KR20130140672A

KR20130140672A - 기침 치료용 카보네이트 유도체

Info

Publication number: KR20130140672A
Application number: KR1020137009476A
Authority: KR
Inventors: 리카르도 파타키니; 피에란젤로 제페티
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2010-10-20
Filing date: 2011-10-06
Publication date: 2013-12-24
Also published as: WO2012052297A1; EP2630145A1; CA2815035A1; US20120101076A1; RU2013118026A; AR083487A1; CN103168038A; BR112013009138A2

Abstract

본 발명은, 기침 억제제로서, 특히 상기도 감염 또는 천식을 가지는 환자를 치료하기 위한, 특정의 퀴누클리딘 카보네이트 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

기침 치료용 카보네이트 유도체{CARBONATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF COUGH}

본 발명은 기침 치료용 퀴누클리딘(quinuclidine) 카보네이트 유도체의 용도에 관한 것이다.

기침은 갑작스럽고 종종 반복적으로 일어나는 반사반응(reflex)으로, 큰 호흡 통로를 분비물, 자극물, 이물질 및 박테리아로부터 깨끗하게 하는 데 도움을 준다. 이것은 자발적으로뿐만 아니라 비자발적으로 일어날 수 있다.

빈번한 기침은 보통 질환의 존재를 나타낸다. 많은 바이러스 및 박테리아는, 숙주(host)에 기침를 일으켜 진화론적(evolutionarily)인 이점을 얻으며, 이는 상기 질환을 새로운 숙주에게 확산시키는 것을 돕는다. 대부분 감기는 기도 감염(respiratory tract infection)에 의해 야기 되지만, 질식(choking), 흡연, 공기 오염, 천식, 위-식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease), 후비루(post-nasal drip), 만성 기관지염, 폐종양, 심부전(heart failure) 및 약, 예를 들면 안지오텐신 전화 효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제에 의해 촉발될 수 있다.

기침의 범주화(categorization of cough)에 관한 의학 문헌에서 가이드라인이 발견될 수 있다(Irwin RS and Madison JM. New England Journal of Medicine 2000, 343(23, 1715-1721)). 3주 미만의 기침은 일반적으로 "급성(acute)"으로 간주되고, 상기도의 바이러스 감염이 급성 기침의 가장 흔한 원인이다. 3주 내지 8주 지속되는 기침은 아급성(sub-acute)으로서 분류되고, 8주를 초과하는 기침은 만성으로서 정의된다.

기침은 심각한 합병증(complication)을 초래할 수 있고, 많은 사람들이 의학적 조언을 구하는, 흔하면서도 중요한 호흡기 증상이다.

덱스트로메트로판(dextromethorphan)은 진해제(antitussive)로서 흔히 사용되는 약물이다. 그러나, 라벨 표시된(label-specified) 최대 복용량을 초과하여 섭취하였을 때, 해리성 환각제(dissociative hallucinogen)로서 작용한다. 그 작용 메카니즘은 케타민(ketamine) 및 펜시클리딘(phencyclidine)과 같은 물질의 효과와 유사한 효과를 초래하는 NMDA 수용체 길항제와 같으며, 이에 따라 몇몇 남용의 경우가 보고되었다.

기도에 대한 국부 마취약의 국부 적용이 기침을 치료하기 위해 분석되었다. 이러한 제제(agent)들이 반사성 기관지 수축(reflex bronchoconstriction)을 예방하는 데 효과적인 것으로 나타나는 반면, 상기 제제들은 또한 기관지수축(bronchoconstriction)을 유도할 수 있다. 이 역설적인(paradoxical) 효과는 기침 및 국부 기도 염증의 치료, 특히 천식 환자에게 있어, 상기 제제들의 유용성을 제한한다.

몇몇 연구들은 기침에 대한 항콜린제(anticholinergic agent)의 잠재적인 효과를 조사하였다. 2개의 임상 시험은 이프라트로피움(ipratropium)이 기침을 감소하는 데 효과적인 것을 발견하였다. 대조, 이중 맹검, 교차 연구(controlled, double-blind, crossover study)에서(Holmes et al. 1992, Respir. Med 86:425-429), 흡입된(inhaled) 이프라트로피움 브로마이드가, 주관적으로 설명된(subjectively described) 바이러스 감염 후 기침(postviral cough)을 억제하는 데 있어, 위약(placebo)에 관하여 효과적임이 발견되었다. 이프로트로피움은 또한 대조, 이중 맹검, 교차 연구에서 천식 환자의 시트르산 유도된 기침을 감소시킬 수 있었다(Pounsford et al. 1985, Thorax 40:662-667).

그러나 이프라트로피움은 짧은 지속 작용을 가지고 있어, 특히 야간(nocturnal) 기침으로부터 완화를 요구하는 환자들에게 불편함을 준다.

오래 작용하는 항무스카린성 티오트로피움 브로마이드의 효과 또한 조사되었다. Dicpinigaitis et al.(Lung 2008, 186:369-374)에서, 급성 바이러스성 상기도감염(upper respiratory tract infection)을 가지는 것 이외에 건강한 성인 비흡연자에게 7일 동안 1일 1회 투여된(흡입에 의해 18㎍), 상기 약물은, 흡입된 캡사이신(capsaicin)에 대한 기침 반사 민감성(cough reflex sensitivity)을 억제할 수 있음을 증명했다. 더욱 최근에는, 기관내(intratracheally) 투여될 때 티오트로피움 브로마이드는 오브알부민-감작된(ovalbumin-sensitized) 기니피그 내 시트르산의 흡입에 의해 유도된 기침을 감소시킬 수 있음을 보여주는 연구가 2009 ATS Annual Meeting에서 발표되었다(Bouyssou et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., Apr 2009; 179:A4558).

그러나, 흡입에 의해 투여될 때조차, 오래 작용하는 티오트로피움 브로마이드와 같은 항콜린성 약물은, 전신성 흡수(systemic absorption)로 인해, 원하지 않는 부작용, 특히 심장의(cardiac) 부작용을 나타낼 수 있다.

그러므로, 아급성 뿐만 아니라 급성 기침 및 만성 기침을 위한 보다 효과적이고 안전한 진해 요법의 상당한 필요성이 여전히 존재한다.

특히, 진해제로서 매우 효과적이고 흡입시 오랜 지속 작용을 가지지만, 일단 흡착되면 무스카린성 길항제의 전형적인 임의의 전신성 부작용이 없는 비활성 화합물로 분해되는 항콜린성 약물을 제공하는 것이 매우 유리하다.

WO 2009/090088은 인간 혈장 내로 진행한 후, 비활성 대사물(metabolite)로 지속적이면서 빠르게 변형되는 퀴누클리딘 카보네이트 유도체를 개시한다.

이제 상기 계열의 일부 화합물들은 진해제로서 상당한 효능을 가지는 것이 발견되었다.

발명의 요약

제 1 태양에 따르면, 본 발명은 기침 치료의 용도를 위한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고,

여기서

R₁ 및 R₂는 같거나 다르고, H, (C₃-C₈)-시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 원자 또는 OH, O-(C₁-C₁₀)-알킬, 옥소(=O), SH, S-(C₁-C₁₀)-알킬, NO₂, CN, CONH₂, COOH, (C₁-C₁₀)-알콕시카보닐, (C₁-C₁₀)-알킬설파닐, (C₁-C₁₀)-알킬설피닐, (C₁-C₁₀)-알킬설포닐, (C₁-C₁₀)-알킬 및 (C₁-C₁₀)-알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 R₁ 및 R₂가 모두 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이들은 (CH₂)_n기(여기서 n=0, 1 또는 2)일 수 있는 Y기를 통해 트리시클릭 고리계(tricyclic ring system)를 형성하면서 연결될 수 있고, 여기서 n=0인 경우, Y는 단일 결합이며, 여기서 (CH₂)_n의 임의의 탄소 원자는 O, S, N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, 단 R₁ 및 R₂는 모두 H는 아니며;

X^-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.

다른 태양에 따르면, 본 발명은 분리, 순차(sequential) 또는 동시 투여를 위해, 식 I의 화합물 및 기침 억제제(진해제), 항히스타민제(antihistamines), 거담제(expectorants), 충혈 완화제(decongestants), 진통제(analgesics), 해열제(antipyretics), 항생제(antibiotics), 국소 마취제(local anaesthetics), 코르티코스테로이드 및 기관지 확장제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료 물질; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하는 부품 키트(kit-of-parts)에 관한 것이다.

추가의 태양에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물 및 선택적으로, 기침 억제제(진해제), 항히스타민제, 거담제, 충혈 완화제, 진통제, 해열제, 항생제, 국소 마취제, 코르티코스테로이드 및 기관지 확장제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료 물질; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 태양에 따르면, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 흡입기 또는 비강 분무 장치에 관한 것이다.

시트르산 기침 챌린지(citric acid cough challenge)는 기침 억제 평가를 위해 잘 확립되고 인증된 프로토콜이다. 본 발명자들은 상기 챌린지 평가에서, 정상(normal)의 기니피그 및 감작된(sensitized) 기니피그 모두에서 식 I의 화합물 중 하나를 평가하였다. 놀랍게도 상기 화합물은, 기침 억제에 관하여, 유망한 진해제로서 이전에 제안되어왔던 항콜린제인, 티오트로피움 브로마이드보다 훨씬 잘 수행하는 것을 발견했다(Dicpinigaitis et al., supra).

감작된 기니피그가 식 I의 화합물로 치료될 때, 특히 크고 의미있는 기침의 억제가 달성되었다. 감작된 기니피그는 기도 과민성(airway hyperresponsiveness, AHR)을 포함하는 인간의 천식 상태를 잘 모방한다. 따라서 식 I의 화합물은 알레르기 천식의 기침 증상을 치료하고 완화하는 데 있어 우수한 가능성을 보여준다.

식 I의 화합물은 전신성(systemic) 약리학적 활성이 없거나 거의 없다는 지식과 결합되어, 상기 결과는 상기 화합물이 효과적이면서 안전한 진해제로서 이용될 수 있음을 암시한다.

바람직한 실시예에서, 식 I의 화합물의 기(group) R₁ 및 R₂는 각각 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각 바람직하게는 할로겐 원자로 치환된다. 특히 바람직한 실시예에서, R₁ 및 R₂는 같으며, 각각 불소 치환체를 가지는 아릴이다.

용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

표현 "(C₃-C₈)-시클로알킬"은 환상의 비-방향족의 단리된(isolated) 탄화수소 포화기(saturated group)를 나타낸다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥테닐을 포함한다.

표현 "아릴"은 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자를 가지는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 선택적으로, 상기 고리 내에서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 페닐로 대체될 수 있다.

표현 "헤테로아릴"은 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자를 가지는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로 원자(예를 들면, N, S 또는 O)이다. 선택적으로 상기 고리 내에서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있다.

본 발명에서 사용된 약학적으로 허용가능한 염의 생리학적으로 허용가능한 음이온(X^-)은 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 이 음이온은 선택적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트(maleate), 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타트레이트(tartrate), 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트이고, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이며, 보다 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 가장 바람직하게는 클로라이드이다.

특히 바람직한 실시예에서, 본 발명은 식 Ia의 하기의 화합물을 사용한다:

식 I의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들면 WO 2009/090088에 개시된 것 처럼 합성될 수 있다. 이 특허출원의 실시예 14는 식 Ia의 화합물의 합성을 기재한다.

식 I의 화합물은 실질적으로 순수 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체의(enantiomeric) 형태로 또는 임의의 바람직한 거울상 이성질체 비율에서의 거울상 이성질체 혼합물로 사용될 수 있다.

식 I의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 500 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 1 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다. 최적의 임상적 이점을 위한 정확한 복용량은 당업계의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 기타 기침 억제제[진해제; 예를 들면, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 코데인(codeine), 디히드로코데인, 히드로코돈(hydrocodone), 클로부티놀(clobutinol), 클로펜디아놀(chlophendianol), 펜톡시베린(pentoxyverine), 벤조나테이트(benzonatate)], 항히스타민제[예를 들면, 브롬페니라민(brompheniramine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 데스로라티딘(desloratidine), 덱스브롬페니라민(dexbrompheniramine), 디펜히드라민(diphenhydramine), 프로메타진(promethazine), 트리프로리딘(triprolidine), 프로메타진(promethazine)], 거담제[예를 들면, 구아이페니신(guaifenesin)], 충혈완화제[예를 들면, 슈도에페드린(pseudoephedrine), 페닐에프린(phenylephrine)], 진통제/해열제[예를 들면, 아세트아미노펜(acetaminophen), NSAIDs], 항생제, 국소 마취제[예를 들면, 프로파라카인(proparacaine), 프로카인(procaine), 테트라카인(tetracaine), 헥실카인(hexylcaine), 부피바카인(bupivacaine), 리도카인(lidocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 메피바카인(mepivacaine), 프릴로카인(prilocaine), 멕실레텐(mexiletene), 바도카인(vadocaine), 에티도카인(etidocaine)], 코르티코스테로이드, 또는 기관지 확장제와 같은, 기침의 원인 또는 증상 또는 기타 URTI의 증상을 치료하기 위해 사용되는 제 2 치료 물질(예를 들면, 임의의 다른 OTC 약물 또는 처방전 약)과 조합하여 환자에게 투여될 수 있다.

일 태양에서 본 발명은, 분리, 순차 또는 동시 투여를 위해, 본 발명의 화합물 및 기침 억제제(진해제), 항히스타민제, 거담제, 충혈 완화제, 진통제, 해열제, 항생제, 국소 마취제, 코르티코스테로이드 및 기관지 확장제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료 물질; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 부품 키트(kit-of-parts)에 관한 것이다. 한편, 상기 제 2 치료 물질은 천연물(natural source)[예를 들면, 에키네이셔(Echinacea), 차나무오일(tea tree oil), 강황(turmeric), 멘톨(menthol)]로부터 추출 또는 수득되는 물질 또는 호흡기 감염으로부터 회복을 촉진하거나 이들 증상을 완화하는 것으로 주장되는 임의의 다른 물질(예를 들면, 아연, 비타민 C)일 수 있다.

본 발명에 따르면, 식 I의 화합물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들면, 폐, 구강, 비강, 또는 국소 적용에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 흡입에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 식 I의 화합물은 임의의 적절한 복용 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 적절한 복용 형태는, 용액, 현탁액, 건조 분말, 시럽, 분무(spray), 겔, 드롭(drop), 에어로졸, 정제(tablet), 엘릭시르(elixir), 주사(injection), 캡슐 및 로젠지를 포함한다. 선택적으로 상기 복용 형태는 상기 화합물의 서방성 제형(extended release formulation)을 포함한다.

약학적 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제화된 식 I의 화합물을 포함하여 제조될 수 있다. 적절한 약학적 부형제는 복용 형태에 의존하고, 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다(예를 들면, Handbook of Pharmaceutical Excipients 6^th Edition 2009, eds. Rowe et al을 참조).

예를 들면, 고체 복용 형태는, 희석제, 현탁제, 가용화제(solubilizer), 완충제, 결합제, 윤활제, 활택제(glidant), 코팅제, 붕괴제(disintegrant), 방부제(preservative), 착색제(colorant), 풍미제(flavorant), 윤활제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.

액체 복용 형태는, 희석제, 방부제, 습윤제(wetting agent), 감미료(sweetener), 풍미제, 유화제, 현탁제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.

흡입성(inhalable) 제제는 흡입성 분말(건조 분말), 분사제 함유 정량(metering) 에어로졸, 및 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다. 건조 분말은 전형적으로 블리스터 팩(blister pack)의 호일 "블리스터" 내에 또는 단일 도즈 캡슐 내에 저장된다. 히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 포함하는 흡입 에어로졸은 용액 내 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 분사제-유도된(driven) 제제는 또한 공-용매(co-solvent), 안정제 등과 같은 다른 성분을 포함할 수 있다. 전형적으로 흡입 장치 내에서의 용도를 위한 에어로졸 캐니스터(canister)는, 비록 단일 도즈 캐니스터 또한 가지는 것이 가능하더라도, 상기 제제의 다중 도즈(multiple dose)를 함유할 것이다. 분사제 없는 흡입성 제제는 수용성, 알코올성(alcoholic), 또는 히드로알코올성 매질 내에 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.

분말 형태의 비강 분무 조성물은, 탈크, 락토오스, 전분 등과 같은 적절한 분말 베이스(base)를 포함할 수 있다. 액적 또는 분무 형태의 비강 분무 조성물은, 수용성 담체(carrier), 예를 들면 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량%의 염, 예를 들면 염화 나트륨을 포함하는 식염수 용액을 포함할 수 있다. 상기 비강 조성물은 등장성(isotonic), 즉 혈액 및 누액(lacrimal fluid)과 동일한 삼투압을 가질 수 있다.

선택적으로, 본 발명을 실시하는 데 유용한 약학적 조성물 및 조합은 흡입 또는 비강 분무용으로 적합화된 장치 형태로 환자에게 제공된다. 적합한 장치는 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized meter dose inhalers, pMDIs), 호흡 활성화 흡입기(breath activated inhalers)[MDIs 또는 건조 분말 흡입기], 스페이서를 가지는 흡입 장치, 분무기(nebuliser)[예를 들면, 제트, 초음파, 또는 연무(soft-mist) 분무기], 비강내 펌프 디스펜서(dispenser) 및 스퀴즈 병(squeeze bottle)을 포함한다.

따라서, 일 태양에서, 본 발명은, 일반식 I의 화합물 및 선택적으로 제 2 치료 물질, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 흡입 또는 비강 분무 장치(또는 이들의 필수 구성요소(integral component), 예를 들면 에어로졸 캐니스터 또는 캡슐)를 제공한다.

본 발명의 방법을 사용하여 치료 가능한 기침의 형태는 급성, 아급성(sub-acute) 또는 만성일 수 있다. "급성 기침"은 3주 미만 지속되는 기침을 의미한다. "아급성 기침"은 3-8주 지속된다. "만성 기침"은 8주를 초과하여 지속되는 기침을 의미한다.

일 실시예에서 본 발명은 급성 또는 아급성 기침의 억제에 관한 것이다. 급성 기침은 보통 상기도 감염(URTI)과 관련되어 있다. 급성 기침의 기타 원인들은, 급성 세균성 부비동염(acute bacterial sinusitis), 백일해(pertussis), COPD의 악화, 알레르기 비염(allergic rhinitis), 환경 자극성 비염, 천식, 울혈성 심부전(congestive heart failure), 폐렴(pneumonia), 흡인 증후군(aspiration syndrome) 및 폐색전증(pulmonary embolism)을 포함한다.

대체 실시예에서, 본 발명은, 만성 기침, 예를 들면 폐기종(emphysema), 만성 기관지염(bronchitis), 천식, 역류성 식도염(gastrooesophageal reflux), 후비루(post-nasal drip) 및 감염 후 기침(post-infectious cough)과 관련된 기침의 억제에 관한 것이다.

바람직한 실시예에서, 본 발명은 천식과 관련된 기침의 억제에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 다른 약제, 특히 ACE 억제제 또는 기침 반응을 유발하는 경향이 있는 천식 또는 COPD 처리를 위해 사용된 임의의 약제의 투여에 의해 원인이 되는 기침의 억제에 관한 것이다.

기침의 "치료" 또는 기침의 "억제"는 (비-치료된 상태에 관하여) 기침 발생(event)의 빈도를 감소시키는 것 및/또는 기침 발생의 중증도(severity)를 감소시키는 것을 의미한다. 이들 용어는 예방에 의한 치료 및 기침 에피소드(cough episode)의 치료/억제 모두를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 의사에 의해 처방된 만큼의 고정된 빈도로, 예를 들면 단일(single) 또는 다중(multiple) 도즈로, 전형적으로는 1일 1회, 2회 또는 수회 환자에 투여될 수 있다. 한편, 본 발명의 화합물은, 증상에 대응하여, 간병인(caregiver)에 의해 투여될 수 있고 또는 필요에 따라(pro re nata) 환자에 의해 자가 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명은, 일반식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침을 억제하는 방법에 관한 것이다.

물질의 "치료학적 유효량"은 기침 발생의 빈도 또는 중증도에서 임상적으로 유의미한 감소를 이끄는 양을 나타낸다.

실시예

동물 기침 챌린지 모델에서 화합물 Ia 및 티오트로피움 브로마이드의 활성의 평가

동물. 수컷 Dunkin-Hartely 기니피그(250-350 g, Charles-River, Italy)는 태생(delivery) 후 1주일 동안 물 및 표준 설치류 먹이(standard rodent diet)에 자유롭게 접근하게 하여, 케이지 내(24±0.5℃)에 적응시켰다. 하나의 기니피그 그룹은 오브알부민의 복강 내 주사(100 mg/kg)와 이어서 오브알부민의 피하 주사(100 mg/kg)에 의해 능동적으로 감작되었다. 대조군은 비히클(vehicle)만을 단독으로 수여 받았다(0.9% NaCl).

실험의 구성(set-up). 실험실 조건에 대한 적응(acclimatisation) 기간 후, 동물들은 각각, 400 ml/min의 일정한 공기흐름으로 환기되는, 투명한 퍼스펙스(perspex) 박스 (20 x 10 x 10 cm, Vetrotecnica, Italy) 내에 놓여졌다. 기침제[tussive agent](시트르산, 0.25 M)가 미니 초음파 분무기(Ugo Basile, Italy)를 통해 분무되었다. 생성된 입자 크기는 0.9 ㎛의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가지고, 분무기의 생산량은 분당 0.4 ml였다. 유도된 기침 에포트(elicited cough effort)의 수는 블라인드 관찰자(blind observer)에 의해 카운트되었다.

연구 프로토콜. 모든 실험은 9.00 a.m에 시작하여 같은 시간에 수행되었다. 기니피그는, 기침을 유도하기 위해 시트르산 챌린지(0.25 M; 10분 동안; 에어로졸에 의해)에 앞서 적어도 3시간 후에 에어로졸에 의해 10분 동안 화합물 Ia(1 mM) 또는 티오트로피움 브로마이드(0.3 mM) 또는 이들의 비히클(증류수)을 수여 받았다.

데이터 분석. 값들은 평균±SEM으로서 나타내어진다. 그룹 사이의 비교는 일원 분산분석(ANOVA) 및 적절한 경우 Student's t-test 또는 Bonferroni's test에 의해 이루어졌다. 0.05 미만의 p 값은 유의미한 것으로 고려되었다.

결과

화합물 Ia 전처리(1mM; 에어로졸에 의해, 3시간 전)는 시트르산(0.25 M; 에어로졸에 의해)에 의해 유도된 기침 에포트의 수를 유의미하게 감소시켰다. 1 mM 화합물 Ia에 의해 생성된 기침의 수의 감소 백분율(%)은, 오브알부민-감작된 동물 내에서 37.2±5.9% 이고, 대조군의 비-감작된 동물에서 17.4±6.4%였다.

티오트로피움 브로마이드(0.3 mM; 에어로졸에 의해, 3시간 전)는 시트르산에 의해 유도된 기침 에포트의 수를 감소시키는 경향을 보여주었다. 티오트로피움 브로마이드로의 전처리에 의해 유도된 감소의 백분율(%)은 오브알부민-감작된 동물 내에서 28.1±11% 이고, 대조군 동물에서 20.2±9.9%였다. 양쪽 동물 그룹에서, 티오트로피움의 효과는 통계적 유의도(significance)에 이르지 못했다.

결론

상기 데이터는 기니피그 내 항기관지 수축(antibronchoconstrictor) 효과를 유의미하게 생성하기 위해 이전에 보여준 복용량(1 mM)에서 화합물 Ia는 시트르산에 의해 유도된 기침을 감소시키고, 화합물 Ia의 효과는 대조 동물에서 보다 오브알부민-감작된 동물에서 보다 확연했음을 보여준다. 이는 화합물 Ia가 천식 상황에서 현저히 기침을 감소시키는 능력을 가지는 것을 보여준다. 화합물 Ia(1 mM)에 필적하는 항기관지 수축 효과를 생성하기 위해 이전에 사용된 복용량(0.3 mM)에서 화합물 Ia의 효과는 티오트로피움에 의해 모방된다. 그러나, 티오트로피움에 의해 생성된 효과는 통계학적 유의도에 이르지 못했다. 특히, "치료학적 복용량(therapeutic-like dosage)"에서 흡입에 의해 투여된 화합물 Ia의 효과는, 동일한 자극에 대해 덱스트로메트로판(30 mg/kg, i.p)에 의해 생성된 효과(Geppetti et al., unpublished)에 양적으로 필적하는 진해 효과를 발휘한다.

따라서, (화합물 Ia를 포함하는) 식 I의 화합물은, 현재 임상적 용도에서 바람직한 기침 억제제에 비해 이점을 나타내는, 최적의 안전성 및 효능 프로파일을 가지는 신규한 진해 치료의 발전을 위한 후보들이다.

Claims

기침 치료에서의 용도를 위한 일반식 (I)의 화합물

여기서
R₁ 및 R₂는 같거나 다르고, H, (C₃-C₈)-시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 원자, 또는 OH, O-(C₁-C₁₀)-알킬, 옥소(=O), SH, S-(C₁-C₁₀)-알킬, NO₂, CN, CONH₂, COOH, (C₁-C₁₀)-알콕시카보닐, (C₁-C₁₀)-알킬설파닐, (C₁-C₁₀)-알킬설피닐, (C₁-C₁₀)-알킬설포닐, (C₁-C₁₀)-알킬 및 (C₁-C₁₀)-알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고,
또는 R₁ 및 R₂가 모두 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이들은 (CH₂)_n기(여기서 n=0, 1 또는 2)일 수 있는 Y기를 통해 트리시클릭 고리계(tricyclic ring system)를 형성하면서 연결될 수 있고, 여기서 n=0인 경우, Y는 단일 결합이며, 여기서 (CH₂)_n의 임의의 탄소 원자는 O, S, N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, 단 R₁ 및 R₂는 모두 H는 아니며;
X^-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각 선택적으로 할로겐 원자로 치환되는 화합물.
제2항에 있어서, 식 Ia인 화합물:

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제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 기침의 치료에서의 용도를 위한 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기도 감염과 관련된 기침의 치료에서의 용도를 위한 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 기침의 치료에서의 용도를 위한 화합물.
제6항에 있어서, 알레르기 천식과 관련된 기침의 치료에서의 용도를 위한 화합물.
식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
식 I의 화합물, 및 기침 억제제(진해제), 항히스타민제(antihistamine), 거담제(expectorant), 충혈 완화제(decongestant), 진통제(analgesic), 해열제(antipyretic), 항생제(antibiotic), 국소 마취제(local anaesthetic), 코르티코스테로이드 및 기관지 확장제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료 물질; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
분리, 순차 또는 동시 투여(separate, sequential or simultaneous administration)를 위해, 식 I의 화합물 및 기침 억제제(진해제), 항히스타민제, 거담제, 충혈 완화제, 진통제, 해열제, 항생제, 국소 마취제, 코르티코스테로이드 및 기관지 확장제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료 물질; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 부품 키트(kit-of-parts).
제8항 또는 제9항의 약학적 조성물을 포함하는 흡입 또는 비강 분무 장치 또는 이들의 필수 구성요소(integral component).
단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기, 또는 분무기인 제11항에 따른 장치.
일반식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침을 억제하는 방법

여기서
R₁ 및 R₂는 같거나 다르고, H, (C₃-C₈)-시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 원자, 또는 OH, O-(C₁-C₁₀)-알킬, 옥소(=O), SH, S-(C₁-C₁₀)-알킬, NO₂, CN, CONH₂, COOH, (C₁-C₁₀)-알콕시카보닐, (C₁-C₁₀)-알킬설파닐, (C₁-C₁₀)-알킬설피닐, (C₁-C₁₀)-알킬설포닐, (C₁-C₁₀)-알킬 및 (C₁-C₁₀)-알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고,
또는 R₁ 및 R₂가 모두 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이들은 (CH₂)_n기(여기서 n=0, 1 또는 2)일 수 있는 Y기를 통해 트리시클릭 고리계를 형성하면서 연결될 수 있고, 여기서 n=0인 경우, Y는 단일 결합이며, 여기서 (CH₂)_n의 임의의 탄소 원자는 O, S, N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, 단 R₁ 및 R₂는 모두 H는 아니며;
X^-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.