JPH02180829A - 急性及び慢性の閉塞性呼吸通路疾患の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物５．１１−ジヒドロ−１１−［［（１
−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］
−６Ｈ−ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン、
及び／又は５−１１−ジヒドロ−１１−［（１−メチル
−４−ピペリジニル）アセチル］−６Ｈ−ジベンズ［ｂ
、　　ｅ］アゼピン−６−オン、及び／又は５．１１−
ジヒドロ−１１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）
アセチル］−６Ｈ−ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−
６−オン、これらの活性鏡像異性体、及び／又はこれら
の生理的に許容しうる無機酸塩又は有機酸塩を含む、急
性及び慢性の閉塞性呼吸通路疾患の治療用薬剤に関する
。

西ドイツ公開公報第３４０２０６０．８号（米国特許第
４５６７１６７号に対応）において、これらの化合物は
、胃酸分泌阻害特性を有するＭ＋−選択性ムスカリンレ
セプター拮抗剤であり、したがって、冑及び腸の疾患治
療用に採用することが有益であることが、開示されてい
る。

前記特許に含まれている化合物、 Ａ＝５゜１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル−４
−ピペリジニル）アミノコ−カルボニル］−６Ｈ−ジベ
ンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン、 Ｂ＝５．１１−ジヒドロ−１１−［（１−メチル−４−
ピペリジニル）アセチル］−６Ｈ−ジベンズ［ｂ、　　
ｅ］アゼピン−６−オン、Ｃ＝５．１１．−ジヒドロ−
１１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］
−６Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン、及び
、これらの生理的に活性な鏡像異性体、例えば、化合物
Ｄ＝　（＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−
メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−
６Ｈ−ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン、及
びこれらの生理的に許容しうる無機酸塩又は有機酸塩が
、呼吸通路の急性及び慢性の閉塞性疾患の治療に使用で
きるという、さらに総合的に異なる薬学的特性を有する
という驚くべきことが、今日になり見出された。

文献において、喘息発作、及び慢性気管支炎及び気腫に
も、アトロビンのような非選択性の抗ムスカリン剤を使
用して治療できることが、詳細に記載されている。

非選択性の抗ムスカリン剤の系統的使用の大きな弊害は
、瞳孔拡大、唾液分泌の抑制、便秘症、及び重症のＣＮ
Ｓ効果等の許容限度を越えた抗コリン性の副作用が生じ
ることである。これらの副作用は、系統的治療における
非選択性抗ムスカリン剤の使用を困難にしている。

驚くべきことに、アトロピンと対比して、外部から投与
されたアセチルコリンによって誘導された気管支拡張の
抑制における極だった選択性が、前記化合物Ａ、Ｂ及び
Ｃ１及びこれらの鏡像異性体、特に（＋）−鏡像異性体
に見出された。気管支において望まれる効果と望まれな
い抗コリン効果（心臓、膀胱）の大きな相違は、考慮す
べき許容できない副作用なしに、閉塞性呼吸通路疾患の
種々の形態において、化合物Ａ、Ｂ及びＣ１及びこれら
の鏡像異性体、また、これらの生理的に許容しうる塩の
系統的使用を可能にする。

ここに記載された気管支（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｔｉｃ）
・効果は、呼吸通路の滑らかな筋系に偏在するムスカリ
ンレセプターの選択的妨害に遡ることができる。

これらのムスカリンレセプターは、またＭｓ、レセプタ
ーと呼ばれる。

さらに、前記化合物Ａ、Ｂ及びＣ１及びこれらの鏡像異
性体、特に化合物りが、レセプターの結合研究において
明らかなＭ＋−選択性を示す。Ｍ１−レセプターは、副
交換神経節に偏在し、その節後ニューロンは呼吸通路の
滑らかな筋系を提供する。これらのＭｌ−レセプターの
妨害は、前−から後−節二二−ロンへの刺激の伝達阻害
を生じさせ、迷走神経状態の気管支の緊張の減少、又は
反作用による気管支収縮の抑制を導く。

従って、Ｍ、−レセプターの妨害によって伝達される前
記化合物の効果は、さらに呼吸通路の閉塞性疾患の治療
における活性に対して実質的に寄与する。

呼吸通路のＭ。レセプターの妨害と神経節のＭ。

−レセプターの妨害の組合せは、より高い活性を導き、
したがって、呼吸通路の慢性及び急性疾患の治療におい
て、新しい治療掌上の展望を開くものである。

次の試験は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの有用な特性を示
している。

体重１８０〜２２０ｇのスプラグ−ダウレイラット（Ｓ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔ）を臓器のドナー
として使用した。心臓、サブマンデイプル（ｓｕｂｍａ
ｎｄｉｂｌｅ）及び大脳皮質を摘出したのち、その後の
全ての工程は、氷冷したヘペスー）ＩＣＩ緩衝液（ｐＨ
７，４゜ＮａＣ１１００ｍｍｏｌ、　ＭｇＣｆ　２１０
ｍｍｏｌ）中で行った。

全心臓を鋏を用いて細かく砕いた。次いで、全ての臓器
を、ボッター（ｐｏｔｔｅｒ）において均一化した。

結合試験のために、臓器のホモシュネートを、次の方法
で希釈した（容量比）。

会心ｗｉ１：４００ 大脳皮Ｘ　　　　　　　１：５００ サブマンデイプル　　［４００ 臓器のホモシュネートの培養は、３０℃でエッペンドル
フ遠心分離菅において、規定の濃度の放射性リガンド、
及び非放射性試験物質の様々の濃度で行った。培養時間
は、４５分とした。０．３ｎ＋ｙ＋ｏｌ　（ｎａｎｏｍ
ｏｌａｒ）の３８−Ｎ−メチルスコポラミン（３Ｈ−Ｎ
ＭＳ、心臓及びサブマンデイプル）又は、ｌｎｍｏｌの
３Ｈ−ピレンゼピン（′３Ｈ−ＰＺ。

大脳）を放射性リガンドとして使用した。培養を、水冷
緩衝液を加えて終わらせ、続いて真空濾過した。このフ
ィルターを冷緩衝液で洗浄し、その放射活性を測定した
。この活性は、３Ｈ−ＮＭＳ又は’Ｈ−ＰＺの特異的及
び非特異的結合の総量を表している。非特異的結合の割
合は、１μｍｏｌのキヌクリジニルベンジレートの存在
下で結合した放射活性として規定した。常に、４回の測
定が行われた。この非ラベル試験物質のＩ　Ｃｓ。値は
図式的に決定した。これらは、種々の臓器において、ム
スカリンレセプターに対する’Ｈ−ＮＭＳ又は’Ｈ−Ｐ
Ｚの特異的結合における試験物質の濃度が、５０％近く
まで阻害されたことを示している。

この結果は、第１表から読み取ることが出来る。

麻酔をかけたモルモットに対して試験物質の投与後５分
して、アセチルコリン１０μｇ　／ｋｇを静脈と動脈に
注射した。同時に、心拍数をＥＣＧの体外における誘導
により、コンゼットロゼラ−（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓ
ｓｅｌｅｒ）によって呼吸通路抵抗を、及び直接的に曝
された膀胱の萎縮を記録した。試験された臓器において
アセチルコリンの効果を阻害するために、投与−活性曲
線が記録され、−ｌｏｇＥＤ、。値は、そこから決定さ
れた。結果を表−２に示す。

表−！ インビトロにおけるレセプター結合テスト’Ｈ−ＰＺ　
　　　３Ｈ−ＮＭＳ　　　’Ｈ−ＮＭＳ化合１勿　　　
　　　皮　　質　　　　心　　臓　　　　サブマンデイ
ゲル（Ｍ、）　　　　　　（Ｍ２）　　　　　　（Ｍ３
）アトロビン　　　１．０　　　　３．０　　　２．Ｏ
Ａ　　　　　　６．０　　　４００　　　　７０Ｂ　　
　　’２．５　　　４２　　　　１３Ｃ８，０８００１
００ Ｄ　　　　　　３．０　　　３００　　　　５０表−１
の結果は、化合物ＡＳＢ、Ｃ及びＤが種々の組織のムス
カリンレセプター間で相違することを示している。

アトロビンと異なり、化合物Ａ、ＢＳＣ及びＤは、心臓
及びサブマンデイプルで調製したムスカリンレセプター
と比較して皮質Ｍ、レセプターに関してより低いＩＣ６
゜値を示した。

表−２ 化合物　　　気管支　　心　臓　　膀　胱アトロピン　
　？、９６　　　７．７０　　　７．８９Ａ　　　　　
７，２６　　　６，０２　　　６．２７Ｂ　　　　　６
，７４　　　６．０？　　　　６．０９Ｃ６，５６５，
７５５，２７ Ｄ　　　　　７，４８　　　６．３９　　　６．５１上
記表−２の薬理学的データから、心臓及び膀胱に対して
何の効果も見られない投与量であっても気管支収縮は、
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤによって阻害されることがわか
る。これに対して、アトロビンには選択性が見られなか
った。

要約すると、化合物ＡＳＢ、Ｃ及びＤに関する試験結果
は、これらの化合物が、インビトロにおけるレセプター
結合研究においてＭｌ−選択性を示し、該化合物が、心
臓又は膀胱収縮における頻発効果よりも、機能試験にお
いてコリン作用により誘導される気管支収縮をより強く
阻害することを証明するということができる。このＭ、
及びＭｓｘ−気管支選択性は、例えば、すべての形態の
喘息、慢性気管支炎、及び気腫のような、気道閉塞によ
って特徴づけられる疾患の系統的治療を可能にする。　
化合物Ａ、ＢＳＣ，Ｄ、これらの生理学的に活性な鏡像
異性体及び生理的に許容しうる無機酸又は有機酸の塩は
、単独で、又は他の１つと組合せることにより上記目的
に使用することができる。この目的に関して、化合物Ａ
ＳＢＳＣ。

Ｄ及びこれらの鏡像異性体は、従来の技術によって通例
の製薬形態、例えば、溶液、注射液、吸入液、座薬、錠
剤、被覆錠剤、又はカプセルとして用いられる。

投与量： 静脈投与に＄ける１日当たりの投与量は、一般に、ｏ、
ｏｉｏ〜０．１５　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは、０．０
２〜０．１　ｍｇ／ｋｇ、経口投与においては、０．ｌ
Ｏ〜１、５　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２〜１．０　
ｍｇ／　ｋｇ、目的とする結果を達成するために、個々
の投与形態で、好ましくは１〜３回、任意的に投与され
る。

化合物Ａ、Ｂ及びＣは、米国特許第４５６７１７８号に
開示されたようにして製造される。

この場合、化合物ＡＳＢ及びＣはラセミ化合物として存
在する。

例えば、物質への場合、特異的旋光度〔α〕ｉ。

＝＋２９０．８　（Ｃ＝０．５　；メタノール中におい
て）が、生物学的活性形態を示すことが見出された。

ラセミ化合物の光学活性対掌体への分割は、例えば、光
学的に活性な酸を使用する公知の方法によって行うこと
ができる。好適な光学的に活性な酸は、特にＬ　−（＋
）−又はＤ−（−）−酒石酸、又は（＋）−又は（−）
−ジアセチル酒石酸、（＋）−１又は（−）−酒石酸モ
ツメチルエステルのような酒石酸の誘導体の−ｉｔびに
（＋）−樟脳酸である。

化合物へのく＋）−鏡像異性体の合成において、出発化
合物５．１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジベンズ［ｂ
、　　ｅ］アゼピン−６−オンコーカルボン酸の段階で
分割することが有益であることが証明されている。この
（＋）　−５，１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジベン
ズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン〕−カルボン酸を
、４−アミノ−１−メチル−ピペリジンと反応させた後
、ラセミ化することなく進む方法を用いて、化合物への
目的とする（＋）−鏡像異性体りが得られる。

５．１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジベンズ［ｂ、　
　ｅ］アゼピン−６−オン］−カルボン酸の２種の鏡像
異性体への分離は、光学的に活性な塩基、特に好適なも
のは、キニーネ、キニジン、又はＲ−（＋）−及び５−
（−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−フェニル−エチルアミン、
及びＲ−（＋）　及びＳ−（’−）−α−メチルベンジ
ルアミンを使用して行われる。

該ラセミ化５，１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジベン
ズ［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン］−カルボン酸を溶媒
中で、前記光学的に活性な塩基の一つと等モル量で反応
させ、これにより得られた結晶性のジアステレオマー塩
を、次いで、特定の溶媒中において、これらの溶解性の
違いを利用して分離する。この分離は、当該塩の溶解性
において充分な相違を示すものである限り、いかなる溶
媒中でも行うことができる。メチル、エチル、又はこれ
らの混合物、例えば、容量比４：１の混合物の使用が好
ましい。

該鏡像異性体化合物りは、反応中にラセミ化を生じるこ
となく得られた当該塩から方法（ａ）及び（ｂ）により
調製することができる。

（ａ）　　（＋）　−５，１１−ジヒドｏ−１１−［６
Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オンコーカルボ
ン酸を遊離し、Ｎ−メチルモルホリン及びイソブチルク
ロロホルメートの存在下で、０℃〜−６０℃で、１−メ
チル−４−アミノ−ピペリジンと反応させることにより
、又は、（ｂ）　　塩、例えば、キニーネ塩を４−メチ
ル−モルホリン及びイソブチルクロロホルメートの存在
下で、Ｏ℃〜−６０℃において、任意的に有機溶媒中で
、１−メチル−４−アミノ−ピペリジンと直接反応させ
ることにより調製できる。

もちろん、化合物Ａ、Ｂ及びＣのラセミ化合物を、米国
特許第４５６７１７８号に開示された方法に従って、そ
れらのく＋）及び（−）形態に分離することもできる。

次の実施例は、前記カルボン酸の製造及び前記手順（ａ
）及びら）のさらに進んだ工程を、詳しく述べることを
意図するものである。

実施例１ （＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジベンズ
［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン］カルボン酸 （±）−５，１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジベンズ
［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン］−カルボン酸１０１．
３　ｇ　（０，４ｍｏｌ　）をメタノール／エタノール
混合物（容量比４：１）１０００−に懸濁し、６０℃で
、該混合物を、メタノール／エタノール混合物（容量比
４：１）９００ｍｊ！に溶かしたキニーネ１２９．６　
ｇ　（０，４ｍｏｌ　）の熱い溶液に滴下した。７０：
３０の濃縮比で（＋）一形態を含むジアステレオマーキ
ニーネ塩が、冷却によりこの溶液から析出した。吸引濾
過後、キニーネ塩ヲ、同ジメタツール／エタノール溶媒
混合物（容量比４：１）を用いて、さらに６回同様にし
て再結晶した。合計７回の結晶化の後、光学的に純粋な
形態である、（＋）　−５，１１−ジヒドロ−１１−［
６Ｈ−ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン］−
カルボン酸を含む、融点１９５℃（分解）のキニーネ塩
２４ｇを得た。

この遊ｉｔ！　（＋）−カルボン酸を得るために、キニ
ーネ塩１．０　ｇ　（１，？　ｍｍｏｌ）を水３０−に
懸濁し、該混合物を希塩酸を用いて酸性化した。得られ
た沈澱物を吸引濾過し、水洗し、３０℃で乾燥した。

光学的に純粋な（＋）−カルボン酸は、２５０〜２５１
℃で溶融した。

実施例２ （＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル
−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−６Ｈ−
ジベンズ［ｂ、　　ｅコアセビン−６一オンを製造する
ための（＋）　−５，１１−ジヒドロ−１１−４６Ｈ−
ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン］−カルボ
ン酸のキニーネ塩の直接反応 （＋）　−５，１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジベン
ズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン］−カルボン酸の
キニーネ塩１１．４　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を、テト
ラヒドロフラン１０００−に懸濁し、４−メチル−モル
ホリン２．　Ｏｇ　（０，０２＋ｎｏｌ）を加えた。

−４０℃に冷却した後、インブチルクロロホルメート５
．４　ｇ　（０，０４ｍｏｌ）を加えた。該混合物を同
温度で３０分間攪拌した。次いで、純粋のテトラヒドロ
フラン２０ｒＩＴ１に４−アミノ−１−メチル−ピペリ
ジン５゜０４ｇ　（０，０４４ｍｏｌ）を溶かした溶液
を該反応混合物に滴下した。該混合物を、冷却しながら
、さらに１時間攪拌し、さらに２時間放置した。該反応
混合物を４０℃でロータリーエバポレーターによって濃
縮した。得られた残滓を塩化メチレンに溶解し、水洗し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮後、泡状の生成
物がえられ、これを酢酸エチル中で温浸して結晶化した
。

融点２５０〜２５１℃、旋光度〔α〕。′。＝＋２９０
．８　（Ｃ＝０．５．メタノール中）の無色の結晶が得
られた。収量は２．０ｇ（理論値の２８．６％）であっ
た。

実施例３ （＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル
−４−ピペリジニル）アミノ］−カルポニルコー６Ｈ−
ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オンの製造のた
めの（＋）　−５，１１−ジヒドロ−１１−［６Ｈ−ジ
ベンズ［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン］−カルボン酸の
反応 （＋）−５，ｌ　１−ジヒドロ−１１−［ｆｌｉＨ−ジ
ベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン］−カルボン
酸３．９　ｇ　（０，０１５ｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン３００ｄに懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン１．５　
ｇ　（０，０１５ｍｏｌ）を加えた。該混合物を一４０
℃まで冷却し、テトラヒドロフラン４０ｍｊ！に溶解し
たイソブチルクロロホルメー）２．０４ｇ（０，Ｏｌ　
５　ｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下した。

該混合物を同温度で３０分間攪拌し、次いで、テトラヒ
ドロフラン３０−に溶解した４−アミノ−１−メチル−
ピペリジン１．８９　ｇ　（０，０１８ｍｏｌ）の溶液
をゆっくり加えた。該混合物を冷却しながらさらに１時
間攪拌し、次いで、周囲温度とした。

この反応混合物を、４０℃で、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮した。酢酸エチルから再結晶した後、得られた
生成物は、実施例２において得られた生成物と完全に同
一であった。収量は２．３ｇ（理論値の３８．２％）で
あった。

得られた最終生成物の光学的な純度は、キラル支持物質
を用いたＨＰＬＣで調べた。

（＋）一形態が９９％をこえ、かつ（−）一形態が１％
未満の含有量を検出することができた。

次の実施例で、薬学的に投与できる形態の調製を詳細に
述べる。

実施例４ （＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル
−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−６Ｈ−
ジベンズ［ｂ、　　ｅコアゼビンー６−オン２５ｍｇを
含む錠剤 組成（１錠当りの含有量） 活性物質　　　　　　　２５．０　ｍｇフラクトース　
　　　　　　　１４８．０　ｍｇ馬鈴薯澱粉　　　　　
　　　　６５．０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　２．０　ｍｇ２４０、０　ｍｇ 製造工程 １０％の強（ｓｔｒｅＢｔｈ）スラリーを、加温するこ
とにより馬鈴薯澱粉から調製した。活性物質、ラクトー
ス及び残った馬鈴薯澱粉を混合し、前記スラリーととも
に、１．５ｍｍメツシュの篩にかけて、粒状化した。こ
の粒状物を４５℃で乾煙し、再び、前記篩にかけ、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し、プレスして錠剤とした
。

錠剤の重量　　：２４０ｎｇ パンチ（ｐｕｎｃｈ）　：　　　９　ｍｍ実施例５ （＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル
−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−６Ｈ−
ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン２５ｍｇを
含む被覆錠剤 実施例４で製造した錠剤に、本質的に砂糖及びタルクか
らなる被覆を、公知の方法によって付着させた。製造さ
れた被覆錠剤を蜜蝋で暦いた。

被覆錠剤の重Ｊ！ｔ：３００ｍｇ 実施例６ （＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル
−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−６Ｈ−
ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン塩酸塩１　
ｍｇを含むアンプル 組成（１アンプル当りの含有量） 活性物質　　　　　　１．０　ｍｇ 塩化ナトリウム　　　８．０　ｍｇ 蒸留水を加えて　　　　１ｒｎｌとした。

製造工程 活性物質及び塩化ナトリウムを蒸留水に溶かして、所定
の容量にした。該溶液を殺菌し、１　ｍｌのアンプルに
充填した。

殺菌条件＝１２０℃で２０分間。

実施例７ ５，１１−ジヒドロ−１１−［（４−メチル−１−ピベ
ラニジル）アセチル］−６Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅｌアゼ
ピン−６−オン　２５ｍｇを含む座薬 組成（座薬１錠中の含有り 活性物Ｊｊ　　　　　　　　　５．０　ｔｎｇ座薬材料
　　　　　１６９５．０ｍｇ （例、　Ｗｉｔｅｐｓｏ１％１４５＠）１７００．０ｍ
ｇ 製造工程 細かく砕いた活性物質を、融解した座薬材料中に懸濁し
、４０℃に冷却した。この材料を３７℃で、前もって、
わずかに冷却した座薬の型に流し込んだ。

座薬１錠当りの重量：　Ｌ　７　ｇであった。

実施例８ ５．１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ］−カルボニル］−６Ｈ−ジベンズ
［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン塩酸塩０．５　ｇを
含むドロップ 組成（ドロップ溶液１００ｍ１！当りの含有量）アニス
油　　　　　　　　　　０．０５゜メントール　　　　
　　　０．０６ｇ エタノール（純粋）　　　　　１０．０　　　ｇ活性物
質　　　　　　　　　０．５ｇ ナトリウムシクラメート　　１．０ｇ グリセロール　　　　　　１５．０　　　ｇ蒸留水を加
えて　　　　１００．０　　−とした。

製造工程 活性物質とナトリウムシクラメートを約７０ｒｎｌの水
に溶かし、グリセロールを加えた。ｐ−ヒドロキシ安息
香酸エステル、アニス油、及びメントールをエタノール
に溶かし、この溶液を攪拌しながら前記水溶液に加えた
。この混合物を最終的に、水を加えて１００−とし、濾
過により懸濁粒子を除いた。

実施例９ ５．１１−ジヒドロ−１１−４［（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ］−カルボニル］−６Ｈ−ジベンズ
［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン塩酸塩を１回当り１
００μｇ噴霧するエアロゾール １容器当りの含有量（１５０回分） 活性物質　　　　　　　　１５．０　ｍｇエタノール　
　　　　　９９０．０　ｍｇ噴射ガス　　　　　　８．
８９５．０　ｍｇ１２／１４（６０：４０．　Ｖ：Ｖ） ９．９００．０ｍｇ 製造工程 活性物質をエタノールに溶かし、該溶液を一３０℃に冷
却し、すでに冷却したアルミニウム容器に充填した。次
いで、−５０℃に冷却した噴射ガス混合物を計量して入
れ、バルブを取付け、急いで密封した。

噴射１回当り、５．１１−ジヒドロ−１１−［［（１−
メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−
６Ｈ−ジベンズ［ｂ、　　ｅ］アゼピン−６−オン塩酸
塩がＯ，ｌ　ｍｇ含まれていた。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−メチル−
   ４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−６Ｈ−ジ
   ベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−オン、及び／又は５、
   １１−ジヒドロ−１１−［（１−メチル−４−ピペリジ
   ニル）アセチル］−６Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン
   −６−オン、及び／又は５，１１−ジヒドロ−１１−［
   （４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−６Ｈ−
   ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−オン、又はこれらの
   生理的に活性な鏡像異性体、又は、これらの化合物と無
   機酸又は有機酸との生理的に許容しうる塩を含む、急性
   及び慢性の閉塞性呼吸通路疾患の治療用組成物。
2. （２）喘息、慢性気管支炎、及び気腫治療用の請求項（
   １）記載の組成物。
3. （３）（＋）−５，１１−ジヒドロ−１１−［［（１−
   メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−カルボニル］−
   ６Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−オン、又はそ
   の生理的に許容しうる無機酸又は有機酸塩を含む、急性
   及び慢性の閉塞性呼吸通路疾患の治療用組成物。
4. （４）喘息、慢性気管支炎、及び気腫治療用の請求項（
   ３）記載の組成物。