88, Ыете ΥοΛ апб Ьоибои, сНар!ег 5, 219, или Либо, А., Те1таНебгоп, 1989, 45/16, 4969).
В случае, когда К1 представляет собой арил или гетероарил и ζ представляет собой галоген (обычно йод или бром), тогда взаимодействие соединений общей формулы (VIII) и (IX) может быть промотировано подходящим катализатором. В типичном способе катализатор представляет собой медный катализатор (например йодид меди), и реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания, выбранного из группы, состоящей из карбоната калия и карбоната цезия или аминов, таких как триэтиламин, в растворителях, выбранных из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ΌΜδΟ) и ΌΜΡ (диметилформамид), при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 110°С в течение периода времени от 1 до 48 ч. Эта реакцию можно проводить в условиях обычного нагревания (с использованием масляной бани) или под действием микроволнового излучения. Эту реакцию можно проводить либо в открытом сосуде, либо в герметично закрытой пробирке (Ма, Ό., ТейаНебгоп Акуттейу 1996, 7/11, З075, или Кигока\уа. М., Не1егосус1е8, 2007, 71/4, 847).
В случае, когда К1 представляет собой арил или гетероарил и ζ представляет собой галоген (обычно фтор или хлор), тогда соединение общей формулы (VIII) и соединение общей формулы (IX) могут быть подвергнуты взаимодействию в типичных условиях ароматического нуклеофильного замещения с получением соединения формулы (IV).
Соединения общей формулы (VI) затем могут быть получены следующими двумя разными путями.
Путь Ό. Соединения формулы (VI) могут быть получены в результате реакции сочетания спиртов формулы (V) с соединениями формулы (IV).
Способ получения соединений формулы (VI) из спиртов формулы (V) и соединений формулы (IV) выбирают, исходя из реакционной способности спирта формулы (V), коммерческой доступности реагентов, таких как соединения формулы (IV), и совместимости с группами, присутствующими в обоих исходных веществах.
Реакция сочетания соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) может быть проведена несколькими способами, при которых К может представлять собой либо гидроксильную группу, либо галогенид, такой как хлор (обзор подходящих реакций приведен в Сагеу, Р.А. апб БипбеЬегд, К.1. Абνапсеб Отдапю СНет151гу, ТЫтб Ебйюп (1990), Р1епит Рте88, Ыете Уогк апб Ьопбоп, рд 145, и Моп1а1Ьей1, С., Те!гаНебгоп, 2005, 61, 10827).
В частности, в случае, когда К представляет собой защищенную гидроксильную группу, тогда защитную группу необходимо удалять до осуществления реакции сочетания с соединением формулы (V). Например, если К = ОМе, то гидролиз эфирной группировки может быть осуществлен путем обработки соединения формулы (IV) (К = ОМе) с подходящим водным основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида калия, в подходящих растворителях (например, в тетрагидрофуране, диоксане и т.д.). Эта реакция протекает при комнатной температуре (КТ) в течение периода времени от 1 до З6 ч.
Альтернатива один. В типичном способе соединения формулы (VI) могут быть получены в результате реакции конденсации соединения формулы (V) с кислотой формулы (IV) (К = ОН) в стандартных условиях амидирования и пептидного сочетания. Например, в результате обработки кислоты формулы (IV) (К = ОН) одним или более эквивалентами коммерчески доступного агента конденсации, такого как карбодиимид (например, гидрохлорид 1-(З-диметиламино)пропил)-З-этилкарбодиимида (ЕЭС) и т.п.), например, в присутствии Ν-гидроксибензотриазола (НОВ!), с последующим взаимодействием активированного промежуточного соединения спиртом формулы (V) образуются соединения формулы (VI). Органическое основание, такое как триэтиламин, также может присутствовать в реакционной смеси. Активированное промежуточное соединение может быть либо выделено, либо предварительно образовано, либо образовано ш 8Йи. Подходящие растворители для реакции сочетания включают, но не ограничиваются ими, галогеноуглеродные растворители (например, дихлорметан), тетрагидрофуран, диоксан и ацетонитрил. Эта реакция протекает при температуре в пределах от 0 до 170°С в течение периода времени в пределах от примерно 1 до 72 ч. Эту реакцию можно проводить в условиях обычного нагревания (с использованием масляной бани) или под действием микроволнового излучения. Эту реакцию можно проводить либо в открытом сосуде, либо в герметично закрытой пробирке.
Альтернатива два. В случае, когда К представляет собой галоген, такой как хлор, тогда спирт формулы (V) подвергают взаимодействию с подходящим ацилгалогенидом формулы (IV), используя методы, которые известны специалистам в данной области техники. Эта реакция может быть промотирована основанием, таким как триэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, в подходящем растворителе (например, в дихлорметане). Эту реакцию осуществляют при температуре в пределах от 0 до 1З0°С в течение периода времени от 1 до 74 ч. Эту реакцию можно проводить в условиях обычного нагревания (с использованием масляной бани) или под действием микроволнового излучения. Эту реакцию можно
- 17 020974 проводить либо в открытом сосуде, либо в герметично закрытой пробирке.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения нужный ацилгалогенид формулы (IV) без труда может быть получен из соответствующей кислоты формулы (IV) (К = ОН). Эта активация может быть осуществлена по одной из стандартных методик, описанных в литературе. Например, обработка кислоты формулы (IV) (К = ОН) одним или более эквивалентами оксалилхлорида в присутствии каталитического количества диметилформамида (ΌΜΡ) в галогеноуглеродном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от 0 до 35 °С приводит к получению требуемого ацилхлорида (IV) (К = С1).
Альтернатива три. Альтернативно, ацилирование спирта формулы (V) с получением соединения общей формулы (VI) может быть осуществлено по методикам превращения ίη κίΐι.ι кислоты формулы (IV) (К = ОН) в соответствующие ацилгалогениды. Например, спирты формулы (V) подвергают взаимодействию с кислотами формулы (IV) (К = ОН) в присутствии трифенилфосфина и галогеноуглеродного растворителя, такого как тетрахлорид углерода или дихлорметан, при примерно комнатной температуре в течение максимального периода времени 16 ч (Ьее, ί.Β. ί. Ат. СЬет. δοο., 1966, 88, 3440).
Альтернатива четыре. В другом способе получения соединений по настоящему изобретению кислота формулы (IV) (К = ОН) может быть активирована другими коммерчески доступными активирующими агентами, такими как гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония (РуВгОР) или карбонилимидазол, в подходящем апротонном растворителе (например в дихлорметане, тетрагидрофуране) при примерно комнатной температуре. В результате последующего взаимодействия активированного промежуточного соединения со спиртом формулы (V) образуется целевое соединение формулы (VI). Для осуществления этой реакции может потребоваться использование органического основания, такого как диизопропилэтиламин, и эта реакция обычно протекает при примерно комнатной температуре.
Алтернатива пять. В еще одном способе получения соединений по настоящему изобретению соединения формулы (VI) могут быть эффективно получены в результате реакции конденсации кислоты формулы (IV) (К = ОН) со спиртом формулы (V) в типичных условиях Мицунобу (Китага δ\ν;·ιιη\·. К.С., СЬет. Кег. 2009, 109, 2551-2651). Например, кислоту формулы (IV) и спирт формулы (V) подвергают взаимодействию в присутствии фосфина (например, трифенилфосфина) и азадикарбоксилатного эфира (например, диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Эта реакция обычно протекает при температуре в пределах от 0 до 100°С в течение времени в пределах от примерно 30 мин до 72 ч.
Альтернативно, соединения формулы (VI) могут быть получены путем Е.
может представлять собой ЬО или гидрокси. Соединения общей формулы (III) могут быть подвергнуты реакции сочетания с соединением общей формулы (V) с получением соединения формулы (X) по одной из методик, известных специалистам в данной области техники. Например, условия, используемые для осуществления этого взаимодействия, могут быть выбраны из условий, которые указаны на схеме 1 для реакции сочетания соединения формулы (IV) и соединения формулы (V).
В случае, когда ^' представляет собой галогенид, тогда полученное промежуточное соединение формулы (X) затем может быть использовано в качестве алкилирующего агента для аминов общей формулы (II) с получением конечного целевого промежуточного соединения формулы (VI). Эта реакция может быть осуществлена в типичных условиях, всесторонне описанных в литературе, таких как условия, описанные для получения соединения формулы (IV), путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) (схема 1).
В случае, когда ^' в соединении формулы (III) представляет собой гидрокси, тогда эта группа должна быть превращена в подходящую уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галогенида (т.е. бром, йод, хлор) и сульфонатной эфирной группы (т.е. тозилат, трифлат, мезилат), по методикам, доступным специалистам в данной области техники (общий обзор приведен в Сагеу, Р.А. апб δиηбеЬегд, Кб. Абνаηсеб Огдашс СЬетрЦу, ТЫгб ЕбШоп (1990), Р1епит Рге88, №ν Υο6< апб Ьопбоп, сЬарЮг 3, 121), перед осуществлением реакции сочетания с аминами формулы (II). В случае, когда ^' представляет собой подходящим образом защищенную гидроксильную группу, тогда эта группа должна быть лишена защиты и активирована, как указано выше, перед осуществлением реакции сочетания с аминами формулы (II).
Соединение общей формулы (VI), где К3 и К7 такие, как определено в данном описании выше, может быть получено либо в виде единственного диастереоизомера, либо в виде смеси диастереоизомеров. Например, в случае, когда К7 представляет собой группу формулы (νί), тогда спирт может иметь либо К, либо δ конфигурацию. Если используют К-энантиомер, то соединение формулы (VI) может быть получено в δ-К конфигурации, в К-К конфигурации или в виде смеси диастереоизомеров (К-К и δ-К конфигурация).
Смесь диастереоизомеров может быть превращена в соединения формулы (I), указанные на схеме 1, или без труда может быть разделена с получением двух индивидуальных диастереоизомеров, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соединения формулы (I), указанные на схеме 1. Это разделение может быть осуществлено по методикам, известным специалистам в данной области техники. Эти методики включают, но не ограничиваются ими, хроматографическую очистку, очистку препаративной
- 18 020974
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и кристаллизацию. Например, два диастереоизомера могут быть разделены флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием подходящими растворителями или смесью растворителей, таких как ЭСМ (дихлорметан) и метанол и т.п. В другом способе по настоящему изобретению разделение диастереоизомеров может быть осуществлено с использованием колонки, заполненной хиральной стационарной фазой, например СЫта1раск ΑΥ, или СЫта1се1 ΘΌ, или СЫта1се1 ΟΖ, и с элюированием, например ацетонитрилом и/или смесями ацетонитрила и спирта. Альтернативно, разделение диастереоизомеров без труда может быть осуществлено в результате кристаллизации из подходящего растворителя (например, диэтилового эфира), в форме свободного основания или после образования подходящей соли (например, с (+)-винной кислотой).
Алкилирование соединений общей формулы (VI)
алкилирующими агентами общей формулы (XI)
А—К4 (XI) где А представляет собой подходящую уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галогенида (т.е. брома, йода, хлора) и сульфонатной эфирной группы (т.е. тозилат, трифлат, мезилат), обеспечивает получение соединений общей формулы (I).
Этот тип реакции в нескольких разных условиях подробно описан в литературе. Например, эта реакция может быть осуществлена в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, ΌΜΡ, ΌΜ8Ο и тетрагидрофурана. Эта реакция обычно протекает при температуре в пределах от 0 до 170°С в течение времени в пределах от нескольких мин до 72 ч. Эту реакцию можно проводить в условиях обычного нагревания (с использованием масляной бани) или под действием микроволнового излучения. Эту реакцию можно проводить либо в открытом сосуде, либо в герметично закрытой пробирке.
Соединения общей формулы (I), указанные на схеме 1, можно рассматривать либо как конечные продукты, либо они могут быть дополнительно подвергнуты реакции с получением других соединений общей формулы (I). Так, группировка группы К1, К2, КЗ или Кб в общей формуле (I) может быть подвергнута реакциям окисления, восстановления или расщепления (например, для удаления необходимой защитной группы) с получением других конечных соединений общей формулы (I).
Согласно настоящему изобретению предложены также фармацевтические композиции соединений общей формулы (I) и общей формулы (VI) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например носителями, описанными в (см. Кетт§1ои'8 РЬаттасеибса1 Баеисек НапбЬоок, XVII Еб., Маск РиЬ., Ν.Υ., И.8.А).
В данном изобретении также раскрыты фармацевтические препараты для введения путем ингаляции, такие как ингалируемые порошки, содержащие пропеллент дозирующие аэрозоли или не содержащие пропеллент ингалируемые композиции.
Введение соединений по настоящему изобретению может быть осуществлено в соответствии с тем, что требуется пациентам, например перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и инфузией), ингаляцией, ректально, вагинально, наружно, местно, трансдермально и введением в глаза.
Для введения соединений по изобретению могут быть использованы различные твердые пероральные лекарственные формы, в том числе такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплетки, гранулы, пастилки и порошки. Соединения по изобретению можно вводить сами по себе или совместно с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и эксципиентами, известными в данной области, включая, без ограничения, суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связывающие вещества, разрыхлители, консерванты, красители, корригенты, смазывающие вещества и т.п. Также предпочтительными для введения соединений по настоящему изобретению являются капсулы, таблетки и гели с высвобождением в течение определенного времени.
Для введения соединений по изобретению также могут быть использованы различные жидкие пероральные лекарственные формы, в том числе водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут также содержать подходящие инертные разбавители, известные в данной области, такие как вода, и подходящие эксципиенты, известные в данной области, такие как консерванты, смачивающие агенты, подсластители, корригенты, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно вводить инъекцией, например внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Другие препараты также возможны.
Суппозитории для ректального введения соединений по настоящему изобретению могут быть при- 19 020974 готовлены путем смешивания соединения с подходящим эксципиентом, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Композиции для вагинального введения могут быть в форме крема, геля, пасты, пены или спрея, содержащих, в дополнение к активному ингредиенту, подходящие носители, известные в данной области.
Для наружного введения фармацевтическая композиция может быть в форме крема, мази, линимента, лосьона, эмульсии, суспензии, геля, раствора, пасты, порошка, спрея и капель, подходящих для введения на кожу, в глаз, ухо или нос. Наружное введение может также включать трансдермальное введение с помощью таких средств, как трансдермальные пластыри.
Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят ингаляцией.
Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, дозирующие аэрозоли, содержащие пропеллент, или ингалируемые композиции, не содержащие пропеллент.
Для введения в виде сухого порошка могут быть использованы однодозовые или многодозовые ингаляторы, известные из предшествующего уровня техники. В этом случае порошок может быть упакованным в желатиновых, пластиковых или иных капсулах, картриджах, или в блистерных упаковках, или в резервуаре.
Разбавитель или носитель, как правило нетоксичный и химически инертный по отношению к соединениям по изобретению, например лактоза или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой фракции, могут быть добавлены к порошкообразным соединениям по изобретению.
Ингаляционные аэрозоли, содержащие газ-пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению либо в растворе, либо в дисперсной форме. Композиции, доставляемые с помощью пропеллента, могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и возможно другие эксципиенты.
Не содержащие пропеллент ингалируемые композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водноспиртовой среде, и их можно доставлять с помощью струйных или ультразвуковых небулайзеров или небулайзеров тонкого тумана.
Соединения по изобретению можно вводить в виде только одного активного агента или в комбинации с другими фармацевтическими активными ингредиентами, включая ингредиенты, в настоящее время используемые в лечении респираторных расстройств, например бета2-агонисты, кортикостероиды и антихолинергические или антимускариновые агенты.
Дозировки соединений по изобретению зависят от многочисленных факторов, включая конкретное заболевание, которое лечат, тяжесть симптомов, путь введения, частоту введения доз, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Предпочтительно соединения формулы (I) можно вводить, например, в дозировке, составляющей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки.
При введении соединений формулы (I) ингаляционным путем их предпочтительно вводят в дозировке от 0,001 до 500 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/сутки.
Соединения формулы (I) можно вводить для предупреждения и/или лечения любого заболевания, при котором активны антагонисты М3. Указанное заболевание включает заболевания, в которые вовлечено воспаление, такие как астма и СОРЭ, острый ринит; заболевания, затрагивающие желудочнокишечный тракт, такие как пептическая язва; заболевания, затрагивающие сердечно-сосудистую систему, такие как острый инфаркт миокарда; заболевания, затрагивающие мочеполовой тракт, такие как почечные колики; отравление антихолинэстеразными средствами и грибами; применение для анестезии; применение в офтальмологии.
Они также включают неврологические и психиатрические расстройства, такие как болезнь Паркинсона и морская болезнь.
Предпочтительно соединения формулы (I) можно вводить для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний, таких как состояния астмы и СОРЭ от легкой до острой тяжести.
Другие респираторные заболевания включают бронхит, бронхиолит, бронхоэктаз, острый назофарингит, острый и хронический синусит, гайморит, фарингит, тонзилит, ларингит, трахеит, эпиглоттит, круп, хроническое заболевание миндалин и аденоидов, гипертрофию миндалин и аденоидов, перитозиллярный абсцесс, ринит, абсцесс или язву носа, пневмонию, вирусную и бактериальную пневмонию, бронхопневмонию, грипп, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз шахтеров, асбестоз, пневмокониоз, пневмонопатию, респираторные состояния вследствие воздействия химических газов, паров и других внешних агентов, эмфизему, плеврит, пневмоторакс, абсцесс легкого и средостения, легочную гиперемию и гипостаз, поствоспалительный легочный фиброз, иную альвеолярную и париетоальвеолярную пневмонопатию, идиопатический фиброзный альвеолит, синдром Хаменна-Рича, ателектаз, ΆΚΌδ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острую дыхательную недостаточность, медиастинит.
В данном изобретении также ракрыт набор, включающий в себя фармацевтические композиции со- 20 020974 единений общей формулы (I) или (VI), одних или в комбинации, или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами, и устройство, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый сухой порошковый ингалятор, дозирующий ингалятор и небулайзер тонкого тумана, содержащий соединения общей формулы (I) или (VI).
Настоящее изобретение далее дополнительно описано приведенными ниже примерами.
I = промежуточные соединения С = соединения
Пример 1
Получение (К)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереоизомеры 1 и 2 соединения С2)
диастереоизомер 2 соединения С2
Схема 2
Получение 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (II) α-Бромфенилуксусную кислоту (5,01 г, 23,2 ммоль) растворяют в анилине (25 мл, 274 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в закрытом сосуде под действием микроволнового излучения (МВ) при 120°С в течение 5 мин (ЖХ-МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) мониторинг: полная конверсия). Дихлорметан (ЭСМ) (100 мл) добавляют в реакционную смесь, и полученное твердое вещество фильтруют. В раствор добавляют 2М Ма2СО3 (50 мл), и водный слой промывают ЭС’М (3x100 мл). Водный слой подкисляют 12 н. НС1 (36 мл), и указанное в заголовке соединение выделяют в виде рацемической смеси фильтрованием (5,1 г, выход 97%, белое твердое вещество).
Получение (К)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереоизомеры 1 и 2 соединения С2)
В раствор 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (П) (1,90 г, 8,41 ммоль) в диоксане добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растворяют в сухом ТНР (тетрагидрофуран) (40 мл). К полученному раствору добавляют ЭСХ’ (дициклогексилкарбодиимид) (2,12 г, 10,0 ммоль), НОВ! (1,33 г, 10,0 ммоль) и 3(К)-хинуклидинол (3,10 г, 25,1 ммоль), и эту смесь перемешивают в течение 96 ч при КТ в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, к полученному неочищенному остатку добавляют 1 н. НС1 (50 мл), и водный слой промывают Е!ОАс (2x100 мл); насыщенный раствор КаНСО3 добавляют к водному слою (рН 7-8), и целевое соединение экстрагируют ЭСМ. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 95/5, 0,1% ИН3 (водн.)), выделяя диастереоизомер 1 соединения С2 в виде белого твердого вещества (0,8 г; выход 28%, единственный диастереоизомер) и затем диастереоизомер 2 соединения С2 в виде белого твердого вещества (0,4 г, выход 14%, единственный диастереоизомер).
Диастереоизомер 1 соединения С2 (80 мг) дополнительно очищают препаративной ЖХ-МС с получением 55,3 мг бледно-желтого масла (ТРА-соль (ТРА-трифторуксусная кислота)).
Диастереоизомер 2 соединения С2 (65 мг) дополнительно очищают препаративной ЖХ-МС с получением 28,3 мг бледно-желтого масла (ТРА-соль).
Диастереоизомер 1 соединения С2 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а6) м.д. (миллионные доли): 9.38 (Ьт. 8., 1Н), 7.50-7.72 (т, 2Н), 7.26-7.50 (т, 3Н), 6.98-7.25 (т, 2Н), 6.68-6.83 (т, 2Н), 6.52-6.68 (т, 1Н), 5.34 (8, 1Н), 4.92-5.18 (т, 1Н), 3.57-3.67 (т, 1Н), 3.05-3.33 (т, 3Н), 2.57-2.81 (т, 2Н), 2.08-2.30 (т, 1Н), 1.63-1.94 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит. (электрораспылительная ионизация с регистрацией положительных ионов)): 337,3 (МН+);
[α]ο = -32,0° (с = 0,5, МеОН).
Диастереоизомер 2 соединения С2 'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а6) м.д.: 9.49 (Ьг. 8., 1Н), 7.48-7.64 (т, 2Н), 7.25-7.48 (т, 3Н), 7.00-7.15 (т, 2Н), 6.66-6.78 (т, 2Н), 6.52-6.65 (т, 1Н), 5.30 (8, 1Н), 4.94-5.16 (т, 1Н), 3.54-3.76 (т, 1Н), 3.03-3.28 (т, 5Н), 2.03 (Ьг. 8., 1Н), 1.65-1.93 (т, 2Н), 1.33-1.65 (т, 2Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 337,3 (МН+);
[α]ο = 2,4° (с = 0,5, МеОН).
Соединения, указанные в табл.1, получены в результате очистки методом ЖХ-МС, как описано
- 21 020974 выше для С2, с использованием в качестве исходного вещества коммерчески доступных производных 2бромфенилуксусной кислоты и анилинов.
Таблица 1
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения СЗ χτΫτξ) ТРА Единственный диастереоизомер общий выход 10% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 373,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 9.50 (Ьг. 5., 1Н), 7.47 - 7.72 (т, 2Н), 7.13-7.38 (т, 2Н), 6.837.04 (т, 2Н), 6.60 - 6.82 (т, 2Н), 5.36(8, 1Н), 4.92-5.14 (т, 1Н), 3.61 (όά<1,1Н), 3.05 - 3.29 (т, ЗН), 2.61 -2.85(т, 2Н), 2.16-2.34(т, 1Н), 1.75 -2.03 (т, ЗН), 1.53 1.75 (т, 1Н)
Диастереоизомер 2 соединения СЗ X» ,Хт$) ТРА Единственный диастереоизомер общий выход 8% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 373,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-С16) м.д.: 9.58 (Ьг. 5., 1Н), 7.51 -7.67 (т, 2Н), 7.15 - 7.32 (т, 2Н), 6.83 7.02 (т, 2Н), 6.58 - 6.81 (т, 2 Н), 5.32 (8,1Н), 4.92 - 5.13 (т, 1Н), 3.52 - 3.78 (т, 1Н), 3.04 - 3.29 (т, 5Н), 1.97-2.10(т, 1Н), 1.661.97 (т, 2Н), 1.42-1.64 (т, 2Н)
С4 а. сот© ТРА Смесь диастереоизомеров общий выход 13% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,3 (МН*) ή ямр (зоо МГц, ϋΜδθ-аб) м.д.: 9.57 (Ьг. 3., 1Н), 7.31 -7.57 (т, 5Н), 7,14 - 7.31 (т, 2Н), 6.85 7.02 (т, 2Н), 6.67 - 6.85 (т, 1Н), 5.92 (8, 1Н), 5.00 - 5.27 (т, 1Н), 3.59-3.76 (т, 1Н), 2.79-3.29 (т, 5Н), 2.75 (8, ЗН), 2.08 - 2.24 (т, 1Н), 1.73 - 2.00 (т, 2Н), 1.45 1.73 (т, 2Н)
Пример 2
Альтернативное получение (К)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереоизомеры 1 и 2 соединения С2)
К раствору 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (П) (3,40 г, 14,9 ммоль) в ТНР (600 мл) добавляют ЭСС (4,02 г, 19,4 ммоль), НОВ! (3,06 г, 19,44 ммоль) и 3(К)-хинуклидинол (3,80 г, 29,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при КТ (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, остаток переносят в ЕЮАс, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Прозрачный раствор промывают 1М К2СО3 и затем рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МсОН = 95/5, 0,1% Ν^ (водн.)) с выделением сначала диастереоизомера 1 соединения С2 в виде белого твердого вещества (1,13 г, выход 22,5%, единственный диастереоизомер) и затем диастереоизомера 2 соединения С2 в виде белого твердого вещества (0,69 г, выход 13,7%, единственный диастереоизомер).
Диастереоизомер 1 соединения С2
Ίί ЯМР (300 МГц, ВМ8О-й6) м.д.: 7.48-7.59 (т, 2Н), 7.26-7.46 (т, 3Н), 7.02-7.14 (т, 2Н), 6.67-6.79 (т, 2Н), 6.51-6.64 (т, 1Н), 6.27 (ά, 1Н), 5.26 (ά, 1Н), 4.61-4.78 (т, 1Н), 2.96 (άάά, 1Н), 2.55-2.67 (т, 3Н), 2.16-2.37 (т, 1Н), 2.06 (ά, 1Н), 1.79-1.94 (т, 1Н), 1.59-1.76 (т, 1Н), 1.35-1.59 (т, 2Н), 1.20-1.34 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 337,04 (МН+);
[α]ο = -44,6 (с = 0,25 МеОН).
Диастереоизомер 2 соединения С2
Ίί ЯМР (300 МГц, ЭМ8О^6) м.д.: 7.48-7.60 (т, 2Н), 7.24-7.43 (т, 3Н), 6.97-7.14 (т, 2Н), 6.66-6.78 (т, 2Н), 6.51-6.66 (т, 1Н), 6.26 (ά, 1Н), 5.24 (ά, 1Н), 4.62-4.81 (т, 1Н), 3.08 (άάά, 1Н), 2.54-2.70 (т, 5Н), 1.64-1.79 (т, 1Н), 1.32-1.64 (т, 2Н), 1.16-1.32 (т, 1Н), 0.93-1.16 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 337,04 (МН+);
[α]ο = +27,6 (с = 0,25 МеОН).
Пример 3
Альтернативное получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-фенил-фениламиноуксусной кислоты (диастереоизомер 1 соединения С2)
- 22 020974
Получение (8)-метил-2-(метилсульфонилокси)-2-фенилацетата П5)
В раствор (8)-метил-2-гидрокси-2-фенилацетата (20,0 г, 120 ммоль) в ОСМ (240 мл), поддерживаемый при 0°С в потоке Ν2, добавляют мезилхлорид (11,2 мл, 144 ммоль) и ТЕА (триэтиламин) (20,1 мл, 144 ммоль), и эту смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч (УЭЖХ-МС (ультраэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) мониторинг: полная конверсия). Смесь охлаждают до 0°С, добавляют 0,1 н. НС1 (240 мл), и целевое соединение экстрагируют ОСМ (2x200 мл). Объединенные ЭСМфазы сушат над Ν;·ι28Ο4. фильтруют и упаривают досуха. Полученное неочищенное вещество очищают фильтрованием через слой диоксида кремния, элюируя ОСМ, с получением 22,4 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 7б%).
Получение (К)-метил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (К)
Анилин (1б,8 мл, 184 ммоль) добавляют к раствору (8)-метил-2-(метилсульфонилокси)-2-фенилацетата П5) (22,4 г, 92,0 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (50 мл). Эту смесь нагревают под действием микроволнового излучения при 120°С в течение 5 мин (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Полученную неочищенную реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (200 мл) и 1 н. НС1 (200 мл), и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические слои сушат над №28Ο4, фильтруют и упаривают под вакуумом с получением 20,3 г бледно-желтого твердого вещества (выход 92%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение (К)-2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты П7)
н. НС1 (85 мл) добавляют к раствору (К)-метил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (К) (20,3 г, 84,0 ммоль) в диоксане (85 мл), и эту смесь нагревают при 70°С в течение 18 ч (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Диоксан выпаривают, смесь охлаждают до 0°С, и полученное твердое вещество собирают фильтрованием с получением 19,1 г промежуточного соединения П в виде белого твердого вещества (выход 99%).
Получение (К)-((К)-хинуклидин-3-ил)-2-фенил-2-(фениламино)ацетата) (диастереоизомер 1 соединения С2) (К)-2-Фенил-2-(фениламино)уксусную кислоту П7) (б,50 г, 28,7 ммоль) растворяют в сухом ТНР (140 мл) в инертной атмосфере. Добавляют 38-хинуклидинол (4,0 г, 31,б ммоль), трифенилфосфин (8,90 г, 43,0 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (б,8 мл, 43,0 ммоль), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между водой (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Водную фазу дополнительно экстрагируют ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои сушат над №28Ο4, фильтруют и упаривают под вакуумом. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ИСМ/МЮН = 95/5), выделяя 8,7 г диастереоизомера 1 соединения С2 в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 90%, единственный диастереоизомер).
Диастереоизомер 1 соединения С2
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18С)-б..) м.д.: 7.49-7.58 (т, 2Н), 7.25-7.47 (т, 3Н), 7.00-7.12 (т, 2Н), б.бб-б.78 (т, 2Н), б.51-б.б3 (т, 1Н), б.27 (б, 1Н), 5.20-5.31 (т, 1Н), 4.б2-4.73 (т, 1Н), 2.95 (ббб, 1Н), 2.53-2.б8 (т, 3Н), 2.17-2.34 (т, 1Н), 2.01-2.13 (т, 1Н), 1.83-1.93 (т, 1Н), 1.38-1.71 (т, 3Н), 1.17-1.34 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 337,2 (МН+).
Пример 4
Получение (К)-хинуклидин-3-ил-2-(3-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)ацетата (диастереоизомеры 1 и 2 соединения С12)
Схема 4
Получение этил-2-(3-фторфенил)ацетата П8)
В раствор 3-фторфенилуксусной кислоты (10,0 г, б4,9 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляют каталитическое количество Η28Ο4 (98%, 1 мл), и эту смесь подвергают взаимодействию в течение 12 ч при 100°С (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяют и сушат над №28Ο4 с получением 10,1 г соединения
- 23 020974 ^8) в виде белого твердого вещества (выход 85%).
Получение этил-2-бром-2-(З-фторфенил)ацетата 09
В раствор этил-2-(З-фторфенил)ацетата (Т8) (10,1 г, 55,0 ммоль) в СС14 (250 мл) добавляют ΝΒδ (Νбромсукцинимид) (9,70 г, 55,0 ммоль), и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при 80°С (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток растворяют в ОСМ и очищают фильтрованием через слой диоксида кремния с получением 7,80 г соединения ^9) в виде бесцветного масла (выход 54%).
Получение этил-2-(З-фторфенил)-2-(З-фторфениламино)ацетата (П0)
Раствор этил-2-бром-2-(З-фторфенил)ацетата (19) (1,80 г, 6,84 ммоль) в З-фторанилине (6,50 мл, 68,0 ммоль) нагревают при 100°С в течение 5 мин под действием микроволнового излучения (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (гексан/ЕкОАс = 9/1) с получением 2,00 г соединения 110 в виде желтого масла (выход 99%).
Получение 2-(З-фторфенил)-2-(З-фторфениламино)уксусной кислоты (П1)
В раствор этил-2-(З-фторфенил)-2-(З-фторфениламино)ацетата (2,00 г, 6,81 ммоль) в ТНР/Н2О (1:1 смесь, 10 мл) добавляют ЫОН (816 мг, З4,0 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в течение 2 ч при КТ (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Добавляют 1 н. НС1 (15 мл), и целевое соединение экстрагируют ЕкОАс. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (гексан/ЕкОАс = 1/1) с получением 1,79 г соединения П1 в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 99%).
Получение (К)-хинуклидин-З-ил-2-(З-фторфенил)-2-(З-фторфениламино)ацетата (диастереоизомеры 1 и 2 соединения С12)
В раствор 2-(З-фторфенил)-2-(З-фторфениламино)уксусной кислоты (П1) (1,79 г, 6,80 ммоль) в диоксане (70 мл) добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Это вещество растворяют в сухом ТНР (70 мл) и добавляют ЭСС (1,71 г, 8,20 ммоль), НОВк (1,10 г, 8,20 ммоль) и З(К)-хинуклидинол (2,60 г, 20,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 96 ч в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между ЕкОАс и водой. Органический слой отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 97/З), выделяя сначала 150 мг диастереоизомера 1 соединения С51 в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 6%, единственный диастереоизомер) и затем 8З0 мг смеси диастереоизомеров 1 и 2 соединения С12 в виде бледно-желтого масла (выход З2%, смесь диастереоизомеров).
Диастереоизомер 1 соединения С12 (80 мг) дополнительно очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5З,0 мг бледно-желтого масла (ТРА соль).
Диастереоизомер 1 соединения С12
Ή ЯМР (З00 МГц, 1)\18О-й6) м.д.: 9.48 (Ьг. 5., 1Н), 7.З1-7.58 (т, ЗН), 7.15-7.26 (т, 1Н), 7.10 (кй, 1Н), 6.77 (й, 1Н), 6.47-6.65 (т, 2Н), 6.27-6.47 (т, 1Н), 5.48 (й, 1Н), 4.95-5.20 (т, 1Н), З.6З (ййй, 1Н), З.07-З.З1 (т, ЗН), 2.74-2.91 (т, 2Н), 2.16-2.ЗЗ (т, 1Н), 1.65-1.95 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З7З,2 (МН+);
[α]ο= -З7,80° (с = 0,2, МеОН).
Смесь диастереоизомеров 1 и 2 соединения С12
Ή ЯМР (З00 МГц, 1)\18О-й6) м.д.: 9.58 (Ьг. 5., 1Н), 7.З1-7.58 (т, ЗН), 7.15-7.26 (т, 1Н), 7.10 (кй, 1Н), 6.77 (й, 1Н), 6.47-6.65 (т, 2Н), 6.27-6.47 (т, 1Н), 5.44 (й, 1Н), 4.95-5.20 (т, 1Н), З.67 (ййй, 1Н), З.07-З.З1 (т, ЗН), 2.74-2.91 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.65-1.95 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З7З,2 (МН+).
Пример 5
Получение (К)-1-метилпиперидин-4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (С1З)
В раствор 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (П) (2З4 мг, 0,91 ммоль) в диоксане добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растворяют в сухом ТНР (10 мл). Добавляют ЭСС (222 мг, 1,12 ммоль), НОВк (144 мг, 1,14 ммоль) и Νметил-4-пиперидинол (З07 мг, 2,71 ммоль), и эту смесь перемешивают в течение 96 ч при КТ в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между ОСМ и водой. Органический слой отделяют и сушат над №28О4. Неочищенное соединение очищают препаративной ЖХ-МС, и собранные фракции распределяют между 2М К2СОЗ и ЕкОАс. Органическую
- 24 020974 фазу сушат над Nа2δО4, фильтруют и упаривают досуха с получением 20,6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 7%, рацемическая смесь).
!Н ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д.: 7.45-7.60 (т, 2Н), 7.20-7.45 (т, 3Н), 6.95-7.17 (т, 2Н), 6.69 (б, 2Н), 6.47-6.63 (т, 1Н), 6.23 (б, 1Η), 5.20 (б, 1Η), 4.71 (И, 1Н), 2.34-2.48 (т, 1Н), 2.11-2.25 (т, 2Н), 2.09 (δ, 3Н), 1.94-2.08 (т, 1Н), 1.71-1.90 (т, 1Н), 1.51-1.71 (т, 2Н), 1.29-1.51 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 325,2 (МН+).
Пример 6
Получение (К)-1 -метилпирролидин-4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (С 14)
Смесь 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (И) (200 мг, 0,88 ммоль), ЭСС (218 мг, 1,05 ммоль), НОВ! (142 мг, 1,05 ммоль) и (К)-1-метилпирролидин-3-ола (289 мкл, 2,64 ммоль) в сухом ΤΗΡ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток переносят в водный раствор Ηί'Ί (рН примерно 2) и промывают ЭСМ. Водную фазу подщелачивают №ЖО3 и экстрагируют ЭСМ (три раза). Органические слои объединяют, сушат над Nа2δО4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный неочищенный остаток сначала очищают флэш-хроматографией (от ЭСМ до ^СМ/МеОΗ = 95/5) и затем препаративной ЖХ-МС. Очищенное вещество распределяют между насыщенным раствором NаΗСО3 и ЭСМ, органическую фазу сушат над Nа2δО4, фильтруют и упаривают под вакуумом с получением 90,8 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 33%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) м.д.
Диастереоизомер 1 соединения С14: 7.46-7.57 (т, 2Н), 7.29-7.45 (т, 3Н), 7.08-7.21 (т, 2Н), 6.67-6.81 (т, 1Н), 6.50-6.67 (т, 2Н), 5.20-5.37 (т, 1Н), 5.12 (б, 1Н), 4.84-5.05 (т, 1Н), 2.46-3.04 (т, 4Н), 2.44 (δ, 3Н), 2.10-2.26 (т, 1Н), 1.63-1.82 (т, 1Н).
Диастереоизомер 2 соединения С14: 7.46-7.57 (т, 2Н), 7.29-7.45 (т, 3Н), 7.08-7.21 (т, 2Н), 6.67-6.81 (т, 1Н), 6.50-6.67 (т, 2Н), 5.20-5.37 (т, 1Н), 5.12 (б, 1Н), 4.84-5.05 (т, 1Н), 2.46-3.04 (т, 4Н), 2.33 (δ, 3Н), 2.26-2.40 (т, 1Н), 1.86-2.05 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 311,3 (МН+).
Соединения, указанные в табл. 2, получены, как описано выше для диастереоизомеров 1 и 2 соединения С14, подвергая кислоту И реакции сочетания с коммерчески доступными (Л)-1-метилпирролидин3-олом и (К)-1-метилпиперидин-3-олом соответственно.
Таблица 2
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С15 а. οΥς Смесь диастереоизомеров выход 28% Бесцвет- ное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 311,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) м.д. Диастереоиэомер 1 соединения С12: 7.46 - 7.57 (т, 2 Н), 7.29 7.45 (т, 3 Н), 7.08 - 7.21 (т, 2 Н), 6.67 - 6.81 (т, 1 Н), 6.50 - 6.67 (т, 2 Н), 5.20 - 5.37 (т, 1 Н), 5.12 (ά, 1 Н), 4.84 - 5.05 (т, 1 Н), 2.46 - 3.04 (т, 4 Н), 2.44 (δ, 3 Н), 2.10 -2.26(т, 1 Н), 1.63-1.82 (т, 1 Н) Диастереоиэомер 2 соединения С12: 7.46-7.57 (т, 2 Н), 7.297.45 (т, 3 Н), 7.08 - 7.21 (т, 2 Н), 6.67 - 6.81 (т, 1 Н), 6,50 - 6.67 (т, 2 Н), 5.20 - 5.37 (т, 1 Н), 5.12 (ά, 1 Н), 4.84 - 5.05 (т, 1 Н), 2,46 - 3.04 (т, 4 Н), 2.33 (δ, 3 Н), 2.26 -2.40(т, 1 Н), 1.86 - 2.05 (т, 1 Н)
С16 сс οΥφ Смесь диастереоизомеров выход 20% Бесцвет- ное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 325,3 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 7.45-7.69 (т, 2 Н), 7,227.45 (т, 3 Н), 6.91 - 7.22 (т, 2 Н), 6,66 - 6.91 (т, 2 Н), 6.42 - 6.66 (т, 1 Н), 6.27 (Ьг. 8., 1 Н), 5.20 (δ, 1 Н), 4.77 {Ьг. δ., 1 Н), 2,53-3.00 (т, 2 Н), 1.64 - 2.44 (т, 6 Н), 0.90 -1,62 (т, ЗН)
- 25 020974
Пример 7
Получение 8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3 -ил-2 -фенил-2-(фениламино)ацетата (С17)
Смесь 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты И (250 мг, 0,90 ммоль), ЕЭС (255 мг, 1,35 ммоль), ΗΟΒΐ (245 мг, 1,80 ммоль) и 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола (380 мг, 2,71 ммоль) в сухом ΌΜΡ (10 мл) нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фазу сушат над №2δΟ4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ. Собранное вещество распределяют между 1 н. NаΗСΟ3 и ЭСМ. органическую фазу отделяют, сушат над №2δΟ4, фильтруют и упаривают под вакуумом с получением 20,1 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 7%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) м.д.: 7.45-7.57 (т, 2Н), 7.29-7.45 (т, 3Н), 7.04-7.21 (т, 2Н), 6.65-6.77 (т, 1Н), 6.51-6.65 (т, 2Н), 5.02-5.13 (т, 2Н), 5.00 (б, 1Н), 3.07-3.30 (т, 1Н), 2.81-3.07 (т, 1Н), 2.28 (5, 3Н), 2.19-2.27 (т, 1Н), 1.84-2.18 (т, 3Н), 1.70-1.82 (т, 2Н), 1.45 (б, 1Н), 1.17 (ббб, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,3 (МН+).
Соединение С18, указанное в табл. 3, получено, как описано выше для соединения С17.
Таблица 3
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С18 θ-» -Λ Смесь диастереоизомеров выход 5% Бесцвет- ное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 365,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, Ацетон-66) м.д : 7.42-7.65 (т, 2Н), 7.267.46 (т, ЗН), 7.01 - 7.15 (т, 2Н), 6.67-6.76 (т, 2Н), 6.56-6.65 (т, 1Н), 5.57 - 5.65(т, 1Н), 5.17 (6, 1Н), 4.95 (1, 1Н), 3.05 (66, 1Н), 2.89 (66, 1Н>, 2.75(6,1Н), 2.42 (з, ЗН), 1.87 -2.13(т, 2Н), 1.66 (6, 1Н), 1.28 (6, 1Н).
Пример 8
Получение дитрифторацетата ^)-((К)-хинуклидин-3-ил)-2-амино-3-фенилпропаноата (диастереоизомер 1 соединения С20)
Получение ^)-((К)-хинуклидин-3 -ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3 -фенилпропаноата (119)
В раствор ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислоты (1,03 г, 3,81 ммоль) в ΤΗΡ (70 мл) добавляют ЭСС (1,03 г, 4,91 ммоль), ΗΟΒΐ (660 мг, 4,90 ммоль) и 3(К)-хинуклидинол (1,18 г, 9,48 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между ЕЮАс (100 мл) и 2М К2СО3 (50 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат над Ν2δΟ4. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОИ = 95/5, 0,1% ΝΗ3 (водн.)) с получением 1,12 г соединения П9 (выход 80%).
Получение дитрифторацетата ^)-(К)-хинуклидин-3-ил)-2-амино-3-фенилпропаноата (диастереоизомер 1 соединения С20)
В раствор соединения П9 (220 мг, 0,58 ммоль) в ИСМ (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,50 мл, 4,41 ммоль), и эту смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 59,4 мг диастереоизомера 1 соединения С20 в виде коричневого смолистого твердого вещества (выход 56%, соль дитрифторацетат, единственный диастереоизомер).
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-бб) м.д.: 9.81 (Ьг. 5., 1Н), 8.52 (Ьг. 5., 3Н), 7.24-7.41 (т, 5Η), 5.02-5.09 (т, 1Н), 4.20-4.46 (т, 1Н), 3.60-3.73 (т, 1Н), 3.00-3.33 (т, 7Н), 2.01 (Ьг. 5., 1Н), 1.79-1.95 (т, 1Н), 1.76 (Ьг. 5., 1Η), 1.60 (Ьг. 5., 2Η);
- 26 020974
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 275 ,З (МН+).
Диастереоизомер 2 соединения С20, указанный в табл. 4, получен, как описано ниже для диастереоизомера 1 соединения С20, с использованием в качестве исходного вещества коммерчески доступной (К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-З-фенилпропионовой кислоты.
Таблица 4
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастерео* изомер 2 соединения С20 N 2ТРА Единственный диастереоизомер общий выход 10% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 275,3 (МН‘) Н ЯМР (300 МГц, ΟΜ3Ο-06) м.д 8.52 (Ьг. 8., ЗН), 7.25 - 7.41 (т, 5Н), 4.94 - 5.17 (т, 1Н), 4.37 (88,1Н), 3.61 (688, 1Н), 3.003.30 (т, 5Н), 2.86 - 2.97 (т, 1Н), 2.82 (668,1Н), 2.08-2.22 (т, 1Н), 1.61 -1.94 (т, 4Н)
Пример 9
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (5)-З-фенил-2-фениламинопропионовой кислоты (диастереоизомер 1 соединения С22)
Получение З-фенил-2-(фениламино)пропионовой кислоты (Σ21)
В раствор (5)-2-амино-З-фенилпропионовой кислоты (1,52 г, 9,12 ммоль) в смеси ИМР/Н2О (10/1, 16,5 мл) в потоке азота добавляют йодбензол (1,00 мл, 9,12 ммоль), дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий(П) (З57 мг, 0,42 ммоль), Сц[ (86,4 мг, 0,42 ммоль), К2СОЗ (1,21 г, 9,12 ммоль), хлорид триметилбензиламмония (286 мг, 1,51 ммоль) и триэтиламин (ТЕА) (2,50 мл, 18,0 ммоль), и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при 100°С в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Добавляют 1 н. НС1 до рН 1, и органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат над №25О4. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН = 99/1) с получением 1,21 г соединения Σ21 (выход 56%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (5)-З-фенил-2-фениламинопропионовой кислоты (диастереоизомер 1 соединения С22)
В раствор З-фенил-2-(фениламино)пропионовой кислоты (Σ21) (1,21 г, 5,01 ммоль) в диоксане добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растворяют в сухом ТНР (70 мл). К полученному раствору добавляют ИСС (1,22 г, 6,01 ммоль), НОВ! (0,8 г, 6,0 ммоль) и З(К)-хинуклидинол (1,З1 г, 10,1 ммоль), и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают. К полученному неочищенному остатку добавляют 1 н. НС1 (20 мл), и водный слой промывают ЕЮАс (2x50 мл). NаНСΟ3 добавляют к водному слою (рН 7-8), и продукт экстрагируют ОСМ и сушат над Nа2δΟ4 с получением 5З0 мг (З5%-й выход) диастереоизомера 1 соединения С22, который дополнительно очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого масла (смесь диастереоизомеров, которая содержит 20% диастереоизомера 2 соединения С22, ТРА-соль).
1НЯМР (З00 МГц, ИМ5О-б6) м.д.: 9.58 (Ьг. 8., 1Н), 7.19-7.З8 (т, 5Н), 6.91-7.15 (т, 2Н), 6.55-6.68 (т, ЗН), 4.94 (ббб, 1Н), 4.З4 (1, 1Н), З.62 (ббб, 1Н), 2.92-З.25 (т, 7Н), 1.6З-1.95 (т, ЗН), 1.З6-1.6З (т, 2Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З51,З (МН+).
Диастереоизомер 2 соединения С22, указанный в табл.5, получен, как описано ниже для диастереоизомера 1 соединения С22, с использованием в качестве исходного вещества коммерчески доступной (К)-2-амино-З-пропионовой кислоты.
Таблица 5
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер2 соединения С22 Ι0 ТРА Единственный диастереоизомер общий выход 7% Корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,3 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-сВ +№гСОз) м.д.: 7.15 - 7.43 (т, 5Н), 6.96 -7.15 (т, 2Н), 6.47 - 6.69 (т, ЗН), 6.03 (ά, 1Н), 4.43 - 4.67 (т, 1Н), 4.10 - 4.41 (т, 1Н), 2.95 - 3.18 (т, 2Н), 2.80 2.95 (т, 1Н), 2.54 - 2.63 (т, ЗН), 2.30 - 2.45 (т, 1Н), 1.89 - 2.06 (т, 1Н), 1.69-1.84(т, 1Н), 1.39-1.58 (т, ЗН)
- 27 020974
Пример 10
Получение (К)-хинуклидин-3-ил-2-(бензиламино)-2-фенилацетата (С24)
Получение 2-(бензиламино)-2-фенилуксусной кислоты ^23)
Раствор метил-2-(бензиламино)-2-фенилацетата (1,00 г, 3,90 ммоль) в ТНР (90 мл) и 1 н. ЫаОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 (рН примерно 3) и затем экстрагируют ЕЮАс (три раза). Органическую фазу сушат над №ь5О+ фильтруют и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (940 мг, количественный выход), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение (К)-хинуклидин-3-ил-2-(бензиламино)-2-фенилацетата (диастереоизомеры 1 и 2 соединения С24)
Смесь 2-(бензиламино)-2-фенилуксусной кислоты ^23) (0,94 г, 3,90 ммоль), ЭСС (0,97 г, 4,70 ммоль), НОВ! (0,63 г, 4,07 ммоль) и 3(К)-хинуклидинола (1,51 г, 11,7 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в потоке азота (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток переносят в ЕЮАс и промывают дважды водой. Органическую фазу сушат над №ь5О+ фильтруют и упаривают досуха. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = от 98/2, 0,2% ИН3(водн.) до 95/5, 0,5% ИН3(водн.)) с получением смеси диастереоизомеров 1 и 2 соединения С24 (231 мг, выход 52%, смесь диастереоизомеров).
Смесь диастереоизомеров 1 и 2 соединения С24 (55 мг) дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)М5О-а.. +Ыа2СО3) м.д.: 7.20-7.45 (т, 11Н), 4.55-4.79 (т, 1Н), 4.35 (8, 1Н), 3.67 (а, 2Н), 2.85-3.14 (т, 2Н), 2.56-2.71 (т, 2Н), 2.31-2.46 (т, 1Н), 2.07-2.23 (т, 1Н), 1.82-1.93 (т, 1Н), 1.321.79 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,2 (МН+).
Пример 11
Получение дитрифторацетата (К)-хинуклидин-3-ил-2-(циклопентиламино)-2-фенилацетата (С26)
Получение дигидрохлорида (К)-хинуклидин-3-ил-2-амино-2-фенилацетата (С25)
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (0,90 г, 4,18 ммоль), НОВ! (0,68 г,
12,5 ммоль), ЭСС (1,29 г, 6,27 ммоль) и 3(К)-хинуклидинола (1,59 г, 12,5 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в Е!ОАс и промывают дважды 2М К2СО3. Органическую фазу сушат над №ь5О+ фильтруют и упаривают досуха. Соединение растирают с гексаном с получением (К)-хинуклидин-3-ил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетата в виде белого твердого вещества (1,46 г; выход 97%, смесь диастереоизомеров). Это соединение растворяют в ЭСМ (50 мл) и добавляют 4 н. НС1 в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия) и затем растворитель отделяют. Смолистое твердое вещество растирают с гексаном с получением соединения С25 в виде белого твердого вещества (1,26 г, выход 94%, дигидрохлорид, смесь диастереоизомеров).
Получение дитрифторацетата (К)-хинуклидин-3-ил-2-(циклопентиламино)-2-фенилацетата (С26) (К)-Хинуклидин-3-ил-2-амино-2-фенилацетат (С25) (200 мг, 0,60 ммоль) растворяют в сухом ОСМ (10 мл) и обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (508 мг, 2,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют циклопентанон (106 мкл, 1,20 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 16 ч (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Реакционную смесь разбавляют ОСМ и промывают дважды 1 н. ЫаОН, органический слой сушат над №ь5О+ фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное соединение очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения С26 в виде белого твердого вещества (53,1 мг,
- 28 020974 выход 1б%, соль ди-трифторацетат, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8(.')-<б,) м.д.: 10.02 (Ьг. 8., 2Н), 9.75 (Ьг. 8., 1Н), 7.43-7.7б (т, 5Н), 5.24-5.49 (т,
1Н), 5.01-5.24 (т, 1Н), 3.51-3.79 (т, 1Н), 3.12-3.37 (т, 4Н), 2.93-3.12 (т, 1Н), 2.75-2.94 (т, 1Н), 2.20-2.39 (т, 1Н), 1.78-2.14 (т, 4Н), 1.01-1.77 (т, 5Н), 1.31-1.57 (т, 3Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 329,2 (МН+).
Соединение С27, указанное в табл. б, получено, как описано выше для С2б, с использованием циклогексанона вместо циклопентанона.
Таблица б
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С27 спт® 2 ТРА Смесь диастереоизомеров выход 24% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 343,2 (МН*) ЧН ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ<Ι6) м.д.: 9.47- 9.79 (т, 3 Н), 7.367.85 (т, 5 Н), 5.37 - 5.54 (т, 1 Н), 5.10-5.20 (т, 1 Н), 3.56 - 3.82 (т, 1 Н), 2.68-3.28 (т, 5 Н), 1.972.33 (т, 3 Н), 1.66 -1.94 (т, 5 Н), 1.56 (Ьг. 5., 2Н), 1.29 (Ьг. 5., 2 Н), 1.12 (Ьг. 8., ЗН)
Пример 12
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-хлорфениламино)фенилуксусной кислоты (С29)
Получение (4-хлорфениламино)фенилуксусной кислоты (Σ28)
В раствор α-бромфенилуксусной кислоты (1,00 г, 4,б5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют 4хлорфениламин (1,18 г, 9,30 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в закрытом сосуде под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между ЕЮАс и 1 н. НС1. Органическую фазу сушат над №28Ο4, фильтруют и упаривают досуха с получением промежуточного соединения Σ76 в виде желтого твердого вещества (0,57 г; выход 47%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-хлорфениламино)фенилуксусной кислоты (С29)
В раствор (4-хлорфениламино)фенилуксусной кислоты (Σ28) (574 мг, 2,20 ммоль) в сухом ТНР (20 мл) добавляют ЭСС (543 мг, 2,б4 ммоль), ΗΟΒί (359 мг, 2,б4 ммоль) и 3(К)-хинуклидинол (558 мг, 4,40 ммоль). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение ночи (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между ЕЮАс и 2М Κ^Ο3. Органическую фазу сушат над №28Ο4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (^СΜ/ΜеΟΗ = от 99/1 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30б мг, выход 37%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8(.')-с1б) м.д.: 7.4б-7.59 (т, 2Н), 7.22-7.45 (т, 3Н), 0.99-7.18 (т, 2Н), б.б5-б.80 (т, 2Н), б.52 (б, 1Н), 5.28 (б, 1Н), 4.б0-4.82 (т, 1Н), 3.04 (ббб, 1Н), 2.54-2.70 (т, 4Н), 2.03-2.3б (т, 1Н), 1.07-1.97 (т, 1Н), 1.3б-1.б8 (т, 2Н), 1.05-1.35 (т, 2Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 371,1 (МН+).
Соединения, указанные в табл. 7, получены, как описано выше для С29, с использованием в качестве исходного вещества подходящих коммерчески доступных производных 2-бромфенилуксусной кислоты и анилинов.
- 29 020974
Таблица 7
Выход и внешний вид выход 9%
Белое твердое вещество зыход 28%
Бледножелтое твердое вещество зыход 35%
Бледножелтое твердое вещество выход за две стадии 17% желтое твердое вещество выход за две стадии 11%
Бледножелтое твердое зещество
Аналитические данные
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 395,1 (МН*) ’н ямр (зоо мгц, θΜδθ-аб) м.д.: 7.68 (т,2Н), 7.47-7.58 (ш,2Н), 7.23-7.47 (т, ЗН), 7.15 (а, 1 Н), 6.62 - 6.80 (т, 2 Н), 5.39(6, 1 Н), 4.75(666,1 Н), 3.74 (5, ЗН), 2.86 - 3.19 (т, 1 Н) 2.54-2.69 (т, 4 Н), 1.84-2.26 (т, 1 Н), 1.35 -1.80 (т,ЗН), Р.99 -1.34 (т, 2 Н)_
ЖХ-МС (ЭРИ положит,): 401,1 (МН*)
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-66) м.д.: 7.76 (6,1 Н), 7.64 (6,1 Н), 7.22 - 7.54 (т, 5 Н), 6.71 (6,1 Н), 5.60(6,1 Н), 4.58- 4.89 (т,
Н), 3.78 (8, ЗН), 2.98 (666, 1 Н), 2.54 - 2.69 (т, ЗН),2.132.27 (т, 1 Н), 1.96-2.09 (т, 1 Н), 1.85-1.96 (т, 1 Н), 1.51 1,73(т, 2 Н), 1,21 - 1,51 (т, 2 .Ш
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 401,1 (МН*)
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-66) м.д.: 7.78(6, 1 Н) 7.66 (6, 1 Н) 7.17-7.53 (т, 5 Н)6.68 (6, 1 Н) 5.63 (6, 1 Н) 4.72-5.09 (т, 1 Н) 3.78 (8, 3 Н) 2.71 - 3.04 (т, 5 Н) 1.10-2.07 (т, 6 Н) ’ ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 355,1 (МН*)
Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-бе) м.д.: 9.38 (Ьг. 8., 1 Н), 7.477.61 (т, 2 Н), 7.28-7.46 (т, 3 Н), 6.86 - 7.03 (т, 2 Н), 6,643.79 (т, 2 Н), 6.32 (Ьг. 8., 1 Н), 5.32 (Ьг. 8., 1 Н), 4.865.10 (т, 1 Н), 3.55- 3.70 (т, 1 Н), 2.91 -3.33 (т, 4 Н), 2.642.73 (т, 1 Н), 2.13- 2.28 (т, 1 Н), 1.46-2.01 (т, 4Н) 'ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 355,2 (МН*)
Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.36-7.66 (т, 2 Н), 7.15 -7.28(т, 2 Н), 7.00 - 7,12 (т, 2 Н), 6,64-6.81 (т, 2 Н), 6.50 -6.64(т, 1 Н), 6.29(6, 1 Н), 5.29 (6, 1 Н), 4.39-4.82 (т, 1 Н), 3.01 -3.12 (т, 1 Н), 2.532.69 (т, 5 Н), 1.67 - 1.80(т, 1 Н), 0.97-1.58 (т, 4Н)
Пример 13
Получение метилового эфира 2-({[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)оксикарбонил]фенилметил}амино)бензойной кислоты (С35)
Получение соли метилового эфира 2-[(карбоксифенилметил)амино]бензойной кислоты с Ν-3™π-Νизопропилпропан-2-амином ^34)
2-Бром-2-фенилуксусную кислоту (400 мг, 1,86 ммоль), метил-2-аминобензоат (0,26 мл, 2,05 ммоль) и Ν.Ν-диизопропилэтиламин (ОГРЕЛ) (0,65 мл, 3,72 ммоль) растворяют в ацетонитриле (8 мл). Полученный раствор нагревают под действием микроволнового излучения в герметично закрытом сосуде при 100°С в течение 20 мин. Смесь выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 97/3) с получением промежуточного соединения ^2 в виде белого твердого вещества (611 мг, выход 79%, соль с ПШЕЛ).
Получение метилового эфира 2-({[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)оксикарбонил]фенилметил}амино)бензойной кислоты (С35)
Соль 2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-фенилацетата с ^этил-№-изопропилпропан-2-амином Д34) (611 мг, 1,47 ммоль), гексафторфосфат(У) 2-(1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (559 мг, 1,47 ммоль) и НОВТ (226 мг, 1,47 ммоль) растворяют в ТНЕ (7 мл) и МеСN (3 мл). Добавляют ((К)хинуклидин-3-ол (375 мг, 2,95 ммоль), и эту смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворители выпаривают, остаток растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным NаΗСОз, водой и рассолом. Органический слой выделяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ, собранные фракции упаривают, и остаток растворяют в ЕЮАс и промывают ΝαΙ 1СО3 и рассолом. Органический слой выделяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вещества (95 мг, выход 16%, смесь диастереоизомеров).
- 30 020974
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д.: 8.56-8.92 (т, 1Н), 7.80-7.94 (т, 1Н), 7.46-7.58 (т, 2Н), 7.22-7.45 (т, 4Н), 6.31-6.78 (т, 2Н), 5.53 и 5.51 (ά, 1Н), 4.47-4.87 (т, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 3.07 и 2.97 (άάά, 1Н), 2.542.68 (т, 4Н), 0.95-2.34 (т, 6Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 395,3 (МН+).
Пример 14
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-метоксифениламино)фенилуксусной кислоты (С37)
Получение гидрохлорида (2-метоксифениламино)фенилуксусной кислоты (136)
Этил-2-бром-2-фенилацетат (500 мг, 2,06 ммоль), 2-метоксианилин (0,28 мл, 2,47 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,47 мл, 2,67 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл). Полученный раствор нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 30 мин. Добавляют ΌΙΡΕΑ (47 мкл, 0,27 ммоль) и 2метоксианилин (28 мкл, 0,25 ммоль), и нагревание под действием микроволнового излучения проводят в течение еще 15 мин. Воду (5 мл) и гидрат гидроксида лития (259 мг, 6,17 ммоль) прямо добавляют в реакционный раствор, и полученную смесь энергично перемешивают при КТ в течение 1 ч. Ацетонитрил выпаривают, остаточную водную фазу охлаждают при 0°С и добавляют 4М НС1 в 1,4-диоксане до рН примерно 1. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Твердый остаток на фильтре выделяют и сушат под вакуумом с получением промежуточного соединения Ι84 в виде коричневого твердого вещества (377 мг, выход 62%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-метоксифениламино)фенилуксусной кислоты (С37)
Ρδ-ОСС (полистирол-дициклогексилкарбодиимид) (2,05 г, 2,57 ммоль, загрузка: 1,25 ммоль/г) суспендируют в ТНР (15 мл) и встряхивают в течение нескольких мин. Затем добавляют гидрохлорид (2метоксифениламино)фенилуксусной кислоты (Ι36) (377 мг, 1,28 ммоль) и НОВТ (393 мг, 2,57 ммоль). Через 10 мин добавляют (К)-хинуклидин-3-ол (490 мг, 3,85 ммоль), и смесь встряхивают при КТ в течение 16 ч (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ). Ρδ-ОСС отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в ΕΐΘΑο и промывают насыщенным ЫаНСО3, водой и рассолом. Органический слой выделяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (548 мг, количественный выход, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д.: 7.45-7.55 (т, 2Н), 7.13-7.43 (т, 3Н), 6.78-6.93 (т, 1Н), 6.64 (т, 2Н), 6.29-6.51 (т, 1Н), 5.40 (ά, 1Н), 5.31 (ά, 1Н), 4.58-4.85 (т, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 2.91-3.14 (т, 1Н), 2.54-2.72 (т, 3Н), 1.95-2.47 (т, 2Н), 0.98-1.92 (т, 5Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 367,3 (МН+).
Пример 15
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира фенил-о-метилфениламиноуксусной кислоты (С39)
Получение гидрохлорида фенил-о-метил-фениламиноуксусной кислоты (Ι38)
Этил-2-бром-2-фенилацетат (0,28 мл, 1,64 ммоль), орто-толуидин (0,26 мл, 2,47 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,43 мл, 2,47 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ). Добавляют гидрат гидроксида лития (207 мг, 4,94 ммоль) и воду (3 мл), и смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Добавляют 4М НС1 в диоксане до рН примерно 1, затем растворители выпаривают, остаток суспендируют в воде, обрабатывают ультразвуком, охлаждают при 0°С, и полученное твердое вещество выделяют фильтрованием и сушат под вакуумом с получением промежуточного соединения Ι86 в виде не совсем белого твердого вещества (290 мг, выход 63%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира фенил-о-метилфениламиноуксусной кислоты (С39)
Ρδ-ЭСС (1,15 г, 1,44 ммоль, загрузка: 1,25 ммоль/г) суспендируют в ТНР (15 мл). Добавляют гидро- 31 020974 хлорид фенил-о-метилфениламино-уксусной кислоты ^З8) (200 мг, 0,72 ммоль) и НОВТ (221 мг, 1,44 ммоль), затем добавляют (К)-хинуклидин-З-ол (275 мг, 2,16 ммоль), и эту смесь встряхивают в течение 16 ч при КТ. Р8-ЭСС отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в ЕкОАс и промывают последовательно водой, насыщенным NаНСОз, водой и рассолом. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (260 мг, количественный выход, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (З00 МГц, ЭМ8О-й6) м.д.: 7.50-7.62 (т, 2Н), 7.25-7.46 (т, ЗН), 7.00-7.07 (т, 1Н), 6.82-6.98 (т, 1Н), 6.51-6.66 (т, 1Н), 6.З0-6.49 (т, 1Н), 5.З2 (й, 1Н), 5.10 (й, 1Н), 4.65-4.85 (т, 1Н), 2.85-З.16 (т, 1Н), 2.56-2.69 (т, ЗН), 2.2З(5, ЗН), 2.1З-2.46 (т, 2Н), 0.95-1.97 (т, 5Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З51,2 (МН+).
Пример 16
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира фенил-(З-трифторметоксифениламино)уксусной кислоты (С41)
Получение гидрохлорида фенил-(З-трифторметоксифениламино)уксусной кислоты (М0)
Этил-2-бром-2-фенилацетат (400 мг, 1,64 ммоль), З-(трифторметокси)анилин (0,ЗЗ мл, 2,47 ммоль) и ЭРЕА (0,4З мл, 2,47 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ). Прямо добавляют воду (5 мл) и гидрат гидроксида лития (207 мг, 4,94 ммоль), и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Затем добавляют 4М НС1 в диоксане до рН 1, органические растворители выпаривают, и полученное неочищенное масло очищают фильтрованием через слой диоксида кремния, используя смесь ЭСМ/МеОН = 9/1 в качестве элюента. Промежуточное соединение ^8 собирают в виде коричневого масла (569 мг, количественный выход).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира фенил(З-трифторметоксифениламино)уксусной кислоты (С41)
Р8-ЭСС (920 мг, 1,15 ммоль, загрузка: 1,25 ммоль/г) суспендируют в ТНР (15 мл). Добавляют гидрохлорид фенил(З-трифторметоксифениламино)уксусной кислоты (М0) (200 мг, 0,57 ммоль) и НОВТ (176 мг, 1,15 ммоль), затем добавляют (К)-хинуклидин-З-ол (219 мг, 1,7З ммоль), и эту смесь встряхивают в течение 16 ч при КТ. Р8-ЭСС отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в ЕкОАс и промывают водой, насыщенным NаНСОз, водой и рассолом. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (206 мг, выход 85%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (З00 МГц, ЭМ8О-й6) м.д.: 7.26-7.62 (т, 5Н), 7.16 (к, 1Н), 6.79 (й, 1Н), 6.З8-6.75 (т, ЗН), 5.З4 (й, 1Н), 4.66-4.80 (т, 1Н), 2.91-З.24 (т, 1Н), 2.5З-2.76 (т, ЗН), 1.97-2.З9 (т, 2Н), 1.67-1.96 (т, 1Н), 0.991.67 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 421,2 (МН+).
Пример 17
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (З-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (С4З)
Получение гидрохлорида (З-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (М2)
Этил-2-бром-2-фенилацетат (0,29 мл, 1,64 ммоль), З-этиланилин (0,З1 мл, 2,47 ммоль) и Ν-Τ'ππ-Νизопропилпропан-2-амин (0,4З мл, 2,47 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ). Добавляют гидрат гидроксида лития (207 мг, 4,94 ммоль) и воду (З мл), и эту смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Добавляют 4М НС1 в диоксане до рН 1, и растворители выпаривают. Остаток суспендируют в воде, обрабатывают ультразвуком, охлаждают при 0°С и фильтруют под разрежением. Выделенное белое твердое вещество сушат под вакуумом при 40°С в течение ночи (414 мг, вы- З2 020974 ход 86%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (С43)
Рδ-^СС (1097 мг, 1,371 ммоль, загрузка: 1,25 ммоль/г) суспендируют в ΤΗΡ (15 мл). Добавляют НОВТ (210 мг, 1,37 ммоль), гидрохлорид (3-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (М2) (200 мг, 0,68 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (262 мг, 2,06 ммоль), и суспензию встряхивают при КТ в течение 16 ч. РδОСС отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в ЕЮАс и промывают водой, насыщенным NаΗСΟ2, водой и рассолом. Органическую фазу сушат над №2δΟ4, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОИ = 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (72 мг, выход 30%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟΟ м.д.: 7.45-7.60 (т, 2Н), 7.21-7.47 (т, 3Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.56-6.66 (т, 1Н), 6.47-6.56 (т, 1Н), 6.38-6.47 (т, 1Н), 6.17 (б, 1Н), 5.16-5.39 (т, 1Н), 4.60-4.79 (т, 1Н), 2.89-3.16 (т, 1Н), 2.54-2.70 (т, 3Н), 2.45 (ф 2Н), 1.98-2.34 (т, 2Н), 1.66-1.96 (т, 1Н), 1.20-1.66 (т, 4Н), 1.11 (ΐ, 3Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 365,3 (МН+).
Пример 18
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-ацетиламинофениламино)фенилуксусной кислоты (С46)
Получение этилового эфира (3-ацетиламинофениламино)фенилуксусной кислоты (М4)
N-(3-Аминофенил)ацетамид (371 мг, 2,47 ммоль), этил-2-бром-2-фенилацетат (0,29 мл, 1,64 ммоль) и ОГРЕА (0,43 мл, 2,47 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 30 мин. Полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (^СΜ/ЕΐΟАс = 8/2) с получением промежуточного соединения ^2 в виде бесцветного масла (440 мг, выход 86%).
Получение гидрохлорида (3-ацетиламинофениламино)фенилуксусной кислоты (М5)
Этиловый эфир (3-ацетиламино-фениламино)фенилуксусной кислоты (М4) (440 мг, 1,41 ммоль) и гидрат гидроксида лития (118 мг, 2,82 ммоль) растворяют в ΤΗΡ (5 мл) и воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. ΤΗΡ выпаривают, полученный водный раствор охлаждают при 0°С и добавляют 1М ИС1 до рН примерно 2. Выпавшее в осадок вещество выделяют фильтрованием, промывают холодной водой и сушат под вакуумом в течение ночи с получением промежуточного соединения ^3 в виде желтого твердого вещества (190 мг, выход 42%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-ацетиламинофениламино)фенилуксусной кислоты (С46)
Γδ^ΟΌ (798 мг, 0,10 ммоль, загрузка: 1,25 ммоль/г) суспендируют в сухом ΤΗΡ (10 мл). Добавляют гидрохлорид (3-ацетиламинофениламино)фенилуксусной кислоты (М5) (160 мг, 0,50 ммоль), НОВТ (153 мг, 0,10 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (190 мг, 1,50 ммоль), и эту смесь встряхивают в течение 16 ч при КТ (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ). Рδ-^СС отфильтровывают и промывают ΤΗΡ, а затем ЕЮАс. Фильтрат выпаривают, полученный остаток переносят в ЕЮАс и промывают 5% NаΗСΟ3, водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат над Νη2δΟ4, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (196 мг, количественный выход, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟΟ м.д.: 9.62 (5, 1Н), 7.47-7.60 (т, 2Н), 7.25-7.47 (т, 3Н), 7.01-7.11 (т, 1Н), 6.96 (ΐ, 1Н), 6.66-6.83 (т, 1Н), 6.36-6.46 (т, 1Н), 6.30 (б, 1Н), 5.15 (б, 1Н), 4.58-4.78 (т, 1Н), 2.95 и 3.06 (ббб, 1Н), 2.54-2.70 (т, 5Н), 1.99 (5, 3Н), 1.23-1.95 (т, 5Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 394,2 (МН+).
Соединение С47, указанное в табл. 8, получено, как описано выше для С46, с использованием 3- 33 020974 амино-Ы-метилбензамида вместо Ы-(3-аминофенил)ацетамида.
Таблица 8
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С47 1 ΟγΝΗ о» Ст$ Смесь стереизомеров Количест- венный выход Желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 394,2 (МН+) ΊΗ ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.17 (ς, 1 Η), 7.48 - 7.59 (т, 2 Η), 7.25 - 7.48 (т, 3 Η), 7.17 - 7.23 (т, 1 Η), 7.13(1, 1 Η), 6.99 - 7.08 (т, 1 Η), 6.80 - 6.94 (т, 1 Η), 6.49 (ά, 1 Η), 5.32 (ά, 1 Η), 4.59-4.79(т, 1 Η), 2.89-3.15 (т, 1 Η), 2.74 (0, 3 Η), 2.54 - 2.68 (т, 5 Η), 1.07 -1.96 (т, 5 Η)
Пример 19
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-фтор-4-метилфениламино)фенилуксусной кислоты (С49)
Получение гидрохлорида (3-фтор-4-метилфениламино)фенилуксусной кислоты (М8)
Этил-2-бром-2-фенилацетат (0,29 мл, 1,64 ммоль), 3-фтор-4-метиланилин (247 мг, 1,97 ммоль) и ΌΗ РЕА (0,37 мл, 2,14 ммоль) растворяют в ацетонитриле (8 мл). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч и 15 мин. Затем добавляют раствор гидрата гидроксида лития (207 мг, 4,94 ммоль) в воде (5 мл), и эту смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Ацетонитрил выпаривают под вакуумом, остаточный водный раствор охлаждают при 0°, и рН доводят до значения 2 добавлением 4М НС1 в диоксане. Полученное белое твердое вещество выделяют фильтрованием и сушат при 45°С под вакуумом в течение ночи (367 мг, выход 75%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-фтор-4-метилфениламино)фенилуксусной кислоты (С49):
Гидрохлорид (3-фтор-4-метилфениламино)фенилуксусной кислоты (М8) (250 мг, 0,84 ммоль), гексафторфосфат(У) 2-(1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (321 мг, 0,84 ммоль) и НОВТ (129 мг, 0,84 ммоль) растворяют в ацетонитриле (6 мл). Добавляют ЭРЕА (0,29 мл, 1,69 ммоль), затем добавляют (К)-хинуклидин-3-ол (215 мг, 1,69 ммоль), и полученный желтый раствор перемешивают при КТ в течение ночи (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ). МеСЫ выпаривают, остаток растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным ЫаНСО3, водой и рассолом. Органический слой выделяют, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и выпаривают. Неочищенное соединение очищают фильтрованием через слой диоксида кремния, используя смесь ЭСМ/МеОН = 9/1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (311 мг, количественный выход, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМ<О-с16) м.д.: 7.26-7.65 (т, 5Н), 6.94 (!а, 1Н), 6.34-6.61 (т, 3Н), 5.25-5.33 (т, 1Н), 4.78-5.01 (т, 1Н), 3.42 и 3.52 (ааа, 1Н), 2.82-3.22 (т, 4Н), 2.54-2.66 (т, 1Н), 1.92-1.99 и 2.10-2.21 (т, 1Н), 2.04 (8, 3Н), 1.31-1.87 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 369,2 (МН+).
Пример 20
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-метилсульфанилфениламино)фенилуксусной кислоты (С52)
- 34 020974
Получение этилового эфира (3-метилсульфанилфениламино)фенилуксусной кислоты (К0)
Этил-2-бром-2-фенилацетат (0,22 мл, 1,23 ммоль), 3-(метилтио)анилин (0,22 мл, 1,85 ммоль) и ΩΕ РЕА (0,32 мл, 1,85 ммоль) растворяют в ацетонитриле (3 мл) и нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (петролейный эфир/Е!ОАс=85/15) с получением промежуточного соединения ^8 в виде бесцветного масла (292 мг, выход 79%).
Получение гидрохлорида (3-метилсульфанилфениламино)фенилуксусной кислоты ^51)
Этиловый эфир (3-метилсульфанилфениламино)фенилуксусной кислоты ^50) (292 мг, 0,97 ммоль) и гидрат гидроксида лития (81 мг, 1,94 ммоль) растворяют в ΤΗΡ (7 мл) и воде (3 мл) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. ΤΗΡ выпаривают, раствор охлаждают при 0°С и по каплям добавляют 1М Ηί'.'1 до рН 1. Полученную смесь концентрируют и экстрагируют несколько раз ОСМ. Собранные органические фазы сушат над №^О4, фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения ^9 в виде коричневого твердого вещества (248 мг, выход 83%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-метилсульфанилфениламино)фенилуксусной кислоты (С52)
Γδ^ΡΌ’ (602 мг, 0,80 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в сухом ΤΗΡ (15 мл). Добавляют гидрохлорид (3-метилсульфанилфениламино)фенилуксусной кислоты ^51) (124 мг, 0,40 ммоль), НОВТ (123 мг, 0,80 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (153 мг, 1,20 ммоль), и эту суспензию встряхивают при КТ в течение ночи (16 ч). Εδ-Ω’’ отфильтровывают, промывают ΤΗΡ, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным NаΗСОз, водой и рассолом. Органический слой выделяют, сушат над №^О4, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (153 мг, количественный выход, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д.: 7.49-7.58 (т, 2Н), 7.28-7.48 (т, 3Н), 6.99 (!, 1Н), 6.58-6.69 (т, 1Н), 6.43-6.56 (т, 2Н), 6.38 (б, 1Н), 5.29 (б, 1Н), 4.59-4.78 (т, 1Н), 2.88-3.13 (т, 1Н), 2.54-2.69 (т, 3Н), 2.37 (δ, 3Н), 1.68-2.24 (т, 3Н), 0.98-1.65 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 383,2 (МН+).
Соединение С53, указанное в табл. 9, получено, как описано выше для С52, с использованием 1-(3аминофенил)этанона вместо 3-(метилтио)анилина.
Таблица 9
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С53 5. Ст$ Смесь стереоизомеров Количест- венный выход Желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 379,3 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.49 - 7.64 (т, 2 Н), 7.25 - 7.48 (т, 4 Н), 7.13-7.26 (т, 2 Н), 6.877.04 (т, 1 Н), 6.63 (ά, 1 Н), 5.35 (ά, 1 Н), 4.56 - 4.82 (т, 1 Н), 2.96 (άάά, 1 Н), 2.55 - 2.68 (т, 4 Н), 2.48 (8, 3 Н), 2.02 - 2.32 (т, 1 Н), 0.98-1.97 (т,5Н)
Пример 21
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2,5-диметоксифениламино)фенилуксусной кислоты (С55)
Получение гидрохлорида (2,5-диметоксифениламино)фенилуксусной кислоты ^54)
2,5-Диметоксианилин (284 мг, 1,85 ммоль), этил-2-бром-2-фенилацетат (0,22 мл, 1,23 ммоль) и ΩΕ РЕА (0,32 мл, 1,85 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при нагревании под действием МВ при 100°С в течение 1 ч. Добавляют воду (2 мл, 111 ммоль) и гидрат гидроксида лития (104 мг, 2,47 ммоль), и полученную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают, добавляют 1М Η’1, и кислотную водную фазу экстрагируют ΩίΜ. Собранные органические фазы промывают рассолом, сушат (№^О4), фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения П02 в виде белого твердого вещества (154 мг, выход 38%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2,5-диметоксифениламино)фенилуксусной кислоты (С55)
Рδ-^СС (715 мг, 0,951 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в сухом ΤΗΡ (10 мл). Добавляют гидрохлорид (2,5-диметоксифениламино)фенилуксусной кислоты ^54) (154 мг, 0,48 ммоль), НОВТ (146 мг, 0,95 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (181 мг, 1,43 ммоль), и эту смесь встряхивают при КТ в течение ночи. Εδ-Ω’’ отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в ЕЮАс и промыва- 35 020974 ют насыщенным NаНСΟ3, водой и рассолом. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное соединение очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН = 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (108 мг, выход 57%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (З00 МГц, ОМ8О-б6) м.д.: 7.2З-7.59 (т, 5Н), 6.74 (б, 1Н), 6.09-6.20 (т, 1Н), 6.04 (б, 1Н), 5.42 (б, 1Н), 5.ЗЗ (б, 1Н), 4.64-4.8З (т, 1Н), З.79 (5, ЗН), З.56 (5, ЗН), 2.90-З.0З и З.04-З.15 (т, 1Н), 2.54-2.67 (т, 4Н), 1.96-2.25 (т, 1Н), 1.65-1.7З и 1.89-1.96 (т, 1Н), 0.98-1.66 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З97,З (МН+).
Пример 22
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (2,5-дифторфениламино)фенилуксусной кислоты (С58)
Получение этилового эфира (2,5-дифторфениламино)фенилуксусной кислоты ^56)
2,5-Дифторанилин (0,19 мл, 1,85 ммоль), этил-2-бром-2-фенилацетат (0,22 мл, 1,2З ммоль) и ОРЕА (0,З2 мл, 1,85 ммоль) растворяют в ацетонитриле (З мл) и нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 6 ч и затем при 110°С в течение 4 ч. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 97/З) с получением промежуточного соединения П04 в виде белого твердого вещества (240 мг, выход 67%).
Получение гидрохлорида (2,5-дифторфениламино)фенилуксусной кислоты (157)
Этиловый эфир (2,5-дифторфениламино)фенилуксусной кислоты (156) (240 мг, 0,82 ммоль) растворяют в смеси ТНР/вода (7/З мл). Добавляют гидрат гидроксида лития (69,1 мг, 1,65 ммоль), и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. ТНР выпаривают при пониженном давлении, раствор охлаждают при 0°С и по каплям добавляют 1М НС1 до рН 1. Белое твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают холодной водой и сушат под вакуумом при 40°С в течение ночи с получением промежуточного соединения П05 в виде белого твердого вещества (198 мг, выход 80%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (2,5-дифторфениламино)фенилуксусной кислоты (С58)
Р8-ОСС (914 мг, 1,З01 ммоль, загрузка: 1,ЗЗ ммоль/г) суспендируют в сухом ТНР (15 мл). Добавляют гидрохлорид (2,5-дифторфениламино)фенилуксусной кислоты ^57) (195 мг, 0,65 ммоль), НОВТ (199 мг, 1,З0 ммоль) и (К)-хинуклидин-З-ол (248 мг, 1,95 ммоль), и эту суспензию встряхивают при КТ в течение 16 ч (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ). Р8-ОСС отфильтровывают под разрежением, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным NаНСΟ3, водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают фильтрованием через слой диоксида кремния, используя смесь ОСМ/МеОН = 95/5 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение собирают в виде бесцветного масла (195 мг, выход 80%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (З00 МГц, ОМ8О-б6) м.д.: 7.49-7.62 (т, 2Н), 7.28-7.47 (т, ЗН), 7.02-7.15 (т, 1Н), 6.46-6.60 (т, 1Н), 6.З2-6.46 (т, 1Н), 5.85-6.00 (т, 1Н), 5.4З и 5.45 (б, 1Н), 4.66-4.82 (т, 1Н), 2.99 и З.09 (ббб, 1Н), 2.54-2.69 (т, 4Н), 2.01-2.З1 (т, 1Н), 1.85-1.96 и 1.65-1.75 (т, 1Н), 0.92-1.66 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З7З,2 (МН+).
Соединение С59, указанное в табл. 10, получено, как описано выше для С58, с использованием 2,6диметилфениламина вместо 2,5-дифторанилина.
- З6 020974
Таблица 10
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С59 У сЛх Смесь диастереоизомеров выход 34% Бесцветное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 365,1 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ5Ос/в) м.д.: 7.44-7.59 (т, 2 Н), 7.25-7.44 (т, ЗН), 6.91 (с1, 2 Н), 6.60-6.79 (т, 1 Н), 4.95 и 4.96 (б, 1 Н), 4.62 4.82 (т, 2 Н), 2.82- 3.11 (т, 1 Н), 2.55-2.61 (т, ЗН), 2.30-2.38 (т, 1 Н), 2.22(3, 6Н), 1.98-2.12(т, 1 Н), 1.70-1.75 и 1.77-1.89 (т, 1 Н), 1.01 -1.62(т, 4 Н)
Пример 23
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (С61)
Схема 23
Получение гидрохлорида (2-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (К0)
2-Этиланилин (0,23 мл, 1,85 ммоль), этил-2-бром-2-фенилацетат (0,22 мл, 1,23 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (0,32 мл, 1,85 ммоль) растворяют в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. В эту реакционную смесь добавляют воду (2 мл, 111 ммоль) и гидрат гидроксида лития (104 мг, 2,47 ммоль), и полученную смесь перемешивают при КТ в течение ночи (16 ч). Ацетонитрил выпаривают и добавляют 1М НС1 до рН 1. Водную фазу экстрагируют несколько раз ОСМ, и органические фазы собирают и промывают водой и рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения 1108 в виде не совсем белого твердого вещества (316 мг, выход 88%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (С61)
Р8-ЭСС (962 мг, 1,37 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в ТНР (10 мл). Добавляют НОВТ (210 мг, 1,37 ммоль), гидрохлорид (2-этилфениламино)фенилуксусной кислоты (К0) (200 мг, 0,68 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (262 мг, 2,06 ммоль), и эту смесь встряхивают при КТ в течение ночи. Р8ОСС отфильтровывают и промывают ТНР, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным NаΗСО3, водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Остаток сначала очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МсОН = 9/1), а затем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирают, концентрируют под вакуумом, подщелачивают насыщенным NаΗСО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (№28О4), фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (52 мг, выход 21%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О^6) м.д.: 7.47-7.60 (т, 2Н), 7.23-7.46 (т, 3Н), 7.00-7.08 (т, 1Н), 6.86-6.96 (т, 1Н), 6.53-6.66 (т, 1Н), 6.34-6.48 (т, 1Н), 5.32 и 5.33 (ά, 1Н), 5.17 и 5.18 (ά, 1Н), 4.66-4.84 (т, 1Н), 2.96 и 3.07 (άάά, 1Н), 2.61 (ц, 2Н), 2.55-2.69 (т, 3Н), 1.98-2.39 (т, 2Н), 1.65-1.73 и 1.85-1.96 (т, 1Н), 1.24 (!, 3Н), 1.02-1.77 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 365,1 (МН+).
Пример 24
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-ацетилфениламино)фенилуксусной кислоты (С64)
- 37 020974
Получение этилового эфира (2-ацетилфениламино)фенилуксусной кислоты (Ι62)
1-(2-Аминофенил)этанон (250 мг, 1,85 ммоль), этил-2-бром-2-фенилацетат (0,22 мл, 1,23 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,32 мл, 1,85 ммоль) и каталитическое количество йодида калия растворяют в ацетонитриле (4 мл) и нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 2 ч и затем при 120°С в течение 1 ч. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/ΕίΟΑο = 93/7) с получением промежуточного соединения Ι110 в виде желтого масла (367 мг, количественный выход).
Получение гидрохлорида (2-ацетилфениламино)фенилуксусной кислоты (Ι63)
Этиловый эфир (2-ацетилфениламино)фенилуксусной кислоты (Ι62) (367 мг, 1,23 ммоль) и гидрат гидроксида лития (104 мг, 2,47 ммоль) растворяют в воде (1,7 мл) и ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, и затем растворители выпаривают. Остаток растворяют в ΕίΟΑο и промывают несколько раз 1М НС1. Органическую фазу выделяют, сушат (Ла28О4), фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения Ι111 в виде коричневого твердого вещества (181 мг, выход 48%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-ацетилфениламино)фенилуксусной кислоты (С64)
Ρδ-ОСС (890 мг, 1,184 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в сухом ТНР (10 мл). Добавляют гидрохлорид (2-ацетилфениламино)фенилуксусной кислоты (Ι63) (181 мг, 0,59 ммоль), НОВ! (181 мг, 1,18 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (226 мг, 1,78 ммоль), и эту смесь встряхивают при КТ в течение ночи. Ρδ-ОСС отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в ΕΐΌΑο и промывают насыщенным ИаНСО3, водой и рассолом, сушат над Иа28О4, фильтруют и упаривают. Полученное неочищенное масло очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН = 9/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (239 мг, количественный выход, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6) м.д.: 9.81 и 9.82 (ά, 1Н), 7.83-7.94 (т, 1Н), 7.44-7.54 (т, 2Н), 7.22-7.44 (т, 4Н), 6.54-6.73 (т, 2Н), 5.52 и 5.53 (ά, 1Н), 4.61-4.87 (т, 1Н), 2.99 и 3.10 (άάά, 1Н), 2.59 (5, 3Н), 2.542.69 (т, 3Н), 2.02-2.39 (т, 2Н), 1.69-1.78 и 1.87-1.97 (т, 1Н), 0.94-1.70 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 379,3 (МН+).
Соединение С65, указанное в табл. 11, получено, как описано выше для С64, с использованием 3,5дифторфениламина вместо 1-(2-аминофенил)этанона.
Таблица 11
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С65 Л. Ст$ Смесь стереоизомеров выход 86% Белая пена ЖХ-МС (ЭРИ положит.}: 373,3 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-С/б) м.д.: 7.48 - 7.57 (ш, 2 Н), 7.28 - 7.46 (т, 3 Н), 7.02 (а, 1 Н), 6.19-6.49 (т, 3 Н), 5.38 (й, 1 Н), 4.66 - 4.80 (т, 1 н), 2.98 и з.ю (ааа, 1 н), 2.542.69 (т, 3 Н), 2.20 - 2.34 (т, 1 Н), 2.01 -2.13(т, 1 Н), 1.84-1.97 (т, 1 Н), 1.05-1.78 (т, 4 Н)
Пример 25
Получение этилового эфира 3-({[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)оксикарбонил]фенилметил}амино)бензойной кислоты (С67)
Получение гидрохлорида этилового эфира 3-[(карбоксифенилметил)амино]бензойной кислоты (Ι66)
Этил-3-аминобензоат (0,52 мл, 3,49 ммоль), 2-бром-2-фенилуксусную кислоту (250 мг, 1,16 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,41 мл, 2,32 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл) и нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение 30 мин. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток растворяют в ОСМ и промывают 1М НС1, водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (Ла28О4) и упаривают с получением промежуточного соединения 1114 в виде светлокоричневого масла (348 мг, выход 89%).
Получение этилового эфира 3-({[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)оксикарбонил]фенилметил}амино)бензойной кислоты (С67)
Гидрохлорид этилового эфира 3-[(карбоксифенилметил)амино]бензойной кислоты (Ι66) (161 мг, 0,48 ммоль), гексафторфосфат(У) 2-(1Н-бензо[п][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (218 мг, 0,57 ммоль) и НОВТ (88 мг, 0,57 ммоль) растворяют в сухом ТНР (10 мл). Добавляют (К)- 38 020974 хинуклидин-З-ол (61,0 мг, 0,48 ммоль) и ОГРЕА (0,17 мл, 0,96 ммоль), и эту смесь перемешивают в инертной атмосфере в течение ночи. ТНР выпаривают, и неочищенный остаток растворяют в ЕкОАс и промывают насыщенным NаНСОз, водой и рассолом. Выделенный органический слой сушат (№28О4), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (154 мг, выход 79%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (З00 МГц, ЭМ8О-й6) м.д.: 7.50-7.61 (т, 2Н), 7.29-7.48 (т, 4Н), 7.14-7.29 (т, 2Н), 6.92-7.02 (т, 1Н), 6.70 (й, 1Н), 5.З5 (й, 1Н), 4.56-4.92 (т, 1Н), 4.26 (ц, 2Н), З.09-З.25 (т, 1Н), 2.65-2.95 (т, 4Н), 2.212.З8 (т, 1Н), 1.79-2.10 (т, 1Н), 1.З6-1.80 (т, 4Н), 1.З0 (к, ЗН);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 409,З (МН+).
Пример 26
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (З-метоксифениламино)фенилуксусной кислоты (С69)
Получение (З-метоксифениламино)фенилуксусной кислоты (М8)
Раствор 2-бром-2-фенилуксусной кислоты (0,5 г, 2,28 ммоль) и З-метоксианилина (0,54 мл, 4,56 ммоль) в ТНР (12 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток переносят в 1М НС1 и экстрагируют ЕкОАс. Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = от 98/2 до 9/1) с получением промежуточного соединения Н16 в виде белого твердого вещества (0,58 г, выход 99%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (З-метокси-фениламино)-фенил-уксусной кислоты (С69):
(З-Метоксифениламино)фенилуксусную кислоту (0,58 г, 2,25 ммоль), НОВТ (0,45 г, 2,9З ммоль) и ЭСС (0,60 г, 2,9З ммоль) растворяют в ТНР (100 мл) и перемешивают при КТ в течение 20 мин. Затем добавляют (К)-хинуклидин-З-ол (0,57 г, 4,51 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение одних суток.
Растворитель выпаривают, остаток переносят в ЕкОАс, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Органический раствор промывают 1М К2СОЗ и затем рассолом. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = от 99/1 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,4З г, выход 52%, смесь диастереоизомеров).
ΊI ЯМР (З00 МГц, ЭМ8О-й6) м.д.:
Диастереоизомер 1: 7.48-7.64 (т, 2Н), 7.22-7.47 (т, ЗН), 6.95 (к, 1Н), 6.2З-6.З8 (т, ЗН), 6.09-6.19 (т, 1Н), 5.25 (й, 1Н), 4.50-4.79 (т, 1Н), З.64 (5, ЗН), 2.97 (ййй, 1Н), 2.20-2.71 (т, 4Н), 2.0З-2.1З (т, 1Н), 1.8З1.95 (т, 1Н), 1.19-1.67 (т, 4Н);
Диастереоизомер 2: 7.48-7.64 (т, 2Н), 7.22-7.47 (т, ЗН), 6.95 (к, 1Н), 6.2З-6.З8 (т, ЗН), 6.09-6.19 (т, 1Н), 5.24 (й, 1Н), 4.50-4.79 (т, 1Н), З.64 (5, ЗН), З.04-З.14 (т, 1Н), 2.20-2.71 (т, 5Н), 1.68-1.74 (т, 1Н), 1.19-1.67 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З67,1 (МН+).
Пример 27
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира [(4-фторфенил)метиламино]фенилуксусной кислоты (С72)
Получение этилового эфира [(4-фторфенил)метиламино]фенилуксусной кислоты (М0) 4-Фтор-№метиланилин (0,ЗЗ г, 2,67 ммоль) добавляют к раствору этил-2-бром-2-фенилацетата (0,З6 мл, 2,06 ммоль) в ацетонитриле (6,86 мл) и Э!РЕА (0,47 мл, 2,67 ммоль). Этот темный раствор переме- З9 020974 шивают при 100°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 97/3) с получением промежуточного соединения П18 в виде желтого твердого вещества (0,59 г, выход 100%).
Получение гидрохлорида [(4-фторфенил)метиламино]фенилуксусной кислоты (М1)
В раствор этилового эфира [(4-фторфенил)метиламино]фенилуксусной кислоты (М0) (0,59 г, 2,05 ммоль) в ΤΗΡ (10 мл) и воде (10 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (0,26 г, 6,14 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3,5 ч и затем при 70°С в течение 24 ч. Добавляют 3 н. ИС1 до рН примерно 1, и смесь упаривают. Добавляют воду (15 мл), и остаток растирают с получением светло-коричневой суспензии, которую фильтруют на воронке Бюхнера, промывают водой и затем ацетонитрилом. Твердое вещество сушат под вакуумом при 40°С в течение ночи с получением промежуточного соединения П19 в виде светло-коричневого порошка (0,44 г, выход 72%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира [(4-фторфенил)метиламино]фенилуксусной кислоты (С72)
Εδ-ЭСС (1,02 г, 1,35 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в сухом ΤΗΡ (13,5 мл). Затем добавляют НОВТ (0,21 г, 1,35 ммоль), гидрохлорид [(4-фторфенил)метиламино]фенилуксусной кислоты (М1) (0,20 г, 0,68 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (0,26 г, 2,03 ммоль). Эту смесь встряхивают при КТ в течение ночи. Εδ-ЭСС отфильтровывают, промывают ЕЮАс и ΤΗΡ. Раствор упаривают, и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывают насыщенным NаΗСΟ3, сушат (№2δΟ4) и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (^СΜ/ΜеΟΗ = 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (209 мг, выход 84%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бД м.д.: 7.26-7.49 (т, 5Н), 6.99-7.13 (т, 2Н), 6.83-6.99 (т, 2Н), 5.78 (б, 1Н), 4.74-4.88 (т, 1Н), 3.02-3.18 (т, 2Н), 2.56-2.79 (т, 5Н), 2.29-2.46 (т, 2Н), 1.76-1.93 (т, 1Н), 1.41-1.63 (т, 3Н), 1.19-1.39 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 369,2 (МН+).
Пример 28
Получение (1%)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (метилфениламино)фенилуксусной кислоты (С75)
Получение метилового эфира (К)-(метилфениламино)фенилуксусной кислоты (М3)
Ν-метиланилин (299 мкл, 2,76 ммоль) добавляют к раствору ^)-метил-2-(метилсульфонилокси)-2фенилацетата (М) (450 мг, 1,84 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 15 мин (микроволновое излучение). Добавляют 2 н. ИС1 (5 мл), и эту смесь экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕьО = 9/1) с получением промежуточного соединения 1121 в виде оранжевого аморфного твердого вещества (125 мг, выход 27%).
Получение гидрохлорида (К)-(метилфениламино)фенилуксусной кислоты (М4)
Метиловый эфир (К)-(метилфениламино)фенилуксусной кислоты (М3) (125 мг, 0,49 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл). Добавляют 37%-й раствор хлористого водорода в воде (3,00 мл, 36,5 ммоль), и эту смесь перемешивают при 70°С в течение 18 ч. Затем добавляют вторую порцию 37%-го раствора хлористого водорода в воде (1,00 мл, 12,2 ммоль), и эту смесь перемешивают при 70°С в течение еще 36 ч. Смесь охлаждают до КТ, и белый осадок отфильтровывают и промывают диоксаном и ЕьО с получением промежуточного соединения П22 в виде белого твердого вещества (97 мг, выход 71%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (метилфениламино)фенилуксусной кислоты (С75)
Гидрохлорид (К)-(метилфениламино)фенилуксусной кислоты (М4) (97 мг, 0,35 ммоль), НОВТ (107 мг, 0,70 ммоль), ЭСС (144 мг, 0,70 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (89 мг, 0,70 ммоль) растворяют в диоксане (5 мл), и эту смесь перемешивают при КТ в течение 15 ч. Белый осадок отфильтровывают и отбра- 40 020974 сывают, а прозрачный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным Nа2СΟ3 и затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (^СΜ/ΜеΟΗ = от 97/3 до 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (4б мг, выход 38%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-бб) м.д.: 7.29-7.53 (т, 5Н), 7.14-7.29 (т, 2Н), б.8б-б.99 (т, 2Н), б.б7-б.80 (т, 1Н), 5.84 и 5.83 (8, 1Н), 4.73-4.88 (т, 1Н), 2.99-3.10 (т, 1Н), 2.75 и 2.71 (8, 3Н), 2.53-2.б9 (т, 3Н), 2.292.47 (т, 2Н), 1.74-1.95 (т, 1Н), 1.32-1.03 (т, 3Н), 1.12-1.30 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,3 (МН+).
Пример 29
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-метилбензиламино)фенилуксусной кислоты (С77)
Схема 29
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира аминофенилуксусной кислоты (Σ76)
Дигидрохлорид (К)-хинуклидин-3-ил-2-амино-2-фенилацетата (С25) (1,11 г, 3,33 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют 32%-й NΗ4ΟΗ (2,0 мл, 1б,07 ммоль). Этот раствор перемешивают при КТ в течение 30 с и затем упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в смеси ^СΜ/ΜеΟΗ (4,5/0,5 мл) и добавляют примерно 1 г 8Ю2. Эту суспензию упаривают, и остаток загружают на силикагелевую колонку и очищают, элюируя смесью ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ = от 9,2/0,8/0,1 до 9/1/0,1, с получением промежуточного соединения Σ124 в виде бледно-желтого масла (б35 мг, выход 73%).
Получение (1%)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-метилбензиламино)фенилуксусной кислоты (С77)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира аминофенилуксусной кислоты (Σ76) (100 мг, 0,38 ммоль) в сухом ТНР (3,84 мл) добавляют 4-метилбензальдегид (б8 мл, 0,57 ммоль) и АсОН (0,5 мл, 8,73 ммоль). Эту смесь перемешивают при КТ и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1б3 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч, затем добавляют циклогексан, и эту смесь упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ = 95/5/0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (7б мг, выход 54%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-бб) м.д.: 7.25-7.51 (т, 5Н), 7.15-7.23 (т, 2Н), 7.03-7.15 (т, 2Н), 4.51-4.81 (т, 1Н), 4.33 (б, 1Н), 3.б1 (8, 2Н), 2.85-3.19 (т, 1Н), 2.57-2.б9 (т, 5Н), 2.28 (8, 3Н), 1.08-1.92 (т, 1Н), 0.911.б4 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 3б5,2 (МН+).
Соединения, указанные в табл. 12, получены, как описано выше для С77, с использованием 4фторбензальдегида, 4-метоксибензальдегида и бензальдегида вместо 4-метилбензальдегида.
Таблица 12
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С78 ί ст$) Смесь стереоизомеров выход 64% Бесцветное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 369,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-с/б) м.д.: 7.23-7.61 (т, 7 Н), 7.01-7.23 (т, 2 Н), 4.58 - 4.79 (т, 1 Н), 4.34 (5, 1 Н), 3.64 (5, 2 Н), 2.99 и 3.07 (ааа, 1 Н), 2.54 - 2.69 (т, ЗН), 2.08 - 2.46 (т, 2 Н), 1.69 -1.79 и 1.83-1.90 (т, 1 Н), 1.03-1.64 (т. 4 Н)
С79 оУ'ф Смесь стереоизомеров выход 55% Бесцветное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 381,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-66) м.д.: 7.25:-7.50 (т, 5 Н) 7.167.25 (т, 2 Н) 6.81 - 6.92 (т, 2 Н) 4.58- 4.76 (т, 1 Н) 4.32(6, 1 Н) 3.73 (з, 3 Н) 3.59 (а, 2 Н) 2.86 3.13 (т, 1 Н) 2.53-2.67 (т, 5 Н) 2.06 - 2.20 (т, 1 Н) 1.68 -1.90 (т, 1 Н) 1.05-1.64(т, 4Н)
С80 X ОТ® Смесь стереоизомеров выход 64% бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,3 (МН+) Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-66) м.д.: 7.07 - 7.54 (т, 10 Н), 4.59 4.79 (т, 1 Н), 4.35(3, 1 Н), 3.66 (з, 2Н), 2.97-3.14 (т, 1 Н), 2.562.70 (т, 4 Н), 2.17 - 2.40 (т, 1 Н), 1.71 -1.97(т, 1 Н), 0.99-1.69 (т, 4 Н)
- 41 020974
Пример З0
Альтернативное получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (4-фторбензиламино)фенилуксусной кислоты (С78)
Получение гидрохлорида (4-фторбензиламино)фенилуксусной кислоты ^81)
4-Фторбензальдегид (0,25 мл, 2,З8 ммоль), 2-амино-2-фенилуксусную кислоту (З00 мг, 1,98 ммоль) и №ОН (79 мг, 1,98 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл) и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют NаВН4 (150 мг, З,97 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение З0 мин анализ методом УЭЖХ-МС показывает, что реакция прошла до конца. По каплям добавляют 4М НС1 в диоксане до рН 5, и осадок собирают вакуумной фильтрацией, промывают Е!2О и сушат под вакуумом при 40°С с получением промежуточного соединения П29 в виде белого твердого вещества (587 мг, количественный выход).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (4-фторбензиламино)фенилуксусной кислоты (С78)
Смесь гидрохлорида (4-фторбензиламино)фенилуксусной кислоты (2ЗЗ мг, 0,79 ммоль), (К)хинуклидин-З-ола (200 мг, 1,57 ммоль), гексафторфосфата(У) 2-(1Н-бензо[б][1,2,З]триазол-1-ил)-1,1,З,Зтетраметилизоурония (596 мг, 1,57 ммоль), ТЕА (0,22 мл, 1,57 ммоль) и НОВТ (241 мг, 1,57 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при КТ в течение 48 ч. ТНР удаляют под вакуумом, и неочищенный остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции сушат и распределяют между ЕЮАс и 2М К2СОЗ. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (61 мг, выход 21%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (З00 МГц, ОМ8О-б6) м.д.: 7.25-7.6З (т, 7Н), 7.00-7.24 (т, 2Н), 4.58-4.79 (т, 1Н), 4.З4 (5, 1Н), З.64 (5, 2Н), 2.80 и З.07 (ббб, 1Н), 2.54-2.69 (т, ЗН), 2.08-2.46 (т, 2Н), 1.69-1.79 и 1.8З-1.90 (т, 1Н), 1.0З-1.64 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): З69,1 (МН+).
Пример З1
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (4-фторфенил)-(З-фторфениламино)уксусной кислоты (С84)
183 С84
Схема 31
Получение (4-фторфенил)-(З-фторфениламино)уксусной кислоты ^8З)
Смесь 2-бром-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (500 мг, 2,15 ммоль) и З-фторанилина (477 мг, 4,29 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 50 мин. Затем снова добавляют З-фторанилин (2З8 мг, 2,15 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Органический раствор разбавляют ЕЮАс и промывают 2 н. НС1 и затем рассолом. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют, и растворитель выпаривают с получением промежуточного соединения ПЗ1 в виде белого твердого вещества (510 мг, выход 90%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира (4-фторфенил)-(З-фторфениламино)уксусной кислоты (С84)
Смесь (4-фторфенил)-(З-фторфениламино)уксусной кислоты ^8З) (510 мг, 1,94 ммоль), (К)хинуклидин-З-ола (246 мг, 1,94 ммоль), НОВТ (З56 мг, 2,З2 ммоль) и ЭСС (480 мг, 2,З2 ммоль) в ТНР (10 мл) перемешивают при КТ в течение ночи (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, неочищенный остаток растворяют в ЕЮАс, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Прозрачный раствор промывают 1 н. К2СОЗ и затем рассолом. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН = 8/2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (З60 мг, выход 50%, смесь диастереоизомеров).
- 42 020974 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йб):
Диастереоизомер 1 соединения С84: 7.41-7.65 (т, 2Н), 7.15-7.33 (т, 2Н), 6.96-7.14 (т, 1Н), 6.67 (й, 1Н), 6.43-6.59 (т, 2Н), 6.20-6.42 (т, 1Н), 5.36 (й, 1Н), 4.46-4.88 (т, 1Н), 2.97 (ййй, 1Н), 2.53-2.72 (т, 3Н), 2.18-2.39 (т, 1Н), 2.01-2.16 (т, 1Н), 1.80-1.96 (т, 1Н), 1.21-1.66 (т,4Н).
Диастереоизомер 2 соединения С84: 7.41-7.65 (т, 2Н), 7.15-7.33 (т, 2Н), 6.96-7.14 (т, 1Н), 6.67 (й, 1Н), 6.43-6.59 (т, 2Н), 6.20-6.42 (т, 1Н), 5.35 (й, 1Н), 4.46-4.88 (т, 1Н), 3.08 (ййй, 1Н), 2.53-2.72 (т, 5Н), 1.66-1.76 (т, 1Н), 1.21-1.66 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 373 (МН+).
Соединение С85, указанное в табл. 13, получено, как описано выше для С84, с использованием 2фторанилина вместо 3-фторанилина.
Таблица 13
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С85 ос Ж® Смесь стереоизомеров выход 53% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 373,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.49 - 7.66 (т, 2 Н), 7.15 - 7.28 (т, 2 Н), 7.07 (ааа, 1 Н), 6.81 -6.95 (т, 1 Н), 6.50 - 6.78 (т, 2 Н), 5.67 <а, 1 Н), 5.40 (¢, 1 Н), 4.58 - 4.84 (т, 1 Н), 3.07 (ааб, 1 Н), 2.54 - 2.68 (т, 5 Н), 1.64-1.77 (т, 1 Н), 1.04-1.65 (т, 4 Н)
Пример 32
Получение гидрохлорида (К)-хинуклидин-3-ил-2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (С90)
Получение этилового эфира гидрокситиофен-2-ил-уксусной кислоты (186)
Раствор этил-2-оксо-2-(тиофен-2-ил)ацетата (5,00 г, 27,1 ммоль) в этаноле (50 мл) охлаждают при 0°С в ледяной бане. Добавляют ИаВН4 (0,31 г, 8,14 ммоль) четырьмя порциями при перемешивании. Эту смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем оставляют нагреваться при КТ и перемешивают в течение еще 30 мин. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и остаток распределяют между Εί2Ο и ледяной водой. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над Μ$Ο4, фильтруют и упаривают с получением бесцветной жидкости (5,05 г, выход 91%).
Получение этил-2-(метилсульфонилокси)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (187)
Этиловый эфир гидрокситиофен-2-ил-уксусной кислоты (4,58 г, 24,6 ммоль) растворяют в сухом ЭСМ (125 мл) и охлаждают при 0°С. Добавляют ΌΙΡΕΑ (5,15 мл, 29,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,11 мл, 27,1 ммоль), и полученный раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч. Снова добавляют ΌΙΡΕΑ (0,859 мл, 4,92 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,19 мл, 2,46 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 дополнительного ч добавляют третью порцию ΌΙΡΕΑ (0,43 мл, 2,46 ммоль) и метансульфонилхлорида (77 мкл, 0,98 ммоль). Через 1 ч реакция завершена. Смесь разбавляют ΌΟΜ, промывают насыщенным КаНСО3, водой и рассолом, сушат (Ла28О4), фильтруют и упаривают. Полученное желтое масло используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение этил-2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (Ι88)
Этил-2-(метилсульфонилокси)-2-(тиофен-2-ил)ацетат (Ι87) (5,7 г, 21,6 ммоль), анилин (2,16 мл, 23,7 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (4,52 мл, 25,9 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл) с получением желтого раствора, который нагревают под действием микроволнового излучения в герметично закрытом сосуде при 100°С в течение 15 мин. Полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС-УФ. Растворитель выпаривают, и остаток растворяют в ЭСМ и промывают водой и рассолом, сушат (Ла28О4), фильтруют и упаривают досуха. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟΑο = 85/15) с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (4,33 г, выход 77%).
Получение гидрохлорида 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)уксусной кислоты (Ι89)
Этил-2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетат (Ι88) (3,86 г, 14,8 ммоль) и гидрат гидроксида лития (1,24 г, 29,5 ммоль) растворяют в смеси ТНР/вода (20 мл/20 мл) и перемешивают при КТ в течение 4 ч.
- 43 020974
ТНР выпаривают, смесь охлаждают до 0°С и добавляют 4М НС1 в диоксане до рН примерно 1. Полученный осадок собирают вакуумной фильтрацией и промывают водой. Белое твердое вещество сушат под вакуумом при 40°С в течение 18 ч (3,09 г, выход 78%).
Получение гидрохлорида (К)-хинуклидин-3-ил-2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (С90)
Гидрохлорид 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)уксусной кислоты ^89) (359 мг, 1,33 ммоль), ЭСС (330 мг, 1,60 ммоль) и НОВТ (245 мг, 1,60 ммоль) растворяют в ТНР (15 мл). Добавляют (К)хинуклидин-3-ол (339 мг, 2,66 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Снова добавляют НОВТ (20,4 мг, 0,13 ммоль) и ЭСС (33,0 мг, 0,16 ммоль), и эту смесь перемешивают в течение еще 8 ч. Добавляют НОВТ (20,4 мг, 0,13 ммоль), ЭСС (33,0 мг, 0,16 ммоль), (К)-хинуклидин-3ол (16,9 мг, 0,13 ммоль), и смесь перемешивают в течение еще 16 ч. ТНР выпаривают, и полученное неочищенное масло растворяют в Е!ОАс и промывают водой и рассолом. Органическую фазу выделяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток сначала очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН = 9/1), а затем препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собирают и упаривают. Полученную ТРА-соль растворяют в ТНР и пропускают через картридж РЬ-НСО3 (Мапап. 200 мг, 1,8 ммоль/г НСО3 -). ТНР выпаривают, продукт растворяют в диоксане (2 мл) и добавляют 4М НС1 в диоксане (2 мл). Растворитель выпаривают, и остаток сушат под вакуумом в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (33 мг, выход 7%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) м.д.: 10.01 (Ьг. 8., 1Н), 7.47-7.56 (т, 1Н), 7.21-7.29 (т, 1Н), 6.99-7.16 (т, 3Н), 6.71-6.82 (т, 2Н), 6.53-6.70 (т, 1Н), 5.64 и 5.61 (8, 1Н), 4.99-5.13 (т, 1Н), 3.03-3.28 (т, 4Н), 2.712.92 (т, 2Н), 1.42-2.28 (т, 5Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 343,1 (МН+).
Пример 33
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-метоксифенил)фениламиноуксусной кислоты (С93)
Получение метилового эфира (4-метоксифенил)фениламиноуксусной кислоты ^91)
Метил-2-бром-2-(4-метоксифенил)ацетат (1,10 г, 4,25 ммоль), О!РЕА (0,89 мл, 5,09 ммоль) и анилин (0,43 мл, 4,67 ммоль) растворяют в ацетонитриле (12 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 18 мин при 100°С под действием микроволнового излучения. Ацетонитрил выпаривают, и остаток разбавляют ОСМ и промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/Е!ОАс = 9/1) с получением промежуточного соединения Н39 в виде желтого масла (745 мг, выход 65%).
Получение гидрохлорида (4-метоксифенил)фениламиноуксусной кислоты ^92)
Метиловый эфир (4-метоксифенил)фениламиноуксусной кислоты (953 мг, 3,51 ммоль) и гидрат гидроксида лития (295 мг, 7,03 ммоль) растворяют в ТНР (5 мл) и воде (5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ (полная конверсия по результатам УЭЖХ-МС/УФ). ТНР выпаривают, водную фазу охлаждают при 0°С и подкисляют до рН 1 добавлением 4М НС1 в 1,4диоксане. Осадок собирают вакуумной фильтрацией, и белое твердое вещество сушат в течение ночи при 45°С под вакуумом (718 мг, выход 70%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-метоксифенил)фениламиноуксусной кислоты (С93)
Гидрохлорид (4-метоксифенил)фениламиноуксусной кислоты ^92) (300 мг, 1,02 ммоль), ЭСС (253 мг, 1,23 ммоль) и НОВТ (188 мг, 1,23 ммоль) растворяют в ТНР (10 мл). Добавляют ЭРЕА (0,36 мл, 2,04 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (130 мг, 1,02 ммоль). Эту смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Затем снова добавляют ОСС (25,3 мг, 0,12 ммоль), НОВТ (18,8 мг, 0,12 ммоль), ЭРЕА (36 мкл, 0,204 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (13,0 мг, 0,10 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 32 ч. ТНР выпаривают, и остаток растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным ЫаНСО3, Н2О и рассо- 44 020974 лом. Органический слой сушат (Ла28О4), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МсОН = от 97/3 до 92/8) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (90 мг, выход 24%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8ОХ,) м.д.: 7.34-7.63 (т, 2Н), 7.01-7.15 (т, 2Н), 6.87-7.01 (т, 2Н), 6.63-6.74 (т, 2Н), 6.52-6.62 (т, 1Н), 6.19 (ά, 1Н), 5.17 (ά, 1Н), 4.55-4.85 (т, 1Н), 3.74 (5, 3Н), 2.83-3.20 (т, 1Н), 2.032.69 (т, 5Н), 1.65-1.94 (т, 1Н), 0.93-1.63 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 367,3 (МН+).
Пример 34
Получение метилового эфира 4-{[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)оксикарбонил]фениламинометил}бензойной кислоты (С95)
Схема 34
Получение соли 2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-(фениламино)ацетата с Шэтил-Л-изопропилпропан-2-амином ^94)
2-Бром-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)уксусную кислоту (700 мг, 2,56 ммоль), анилин (0,23 мл, 2,56 ммоль) и Ό1ΡΕΑ (0,94 мл, 5,38 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С под действием микроволнового излучения в течение 15 мин. Ацетонитрил выпаривают, и остаток растворяют в ОСМ и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (Ла28О4), фильтруют и упаривают. Неочищенное соединение очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МсОН = 9/1) с получением промежуточного соединения П42 в виде белого твердого вещества (381 мг, выход 37%).
Получение метилового эфира 4-{[(К)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)оксикарбонил]фениламинометил}бензойной кислоты (С95)
Соль 2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-(фениламино)ацетата с Шэтил-Л-изопропилпропан-2-амином ^94) (212 мг, 0,51 ммоль), ЭСС (158 мг, 0,77 ммоль) и НОВТ (117 мг, 0,77 ммоль) растворяют в сухом ТНР (5 мл). Добавляют (К)-хинуклидин-3-ол (195 мг, 1,53 ммоль), и эту смесь перемешивают при КТ в течение 2 суток. Добавляют вторую порцию ЭСС (79 мг, 0,38 ммоль), НОВТ (58,7 мг, 0,38 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ола (98 мг, 0,77 ммоль), и эту смесь дополнительно перемешивают в течение 24 ч. Затем ТНР выпаривают, остаток растворяют в Е!ОАс и промывают NаΗСО3, водой и рассолом. Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ. Выделенные фракции упаривают, растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным NаΗСО3. Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и упаривают с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (42 мг, выход 21%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОХ,) м.д.: 7.88-8.05 (т, 2Н), 7.51-7.76 (т, 2Н), 6.91-7.13 (т, 2Н), 6.71 (άά, 2Н), 6.50-6.64 (т, 1Н), 6.38 (ά, 1Н), 5.42 (ά, 1Н), 4.39-4.86 (т, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 2.84-3.15 (т, 1Н), 2.54-2.67 (т, 4Н), 0.76-2.16 (т, 6Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 395,4 (МН+).
Пример 35
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (С99)
Получение метилового эфира бром(3-фторфенил)уксусной кислоты ^96)
Метил-2-(3-фторфенил)ацетат (1,90 г, 11,3 ммоль) и Ν-бром-сукцинимид (2,01 г, 11,3 ммоль) растворяют в СС14 (80 мл). Добавляют НВ2 (64 мкл, 0,56 ммоль), и эту смесь перемешивают при нагревании
- 45 020974 с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают при КТ, разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным NаΗСΟ3, водой и рассолом. Органический слой сушат (Νη2δΟ4 фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения Н44 в виде желтого масла (2,68 г, выход 96%).
Получение метилового эфира (3-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (М7)
Метиловый эфир бром(3-фторфенил)уксусной кислоты (М6) (300 мг, 1,21 ммоль), ЭРЕА (0,32 мл, 1,82 ммоль) и анилин (0,17 мл, 1,82 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл) и нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Ацетонитрил выпаривают, и остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 95/5) с получением промежуточного соединения П45 в виде бесцветного масла (229 мг, выход 73%).
Получение (3-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (М8)
Метиловый эфир (3-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (М7) (229 мг, 0,88 ммоль) и гидрат гидроксида лития (74,1 мг, 1,77 ммоль) растворяют в смеси ΤΗΡ/вода (6 мл/2 мл) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. ΤΗΡ выпаривают, полученный основной водный раствор подкисляют до рН 1 добавлением 1М Ηί'.Ί. Осадок выделяют вакуумной фильтрацией и промывают 1М ΗΟ. Соединение сушат при 40°С под вакуумом в течение ночи с получением промежуточного соединения П46 в виде белого твердого вещества (186 мг, выход 75%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (С99)
Εδ-ОСС (982 мг, 1,31 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в сухом ΤΗΡ (15 мл). Добавляют гидрохлорид (3-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (М8) (184 мг, 0,65 ммоль), НОВТ (200 мг, 1,31 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (249 мг, 1,96 ммоль), и эту смесь встряхивают при КТ в течение ночи. РδОСС отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в ЕЮАс и промывают NаΗСΟ3, водой и рассолом. Органический слой сушат над №2δΟ4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенное соединение очищают фильтрованием через слой силикагеля, используя смесь ^СΜ/ΜеΟΗ = 9/1 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получено в виде бесцветного масла (129 мг, выход 56%, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.31-7.52 (т, 3Н), 7.11-7.23 (т, 1Н), 6.98-7.11 (т, 2Н), 6.67-6.76 (т, 2Н), 6.51-6.63 (т, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 5.35 и 5.36 (б, 1Н), 4.59-4.80 (т, 1Н), 2.97 и 3.07 (ббб, 1Н), 2.552.67 (т, 5Н), 1.67-1.74 и 1.81-1.95 (т, 1Н), 1.10-1.66 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 355,2 (МН+).
Соединение С100, указанное в табл. 14, альтернативно получено, как описано выше для С99, с использованием метил-2-(4-фторфенил)ацетата вместо метил-2-(3-фторфенил)ацетата.
Таблица 14
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С100 О» дуг® Смесь диастереоизомеров выход 44% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 355,0 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.69 - 7.83 (т, 4 Н), 7.01 -7.16(111, 2 Н), 6.656.79 (т, 2 Н), 6.53-6.64 (т, 1 Н), 6.42 (6, 1 Н), 5.46 и 5.47 (6, 1 Н), 4.66-4.81 (т, 1 Н), 2.99 и 3.10 (666, 1 Н), 2.54 - 2.88 (т, 4 Н), 2.042.41 (т, 1 Н), 0.92-1.97 (т, 5 Н)
Пример 36
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира фениламино(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (С105)
Схема 36
Получение этилового эфира гидрокси(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Н01) Этил-2-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетат (500 мг, 2,03 ммоль) растворяют в абсолютном ЕЮИ (10 мл) и охлаждают при 0°С в атмосфере Ν2. Двумя порциями добавляют NаΒΗ4 (38,4 мг, 1,02 ммоль), и полученную суспензию оставляют нагреваться до КТ и перемешивают в течение 45 мин. Растворитель
- 46 020974 выпаривают, полученный остаток разбавляют БьО и добавляют холодную воду. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения Ι149 в виде бесцветного масла (440 мг, выход 87%).
Получение этилового эфира метансульфонилокси-(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Ι102)
Этиловый эфир гидрокси(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Ι101) (440 мг, 1,77 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,43 мл, 2,48 ммоль) растворяют в сухом ОСМ (17 мл) и охлаждают при 0°С в атмосфере Ν2. В этот раствор по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,18 мл, 2,30 ммоль), и полученную смесь оставляют нагреваться до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Смесь разбавляют ОСМ и промывают насыщенным NаНСΟ3, водой и рассолом. Органический слой сушат (№28О4), фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения Ι150 в виде желтого масла (578 мг, количественный выход), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение этилового эфира фениламино(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Ι103)
Этиловый эфир метансульфонилокси(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Ι102) (594 мг, 1,82 ммоль), анилин (0,25 мл, 2,73 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,48 мл, 2,73 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч и 30 мин. Снова добавляют анилин (0,17 мл, 1,820 ммоль), и реакционную смесь нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 3 ч. Ацетонитрил удаляют под вакуумом, и остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/ОСМ = 75/25) с получением промежуточного соединения Ι151 в виде желтого масла (195 мг, выход 60%).
Получение гидрохлорида фениламино(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Ι104)
Этиловый эфир фениламино(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Ι103) (195 мг, 0,60 ммоль) и гидрат гидроксида лития (50,6 мг, 1,21 ммоль) растворяют в смеси ТНР/вода (9 мл/3 мл) и перемешивают при КТ в течение 4 ч и затем при 40°С в течение 1 ч. ТНР выпаривают, и остаточный водный раствор подкисляют добавлением 1М НС1 до рН 1. Полученный осадок выделяют вакуумной фильтрацией, промывают 1М НС1 и сушат под вакуумом при 40°С в течение ночи с получением промежуточного соединения Ι152 в виде белого твердого вещества (200 мг, количественный выход).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира фениламино(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (С105)
Ρδ-ОСС (907 мг, 1,21 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в сухом ТНР (10 мл). Добавляют гидрохлорид фениламино(4-трифторметилфенил)уксусной кислоты (Ι104) (200 мг, 0,60 ммоль), НОВТ (185 мг, 1,21 ммоль) и (К)-хинуклидин-3-ол (230 мг, 1,81 ммоль), и эту смесь встряхивают при КТ в течение ночи. Ρδ-ОСС отфильтровывают, фильтрат упаривают, и остаток растворяют в ΕΏΑο и промывают NаНСΟ3, водой и рассолом.
Органический слой сушат над №^О4, фильтруют и упаривают досуха. Полученное неочищенное соединение очищают фильтрованием через слой силикагеля с использованием смеси ОСМ/МеОН = 9/1 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получено в виде бесцветного масла (110 мг, выход 45%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\ЙО-с16) м.д.: 7.69-7.83 (т, 4Н), 7.01-7.16 (т, 2Н), 6.65-6.79 (т, 2Н), 6.53-6.64 (т, 1Н), 6.42 (ά, 1Н), 5.46 и 5.47 (ά, 1Н), 4.66-4.81 (т, 1Н), 2.99 и 3.10 (άάά, 1Н), 2.54-2.88 (т, 4Н), 2.042.41 (т, 1Н), 0.92-1.97 (т, 5Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 405,2 (МН+).
Пример 37
Получение ^)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (С106)
В раствор 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (Ι1) (500 мг, 2,20 ммоль), (К)-хинуклидин-3ола (280 мг, 2,20 ммоль) и трифенилфосфина (577 мг, 2,20 ммоль) в сухом ТНР (7 мл), охлажденный при 0°С, добавляют (Е)-диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,35 мл, 2,20 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Растворитель удаляют под вакуумом, и остаток переносят в ΕΏΑο, промывают 5%-м NаНСΟ3 и рассолом, сушат над №^О4 и упаривают досуха. Полученное желтое масло очищают флэш-хроматографией (ΕΐΟΑс/ΜеΟН/NН4ΟН = от 90/10/0,1 до 70/30/0,1) с получением целевого продукта в виде белого порошка (78,0 мг, выход 10%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\ЙО-с16) м.д.
Диастереоизомер 1 соединения С106: 7.48-7.62 (т, 2Н), 7.24-7.45 (т, 3Н), 6.98-7.11 (т, 2Н), 6.666.75 (т, 2Н), 6.51-6.62 (т, 1Н), 6.27 (ά, 1Н), 5.25 (ά, 1Н), 4.58-4.82 (т, 1Н), 3.08 (άά, 1Н), 2.54-2.70 (т, 5Н), 1.62-1.75 (т, 1Н), 0.97-1.60 (т, 4Н);
Диастереоизомер 2 соединения С106: 7.48-7.62 (т, 2Н), 7.24-7.45 (т, 3Н), 6.98-7.11 (т, 2Н), 6.66- 47 020974
6.75 (т, 2Н), 6.51-6.62 (т, 1Н), 6.27 (б, 1Н), 5.26 (б, 1Н), 4.58-4.82 (т, 1Н), 2.95 (т, 1Н), 2.54-2.70 (т, 4Н), 2.02-2.14 (т, 1Н), 1.86-1.95 (т, 1Н), 0.97-1.60 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 337,2 (МН+).
Пример 38
Получение 1-метилазепан-4-илового эфира фенил-фениламиноуксусной кислоты (С107)
Смесь 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (П) (175 мг, 0,77 ммоль), ЭСС (192 мг, 0,92 ммоль), ΗОВΐ (124 мг, 0,92 ммоль) и 1-метил-азепан-4-ол (100 мг, 0,77 ммоль) в сухом ΤΗΡ (100 мл) перемешивают при КТ в течение ночи в потоке азота (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток переносят в водный раствор Η’1 и промывают ЕЮАс. Водную фазу подщелачивают NаΗСОз и экстрагируют ОСМ (три раза). Органические слои объединяют, сушат над №^О4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный неочищенный остаток сначала очищают флэшхроматографией (от ОСМ до ^СМ/МеОΗ = 95/5) и затем препаративной ЖХ-МС. Очищенное соединение распределяют между насыщенным NаΗСОз и ОСМ, органическую фазу сушат над №^О4, фильтруют и упаривают под вакуумом с получением 53 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 20%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) м.д.: 12.76 (Ьг. δ., 1Н), 7.30-7.62 (т, 6Н), 7.07-7.23 (т, 2Н), 6.506.84 (т, 3Н), 5.15-5.39 (т, 1Н), 5.09 (б, 1Н), 3.21-3.79 (т, 2Н), 2.60 (б, 3Н), 1.80-3.15 (т, 8Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 339,2 (МН+).
Пример 39
Получение (К)-1-(2-феноксиэтил)-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С108)
В раствор (К)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереоизомер 1 соединения С2) (127 мг, 0,38 ммоль) добавляют α-бромфенетол (91,2 мг, 0,45 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию с закрытом сосуде под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Полученное неочищенное вещество очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (18,9 мг, выход 14%, соль трифторацетат, единственный диастереоизомер).
Ή ЯМР (300 МГц, П]^О-б6 + №2СО3) м.д.: 7.46-7.69 (т, 2Η), 7.21-7.46 (т, 5Н), 6.89-7.16 (т, 5Н), 6.66-6.80 (т, 2Н), 6.58 (ΐ, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 5.34 (б, 1Η), 4.99-5.21 (т, 1Η), 4.34 (ΐ, 2Η), 3.86-4.08 (т, 1Η), 3.39-3.72 (т, 5Η), 3.11 (б, 1Η), 2.78-3.02 (т, 1Η), 2.20-2.39 (т, 1 Н), 1.61-2.15 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 457,3 (МН+).
Конечные соединения, указанные в табл. 15, получены, как описано выше для С108, путем алкилирования соответствующих соединений (диастереоизомер 1 соединения С2, диастереоизомер 2 соединения С2, С2, диастереоизомер 1 соединения С3, диастереоизомер 2 соединения С3, С12, С4, диастереоизомер 2 соединения С22, С43 и С30) коммерчески доступными алкилирующими агентами.
- 48 020974
Таблица 15
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения С109 а. сАт$ φν о Единственный диастереоизомер выход 16% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 461,2 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-бб) м.д.: 8.21 (бб, 1Н), 8.05(66, 1Н), 7.49- 7.63 (т, 2Н), 7.27 -7.48 (т, 4Н), 6.98-7.17 (т, 2Н), 6.67-6.79 (т, 2Н), 6.59 (1,1Н), 5.38 (5, 1Н), 5.125.27 (т, 1Н), 4.97(5, 2Н), 4.07 (ббб, 1Н), 3.42-3.78 (т, 4Н), 3.15-3.42 (т, 1Н), 2.30 -2.44 (т, 1Н), 1.81 -2.14(т, 4Н)
С109 СгУ' О „ - φο о Смесь диастереоизомеров выход 61% бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 461,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-бв) м.д.: 8.21 (бб, 1Н), 8.07(66, 1Н), 7.50-7.65 (т, 2Н), 7.23 -7.48 (т, 4Н), 6.96-7.19 (т, 2Н), 6.65-6.80 (т, 2Н), 6.52 -6.65(т, 1Н), 5.34(5, 1Н), 5.12-5.27 (т, 1Н), 5.005.07 (т, 2Н), 4.00-4.17 (т, 1Н), 3.31 -3.97 (т, 5Н), 2.10 -2.15(т, 1Н), 1.88-2.04 (т, 2Н), 1.63-1.83 (т, 1Н), 1.36 -1.63 (т, 1Н)
Диастереоизомер 1 соединения С110 а„ Си о А Единственный диастереоизомер выход 33% Корич- неватое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 471,3 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-66 +№гСОз) м.д.: 7.50 - 7.65 (т, 2Н), 7.25-7.50 (т, 5Н), 7.03 - 7.25 (т, 2Н), 6.87 - 7.03 (т, ЗН), 6.69-6.83 (т, 2Н), 6.61 (1,1Н), 6.37 (б, 1Н), 5.35 (б, 1Н), 5.01 -5.22(т, 1Н), 4.01 (1, 2Н), 3.72-3.91 (т, 1Н), 3.36-3.50 (т, ЗН), 3.103.25 (т, 2Н), 2.89 (б, 1Н), 2.67-2.82 (т, 1Н), 2.222.38 (т, 1Н), 1.56-2.15 (т, 6Н)
Диастереоизомер 2 соединения С110 О,„ СП°С А Единственный диастереоизомер выход 79% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 471,3 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-б6) м.д.: 7.56(66, 2Н), 7.24-7.49 (т, 5Н), 7.05-7.13 (т, 2Н), 6.92-7.00 (т, ЗН), 6.666.80 (т, 2Н), 6.53-6.66 (т, 1Н), 5.31 (5, 1Н), 5.01 -5.21 (т, 1Н), 3.88-4.16 (т, ЗН), 3.21 -3.52 (т, 7Н), 1.772.42 (т, 5Н), 1.58-1.73 (т, 1Н), 1.36-1.57 (т, 1Н) [а)о= -24,48* (с=0,14, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С111 о.. Ст$) ТРА' *( Единственный диастереоизомер выход 28% Корич- неватое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,3 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-бб) м.д.: 7.50-7.64 (т, 2Н), 7.29 -7.50 (т, ЗН), 7.01-7.23 (т, 2Н), 6.68-6.83 (т, 2Н), 6.53 -6.68(т, 1Н), 5.34(5, 1Н), 5.00-5.24 (т, 1Н), 3.80(666, 1Н), 3.21 -3.42(т, ЗН), 2.97 (61, 1Н), 2.86(5, ЗН), 2.792.92 (т, 1Н), 2.20-2.36 (т, 1Н), 1.75-2.01 (т, 4Н)
Диастереоизомер 2 соединения С111 о» <уг$) ТРА' | Единственный диастереоизомер выход 72% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 351,3 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-бв) м.д.: 7.48 - 7.63 (т, 2Н), 7.24 -7.48(т, ЗН), 6.99-7.17 (т, 2Н), 6.50 - 6.80 (т, ЗН), 5.29 (5, 1Н), 4.99-5.19 (т, 1Н), 3.71 -3.94 (т, 1Н), 3.08-3.54 (т, 5Н), 2.95 (5, ЗН), 1.942.15(т, 1Н), 1.68-1.94 (т, 2Н), 1.56-1.68 (т, 1Н), 1.291.56 (т, 1Н) ГаЪ = -6,43° (с = 0,14, МеОН)
- 49 020974
Диастереоизомер 2 соединения С112 епт Единственный диастереоизомер выход 65% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 457,3 (МН+) 1н ямр (зоо мгц, ϋΜδθ-ά6) м.д.: 7.47 - 7.65 (т, 2Н), 7.22 -7.47(т, 5Н), 6.86 - 7.19 (т, 5Н), 6.65-6.81 (т, 2Н), 6.50 -6.65 (т, 1Н), 6.34 (Ьг. з., 1Н), 5.31 (3, 1Н), 5.01-5.21 (т, 1Н), 4.40 - 4.46 (т, 2Н), 3.88-4.13(т, 1Н), 3.663.74 (т, 2Н), 3.43-3.51 (т, 5Н), 2.02-2.17(т, 1Н), 1.72 -2.02(т, ЗН), 1.39-1.72 (т, 1Н) [а]0=-26,00° (с = 0,14, МеОН)
С113 а. оЖ Смесь диастереоизомеров выход 69% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 455,3 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 9.38 (Ьг. з„ 1Н), 7.507.72 (т, 2Н), 7.26-7.50 (т, ЗН), 6.98-7.25 (т, 2Н), 6.68 -6.83(т, 2Н), 6.52 - 6.68 (т, 1Н), 5.34(5, 1Н), 4.92-5.18 (т, 1Н), 3.57-3.67 (т, 1Н), 3.05- 3.33 (т, ЗН), 2.572.81 (т, 2Н), 2.08-2.30 (т, 1Н), 1.63-1.94 (т, 4Н)
Диастереоизомер 1 соединения С114 се σΎ· Единственный диастереоизомер выход 14% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 461,1 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-Об) м.д.: 8.60(00, 1 Н), 7.74 (00, 1 Н), 7.50 - 7.64 (т, 3 Н), 7.26 - 7.49 (т, 3 Н), 6.95 7.22 (т, 2 Н), 6.66-6.81 (т, 2 Н), 6.51 -6.66(т, 1 Н), 6.36 (Ьг. 1 Н), 5.38(5, 1 Н), 5.12- 5.29 (т, 1 Н), 4.94 (5,2 Н), 3.95-4.17 (т, 1 Н), 3.50 - 3.82 (т, 5 Н), 2.31 2.43 (т, 1 Н), 1.69-2.21 (т, 4Н)
Диастереоизомер 1 ат оУ γ выход 59% ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,2 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 7.94-8.19 (т, 2 Н), 7.53 -7.68(т, 2 Н), 7.26-7.53 (т, 5 Н), 7.00-7.22 (т, 2Н), 6.68 - 6.84 (т, 2 Н), 6.526.68 (т, 1 Н), 6.36 (Ьг. з., 1
соединения С115 ТРА I ί ί Единственный диастереоизомер Бесцвет- ное масло Н), 5.38(5, 1 Н), 5.17-5.30 (т, 1 Н), 5.07 (5, 2 Н), 4.06 (άάά, 1 Н), 3.54 - 3.74 (т, 3 Н), 3.48 (ά, 1 Н), 3.30-3.43 (т, 1 Н), 2.30-2.42 (т, 1 Н), 1.85 - 2.14 (т, 4 Н) [а]о =-46,15° (с = 0,26, МеОН)
С116 а„ оУп η Смесь диастереоизомеров выход 67% Бесцвет- ное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 441,2 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) м.д.: 7.52 - 7.64 (т, 2 Н), 7.21 -7.51 (т, 8 Н), 6.99-7.20 (т, 2 Н), 6.67 - 6.83 (т, 2 Н), 6.52 -6.67 (т, 1 Н), 6.35 (Ьг. з., 1 Н), 5.35(3,1 Н), 5.07-5.24 (т, 1 Η), ΖΠ - 3.88 (т, 1 Н), 3.43-3.57 (т, 1 Н), 3.173.43 (т, 4 Н), 2.92 - 3.12 (т, 2 Н), 2.76 - 2.92 (т, 2 Н), 2.32 (Ьг. з., 1 Н), 1.34-2.16 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С117 а. оУю ТРА’ I С)— О Единственный диастереоизомер выход 13% корич- невое аморф- ное твердое веществ о ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 511,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.46 (ά, 1 Η), 8.04-8.22 (т, 2 Η), 7.49 - 7.69 (т, 4 Η), 7.28-7.49(т, ЗН), 7.007.18 (т, 2 Н), 6.69-6.80 (т, 2 Н), 6.54 - 6.67 (т, 1 Н), 6.36 (ά, 1 Н), 5.39 (ά, 1 Н), 5.175.30 (т, 1 Н), 5.11 (з, 2 Н), 3.94-4,19 (т, 1 Н), 3.373.77 (т, 5Н), 2.31 -2.43(т, 1 Н), 1.88 - 2.12 (т, 4 Н) [а]о= -47,81° (с = 0,21, МеОН)
- 50 020974
Диастереоизомер 1 выход 22% ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 497,1 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.20 (άά, 1Н) 8.04 (άά, 1Н) 7.53 -7.68 (т, 2Н)7.34 (άά, 1Н) 7.17-7.30 (т, 2Н) 6.85-7.00 (т, 2Н) 6.63-6.79
соединения С118 о Единственный диастереоизомер желтое масло (т, 2Н)5.40 (5, 1Н) 5.135.26 (т, 1Н) 4.89-5.07 (т, 2Н) 3.97-4.13 (т, 1Н) 3.343.73 (т, 5Н) 2.35 (Ьг. з., 1Н) 1.83-2.16 (т, 4Н) [а]0=-33,13° (с = 0,23, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С119 X Единственный диастереоизомер выход 16% желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 491,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.:7.91 -8.00 (т, 2Н) 7.707.82 (т, 1Н) 7.55-7.69 (т, 4Н) 7.20 - 7.32 (т, 2Н)6.847.01 (т, 2Н) 6.65-6.80 (т, 2Н)5.41 (з, 1Н) 5.18-5.27 (т, 1Н) 5.10(3, 2Н)3.974.13(т, 1Н) 3.33-3.73 (т, 6Н)2.37 (Ьг. з., 1Н) 1.802.16 (т, 4Н) [а]0=-57,20° (¢ = 0,20, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С120 X ХХ ТРА I Единственный диастереоизомер выход 19% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 387,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 7.52-7.70 (т, 2 Н), 7.13 -7.35 (т, 2 Н), 6.85-7.04 (т, 2 Н), 6.61 - 6.82 (т, 2 Н), 6.34 (Ьг. з., 1 Н), 5.35(3,1 Н), 4.93 -5.21 (т, 1 Н), 3.72-3.91 (т, 1 Н), 3.16-3.32 (т, 3 Н), 2.94 -3.11 (т, 2 Н), 2.90(з, ЗН), 2.24-2.31 (т, 1 Н), 1.742.02 (т, 4 Н)
С121 х о Смесь диастереоизомеров выход 23% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 491,6 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д : 7.90 - 8.04 (т, 2 Н), 7.69 -7.83(т, 1 Н), 7.55-7.68 (т, 2 Н), 7.34-7.55 (т, 3 Н), 7.01 -7.28 (т, 2 Н), 6.79 (Ьг. з., 1 Н), 6.50 - 6.69 (т, 2 Н), 6.296.50 (т, 1 Н), 5.55 (Ьг. з., 1 Н), 5.21 -5.32(т, 1 Н), 5.12 (з, 2 Н), 3.99-4.13 (т, 1 Н), 3.46 - 3.72 (т, 5 Н), 2.31 2.45 (т, 1 Н), 1.51 -2.22 (т, 4 кН)
С122 СгГв) _ - уэ о Смесь диастереоизомеров выход 49% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ +ТРА) м.д.: 8.21 (άά, 1Н) 8.06 (άά, 1Н) 7.31 -7.50(т, 6Н)7.177.30 (т, 2Н) 6.89-6.99 (т, 2Н) 6.70-6.80 (т, 1Н) 5.96 (з, 1Н) 5.25- 5.37 (т, 1Н) 5.03 (ά, 2Н) 4.08 - 4.24 (т, 1Н) 3.53-3.74 (т, 4Н) 3.393.51 (т, 1Н) 2.76(3, ЗН)2.21 -2.33(т, 1Н) 1.92-2.11 (т, 2Н) 1.67 -1.90 (т, 1Н)1.471.65 (т, 1Н)
С123 СЕ Смесь диастереоизомеров выход 56% желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,3(МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 7.89 - 8.06 (т, 2 Н), 7.69 - 7.89 (т, 1 Н), 7.55 - 7.69 (т, 2 Н), 7.32-7.55 (т, 5 Н), 7.18 - 7.32 (т, 2 Н), 6.89 - 7.07 (т, 2 Н), 6.67- 6.86 (т, 1 Н), 5.98 (з, 1 Н), 5.26-5.44 (т, 1 Н), 5.15 (Ьг. з.,2Н), 4.02-4.30 (т, 1 Н), 3.43 - 3.76 (т, 5 Н), 2.77 (з, ЗН), 2.18 - 2.39 (т, 1 Н), 1.41 -2.15(111, 4 Н)
- 51 020974
С124 Смесь диастереоиэомеров выход 60% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 471,3 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.15-7.46 (т, 7Н), 6.88 -7.15(т, 5Н), 6.44-6.74 (т, ЗН), 4.89 - 5.15 (т, 1Н), 4.38 4.47 (т, 2Н), 4.35 (1,1Н), 3.96 (άάά, 1Н), 3.60-3.76 (т, 2Н), 3.41 -3.60(т, ЗН), 3.21-3.41 (т, 2Н), 3.09 (ά, 2Н), 1.762.09 (т, ЗН), 1.44-1.76 (т, 2Н)
Диастереоизомер 1 соединения С125 л О Единственный диастереоизомер выход 35% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,2 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.21 (άά, 1Н), 8.07 (άά, 1Н), 7.18-7.40 (т, 6Н), 6.967.17 (т, 2Н), 6.48-6.74 (т, ЗН), 5.08- 5.19 (т, 1Н), 5.05 (ά, 1Н), 4.99 (ά, 1Н), 4.234.48 (т, 1Н), 4.05 (άά, 1Н), 3.26 - 3.83 (т, 5Н), 2.94 - 3.24 (гл, 2Н), 1.84-2.06 (т, ЗН), 1.60-1.84 (т, 2Н) [а]0= -13,26° (с = 0,35, МеОН)
С126 ТРА* | Смесь диастереоизомеров выход 49% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 365,3 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άθ) м.д : 7.17-7.45 (т, 5Н), 6.98 -7.17(т, 2Н), 6.56-6.67 (т, ЗН), 4.85-5.14 (т, 1Н), 4.234.43 <т, 1Н), 3.80 (άάά, 1Н), 3.14-3.51 (т, 5Н), 3.09 (ά, 2Н), 2.92 (8, ЗН), 1.71-1.98 (т, ЗН), 1.39-1.69 (т, 2Н)
Диастереоизомер 1 соединения С127 _ X) Единственный диастереоизомер выход 25% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ΰΜ3Ο-ά6) м.д : 7.88-8.05 (т, 2 Н), 7.70 -7.84(т, 1 Н), 7.51 -7.70(т, 2 Н), 7.18-7.44 (т, 5 Н), 6.98 - 7.18 (т, 2 Н), 6.49 -6.81 (т, ЗН), 6.12 (ά, 1 Н), 5.14(8,2 Н), 5.02-5.14 (т, 1 Н),4.264.55 (т, 1 Н), 3.92-4.21 (т, 1 Н), 3.50-3.73 (т, 5Н), 3.14 (άά, 1 Н), 3.08 (άά, 1 Н), 1.822.07(т, ЗН), 1.58-1.82(т, 2 Н) [а]о=-15,84’ (¢ = 0,365, МеОН)
С128 9 ΝΗ оТф п ”л' ΙγΜ о Смесь диастереоизомеров выход 22% Бесцвет- ное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,3 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) м.д.: 7.88-8.11 (т, 2 Н), 7.69 -7.88(т, 1 Н), 7.38- 7.66 (т, 12 Н), 5.25-5.46 (т, 2 Н), 4.98 - 5.25 (т, 2 Н), 3.95 4.28 (гп, 3 Н), 3.77 (ά, 1 Н), 3.43-3.70 (т, 4 Н), 1.31 2.43 (т, 5 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С129 о. о Единственный диастереоизомер выход 45% аморф- ное корич- невое твердое веществ о ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 456,1 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 8.80-9.01 (т,2Н), 7.71 7.92 (т, 2 Н), 7.51 -7.67 (т,2 Н), 7.27 - 7.51 (т, 3 Н), 7.01 7.18 (т, 2 Н), 6.68-6.83 (т,2 Н), 6.51 -6.67(т, 1 Н), 5.39(8, 1 Н), 5.15- 5.30 (т, 1 Н), 5.09 ($, 2Н), 3.97-4.16 (т, 1 Н), 3.51 - 3.69 (т, 3 Н), 3.32 - 3.49 (т, 2 Н), 2.31-2.43 (т, 1 Н), 1.82-2.15 (т, 4 Н) [аЪ= -36,13« (с = 0,3, МеОН)
- 52 020974
Диастереоизомер 1 соединения С130 о» сАтй ?? Единственный диастереоизомер выход 25% светло- корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 494,9 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗСМе) м.д.: 8.23 (6,1 Н), 7.53-7.62 (т, 2 Н), 7.28 - 7.49 (т, 4 Н), 6.99-7.18(т, 2 Н), 6.68-6.83 (т, 2 Н), 6.60 (т, 1 Н),6.266.46 (т, 1 Н), 5.32 - 5.47 (т, 1 Н), 5.13- 5.25 (т, 1 Н),4.94(з, 2Н), 3,98-4.21 (т, 1 Н), 3.51 3.69(т,2Н), 3.13-3.36 (т, 3 Н), 2.32-2.41 (т, 1 Н), 1.782.16 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С131 СК О Единственный диастереоизомер выход 22% желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,03 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.89(6,1 Н), 7.50-7.62 (т, 2 Н), 7.27 - 7.48 (т, 3 Н), 6.99 - 7.18 (т, ЗН), 6,676.82 (т, 2 Н), 6,52 - 6,65 (т, 1 Н), 6.24 - 6.46 (т, 1 Н), 5.305.43 (т, 1 Н), 5.15-5.27 (т, 1 Н), 4.88 (8,2Н), 3.97-4.13 (т, 1 Н), 3.56 - 3.72 (т, 3 Н), 3.10 - 3.38 (т, 2 Н), 2.57 (8,3 Н), 2.31 -2.41 (т, 1 Н), 1.742.15 (гп, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С132 о» ОУ© тя Единственный диастереоиэомер выход 21% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 458,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.50 - 7.62 (т, 2 Н), 7,29 7.48 (т, 4 Н), 7.22 (66,1 Н), 7.04 - 7.13 (т, 2 Н), 6.69-6.78 (т,2Н), 6.52 - 6.63 (т, 1 Н), 6,39 (Ьг. 8., 1 Н), 6.24 (66,1 Н), 5.37 (Ьг. 8., 1 Н), 5,08 - 5.23 (т, 1 Н), 4,64 (8, 2 Н), 3.94-4.16 (т, 1 Н), 3.88 (8, 3 Н), 3.62 3.79 (т, 2 Н), 3.20 - 3.44 (т, 3 Н), 2.31 -2.41 (т, 1 Н), 1.792,13 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С133 о. ον©, - φζν о Единственный диастереоизомер выход 18% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 474,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-с/б) м.д.: 7.53-7.63 (т,2Н), 7.327.48(т, ЗН),7.10(т, 2Н), 6.69 - 6.80 (т, 2 Н), 6.50 - 6.65 (т, 1 Н), 6.38 (8,1 Н), 5.29 5.49 (т, 1 Н), 5.10-5.29 (т, 1 Н), 4,74 (8,2 Н), 3,91 -4.16 (т, 1 Н), 3.40 - 3.70 (т, 5 Н), 2.48 (Ьг.8., 3Н),2.41 (з,ЗН),2.312.39 (т, 1 Н), 1.66-2.07 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С134 О'-ΝΗ σΥ© НСОО Единственный диастереоизомер выход 37% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 487,04 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-с/е) м.д.: 7.50-7.59 (т,2Н), 7.20 -7.48 (т, 9 Н), 6.99-7.13 (т, 2 Н), 6.67-6.81 (т, 2 Н), 6.53 -6.65(т, 1 Н), 6.36(6, 1 Н), 5.34 (6, ОН), 4.93- 5.16 (т, 0 Н), 3.66- 3.92 (т, 1 Н), 3.143.39 (т, 8 Н), 2.91 - 3.06 (т, 1 Н), 1.32 - 2.16 (т, 7 Н) формиатный ион: 8,36 (8, 2 Н) [аЪ = -24,14° (с = 0,29, МеОН)
С135 оХ СП© нсоо О Смесь диастереоизомеров выход 18% Бес- цветное масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 483,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.51 (δ, 1 Н), 7.91 -8.04 (т,2Н), 7.67-7.82 (т, 1 Н), 7.50 - 7.67 (т, 4 Н), 7.30 - 7.49 (т, 3 Н), 7.00 (1, 1 Н), 6.59 6.66 (т, 1 Н), 6.50-6.58 (т, 1 Н), 6.44- 6.50 (т, 1 Н),6.30 (6,1 Н), 5.29 - 5.44 (т, 1 Н), 5.21 -5.27 (т, 1 Н), 5.12 и 5.20 (8, 2 Н), 4.00 - 4.24 (лп, 1 Н), 3.45 - 3.85 (т, 5 Н), 2.47 (ц, 2 Н), 2.10-2.17 и 2.31 2.40 (т, 1 Н), 1.43 - 2.09 (т, 4 Н), 1.12 (1,3 Н)
С136 0¾ Смесь диастереоизомеров выход 41% Бледно- желтое твердое вещест- во ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 513,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-66) м.д.: 7.89 - 8.07 (т, 2 Н), 7.687.85 (т, 2 Н), 7.52 - 7.67 (т, 5 Н), 7.31 - 7.49 (т, 3 Н), 7.06 7.28 (т, 1 Н), 6.55- 6.98 (т, 2 Н), 5.37 - 5.60 (т, 1 Н), 5.205.32 (т, 1 Н), 4.99 - 5.20 (т, 2 Н), 3.98 - 4.27 (т, 1 Н), 3.75(8, 3 Н), 3.39 - 3.71 (т, 5 Н), 2.07 2.45 (т, 1 Н), 1.43-2.07 (т, 4 Н)
Соединения, указанные в табл. 16, получены, как описано выше для С108, в результате взаимодействия эквимолярной смеси диастереоизомеров 1 и 2 соединения С2 с подходящим алкилирующим реагентом.
- 53 020974
Таблица 16
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С137 а. οΥφ ТРА* Г - „ Ό Смесь диастереоизомеров выход 10% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-06) м.д.: 7.50-7.63 (т, 2 Н), 7.20 -7.50 (т, 8Н), 7.07 (аа, 2 Н), 6.64-6.83 (т, 2 Н), 6.486.64 (т, 1 Н), 6.35 (0, 1 Н), 5.33 (ά, 1 Н), 5.00 - 5.20 (т, 1 Н), 3.74-3.93 (т, 1 Н), 3.363.55 (т, 9 Н), 2.87 - 3.02 (т, 1 Н), 2.31 -2.45(т, 1 Н), 2.042.07 (т, 1 Н), 1.75-2.01 (т, 4 Н)
С138 σΥ^ ”А' % Смесь диастереоизомеров выход 15% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 433,2 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-06) м.д.: 7.48-7.65 (т, 2 Н), 7.26 -7.48 (т, ЗН), 6.93-7.21 (т, 2 Н), 6.67 - 6.83 (т, 2 Н), 6.55 -6.67 (т, 1 Н), 5.33 (8,1 Н), 5.00-5.19 (т, 1 Н), 3.684.01 (т, 1 Н), 3.36 (Ьг. 8., 4 Н), 2.66-3.14(т, ЗН), 1.41 2.15 (т, ЮН), 0.87-1.42(т, 7 Н>
С139 а.. ст$1 ТРА | Смесь диастереоизомеров выход 15% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 419,3 (МН*) 1н ямр (зоо мгц, омзо-аб) м.д.: 7.51 -7.67 (т, 2 Н), 7.28 -7.49(т, 3 Н), 6.99-7.19 (т, 2 Н), 6.67-6.85 (т,2Н), 6,52 -6.67 (т, 1 Н), 5.33(8,1 Н), 5.07 - 5.21 (т, 1 Н), 4.87 5.07 (т, 1 Н), 3.66 - 3.94 (т, 1 Н), 3.28 - 3.55 (т, 3 Н), 3.09 3.28 (т, 2 Н), 2.82-3.08 (т, 2 Н),1.74-2.43 (т,7Н),1.63 (8, ЗН), 1.69 (з, 3 Н)
С140 о Смесь диастереоизомеров выход 16% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 523,3 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-аб) м.д.: 8.16-8.27 (т, 1 Н), 7.92 (ά, 2 Н), 7.53 - 7.66 (т, 2 Н), 7.27 - 7.49 (т, 3 Н), 7.00 7.16 (т, 2 Н), 6.68-6.81 (т, 2 Н), 6.52 - 6.66 (т, 1 Н), 5.37 (8, 1 Н), 5.17-5.27 (т, 1 Н), 4.94 - 5.17 (т, 2 Н), 3.924.25 (т, 1 Н), 3.65-3.81 (т, 1 Н), 3.54 - 3.69(т, ЗН), 3.303.54 (т, 1 Н), 1.38-2.45 (т, 5 _
Пример 40
Получение (К) -1 -(2 -оксо-2 -фенилэтил) -3 -((К) -2 -фенил-2 -фениламиноацетокси) -1 -азониабицикло [2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С141)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-фенилфениламиноуксусной кислоты (диастереоизомер 1 соединения С2) (153 мг, 0,45 ммоль) добавляют α-хлорацетофенон (107 мг, 0,54 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в закрытом сосуде под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН=9/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (108,9 мг, выход 50%, хлоридная соль, единственный диастереоизомер).
!Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-Тб) м.д.: 7.96 (ά, 2Н), 7.70-7.81 (т, 1Н), 7.58 (ά, 2Н), 7.62 (ά, 2Н), 7.29-7.47 (т, 3Н), 7.09 (ΐ, 2Н), 6.74 (ά, 2Н), 6.59 (ΐ, 1Н), 6.41 (ά, 1Н), 5.39 (ά, 1Н), 5.16-5.26 (т, 1Н), 5.13 (з, 2Н), 4.08 (άάά, 1Н), 3.47-3.71 (т, 4Н), 3.35-3.47 (т, 1Н), 2.36 (Ьг. з., 1Н), 1.84-2.13 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 455,27 (МН+).
Соединения, указанные в табл. 17, получены, как описано выше для С33, в результате взаимодействия соединения С12, диастереоизомера 1 соединения С2 или С24 с коммерчески доступными алкилирующими агентами
- 54 020974
Таблица 17
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения С142 Л С,'У° Единственный диастереоиэомер выход 25% Бледно- желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 497,1 (МН*) Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 8.15-8.27 (т, 1 Н), 7.998.15 (гп, 1 Н), 7.29 - 7.53 (т, 4 Н), 7.02-7.27 (т, 2 Н), 6.81 (ά, 1 Н), 6.48 - 6.66 (т, 2 Н), 6.25 - 6.48 (т, 1 Н), 5.44-5.62 (т, 1 Н), 5.14 - 5.31 (т, 1 Н), 5.05 (8, 2 Н), 3.96 -4.23(т, 1 Н), 3.74- 3.93 (т, 1 Н), 3.66 (Ьг. 8., 2 Н), 3.37-3.61 (т, 2 Н), 1.37 - 2.42 (т, 5 Н) ГаЬ= -37.5Г (с = 0,225, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С143 а. оУу » у. Единственный диастереоиэомер выход 78% Желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 394,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 7.88 (Ьг. з., 1 Н), 7.68 (Ьг. з., 1 Н), 7.48-7.61 (т,2Н), 7.267.48 (т, 3 Н), 6.98 - 7.20 (т, 2 Н), 6.67 - 6.81 (т, 2 Н), 6.52 - 6.67 (т, 1 Н), 6.34 (ά, 1 Н), 5.35 (ά, 1 Н), 5.03 - 5.25 (т, 1 Н), 4.02 (άάά, 1 Н), 3.93 (ά, 1 Н), 3.87 (ά, 1 Н), 3.37-3.69 (т,4Н), 3.13-3.27 (т, 1 Н), 2.21 -2.40(т, 1 Н), 1.76 -2.05 (т, 4 Н) № = -41,19° (с = 0,27, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С144 “Ύό Единственный диастереоиэомер выход 86% Желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 470,3 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά6) м.д.: 10.52(8, 1 Н), 7.47-7.70 (т, 4 Н), 7.24 - 7.47 (т, 5 Н), 6.98 - 7.24 (т, 3 Н), 6.66 - 6.84 (т, 2 Н), 6.51 -6.66 (т, 1 Н), 6.35 (ά, 1 Н), 5.37 (ά, 1 Н), 5.06 - 5.27 (т, 1 Н), 4.17 (ά, 1 Н), 4.11 (ά, 1 Н), 3.99 - 4.09 (т, 1 Н), 3.46-3.74 (т, 4 Н), 3.20 - 3.36 (т, 1 Н), 2.30 -2.43(т, 1 Н), 1.80-2.13 (т, 4 Н) ГаЪ - -55,2е (с = 0,25, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С145 о, о Единственный диастереоиэомер выход 50% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,3 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7,86 (т, 2 Н), 7.50 - 7.68 (т, 2 Н), 7.23-7.50 (т, 5 Н), 6,997.18 (т, 2 Н), 6.74 (т, 2 Н), 6.50 6.67 (т, 1 Н), 6.36 (ά, 1 Н), 5.38 (ά, 1 Н), 5.11 -5,30(т, 1 Н), 5.06 (δ, 2Н), 3,97-4.21 (т, 1 Н), 3.58 - 3.83 (т, 2 Н), 3.33 - 3.58 (т, 3 Н), 2.42 (8, 3 Н), 2.31 - 2.39 (т, 1 Н), 1.84 - 2.12 (т, 4 Н) (а!о = -57,92° (с = 0,5, МеОН)
выход 28% ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 475,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άδ) м.д.: 8.21 ((ά, 1 Н), 7.99-8.14 (т, 1 Н),
С146 7.21 -7.50(т, 11 Н), 5.10-5.26
~ -у? Желтое (т, 1 Н), 4.92 - 5.10 (т, 2 Н), 4.36 -
твердое 4.50 (т, 1 Н), 4.00 - 4,19 (т, 1 Н),
Смесь диастереоизомеров вещество 3.64 - 3.81 (т, 4 Н), 3.46 - 3.64 (т, ЗН), 3.06-3.24(т, 1 Н), 1.342.40 (т, 5 Н)
Пример 41
Получение бромида (К)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С147)
Схема 41 (К)-Хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетат (диастереоизомер 1 соединения С2) (20,3 мг, 0,06 ммоль) растворяют в ЕЮАс (0,60 мл) и добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (12,0 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч (УЭЖХ-МС: полная и чистая конверсия). Добавляют Е!2О (0,20 мл), и продукт растирают с получением белого твердого вещества, которое выделяют фильтрованием и сушат под вакуумом в течение ночи (31 мг, выход 96%, соль бромид, единственный диастереоизомер).
1Н ЯМР (300 МГц, :Э]^О-б6) м.д.: 7.89-8.08 (т, 2Н), 7.69-7.84 (т, 1Н), 7.52-7.69 (т, 4Н), 7.31-7.48 (т, 3Н), 6.99-7.17 (т, 2Н), 6.68-6.83 (т, 2Н), 6.51-6.66 (т, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 5.39 (б, 1Н), 5.17-5.26 (т, 1Н), 5.13 (δ, 2Н), 4.04-4.17 (т, 1Н), 3.34-3.79 (т, 5Н), 2.32-2.40 (т, 1Н), 1.83-2.16 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 455,3 (МН+).
- 55 020974
Пример 42
Получение трифторацетата (К)-3-(^)-2-аминофенилпропаноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана с трифторацетатным анионом (диастереоизомер 1 С149)
Схема 42
Получение бромида (К)-3-(^)-2-трет-бутоксикарбониламинофенилпропаноилокси)-1-(2-феноксиэтил) -1 -азониабицикло [2.2.2] октана (Ι148)
В раствор ^)-((К)-хинуклидин-3-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропаноата (Ι19) (200 мг, 0,53 ммоль) добавляют α-бромфенетол (130 мг, 0,64 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в закрытом сосуде под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный неочищенный остаток используют без дополнительной очистки.
Получение трифторацетата (К)-3-(^)-2-аминофенилпропаноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана с трифторацетатным анионом (диастереоизомер 1 С149)
В раствор бромида (К)-3-(^)-2-трет-бутоксикарбониламинофенилпропаноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (Ι148) (0,53 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,50 мл, 4,41 ммоль), и эту смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого смолистого твердого вещества (112 мг, общий выход 43%, соль трифторацетат и трифторацетатный анион, единственный диастереоизомер).
1Н ЯМР (300 МГц, Ι)Υ1δ()-ά,) м.д.: 8.60 (Ьг. 5., 3Н), 7.19-7.45 (т, 7Н), 6.82-7.13 (т, 3Н), 5.03-5.25 (т, 1Н), 4.39-4.48 (т, 2Н), 4.25-4.38 (т, 1Н), 3.90-4.09 (т, 1Н), 3.28-3.52 (т, 7Н), 3.19 (άά, 1Н), 3.10 (άά, 1Н), 2.09 (Ьг. 5., 1Н), 1.81-2.04(т, 2Н), 1.66-1.79 (т, 2Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 395,4 (МН+).
Соединения, указанные в табл. 18, получены, как описано выше для С149, в результате взаимодействия соединения 119 с 2-хлорацетилтиофеном, 3-феноксипропилбромидом и α-бромацетофеноном.
Таблица 18
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения С150 Сиуф Единственный диастереоизомер выход 45% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 399,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д.: 8.62 (Ьг. з., ЗН), 8.22 (άά, 1Н), 8.08 (άά, 1Н), 7.15 - 7.47 (т, 6Н), 5.14 - 5.30 (т, 1Н), 5.06 (ά, 1Н), 4.99 (ά, 1Н), 4.38 (1, 1 Н), 4.11 (άά, 1Н), 3.44-3.74 (т, 5Н), 3.22 (άά, 1Н), 3.10 (άά, 1Н), 2.06 -2.14(т, 1Н), 1.90-2.07 (т, 2Н), 1.56-1.90 (т, 2Н)
Диастереоизомер 1 соединения С151 Единственный диастереоизомер выход 41% Корич- невое смолис- тое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 409,3 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) м.д.: 8.62 (Ьг. 5., ЗН), 7.22 - 7.41 (т, 7Н), 6.90 - 7.01 (т, ЗН), 4.99 -5.29(т, 1Н), 4.22 - 4.49 (т, 1Н), 4.04(1, 2Н), 3.78-3.94 (т, 1Н), 3.25 - 3.50 (т, 7Н), 3.20 (άά, 1Н), 3.10 (άά, 1Н), 2.02-2.15 (т, ЗН), 1.80 - 2.02 (т, 2Н), 1.651.78 (т, 2Н)
Диастереоизомер 1 соединения С152 Единственный диастереоизомер выход 35% Бледно- желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 393,3 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д.: 8.65 (Ьг. δ., ЗН), 7.88-8.07 (т, 2Н), 7.70 - 7.84 (т, 1Н), 7.51 -7.70(т, 2Н), 7.16-7.48 (т, 5Н), 5.21 -5.30(т, 1Н), 5.19 (ά, 1Н), 5.12 (ά, 1Н), 4.39 (άά, 1Н), 4.11 (άά, Н), 3.47-3.81 (т, 5Н), 3.23 (άά, 1Н), 3.10 (άά, 1Н), 1.90 - 2.22 (т, ЗН), 1.65 -1.90 (т, 2Н)
Пример 43
Получение бромида (К)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-((К)-3-фенил-2-(фениламино)пропаноилокси)-1азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С153)
Схема 43
- 56 020974
В раствор (К)-((К)-хинуклидин-3-ил) 3-фенил-2-(фениламино)пропаноата (диастереоизомер 1 соединения С22) (50,0 мг, 0,14 ммоль) добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (28,4 мг, 0,14 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в закрытом сосуде под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С (ЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растирают с ΕίΟΛα с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (75,5 мг, выход 98%, соль бромид, единственный диастереоизомер).
'II ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йб) м.д.: 7.92-8.10 (т, 2Н), 7.71-7.85 (т, 1Н), 7.51-7.71 (т, 2Н), 7.27-7.44 (т, 4Н), 7.17-7.26 (т, 1Н), 6.95-7.16 (т, 2Н), 6.45-6.77 (т, 3Н), 6.11 (й, 1Н), 5.05-5.21 (т, 3Н), 4.23-4.50 (т, 1Н), 3.94-4.20 (т, 1Н), 3.49-3.81 (т, 3Н), 3.35-3.49 (т, 2Н), 3.15 (йй, 1Н), 3.08 (йй, 1Н), 2.17-2.37 (т, 1Н), 1.94-2.17 (т, 2Н), 1.70-1.94 (т, 2Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,3 (МН+);
[α]ο = -8,19° (с = 0,53, МеОН).
Диастереоизомер 2 соединения С154, указанный в табл. 19, получен, как описано выше для С153, в результате взаимодействия соединения Ι70 с 2-хлорацетилтиофеном.
Таблица 19
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастерео- Π “'θ выход 90% ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) м.д.: 8.22 (άά, 1 Н), 8.11 (άά, 1 Н), 7.15 - 7.45 (т, 6 Н), 6.927.15 (т, 2 Н), 6.53 - 6.68 (т, 3 Н),
изомер 2 соединения о-уЭ о Желтое 6.12 (ά, 1 Н), 5.05-5.17 (т, 1 Н), 5.02 (8, 2 Н), 4.24 - 4.52 (т, 1 Н),
С 154 Единственный диастереоизомер твердое вещество 4.06 (άάά, 1 Н), 3.47 - 3.80 (т, 3 Н), 3.33 - 3.47 (т, 2 Н), 3.15 (άά, 1 Н), 3.08 (άά, 1 Н), 2.16-2.34 (т, 1 Н), 1.77 - 2.10 (т, 4 Н) [аЬ= -14,2° (с = 0,25, МеОН)
Пример 44
Получение трифторацетата (К)-1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С155)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-фенилфениламиноуксусной кислоты (диастереоизомер 1 соединения С2) (120 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 2-бром-1-(4метоксифенил)этанон (99 мг, 0,43 ммоль), и эту смесь нагревают под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток сначала очищают флэш-хроматографией (Όί','Μ/ΜοΟΗ = от 99/1 до 9/1), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70,2 мг, выход 33%, соль трифторацетат, единственный диастереоизомер).
Ίί ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йб) м.д.: 7.84-8.06 (т, 2Н), 7.51-7.71 (т, 2Н), 7.25-7.51 (т, 3Н), 6.95-7.22 (т, 4Н), 6.67-6.80 (т, 2Н), 6.53-6.67 (т, 1Н), 6.35 (Ьг. 5., 1Н), 5.38 (5, 1Н), 5.13-5.30 (т, 1Н), 5.01 (5, 2Н), 3.97-4.17 (т, 1Н), 3.88 (5, 3Н), 3.19-3.50 (т, 5Н), 2.31-2.42 (т, 1Н), 1.68-2.20 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 485,2 (МН+);
[α]ο= -48,32° (с = 0,25, МеОН).
Конечные соединения, указанные в табл. 20, получены, как описано выше для С155, в результате алкилирования подходящего промежуточного соединения (диастереоизомер 1 соединения С2, диастереоизомер 2 соединения С2, диастереоизомер 1 соединения С37, С29, С105, С13, С14) и коммерчески доступных алкилирующих агентов.
- 57 020974
Т аблица 20
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения С156 о.. οΥφ 0 Единственный диастереоизомер выход 10% бесцвет- ное вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 483,1 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-бб) м.д.: 7.84-8.11 (т, 2 Н), 7.64-7.71 (т, 1 Н), 7.527.61 (т, 4 Н), 7.20 - 7.50 (т, ЗН), 6.95-7.20 (т,2Н), 6.67 - 6.84 (т, 2 Н), 6.52 6.67 (т, 1 Н), 5.36 (5,1 Н), 5.04 - 5.19 (т, 1 Н), 3.683.98 (т, 1 Н), 3.29-3.56 (т, ЗН), 3.01-3.27 (т, 4 Н), 2.80-2.93 (т, 1 Н), 2.652.77 (т, 1 Н), 2.20-2.37 (т, 1 Н), 1.99 (Ьг. δ.,2 Н), 1.751.94 (т0.0.,4Н)
Диастереоизомер 1 соединения С157 а„ Единственный стереоизомер выход 51% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 427,2 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-с/б) м.д.: 7.29-7.62(т, ЮН), 6.95 - 7.16 (т, 2 Н), 6.646.78 (т, 2 Н), 6.52 - 6.64 (т, 1 Н), 5.31 (5, 1 Н), 4.99-5.19 (т, 1 Н), 4.40(6, 1 Н), 4.33 (6, 1 Н), 3.81 (666, 1 Н), 3.27 - 3.47 (т, 3 Н), 2.87 - 3.03 (т, 1 Н), 2.69-2.87 (т, 1 Н), 2.20-2.38 (т, 1 Н), 1.722.04 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 2 соединения С113 Ος о Единственный стереоизомер выход 97% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 455,1 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-бе) м.д.: 7.91-8.03 (т, 2 Н), 7.717.81 (т, 1 Н), 7.54-7.67 (т, 4 Н), 7.27-7.47 (т, 3 Н), 6.977.17 (т, 2 Н), 6.74 (т,2Н), 6.50 - 6.66 (т, 1 Н), 5.35(5,1 Н), 5.20-5.27 (т, 1 Н), 5.17(5, 2Н), 4.12(66,1 Н), 3.42-3.84 (т,5Н), 2.09 - 2.20 (т, 1 Н), 1.85 - 2.07 (т, 2 Н), 1.65-1.84 (т, 1 Н), 1.38-1.60 (т, 1 Н) (аЬ=-14,60° (с = 0,2, МеОН
Диастереоизомер 2 соединения С109 οΥφ„ ”· О Единственный диастереоизомер выход 81% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 461,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-6б) м.д.:8.21 (66,1 Н), 8.07 (66,1 Н), 7.51 -7.69(т, 2 Н), 7.277.49 (т, 4 Н), 6.99 - 7.21 (т, 2 Н), 6.66-6.80 (т, 2Н), 6.506.66 (т, 1 Н), 5.34(5,1 Н), 5.15 -5.27(т, 1 Н), 5.07(6, 1 Н), 5.01 (6,1 Н), 4.11 (66,1 Н), 3.60 - 3.87 (т, 4 Н), 3.40 - 3.60 (т, 1 Н), 2.06-2.21 (т, 1 Н), 1.83 - 2.06 (т, 2 Н), 1.63-1.83 (т, 1 Н), 1.38-1.63 (т, 1 Н) [α]ο = -14,00° (с = 0,2, МеОН
Диастереоизомер 1 соединения С158 Ое о Единственный диастереоизомер выход 28% желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 495,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-66) м.д.: 7.96 (6,1 Н), 7.50 - 7.68 (т, 2 Н), 7.20 - 7.50 (т, 4 Н), 6.93 7.20 (т, 2 Н), 6.67-6.85 (т, 2 Н), 6.50 - 6.67 (т, 1 Н), 6.35 (Ьг. 5., 1 Н), 5.37 (5,1 Н), 5.09-5.25 (т, 1 Н), 4.91 (5,2 Н), 3.97-4.13 (т, 1 Н), 3.50 - 3.70 (т, 2 Н), 3.18-3.50 (т, ЗН), 2.31 -2.42 (т, 1 Н), 1.96-2.15 (т, 2 Н), 1.74-1.96 (т,2Н) [аЬ=-40,32° (с = 0,3, МеОН)
Диастереоизомер 2 соединения С158 о Единственный диастереоизомер выход 57% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 495,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-аЬ) м.д.: 7.99 (6,1 Н), 7.52-7.64 (т, 2 Н), 7.44 (6,1 Н), 7.30 - 7.42 (т, ЗН),7.00-7.18(т,2Н),6.696.76 (т, 2 Н), 6.56-6.64 (т,1 Н),5.33(5,1 Н),5.13-5.25(т, 1 Н), 5.02 (6,1 Н), 4.96 (6,1 Н), 4.08(66,1 Н), 3.67-3.83 (т, 1 Н), 3.46-3.67 (т,4Н), 2.062.19(т, 1 Н), 1.83-2.04 (т, 2 Н), 1.63-1.82 (т, 1Н), 1.391.61 (т, 1 Н) ГаЪ = -17,47° (с = 0,3, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С180 си отф “ Υο Единственный диастереоизомер выход 47% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 470,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ^) м.д.: 10.51 (5,1 Н), 7.49-7.67 (т, 4Н), 7.28 - 7.47 (т, 5 Н), 7.12-7.23 (т, 1 Н), 7.01-7.12 (т, 2 Н), 6.72 (т, 2 Н), 6.58 (т, 1 Н), 6.35 (Ьг. δ., 1Н), 5.32 (Ьг. 5.,1 Н), 5.10-5.24(т, 1 Н), 4.23(6,1 Н), 4.17(6,1 Н),4.01-4.14(т, 1 Н), 3.75- 3.85 (т, 1 Н), 3.553.70 (т, 4 Н), 2.06 - 2.20 (т, 1 Н). 1.81 -2.04(т, 2Н), 1.621.79 (т,1 Н), 1.42 -1.62 (т, 1 Н) [аЬ=-19,6° (с = 0,25, МеОН)
- 58 020974
Диастереоизомер 2 соединения С115 сс о Единственный диастереоизомер выход 58% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-ОЬ) м.д.: 7.96 - 8.18 (т, 2 Н), 7.547.63 (т, 2Н), 7.26-7.52 (т, 5 Н),6.98-7.16(т,2Н), 6.696.77 (т,2Н), 6.55 - 6.67 (т, 1 Н), 5.35 (8,2Н), 5.18-5.28 (т, 1 Н), 5.11 -5.18(т,2Н),3.834.27 (т, 1 Н), 3.70-3.85 (т, 1 Н), 3.47-3.70 (т, 4Н), 2.082.17 (т, 1 Н), 1.86 - 2.04(т, 2 Н), 1.64-1.82 (т, 1 Н), 1.441.64 (т, 1 Н) [аЪ = -11,44° (с = 0,25, МеОН)
Диастереоизомер 2 соединения С155 сс о Единственный диастереоизомер выход 65% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 485,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗОоЬ) м.д.: 7.84-8.03 (т, 2 Н), 7.537.65 (т, 2 Н), 7.28 - 7.49 (т, 3 Н), 7.01-7.24(т,4Н),6.696.79 (т, 2 Н), 6.53-6.65 (т,1 Н), 5.34 (з, 1 Н), 5.18-5.28 (т, 1 Н), 5.02-5,12 (т, 2 Н), 4.054.16(т, 1 Н), 3.89 (з,ЗН), 3.513.83(т,5Н),2.08-2.18(т, 1 Н), 1.85-2.05 (т,2Н), 1.651.81 (т, 1 Н), 1.41 -1.63 (т,1Н) ГаЬ = -13,13е (с = 0,3, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С162 СС о Единственный диастереоизомер выход 36% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 533,1 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-06) м.д.: 7.88-8.31 (т,4Н), 7,52 7.68 (т, 2 Н), 7.30 - 7.49 (т, 3 Н), 7.01 -7.17 (т, 1 Н), 6.676.82 (т, 2 Н), 6.51-6.67 (т, 1 Н), 5.39 (δ,1 Н), 5.17-5.27 (т, 1 Н), 5.13(8,2Н), 3.99-4.15 (т, 1 Н), 3.34 - 3.73 (т, 5 Н), 3.31 (з, 3 Н), 2.30 - 2.45 (т, 1 Н), 1.69-2.21 (т, 5Н) [аЪ = -34,15° (с = 0,4, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С163 Сс СгУ-й о Единственный диастереоизомер выход 44% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит,): 471,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-66) м.д.: 9.99 (Ьг. з., 1 Н), 7.52 7.63 (т, 2 Н), 7.26-7.49 (т, 6 Н),6.99-7.22(т, ЗН),6.696.81 (т, 2 Н), 6.55 - 6.66 (т, 1 Н), 5.38 (з, 1 Н), 5.14 - 5.28 (т, 1 Н), 5.04 (8,2 Н), 3.89-4.20 (т, 1 Н), 3.19 - 3.85 (т, 5 Н), 2.29 - 2.42 (т, 1 Н), 1.71 -2.14 (т, 4 Н) [а]0 =-42,75° (с = 0,4, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С164 Сс σττ$ι О Единственный диастереоизомер выход 38% корич- невое вязкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 422,1 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с/е) м.д.: 7.48 - 7.66 (т, 2 Н), 7.25 7.47 (т, 3 Н), 6.99 - 7.18 (т, 2 Н), 6.73 (т, 2 Н), 6.55-6.65 (т, 1 Н), 5.35 (8,1 Н), 5.06 5.23 (т, 1 Н), 4.25 (8,2 Н), 4.03 (сИф 1Н), 3.43-3.73 (т, 4 Н), 3.22 - 3.42 (т, 1 Н),2.92 (8, 3 Н), 2.87 (8, 3 Н), 2.29 2.38(т, 1 Н), 1.64-2.10(т,4 Н) ГаЬ=-40,0° (с = 0,1, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С165 СС от$ О единственный диастереоизомер выход 24% корич- невое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 393,3 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-α^) м.д. :7.50-7.61 (т, 2 Н), 7.267.47 (т.ЗН), 7.03-7.16 (т, 2 Н), 6.68-6.78 (т,2Н), 6.546.65 (т, 1 Н), 5.36 (3, 1 Н), 4.99 - 5.22 (т, 1 Н), 4.37(8,2 Н), 3.88 - 4.00 (т, 1 Н), 3.363.57(т,ЗН),3.05-3.36(т, 2 Н), 2.28 - 2.38 (т, 1 Н), 2.11 (8, 3 Н), 1.70-2.07 (т, 4 Н)
- 59 020974
Диастереоизомер 1 соединения С166 а. о Единственный стереоизомер выход 18% Бледно- желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 518,9 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-С16) м.д.: 7.90 - 8.07 (т, 2 Н), 7.72 7.82 (т, 2 Н), 7.57 - 7.68 (т, 3 Н), 7.33 - 7.55 (т, 5 Н), 6.606.84 (т, 1 Н), 5.57 - 5.87 (т, 1 Н), 5.21-5.39 (т, 1 Н), 4.985.21 (т, 2 Н), 4.00 - 4.23 (т, 1 Н), 3.78 (5, ЗН), 3.26-3.51 (т, 5Н), 2.30- 2.47 (т, 1 Н), 1.432.23 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С167 О Единственный диастереоизомер выход 27% Желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 525,0 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О<16) м.д.: 8.13-8.28 (т, 1 Н)8.05 (т, 1 Н) 7.72 - 7.86 (т, 1 Н) 7.66 (б, 1 Н) 7.27 - 7.56 (т, 4 Н) 6.72 (ά, 1 Н) 5.68 (ά, 1 Н) 5.19- 5.32 (т, 1 Н) 5.02 (5,2 Н) 4.02-4.24 (т, 1 Н) 3.78 (5, ЗН)3.37-3.68(т, 7Н)2.322.43 (т, 1 Н) 1.88 -2.23 (т, 3 Н) 1.36-1.64 (т, 1 Н)
С168 0+ -°¾ О Смесь диастереоизомеров выход 26% Белое твердое вещество ЯОС-МС (ЭРИ положит.): 485,0 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.47 (з, 1 Н, формиатный ион), 7.83 - 8.06 (т,2Н), 7.68 - 7.82 (т, 1 Н), 7.55 - 7.68 (т, 2 Н), 7.39 - 7.55 (т, 2 Н), 7.02 - 7.17 (т, 2 Н), 6.90 - 7.02 (т, 2 Н), 6.66 - 6.80 (т, 2 Н), 6.52-6.63 (т, 1 Н), 6.31 (ά, 1 Н), 5.24 - 5.38 (т, 1 Н), 4.99 - 5.22 (т,ЗН),3.984.20 (т, 1 Н), 3.76 (5, 3 Н), 3.45 - 3.83 (т, 5 Н), 2.11-2.40 (т, 1 Н), 1.45-2.10 (т, 4 Н)
С169 ж. о Смесь диастереоизомеров выход 58% Бледно- желтое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 489,1 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, эм$о-аб) м.д.: 7.88 - 8.09 (т, 2 Н), 7.70 7.87 (т, 1 Н), 7.50-7.70 (т, 4 Н), 7.27 - 7.50 (т, ЗН), 7.12 (т, 2 Н), 6.76 (т, 2 Н), 6.60 (а, 1 Н), 5.31 -5.49 (т, 1 Н), 5.19 5.31 (т, 1 Н), 5.14 (з, 2 Н), 3.91 -4.21 (т, 1 Н), 3.57-3.88 (т, 5Н), 1.35 - 2.44 (т, 5Н)
С170 °х> О Смесь диастереоизомеров выход 41% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит,): 523,3 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άθ) м.д.: 8.45(8, 1Н, формиатный ион), 7.91 -8.04 (т, 2 Н), 7.69-7.91 (т,4Н), 7.48-7.69 (т, ЗН), 7.03-7.18 (т, 2 Н), 6.70-6.80 (т, 2 Н), 6.52 - 6.67 (т, 2 Н), 5.50 - 5.64 (т, 1 Н), 5.00 - 5.30 (т,ЗН), 3.51 -4.32 (т, 6 Н), 2.14-2.41 (т, 1 Н), 1.54-2.14 (т, 4 Н)
С171 а„ ОТО, '>о Смесь диастереоизомеров выход 38% желтое липкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 429,1 (МН+) 1н ямр (зоо МГц, эмзо-аб) м.д. :7.90 -8.09 (т, 2 Н), 7.547.90 (т,5Н), 6.90 - 7.52 (т, 5 Н),6.29-6.82(т, ЗН), 5.435.57 (т, 1 Н), 5.14 - 5.42 (т, 3 Н), 3.72 - 4.19 (т, 4 Н), 3.17 (з, 3 Н), 2.55 - 2.73 (т, 1 Н), 1.932.42 (т, 1 Н)
С172 со ССГСу тра‘ Смесь стереоизомеров выход 43% желтое липкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 339,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-аб) м.д.: 7.52 - 7.65 (т, 2 Н), 7.29 7.49 (т,ЗН), 6.97-7.16 (т, 2 Н), 6.66-6.79 (т, 2Н), 6.546.66 (т, 1 Н), 6.32 (з, 1 Н), 5.11 -5.39 (т, 1 Н), 4.81 -5.01 (т, 1 Н),3.14-3.45(т, ЗН), 3.04 (5,6 Н), 2.82 - 2.95 (т, 1 Н), 1.35-2.25 (т,4Н)
Диастереоизомер 1 соединения 0173 Ск О Единственный диастереоизомер выход 84% корич- невое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,2 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-аб) м.д.: 8.36 (а, 1 Н), 7.54-7.60 (т,2 Н), 7.31 -7.48(т, ЗН), 7.24(1,1 Н), 7.03- 7.15 (т, 2 Н), 6.68-6.80 (гл, 2 Н), 6.526.64 (т, 1 Н), 5.37 (з, 1 Н), 5.11-5.27 (т, 1 Н), 4.89(5,2 Н), 3.97-4.15 (т, 1 Н),3.203.51 (т, 5 Н), 2.49 (3, 3 Н), 2.32 -2.40 (т, 1 Н), 1.76-2.16 (т, 4 Н) ГаЪ = -46,510 (с = 0,35, МеОН)
- 60 020974
Пример 45
Получение бромида (К)-1-[2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С174)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-фенилфениламиноуксусной кислоты (диастереоизомер 1 соединения С2) (50 мг, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют 2-бром-1-(2,4дифторфенил)этанон (35 мг, 0,15 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в закрытом сосуде под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (37,3 мг, выход 44%, соль бромид, единственный диастереоизомер).
1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) м.д.: 7.97-8.07 (т, 1Н), 7.52-7.72 (т, 3Н), 7.39-7.52 (т, 2Н), 7.25-7.39 (т, 2Н), 6.92-7.21 (т, 2Н), 6.67-6.84 (т, 2Н), 6.51-6.67 (т, 1Н), 6.36 (ά, 1Н), 5.38 (ά, 1Н), 5.00-5.30 (т, 1Н), 4.88 (Ьг. 8., 2Н), 3.91-4.20 (т, 1Н), 3.51-3.74 (т, 3Н), 3.41-3.51 (т, 1Н), 3.31-3.41 (т, 1Н), 2.31-2.43 (т, 1Н), 1.86-2.09 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 491,1 (МН');
[α]ο= -45,42° (с = 0,24, МеОН).
Конечные соединения, указанные в табл. 21, получены, как описано выше для С174, в результате алкилирования подходящего промежуточного соединения (диастереоизомер 1 соединения С2, С2, С80, С83, С85, С89, С87, С95, С101, С94, С95 С100, С132, С133, С143, С27, С138) и коммерчески доступных алкилирующих агентов.
Таблица 21
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения С175 о. о Единственный диастереоизомер выход 69% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 491,1 (МН*) ή ямр (зоо мгц, ом§о-аб) м.д.: 7.95- 8.15 (т, 1 Н), 7.81 7.95 (т, 1 Н), 7.70 (5, 1 Н), 7.50 - 7.63 (т, 2 Н), 7.22 - 7.50 (т, 3 Н), 6.95-7.21 (т, 2 Н), 6.676.82 (т,2Н), 6.50-6.67 (т, 1 Н), 6.36 (а, 1 н), 5.38 (а, 1 н), 5.13-5.29 (т, 1 Н), 5.06(5,2 Н), 3.92-4.17 (т, 1 Н), 3.533.67 (т, 3 Н), 3.32 - 3.50 (т, 2 Н), 2.31 -2.43(т, 1 Н), 1.732.19 (т, 4 Н) (Ок> = -42,45° (с = 0,22, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С176 СС О Р Единственный диастереоизомер выход 25% не совсем белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,0 (МН*) ή ямр (зоо мгц, омэо-аб) м.д.: 7.87-8.02 (т, 1 Н), 7.727.87 (т, 1 Н), 7.52 - 7.68 (т, 2 Н), 7.28-7.52 (т, 5 Н), 6.987.23 (т,2Н), 6.67-6.84 (т, 2 Н), 6.48 - 6.69 (т, 1 Н), 6.36 (а, 1 Н), 5.38 (а, 1 Н), 5.08-5.30 (т, 1 Н), 4.91 (Ьг. 5..2Н), 3.91 - 4.23 (т, 1 Н), 3.35 - 3.73 (т, 5 Н), 2.30-2.46 (т, 1 Н), 1.552.20 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С177 о. Единственный диастереоизомер выход 41% Желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-аб) м.д.: 7.75 - 7.86 (т, 2 Н), 7.51 7.73 (т, 4 Н), 7.26-7.51 (т, 3 Н), 6.95 - 7.25 (т, 2 Н), 6.68 6.85 (т, 2 Н), 6.51 -6.68 (т, 1 н), 6.36 (а, 1 н), 5.39 (а, 1 н), 5.15-5.30 (т, 1 Η), 5.10(5,2 Η), 4.00-4,15 (т, 1 Н), 3.603.75 (т, 2 Н), 3.34-3.60 (т, 3 Н), 2.31 -2.42(т, 1 Н), 1.842.14 (т, 4 Н)
- 61 020974
Диастереои зомер 1 соединения С178 О'ЫН Ά* О Вг Единственный диастереоизомер выход 47% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 610,7 (МН*) Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-0(з) м.д.: 8.12 (0,1 Н), 7.86 (00,1 Н), 7.79 (0,1 Н), 7.53 - 7.64 (т, 2 Н), 7.29 7.47 (т.ЗН), 7.00 -7.17 (т, 2 И), 6.75 (т, 2 Н), 6.53 -6.68 (т, 1 Н), 6.39(0,1 Н), 5.39(0,1 Н), 5.175.28 (т, 1 Н), 5.03 (з,2 Н), 3.94 4.17 (т, 1 Н), 3.34 - 3.77 (т, 5 Н), 2.31-2.41 (т, 1 Н), 1.68-2.19(т, 4 К) [аЪ = -50,30е (с = 0,6, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С179 а. о Единственный диастереоизомер выход 100% оранже- вое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 500,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-Οβ) м.д.: 8.36 - 8.53 (т,2Н), 8.10 8.25 (т, 2 Н), 7.53-7.65 (т,2 Н), 7.32-7.48(т, ЗН), 7.01 7.20 (т, 2Н), 6.70 - 6.84 (т, 2 Н), 6.55-6.65 (т, 1 Н), 6.37(0, 1 Н), 5.39(0,1 Н), 5.19-5.30 (т, 1 Н), 5.16 (8,2 Н), 4.00-4.17 (т, 1 Н), 3.34 - 3.78 (т, 5 Н), 2.31 -2.42 (т, 1 Н), 1.67-2.12 (т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С180 о» σΫτ§ι_ - , о Единственный диастереоизомер выход 64% светло- корич- невое твердое вещество ЖХ-М С (ЭРИ полежит.): 471,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-α^) м.д.: 7.69 - 7.89 (т, 2 Н), 7.51 - 7.65 (т, 2Н), 7.30-7.49 (т, ЗН), 6.987.15 (т, 2 Н), 6.83 -6.96 (т, 2 Н), 6.70 - 6.79 (т, 2 Н), 6.60 (т, 1 Н), 6.36(0,1 Н), 5.38 (0,1 Н), 5.155.25 (т, 1 Н), 4.96 (5,2 Н), 3.89 4.20 (т, 1 Н), 3.34 - 3.77 (т, 5 Н), 2.31 -2.43(т, 1 Н), 1.70-2.16 (т, 4Н) [аЬ=-44,08° (с = 0,25, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С181 Оц О Единственный диастереоизомер выход 81% Желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 510,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-с^) мд: 10.95 (8,1 Н), 7.87 (сИ, 1 Н), 7.82 (ΰ, 1 Н), 7,53 - 7.65 (т, 2 Н), 7.26 - 7.48 (т, 3 Н), 7.03 - 7.15 (т, 2 Н), 6.98 (ά, 1 Н), 6.69 - 6.81 (т, 2 Н), 6.52 - 6.63 (т, 1 Η),6.38(ά, 1 Н), 5.38 (ά, 1 Н), 5.15-5.26 (т, 1 Н), 5.05(8,2Н), 3.98 - 4.22 (т, 1 Н), 3.63 - 3.80 (т, 2 Н), 3.61 (8,2 Н), 3.48 - 3.59 (т, 2 Н), 3.34 - 3.47 (т, 1 Н), 2.31 - 2.42 (т, 1 Н),1.65-219(т,4Н) [аЬ= -47,07° (с = 0,28, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С182 О Единственный диастереоизомер выход 33% Желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 499,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-оУ м.д.: 7.53 - 7.64 (т, 3 Н), 7.29 - 7.51 (т, 4 Н), 7.14 (ά, 1 Н), 7.02 - 7.12 (т, 2 Н), 6.69 - 6.82 (т, 2 Н), 6.54 - 6.66 (т, 1 Н), 6.36(0,1 Н),6.19(8,2Н), 5.38(0,1 Н), 5,13-5.26 (т, 1 Н), 4.98(8,2 Н), 3.88-4.15 (т, 1 Н), 3.35 - 3.75 (т, 5 Н), 2.30 - 2.42 (т, 1 Н), 1.70-2.12 (т, 4 Н) ГаЬ= -62,80° (с = 0,2, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С183 Ск Ут - О Единственный диастереоизомер выход 73% желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 461,9 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ^) м.д: 8.39 (б, 1 Н), 8.24 (ά, 1 Н), 7.51 7.65 (т, 2 Н), 7,27 - 7.49 (т, 3 Н), 6.98 - 7.18 (т, 2 Н), 6,69 - 6.79 (т, 2Н), 6.60 (т, 1Н), 6.36 (ό, 1 Н), 5.38 (¢1 Н), 5.17-5.31 (т,1 Н), 5.12(8,2Н),4.05-4.25(т,1 Н), 3.58 - 3.77 (т, 3 Н), 3.44 - 3.58 (т, 1 Н), 3.33-3.41 (т,1Н), 2.312.40(т,1 Н), 1.76-2.16 (т, 4 Н) [а]о=-58,16°(с = 0,25, МеОН)
- 62 020974
Диастереоизомер 1 соединения С184 о» СгУ-$)Ъ Вг- ' О Единственный диастереоизомер выход 27% желтое аморф- ное твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 517,9 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-аЬ) м.д.: 7.86 (5,1 Н), 7.49 - 7.65 (т, 2 Н), 7.29 - 7.49 (т, 3 Н), 6.95 - 7.18 (т, 2Н), 6.68-6.82 (т,2Н), 6.556.67 (т, 1 Н), 6.36 (6,1 Н), 5.38 (6, 1 Н), 5.14-5.25 (т, 1 Н), 4.93 (5,2 Н), 4.43 (ц, 2 Н), 3.96-4.15 (т, 1 Н), 3.34-3.71 (т, 5Н), 2.31 -2.40 (т, 1 Н), 1.85 - 2.09 (т, 4 Н), 1.35 (ί,3Η) [аЬ= -45,40° (с = 0,2, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С185 Ск О Единственный диастереоизомер выход 6% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-сЬ) м.д.: 7.89(6,1Н), 7.82(3,1Н), 7.51 7.62 (т, 2 Н), 7.28 - 7.48 (т, 3 Н), 7.01 - 7.18 (т, 2 Н), 6.67-6.80 (т, 2 Н), 6.52 - 6.65 (т, 1 Н), 6.36 (6,1 Н), 5.37 (6,1 Н), 5.08 - 5.26 (т, 1 Н), 4.92 (з, 2 Н), 3.95 -4.19 (т, 1 Н), 3.41 - 3.75 (т, 5 Н), 2.29 - 2.30 (т,1Н), 2.29 (з,ЗН), 1.80-2,12 (т,4Н)
Диастереоизомер 1 соединения С186 Ск О Единственный диастереоизомер выход 67% не совсем белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 510,9 (МН*) Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.56 (6,1 Н), 8.25 (6,1 Н), 7.97 (6, 1 Н), 7.91 (66,1 Н), 7.67 (6,1 Н), 7.52 - 7.62 (т, 2 Н), 7.40-7.51 (т, 2 Н), 7.28-7.40 (т, 1 Н), 7.03 - 7.18 (т, 2 Н), 6.69 - 6.84 (т, 2 Н), 6.53 - 6.66 (т, 1 Н), 6.38 (6,1 Н), 5.40 (6,1 Н), 5.20 (з, 2 Н), 5.14 - 5.30 (т, 1 Н), 4.06 - 4.23 (т, 1 Н), 3.603.82 (т, 3 Н), 3.50 - 3.60 (т, 1 Н), 3.35-3.50 (т, 1 Н), 2.342.42 (т, 1 Н), 1.69-2.15(т,4 Н) [аЬ = -42,73° (с = 0,3, МеОН)
С187 Смесь диастереоизомеров выход 82% не совсем белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 459,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-бе) м.д : 7.50-7,61 (т,4Н), 7.297.49 (т, 6 Н), 7.08 (66,2 Н), 6.65 -6.79(т, 2Н), 6.55 - 6.65 (т, 1 Н), 6.40 (6, 1 Н), 5.35 (6, 1 Н), 5.04- 5.15 (т, 1 Н), 4.96 (5, 2 Н), 3.76 (666,1 Н), 3.33 - 3.50 (т, 3 Н), 2.85 - 3.06 (т, 2 Н), 2.23 2.34 (т,1 Н), 1.67 - 2.04 (т, 4 Н) Гаь= -55,41° (с = 1, МеОН)
Диастереоизомер 1 соединения С188 О» о Единственный диастереоизомер выход 37% белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 462,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.50 - 7.60 (т,2Н)7.297.46 (т, 3 Н) 7.02 - 7.14 (т, 2 Н) 6.67 - 6.79 (т, 2 Н) 6.54 - 6.66 (т, 1 Н) 6.37 (6,1 Н) 5.35 (6,1 Н) 5.06 - 5.22 (т, 1 Н)4.31 <з,2 Н) 3.97-4.15 (т, 1 Н)3.31 3.80 (т, 9 Н) 2.23 - 2.39 (т, 1 Н) 1.77-2.10(т, 4 Н) 1.38-1.69 (т, 6 Н) [аЬ=-40,7° (с = 0,4, МеОН)
С189 Ск Ст$ Ук> Смесь диастереоизомеров выход 47% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 476,9 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 12,82 (Ьг. з., 1 Н), 7.557.60 (т, 2 Н), 7.53 (6,1 Н), 7.33 - 7.47 (т, 3 Н), 7.32 (6, 1 Н), 7.00 - 7.15 (т, 2 Н), 6.69-6.81 (т, 2 Н), 6.53 - 6.66 (т, 1 Н), 6.39(6,1 Н), 5.37(6, 1 Н), 5.065.21 (т, 1 Н), 4.30 (з, 2 Н), 4.00 4.17 (т, 1 Н), 3.46 - 3.75 (т, 5 Н), 2.29-2.39 (т, 1 Н), 1.41 2.13(т,4Н)
- 63 020974
Диастереоизомер 1 соединения С190 С| Хху о Ν-ч/ Единственный стереоизомер выход 34% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 461,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-&) м.д.: 11.82 (Ьг. 5., 1 Н), 8.89 (ά, 1 Н), 7.52 - 7.63 (гп, 2 Н), 7.26 - 7.50 (т, 3 Н), 7.02-7.17 (т, 2 Н), 6.90 (ά, 1 Н), 6.70 - 6.80 (т, 2 Н), 6.53 6.64 (т, 1 Η),6.39(ά, 1 Н), 5.36 (ά, 1 Н), 5.04 - 5.25 (т, 1 Н), 4.28 (5,2 Н), 3.99 -4.15 (т, 1 Н), 3.44 3.75 (т, 5 Н), 2.27 - 2.39 (т, 1 Н), 1.71 -2.13 (т, 4 Н) [аЬ=-44,66° (с=1,0СМ)
С191 Хк хх.· О Смесь диастереоизомеров выход 36% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-с/б) м.д.: 7.88-8.07 (т, 2 Н), 7.71 7.83 (т, 1 Н), 7.51 - 7.68 (т, 4 Н), 7.24 - 7.48 (т, 3 Н), 6.91 (т, 2 Н), 6.66 (т, 2 Н), 6.16 (ά, 1 Н), 5.34(ά, 1 Н), 5.15-5.27 (т, 1 Н), 5.09 (5,2 Н), 3.92 - 4.19 (т, 1 Н), 3.33 - 3.77 (т, 5 Н), 2.312.41 (т, 1 Н), 2.12 (з, 3 Н), 1.772.08 (т, 4 Н)
С192 Χλ о Смесь диастереоиэомеров выход 32% бледно- корич- невое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.90-8.05 (т, 2 Н), 7.727.84 (т, 1 Н), 7.52 - 7.70 (т, 4 Н), 7.23-7.50(т, ЗН), 6.867.01 (т, 2 Н), 6.64 - 6.80 (т, 2 Н), 6.35 (ά, 1 Н), 5.37 (ά, 1 Н), 5.16- 5.26 (т, 1 Н), 5.12(8, 1 Н), 3.99 - 4.13 (т, 1 Н), 3.38 - 3.84 (т, 6Н), 2.30-2.41 (т, 1 Н), 1.39-2.18(т,4Н)
С193 ’Хк о Смесь диастереоизомеров выход 6% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 479,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-с/б) м.д.: 8.14-8.29 (т, 1 Н), 7.938.13 (т, 1 Н), 7.51 -7.63 (т, 2 Н), 7.27 - 7.48 (т, 5 Н), 6.867.04 (т, 2 Н), 6.63 - 6.81 (т, 2 Н), 6.11 -6.43(т, 1 Н), 5.265.43 (т, 1 Н), 5.13-5.26 (т, 1 Н), 4.90-5.11 (т, 2 Н), 3.924.25 (т, 1 Н), 3.33 - 3.86 (т, 5 Н), 2.30-2.42(т, ОН), 1.482.19 (т, 4 Н)
С194 об о Смесь диастереоизомеров выход 42% белый порошок ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 513,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО-Ьб) м.д.: 8.82(1,1 Н), 7.93-8.09 (т, 2 Н), 7.82 - 7.91 (т, 1 Н), 7.70 7.81 (т, 1 Н), 7.51 -7.70(т,4 Н), 7.21 -7.51 (т,4Н), 6.566.79 (т, 2 Н), 5.61 и 5.67 (ά, 1 Н), 5.22 - 5.36 (т, 1 Н), 5.14 и 5.20 (δ, 2 Н), 3.94 - 4.27 (т, 1 Н), 3.86 (δ, 3 Н), 3.35 - 3.77 (т, 5 Н), 2.15-2-24 и 2.37 - 2.46 (т, 1 Н), 1.38-2.14(т, 4 Н)
С195 оо о Смесь диастереоиэомеров выход 11% белый порошок ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 485,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-б/в) м.д.: 7.89 - 8.10 (т, 2 Н), 7.71 7.82 (т, 1 Н), 7.58- 7.70 (т, 2 Н), 7.50 - 7.58 (т, 2 Н), 7.24 7.48 (т, 3 Н), 6.88 (ά, 1 Н), 6.71 (ίά, 1 Н), 6.63 (Й, 1 Н), 6.37 6.52 (т, 1 Н), 5.44 (ά, 1 Н), 5.39 (ά, 1 Н), 5.21 -5.29(т, 1 Н), 5.13и5.20(8, 2 Н), 4.00-4.21 (т, 1 Н), 3.85 (8, 3 Н), 3.35 - 3.76 (т, 5 Н), 2.14 - 2.20 и 2.35 - 2.45 (т, 1 Н), 1.33-2.11 (т,4Н)
С196 ί. Смесь диастереоиэомеров выход 20% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 539,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗОч/е) м.д.: 7.89-8.07 (т, 2 Н), 7.707.82 (т, 1 Н), 7.52 - 7.70 (т, 4 Н), 7.30 - 7.52 (т, 3 Н), 7.19(1,1 Н), 6.80 - 6.97 (т, 1 Н), 6.696.80 (т, 2 Н), 6.46-6.57 (т, 1 Н), 5.44 и 5.48 (ά, 1 Н), 5.21 5.29 (т, 1 Н), 5.14 и 5.20 (8,2 Н), 3.99- 4.24 (т, 1 Н),3.393.87 (т, 5 Н), 2.09 - 2.18 и 2.33 2.43 (т, 1 Н), 1.42-2.18 (т, 4 Н)
- 64 020974
С197 Οζ. ΟΤ-ξ) выход 37% ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, 0М8О-С/е) м.д.: 7.89-8.11 (т,2Н), 7.697.85 (т, 1 Н), 7.51 - 7.69 (т, 4 Н), 7.27 - 7.49 (т, 3 Н), 7.04 (б, 1 Н),
- Белое 6.87-7.01 (т, 1 Н), 6.55-6.64
твердое (т, 1 Н), 6.46(6,1 Н), 5.38-5.50
Смесь вещество (т, 1 Н), 5.09-5.31 (т, 4 Н), 3.99
-4.23(т, 1 Н), 3.45 - 3.89 (т, 5
диастереоиэомеров Н), 2.34 - 2.43 (т, 1 Н), 2.25 (5, 3 Н), 1.37 - 2.09 (т, 4Н)
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 512,1
(МН*)
ЛХк Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-<ί6)
выход м.д : 9.69 и 9,71 (6, 1 Н), 7.89-
'σν·φη 41% 8.07 (т,2Н), 7.69-7.83 (т, 1 Н), 7.50 - 7.68 (т,4Н), 7.30-
С198 не совсем 7.49(т, ЗН), 7.09-7.25(т, 1 Н), 7.00(1,1 Н), 6.61-6.81 (т, 1
0 белое Н), 6.27-6.56 (т, 2Н), 5.03-
твердое 5.32 (т, 4 Н), 4.05 - 4.27 (т, 1
Смесь вещество Н), 3.44 - 3.90 (т, 5 Н), 2.11 -
диастереоизомеров 2.21 и 2.32 - 2.42 (т, 1 Н), 1.94 и 1.96 (δ, 3 Н), 1.59-2.10 (т, 4 Н)
н П ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 512,1 (МН*)
выход Ή ЯМР (300 МГц ΟΜδΟ-оЬ)
51% м.д.: 8.14-8.30(т, 1 Н), 7.928.05 (т, 2 Н), 7.55 - 7.86 (т, 5 Н),
С199 не 7.30-7.50(т, ЗН), 7.11-7.23
совсем (т, 1 Н),6.99-7.10(т, 1 Н),6.91
ϊ белое (6,1 Н), 6.62 (6,2 Н), 5.45 (6,1
твердое Н), 5.19-5.24(т, 1 Н), 5.14(8,2
Смесь вещество Н), 4.03 - 4.26 (т, 1 Н), 3.35 - 3.86
диастереоиэомеров (т, 5 Н), 2.70 (6,3 Н), 2.10 - 2.40 (т, 1 Н), 1.61-2.09(т, 4 Н)
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 501,3
χ£λ выход (МН ) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ)
С200 Χ5'^/4ΝΗ ΟΎί$ 42% не м.д.: 7.90 - 8.09 (т, 2Н), 7.71 7.84 (т, 1 Н), 7.52 - 7.70 (т, 4 Н), 7.28 - 7.49 (т, 3 Н), 7.01 и 7.04 (6,
φθ совсем 1 Н), 6.67 (8,1 Н), 6.37 - 6.59 (т,
белое 3 Н), 5.40 и 5.43 (6,1 Н), 5.19-
Смесь твердое вещество 5.30 (т, 1 Н), 5.14 и 5.21 <8,2 К), 4.01- 4.25 (т,1Н), 3.40-3.88
(т, 5Н), 2.37 (8, ЗН), 1.38-2.21 (т, 5 Н)
С201 о Смесь диастереоиэомеров выход 42% бледно- розовое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 491,2 (МН*) Н ЯМР (300 МГц ϋΜδΟ-с/б): Диастереоиэомер 1: 7.88 - 8.07 (т, 2 Н), 7.70-7.81 (т, 1 Н), 7.49-7.68(т, 4 Н), 7.19-7.33 (т, 2 Н), 6.99 - 7.16 (т, 1 Н), 6.69 - 6.85 (т, 1 Н), 6.49 -6.62 (т, 2 Н), 6.22 - 6.44 (т, 1 Н), 5.49 (б, 1 Н), 5.21 - 5.28 (т, 1 Н), 5.13 (8,2 Н), 3.96 - 4.10 (т, 1 Н), 3.43 - 3.88 (т, 5 Н), 2.322.43 (т, 1 Н), 1.46-2.21 (т,4 Н) Диастереоиэомер 2:7.88 - 8.07 (т, 2Н), 7.70-7.81 (т, 1 Н), 7.49 - 7.68 (т, 4 Н), 7.19 - 7.33 (т,2Н), 6.99- 7.16 (т, 1 Н), 6.69 - 6.85 (т, 1 Н), 6.49 - 6.62 (т, 2 Н), 6.22 - 6.44 (т, 1 Н), 5.46(6,1 Н), 5.21 -5.28(т, 1 Н), 5.18(8,2 Н), 4.10-4.20 (т, 1 Н), 3.43-3.88 (т, 5Н), 2.132.21 (т, 1 Н), 1.36-2.11 (т, 4 Н)
С202 ά» о Смесь диастереоиэомеров выход 52% бежевое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 497,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ): Диастереоиэомер 1:8.20 (бб, 1.03 Гц, 1 Н), 8.06(66, 1 Н), 7.51 - 7.72 (т, 2 Н), 7.31 - 7.41 (т, 1 Н), 7.19 - 7.29 (т, 2 Н), 6.987.17 (т, 1 Н), 6.69-6.88 (т, 1 Н), 6.45- 6.62 (т, 2 Н), 6.246.45 (т, 1 Н), 5.48 (6,1 Н), 5.14 - 5.31 (т, 1 Н), 5.03 (8,2 Н), 3.96 -4.21 (т, 1 Н), 3.36-3.86 (т, 5 Н), 2.28-2.43 (т, 1 Н), 1.462.11 (т,4Н) Диастереоиэомер 2:8.21 (бб, 1 Н), 8.10(66, 7=3.96,1.03 Гц, 1 Н), 7.51 - 7.72 (т, 2 Н), 7.31 7.41 (т, 1 Н), 7.19-7.29 (т, 2 Н), 6.98-7.17 (т, 1 Н), 6.696.88 (т, 1 Н), 6.45-6.62 (т, 2 Н), 6.24-6.45 (т, 1 Н), 5.44(6, 1 Н), 5.14-5.31 (т, 1 Н), 5.09(8, 2Н), 3.96-4.21 (т, 1 Н), 3.363.86 (т,5Н), 2.11-2.20 (т, 1 Н), 1.46-2.11 (т,4Н)
- 65 020974
σ; выход 94% ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 491,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άδ): Диастереоизомер 1: 7.86 - 8.04 (т,2Н), 7.70 - 7.83 (т, 1 Н), 7.53 - 7.70 (т, 4 Н), 7.19-7.33 (т, 2 Н), 7.03-7.14 (т, 1 Н), 6.89 - 7.00 (т, 1 Н), 6.56 - 6.80 (т, 2 Н), 5.73 - 5.89 (т, 1 Н), 5.52 (0,1 Н), 5.20 - 5.29 (т, 1 Н), 5.12 (з, 2 Н), 3.95 - 4.29 (т, 1 Н), 3.35-3.87 (т,5Н), 2.32-
С203 - ςο ο Смесь диастереоизомеров белое твердое вещество 2.42 (т, 1 Н), 1.42-2.13 (т, 4 Н) Диастереоизомер 2:7.86 - 8.04 (т, 2 Н), 7.70 - 7.83 (т, 1 Н), 7.53-7,70 (т, 4Н), 7.19-7,33 (т, 2 Н), 7.03-7.14 (т, 1 Н), 6.89 - 7.00 (т, 1 Н), 6.56 - 6.80 (т,2Н), 5.73-5.89 (т, 1 Н), 5.50 (б, 1 Н), 5.20 - 5.29 (т, 1 Н), 5.17 (8, 2 Н), 3.95 - 4.29 (т, 1 Н), 3.35 - 3.87 (т, 5 Н), 2.142.23 (т, 1 Н), 1.42-2.13 (т, 4 Н)
С204 α: ο Смесь диастереоизомеров выход 83% белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 497,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.17-8.24 (т, 1 Н), 8.038.14 (т, 1Н), 7.51-7.74 (т, 2 Н), 7.28-7.41 (т, 1 Н), 7.177.27 (т, 2 Н), 7.02 - 7.14 (т, 1 Н), 6.87-6.99 (т, 1 Н),6.446.78 (т, 2 Н), 5.72 - 5.91 (т, 1 Н), 5.50 (т, 1 Н), 5.22 (Ьг. 5., 1 Н), 5.07 (з, 2 Н), 3.99 - 4.29 (т, 1 Н), 3.35-3.94 (т, 5Н), 2.132.42 (т, 1 Н), 1.41 -2.12(т,4 Н)
С205 Ά 0 Смесь диастереоизомеров выход 81% не совсем белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 513,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-с/е) м.д.: 7.89 - 8.07 (т, 4 Н), 7.70 7.80 (т, 3 Н), 7.47 - 7.67 (т, 2 Н), 7.03-7.17 (т, 2 Н), 6.706.82 (т, 2 Н), 6.55 - 6.65 (т, 1 Н), 6.49 (а, 1 Н), 5.56 и 5.52 (а, 1 Н), 5.21 -5.33(т, 1 Н), 5.20 и 5.12 (з, 2 Н), 3.97-4.23 (т, 1 Н), 3.85 (8,3 Н), 3.41 - 3.82 (т, 5 Н), 2.33 - 2.42 и 2.10-2.21(т, 1 Н), 1.49-2.11 (т,4Н)
С206 ο Смесь диастереоиэомеров выход 46% Бесцвет- ное липкое масло ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 461,1 (МН*) ή ямр (зоо МГц, ϋΜδθ-аб) м.д.: 9.77 (Ьг. 8., 1 Н), 9.58 (Ьг. 8., 1 Н), 7,87 - 8.05 (т, 2 Н), 7.727.82 (т, 1 Н), 7.40 - 7.71 (т, 7 Н), 5.45- 5.70 (т, 1 Н), 5.28-5.45 (т, 1 Н), 5.06 - 5.26 (т, 2 Н), 3.97 -4.21 (т, 1 Н), 3.81 (а, 1 Н), 3.23 -3.76(т, 4 Н), 2.77-3.04 (т, 1 Н), 1.88 - 2.46 (т,6Н), 1.691,86 (т, 3 Н), 1.26 -1.69 (т, 3 Н), 0.80-1.26(т, ЗН)
С207 ^-^ΝΗ Οιΐ5)„ °' ' 'γΟ ο Смесь диастереоизомеров выход 41% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 467,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 9.56 (Ьг. 8., 2 Н), 8.17-8.28 (т, 1 Н), 7.94-8.12 (т, 1 Н), 7.44 - 7.77 (т, 5 Н), 7,24 - 7.39 (т, 1 Н), 5.44 - 5.68 (т, 1 Н), 5.26 - 5.44 (т, 1 Н), 4,84 - 5.14 (т,2Н), 3.92-4.24 (т, 1 Н), 3.43-3.91 (т, 6 Н), 2.78-3.08 (т, 1 Н), 2.32 - 2.45 (т, 1 Н), 1.84 - 2.23 (т, 3 Н), 1.47 -1.84 (т, 2 Н), 0.83 -1.47 (т, 8 Н)
С208 о. о Смесь диастереоизомеров выход 41% не совсем белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит,): 460,9 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ОМ5О-с/6) м.д. Диастереоизомер 1: 7.92 8.03 (т, 2 Н), 7.71-7.82 (т, 1 Н), 7.57 - 7.69 (т, 2 Н), 7.50 7.57 (т, 1 Н), 7.24 - 7.34 (т, 1 Н), 7.01 -7.17(т,ЗН),6.756.83 (т, 2 Н), 6.58 - 6.67 (т, 1 н), 6.43 (а, 1 н), 5.69 (а, 1 н), 5.23 - 5.34 (т, 1 Η), 5.17 (8,2 Η), 4.05-4.24 (т, 1 Η), 3.44-3.86 (т,5Н), 2.31-2.43 (т, 1 Н), 1.64-2.14 (т, 4 Н) Диастереоизомер 2: 7.92 - 8.03 (т, 2Н), 7.71-7.82 (т, 1 Н), 7.57 - 7.69 (т, 2 Н), 7.50 - 7.57 (т, 1 Н), 7.24-7.34 (т, 1 Н), 7.01 -7.17 (т, ЗН), 6.75-6.83 (т, 2 Н), 6.58 - 6.67 (т, 1 Н), 6.42 (а, 1 Н), 5.66 <а, 1 Н), 5.23 5.34 (т, 1 Н), 5.21 (8, 2 Н), 4.05 - 4.24 (т, 1 Н), 3.44 - 3.86 (т, 5 Н), 2.18- 2.24 (т, 1 Н), 1.64 2.14 (т, 4 Н)
- 66 020974
Пример 46
Получение бромида (К)-3 -[2-(3 -фтор-4-метилфениламино)-2-фенилацетокси]-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-1 азониабицикло[2.2.2]октана (С209)
(К)-Хинуклидин-3-ил-2-(3-фтор-4-метилфениламино)-2-фенилацетат (С97) (80 мг, 0,22 ммоль) и 2бром-1-фенилэтанон (45,4 мг, 0,23 ммоль) растворяют в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают при КТ в течение ночи (полная конверсия по результатам УЭЖХ/МС). Ацетонитрил выпаривают, и остаток очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН = 97/3) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29 мг, выход 23%, соль бромид, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, Ι)\'Ιδ()-ά6) м.д.: 7.92-8.05 (т, 2Н), 7.71-7.86 (т, 1Н), 7.50-7.71 (т, 4Н), 7.28-7.50 (т, 3Н), 6.95 и 6.97 (ά, 1Н), 6.38-6.62 (т, 3Н), 5.37 и 5.41 (ά, 1Н), 5.19-5.27 (т, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.00-4.27 (т, 1Н), 3.79 (ά, 1Н), 3.40-3.72 (т, 4н), 2.10-2.20 и 2.33-2.42 (т, 1Н), 2.04 (5, 3Н), 1.85-2.02 (т, 2Н), 1.651.85 (т, 1Н), 1.42-1.65 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 487,1 (МН+).
Конечные соединения, указанные в табл. 22, получены, как описано выше для С209, в результате алкилирования подходящего промежуточного соединения (С103, С106, С107, С109, С112, С115, С117, С147, С148) коммерчески доступными алкилирующими агентами.
Таблица 22
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С210 ©X ον© * X о Смесь диастереоизомеров выход 40% желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 515,1 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-сЬ) м.д.: 7.89 - 8.04 (ш, 2 Н), 7.70 7.83 (т, 1 Н), 7.49 - 7.69 (т, 4 Н), 7.27 - 7.49 (т, ЗН), 6.77 (ά, 1 Н), 6.15 (άά, 1 Н), 6.03 и 6.06 (ά, 1 Н), 5.36 - 5.53 (т, 2 Н), 5.21 -5.30(т, 1 Н), 5.13 и 5.19(3, 2 Н), 3.94-4.28 (т, 1 Н), 3.80 (з, 3 Н), 3.59 - 3.73 (т, 3 Н), 3.56 и 3.57 (з, 3 Н), 3.34 3.54 (т, 2 Н), 2.12-222 и 2.35 -2.45(т, 1 Н), 1.29-2.12 (т, 4 Н)
С211 хс о Смесь диастереоизомеров выход 55% белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 491,3 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.92-8.03 (т, 2 Н) 7.71 7.81 (т, 1 Н) 7.54-7.67 (т, 4 Н) 7.31-7.47 (т, ЗН)7.11 (άάά, 1 Н)6.51 -6.63 (т, 1 Н) 6.36-6.47 (т, 1 Н) 6.02-6.15 (т, 1 Н) 5.54 и 5.56 (ά, 1 Н) 5.22-5.31 (т, 1 Η)5.19(ά, 1 Н) 5.12 (ά, 1 Н)4.01 -4.22(т, 1 Н) 3.36 - 3.88 (Л1, 5 Н) 1.342.43 (т, 5 Н)
С212 X Смесь диастереоизомеров выход 58% белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 483,1 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-й) м.д.: 7.86 - 8.06 (т, 2 Н), 7.68 7.83 (т, 1 Н), 7.48-7.67 (т, 4 Н), 7.24 - 7.46 (т, 3 Н), 6.94 (ά, 2 Н), 6.75 (1, 1 Н), 5.21 5.25 (т, 1 Н), 5.15 и 5.18 (з,2 Н), 5.00 и 5.02 (ά, 1 Н), 4.70 и 4.75 (ά, 1 Н), 3.96-4.24 (т, 1 Н), 3.44 - 3.75 (т, 5 Н), 2.22 (з, 6Н), 1.27-2.19 (т, 5 Н)
С213 ос о Смесь диастереоизомеров выход 60% желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 483,1 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.88-8.12 (т, 2 Н), 7.71 7.84 (т, 1 Н), 7.53-7.70 (т, 4 Н), 7.26 - 7.49 (т, 3 Н), 7.04 (ά, 1 Н), 6.90 - 7.01 (т, 1 Н), 6.57 6.70 (т, 1 Н), 6.47 (ά, 1 Н), 5.42 и 5.45 (ά, 1 Н), 5.19-5.30 (т, 2 Н), 5.14 и 5.20(3, 2 Н), 4.014.24 (т, 1 Н), 3.33 - 3.89 (т, 5 Η), 2.64(ς,2 Н), 2.12-2.20 и 2.32-2.43 (т, 1 Н), 1.37-2.13 (т,4Н), 1.24 (1.3Н)
- 67 020974
С214 οδ Смесь диасгереоизомеров выход 83% не совсем белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 497,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-с/в) м.д.: 9.84 и 9.86 (ά, 1 Н), 7.868.09 (т, 3 Н), 7.69 - 7.84 (т, 1 Н), 7.56 - 7.69 (т, 2 Н), 7.497.56 (т, 2 Н), 7.24 - 7.48 (т, 4 Н), 6.54 - 6.73 (т, 2 Н), 5.62 и 5.67 (ά, 1 Н), 5.23-5.31 (т, 1 Н), 5.15 и 5.22 (5, 2 Н), 4.004.27 (т, 1 Н), 3.35 - 3.87 (т, 5 Н), 2.60 (δ, ЗН), 2.17-2.24 и 2.36-2.47 (т, 1 Н), 1.42-2.16 (т, 4 Н)
С215 Όις®, · 0 Смесь диастереоизомеров выход 24% не совсем белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 527,3 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.90 - 8.04 (т, 2 Н) 7.71 7.82 (т, 1 Н) 7.55 - 7.68 (т, 4 Н) 7.30 - 7.49 (т, 4 Н) 7.15-7.28 (т, 2 Н) 6.93 - 7.04 (т, 1 Н) 6.78 (1,1Η)5.44(ά,1 Н) 5.19-5.31 (т, 1 Н) 5.14 (5,2 Н) 4.25 (ц, 2 Н) 3.97- 4.19 (т, 1 Н)3.423.80 (т, 5 Н) 1.85 - 2.22 (т, 4 Н) 1.49-1.85 (т, 1 Н) 1.28(1, 3 Н)
С216 Смесь диасгереоизомеров выход 60% белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит ): 491,2 (МН*) Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д. Диастереоизомер 2: 7,90 8.06 (гп, 2 Н), 7.70 - 7.82 (т, 1 Н), 7.51 -7.68(т, 4 Н), 7.307.51 (т, 3 Н), 7.09 (0, 1 Н), 6.36 - 6.53 (т, 2 Н), 6.20 - 6.36 (т, 1 Н), 5.52 (ά, 1 Н), 5.22 - 5.29 (т, 1 Н), 5.15(8, 2 Н), 3.95 - 4.27 (т, 1 Н), 3.42 - 3.87 (т, 5 Н), 2.31 -2.44(т, 1 Н), 1.85-2.12(т, 4Н) Диастереоизомер 2: 7.90 8.06 (т, 2 Н), 7.70-7.82 (т, 1 Н), 7.51 -7.68(т,4Н), 7.307.51 (т, ЗН), 7.12 (ά, 1 Н), 6.36 - 6.53 (т, 2 Н), 6.20 - 6.36 (т, 1 Н), 5.48 (ά, 0 Н), 5.22 - 5.30 (т, 1 Н), 5.20 (δ, 2 Н), 3.95 - 4,27 (т, 1 Н), 3.42 - 3.87 (т, 5Н), 2.11 -2.20(т, 1 Н), 1.87-2.10 (т, ЗН), 1.65-1.85 (т, 1 Н), 1.38-1.62 (т, 1 Н)
С217 УПо о Смесь диасгереоизомеров выход 90% желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 485,1 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д. Диастереоизомер 1: 7.92 7.99 (т, 2 Н), 7.70-7.81 (т, 1 Н), 7.51 -7.70(т, 4 Н), 7.267.49 (т, 3 Н), 6.99 (1, 1 Н), 6.29 -6.42(т, ЗН), 6.13-6.24 (т, 1 Н), 5.38 (ά, 1 Н), 5.19-5.27 (т, 1 Н), 5.10(8, 2 Н), 3.924,20 (т, 1 Н), 3.65 (δ, 3 Н), 3.41 -3.81 (т, 5Н), 2.31 -2.43 (т, 1 Н), 1.74-2.19(т,4Н) Диастереоизомер 2: 7.92 7.99 (т, 2 Н), 7.70-7.81 (т, 1 Н), 7.51 -7.70(т,4Н), 7.267.49 (т, 3 Н), 6.99 (1,1 Н), 6.29 -6.42(т, ЗН), 6.13-6.24 (т, 1 Н), 5.35 (ά, 1 Н), 5.19-5.27 (т, 1 Н), 5,17 (8, 2 Н), 3.924.20 (т, 1 Н), 3.65 (8, 3 Н), 3.41 -3.81 (т, 5 Н), 2.31 -2.43 (т, 1 Н), 1.74 - 2.19 (т, 4 Н)
Оп Сггт выход 52% ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,2 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-с/б) м.д.: 7.91 - 8.06 (т, 2 Н), 7.69 7.84 (т, 1 Н), 7.54 - 7.69 (т, 2 Н), 7.30 - 7.54 (т, ЗН), 7.157.27 (т, 1 Н), 7.00 - 7.15 (т, 2
С218 τ πχο о Смесь диасгереоизомеров белое твердое вещество Н), 6.71 -6.78(т, 2 Н), 6.546.66 (т, 1 Н), 6.45 (ά, 1 Н), 5.45 и 5.49 (ά, 1 Н), 5.23 - 5.29 (т, 1 Н), 5.14 и 5.20 (8, 2 Н), 3.97-4.21 (т, 1 Н), 3.37-3.90 (т, 5 Н), 2.13 - 2.23 и 2.332.41 (т, 1 Н), 1.46-2.10 (т, 4 Н)
С219 Смесь диасгереоизомеров выход 61% белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,3 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-Сб) м.д.: 7.91 -8.05(т, 2 Н), 7.71 7.83 (т, 1 Н), 7.55-7.71 (т, 4 Н), 7.19 - 7.32 (т, 2 Н), 7.047.16 (т, 2 Н), 6.69-6.81 (т, 2 Н), 6.56 - 6.67 (т, 1 Н), 6.40 (ά, 1 Н), 5.40 и 5.43 (ά, 1 Н), 5.22-5,28 (т, 1 Н), 5.13 и 5.21 (5,2 Н), 4.00-4.21 (т, 1 Н), 3.74-3.87 (т, 1 Н), 3.363.74 (т, 4 Н), 2.12-2.21 и 2.33-2.44 (т, 1 Н), 1.45-2.11 (т, 4 Н)
- 68 020974
Пример 47
Получение хлорида (К)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-З-((К)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С11З)
Смесь 2-хлорацетофенона (6,20 г, 40,З ммоль) и (К)-((К)-хинуклидин-З-ил)-2-фенил-2-(фениламино)ацетата) (диастереоизомер 1 соединения С2) (12,З г, З6,6 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) перемешивают при КТ в течение 2 суток (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ЭСМ/МеОН = 95/5 с получением 10,1 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 56%, соль хлорид, единственный диастереоизомер).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-б6): м.д. 7.96 (б, 2Н), 7.70-7.81 (т, 1Н), 7.58 (б, 2Н), 7.62 (б, 2Н), 7.29-7.47 (т, ЗН), 7.09 (!, 2Н), 6.74 (б, 2Н), 6.59 (!, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 5.З9 (б, 1Н), 5.16-5.26 (т, 1Н), 5.1З (5, 2Н), 4.08 (ббб, 1Н), З.47-З.71 (т, 4Н), З.З5-З.47 (т, 1Н), 2.З6 (Ьг. 5., 1Н), 1.84-2.1З (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 455,З (МН+).
Диастереоизомеры 1 соединений С220 и С221, указанные в табл. 2З, получены, как описано выше для диастереоизомера 1 соединения С11З, с использованием бромацетонитрила и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты вместо 2-хлорацетофенона.
Таблица 2З
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения С220 о.. СгТт$ ·' Ч Единственный стереоизомер выход 39% бледно- желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 467,0 (МН+) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-бв) м.д.: 7.50 - 7.68 (т, 2 Н), 7.28 - 7.46 (т, ЗН), 6.96-7.17 (т, 2 Н), 6.696.80 (т, 2 Н), 6.54 - 6.65 (т, 1 Н), 6.36 (6, 1 Н), 5.37 (6, 1 Н), 4.99 5.28 (т, 1 Н), 4.77 (5, 2 Н), 3.99 (ббб, 1 Н), 3.35 - 3.69 (т, 3 Н), 3.05 - 3.24 (т, 2 Н), 2.29 - 2.42 (т, 1 Н), 1.64-2.14{т, 4 Н)
Диастереоизомер 1 соединения С221 СЕ. οΥ-Φ Единственный стереоизомер выход 33% желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 451,3 (МН*) 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-бв) м.д.: 7.49 - 7.60 (т, 2 Н) 7.29 - 7.46 (т, 3 Н) 7.03 -7.14 (т, 2 Н) 6.686.78 (т, 2 Н) 6.54 - 6.65 (т, 1 Н) 6.36(6, 1 Н) 5.36 (6, 1 Н)5.125.22 (т, 1 Н) 4.22 (6,1 Н) 4.16 (6, 1 Н) 3.89-4.04 (т, 1 Н)3.343.70 (т, 4 Н) 3.18 - 3.27 (т, 1 Н) 2.29-2.40(т, 1 Н) 1.75-2.15(т, 4 Н) 1.46 (δ, 9 Н)
Пример 48
Получение хлорида (8)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-З-(2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С222)
В раствор (8)-хинуклидин-З-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (50,0 мг, 0,15 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) добавляют 2-хлор-1-фенилэтанон (2З,0 мг, 0,15 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают сначала при КТ в течение 15 ч, затем при 70°С в течение 7 ч и в конце при КТ в течение З суток. Растворитель удаляют, и полученный неочищенный остаток растирают с 1-Рг2О/Е12О (З/1) и затем с 1-Рг2О с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (47,7 мг, выход 65%, соль хлорид, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (З00 МГц, :ЭМ8О-б6) м.д.: 7.92-8.0З (т, 2Н), 7.71-7.81 (т, 1Н), 7.52-7.67 (т, 4Н), 7.З0-7.47 (т, ЗН), 7.04-7.15 (т, 2Н), 6.69-6.79 (т, 2Н), 6.55-6.64 (т, 1Н), 6.З8 (б, 1Н), 5.З9 (б, 1Н), 5.18-5.28 (т, 1Н), 5.1З (5, 2Н), 4.00-4.19 (т, 1Н), З.48-З.78 (т, 4Н), З.З4-З.48 (т, 1Н), 2.З1-2.42(т, 1Н), 1.84-2.16 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 455,2 (МН+).
Пример 49
Получение формиата (К)-З-[2-(З-ацетилфениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1- 69 020974 азониабицикло [2.2.2]октана (С223)
(К)-Хинуклидин-3-ил-2-(3-ацетилфениламино)-2-фенилацетат (С53) (134 мг, 0,35 ммоль) и 2-бром1-фенилэтанон (85,0 мг, 0,42 ммоль) растворяют в этилацетате (5 мл) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. ЕЮАс выпаривают, и полученное неочищенное масло сначала очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 95/5) и затем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют под вакуумом до удаления органического растворителя. Полученный водный раствор подвергают сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (77,7 мг, выход 40%, соль формиат, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6) м.д.: 8.44 (з, 1Н, формиат), 7.92-8.05 (т, 2Н), 7.69-7.80 (т, 1Н), 7.517.66 (т, 4Н), 7.15-7.49 (т, 6Н), 6.97-7.07 (т, 1н), 6.76 и 6.78 (ά, 1Н), 5.46 и 5.49 (ά, 1Н), 5.23-5.28 (т, 1Н), 5.17 и 5.22 (з, 2Н), 4.01-4.26 (т, 1Н), 3.36-3.87 (т, 5Н), 2.48 (з, 3Н), 2.12-2.20 и 2.33-2.40 (т, 1Н), 1.48-2.11 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 497,1 (МН+).
Пример 50
Получение бромида (К)-1-[2-(4-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С224)
Смесь (К)-((К)-хинуклидин-3-ил)-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереоизомер 1 соединения С2) (80,0 мг, 0,24 ммоль) и №(4-(2-бромацетил)фенил)ацетамида (60,9 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Указанное в заголовке соединение выделяют вакуумной фильтрацией и промывают Е!2О (98,2 мг, выход 81%, не совсем белое твердое вещество, соль бромид, единственный диастереоизомер).
1Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с)6) м.д.: 10.44 (з, 1Н), 7.85-7.97 (т, 2Н), 7.69-7.84 (т, 2Н), 7.52-7.63 (т, 2Н), 7.25-7.49 (т, 3Н), 6.97-7.19 (т, 2Н), 6.70-6.79 (т, 2Н), 6.52-6.64 (т, 1Н), 6.37 (ά, 1Н), 5.38 (ά, 1Н), 5.14-5.27 (т, 1Н), 5.04 (з, 2Н), 3.88-4.20 (т, 1Н), 3.33-3.78 (т, 5Н), 2.31-2.43 (т, 1Н), 2.11 (з, 3Н), 1.842.05 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 512,2 (МН+).
Соединение С225, указанное в табл. 24, получено, как описано выше для С224, с использованием метилового эфира 4-(2-бромацетил)бензойной кислоты вместо №[4-(2-бромацетил)фенил]ацетамида.
Таблица 24
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
выход ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 513,2 (МН+) 1к ямр (зоо МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.13-8.25 (т, 2 Н), 8,03 - 8.13 (т, 2 Н), 7.54-
(ί т Τ>1 ΐ 82% 7.66 (т, 2 Н), 7.27 - 7.47 (т,
С225 ν - Υ Ги ° ЗН), 6.98 - 7,17 (т, 2 Н),
бледно- 6.74 (т, 2 Н), 6,56 - 6.64 (т,
δ желтый 1 Н), 6.41 (б, 1 Н), 5.39 (б, 1
Смесь диастереоизомеров порошок Н), 5.19- 5.23 (т, 1 Н), 5.16 (3, 2 Н), 3,99 - 4.24 (т, 1 Н), 3.91 (з, 3 Н), 3.44 - 3.84 (т, 5 Н), 2.34-2.41 (т, 1 Н), 1.38-2,10 (т, 4 Н)
Пример 51
Получение трифторацетата (К)-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-пиридин-2-ил метил-1азониабицикло[2.2.2]октана с трифторацетатным анионом (диастереоизомер 1 соединения С226)
- 70 020974
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-фенилфениламиноуксусной кислоты (диастереоизомер 1 соединения С2) (100 мг, 0,30 ммоль) и О^ЕА (61 мкл, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляют гидробромид 2-бромметилпиридина (91,0 мг, 0,36 ммоль), и эту смесь нагревают под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток сначала очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН = от 98/2 до 9/1) и затем препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого вязкого масла (58 мг, выход 36%, трифторацетат и трифторацетатный анион, единственный диастереоизомер).
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ5О-а6) м.д.: 8.68 (ааа, 1Н), 7.96 (!а, 1Н), 7.41-7.71 (т, 4Н), 7.23-7.41 (т, 3Н), 6.93-7.16 (т, 2Н), 6.70 (т, 2Н), 6.58 (т, 1Н), 5.32 (8, 1Н), 5.02-5.18 (т, 1Н), 4.46 (а, 1Н), 4.41 (а, 1Н), 3.90 (ааа, 1Н), 3.39-3.60 (т, 3Н), 3.17 (а, 1Н), 2.74-2.92 (т, 1Н), 2.20-2.35 (т, 1Н), 1.74-2.04 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит): 428,2 (МН+);
[α]ο = -40,80° (с = 0,25, МеОН).
Диастереоизомер 1 соединения С227, указанный в табл. 25, получен, как описано выше для диастереоизомера 1 соединения С226, с использованием гидробромида 2-бром-1-пиридин-2-ил-этанона вместо гидробромида 2-бромметилпиридина.
Т аблица 25
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
Диастереоизомер 1 соединения С227 о. °ф%> О НСОгН Единственный стереоизомер выход 50% желтое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 456,0 (МН*) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 8.76 (άάά, 1 Η), 8.37 (8, 1 H, формиатный ион), 8.11 (άάά, 1 Η), 8.05 (сП, 1 Η), 7.78 (άάά, 1 Η), 7.54-7.67 (т, 2 Η), 7.30-7.50 (т, ЗН), 7.00-7.18 (т, 2 Η), 6.69-6.81 (т, 2 Η), 6.60 (т, 1 Η), 6.37 (ά, 1 Η), 5.38 (ά, 1 Η), 5.10-5.29 (т, 3 Η), 4.00- 4.20 (т, 1 Η), 3.26-3.84 (т, 5 Η), 2.31 -2.41 (т, 1 Η), I. 80 - 2.18 (т, 4 Η) (αίο = -51,68° (с = 0,25, МеОН)
Пример 52
Получение бромида (К)-1 -(2-(2-метилтиазол-4-ил)-2-оксоэтил)-3-((К)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси) -1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С229)
Получение 2-бром-1-(2-метилтиазол-5-ил)этанона (Σ228)
В раствор 2-метилтиазол-4-карбонилхлорида (0,34 г, 2,10 ммоль) в сухом МеСЫ (8 мл), охлажденный при 0°С в атмосфере азота, медленно добавляют (диазометил)триметилсилан (3,14 мл, 6,29 ммоль, 2,0М раствор в гексане). Эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 ч (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и по каплям добавляют 48%-ю бромисто-водородную кислоту (1,23 мл, 7,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Затем добавляют Е!ОАс и воду, органический слой отделяют, и водную фазу нейтрализуют добавлением 1М ЫаОН и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат над Ыа25О4, фильтруют и упаривают досуха с получением соединения Σ228 в виде темно-коричневого смолистого твердого вещества (400 мг, выход 87%).
Получение бромида (К)-1 -(2-(2-метилтиазол-4-ил)-2-оксоэтил)-3-((К)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси) -1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С229) (К)-1-Аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (К)-фенилфениламиноуксусной кислоты (диастереоизомер 1 соединения С2) (75,0 мг, 0,22 ммоль) и 2-бром-1-(2-метилтиазол-4-ил)этанон (Σ228) (49,1 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревают при 100°С в течение 75 мин под действием микроволнового излучения (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель удаляют, и полученное коричневое твердое вещество растирают с 1Рг2О/Е!2О (1/1) и затем с 1РгОН с получением указанного в заголовке соединения в виде серого порошка (43,3 мг, выход 35%, соль бромид, единственный диастереоизомер).
Ίί ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) м.д.: 8.59 (8, 1Н), 7.53-7.66 (т, 2Н), 7.29-7.51 (т, 3Н), 7.01-7.15 (т, 2Н), 6.69-6.82 (т, 2Н), 6.56-6.66 (т, 1Н), 6.36 (а, 1Н), 5.37 (а, 1Н), 5.10-5.25 (т, 1Н), 5.02 (8, 2Н), 4.00-4.17 (т, 1Н), 3.45-3.75 (т, 4Н), 3.35-3.45 (т, 1Н), 2.75 (8, 3Н), 2.31-2.40 (т, 1Н), 1.80-2.10 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 476,2 (МН+).
- 71 020974
Пример 53
Получение трифторацетата (К)-1-(6-аминопиридин-2-илметил)-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан с трифторацетатным анионом (диастереоизомер 1 соединения С233)
Получение ^№(бис-трет-бутоксикарбонил)-6-метилпиридин-2-амина ^230)
Смесь 6-метилпиридин-2-амина (5,00 г, 46,3 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбоната (24,2 г, 111 ммоль) и ЭРЕА (9,4 мл, 55,5 ммоль) в ОСМ (40 мл) перемешивают при КТ в течение 3 суток. Органическую фазу промывают 5%-й лимонной кислотой и затем насыщенным NаΗСОз. Органическую фазу сушат над №^О4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 9/1) с получением промежуточного соединения ^30 в виде белого твердого вещества (3,0 г, выход 21%).
Получение ^№(бис-трет-бутоксикарбонил)-6-(бромметил)пиридин-2-амина ^231)
Каталитическое количество азо-бис-изобутиронитрила (5% мас./мас.) добавляют в раствор Ν,Ν(бис-трет-бутоксикарбонил)-6-метилпиридин-2-амина ^230) (308 мг, 1,00 ммоль) и Ν-бром-сукцинимида (284 мг; 1,6 ммоль) в тетрахлориде углерода (8 мл). Эту реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, разбавляют ОСМ и промывают водой. Органическую фазу сушат над №^О4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ОСМ) с получением промежуточного соединения ^31 в виде желтого твердого вещества (240 мг, выход 83%).
Получение бромида (К)-1-(^№(бис-трет-бутоксикарбонил)-6-аминопиридин-2-илметил)-3 -(2фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана ^232)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-фенил-фениламиноуксусной кислоты (диастереоизомер 1 соединения С2) (100 мг, 0,54 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют ^№(бис-третбутоксикарбонил)-6-(бромметил)пиридин-2-амин (240 мг, 1,15 ммоль), и эту смесь нагревают под действием микроволнового излучения в течение 30 мин при 100°С (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (от ОСМ до ^СМ/МеОΗ = 9/1) с получением промежуточного соединения ^32 в виде бесцветного масла (125 мг, выход 32%).
Получение трифторацетата (К)-1-(6-аминопиридин-2-илметил)-3-(2-фенил-2-фениламиноацетокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октана с трифторацетатным анионом (диастереоизомер 1 соединения С233)
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляют в раствор бромида (К.)-1-(КН-(бис-третбутоксикарбонил)-6-аминопиридин-2-илметил)-3-(2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2] октана (К32) (125 мг, 0,19 ммоль) в ОСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 суток. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (21 мг, выход 16%, трифторацетат и трифторацетатный анион, единственный диастереоизомер).
!Н ЯМР (300 МГц, :Э]^О-б6) м.д.: 7.42-7.59 (т, 3Н), 7.22-7.42 (т, 3Н), 6.97-7.17 (т, 2Н), 6.66-6.82 (т, 2Н), 6.44-6.66 (т, 3Н), 5.33 (δ, 1Н), 5.03-5.21 (т, 1Н), 4.13 (δ, 2Н), 3.75-3.95 (т, 1Н), 3.29-3.61 (т, 3Н), 3.14 (б, 1Н), 2.75-2.96 (т, 1Н), 2.18-2.35 (т, 1Н), 1.54-2.14 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 443,1 (МН+).
Пример 54
Получение хлорида (К)-3-{2-[(4-фторфенил)метиламино]-2-фенилацетокси}-1-(2-оксо-2-тиофен-2ил-этил) -1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С234)
- 72 020974
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира [(4-фторфенил)метиламино]фенилуксусной кислоты (С120) (100 мг, 0,27 ммоль) в этилацетате (2,7 мл) добавляют 2-хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (48,0 мг, 0,30 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3,5 суток. Суспензию упаривают, и остаток растирают с ЕьО (8 мл). Твердое вещество отфильтровывают на воронке Бюхнера, и клейкое твердое вещество растворяют в ΟΕ'Μ. Этот раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (120 мг, выход 84%, соль хлорид, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟΟ м.д.: 8.21 (бб, 1Н), 8.11 (б, 1Н), 7.26-7.52 (т, 6Н), 7.02-7.15 (т, 2Н), 6.88-7.02 (т, 2Н), 5.91 и 5.92 (5, 1Н), 5.23-5.44 (т, 1Н), 5.19 (б, 1Н), 5.11 (б, 1Н), 4.07-4.34 (т, 1Н), 3.363.92 (т, 5Н), 2.73 (5, 3Н), 2.20-2.33 (т, 1Н), 1.47-2.12 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 493,1 (МН+).
Пример 55
Получение бромида (К)-3-[2-(метилфениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-тиазол-2-ил-этил)1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С235)
2-Бром-1-(1,3-тиазол-2-ил)этанон (54,2 мг, 0,26 ммоль) добавляют в раствор (К)-хинуклидин-3-ил-2(метил(фенил)амино)-2-фенилацетата (С75) (92,2 мг, 0,26 ммоль) в ЕЮАс (5 мл). Эту смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха, и неочищенный остаток растирают с ЕьО. Желтое твердое вещество собирают фильтрованием (120 мг, выход 82%, соль бромид, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟΟ м.д.: 8.39 (б, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 7.32-7.50 (т, 5Н), 7.19-7.30 (т, 2Н), 6.84-7.00 (т, 2Н), 6.67-6.85 (т, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 5.23-5.38 (т, 1Н), 5.19 и 5.20 (5, 2Н), 4.04-4.29 (т, 1Н), 3.44-3.82 (т, 5Н), 2.76 и 2.77 (5, 3Н), 2.24-2.36 (т, 1Н), 1.45-2.13 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 476,0 (МН+).
Соединение С236, указанное в табл. 26, получено, как описано выше для С235, с использованием 2бром-1 -тиофен-3 -ил-этанона вместо 2-бром-1-( 1,3-тиазол-2-ил)этанона.
Таблица 26
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С236 С',- σΥτ$>„ о Смесь диастереоизомеров Общий выход 41% Желтова- тое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,3 (МН+) Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άθ) м.д.: 8.63(66, 1 Н), 7.75(66,1 Н), 7,57 (66, 1 Н), 7.33-7.50 (т, 5 Н), 7.17-7.31 (т, 2 Н), 6.88 - 7.02 (т, 2 Н), 6.68 - 6.80 (т, 1 Н), 5.96 и 5.97 (δ, 1 Н), 5.14 - 5,41 (т, 1 Н), 5.02 и 5.03 (δ, 2 Н), 4.10-4.24(т, 1 Н), 3.37 - 3.79 (т, 5 Н), 2.76 и 2.77 (8,ЗН), 2.20-2.38 (т, 1 Н), 1.44 - 2.15 (т, 4 Н)
Пример 56
Получение бромида (К)-3-(2-бензиламино-2-фенилацетокси)-1-[2-(3-этоксикарбонилизоксазол-5ил)-2-оксоэтил] -1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С237)
(К)-1-Аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир бензиламинофенилуксусной кислоты (С80) (100 мг, 0,28 ммоль) растворяют в этилацетате (1,90 мл) и ацетонитриле (0,95 мл) и добавляют этил-5-(2бромацетил)изоксазол-3-карбоксилат (82,0 мг, 0,31 ммоль). Оранжевый раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Суспензию упаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (^СΜ/ЕΐΟΗ = 93/7) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (61 мг, выход 35%, соль бромид, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟΟ м.д.: 7.86 и 7.89 (5, 1Н), 6.97-7.60 (т, 10Н), 5.10-5.24 (т, 1Н), 5.00 и 5.04 (5, 2Н), 4.33-4.53 (т, 3Н), 4.10 (бб, 1Н), 3.40-3.82 (т, 7Н), 2.15-2.24 и 2.29-2.38 (т, 1Н), 1.50-2.11 (т, 4Н), 1.35 (ΐ, 3Η);
- 73 020974
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 532,3 (МН+).
Пример 57
Получение трифторацетата (К)-3-(2-бензиламино-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-тиазол-2-ил-этил)1-азониабицикло[2.2.2]октана с трифторацетатным анионом (С238)
(К)-1-Аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир бензиламинофенилуксусной кислоты (С80) (100 мг, 0,28 ммоль) растворяют в этилацетате (1,90 мл) и ацетонитриле (0,95 мл) и добавляют 2-бром-1-(тиазол2-ил)этанон (64,7 мг, 0,314 ммоль). Бледно-желтый раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Суспензию упаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ПСМ/МеОН = 93/7). Полученное соединение дополнительно очищают препаративной ЖХ/МС. Собранные фракции сначала концентрируют на роторном испарителе для удаления органического растворителя, а затем подвергают сублимационной сушке в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (31 мг, выход 15%, трифторацетат и трифторацетатный анион, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) м.д. 8.40 (а, 1Н), 8.24 (а, 1Н), 7.36-7.71 (т, 10Н), 5.25-5.40 (т, 2Н), 5.17 и 5.21 (8, 2Н), 3.99-4.24 (т, 3Н), 3.46-3.84 (т, 5Н), 2.15-2.25 и 2.32-2.44 (т, 1Н), 1.35-2.14 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,9 (МН+).
Пример 58
Получение бромида (К)-3-(2-бензиламино-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-тиофен-3-ил-этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С239)
В раствор (К)-хинуклидин-3-ил-2-(бензиламино)-2-фенилацетата (С80) (116 мг, 0,33 ммоль) в этилацетате (3,31 мл) и ацетонитриле (3,31 мл) добавляют 2-бром-1-(тиофен-3-ил)этанон (66,5 мг, 0,32 ммоль). Эту смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Нерастворимый осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают ацетонитрилом. Прозрачный раствор упаривают и очищают флэшхроматографией (ПСМ/ЕЮН = 9/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг, выход 14%, соль бромид, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) м.д.: 8.63 (Ьг. 8., 1Н), 7.68-7.84 (т, 1Н), 7.10-7.63 (т, 11Н), 5.11-5.25 (т, 1Н), 5.03 и 5.06 (8, 2Н), 4.43 (Ьг. 8., 1Н), 3.99-4.24 (т, 1Н), 3.42-3.87 (т, 7Н), 2.18 и 2.23 (Ьг. 8., 1Н), 1.44-2.14 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,3 (МН+).
Пример 59
Получение формиата (К)-3-[2-(4-метилбензиламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)1-азониабицикло[2.2.2]октан с формиатным анионом (С240)
(К)-Хинуклидин-3-ил-2-(4-метилбензиламино)-2-фенилацетат (С77) (73 мг, 0,20 ммоль) растворяют в этилацетате (2,00 мл) и добавляют 2-хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (35,4 мг, 0,22 ммоль). Этот бесцветный раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривают, и остаток сначала очищают флэш-хроматографией ПСМ/МеОН = от 9/1 до 85/15), а затем препаративной ЖХ/МС. Органический растворитель выпаривают, и затем водный раствор подвергают сублимационной сушке в течение
- 74 020974 ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (42 мг, выход 36%, формиат и формиатный анион, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д.: 8.43 (δ, 2Н), 8.16-8.24 (т, 1Н), 8.03-8.12 (т, 1Н), 7.28-7.51 (т, 6Н), 7.04-7.25 (т, 4Н), 4.94-5.26 (т, 3Н), 4.40 (δ, 1Н), 4.00-4.18 (т, 1Н), 3.48-3.76 (т, 7Н), 2.29 (δ, 3Н), 2.11-2.22 (т, 1Н), 1.39-2.12 (т, 5Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 489,1 (МН+).
Пример 60
Получение формиата (К)-3-[2-(4-метоксибензиламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана с формиатным анионом (С241)
В раствор (К)-хинуклидин-3-ил-2-(4-метоксибензиламино)-2-фенилацетата (С79) (78 мг, 0,21 ммоль) в этилацетате (2,05 мл) добавляют 2-хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (36,2 мг, 0,23 ммоль). Этот бесцветный раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Остаток сначала очищают флэшхроматографией (^СМ/МеОΗ = от 90/10 до 85/15), а затем препаративной ЖХ/МС. МеОН выпаривают из собранных фракций, и затем водный раствор подвергают сублимационной сушке в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового масла (44 мг, выход 36%, формиат и формиатный анион, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д.: 8.42 (δ, 2Н), 8.17-8.25 (т, 1Н), 8.03-8.13 (т, 1Н), 7.15-7.50 (т, 8Н), 6.81-6.94 (т, 2Н), 4.97-5.23 (т, 3Н), 4.40 (δ, 1Н), 3.88-4.22 (т, 1Н), 3.74 (δ, 3Н), 3.46-3.71 (т, 6Н), 2.12-2.35 (т, 1Н), 1.70-2.10 (т, 3Н), 1.44-1.66 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 505,1 (МН+).
Пример 61
Получение хлорида (К)-3-[2-(4-фторбензиламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1 -азониабицикло[2.2.2] октана (С242)
(К)-Хинуклидин-3-ил-2-(4-фторбензиламино)-2-фенилацетат (С78) (85 мг, 0,23 ммоль) растворяют в этилацетате (2,31 мл) и добавляют 2-хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (40,8 мг, 0,25 ммоль). Этот раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Суспензию упаривают, и белый остаток сначала очищают флэшхроматографией (^СМ/МеОΗ = от 9/1 до 8/2), а затем растиранием с Е1^О с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка (83 мг, выход 68%, соль хлорид, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д.: 8.18-8.25 (т, 1Н), 8.04-8.18 (т, 1Н), 7.43-7.52 (т, 2Н), 7.26-7.43 (т, 6Н), 7.09-7.21 (т, 2Н), 5.16-5.24 (т, 1Н), 5.12 и 5.15 (δ, 2Н), 4.42 (δ, 1Н), 4.01-4.22 (т, 1Н), 3.67 (δ, 2Н), 3.54-3.85 (т, 5Н), 2.13-2.23 и 2.29-2.33 (т, 1Н), 1.48-2.10 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 492,9 (МН+).
Пример 62
Получение бромида (К)-3-[2-(4-фторбензиламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С243)
Смесь (К)-хинуклидин-3-ил-2-(4-фторбензиламино)-2-фенилацетата (С78) (61 мг, 0,17 ммоль) и 2- 75 020974 бром-1-фенилэтанона (ЗЗ,0 мг, 0,17 ммоль) в этилацетате (З мл) перемешивают при КТ в течение ночи. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и промывают Е12О. Продукт дополнительно очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН = от 95/5 до 92/8) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (З5 мг, выход З7%, соль бромид, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (З00 МГц, МЕТАНОЛ-б4) м.д.: 7.91-8.07 (т, 2Н), 7.67-7.80 (т, 1Н), 7.5З-7.64 (т, 2Н), 7.267.5З (т, 7Н), 6.97-7.1З (т, 2Н), 5.17-5.ЗЗ (т, 1Н), 4.50 (5, 1Н), 4.04-4.28 (т, 1Н), З.49-З.89 (т, 8Н), З.З6 (5, 2Н), 2.40-2.52 (т, 1Н), 1.94-2.25 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 487,1 (МН+).
Пример 6З
Получение бромида (К)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-З-(2-фенил-2-р-метилфенилацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С246)
Получение 4-метилфениламинофенилуксусной кислоты (П44)
В раствор α-бромфенилуксусной кислоты (1,00 г, 4,65 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют 4метилфениламин (0,96 г, 9,З0 ммоль), и эту смесь подвергают взаимодействию в закрытом сосуде под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между ЕЮАс и 2 н. НС1. Органическую фазу сушат над №28О|- фильтруют и упаривают досуха с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (0,88 г, выход 78%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира 4-метилфениламинофенилуксусной кислоты (С245)
В раствор 4-метилфениламинофенилуксусной кислоты (П44) (870 мг, З,60 ммоль) в сухом ТНР (З5 мл) добавляют ЭСС (891 мг, 4,З2 ммоль), НОВ! (58З мг, 4,З2 ммоль) и З(К)-хинуклидинол (915 мг, 7,20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 48 ч (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между Е!ОАс и 1М К2СОЗ. Органическую фазу сушат над №2&О4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный неочищенный остаток растворяют в небольшом количестве ЭСМ и фильтруют для удаления нерастворимого вещества. Раствор концентрируют под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение бромида (К)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-З -(2-фенил-4-метилфениламиноацетокси)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана (С246)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-З-илового эфира 4-метилфениламинофенилуксусной кислоты (С245) (6З,5 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 2-бром-1-фенил-этанон (З6 мг, 0,18 ммоль), и эту смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч в МВ печи (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН = 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (58 мг, выход З2%, соль бромид, смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (З00 МГц, ЭМ8О-б6) м.д.: 7.88-8.07 (т, 2Н), 7.71-7.8З (т, 1Н), 7.51-7.68 (т, 4Н), 7.24-7.48 (т, ЗН), 6.91 (т, 2Н), 6.66 (т, 2Н), 6.16 (б, 1Н), 5.З4 (б, 1Н), 5.15-5.27 (т, 1Н), 5.09 (5, 2Н), З.92-4.19 (т, 1Н), З.ЗЗ-З.77 (т, 5Н), 2.З1-2.41 (т, 1Н), 2.12 (5, ЗН), 1.77-2.08 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 469,1 (МН+).
- 76 020974
Пример 64
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(2-фторфениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1азониабицикло[2.2.2]октана (С249)
11 Су
СНзСИ
2) препаративная ВЭЖХ
Схема 64
Получение гидрохлорида (2-фтор-фениламино)-фенил-уксусной кислоты 0247)
2-Фторанилин (347 мкл, 3,60 ммоль), этил-2-бром-2-фенилацетат (420 мкл, 2,40 ммоль) и Ц-этил-Νизопропилпропан-2-амин (628 мкл, 3,60 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при нагревании под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч и 30 мин. В эту реакционную смесь добавляют воду (3,89 мл) и гидроксид лития (230 мг, 9,59 ммоль), и полученную смесь перемешивают при КТ в течение ночи и затем при 50°С в течение 3 ч. Ацетонитрил удаляют и в остаточный водный раствор добавляют 1М НС1 до рН примерно 1. Водную фазу экстрагируют несколько раз ЭСМ. и объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат (Να2δΟ4), фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения [247 в виде коричневого твердого вещества (464 мг, выход 69%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-фторфениламино)фенилуксусной кислоты (С248)
Раствор ЭС’С (534 мг, 0,71 ммоль), гидрат 1Н-бензо[Т][1,2,3]триазол-1-ола (217 мг, 1,42 ммоль), гидрохлорид (2-фторфениламино)фенилуксусной кислоты (Σ247) (200 мг, 0,71 ммоль) и (К)-хинуклидин3-ол (271 мг, 2,13 ммоль) в ТНР (10 мл) перемешивают при КТ в течение 2 суток. Растворитель выпаривают, и остаток переносят в ЕЮАс, промывают насыщенным №НС’О3, водой и рассолом. Органический слой собирают, сушат над Να2δΟ4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ. Органический растворитель выпаривают, и кислотную водную фазу подщелачивают добавлением №2СО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (Να2δΟ4), фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (41 мг, выход 16%).
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(2-фторфениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1азониабицикло[2.2.2]октана (С249) (К)-1-Аза-бицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2-фторфениламино)фенилуксусной кислоты (С248) (267 мг, 0,75 ммоль) и 2-бром-1-фенилэтанон (157 мг, 0,79 ммоль) растворяют в СН3СN (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при КТ в течение двух суток. Растворитель выпаривают, и неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества (178 мг, выход 40,3%, соль трифторацетат, смесь диастереоизомеров).
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д.: 7.87-8.14 (т, 2Н), 7.67-7.81 (т, 1Н), 7.50-7.68 (т, 4Н), 7.26-7.50 (т, 3Н), 7.01-7.16 (т, 1Н), 6.85-7.00 (т, 1Н), 6.56-6.77 (т, 2Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.46 и 5.49 (δ, 1Н), 5.24 (Ьг. δ., 1Н), 5.12 и 5.17 (δ, 2Н), 4.00-4.20 (т, 1Н), 3.29-3.83 (т, 5Н), 2.12-2.23 и 2.31-2.42 (т, 1Н), 1.37-2.11 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,2 (МН+).
Соединения С250 и С251, указанные в табл. 27, получены, как описано выше для С249, с использованием 3-фторанилина вместо 2-фторанилина и подходящих коммерчески доступных алкилирующих агентов.
- 77 020974
Таблица 27
Соединение Структура Выход и внешний вид Аналитические данные
С250 ά Смесь диастереоизомеров общий выход 14% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит,): 473,4 (МН+). Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) м.д.: 7.89-8.05 (ш, 2 Н), 7.69 -7.83(т, 1 Н), 7.53-7.67 (т, 4 Н), 7.30-7.49 (т, ЗН), 7.09 (16, 1 Н), 6.74 и 6.76 (6, 1 Н), 6.48 - 6.64 (т, 2 Н), 6.37 (16, 1 Н), 5.41 и 5.45 (6, 1 Н), 5,23 5.30 (т, 1 Н), 5.15 и 5.21 (з, 2 Н), 3.96-4.29 (т, 1 Н), 3.373.95 (т, 5 Н), 2.11 -2.19 и 2.36-2.42 (т, 1 Н), 1.372.10 (т, 4 Н)
С251 ός Смесь диастереоизомеров общий выход 7% Белое твердое вещество ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 479,3 (МН+). Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-άθ) м.д.: 8.20 и 8.22 (66, 1 Н), 8.04 и 8.08 (66, 1 Н), 7.50 7.63 (т, 2 Н), 7.29 - 7.48 (т, 4 Н), 7.09(16, 1 Н), 6.74 (Ьг. 1 Н), 6.47-6.63 (т, 2 Н), 6.36 (16, 1 Н), 5.39 и 5.44 (Ьг. з., 1 Н), 5.17-5.28 (т, 1 Н), 4,99 и 5.04 (з, 2 Н), 4.03-4.19 (т, 1 Н), 3.25-3.85 (т, 5 Н), 2.102.20 и 2.33 - 2.41 (т, 1 Н), 1.45-2.09 (т, 4 Н)
Пример 65
Получение хлорида (К)-3-[(К)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси]-1 -(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С255)
Получение метилового эфира (К)-(4-фторфениламино)фенилуксусной кислоты ^252)
В раствор (8)-метил-2-(метилсульфонилокси)-2-фенилацетата (15) (520 мг, 2,13 ммоль) в СΗ3СN (10 мл) добавляют 4-фторанилин (473 мг, 4,26 ммоль), и эту смесь нагревают при 120°С в течение 5 мин под действием микроволнового излучения. (УЭЖХ-МС: полная конверсия). Ацетонитрил выпаривают, и полученный неочищенный остаток растворяют в 1 н. НС1 и экстрагируют несколько раз ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха с получением промежуточного соединения К54 в виде бледно-желтого масла (520 мг, выход 94%).
Получение (К)-(4-фторфениламино)фенилуксусной кислоты ^253)
В раствор метилового эфира (К)-(4-фторфениламино)фенилуксусной кислоты 0252) (510 мг, 1,97 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 12 н. НС1 (10 мл), и эту смесь нагревают при 70°С в течение 12 ч. Органический растворитель выпаривают, смесь охлаждают до 0°С, и полученное твердое вещество собирают фильтрованием с получением промежуточного соединения П55 в виде коричневатого твердого вещества (420 мг, выход 87%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-(4-фторфениламино)фенилуксусной кислоты (С254)
В раствор (К)-(4-фторфениламино)фенилуксусной кислоты ^253) (420 мг, 1,71 ммоль) в сухом ТНЕ (40 мл) последовательно добавляют (8)-хинуклидин-3-ол (218 мг, 1,71 ммоль), ЭЕАЮ (диэтилазодикарбоксилат) (407 мкл, 2,57 ммоль) и трифенилфосфин (674 мг, 2,57 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин в потоке Ν2, и затем растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой и ЕЮАс, органический слой отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (480 мг, выход 79%).
Получение хлорида (К)-3-[(К)-2-(4-фторфениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С255)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (К)-(4-фторфениламино)фенилуксусной кислоты (С254) (200 мг, 0,56 ммоль) в СΗзСN (2 мл) добавляют 2-хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (100 мг, 0,62 ммоль). Эту реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч под действием микроволнового из- 78 020974 лучения. Растворитель выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = 9/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (104 мг, выход 36%, соль хлорид, единственный диастереоизомер).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8ОХ,) м.д.: 8.21 (ά, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 7.50-7.65 (т, 2Н), 7.23-7.48 (т, 4Н), 6.84-6.99 (т, 2Н), 6.61-6.84 (т, 2Н), 6.39 (ά, 1Н), 5.36 (ά, 1Н), 5.15-5.26 (т, 1Н), 5.06 (з, 2Н), 3.99-4.21 (т, 1Н), 3.38-3.85 (т, 5Н), 2.30-2.40 (т, 1Н), 1.70-2.17 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 478,9 (МН+).
Пример 66
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(4-хлорфенил)-2-фениламиноацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С258)
Получение (4-хлорфенил)фениламиноуксусной кислоты П256)
2-Бром-2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту (1,2 г, 4,67 ммоль) и анилин (0,85 мл, 9,33 ммоль) растворяют в ацетонитриле (29 мл). Реакционную смесь нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 5 мин. Растворитель выпаривают, и остаток растворяют в Е!ОАс и промывают 3М НС1 и затем рассолом. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха с получением промежуточного соединения ^58 в виде белого твердого вещества (1,22 г, количественный выход).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-хлорфенил)фениламиноуксусной кислоты (С257) (4-Хлорфенил)фениламиноуксусную кислоту ^256) (1,22 г, 4,97 ммоль), НОВТ (0,99 г, 6,46 ммоль) и ЭСС (1,33 г, 6,46 ммоль) растворяют в ТНР (250 мл). Эту реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют (К)-хинуклидин-3-ол (1,26 г, 9,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 4 суток. Растворитель выпаривают, и остаток переносят в Е!ОАс. Нерастворимое вещество отфильтровывают, раствор промывают 1М К2СО3 и рассолом. Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = от 98/2 до 90/10) с получением соединения С259 в виде желтого твердого вещества (462 мг, выход 25%).
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(4-хлорфенил)-2-фениламиноацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С258)
2-Бром-1-фенилэтанон (54,8 мг, 0,27 ммоль) добавляют к раствору (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3илового эфира (4-хлорфенил)фениламиноуксусной кислоты (С257) (100 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, и неочищенный остаток сначала очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН = от 98/2 до 85/15) и затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого вязкого масла (37 мг, выход 22,76%, соль трифторацетат, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОХ,) м.д.: 7.94-8.02 (т, 2Н), 7.72-7.83 (т, 1Н), 7.54-7.68 (т, 4Н), 7.40-7.54 (т, 2Н), 6.96-7.17 (т, 2Н), 6.68-6.78 (т, 2Н), 6.52-6.67 (т, 1Н), 5.42 (з, 1Н), 5.19-5.28 (т, 1Н), 5.16 (з, 2Н), 4.05-4.19 (т, 1Н), 3.44-3.86 (т, 5Н), 2.09-2.22 (т, 1Н), 1.90-2.08 (т, 2Н), 1.75-1.88 (т, 1Н), 1.54-1.73 (т, 1Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 488,9 (МН+).
- 79 020974
Пример 67
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(2-фторфенил)-2-фениламиноацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1азониабицикло[2.2.2]октана (С263)
Получение метилового эфира бром-(2-фторфенил)уксусной кислоты (1259)
В раствор метил-2-(2-фторфенил)ацетата (1,0 г, 5,95 ммоль) в СС1д (15 мл) добавляют Νбромсукцинимид (1,06 г, 5,95 ммоль) и 48%-й бромоводород (33 мкл, 0,30 ммоль), и эту реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают №2СО3 и водой. Органическую фазу сушат над Να28Ο|, фильтруют и упаривают под вакуумом с получением промежуточного соединения 1261 в виде темно-коричневого масла (1,47 г, количественный выход).
Получение метилового эфира (2-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (1260)
Раствор метилового эфира бром(2-фторфенил)уксусной кислоты (1259) (1,47 г, 5,95 ммоль), анилина (814 мкл, 8,93 ммоль) и №этил-№изопропилпропан-2-амина (1,53 мл, 8,93 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток переносят в 1)СМ и промывают водой и рассолом, сушат над №2804 и упаривают с получением промежуточного соединения 1262 в виде темно-коричневого масла (1,54 г, количественный выход).
Получение гидрохлорида (2-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (1261)
В раствор метилового эфира (2-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (1260) (1,54 г, 5,95 ммоль) в ТНР (15 мл), охлажденный при 0°С, добавляют 2,0М гидроксид лития (5,95 мл, 11,9 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Растворитель выпаривают, в реакционную смесь добавляют 1М НС1 до рН 1. Продукт экстрагируют ЕЮАс, и органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над №2804 и упаривают с получением промежуточного соединения 1263 в виде темнокоричневого смолистого твердого вещества (1,34 г, выход 80%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (С262)
В раствор гидрохлорида (2-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (1261) (217 мг, 0,77 ммоль), (К)-хинуклидин-3-ола (338 мг, 2,66 ммоль) и 1Н-бензо[Т][1,2,3]триазол-1-ола (180 мг, 1,332 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) добавляют Р8-ЭСС (1,0 г, 1,33 ммоль). Эту смесь встряхивают при КТ в течение 15 ч. Затем снова добавляют (К)-хинуклидин-3-ол (49,0 мг, 0,38 ммоль) и Р8-ЭСС (290 мг, 0,38 ммоль), и реакционную смесь встряхивают в течение еще 3 ч при КТ. Смолу удаляют фильтрованием и промывают несколько раз ЕЮАс. Растворитель выпаривают, остаток переносят в ЕЮАс и промывают ΝαΙ 1СО3, водой и рассолом. Органическую фазу сушат (№2804), фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (225 мг, выход 82%).
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(2-фторфенил)-2-фениламиноацетокси]-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1азониабицикло[2.2.2]октана (С263)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-фторфенил)фениламиноуксусной кислоты (С262) (225 мг, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (126 мг, 0,63 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 ч. Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (130 мг, выход 35%, соль трифторацетат, смесь диастереоизомеров).
!Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) м.д.: 7.92-8.07 (т, 2Н), 7.69-7.82 (т, 1Н), 7.52-7.68 (т, 3Н), 7.35-7.49 (т, 1Н), 7.19-7.35 (т, 2Н), 7.05-7.15 (т, 2Н), 6.68-6.81 (т, 2Н), 6.56-6.67 (т, 1Н), 6.42 (Ьг. 8., 1Н), 5.57 и 5.59 (8, 1Н), 5.21-5.34 (т, 1Н), 5.12 и 5.17 (8, 2Н), 4.02-4.24 (т, 1Н), 3.27-3.83 (т, 5Н), 2.13-2.22 и 2.32-2.43 (т, 1Н), 1.34-2.13 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 473,4 (МН+).
- 80 020974
Пример 68
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(5-метилтиофен-2-ил)-2-фениламиноацетокси]-1-(2-оксо-2фенилэтил) -1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С270)
Получение метилового эфира (5-метилтиофен-2-ил)оксоуксусной кислоты (I264)
Суспензию трихлорида алюминия (2,75 г, 20,6 ммоль) и метил-2-хлор-2-оксоацетата (1,90 мл, 20,7 ммоль) в сухом ОСМ (25 мл) охлаждают при 0°С и в атмосфере азота по каплям добавляют 2метилтиофен (1,00 мл, 10,33 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 ч. Затем смесь охлаждают при 0°С, медленно добавляют смесь лед-вода, и органическую фазу промывают водным ЫаНСО3 и рассолом, сушат над Ыа28О4 и упаривают с получением промежуточного соединения П66 в виде коричневого масла (1,9 г, количественный выход).
Получение метилового эфира гидрокси(5-метилтиофен-2-ил)уксусной кислоты (Е265)
В раствор метилового эфира метил(5-метилтиофен-2-ил)оксоуксусной кислоты (I264) (1,90 г, 10,3 ммоль) в МеОН (25 мл), охлажденный при 0°С, добавляют порциями боргидрид натрия (0,19 г, 5,17 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток переносят в ЕЮАс и промывают ледяной водой и рассолом. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения П67 в виде коричневого масла (1,84 г, выход 96%).
Получение метилового эфира метансульфонилокси(5-метилтиофен-2-ил)уксусной кислоты 0266)
В раствор метилового эфира гидрокси(5-метилтиофен-2-ил)уксусной кислоты (П65) (1,84 г, 9,89 ммоль) в сухом ОСМ, охлажденный при 0°С в атмосфере азота, добавляют Ы-этил-Ы-изопропилпропан2-амин (2,54 мл, 14,8 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,16 мл, 14,8 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Добавляют ОСМ, и органическую фазу промывают водным ЫаНСО3, водой и рассолом, сушат над Ыа28О4 и упаривают с получением промежуточного соединения П68 в виде темно-коричневого масла (2,1 г, выход 80%).
Получение метилового эфира (5-метилтиофен-2-ил)фениламиноуксусной кислоты (П67)
Раствор метилового эфира метансульфонилокси(5-метилтиофен-2-ил)уксусной кислоты ^266) (2,10 г, 7,94 ммоль), анилина (1,09 мл, 11,9 ммоль) и Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (2,04 мл, 11,9 ммоль) в МеСЫ (10 мл) нагревают под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч.
Растворитель удаляют, добавляют ОСМ, и органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4 и упаривают. Полученное коричневое масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс = от 9575 до 90/10) с получением промежуточного соединения Е269 в виде желтого масла (500 мг, выход 24%).
Получение гидрохлорида (5-метилтиофен-2-ил)фениламиноуксусной кислоты ^268)
В раствор метилового эфира (5-метилтиофен-2-ил)фениламиноуксусной кислоты 0267) (500 мг, 1,91 ммоль) в ТНР (15 мл), охлажденный при 0°С, добавляют 2,0М гидроксид лития (1,91 мл, 3,83 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Затем растворитель выпаривают, в реакционную смесь добавляют 1М НС1 до рН 1, и продукт экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают с получением промежуточного соединения П70 в виде светло-коричневого твердого вещества (410 мг, выход 76%).
Получение (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (5-метилтиофен-2-ил)фениламиноуксусной кислоты (С269)
В раствор гидрохлорида (5-метилтиофен-2-ил)фениламиноуксусной кислоты ^268) (220 мг, 0,77 ммоль), (К)-хинуклидин-3-ола (338 мг, 2,66 ммоль) и 1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ола (180 мг, 1,33 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) добавляют Р8-ЭСС (1,0 г, 1,330 ммоль), и эту смесь встряхивают при КТ в
- 81 020974 течение 15 ч. Затем снова добавляют (К)-хинуклидин-3-ол (49,3 мг, 0,39 ммоль) и Εδ-ОСС (291 мг, 0,39 ммоль), и реакционную смесь встряхивают при КТ в течение еще 3 ч. Смолу отфильтровывают и промывают несколько раз ЕЮАс. Растворитель концентрируют и промывают водным NаΗСОз, водой и рассолом. Органическую фазу сушат над №^О4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (175 мг, выход 63%).
Получение трифторацетата (К)-3-[2-(5-метилтиофен-2-ил)-2-фениламиноацетокси]-1-{2-оксо-2фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (С270)
В раствор (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (5-метилтиофен-2-ил)фениламиноуксусной кислоты (С269) (175 мг, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (98,0 мг, 0,49 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 ч. Растворитель выпаривают, и полученный коричневый неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (60 мг, выход 21%, соль трифторацетат, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д.: 7.91-8.08 (т, 2Н), 7.69-7.88 (т, 1Н), 7.54-7.69 (т, 2Н), 7.06-7.16 (т, 2Н), 6.99-7.07 (т, 1Н), 6.69-6.83 (т, 3Н), 6.54-6.69 (т, 1Н), 6.33 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 и 5.56 (б, 1Н), 5.235.34 (т, 1Н), 5.13 и 5.17 (δ, 2Н), 3.98-4.21 (т, 1Н), 3.55-3.86 (т, 5Н), 2.43 и 2.44 (б, 3Н), 2.19-2.25 и 2.332.40 (т, 1Н), 1.40-2.15 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 475,3 (МН+).
Пример 69
Получение формиата (К)-1-[2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С271)
Раствор бромида (К)-1-[2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил] -3 -((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1 азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С179) (88 мг, 0,152 ммоль) в ΤΗΡ (30 мл) гидрируют в присутствии каталитического количества Р!2О при 15 фунт/кв.дюйм (103,5 кПа) в течение 2 ч и затем при 20 фунт/кв.дюйм (138 кПа) в течение еще 2 ч (УЭЖХ-МС мониторинг: полная конверсия). Катализатор удаляют фильтрованием, и раствор упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (31 мг, выход 37%, формиат и формиатный анион, единственный диастереоизомер).
Ή ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д.: 8.51 (δ, 1Н, формиат), 7.63-7.77 (т, 2Н), 7.47-7.61 (т, 2Н), 7.307.46 (т, 3Н), 7.02-7.18 (т, 3Н), 6.68-6.81 (т, 2Н), 6.54-6.66 (т, 2Н), 6.41 (Ьг. δ., 2Н), 6.36 (б, 1Н), 5.37 (б, 1Н), 4.99-5.25 (т, 1Н), 4.82 (δ, 2Н), 3.91-4.18 (т, 1Н), 3.41-3.74 (т, 5Н), 2.30-2.43 (т, 1Н), 1.56-2.09 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 470,1 (МН+).
Пример 70
Получение трифторацетата (К)-1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1 -азониабицикло [2.2.2] октана (С272)
В раствор хлорида (К)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-((К)-2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (диастереоизомер 1 соединения С113) (80 мг, 0,163 ммоль) в МеОН добавляют ΝαΒΗ.4 (6,16 мг, 0,163 ммоль), и эту смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч (УЭЖХ-МС: полная конверсия). Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный остаток сначала очищают флэш-хроматографией (^СМ/МеОΗ = 9/1) и затем препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (31,2 мг, выход 39%, трифторацетат, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (300 МГц, ^МδО-б6) м.д. 7.51-7.64 (т, 2Н), 7.28-7.50 (т, 8Н), 6.99-7.17 (т, 1Н), 6.66-6.86 (т, 2Н), 6.51-6.66 (т, 1Н), 5.01-5.54 (т, 3Н), 3.02-4.07 (т, 9Н), 2.29-2.42 (т, 1Н), 1.71-2.17 (т, 4Н);
ЖХ-МС (ЭРИ положит.): 457,1 (МН+).
- 82 020974
Определение биологических характеристик
Пример 71
Примеры анализа связывания с радиолигандом для клонированных мускариновых рецепторов человека и для бета-адренергических рецепторов человека
Клонированные клетки СНО-К1, экспрессирующие М1-, М2-, М3-рецепторы человека (Ъигс^сгееп. δ\γί55ρΐΌΐ Ρ11229, Р08172, Р20309, СепЬапк: 102960 соответственно), получали в не содержащем Са/Мд, забуференном фосфатами физиологическом растворе и собирали центрифугированием при 1500 об/мин в течение 10 мин при 4°С мин. Остатки после центрифугирования ресуспендировали в охлажденном на льду буфере А (15 мМ ТП5-НС1 рН 7,4, 2 мМ МдС12, 0,3 мМ НЭТЛ (этилендиаминтетрауксусная кислота), 1 мМ ΕСТΑ (этиленгликоль-бис(в-аминоэтилэфир)Ж^№,№-тетрауксусная кислота)). Клонированные клетки, экспрессирующие М1-, М2- и М3-рецепторы, гомогенизировали политроном ΡΒΙ (настройка: 5 в течение 15 с). Неочищенную фракцию мембран собирали, выполняя две последовательные стадии центрифугирования при 40000 д в течение 20 мин при 4°С, и отделяли, выполняя стадию промывки в буфере А.
Осадки после центрифугирования, полученные из трех клеточных линий, окончательно ресуспендировали в буфере С (75 мМ Тп5 НС1 рН 7,4, 12,5 мМ МдС12, 0,3 мМ Ε^ТЛ. 1 мМ ΕСТΑ, 250 мМ сахарозы), и аликвоты хранили при -80°С.
В день эксперимента замороженные М1-, М2- и М3-рецепторные мембраны ресуспендировали в буфере Ό (50 мМ ТЩ-НСЧ рН 7,4, 2,5 мМ МдС12, 1 мМ Ε^ТΑ). Неизбирательный мускариновый радиолиганд [3Н]Х-метилскополамин (Мо1. ЕНагтасок 45:899-907) использовали для ведения метки в сайты связывания М1, М2 и М3. Эксперименты по связыванию осуществляли в двух повторах (десятиточечные кривые концентраций) в 96-луночных планшетах при концентрации радиолиганда 0,1-0,3 нМ. Неспецифическое связывание определяли в присутствии холодного Ν-метил-скополамина 10 мкМ. Образцы (конечный объем 0,75 мл) инкубировали при КТ в течение 120 мин для анализа связывания М1, 60 мин для анализа связывания М2 и 90 мин для анализа связывания МЗ.
Реакцию останавливали быстрым фильтрованием через пластины фильтра СР/В ИтШкег и двумя промывками (0,75 мл) холодным буфером с использованием Ρаска^ά РИкегтаке Нагуе51ег. Радиоактивность на фильтрах измеряли на счетчике сцинтилляций для микропланшетов ТорСоипк ΝΧΓ (СапЬегга Ρаска^ά).
В данных анализах значения Κί для протестированных соединений определяли из наблюдаемых значений Ιί\0 известными методами. Чем ниже значение Κί, тем выше аффинность связывания протестированного соединения с рецептором.
Взаимодействие с мускариновыми рецепторами М3 может быть оценено по результатам исследований ίη νίίτο, при которых определяли эффективность тестируемых соединений и коррекцию ингибиторной активности после вымывания антагонистов в изолированной трахее морской свинки, и по продолжительности действия ίη νίνο против индуцированного ацетилхолином бронхоспазма у морской свинки.
Пример 72
Взаимодействие ίη νίίτο с рецепторами М3 морских свинок
Эффективность антагонистической активности в изолированной трахее морской свинки исследовали по методике, описанной в (Наάάаά ЕВ е1 а1. в Вг. ί. ГНагтасок 127, 413-420, 1999), с некоторыми изменениями.
Кумулятивную кривую концентрация-ответ на тестируемые антагонисты строили по данным тестирования препаратов, сокращение которых предварительно индуцировали карбахолом, до полного ингибирования тонуса мягкой мышцы. Концентрация антагониста, вызывающая 50%-е аннулирование индуцированного карбахолом тонического сокращения (ΙΟ50), была принята за меру его эффективности в этом биологическом анализе.
В экспериментах, позволяющих оценить коррекцию ингибиторных эффектов, индуцированных тестируемыми соединениями, минимальную концентрацию тестируемого соединения, о котором известно, что оно вызывает максимальный ингибиторный эффект, вводили в препараты, предварительно сокращенные карбахолом. Сразу после полного аннулирования тонического сокращения раствор в органной ванне обновляли, и препараты тщательно промывали свежим раствором Кребса.
Карбахол (0,3 мкМ) снова вводили (с интервалом 30 мин между промывкой и следующим введением) в течение следующих 4 ч.
После введения карбахола ингибиторные эффекты соединений по изобретению, введенных в концентрации 10 нМ, выражали в процентах восстановления сократительного ответа на карбахол. Процент восстановления через 4 ч после вымывания составлял менее 50%.
Соединения по изобретению демонстрируют значительную ингибиторную активность в отношении М3. В частности, значения Ιί\0 для некоторых протестированных репрезентативных соединений составляют от 0,03 до 10 нМ.
- 83 020974
Пример 7З
Исследования ίη νίνο
Тесты ίη νίνο на индуцированный ацетилхолином бронхоспазм у морской свинки осуществляли согласно (Н. Коп/ей Н апб Кб551ег Р., АгсЬ. Ехр. Ра!Ь РЬагтасо1. 195, 71-74, 1940). Водные растворы тестируемых соединений вводили интратрахеально морским свинкам под анестезией с механической вентиляцией. Бронхиальный ответ на внутривенное введение ацетилхолина определяли до и после введения лекарственного средства, и изменения легочного сопротивления в нескольких временных точках выражали в процентах ингибирования бронхоспазма.
Бронхорасширяющая активность протестированных соединений сохранялась неизменной в течение вплоть до 24 ч после введения.
Пример 74
Стабильность в плазме
Для того чтобы продемонстрировать, что соединения разрушаются, соединение по изобретению тестировали в отношении стабильности в плазме крови человека через 1 и 5 ч. Кратко, 10 мкл исходного раствора 250 мкМ соединения в ацетонитриле добавляли к 1 мл плазмы крови человека, и образцы инкубировали при З7°С. Плазму (50 мкл) отбирали через 0, 1 и 5 ч после начала инкубации и добавляли к 140 мкл ацетонитрила с добавлением верапамила в качестве внутреннего стандарта (250 нг/мл). Образцы анализировали методом ВЭЖХ-МС/МС.
Стабильность в плазме рассчитывали в виде процентного содержания остаточного соединения через 1 и 5 ч путем деления площади пика через 1 или 5 ч на площадь пика в момент времени 0.
Через 1 и 5 ч после начала инкубации стабильность в плазме, протестированная для некоторых репрезентативных соединений по изобретению, составила от 0 до 25%, что указывает на то, что соединения по изобретению очень нестабильны в плазме крови человека.
Обозначения *ЯМР (ядерный магнитный резонанс) = синглет = дублет ΐ = триплет с] = квартет бб = дублет дублетов т = мультиплет Ьг = уширенный

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где К1 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С!0)-алкила, арила, (СЗ-С8)-циклоалкила, арилалкила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, 8Н, СОЫ(К5)2, КНСОК5, СОК5, СО2К5, Ю-СЮ-алкилсульфанила, (С1Сю)-алкилсульфинила, Ю-СЮ-алкилсульфонила, Ю-СЮ-алкила и Ю-СЮ-алкоксила;
    К2 выбран из группы, состоящей из (С1-Сю)-алкила, арила, (СЗ-С8)-циклоалкила, арилалкила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, 8Н, СОЫ(К5)2, КНСОК5, СОК5, СО2К5, (б-СЮ-алкилсульфанила, (С1-С10)алкилсульфинила, Ю-СЮ-алкилсульфонила, Ю-СЮ-алкила и (С1-С!0)-алкоксила,
    КЗ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, 5Н, ЫО2, СК, СОЫ(К5)2, СО2К5, СРз, (СгС^-алкила и Ю-С^-алкоксила;
    К6 представляет собой группу формулы (ί), или (ίί), или (ίίί), или (ίν)
    0) (Ю
    - 84 020974 (IV) где т = 1, 2 или 3;
    η = 1, 2 или 3;
    А- представляет собой физиологически приемлемый анион; К4 представляет собой группу формулы (Υ) —(СН2)р~Р— (СНг)ч—\Л/ (V) где р означает 0 или целое число от 1 до 4; с.] означает 0;
    Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из О, δ, δΟ, δΟ2, СО, СН=СН, δΟ2Ν(Κ5) и ^Ο)Ν(Κ5);
    V выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)-алкила, (С3-С8)-циклоалкила, арила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, оксо (=Ο), δΗ, ΝΟ2, СН ^Ν(Κ5)2, ΝΗ2, ΝΗ^Κ5, ^2Κ5, (С1-С10)-алкоксикарбонила, (С1-С10)-алкилсульфанила, (С1-С10)-алкилсульфинила, (С1-С10)-алкилсульфонила, (С1-С10)-алкила и (С1С10)-алкоксила;
    К5 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С10)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил(С1-С6)-алкила, гетероарила и арила;
    и его фармацевтически приемлемые соли, где арил представляет собой фенил;
    арилалкил относится к (С1-С4)алкилу, замещенному фенилом;
    гетероарил относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые имеют от 5 до 15 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (Ν, ΝΗ, δ или О);
    гетероарилалкил относится к (С1-С4)алкилу, замещенному гетероарилом.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1-С10)алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, К3 представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и К6 представляет собой группу формулы (ί)
    0) согласно общей формуле (XIII)
    I (XIII) РМ
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 представляет собой Н, К2 и К3 представляют собой фенил.
  4. 4. Соединение по п.3, где К1 представляет собой Н, К2 и К3 представляют собой фенил и К4 представляет собой группу формулы (Υ) .(СНг)р~Р~ (СН2)Ч-М (Υ) где р равно 1, Р представляет собой СО, с.| равно 0 и V представляет собой арил.
  5. 5. Соединение по п.3, где К4 представляет собой группу формулы (Υ) где р равно 1, Р представляет собой СО, с.| равно 0 и V представляет собой тиенил.
  6. 6. Соединение по п.3, где К4 представляет собой группу формулы (Υ) (СН2)р—Р- (СН2)Ч—νν (Υ) где р равно 2, Р представляет собой О, с.| равно 0 и V представляет собой фенил.
  7. 7. Соединение по п.3, где К4 представляет собой группу формулы (Υ)
    - 85 020974
    -(СН2)р—Р— (СН2)„—νν (Υ) где р равно 3, Р представляет собой О, с.] равно 0 и представляет собой фенил.
  8. 8. Соединение общей формулы (VI) где К1, К2 и К3 такие, как определено в п.1;
    К7 представляет собой группу формулы (νί), или (νίί), или (νίίί), или (ίχ) где т и η такие, как определено в п.1; и его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединения общей формулы (VI) не представляют собой 1-метилпиперидин-4-ил2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилсульфанилбутират, 1-метилпиперидин-4-иловый эфир Ьфенилаланина и N-метилпиперидин-4-иловый эфир Ь-метионина.
  9. 9. Соединение по п.8, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой (С^С^-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или арилалкил, или гетероарил, К3 представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и К7 представляет собой группу формулы (νί) согласно общей формуле (XII)
  10. 10. Соединение по п.8, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1Сю)-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, К3 представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и К7 представляет собой группу формулы (νίί) где т=2 и η=1, согласно общей формуле (XIV)
  11. 11. Соединение по п.8, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1Сю)-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, К3 представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и К7 представляет собой группу формулы (νίί), где т = 1 и η = 1, согласно общей формуле (XV)
    - 86 020974
  12. 12. Соединение по п.8, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1Сю)-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и К7 представляет собой группу формулы (νίί), где т=2 и п=1, согласно общей формуле (XVI)
  13. 13. Соединение по п.8, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1С10)-алкил, или арил, или (С3-С8)-циклоалкил, или гетероарил, КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и К7 представляет собой группу формулы (νίίί) согласно общей формуле (XVII)
  14. 14. Соединение по п.8, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой арилалкил, или (С1Сю)-алкил, или арил, или (СЗ-С8)-циклоалкил, или гетероарил, КЗ представляет собой арил, или арилалкил, или гетероарил, возможно замещенные одним или более атомами галогенов, и К7 представляет собой группу формулы (ίχ) согласно общей формуле (XVIII)
  15. 15. Соединение, выбранное из (Р)?хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата;
    (К)-хинуклидин-3-ил-2-(4-фторфенил)-2-(4-фторфениламино)ацетата;
    (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетата;
    (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(3-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)ацетата;
    (Р)-1-метилпиперидин-4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата;
    (Р)-1-метилпирролидин-4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата;
    (5)-1 -метилпирролидин-4-ил-2-фенил-2-{фениламино)ацетата; (Р)-1-метилпиперидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата;
    8- метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил-2-фенил-2(фениламино)ацетата;
    9- метил-3-окса-9-аза-трицикло[3.3.1.0*2,4*]нон-7-илового эфира
    - 87 020974 фенил-фениламино-уксусной кислоты;
    ди-трифторацетата (Р)-хинуклидин-3-ил-2-амино-3-фенилпропаноата; (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира З-фенил-2-фениламинопропионовой кислоты;
    (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(бензиламино)-2-фенилацетата; ди-гидрохлорида (К)-хинуклидин-3-ил-2-амино-2-фенилацетата; ди-трифторацетата (К)-хинуклидин-3-ил-2-(циклопентиламино)-2фенилацетата;
    (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(циклогексиламино)-2-фенилацетата; трифторацетата (Р)-1-(2-феноксиэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1-(3-феноксипропил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1-метил-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1-(2-феноксиэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗК)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-3-(2-фенил-2(фениламино)-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗК)-1-(2-(4-фторфенил)-2-оксозтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)-ацетокси)-1 -азониа-бицикло(2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-фенетил-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)1 -азониа-бицикло12.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1-(2-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-оксоэтил )-3-(2фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2,2.2]октана;
    трифторацетата (ЗГС)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(4фторфениламино)ацетокси)-1 -(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗК)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(4фторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗГС)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(4фторфениламино)ацетокси)-1 -метил-1 -азониа-бицикло[2,2.2]октана;
    трифторацетата (ЗЯ)-3-(2-(3-фторфенил)-2-(3фторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]окгана;
    трифторацетата (ЗК)-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетокси)-1(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗК)-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетокси)-1(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-(2-феноксиэтил)-3-(3-фенил-2(фениламино)пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-((3)-3-фенил-2(фениламино)пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1 -метил-3-(3-фени л-2(фениламино)пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-((5)-3-фенил-2(фениламино)пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗК)-3-(2-(бензиламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо2-фенилзтил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-(2-оксо-2-пиридин-4-ил-этил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-[2-(3-хлор-тиофен-2-ил)-2-оксо-этил]-3-(2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]окгана;
    трифторацетата (К)-1-[2-(5-метил-тиофен-2-ил)-2-оксо-этил]-3-(2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1 -(2-(1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)-2-оксо-этил]-3-(2· фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-[2-(2,4-Диметил-оксазол-5-ил)-2-оксо-этил]-3-(2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    формиата (К)-3-(2-фенил-2-фенил амино-ацетокси )-1-(3фенилсульфанил-пропил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    формиата (Р)-3-[2-(3-этил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    - 88 020974 трифторацетата (Р)-3-[2-(4-метоксикарбонил-фениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗР)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2(фенилтио)этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗР)-1-(циклогексилметил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2,2]октана;
    трифторацетата (ЗР)-1-(4-метилпент-3-енил )-3-( 2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗК)-1-(2-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-3-(2-фенил2-(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (Р)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида 3-(3-( 3-фторфенил )-3-(3-фторфениламино)-2-оксопропил)-1(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1-(2-амино-2-оксоэтил)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (ЗР)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (ЗР)-3-(2-(бензиламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2ил)этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-3-((5)-2-амино-фенилпропаноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-3-((5)-2-амино-3-фенилпропаноилокси)-1-(2-оксо2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-3-(($)-2-амино-3-фенилпропаноилокси)-1-(3феноксипропил)-1 -азониа-бицикло[2.2,2]октана;
    трифторацетата (Р)-3-((5)-2-амино-3-фенилпропаноилокси)-1-(2-оксо2-фенилэтил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-((Р)-3-фенил-2-(фениламино)пропаноилокси)-1-азониабицикло[2,2.2]октана;
    хлорида (Р)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-((Р)-3-фенил-2(фениламино)-пропаноилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-хлор-фениламино)фенил-уксусной кислоты;
    метилового эфира 4-({[(Р)-(1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3ил)оксикарбонил]-фенил-метил}-амино)-бензойной кислоты;
    метилового эфира 3-({[(Р)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3ил)оксикарбонил)-фенил-метил}-амино)-тиофен-2-карбоновой кислоты;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-фтор-фениламино)фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-фтор-фенил)фениламино-уксусной кислоты;
    метилового эфира 2-({[(Р)-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3ил)оксикарбонил]-фенил-метил}-амино)-бензойной кислоты;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-метокси-фениламино)фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира фенил-о-метилфениламино-уксусной кислоты;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира фенил-(3трифторметокси-фениламино)-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-этил-фениламино)фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового фениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового фениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    (Р)т1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового фениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового фениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    <Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового фениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    эфира (3-ацетиламиноэфира (3-метилкарбамоилэфира (З-фтор-4-метилэфира (3-метилсульфанилэфира (3-ацетил-фениламино)эфира (2,5-диметокси- 89 020974 (Я)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2,5-дифторфениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    (К)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2,6-диметилфениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бициклс[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-этил-фениламино)· фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2-ацетил-фениламино)фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3,5-дифторфениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    этилового эфира 3-({[(Р)-(1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)оксикарбонил]фенил-метил}-амино)-бензойной кислоты;
    (К)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-метокси-фениламино)фенил-уксусной кислоты;
    (К)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира [(4-фтор-фенил)-метиламино]-фенил-уксусной кислоты;
    (К)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (метил-фенил-амино)фенил-ук.сусной кислоты;
    (К)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-метил-бензиламино)· фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-фтор-бензиламино)фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикл о[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-метоксибензиламино)-фенил-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира бензиламино-фенилуксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-фтор-фенил )-(3-фторфениламино)-уксусной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-фтор-фенил )-(2-фторфениламино)-уксусной кислоты;
    гидрохлорида (Р)-хинуклидин-3-ил-2-(фениламино)-2-(тиофен-2ил)ацетата;
    (К)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-метокси-фенил)· фениламино-уксусной кислоты;
    метилового эфира 4-{[(К)-(1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3ил)оксикарбонил]-фениламино-метил}-бензойной кислоты;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3-фтор-фенил)- фениламино-уксусной кислоты; (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-фтор-фенил)- фениламино-уксусной кислоты; (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира фениламино-(4-
    трифторметил-фенил)-уксусной кислоты;
    (3)-хинуклидин-3-ил-2-фенил-2-(фениламино)-ацетата; 1-метил-азепан-4-илового эфира фенил-фениламино-уксусной кислоты;
    трифторацетата (Р)-1-[2-(4-метокси-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-(4-оксо-4-фенил-бутил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-бензил-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-2-оксо-этил]-3-(2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1-[2-(3-гидрокси-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил2-фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (П)-1-диметилкарбамоилметил-3-(2-фенил-2фениламйно-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.23октана;
    трифторацетата (Р)-1-(2-оксо-пропил)-3-(2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-3-[2-(2-метоксикарбонил-тиофен-3-ил)-2фениламино-ацетокси)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-3-[2-(2-метоксикарбонил-тиофен-3-ил)-2фениламино-ацетокси]-1 -(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана;
    формиата (Р)-3-[2-(4-метокси-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (П)-3-[2-(4-хлор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1- 90 020974 (2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2,2]октана;
    трифторацетата (К)-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-3-[2-фениламино-2-(4трифторметил-фенил)-ацетокси]-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-1 -метил-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-пирролидиния;
    трифторацетата 1,1-диметил-4-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)пиперидиния;
    трифторацетата (В)-1-[2-(5-метил-тиофен-3-ил)-2-оксо-этил]-3-(2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло(2,2.2]октана;
    бромида (К)-1-[2-(3,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-[2-(2-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (В)-1-[2-(3-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (Р)-1-[2-(2,4-дибром-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2,2]октана;
    бромида (Р)-1-[2-(4-нитро-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-1-[2-(4-гидрокси-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-1 -[2-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)-этил]-3(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-1-(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-оксо-этил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (В)-1-(2-оксо-2-тиазол-2-ил-этил)-3-(2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-[2-(3-этоксикарбонил-изоксазол-5-ил)-2-оксо-этил]-3-(2фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-[2-(4-метил-тиофен-2-ил)-2 -оксо-этил ]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-(2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-2-оксо-этил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (Р)-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1 фенилсульфанилметил-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (К)-1 -(2-оксо-2-пиперидин-1 -ил-этил )-3-(2-фени л-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (Р)-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-(тиазол-2илкарбамоилметил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (К)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-2-лметилфениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(4-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (К)-3-[2-(4-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо-2тиофен-2-ил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2,2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(2-метоксикарбонил-фениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(2-метокси-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил )-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-[2-фенил-2-(3трифторметокси-фениламино)-ацетокси]-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-3-{2-фенил-2-(фениламиноацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-[2-(3-ацетиламино-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(3-метилкарбамоил-фениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (П)-3-[2-(3-метилсульфанил-фениламино)-2-фенилацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(3-фтор-фениламино)-ацетокси]-1(2-оксо-2’фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (Р)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(3-фтор-фениламино)-ацетокси]-1(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло(2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(2-фтор-фениламино)-ацетокси]-1- 91 020974 (2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (Р)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-(2-фтор-фениламино)-ацетокси}-1(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (П)-3-[2-(4-метоксикарбонил-фенил)-2-фениламиноацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-(2-циклогексиламино-2-фенил-ацетокси)-1-(2-оксо-2фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (К)-3-(2-циклогексиламино-2-фенил-ацетокси)-1-(2-оксо-2тиофен-2'-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фениламино-2-тиофен-2-илацетокси)-1-азониа-бицикло(2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(3-фтор-4-метил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(2,5-диметокси-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (ГС)-3-[2-(2,5-дифтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Я)-3-[2-(2,6-диметил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-[2-(2-этил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо-2фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-[2-(2-ацетил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-[2-(3-этоксикарбонил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-[2-(3,5-дифтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(3-метокси-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(3-фтор-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1-(2-оксо2-фенил-этил)-1-аэониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-[2-(4-фтор-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1-(2-оксо2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-цианометил-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1аэониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-1-трел7-бутоксикарбонилметил-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (3)-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-2-фениламиноацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    формиата (К)-3-[2-(3-ацетил-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (А)-1-[2-(4-ацетиламино-фенил)-2-оксо-этил1-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-[2-(4-метоксикарбонил-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил2-фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (К)-3-(2-фенил-2-фениламино-ацетокси)-1-пиридин2- илметиЛ-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    формиата (К)-1-(2-оксо-2-пиридин-2-ил-этил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-1-(2-(2-метилтиазол-4-ил)-2-оксоэтил)-3-((Р)-2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-1-(6-амино-пиридин-2-илметил)-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (К)-3-{2-[(4-фтор-фенил)-метил-амино]-2-фенил-ацетокси}-1(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил )-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(метил-фенил-амино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо-2тиазол-2-иЛ“Этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-3-[2-(метил-фенил-амино)-2-фенил-ацетокси)-1 -(2-оксо-2-тиофен3- ил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-(2-бензиламино-2-фенил-ацетокси)-1 -[2-(3этоксикарбонил-изоксазол-5-ил)-2-оксо-этил]-1-азониа-бицикло[2,2.2]октана; трифторацетата (Р)-3-(2-бензиламино-2-фенил-ацетокси)-1-(2-оксо-2тиазол-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (К)-3-(2-бензиламино-2-фенил-ацетокси)-1-(2-оксо-2-тиофен3-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    формиата (К)-3-[2-(4-метил-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    формиата (Р)-3-[2-(4-метокси-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2- 92 020974 оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    хлорида (К)-3-[2-(4-фтор-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(4-фтор-бензиламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2,2]окт-3-илового эфира 4-метил-фенил-аминофенил-уксусиой кислоты;
    бромида (Е)-1 -(2-оксо-2-фенил-этил)-3-(2-фенил-4-метил-фениламино-ацетокси)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1 -аза-бицикло[22.2]окт-3-илового эфира (2-фтор-фениламино)фени л-уксусной кислоты;
    трифторацетата (Р)-3-[2-(2-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    бромида (Р)-3-[2-(3-фтор‘фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2-оксо2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (Р)-3-[2-(3-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (Р)-(4-фторфениламино)-фенил-уксусной кислоты;
    хлорида (Р)-3-[(Р)-2-{4-фтор-фениламино)-2-фенил-ацетокси]-1-(2оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (4-хлор-фенил)фениламино-уксусной кислоты;
    трифторацетата (Р)-3-[2-(4-хлор-фенил)-2-фениламино-ацетокси]-1(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1-аза-бицикло[2.2,2]окт-3-илового эфира (2-фтор-фенил)фениламино-уксусной кислоты;
    трифторацетата (Р)-3-[2-(2-фтор-фенил}-2-фениламино-ацетокси]-1(2-оксо-2-фенил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    (Р)-1 -аза-бицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира <5-метил-тиофен-2-ил)фениламино-уксусной кислоты;
    трифторацетата (Р)-3-[2-(5-метил-тиофен-2-ил)-2-фениламиноацетокси]-1-(2-оксо-2-фенил-этил)-1 -азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    формиата (Р )-1 -[2-(4-амино-фенил)-2-оксо-этил]-3-(2-фенил-2фениламино-ацетокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана;
    трифторацетата (ЗР)-1 -(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2(фениламино)ацетокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.
  16. 16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий алкилирование соединения общей формулы (VI) алкилирующим агентом общей формулы (XI)
    А—Р4 <Х1>
    где А представляет собой подходящую уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галогенида и сульфоната, где К1, К2, КЗ, К4 и К7 такие, как определено в любом из пп.1 и 8.
  17. 17. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий алкилирование аминосоединения общей формулы (II) (И) соединением общей формулы (III) иг о
    (И) где ЬО представляет собой подходящую уходящую группу, и К представляет собой либо гидроксильную группу, либо подходящим образом защищенную гидроксильную группу, с получением соеди- 9З 020974 нения формулы (IV) которое конденсируют с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI) и затем превращение соединения формулы (VI) в соединение формулы (I) согласно способу по п.16, и где К1, К2, К3 и К7 такие, как определено в любом из пп.1 и 8.
  18. 18. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий сочетание амина общей формулы (II) которое конденсируют с соединением формулы (V) с получением соединения (VI) и затем превращение соединения формулы (VI) в соединение формулы (I) согласно способу по п.16, где К1, К2, К3 и К7 такие, как определено в любом из пп. 1 и 8, и К такой, как определено в п. 17.
  19. 19. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (IX) с алкилирующим агентом общей формулы (VIII) где ζ представляет собой карбонильную группу или подходящую уходящую группу, с получением соединения формулы (IV)
    - 94 020974 где К2 представляет собой водород, которое конденсируют с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI) и затем превращение соединения формулы (VI) в соединение формулы (I) согласно способу по п.16, где К1, К2, К3 и К7 такие, как определено в любом из пп. 1 и 8, и К такой, как определено в п. 17.
  20. 20. Способ по п.19, где уходящая группа представляет собой галогенид.
  21. 21. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий сочетание соединения общей формулы (Ша) №
    ('Н)а с соединением общей формулы (V)
    НО, с получением соединения формулы (X)
    К7 (V) которое подвергают взаимодействию с амином формулы (II) с получением соединения формулы (VI) и затем превращение соединения формулы (VI) в соединение формулы (I) согласно способу по п.16, где К1, К2, К3 и К7 такие, как определено в пп.1 и 8, К такой, как определено в п.17, и где представляет собой ЬС, как определено в п.17, или гидрокси.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагонистов М3-мускаринового рецептора, содержащая соединение по любому из пп.1-15 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, пригодная для введения путем ингаляции.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-15 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагонистов М3-мускаринового рецептора.
  25. 25. Применение любого из соединений по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бронхо-обструктивных или воспалительных заболеваний.
  26. 26. Применение по п.25, где заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).
  27. 27. Применение соединения общей формулы (XIX)
    Р1,
    - 95 020974 где К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С10)-алкила, арила, (С3-С8)циклоалкила, арилалкила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, 8Н, СОЖК5)2. ЯНСОК5, СОК5, СО2К5, (С1С10)-алкилсульфанила, (С1-С10)-алкилсульфинила, (С1-С10)-алкилсульфонила, (С1-С10)-алкила и (С1-С10)алкоксила;
    К3 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, 8Н, \О;, СО^К5)2, СО2К5, СЕ3, (С1-С10)-алкила и (С1-С10)-алкоксила;
    К8 представляет собой группу формулы (ί), или (ίί), или (ίίί), или (ίν), или (νί), или (νίί), или (νίίί), или (ίχ) т = 1, 2 или 3; η = 1, 2 или 3;
    А- представляет собой физиологически приемлемый анион;
    К4 представляет собой группу формулы (Υ) —(СНг)р—Р— (СНг)Я— (Υ) где р означает 0 или целое число от 1 до 4; с.] означает 0;
    Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из О, 8, 8О, 8О2, СО, СН=СН, 8О2ЖК5) и С(О^(К5);
    V выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)-алкила, (С3-С8)-циклоалкила, арила и гетероарила, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, ОН, оксо (=О), 8Н, NО2, ΟΝ, СОЖК5)2, Ν42, МНСОК5, СО2К5, (С1-С10)-алкоксикарбонила, (С1-С10)-алкилсульфанила, (С1-С10)-алкилсульфинила, (С1-С10)-алкилсульфонила, (С1-С10)-алкила и (С1С10)-алкоксила;
    К5 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С10)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1С6)алкила, гетероарила и арила;
    где арил представляет собой фенил;
    арилалкил относится к (С1-С4)алкилу, замещенному фенилом;
    гетероарил относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые имеют от 5 до 15 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (Ν, ИН, 8 или О);
    гетероарилалкил относится к (С1-С4)алкилу, замещенному гетероарилом;
    для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний.
  28. 28. Применение по п.27, где бронхо-обструктивное или воспалительное заболевание выбрано из астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).
  29. 29. Способ предупреждения и/или лечения бронхо-обструктивных или воспалительных заболеваний, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.
    - 96 020974
  30. 30. Способ по п.29, где бронхо-обструктивное или воспалительное заболевание выбрано из астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (ΧΟΡΌ).
  31. 31. Способ предупреждения и/или лечения бронхо-обструктивных или воспалительных заболеваний, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (XIX) по п.27.
  32. 32. Способ по п.31, где бронхо-обструктивное или воспалительное заболевание выбрано из астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (ΧΟΡΌ).
  33. 33. Устройство, которое представляет собой однодозовый или многодозовый сухой порошковый ингалятор, дозирующий ингалятор или небулайзер тонкого тумана, содержащее фармацевтическую композицию по п.22.
  34. 34. Устройство по п.33, которое представляет собой однодозовый или многодозовый сухой порошковый ингалятор.
  35. 35. Устройство по п.33, которое представляет собой дозирующий ингалятор или небулайзер тонкого тумана.
EA201190017A 2008-12-23 2009-12-11 Аминоэфирные производные алкалоидов и их медицинские композиции EA020974B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08172818A EP2206712A1 (en) 2008-12-23 2008-12-23 "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
PCT/EP2009/008870 WO2010072338A1 (en) 2008-12-23 2009-12-11 Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190017A1 EA201190017A1 (ru) 2012-02-28
EA020974B1 true EA020974B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=40578441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190017A EA020974B1 (ru) 2008-12-23 2009-12-11 Аминоэфирные производные алкалоидов и их медицинские композиции

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8455646B2 (ru)
EP (2) EP2206712A1 (ru)
JP (1) JP2012513420A (ru)
KR (1) KR101414333B1 (ru)
CN (1) CN102264734B (ru)
AR (1) AR074855A1 (ru)
AU (1) AU2009331945A1 (ru)
BR (1) BRPI0918206A2 (ru)
CA (1) CA2748100A1 (ru)
CO (1) CO6400144A2 (ru)
EA (1) EA020974B1 (ru)
GE (1) GEP20146154B (ru)
HK (1) HK1162174A1 (ru)
IL (1) IL213712A0 (ru)
MA (1) MA32979B1 (ru)
ME (1) ME01185B (ru)
MX (1) MX2011006642A (ru)
MY (1) MY150823A (ru)
NZ (1) NZ593695A (ru)
PE (1) PE20110829A1 (ru)
SG (1) SG172316A1 (ru)
TN (1) TN2011000282A1 (ru)
TW (1) TW201028412A (ru)
UA (1) UA107334C2 (ru)
WO (1) WO2010072338A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
EP2206712A1 (en) 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
RU2569846C2 (ru) * 2010-06-22 2015-11-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидные производные сложных аминоэфиров и включающие их лекарственные композиции
CA2803459A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
EP2585458B1 (en) 2010-06-22 2015-01-07 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
CA2820600A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
US20120220557A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
RU2611627C2 (ru) * 2011-04-29 2017-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции
EP2797910B1 (en) 2011-12-30 2015-09-16 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Quinuclidine esters of 1-azaheterocyclylacetic acid as antimuscarinic agents, process for their preparation and medicinal compositions thereof
HU230368B1 (hu) 2012-11-16 2016-03-29 Magyar Tudományos Akadémia Szegedi Biológiai Kutatóközpont Új módszer az emlős mesterséges kromoszóma több génnel való feltöltésére
US9427376B2 (en) 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
CA2966005C (en) 2014-10-31 2021-04-27 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates
CN104876854B (zh) * 2015-04-16 2017-03-01 御盛隆堂药业有限责任公司 羟基乙酸酯衍生物及其用途
EP3625232B1 (en) 2017-05-19 2021-06-23 Council of Scientific and Industrial Research Substituted methanopyrido [2, 1-a]isoindolones as machr modulators for treating various associated pathophysiological conditions and process for preparation thereof
KR20230159421A (ko) 2021-02-19 2023-11-21 수도 바이오사이언시즈 리미티드 Tyk2 억제제 및 이의 용도

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2824106A (en) * 1958-02-18 Quaternary tropeine compounds and a process of making same
US2856407A (en) * 1956-08-08 1958-10-14 Lakeside Lab Inc Aminoacid esters of n-substituted 3 and 4-piperidinols
EP0424021A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-24 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators
WO1998011063A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic hydroxamic acid derivatives
WO1999020612A1 (en) * 1997-10-22 1999-04-29 Astrazeneca Uk Limited Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
WO2002051841A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
WO2006048225A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Novartis Ag Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor antagonists
WO2008012290A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Quinuclidine derivatives as m3 antagonists
WO2008053158A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
WO2008059245A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Astrazeneca Ab Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists
WO2008075005A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2008075006A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperldinum compounds for treatment of obstructive pulmonary diseases ( copd)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1255323B (it) * 1992-07-08 1995-10-31 Fidia Spa Composti ad attivita' analgesica e nootropa
EP0747355A4 (en) * 1994-02-10 1997-04-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd NEW CARBAMATES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
IL162596A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 S A L V A T Lab Sa 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
EP2206712A1 (en) 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
CA2803459A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
BR112012032330A2 (pt) 2010-06-22 2016-11-08 Chiesi Farma Spa formulação em pó seco inalável, uso de uma formulação em pó seco, inalador de pó seco e embalagem
EP2585458B1 (en) 2010-06-22 2015-01-07 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
RU2569846C2 (ru) 2010-06-22 2015-11-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидные производные сложных аминоэфиров и включающие их лекарственные композиции
KR20130140672A (ko) 2010-10-20 2013-12-24 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 기침 치료용 카보네이트 유도체
US20120220557A1 (en) 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
RU2611627C2 (ru) 2011-04-29 2017-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2824106A (en) * 1958-02-18 Quaternary tropeine compounds and a process of making same
US2856407A (en) * 1956-08-08 1958-10-14 Lakeside Lab Inc Aminoacid esters of n-substituted 3 and 4-piperidinols
EP0424021A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-24 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators
WO1998011063A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic hydroxamic acid derivatives
WO1999020612A1 (en) * 1997-10-22 1999-04-29 Astrazeneca Uk Limited Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
WO2002051841A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
WO2006048225A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Novartis Ag Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor antagonists
WO2008012290A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Quinuclidine derivatives as m3 antagonists
WO2008053158A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
WO2008059245A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Astrazeneca Ab Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists
WO2008075005A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2008075006A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperldinum compounds for treatment of obstructive pulmonary diseases ( copd)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1972, TAKEUCHI, YOSHIO ET AL.: "Amino acids and peptides. II. One-step synthesis of atropine and other related alkaloids from dl-phenylalanine 3.alpha.-tropanyl ester". XP002527091, retrieved from STN. Database accession no. 1972: 46353. RN 35721-87-0; abstract & CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 19(12), 2603-8 CODEN: CPBTAL; ISSN: 0009-2363, 1971 *
DATABASE CAPLUS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1978, GLUSHKOV, R. G. ET AL.: "Synthesis and pharmacological activity of the tropine ester of phenylglyoxylic acid and its derivatives. New method for preparing homatropine". XP002527090, retrieved from STN. Database accession no. 1978: 15869. RN 64790-54-1; abstract & KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 11(7), 30-5 CODEN: KHFZAN; ISSN: 0023-1134, 1977 *
GUALTIERI, FULVIO ET AL.: "Presynaptic Cholinergic Modulators as Potent Cognition Enhancers and Analgesic Drugs. 2. 2-Phenoxy-, 2-(Phenylthio)-, and 2-(Phenylamino)alkanoic Acid Esters". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 37(11), 1712-19 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1994, XP002527089, examples 47-49 *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20110829A1 (es) 2011-11-19
EP2376489A1 (en) 2011-10-19
CO6400144A2 (es) 2012-03-15
CA2748100A1 (en) 2010-07-01
BRPI0918206A2 (pt) 2015-12-08
US20130196978A1 (en) 2013-08-01
ME01185B (me) 2013-03-20
SG172316A1 (en) 2011-07-28
US8455646B2 (en) 2013-06-04
US20100173880A1 (en) 2010-07-08
UA107334C2 (ru) 2014-12-25
EA201190017A1 (ru) 2012-02-28
TN2011000282A1 (en) 2012-12-17
US8835682B2 (en) 2014-09-16
MY150823A (en) 2014-02-28
TW201028412A (en) 2010-08-01
JP2012513420A (ja) 2012-06-14
MX2011006642A (es) 2011-07-29
NZ593695A (en) 2014-01-31
AR074855A1 (es) 2011-02-16
MA32979B1 (fr) 2012-01-02
KR101414333B1 (ko) 2014-07-02
HK1162174A1 (en) 2012-08-24
CN102264734A (zh) 2011-11-30
EP2206712A1 (en) 2010-07-14
GEP20146154B (en) 2014-09-10
AU2009331945A1 (en) 2011-07-14
EP2376489B1 (en) 2015-04-22
KR20110097883A (ko) 2011-08-31
CN102264734B (zh) 2015-06-17
IL213712A0 (en) 2011-07-31
WO2010072338A1 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020974B1 (ru) Аминоэфирные производные алкалоидов и их медицинские композиции
RU2282629C2 (ru) Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP5398871B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
EA019166B1 (ru) Производные хинуклидина карбоната и их медицинские композиции
EP2585458B1 (en) Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
US20070293531A1 (en) Muscarinic Acetycholine Receptor Antagonists
WO2011161018A1 (en) Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
CN103502213B (zh) 生物碱酯及其氨基甲酸酯衍生物和医学组合物
RU2585767C2 (ru) Производные глицина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
JPH02180829A (ja) 急性及び慢性の閉塞性呼吸通路疾患の治療用組成物
US8748613B2 (en) Quinuclidine esters of 1-azaheterocyclylacetic acid as antimuscarinic agents, process for their preparation and medicinal compositions thereof
JP2008513380A (ja) ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途
WO2019154380A1 (zh) 犬尿氨酸通路抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM