EA020973B1 - Кристаллическая форма трипептидного кетоэпоксидного соединения и способ его получения - Google Patents

Кристаллическая форма трипептидного кетоэпоксидного соединения и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
EA020973B1
EA020973B1 EA201171151A EA201171151A EA020973B1 EA 020973 B1 EA020973 B1 EA 020973B1 EA 201171151 A EA201171151 A EA 201171151A EA 201171151 A EA201171151 A EA 201171151A EA 020973 B1 EA020973 B1 EA 020973B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
solution
crystalline form
formula
crystals
Prior art date
Application number
EA201171151A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171151A1 (ru
Inventor
Пасит Пхиасивонгса
Луис С. Сехл
Original Assignee
Оникс Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42738216&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020973(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оникс Терапьютикс, Инк. filed Critical Оникс Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201171151A1 publication Critical patent/EA201171151A1/ru
Publication of EA020973B1 publication Critical patent/EA020973B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C07K1/026—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution by fragment condensation in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллическому трипептидному кетоэпоксидному соединению формулы (II)и способам его получения.

Description

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США под серийным № 61/162196, поданной 20 марта 2009 г., и предварительной заявки на патент США под серийным № 61/180561, поданной 22 мая 2009 г. Описания указанных выше заявок полностью включены в настоящую заявку путем ссылки.
Предпосылки изобретения
В эукариотах распад белка преимущественно опосредуется по убихитиновому пути, в котором являющиеся мишенью для распада белки легируются к полипептиду из 76 аминокислот убихитину. После нацеливания убихитинированные белки затем служат в качестве субстратов для протеасомы 268. мультикаталитической протеазы, которая расщепляет белки на короткие пептиды посредством действия трех основных протеолитических активностей. Хотя опосредованный протеасомой распад выполняет общую функцию во внутриклеточном белковом обороте, он также играет ключевую роль во многих процессах, таких как представление антигенов класса I главного комплекса гистосовместимости (МНС), апоптоз, регуляция роста клеток, активация ΝΡ-ΚΒ (транскрипционного фактора кВ), процессинг антигенов и трансдукция провоспалительных сигналов.
Протеасома 208 представляет собой мультикаталитический протеазный комплекс с молекулярной массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, организованных в четыре кольца. В дрожжах и других эукариотах 7 различных α субъединиц образуют внешние кольца, и 7 различных β субъединиц содержат внутренние кольца, α субъединицы служат в качестве сайтов связывания для регуляторных комплексов 198 (РА700) и ΗΙ8 (РА28), а также в качестве физического барьера для внутренней протеолитической камеры, образованной двумя кольцами β субъединиц. Таким образом, считается, что протеасома существует в виде частицы 268 (протеасомы 268). Эксперименты ίη νίνο показали, что ингибирование формы 208 протеасомы может легко коррелироваться с ингибированием протеасомы 268. Отщепление аминоконцевых пропоследовательностей β субъединиц во время образования частицы обнажает аминоконцевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофитов. Таким образом, субъединицы, ответственные за каталитическую активность в протеасомах, обладают аминоконцевым нуклеофильным остатком, и эти субъединицы относятся к семейству гидролаз Ν-концевого нуклеофила (Νΐη) (где нуклеофильный Ν-концевой остаток представляет собой, например, Су8, 8ег, ТЬг и другие нуклеофильные части). Это семейство включает, например, пенициллин С ацилазу (РОА), пенициллин V ацилазу (ΡνΑ), глутамин РРРР амидотрансферазу (САТ) и бактериальную глиукуозиласпарагиназу. В дополнение к повсеместно экспрессированным β субъединицам, высшие позвоночные также обладают тремя индуцируемыми интерфероном-γ β субъединицами (ЬМР7, ЬМР2 и МЕСЬ1), которые замещают их нормальные копии, соответственно, β5, βί и β7, таким образом, изменяя каталитическую активность протеасомы. Посредством использования различных пептидных субстратов, три основных вида протеолитической активности были определены для 208 протеасомы эукариота: активность, подобная химотрипсину (СТ-Ь), которая отщепляет после крупных гидрофобных остатков; подобная трипсину активность (Т-Ь), которая отщепляет после основных остатков; и активность, гидролизующая пептидилглутамил-пептид (РСРН), которая отщепляет после кислотных остатков. Два дополнительных менее охарактеризованных вида активности также приписывали протеасоме: активность ВгААР, которая отщепляет после разветвленноцепочечных аминокислот; и активность 8NААΡ, которая отщепляет после мелких нейтральных аминокислот. Представляется, что различные каталитические сайты вносят вклад в основные виды протеолитической активности протеасомы, поскольку ингибиторы, точечные мутации в β субъединицах и обмен индуцирующих γ интерферон β субъединиц в различных степенях изменяют указанные виды активности.
Необходимы улучшенные способы получения ингибитора протеасом.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (II)
где кристаллическая форма имеет величины 2Θ 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48, включающему (ί) получение раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе; (и) доведение раствора до сверхнасыщения, чтобы вызвать образование кристаллов; и (ίίί) выделение кристаллов. Органический растворитель выбран из ацетонитрила, этилацетата, гептанов, гексанов, изопропилацетата, метанола, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, толуола и воды или любой их комбинации. В
- 1 020973 одном из вариантов осуществления способа органический растворитель выбран из ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана и толуола. В другом варианте осуществления способа органический растворитель выбран из гексанов, тетрагидрофурана и толуола. В заявленном способе доведение раствора до сверхнасыщения включает добавление антирастворителя, предоставление возможности раствору охладиться, уменьшение объема раствора или любую их комбинацию. В заявленном способе доведение раствора до сверхнасыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до температуры окружающей среды и уменьшение объема раствора. В заявленном способе антирастворитель добавляется медленно и антирастворитель выбран из гексанов, толуола и воды. Уменьшение объема в способе осуществляется выпариванием. Заявленный способ дополнительно включает внесение затравки в раствор и промывание кристаллов, при этом промывание включает промывание жидкостью, выбранной из ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана, толуола, воды или их комбинации. В одном из вариантов осуществления изобретения промывание включает промывание гексанами или гептанами. Выделение кристаллов в заявленном способе включает фильтрацию кристаллов, а также дополнительно включает сушку кристаллов при пониженном давлении.
Изобретение также относится к кристаллической форме соединения, имеющего структуру формулы (II)
где кристаллическая форма имеет величины 2Θ 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48. Заявленная кристаллическая форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, как показано на фиг. 1, и точку плавления от 140 до 155°С.
Кристаллическое соединение имеет порошковую рентгенограмму, как показано на фиг. 2. Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (II)
где кристаллическая форма имеет величины 2Θ 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48, включающему (ί) взаимодействие соединения формулы (III)
где X представляет любой подходящий противоион, с соединением формулы (IV) в органическом растворителе
(IV) (ίί) получение раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе; (ίίί) доведение раствора до сверхнасыщения для обеспечения возможности образования кристаллов; и (ίν) отделение кристаллов для получения кристаллической формы соединения формулы (II).
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана Э8С (дифференциальная сканирующая калориметрическая) термограмма кристаллического соединения 1.
- 2 020973
На фиг. 2 показан тип ΧΚΡΌ (порошковой рентгеновской дифракции) кристаллического соединения
1.
На фиг. 3 показана ТО (термограмма) кристаллического соединения 1.
На фиг. 4 показаны модулированные термограммы аморфного соединения 1, обращенного теплового потока (нижняя кривая) и необращенного теплового потока (верхняя кривая).
На фиг. 5 показано сравнение ΌδΟ термограмм кристаллического соединения 1, полученного в соответствии с примером 2 (средняя кривая), примером 3 (верхняя кривая) и примером 4 (нижняя кривая).
На фиг. 6 показан тип ΧΚΡΌ аморфного соединения 1, полученного в соответствии с примером 1 (верхняя кривая), по сравнению с типами ΧΚΡΌ кристаллического соединения 1, полученного в соответствии с примером 2 (верхняя кривая), примером 3 (2-я кривая снизу) и примером 4 (2-я кривая сверху).
На фиг. 7 показана ТО термограмма аморфного соединения 1.
Подробное описание изобретения
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (II)
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (II), включающему (ί) получение аморфного соединения, например, в соответствии с заявкой на патент США № 11/595804; (ίί) растворение аморфного соединения в органическом растворителе; (ίίί) доведение раствора до сверхнасыщения; (ίν) отделение кристаллов, например, фильтрацией кристаллов, декантацией жидкости из кристаллов или другой подходящей методикой отделения; и (ν) промывание кристаллов. В определенных вариантах осуществления получение, кроме того, включает индукцию кристаллизации. В определенных вариантах осуществления получение, кроме того, включает сушку, предпочтительно при пониженном давлении, например, в условиях вакуума.
В определенных вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в растворителе, выбранном из ацетонитрила, этилацетата, гептанов, гексанов, изопропилацетата, метанола, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, толуола и воды или любой их комбинации. В определенных вариантах осуществления аморфное соединение формулы (II) может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана и толуола или любой их комбинации. В определенных предпочтительных вариантах осуществления органический растворитель представляет собой гексан, тетрагидрофуран и толуол.
В определенных вариантах осуществления доведение раствора до сверхнасыщения включает медленное добавление антирастворителя, такого как вода, гептаны, гексаны или другая полярная или неполярная жидкость, смешиваемая с органическим растворителем, предоставление возможности раствору охладиться (с осаждением или без осаждения раствора), уменьшение объема раствора или любую их комбинацию. В определенных вариантах осуществления доведение раствора до сверхнасыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до окружающей температуры или ниже и уменьшение объема раствора, например, выпариванием растворителя из раствора. В определенных вариантах осуществления предоставление раствору возможности охладиться может быть пассивным (например, предоставление раствору возможности отстояться при окружающей температуре) или активным (например, охлаждением раствора на ледяной бане или морозильнике).
В определенных вариантах осуществления способ, кроме того, включает индукцию осаждения или кристаллизации. В определенных вариантах осуществления индукция осаждения или кристаллизации включает вторичную нуклеацию, где нуклеация происходит в присутствии кристаллов затравки или при взаимодействиях с окружающей средой (стенками кристаллизатора, перемешивающими импеллерами, обработкой ультразвуком и т.д.).
В определенных вариантах осуществления промывание кристаллов включает промывание жидкостью, выбранной из ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана, толуола, воды или их комбинации. В определенных вариантах осуществления промывание кристаллов включает промывание кристаллического соединения формулы (II) гексанами или гептанами.
В определенных вариантах осуществления точка плавления кристаллического соединения формулы (II) находится в диапазоне от примерно 140 до примерно 155°С, от примерно 145 до примерно 150°С.
В определенных вариантах осуществления ΌδΟ кристаллического соединения формулы (II) имеет резкий эндотермический максимум при температуре примерно 147°С, например, в результате плавления и разрушения кристаллической формы, как показано на фиг. 1.
В определенных вариантах осуществления тип порошковой рентгеновской дифракции кристаллического соединения формулы (II) представляет собой (Θ-2Θ°) 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27;
- 3 020973
17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48, как показано на фиг. 2.
В определенных вариантах осуществления ТО термограмма кристаллического соединения формулы (II) проявляет потерю массы от 0,0 до 0,3% в температурном диапазоне от 25 до 125°С, как показано на фиг. 3.
В определенных вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) не сольватировано (например, кристаллическая решетка не содержит молекул растворителя). В определенных вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) является сольватированным.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (II)
включающему (ί) взаимодействие соединения формулы (III)
где X представляет любой подходящий противоион, с соединением формулы (IV) в органическом растворителе
(ίί) получение раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе; (ίίί) доведение раствора до сверхнасыщения для обеспечения возможности образования кристаллов; и (ίν) отделение кристаллов для получения кристаллического соединения формулы (II), например, фильтрацией кристаллов, декантацией или любой другой подходящей методикой отделения.
В определенных вариантах осуществления получение, кроме того, включает индукцию кристаллизации. В определенных вариантах осуществления получение, кроме того, включает промывание кристаллов, например, растворителем или жидкостью, не являющейся растворителем. В определенных вариантах осуществления получение, кроме того, включает сушку, предпочтительно при пониженном давлении, например, в вакууме.
В определенных вариантах осуществления X представляет противоион, выбранный из гидробромида, гидрохлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тосилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, месилата, 2-гидроксиэтансульфоната и тому подобных (см., например, публикацию Вегде с1 а1. (1977) РЬагшасеийса1 δ;·ι1ΐ5. ί. РЬатш. δει. 66: 1-19.) В определенных вариантах осуществления X выбран из трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, хлорида и бромида, предпочтительно трифторацетата.
В определенных вариантах осуществления органический растворитель выбран из ацетонитрила, этилацетата, гептанов, гексанов, изопропилацетата, метанола, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, толуола и воды или любой их комбинации. В определенных вариантах осуществления аморфное соединение формулы (II) может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана и толуола или любой их комбинации. В определенных вариантах осуществления органический ацетонитрил, предпочтительно ацетонитрил или толуол.
В определенных вариантах осуществления получение, кроме того, включает промывание кристаллов формулы (II). В определенных вариантах осуществления промывание кристаллов включает промывание жидкостью, выбранной из антирастворителя, ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана, толуола, воды или их комбинации. В определенных вариантах осуществления кристаллы промываются комбинацией антирастворителя и органического растворителя. В определенных вариантах осуществления антирастворитель представляет собой воду, тогда как в других вариантах осуществления, он представляет собой щелочной растворитель, такой как гексан или пентан, или ароматический углево- 4 020973 дородный растворитель, такой как бензол, толуол или ксилол.
В определенных вариантах осуществления получение, кроме того, включает сушку кристаллов обоих соединений формулы (II), предпочтительно при пониженном давлении, например, в вакууме.
Виды применения кристаллических трипептидных эпоксикетонов
Организованный распад белка играет решающую роль в поддержании нормальных клеточных функций, и протеасома является неотъемлемой частью процесса распада белка. Протеасома регулирует уровни белков, которые важны для развития клеточного цикла и апоптоза в нормальных и злокачественных клетках, например циклинов, каспаз, ВСЬ2 и пР-кВ (КитаЮп е! а1., Ргос. Ν;·ιΟ. Асай. δει. И8Л (1990) 87:7071-7075; А1топй е! а1., Ьеикет1а (2002) 16: 433-443). Таким образом, неудивительно, что ингибирование активности протеасомы может внедряться в терапевтические способы для лечения различных патологических состояний, таких как злокачественные, не злокачественные и аутоиммунные заболевания, в зависимости от вовлеченных в процесс клеток.
Модели и ίη νίΐτο, и ίη νίνο показали, что злокачественные клетки, в целом, восприимчивы к ингибированию протеасомы.
Действительно, ингибирование протеасомы также было обосновано в качестве терапевтической стратегии для лечения множественной меланомы. Это частично могло быть связано с зависимостью обладающих высокой пролиферативной способностью злокачественных клеток от системы протеасомы для быстрого удаления белков (Ко1Ге е! а1., 1. Мо1. Мей. (1997) 75:5-17; Айатк, №Диге (2004) 4: 349-360).
Кристаллическое соединение формулы (II) согласно настоящему изобретению используется для лечения аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включающего введение терапевтически эффективного количества описанных в настоящей заявке соединения или композиции, включающей указанное соединение формулы (II).
Кристаллическое соединение формулы (II) согласно настоящему изобретению может использоваться в способе применения соединения в качестве иммуномодулирующего средства для ингибирования или изменения представления антигена в клетке, включающем воздействие на клетку (или введение индивиду) соединения, описанного в настоящем изобретении, в способе лечения заболеваний трансплантата или связанных с ним, таких как болезнь трансплантат против хозяина или болезнь хозяин против трансплантата у млекопитающего, включающем введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении.
Заявленная кристаллическая форма соединения (II) используется в способах воздействия на зависимую от протеасомы регуляцию онкопротеинов и способах лечения или ингибирования роста злокачественного новообразования и в способах лечения связанного с р53 апоптоза.
Кристаллическая форма соединения формулы (II) может использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний и состояний.
Было также продемонстрировано, что ингибиторы, которые связываются с протеасомой 20δ, стимулируют формирование костной ткани в органных культурах костей. Кроме того, когда такие ингибиторы вводились системно мышам, то определенные ингибиторы протеасомы увеличивали объем костей и скорость образования костной ткани более чем на 70% (Оатге!!, I. К. е! а1., 1. С1ш. Шек!. (2003) 111: 1771-1782), поэтому свидетельствуя о том, что убихитин-протеасомный механизм регулирует дифференциацию остеобластов и формирование костной ткани. Поэтому, описанные соединение формулы (II) может использоваться при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с потерей костной ткани, таких как остеопороз.
Таким образом, кристаллическое соединение формулы (II) может использоваться в способе лечения заболевания или состояния, выбранного из онкологического заболевания, аутоиммунного заболевания, состояния, связанного с трансплантатом, нейродегенеративного заболевания, состояния, связанного с фиброзом, состояний, связанных с ишемией, инфекции (вирусной, паразитарной или прокариотической) и заболеваний, связанных с потерей костной ткани, включающем введение описанных в настоящей заявке соединения или композиции.
Введение кристаллических трипептидных эпоксикетонов
Кристаллическое соединение формулы (II), полученное, как описано в настоящей заявке, могут вводиться в различных формах, в зависимости от подлежащего лечению расстройства и возраста, состояния и массы тела пациента, как хорошо известно в данной области. Количество активного ингредиента, которое может комбинироваться с материалом носителя для получения одной лекарственной формы, в целом составляет количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект.
Используемый в настоящем описании термин ингибитор предназначен для описания соединения, которое блокирует или снижает активность фермента (например, ингибирование протеолитического расщепления стандартных флуорогенных пептидных субстратов, таких как кис-ЬЬУУ-АМС, Вох-ЬЬКАМС и Ζ-ЬЬЕ-АМС, ингибирование различных видов каталитической активности протеасомы 20δ). Ингибитор может действовать конкурентным или неконкурентным ингибированием. Ингибитор может связываться обратимо или необратимо, и поэтому термин включает соединения, которые являются суицидальными субстратами фермента. Ингибитор может модифицировать один или более сайтов на активном сайте фермента или около него, или он может вызвать конформационное изменение в других участках
- 5 020973 фермента.
Используемый в настоящем описании термин протеасома предназначен для включения иммуно- и конститутивных протеасом.
Используемый в настоящем описании термин по существу, чистый относится к кристаллическому полиморфу, чистота которого составляет более чем 90%, означая, что он содержит менее чем 10% любого другого соединения, включая соответствующее аморфное соединение. Предпочтительно кристаллический полиморф имеет чистоту более чем 95%, или даже чистоту более чем 98%.
Примеры
Пример 1
Синтез соединения 1
Синтез соединения (А)
К раствору простого метилового эфира Ν-Вос-серина (43,8 г, 200 ммоль), триэтиламина (26,5 г, 260 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина в дихлорметане (1,2 л) при 0°С добавляли раствор бензилхлорформиата (41 г, 240 ммоль) в дихлорметане (250 мл) в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при такой же температуре в течение еще 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл), и органический слой отделяли, остаточную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x400 мл). Комбинированные органические слои промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали через Целит-545. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, гексан и этилацетат). Соединение (А) (54 г) выделяли и характеризовали ЬС/Μδ (жидкостной хроматографией/массспектрометрией) (ЬРМ8(МН) т/ζ: 310,16).
Синтез соединения (В)
К раствору соединения (А) (54 г) в дихлорметане (200 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (200 мл) в течение 10 мин, и полученную смесь перемешивали при такой же температуре еще в течение 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток помещали в высокий вакуум на ночь, получая соль ТРА (трифторуксусной кислоты) соединения (В), которое характеризовали ЬС/Μδ (ЬРМ8 (МН) т/ζ: 210,11).
Синтез соединения (С)
К раствору соединения (В) (43,8 г, 200 ммоль), простого метилового эфира Ν-Вос-серина (36,7 г, 167 ммоль), НОВТ (гидроксибензотриазола) (27 г, 200 ммоль) и НВТИ (1Н-бензотриазолия) (71,4 г, 200 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 л) при 0°С добавляли раствор Ν,Ν-диэтилизопропиламин (75 г, 600 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) в течение 10 мин, и рН полученной смеси составил ~8. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 5 ч. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении при комнатной температуре и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (400 мл). Затем его экстрагировали этилацетатом (3x400 мл), промывали бикарбонатом натрия (100 мл) и рассолом (100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали через Целит-545. Растворители удаляли при пониженном давлении. И остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, гексан и этилацетат). Соединение (С) (65 г) выделяли и характеризовали ЬС/Μδ (ΡΚΜδ (МН) т/ζ: 411,21).
- 6 020973
Синтез соединения (Ό)
К раствору соединения (С) (18 г) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (80 мл) в течение 5 мин, и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток помещали в высокий вакуум на ночь, получая соль ТРА промежуточного соединения (Ό), которое характеризовали ЬС/Μδ (ЬРМ§ (МН) т/ζ: 311,15).
Синтез соединения (Е)
К раствору этил 2-метилтиазол-5-карбоксилата (15 г, 88 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С добавляли водный раствор гидроксида натрия (5Ν, 50 мл) в течение 10 мин, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Его затем подкисляли хлористо-водородной кислотой (2Ν) до рН 1 и экстрагировали тетрагидрофураном (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Большую часть растворителей удаляли при пониженном давлении и остаток лиофилизировали для получения соединения (Е) (14 г).
Синтез соединения (Р)
К раствору соединения (Ό) (41 ммоль) и 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (Е) (6,0 г, 42 ммоль), НОВТ (7,9 г, 50 ммоль) и НВТи (18,0 г, 50 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл) при 0°С добавляли раствор Ν,Ν-диэтилизопропиламина (~50 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в течение 5 мин до тех пор, пока его рН не достигнет уровня приблизительно 8,5. Полученную смесь перемешивали при такой же температуре в течение ночи. Затем ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), и большую часть растворителей удаляли при пониженном давлении.
Остаточную смесь экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали через Целит-545. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат с 2% метанолом). Соединение (Р) (17,1 г) выделяли и характеризовали ЬС/Μδ (ЬКМБ (МН) т/ζ: 436,15).
Синтез соединения (О)
К раствору соединения (Р) (17,1 г, 95 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляли 10% Рб/С (3 г). Полученной смеси давали возможность перемешиваться при давлении 1 атмосферы водорода в течение 48 ч. Смесь фильтровали через Целит 545, и фильтровальную лепешку промывали метанолом (~200 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток помещали в высокий вакуум для получения соединения (О), которое характеризовали ЬС/Μδ (ЬРМ§ (МН) т/ζ: 346,1).
Синтез соединения (Н)
Ν-Вос фенилаланинкетоэпоксид (140 мг, 0,46 ммоль) разбавляли ΌΟΜ (дихлорметаном) (2 мл) и охлаждали до 0°С. К данному раствору добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и в это время ТЬС (тонкослойная хроматография) показала полное расходование исходного материала. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и помещали в высокий вакуум для получения соли ТРА Соединения (Н).
Синтез соединения 1
К раствору указанного выше соединения (Н) (131 мг, 0,38 ммоль) и (1) (0,46 ммоль), НОВТ (75 мг, 0,48 ммоль) и НВТИ (171 мг, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при 0°С по каплям добавляли Ν,Ν-диэтилизопропиламин (1 мл). Смесь перемешивали при такой же температуре еще в течение 5 ч. Затем ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), и большую часть растворителей удаляли при пониженном давлении. Затем остаточную смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали через Целит-545. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали НРЬС (ВЭЖХ) (0,02М водный ацетат аммония и ацетонитрил (66/34) для получения соединения 1 (92 мг), которое лиофилизировали и характеризовали ЬС/Μδ (ΕΡΜδ (МН) т/ζ: 533,2).
Пример 2
Аморфное соединение 1 (50 мг) растворяли в ацетонитриле (1 мл), затем добавляли деионизированную воду (2 мл), и раствор доводили до сверхнасыщения медленным выпариванием 1 мл в течение примерно 1-2 недель. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 1 мл раствора ацетонитрил-вода в соотношении 1:2 и сушили в вакууме в течение 12 ч для получения кристаллического полиморфа соединения 1 (25 мг) с точкой плавления 148°С. Характерная кривая Οδί'.’ образца, зарегистрированная дифференциальным сканирующим калориметром ТА 1п51гитеи15 ΩίΠοϊΌηΙίαΙ δсаηη^η§ Са1опте1ет 2920 при скорости нагревания 10°С/мин, показана на фиг. 1.
Пример 3
Аморфное соединение 1 (611 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) с последующим добавлением гексанов (5 мл), и в раствор вносили затравку кристаллического полиморфа соединения 1, полученного в примере 2, и раствор доводили до сверхнасыщения медленным выпариванием 5 мл в течение примерно 17 ч. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 1 мл тетрагидрофурана-гексанов в соотно- 7 020973 шении 1:1 и сушили в вакууме в течение 12 ч для получения кристаллического полиморфа соединения 1 (150 мг) с точкой плавления 147°С.
Пример 4
Аморфное соединение 1 (176 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), затем добавляли толуол (25 мл). В раствор вносили затравку кристаллического полиморфа Соединения 1, полученного в примере 2, и раствор доводили до сверхнасыщения медленным выпариванием 20 мл в течение примерно 2 дней. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 15 мл толуола и сушили в вакууме в течение 12 ч для получения кристаллического полиморфа соединения 1 (88 мг) с точкой плавления 149°С.
Пример 5
Аморфное соединение 1 (312 мг) растворяли в толуоле (50 мл), нагретом до примерно 100°С для завершения растворения, затем добавляли гексаны (50 мл), и в раствор вносили затравку кристаллического полиморфа соединения I, полученного в примере 2, и раствор доводили до сверхнасыщения медленным выпариванием 60 мл в течение примерно 2 дней. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 10 мл толуола и сушили в вакууме в течение 12 ч для получения кристаллического полиморфа соединения 1 (156 мг) с точкой плавления 149°С.
Пример 6
Аморфное соединение 1 (1,4 г) растворяли в толуоле (25 мл), нагретом до 50°С для завершения растворения, затем раствор доводили до сверхнасыщения охлаждением до 22°С и предоставлением соединению возможности кристаллизоваться в течение 12 ч. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 5 мл гексанов и сушили в вакууме в течение 12 ч для получения кристаллического полиморфа соединения 1 (0,94 г) с точкой плавления 149°С.
Пример 7
Синтез соединения 1
Синтез соединения (Н)
Ν-Вос фенилаланинкетоэпоксид (1,0 эквивалент) растворяли в ЭСМ (3 л/кг Ν-Вос фенилаланинкетоэпоксида) в 3-горловой колбе с круглым дном в инертной атмосфере, и раствор охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли ТРА (5,0 эквивалентов) со скоростью для поддержания внутренней температуры ниже 10°С. Затем реакционную смесь согревали приблизительно до 20°С и перемешивали в течение 1-3
ч. Затем к реакционной смеси добавляли МТВЕ (простой метил-трет-бутиловый эфир) (3,6 л/кг Ν-Вос фенилаланинкетоэпоксида) при поддержании температуры смеси ниже 25°С. Затем добавляли гептан (26,4 л/кг Ν-Вос фенилаланинкетоэпоксида), реакционную смесь охлаждали до температуры от -5 до 0°С в течение 2-3 ч для обеспечения возможности кристаллизации соединения (Н). Белое твердое вещество фильтровали и промывали гептаном (3 л/кг Ν-Вос фенилаланинкетоэпоксида). Белое твердое вещество затем сушили в вакууме в течение 12 ч при 22°С. Полученный выход составил 86%, при ВЭЖХ чистоте 99,4%.
Синтез соединения 1
Соединение (Н) (1,2 эквивалента), соединение (О) (1,0 эквивалент), НВТи (1,2 эквивалента), НОВТ (1,2 эквивалента) и Ν-метилпирролидинон (8 л/кг соединения (О)) добавляли в сухую колбу при инертной температуре, и смесь перемешивали при 23°С для завершения растворения. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры от -5 до 0°С, и диизопропилэтиламин (2,1 эквивалента) добавляли в течение 15 мин, в то же время, поддерживая внутреннюю температуру менее чем 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч.
Неочищенное соединение 1 осаждали выливанием реакционной смеси на 8% бикарбонат натрия (40 л/кг соединения (О)) и суспензию неочищенного соединения 1 перемешивали в течение 12 ч при 2025°С, с последующим перемешиванием при 0-5°С в течение 1 ч. Белое твердое вещество фильтровали и промывали водой (5 л/кг соединения (О) ). Затем белое твердое вещество ресуспендировали в воде (15 л/кг) в течение 3 ч при 20-25°С, фильтровали и промывали водой (5 л/кг соединения (О)) и изопропилацетатом (2x2 л/кг соединения (О)). Белое твердое вещество сушили в вакууме при 45°С до постоянной массы. Выход неочищенного соединения 1 составил 65%, при ВЭЖХ чистоте 97,2%.
Неочищенное соединение 1 полностью растворяли в изопропилацетате (20 л/кг неочищенного соединения 1) перемешиванием и нагреванием при 85°С. Затем раствор в горячем состоянии фильтровали для удаления любого материала в виде частиц, и раствор вновь нагревали до 85°С с получением прозрачного раствора. Прозрачному раствору давали возможность охладиться со скоростью 10°С в ч до 20°С, когда происходила существенная кристаллизация соединения 1. Суспензию перемешивали при 20°С в течение 6 ч с последующим перемешиванием при 0-5°С в течение минимум 2 ч и фильтрацией и промыванием изопропилацетатом (1 л/кг неочищенного соединения 1). Очищенное соединение 1 сушили в вакууме при 45°С в течение минимум 24 ч до постоянной массы. Выход соединения 1 составил 87%, при ВЭЖХ чистоте 97,2%.
Пример 8
Синтез соединения 1
Соединение (Н) (1,1 эквивалента), соединение (О) (1,0 эквивалент), НВТи (1,5 эквивалента), НОВТ (1,5 эквивалента) и ΌΜΕ (8 л/кг соединения (О)) добавляли в сухую колбу в инертной атмосфере, и смесь
- 8 020973 перемешивали при 23°С для завершения растворения. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры от -5 до 0°С, и добавляли диизопропилэтиламин (2,1 эквивалента) в течение 15 мин, в то же время, поддерживая внутреннюю реакционную температуру менее чем 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч.
Реакционную смесь гасили добавлением предварительно охлажденным насыщенным раствором бикарбоната натрия (94 л/кг соединения (О)), в то же время, поддерживая внутреннюю температуру на уровне менее 10°С. Содержимое затем переносили в делительную воронку. Смесь экстрагировали этилацетатом (24 л/кг соединения (О)), и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (12 л/кг соединения (О)) и насыщенным раствором хлорида натрия (12 л/кг соединения (О)).
Органический слой концентрировали при пониженном давлении при температуре бани менее чем 30°С до 15 л/кг соединения (О), с последующей совместной перегонкой с изопропилацетатом (2x24 л/кг РК.-022). Конечный объем доводили до 82 л/кг соединения (О) изопропилацетатом перед нагреванием до 60°С с получением прозрачного раствора. Смеси прозрачного раствора давали возможность охладиться до 50°С перед добавлением кристаллов затравки. Раствору давали возможность охладиться до 20°С, когда происходила существенная кристаллизация соединения 1. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 12 ч перед фильтрацией и промыванием изопропил ацетатом (2 л/кг соединения 1). Соединение 1 сушили в вакууме при 20°С в течение 12 ч до постоянной массы. Выход соединения 1 составил 48%, при ВЭЖХ чистоте 97,4%.
Эквиваленты
Специалистам в данной области будет понятно или они смогут определить не более чем обычным экспериментированием многочисленные эквиваленты соединений и способы их применения, описанные в настоящей заявке. Считается, что такие эквиваленты находятся в пределах объема настоящего изобретения и охватываются следующей формулой изобретения.
Все приведенные выше ссылки и публикации включены в настоящее описание путем ссылки.

Claims (21)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения кристаллической формы соединения формулы (II) где кристаллическая форма имеет величины 2Θ 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48, включающий (ί) получение раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе;
(ίί) доведение раствора до сверхнасыщения, чтобы вызвать образование кристаллов; и (ίίί) выделение кристаллов.
2. Способ по п.1, где органический растворитель выбран из ацетонитрила, этилацетата, гептанов, гексанов, изопропилацетата, метанола, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, толуола и воды или любой их комбинации.
3. Способ по п.2, где органический растворитель выбран из ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана и толуола.
4. Способ по п.3, где органический растворитель выбран из гексанов, тетрагидрофурана и толуола.
5. Способ по любому из пп.1-4, где доведение раствора до сверхнасыщения включает добавление антирастворителя, предоставление возможности раствору охладиться, уменьшение объема раствора или любую их комбинацию.
6. Способ по п.5, где доведение раствора до сверхнасыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до температуры окружающей среды и уменьшение объема раствора.
7. Способ по п.5, где антирастворитель добавляется медленно.
8. Способ по п.5, где антирастворитель выбран из гексанов, толуола и воды.
- 9 020973
9. Способ по п.5, где уменьшение объема осуществляется выпариванием.
10. Способ по любому из пп.1-9, дополнительно включающий внесение затравки в раствор.
11. Способ по п.10, дополнительно включающий промывание кристаллов.
12. Способ по п.11, где промывание включает промывание жидкостью, выбранной из ацетонитрила, гептанов, гексанов, метанола, тетрагидрофурана, толуола, воды или их комбинации.
13. Способ по п.12, где промывание включает промывание гексанами или гептанами.
14. Способ по любому из пп.1-13, где выделение кристаллов включает фильтрацию кристаллов.
15. Способ по любому из пп.1-14, дополнительно включающий сушку кристаллов при пониженном давлении.
16. Кристаллическая форма соединения, имеющего структуру формулы (II) где кристаллическая форма имеет величины 2Θ 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48.
17. Кристаллическая форма соединения по п.16, имеющая термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, как показано на фиг. 1.
18. Кристаллическая форма соединения по п.16, имеющая точку плавления от 140 до 155°С.
19. Кристаллическая форма соединения по п.16, имеющая точку плавления от 145 до 150°С.
20. Кристаллическое соединение по п.16, имеющая порошковую рентгенограмму, как показано на фиг. 2.
21. Способ получения кристаллической формы соединения формулы (II) где кристаллическая форма имеет величины 2Θ 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48, включающий (ΐ) взаимодействие соединения формулы (III) где X представляет любой подходящий противоион, с соединением формулы (IV) в органическом растворителе (й) получение раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе;
(ш) доведение раствора до сверхнасыщения для обеспечения возможности образования кристаллов; (ίν) отделение кристаллов для получения кристаллической формы соединения формулы (II).
EA201171151A 2009-03-20 2010-03-22 Кристаллическая форма трипептидного кетоэпоксидного соединения и способ его получения EA020973B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16219609P 2009-03-20 2009-03-20
US18056109P 2009-05-22 2009-05-22
PCT/US2010/028126 WO2010108172A1 (en) 2009-03-20 2010-03-22 Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171151A1 EA201171151A1 (ru) 2012-04-30
EA020973B1 true EA020973B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=42738216

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300860A EA024672B1 (ru) 2009-03-20 2010-03-22 Кристаллические трипептидные ингибиторы эпоксикетон-протеазы
EA201171151A EA020973B1 (ru) 2009-03-20 2010-03-22 Кристаллическая форма трипептидного кетоэпоксидного соединения и способ его получения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300860A EA024672B1 (ru) 2009-03-20 2010-03-22 Кристаллические трипептидные ингибиторы эпоксикетон-протеазы

Country Status (45)

Country Link
US (5) US8604215B2 (ru)
EP (2) EP2813241B1 (ru)
JP (1) JP5723357B2 (ru)
KR (1) KR101729344B1 (ru)
CN (1) CN102428075B (ru)
AP (1) AP3513A (ru)
AR (1) AR075899A1 (ru)
AU (1) AU2010226410B2 (ru)
BR (1) BRPI1009369A2 (ru)
CA (1) CA2755971C (ru)
CL (1) CL2011002326A1 (ru)
CO (1) CO6430433A2 (ru)
CR (1) CR20110491A (ru)
CU (1) CU20110176A7 (ru)
CY (1) CY1118359T1 (ru)
DK (2) DK2408758T3 (ru)
DO (1) DOP2011000286A (ru)
EA (2) EA024672B1 (ru)
EC (1) ECSP11011341A (ru)
ES (2) ES2527619T3 (ru)
GE (1) GEP20156392B (ru)
HK (2) HK1162476A1 (ru)
HN (1) HN2011002459A (ru)
HR (2) HRP20150014T1 (ru)
HU (1) HUE032430T2 (ru)
IL (1) IL215174A (ru)
LT (1) LT2813241T (ru)
MA (1) MA33197B1 (ru)
ME (1) ME01277B (ru)
MX (2) MX2011009777A (ru)
MY (1) MY156522A (ru)
NI (1) NI201100170A (ru)
NZ (2) NZ595847A (ru)
PE (1) PE20120645A1 (ru)
PL (2) PL2813241T3 (ru)
PT (2) PT2813241T (ru)
RS (2) RS55431B1 (ru)
SA (2) SA110310221B1 (ru)
SG (2) SG2014011373A (ru)
SI (2) SI2813241T1 (ru)
SM (2) SMT201500009B (ru)
TN (1) TN2011000470A1 (ru)
TW (1) TWI504598B (ru)
WO (1) WO2010108172A1 (ru)
ZA (2) ZA201106826B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ595196A (en) 2005-11-09 2013-03-28 Proteolix Inc Peptide-based compounds for enzyme inhibition
PL2041158T3 (pl) 2006-06-19 2013-08-30 Onyx Therapeutics Inc Peptydowe epoksyketony do hamowania proteasomu
PL2207791T5 (pl) 2007-10-04 2020-07-27 Onyx Therapeutics, Inc. Krystaliczne peptydo- epoksy ketonowe inhibitory proteazy i synteza keto-epoksydów Aminokwasowych
AP2011005690A0 (en) 2008-10-21 2011-06-30 Onyx Therapeutics Inc Combination therapy with peptide epoxyketones.
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
PT3153020T (pt) 2009-10-07 2019-02-26 Dow Agrosciences Llc Misturas fungicidas sinérgicas para o controlo de fungos em cereais
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
BR112012022060A2 (pt) 2010-03-01 2018-05-08 Onyx Therapeutics Inc composto para a inibição de imunoproteassoma
NZ602872A (en) 2010-04-07 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
JP2015524394A (ja) 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
WO2014025023A1 (ja) * 2012-08-10 2014-02-13 味の素株式会社 γ－グルタミルバリルグリシン結晶の製造方法
TW201422255A (zh) * 2012-10-24 2014-06-16 Onyx Therapeutics Inc 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑
RU2650402C2 (ru) 2012-12-28 2018-04-11 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергические фунгицидные смеси для борьбы с грибковыми болезнями злаков
WO2015100184A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CN104945470B (zh) * 2014-03-30 2020-08-11 浙江大学 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用
CN104974221B (zh) * 2014-04-03 2020-10-23 中国医学科学院药物研究所 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途
CN106470982A (zh) 2014-07-08 2017-03-01 美国陶氏益农公司 作为杀真菌剂的大环吡啶酰胺
US20160115198A1 (en) 2014-10-27 2016-04-28 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
KR20170100550A (ko) 2014-12-30 2017-09-04 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 화합물
CA2972034A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
RU2686987C2 (ru) 2014-12-30 2019-05-06 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамиды в качестве фунгицидов
US10188109B2 (en) 2014-12-30 2019-01-29 Dow Agrosciences Llc Picolinamide compounds with fungicidal activity
JP6684810B2 (ja) 2014-12-30 2020-04-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミド化合物の使用
CN105949279A (zh) * 2016-04-27 2016-09-21 浙江大学 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法
PL3478670T3 (pl) 2016-06-29 2023-07-24 Kezar Life Sciences Krystaliczne sole peptydowego epoksyketonowego inhibitora immunoproteasomu
MX2018016386A (es) 2016-06-29 2019-09-09 Kezar Life Sciences Proceso de preparacion de un inhibidor de inmunoproteasoma de peptido epoxicetona, y precursores del mismo.
US10173982B2 (en) 2016-08-30 2019-01-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
WO2018044991A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
US10111432B2 (en) 2016-08-30 2018-10-30 Dow Agrosciences Llc Picolinamide N-oxide compounds with fungicidal activity
US10034477B2 (en) 2016-08-30 2018-07-31 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
JP2019529458A (ja) 2016-09-21 2019-10-17 小野薬品工業株式会社 オプロゾミブ用の即放性製剤
US20180161279A1 (en) 2016-12-14 2018-06-14 Amgen Inc. Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof
BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
WO2018204438A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Dow Agrosciences Llc Use of an acyclic picolinamide compound as a fungicide for fungal diseases on turfgrasses
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
JP2020533382A (ja) 2017-09-14 2020-11-19 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌の組合せ治療
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
KR20210076072A (ko) 2018-10-15 2021-06-23 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 옥시피콜린아미드의 합성 방법
WO2024140736A1 (zh) * 2022-12-27 2024-07-04 上海美悦生物科技发展有限公司 三肽环氧酮化合物、药物组合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008140782A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2009045497A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Proteolix, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US5071957A (en) 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
US4990448A (en) 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
WO1991013904A1 (en) 1990-03-05 1991-09-19 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
EP0668914B1 (en) * 1992-06-09 2000-08-16 Chiron Corporation Crystallization of m-csf
GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
WO1998010779A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
CA2268391A1 (en) 1996-10-18 1998-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
SI0932617T1 (en) 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US6133248A (en) 1997-06-13 2000-10-17 Cydex, Inc. Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
EP1123412B1 (en) 1998-10-20 2004-10-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for monitoring proteasome inhibitor drug action
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1477180A1 (en) 1999-10-20 2004-11-17 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone and hair growth
EP1430903A1 (de) 2000-10-12 2004-06-23 Viromics Gmbh Verwendung von Proteasome Hemmern zur Behandlung von Virus-Infektionen
GB0114185D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Protherics Molecular Design Lt Compounds
EP1360189A1 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Formulation of boronic acid compounds
ES2278049T3 (es) 2001-05-21 2007-08-01 Alcon, Inc. Uso de inhibidores de proteasoma para tratar trastornos de ojo seco.
EP1463719A2 (en) 2002-01-08 2004-10-06 Eisai Co., Ltd Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
EP1496916A2 (en) 2002-04-09 2005-01-19 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20030224469A1 (en) 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
WO2003101481A1 (en) 2002-06-03 2003-12-11 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
WO2004010937A2 (en) 2002-07-26 2004-02-05 Advanced Research & Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
PE20150676A1 (es) 2003-04-08 2015-05-17 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar
US8338180B2 (en) 2003-06-10 2012-12-25 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
CN1976679B (zh) 2003-12-31 2011-08-31 锡德克斯药物公司 含有磺基烷基醚环糊精以及皮质甾类的吸入制剂
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US20050228031A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Bilodeau Mark T Tyrosine kinase inhibitors
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CN103554222A (zh) 2004-04-15 2014-02-05 欧尼斯治疗公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
AU2005243140A1 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
JP5108509B2 (ja) 2004-05-10 2012-12-26 プロテオリックス， インコーポレイテッド 酵素阻害のための化合物
CN101044157B (zh) * 2004-08-06 2011-07-13 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体的化合物
EP2100899A3 (en) 2004-10-20 2009-09-30 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
EP2260835B1 (en) 2004-12-07 2013-03-06 Onyx Therapeutics, Inc. Composition for proteasome inhibition
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2006099261A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
ATE553198T1 (de) 2005-04-15 2012-04-15 Geron Corp Behandlung von krebs durch die kombinierte hemmung der proteasom- und telomeraseaktivitäten
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
NZ595196A (en) 2005-11-09 2013-03-28 Proteolix Inc Peptide-based compounds for enzyme inhibition
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
PL2041158T3 (pl) 2006-06-19 2013-08-30 Onyx Therapeutics Inc Peptydowe epoksyketony do hamowania proteasomu
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
US8601054B2 (en) * 2006-12-07 2013-12-03 International Business Machines Corporation Project-related communications
WO2008091620A2 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising romidepsin and i.a. bortezomib
WO2009020448A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
JP5600595B2 (ja) 2007-10-16 2014-10-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
EP2730579A1 (en) 2008-06-17 2014-05-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
AP2011005690A0 (en) 2008-10-21 2011-06-30 Onyx Therapeutics Inc Combination therapy with peptide epoxyketones.
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
BR112012022060A2 (pt) 2010-03-01 2018-05-08 Onyx Therapeutics Inc composto para a inibição de imunoproteassoma
JP5933523B2 (ja) 2010-03-31 2016-06-08 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． １−アミノ−２−シクロプロピルエチルボロン酸の誘導体
NZ602872A (en) 2010-04-07 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008140782A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2009045497A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Proteolix, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA, "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", Topics in Current Chemistry, 1998, 198, 163-208. See page 164, "Introduction", and page 166, I' paragraph *
GROLL M. et al. "Crystal Structure of Epoxomicin:20S Proteasome Reveals a Molecular Basis for Selectivity of alpha',beta'-Epoxyketone Proteasome Inhibitors", J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1237-1238. See whole document; figures 1&2 *
Vogel's textbook of practical organic chemistry, 5ed. See page 135, "2.20 Recrystallisation Techniques", and page 141, 2paragraph onwards *
ZHOU H.J. et al. "Design and Synthesis of an Orally Bioavailable and Selective Peptide Epoxyketone Proteasome Inhibitor (PR-047)", J. Med. Chem., 2009, 52, 3028-3038. See abstract; page 3035, scheme 2 & compound 58 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA33197B1 (fr) 2012-04-02
ES2614557T3 (es) 2017-05-31
CA2755971A1 (en) 2010-09-23
SMT201700068B (it) 2017-03-08
EP2813241A1 (en) 2014-12-17
ZA201106826B (en) 2018-11-28
IL215174A0 (en) 2011-12-29
NI201100170A (es) 2012-02-21
TWI504598B (zh) 2015-10-21
HK1204952A1 (en) 2015-12-11
SA110310221B1 (ar) 2014-04-28
DOP2011000286A (es) 2011-10-15
CN102428075B (zh) 2016-05-11
TN2011000470A1 (en) 2013-03-27
CN102428075A (zh) 2012-04-25
CO6430433A2 (es) 2012-04-30
EA201300860A1 (ru) 2014-04-30
US8604215B2 (en) 2013-12-10
PL2813241T3 (pl) 2017-04-28
DK2408758T3 (da) 2014-12-01
SI2408758T1 (sl) 2015-01-30
ES2527619T3 (es) 2015-01-27
NZ595847A (en) 2013-12-20
EP2813241B1 (en) 2016-11-16
RS55431B1 (sr) 2017-04-28
CA2755971C (en) 2017-05-16
BRPI1009369A2 (pt) 2016-10-11
PT2408758E (pt) 2014-11-04
AR075899A1 (es) 2011-05-04
CR20110491A (es) 2012-01-19
PL2408758T3 (pl) 2015-03-31
ECSP11011341A (es) 2011-10-31
ME01277B (me) 2010-03-22
DK2813241T3 (en) 2017-01-16
KR20110132577A (ko) 2011-12-08
US20150175656A1 (en) 2015-06-25
LT2813241T (lt) 2017-01-10
EP2408758A4 (en) 2012-09-05
HRP20150014T1 (hr) 2015-02-27
US8822512B2 (en) 2014-09-02
SA114350283B1 (ar) 2016-06-08
EA024672B1 (ru) 2016-10-31
SG2014011373A (en) 2014-05-29
CL2011002326A1 (es) 2012-03-23
CU20110176A7 (es) 2012-04-15
EA201171151A1 (ru) 2012-04-30
KR101729344B1 (ko) 2017-04-21
SG174446A1 (en) 2011-10-28
PT2813241T (pt) 2016-12-23
WO2010108172A1 (en) 2010-09-23
AU2010226410A1 (en) 2011-11-03
SI2813241T1 (sl) 2017-03-31
TW201043623A (en) 2010-12-16
US20100240903A1 (en) 2010-09-23
AP2013007137A0 (en) 2013-09-30
HK1162476A1 (en) 2012-08-31
AU2010226410B2 (en) 2015-09-17
JP2012521363A (ja) 2012-09-13
MY156522A (en) 2016-02-26
AP3513A (en) 2016-01-05
EP2408758B1 (en) 2014-10-22
CY1118359T1 (el) 2017-06-28
US9051353B2 (en) 2015-06-09
US20120088903A1 (en) 2012-04-12
HRP20161654T1 (hr) 2017-01-27
PE20120645A1 (es) 2012-06-07
NZ618432A (en) 2015-04-24
SMT201500009B (it) 2015-03-05
RS53746B1 (en) 2015-06-30
MX343562B (es) 2016-11-09
HUE032430T2 (en) 2017-09-28
US20140024804A1 (en) 2014-01-23
IL215174A (en) 2016-03-31
US20120077855A1 (en) 2012-03-29
ZA201601686B (en) 2016-11-30
GEP20156392B (en) 2015-11-10
MX2011009777A (es) 2011-10-17
US9403868B2 (en) 2016-08-02
HN2011002459A (es) 2015-03-16
JP5723357B2 (ja) 2015-05-27
EP2408758A1 (en) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020973B1 (ru) Кристаллическая форма трипептидного кетоэпоксидного соединения и способ его получения
KR101467598B1 (ko) Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 중간체의 제조방법
CN101228180B (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的三肽
FI120974B (fi) Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden käyttö
TWI501773B (zh) 結晶肽環氧酮蛋白酶抑制劑以及胺基酸酮環氧化物之合成
EA015827B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EP1600457A1 (en) Peptide derivatives having beta-secretase inhibitory activity
WO2014010721A1 (ja) 自己組織化ペプチド誘導体の製造方法
EA003906B1 (ru) Трипептидные ингибиторы вируса гепатита c
AU2010286681A1 (en) Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis C virus
JP2011140526A (ja) ペプチド生成物
AU2013242651A1 (en) High purity cyclopeptide compound as well as preparation method and use thereof
KR20130094185A (ko) 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제
WO2010040660A1 (en) Pseudoproline dipeptides
JP2022543391A (ja) トロフィネチドの組成物
JP7392031B2 (ja) ペプチドエポキシケトン免疫プロテアソーム阻害剤、およびその前駆体の調製プロセス
CA2592969A1 (en) New one-step synthesis of useful disubstituted amines
ES2200951T3 (es) Procedimiento de preparacion de intermediarios peptidicos.
WO2020022892A1 (en) Tubulysin derivatives and methods for preparing the same
WO2022234867A1 (ja) Ｍｍｐ７阻害作用を有するスルホンアミド
CA3237911A1 (en) Method for producing n-alkyl amino acid and peptide including n-alkyl amino acid
EA041535B1 (ru) Способ получения пептидного эпоксикетонового ингибитора иммунопротеасомы
Sureshbabu et al. HOAt. DCHA as co-coupling agent in the synthesis of peptides employing Fmoc-amino acid chlorides as coupling agents: Application to the synthesis of β-casomorphin
JPH10291970A (ja) α、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法
JPH05331188A (ja) トリペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU