EA020330B1 - Хиназолиновые соединения - Google Patents

Хиназолиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA020330B1
EA020330B1 EA201270575A EA201270575A EA020330B1 EA 020330 B1 EA020330 B1 EA 020330B1 EA 201270575 A EA201270575 A EA 201270575A EA 201270575 A EA201270575 A EA 201270575A EA 020330 B1 EA020330 B1 EA 020330B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
pyrimidin
pyrazolo
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
EA201270575A
Other languages
English (en)
Other versions
EA020330B3 (ru
EA201270575A1 (ru
Inventor
Джон Кинг-Андервуд
Кадзухиро Ито
Питер Джон Мюррей
Джордж Харди
Фредерик Артур Брукфилд
Кристофер Джон Браун
Original Assignee
Респайверт Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41462531&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020330(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Респайверт Лимитед filed Critical Респайверт Лимитед
Publication of EA201270575A1 publication Critical patent/EA201270575A1/ru
Publication of EA020330B1 publication Critical patent/EA020330B1/ru
Publication of EA020330B3 publication Critical patent/EA020330B3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)и к композициям, включающим эти соединения, и к применению этих соединений и их композиций в лечении, например в лечении воспалительных заболеваний, в частности респираторного воспалительного заболевания. Изобретение также распространяется на способы получения указанных соединений.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I)
020330 Β1
и к композициям, включающим эти соединения, и к применению этих соединений и их композиций в лечении, например в лечении воспалительных заболеваний, в частности респираторного воспалительного заболевания. Изобретение также распространяется на способы получения указанных соединений.
Область изобретения
Изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фосфоинозитид 3-киназ (киназы ΡΙ3). В особенности изобретение относится к соединениям, которые ингибируют подтип дельта киназы ΡΙ3 и, в некоторых случаях, кроме того, подтипы гамма и альфа, и к их применению в терапии, включая применение в фармацевтических комбинациях, особенно в лечении воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания легкого, такие как СОРИ и астма. Раскрытие также распространяется на способы получения указанных соединений и фармацевтические композиции, включающие эти соединения.
Уровень техники
Липидкиназы катализируют фосфорилирование липидов с получением веществ, участвующих в регуляции разнообразных физиологических процессов, включая миграцию и адгезию клеток. Р13-киназы принадлежат к этому классу ферментов и представляют собой мембраносвязанные белки, которые катализируют фосфорилирование липидов, которые сами связаны с мембранами клеток. Изозим дельта ΡΙ3киназы (δ) (киназа ΡΙ3 δ) является одной из четырех изоформ типа 1 киназы ΡΙ3, ответственных за формирование различных 3'-фосфорилированных фосфоинозитидов, которые опосредуют клеточную трансдукцию сигналов и участвуют во множестве клеточных процессов, таких как воспаление, трансдукция сигналов факторов роста, злокачественная трансформация и иммунитет (см. Ρονιάν Ьу Катей, Б.Е. аиб Сап!1еу, Б.С., I. ΒίοΙ. СЬет., 1999, 274:8347-8350).
Участие киназ ΡΙ3 в контроле воспаления было подтверждено в нескольких моделях с использованием ингибиторов пан-ΡΠ киназ, таких как ЬУ-294002 и вортманнин (Ιΐο, К. е! а1., ί. Ρΐιαηηαοοί. Ехр. ТЬег., 2007, 321:1-8). Недавние исследования проводили, используя либо селективные ингибиторы киназы ΡΙ3, либо на нокаут-мышах, у которых отсутствовала специфическая изоформа фермента. Эти исследования продемонстрировали роль путей, контролируемых ферментами киназы ΡΙ3, в воспалении. Было обнаружено, что селективный ингибитор киназы ΡΙ3 δ ГС-87114 ингибирует гиперчувствительность дыхательных путей, высвобождение ΙβΕ. экспрессию провоспалительных цитокинов, аккумуляцию воспалительных клеток в легком и сосудистую проницаемость у сенсибилизированных овальбумином и подвергнутых провокации овальбумином мышей (Бее, К.8. е! а1., ί. А11егду С1т. Iттиηο1., 2006, 118:403-409, аиб Бее, К.8. е! а1., ЕА8ЕВ I., 2006, 20:455-65). Кроме того, ГС-87114 снижал аккумуляцию нейтрофилов в легких мышей и функцию нейтрофилов, стимулируемую ΤΝΕα (8абЬи, С. е! а1., ВюСНет. ВюрЬук. Кек. Соттип., 2003, 308:764-9). Изоформа δ киназы ΡΙ3 активируется инсулином и другими факторами роста, а также сигналами белка, связанного с С-белком, и воспалительными цитокинами. Недавно сообщалось, что двойной ингибитор δ/γ киназ ΡΙ3 ТС100-115 ингибирует легочную эозинофилию, аккумуляцию интерлейкина 13, а также муцина и гиперчувствительность дыхательных путей на мышиной модели при введении в форме аэрозоля. Те же самые авторы также сообщали, что соединение было в состоянии ингибировать легочный нейтрофиллез, вызываемый как ΕΡ8, так и сигаретным дымом (Бопкак, ί. е! а1., ί. ΡΙκίΓΐηποοΙ. Ехр. ТЬег., 2009, 328:758-765).
Поскольку она также активируется окислительным стрессом, киназа ΡΙ3, изоформа δ, вероятно, окажется релевантной как мишень для терапевтического вмешательства при тех заболеваниях, в которых участвует высокий уровень окислительного стресса. Даунстрим-медиаторы трансдукции сигналов киназы ΡΙ3 включают Ак! (серин/треонин протеинкиназа) и мишень рапамицина у млекопитающих, фермент гтТОК. В недавней работе было сделано предположение, что активация киназы ΡΙ3 δ, приводящая к фосфорилированию Ак!, может вызывать состояние резистентности к кортикостероидам в обычно чувствительных к кортикостероидам клетках (То, Υ. е! а1., Ат. I. Кекри. Сгб. Саге Меб., 2010, 182:897-904). Эти наблюдения привели к гипотезе, что этот сигнальный каскад может быть одним механизмом, ответственным за нечувствительность к кортикостероидам при воспалении, наблюдаемом в легких пациентов, страдающих ί.ΌΡΟ, а также курящих астматиков, таким образом подвергая их легкие повышенному окислительному стрессу. Действительно, было сделано предположение, что теофиллин, соединение, используемое в лечении как ί.ΌΡΟ, так и астмы, обращает нечувствительность к стероидам через механизмы, включающие взаимодействие с путями, контролируемыми киназой ΡΙ3 δ (То, Υ. е! а1., Ат. I. Кекри. Сгй. Саге Меб., 2010, 182:897-904).
В настоящее время основным лечением как астмы, так и ΤΌΡβ является ингаляционная терапия с использованием комбинации кортикостероидов, мускариновых антагонистов и (Б-агонистов, являющейся, согласно клинической оценке, адекватной. Один способ ответить на неразрешенные медицинские потребности при ΤΌΡβ и астме состоит в том, чтобы идентифицировать новые терапевтические средства, например, подходящие для использования в качестве лекарственных средств для ингаляции, которые имеют потенциал по обеспечению значительной выгоды при использовании как монотерапии или в комбинации с одним или более лекарственными средствами из этих трех фармакологических классов. Поэтому сохраняется потребность идентифицировать и разрабатывать изоформ-селективные ингибиторы киназы ΡΙ3, которые имели бы потенциал по обеспечению повышенной терапевтической эффективности при астме, ΤΌΡβ и других воспалительных заболеваниях.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединению формулы (Ι)
- 1 020330
в которой
Я1 обозначает Н, насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную Οι_ι5 алкильную цепь, в которой 1 или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода, предпочтительно 1 или 2, в частности 1) могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, Ν, 8(О)Р (например, группа СН2 может быть заменена О, или ΝΗ, или 8, или 8О2 или группа -СН3 на конце цепи или на разветвлении может быть заменена ОН или ΝΗ2), причем указанная цепь может быть замещена 1 или более группами (например, от 1 до 3, например 2 группами), независимо выбранными из оксо, галогена, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила, причем каждый арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил несет от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, -С1.6 алкила, -С1.6 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С2-3 алкилОС1-3 алкила, -С1-3 гидроксиалкила, -С1.6 галогеналкила, амино, -С1-4 моно- или -С2-8 диалкиламино, -С1-4 моно- или -С2-8 диациламино, -С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкил8(О)РНЯ6Я7, -Со-6 алкилЯЯ8С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОС0-6 алкила, -ΝΚ.χί’0-6 алкилС^ЯЯ^7, -ЯЯ8С0-6 алкилС(О)С0-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)НЯ6Я7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила; и/или один арил, гетероциклил или карбоциклил;
X обозначает С6-10 арил или С5-9 гетероарил, каждый из которых замещен Я2а и Я25;
причем К2'1 выбран из водорода, -С1-3 алкила, галогена, гидроксила, циано, -С1-3 галогеналкила, -С1-3 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С2-3 алкилОС1-3 алкила, -С1-3 гидроксиалкила, -С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкила, -С0-6 алкил8(О)р№6К7, -С0-6 алкилЯЯ8С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОН, -С0-6 алкилС(О)ОС1-6 алкила, -ЯЯ8С0-6 алкилС(О)НЯ6Я7, -ЯЯ8С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)НЯ6Я7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила; и
К25 выбран из водорода, С1-3 алкила, галогена, гидроксила, циано, -С1-3 галогеналкила, -С1-3 алкокси и -С0-6 алкил8(О)с.|С|-3 алкила;
К3'1 обозначает гидроксил;
Я35 выбран из водорода, гидроксила, галогена, циано, -С1-3 галогеналкила, -С1-3 гидроксиалкила, -С1-3 алкокси и -8(О)чС1-3 алкила;
Я4 обозначает водород или -С1-3 алкил;
Я5 обозначает водород или -С1-3 алкил;
Я6 обозначает водород или -С1-6 алкил;
Я7 обозначает водород или -С1-6 алкил;
Я8 обозначает водород или -С1-6 алкил;
Р означает 0 или целое число 1 или 2;
с.| означает 0 или целое число 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
В одном варианте осуществления Я1 обозначает Н, насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную С1.12 алкильную цепь, в которой 1 или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода, предпочтительно 1 или 2, в частности 1) могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, Ν, 8(О)Р (например, группа СН2 может быть заменена О, или N4. или 8, или 8О2 или группа -СН3 на конце цепи или на разветвлении может быть заменена ОН или ΝΉ2), причем указанная цепь может быть замещена 1 или более группами (например, от 1 до 3, например 2 группами), независимо выбранными из оксо, галогена, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила, причем каждый арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил несет от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, -С1-6 алкила, -С1-6 алкокси, -С2-3 алкилОС1-3 алкила, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С1-3 гидроксиалкила, -С1-6 галогеналкила, амино, -С1-4 моноили -С2-8 диалкиламино, -С1-4 моно- или -С2-8 диациламино, -С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкил8(О)РНЯ6Я7, -С0-6 алкилЯЯ8С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОС0-6 алкила, ΝΒ8ί’0-6 алкилС^ЯЯ^7, -ΝΒ8ί’0-6 алкилС(О)С0-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)НЯ6Я7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила; и/или один арил, гетероциклил или карбоциклил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I)
- 2 020330 к1
К» (I) в которой
В1 обозначает Н, насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную Сыо алкильную цепь, в которой 1 или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода, предпочтительно 1 или 2, в частности 1) могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, Ν, 8(О)Р (например, группа СН2 может быть заменена О, или ΝΗ, или 8, или 8О2 или группа -СН3 на конце цепи или на разветвлении может быть заменена ОН или ΝΗ2), причем указанная цепь может быть замещена 1 или более группами (например, от 1 до 3, например 2 группами), независимо выбранными из оксо, галогена, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила, причем каждый арил, гетероарил, карбоциклил или гете роциклил несет от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -С1-6 алкила, -С1-6 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С1-6 галогеналкила, амино, -С1-4 моно- или -С2-8 диалкиламино, -С1-4 моно- или -С2-8 диациламино, -С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкила, -С0-6 алкил8(О)РМВ6В7, -С0-6 алкилNВ8С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОС0-6 алкила, ^С0-6 алкилС(О^В6В7, -ΝΟ>.6 алкилС(О)С0-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)NВ6В7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила; и/или один арил, гетероциклил или карбоциклил;
X обозначает С6-10 арил или С5-9 гетероарил, каждый из которых замещен В2а и, в ряде случаев, В2Ь, причем В2а обозначает водород, -С1-3 алкил, галоген, гидроксил, циано, -С1-3 галогеналкил, -С1-3 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкил, -С1-3 гидроксиалкил, -С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил, -С0-6 алкил8(О)рМВ6В7, -С0-6 алкилNВ8С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)ОН, -С0-6 алкилС(О)ОС1-6 алкил, -ΝΟ0.6 алкилС(О)NВ6В7, -ΝΡ8ί’0-6 алкилС(О)С1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)NВ6В7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкил; и
В2Ь обозначает водород, С1-3 алкил, галоген, циано, -С1-3 галогеналкил, -С1-3 алкокси, -С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил;
В3а обозначает гидроксил;
В3Ь обозначает водород, гидроксил, галоген, циано, -С1-3 галогеналкил, -С1-3 гидроксиалкил, -С1-3 алкокси, -8(О)чС1-3 алкил;
В4 обозначает водород или -С1-3 алкил;
В5 обозначает водород или -С1-3 алкил;
В6 обозначает водород или -С1-6 алкил;
В7 обозначает водород или -С1-6 алкил;
В8 обозначает водород или -С1-6 алкил;
р означает 0 или целое число 1 или 2;
с.| означает 0 или целое число 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные про изводные.
В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к соединению формулы (ΙΑ')
в которой
В1 обозначает Н, насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную С1-15 алкильную цепь, в которой 1 или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода, предпочтительно 1 или 2, в частности 1) могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, Ν, 8(О)Р (например, группа СН2 может быть заменена О, или ΝΗ или 8, или 8О2 или группа -СН3 на конце цепи или на раз
- 3 020330 ветвлении может быть заменена ОН или ΝΗ2), причем указанная цепь может быть замещена 1 или более группами (например, от 1 до 3, например 2 группами), независимо выбранными из оксо, галогена, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила, причем каждый арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил несет от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, -С1-6 алкила, -С1-6 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С2-3 алкилОС1-3 алкила, -С1-3 гидроксиалкила, -С1-6 галогеналкила, амино, -С1-4 моноили -С2-8 диалкиламино, -С1-4 моно- или -С2-8 диациламино, -С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкила, -С0-6 алкил8(О)рНК.6К7, -С0-6 алкилNΚ8С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОС0-6 алкила, -ΝΚ8ί’0-6 алкилС^НК6^, -ΝΚ8Ο’0-6 алкилС(О)С0-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)НК.6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила; и/или один арил, гетероциклил или карбоциклил;
К2а обозначает водород, -С1-3 алкил, галоген, гидроксил, циано, -С1-3 галогеналкил, -С1-3 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкил, -С1-3 гидроксиалкил, -С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил, -С0-6 алкил8(О)рНК.6К7, -С0-6 алкилNК8С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)ОН, -С0-6 алкилС(О)ОС1-6 алкил, -ΝΟ0.6 алкилС(О)НК6К7, -ΝΒ8Ο’0-6 алкилС(О)С1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)НК6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкил;
К2Ь обозначает водород, С1-3 алкил, галоген, циано, С1-3 галогеналкил, С1-3 алкокси, С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил;
К3а обозначает гидроксил;
К3Ь обозначает водород, гидроксил, галоген, циано, С1-3 галогеналкил, С1-3 гидроксиалкил, С1-3 алкокси, 8(О),|С|-3 алкил;
К4 обозначает водород или -С1-3 алкил;
К5 обозначает водород или -С1-3 алкил;
К6 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К7 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К8 обозначает водород или -С1-6 алкил;
р означает 0 или целое число 1 или 2;
с.| означает 0 или целое число 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к соединению формулы (ΙΑ)
в которой
К1 обозначает Η, насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную С1-15 алкильную цепь (такую, как С1.12 алкильная цепь или С1.1о алкильная цепь), в которой 1 или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода, предпочтительно 1 или 2, в частности 1) могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, Ν, 8(О)р (например, группа СН2 может быть заменена О, или ΝΗ, или 8, или 8О2 или группа -СН3 на конце цепи или на разветвлении может быть заменена ОН или ΝΗ2), причем указанная цепь может быть замещена 1 или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила, причем каждый арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил несет от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -С1.6 алкила, -С1.6 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С1-6 галогеналкила, амино, -С1-4 моно- или -С2-8 диалкиламино, -С1-4 моно- или -С2-8 диациламино, -С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкила, -С0-6 алкил8(О)рНК.6К7, -С0-6 алкилNК8С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОС0-6 алкила, -ΝΟ>-6 алкилС(О)НК.6К, ^С0-6 алкилС(О)С0-6 алкила, -С0-6 алкилС(О^К6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6алкила; и/или один арил, гетероциклил или карбоциклил;
К2а обозначает водород, -С1.3 алкил, галоген, гидроксил, циано, -С1.3 галогеналкил, -С1.3 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкил, -С1.3 гидроксиалкил, -С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил, -С0-6 алкил8(О)рНК.6К7, -С0-6 алкилНК.8С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)ОН, -С0-6 алкилС(О)ОС1-6алкил, ^С0-6 алкилС(О)НК.6К7, -ΝΒ8Ο’0-6 алкилС(О)С1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)НК6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкил;
К2Ь обозначает водород, С!-3 алкил, галоген, циано, С!-3 галогеналкил, С!-3 алкокси, С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил;
К3а обозначает гидроксил;
К3Ь обозначает водород, гидроксил, галоген, циано, С!-3 галогеналкил, С!-3 гидроксиалкил, С!-3 ал
- 4 020330 кокси, 8(О)чС1-3 алкил;
К4 обозначает водород или -С1-3 алкил;
К5 обозначает водород или -С1-3 алкил;
К6 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К7 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К8 обозначает водород или -С1-6 алкил;
р означает 0 или целое число 1 или 2;
с.| означает 0 или целое число 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
Изобретение относится к соединению формулы (ΙΒ')
в которой
К1 обозначает Н, насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную С1-15 алкильную цепь, в которой 1 или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода, предпочтительно 1 или 2, в частности 1) могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, Ν, 8(О)р (например, группа СН2 может быть заменена О, или ΝΗ, или 8, или 8О2 или группа -СН3 на конце цепи или на разветвлении может быть заменена ОН или ΝΗ2), причем указанная цепь может быть замещена 1 или более группами (например, от 1 до 3, например 2 группами), независимо выбранными из оксо, галогена, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила, причем каждый арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил несет от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, -С1-6 алкила, -С1-6 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С2-3 алкилОС1-3 алкила, -С1-3 гидроксиалкила, -С1-6 галогеналкила, амино, -С1-4 моноили -С2-8 диалкиламино, -С1-4 моно- или -С2-8 диациламино, -С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкила, -С0-6 алкил8(О)р№6К7, -С0-6 алкилNК8С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОС0-6 алкила, -ΝΒ8ί’0-6 алкилС(О)NК6К7, -ΝΒ8ί’0-6 алкилС(О)С0-6 алкила, -С0-6 алкилС(О^К6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила; и/или один арил, гетероциклил или карбоциклил;
К2а обозначает водород, -С1-3 алкил, галоген, гидроксил, циано, -С1-3 галогеналкил, -С1-3 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкил, -С1-3 гидроксиалкил, -С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил, -С0-6 алкил8(О)р№6К7, -С0-6 алкилNК8С0-6 алкил8(О)рС1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)ОН, -С0-6 алкилС(О)ОС1-6 алкил, -ΝΟ0-6 алкилС(О)NК6К7, -ΝΒ8ί’0-6 алкилС(О)С1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)NК6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкил;
К3а обозначает гидроксил;
К4 обозначает водород или -С1-3 алкил;
К5 обозначает водород или С1-3 алкил;
К6 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К7 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К8 обозначает водород или -С1-6 алкил;
р означает 0 или целое число 1 или 2;
с.| означает 0 или целое число 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемой соли, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
Изобретение относится к соединению формулы (ΙΒ)
- 5 020330 в которой
К1 обозначает Н, насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную С1-15 алкильную цепь (такую, как С1-12 алкильная цепь или С1-10 алкильная цепь), в которой 1 или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода, предпочтительно 1 или 2, в частности 1) могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, Ν, 8(О)Р (например, группа СН2 может быть заменена О, или ΝΗ, или 8, или 8О2 или группа -СН3 на конце цепи или на разветвлении может быть заменена ОН или ΝΗ2), причем указанная цепь может быть замещена 1 или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила, причем каждый арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил несет от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -С1-6 алкила, -С1-6 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкила, -С1-6 галогеналкила, амино, -С1-4 моно- или -С2-8 диалкиламино, -С1-4 моно- или -С2-8 диациламино, -Со-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкил8(О)ρNК6К7, -С0-6 алкилNК8С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкила, -С0-6 алкилС(О)ОС0-6 алкила, -ΝΟ>.6 алкилС/О^Ел. -Ν^-6 алкилС(О)С0-6 алкила, -С0-6 алкилС(О^К6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкила; и/или один арил, гетероциклил или карбоциклил;
К2а обозначает водород, -С1-3 алкил, галоген, гидроксил, циано, -С1-3 галогеналкил, -С1-3 алкокси, -С2-3 алкоксиОС1-3 алкил, -С1-3 гидроксиалкил, -С0-6 алкил8(О)чС1-3 алкил, -С0-6 алкил8(О)ρNК6К7, -С0-6 алкилNК8С0-6 алкил8(О)РС1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)ОН, -С0-6 алкилС(О)ОС1-6 алкил, -ΝΟ0.6 алкилС(О)NК6К7, -ΝΕ8ί’0-6 алкилС(О)С1-6 алкил, -С0-6 алкилС(О)NК6К7 и -С0-6 алкилС(О)С1-6 алкил;
К3а обозначает гидроксил;
К4 обозначает водород или -С1-3 алкил;
К5 обозначает водород или -С1-3 алкил;
К6 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К7 обозначает водород или -С1-6 алкил;
К8 обозначает водород или -С1-6 алкил;
Р означает 0 или целое число 1 или 2;
с.| означает 0 или целое число 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (1С)
в которой К1, К3а, К3Ь, К4 и К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I). В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (ΙΌ) к1
в которой К1, К2а, К2Ь, К3а, К3Ь, К4 и К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I). В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (ΙΕ)
- 6 020330 к’
в которой К1, К3а, К3Ь, К4 и К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I). В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (ΙΡ) н1
в которой К1, К2а, К3а, К3Ь, К4 и К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I). В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (ΙΟ) н1
в которой К1, К2а, К3а, К3Ь, К4 и К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I).
Соединения согласно настоящему раскрытию являются, по меньшей мере, ингибиторами дельта ΡΙ3Κ. Некоторые соединения согласно раскрытию могут быть ингибиторами альфа и дельта ΡΙ3Κ. Некоторые соединения согласно раскрытию могут быть ингибиторами дельта и гамма ΡΙ3Κ. Некоторые соединения могут быть ингибиторами изозима альфа и гамма. Другие соединения могут быть ингибиторами подтипа альфа, дельта и гамма. Предложено, чтобы различные биологические профили могли быть связаны с этими различными профилями ингибирования, что может быть выгодным в путях нацеливания для различных заболеваний.
Ингибитор в рамках изобретения относится к соединению, которое уменьшает (например, по меньшей мере на 50%) или устраняет биологическую активность мишени, например дельта ΡΙ3Κ, в ферментном тесте ίη νίΐτο.
Соединения согласно настоящему раскрытию активны в клеточных системах скрининга и таким образом демонстрируют, что они обладают подходящими свойствами для проникновения в клетки.
Общая ссылка на соединения формулы (Ι) включает ссылку на соединения формул (ΙΆ)-(ΙΟ), если из контекста не следует иное.
Алкил в рамках изобретения относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, такому как, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил. В одном варианте осуществления алкил относится к алкилу с прямой цепью.
Алкокси в рамках изобретения относится к алкокси с прямой или разветвленной цепью, например метокси, этокси, пропокси, бутокси. Алкокси в рамках изобретения также распространяется на варианты
- 7 020330 осуществления, в которых атом кислорода расположен в пределах алкильной цепи, например -(СН2)пОСНз-. В одном варианте осуществления алкокси связан с остатком молекулы через кислород. В одном варианте осуществления алкокси связан с остатком молекулы через углерод. В одном варианте осуществления раскрытие относится к алкокси с прямой цепью.
-С2-3 АлкоксиОС1-3 алкил в рамках изобретения относится к -С2-3 алкокси, связанному с остатком молекулы через кислород с образованием цепи кислород-алкилен-кислород-алкил.
Карбоциклил в рамках изобретения относится к насыщенным или частично насыщенным С3-10 карбоциклическим кольцевым системам, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.
Гетероарил представляет собой С5-9-членное ароматическое карбоциклическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, независимо выбранных из О, N и 8. Примеры гетероарилов включают пиррол, оксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, пиридазин, пиримидин, пиразин, бензотиофен, бензофуран или 1,2,3- и 1,2,4триазол. В бициклической кольцевой системе определение гетероарила будет удовлетворено, если по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом и по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Гетероарил может быть связан с остатком молекулы через карбоциклическое кольцо или кольцо, включающее гетероатом.
В бициклической системе определение ароматического будет удовлетворено ароматической природой по меньшей мере одного кольца в системе.
Гетероциклические группы в рамках изобретения относятся к 5-10-членным кольцевым системам, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными и которые являются неароматическими, включающим 1 или более (например, 1, 2 или 3, в частности 1 или 2) гетероатомов, независимо выбранных из О, N и 8, например 5-, или 6-, или 7-членным кольцам, включая пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,4-диоксан, пирролидин и оксоимидазолидин, таким как пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, морфолин и 1,4диоксан, и в частности пиперидин, пиперазин и морфолин. Примером насыщенных 7-членных гетероциклических колец является 1,4-диазепановое кольцо, и примером частично ненасыщенных 7-членных колец является 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-оксазепин.
Гетероциклическая группа может быть связана, например, с алкильной цепью, через углерод или подходящий гетероатом, такой как N.
Оксо в рамках изобретения относится к группе =О, и эта группа может быть присоединена к атому углерода с образованием С=О или гетероатому с образованием, например, 8=О или 8О2.
Галогеналкил в рамках изобретения относится к группе, имеющей от 1 до 6 атомов галогена, например от 1 до 5 атомов галогена. В одном варианте осуществления галогеналкил представляет собой пергалогеналкил, например перфторалкил, такой как СР2СР3 и СР3.
Галоген представляет собой бром, хлор или фтор.
С1-4 моно- или С2-8 диацил относятся к -С(О)С1-4 алкилу и -(СОС1-4 алкил)2, соответственно.
Арил в рамках изобретения относится, например, к С6-14 моно- или полициклическим группам (таким, как С6-10 моно- или бициклические группы), имеющим от 1 до 3 колец, причем по меньшей мере 1 кольцо является ароматическим, включая фенил, нафтил, антраценил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил и т.п., такой как фенил и нафтил.
В одном варианте осуществления X обозначает фенил.
В одном варианте осуществления X обозначает С5-9-членный гетероарил.
В одном варианте осуществления X обозначает пиразинил, такой как пиразин-2-ил, в частности метилпиразин-2-ил, более конкретно 5-метилпиразин-2-ил.
В одном варианте осуществления X обозначает бензотиофенил, например бензотиофен-2-ил.
В одном варианте осуществления X обозначает бензофуранил, например бензофуран-5-ил.
В одном варианте осуществления X обозначает тиазолил, например тиазол-4-ил.
В одном варианте осуществления X обозначает изоксазолил, например изоксазол-3-ил, такой как 5метилизоксазол-3 -ил.
В В1 подходящий гетероатом может заменить любой атом углерода, включая связующий атом углерода, атом углерода разветвления или концевой атом углерода, и атом(ы) водорода может(гут) заполнить оставшиеся валентности, если требуется.
В одном варианте осуществления В1 обозначает Н.
В другом варианте осуществления В1 обозначает разветвленную или неразветвленную С1_10 алкильную цепь, в которой по меньшей мере 1 атом углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода) заменен кислородом, например С9 алкил, включающий 1, 2 или 3 атома кислорода, такой как
СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН3.
В одном варианте осуществления В1 обозначает -СН2ОСН3.
В одном варианте осуществления В1 обозначает -СН2СН2СН2ОН.
В одном варианте осуществления В1 обозначает СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
В одном варианте осуществления В1 несет по меньшей мере 1 оксозаместитель.
В одном варианте осуществления В1 обозначает -СН2NНСОNН2.
- 8 020330
В одном варианте осуществления К1 несет по меньшей мере 1 карбоциклическую группу в качестве заместителя.
В одном варианте осуществления К1 несет по меньшей мере 1 оксозаместитель и карбоциклический заместитель, например циклопентил или циклогексил, связанный с атомом углерода, несущим оксозаместитель, такой как фрагмент
В одном варианте осуществления К1 включает
В одном варианте осуществления К1 включает
Ме /
В одном варианте осуществления К1 включает
В одном варианте осуществления К1 несет по меньшей мере 1 гетероциклический заместитель.
В одном варианте осуществления К1 несет 1 оксозаместитель и 1 гетероциклический заместитель, например гетероциклическая группа связана с атомом углерода, несущим оксозаместитель, такой как К1, включающий -С(О)морфолинил, причем морфолинил может быть связан через Ν, в частности фрагмент
или
-С(О)пиперидинил, такой как фрагмент
В одном варианте осуществления К1 несет 1 оксозаместитель и 1 гетероциклический заместитель, например гетероциклическая группа связана с атомом углерода, несущим оксозаместитель, причем сама указанная гетероциклическая группа несет С1-6 алкильный или -С(О)С1-6 алкильный заместитель, такой как К1, включающий -С(О)пиперидинилС1-6 алкил или -С(О)пиперидинилС(О)С1-6 алкил, причем пиперидинил может быть связан через Ν, в особенности фрагменты
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
- 9 020330
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 несет 1 оксозаместитель и 1 гетероциклический заместитель, например гетероциклическая группа связана с атомом углерода, несущим оксозаместитель, причем сама указанная гетероциклическая группа несет гетероциклическую группу в качестве заместителя, такого как К1, включающий -С(О)пиперидинилморфолинил, причем морфолинил может быть связан через Ν, в частности фрагмент
В одном варианте осуществления К1 включает
В одном варианте осуществления К1 включает
В одном варианте осуществления К1 включает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
- 10 020330
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 включает карбоновую кислоту, например С1-3 алкиленСО2Н, такую как фрагмент -СН2СН2СН2СО2Н или, альтернативно, -СН2СН2СН2СН2СО2Н.
В одном варианте осуществления К1 обозначает СН2СН2СН2С(О)ИНСН(СН3)2.
В одном варианте осуществления К1 обозначает -СН2СН2СН2С(О)(СН3)2.
В одном варианте осуществления К1 обозначает -СН2СН2СН2ИНСН2СН2ОСН3.
В одном варианте осуществления К1 обозначает СН2СН2СН2Ы(СН2СН2ОСН3)2.
В одном варианте осуществления К1 обозначает СН2СН2СН2С(О)Ы(СН2СН2ОСН3)2.
В одном варианте осуществления К1 обозначает СН2ИНС(О)СН2МНС(О)СН3.
В одном варианте осуществления К1 обозначает СН2СН2СН2С(О)ИНСН2СН2ОСН3.
В одном варианте осуществления К1 включает
В одном варианте осуществления К1 включает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К1 обозначает
В одном варианте осуществления К2а расположен в орто-положении.
В одном варианте осуществления К2а расположен в мета-положении.
В одном варианте осуществления К2а расположен в пара-положении.
В одном варианте осуществления К2а обозначает С1-3 алкил, галоген, циано, С1-3 галогеналкил, С1-3 алкокси, 8(О)чС1-3 алкил, -С(О)ОС1-6 алкил, -ЫС(О)МС1-6 алкил, -ЫС(О)С1-6 алкил, -С(О)ЫС1-6 алкил и -С(О)С1-6 алкил.
В одном варианте осуществления К2а выбран из группы, включающей метил, хлор, фтор, циано, метокси, трифторметил и §О2СН3.
В одном варианте осуществления К2а обозначает хлор.
В одном варианте осуществления К2а обозначает фтор.
В одном варианте осуществления К2а обозначает циано.
- 11 020330
В одном варианте осуществления К2'1 обозначает метокси.
В одном варианте осуществления К2'1 обозначает метил.
В одном варианте осуществления К2'1 обозначает §О2СН3.
В одном варианте осуществления К2'1 обозначает -С(О)ОСН3.
В одном варианте осуществления К2'1 обозначает СР3.
В одном варианте осуществления В2Ь обозначает водород.
В одном варианте осуществления К2Ь обозначает хлор.
В одном варианте осуществления К2Ь обозначает -ОСН3-.
В одном варианте осуществления К2'1 и К2Ь находятся в положениях 2,3, или 2,4, или 3,4, или 3,5, соответственно.
В одном варианте осуществления К2'1 обозначает СР3 и К2Ь обозначает метокси.
К3'1 находится предпочтительно в орто-, мета- или пара-положении, таком как орто- или параположение.
В одном варианте осуществления В3Ь обозначает водород.
В одном варианте осуществления К3Ь обозначает фтор или хлор, например, в положении 4.
В одном варианте осуществления К3'1 и К31’ находятся в положении 3,4, соответственно.
В одном варианте осуществления К4 обозначает Н.
В одном варианте осуществления К5 обозначает Н.
В одном варианте осуществления р=2.
В одном варианте осуществления с.|=2.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой соединения формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой, как упомянуто выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения с кислотой, которые могут образовывать соединения формулы (I). Эти фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой могут быть получены обработкой формы основания такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористоводородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этановая дикислота), малоновая, янтарная (т.е. бутановая дикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, парааминосалициловая, памовая кислоты и т.п.
Примеры солей соединения (I) включают все фармацевтически приемлемые соли, такие как, без ограничения, соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как соли НС1 и НВг, и соли присоединения с органическими кислотами, такие как соль метансульфоновой кислоты.
Раскрытие также распространяется на сольваты соединений по изобретению. Примеры сольватов включают гидраты.
Соединения согласно раскрытию включают такие, в которых определенный атом представляет собой природный или неприродный изотоп. В одном варианте осуществления изотоп представляет собой стабильный изотоп. Таким образом, соединения согласно раскрытию включают, например, такие, которые содержат 1 или более атомов дейтерия вместо атомов водорода, и т.п.
Соединения, описанные здесь, могут включать 1 или более хиральных центров, и раскрытие включает рацематы, оба энантиомера (например, каждый из которых, в основном, не содержит другого энантиомера) и все возможные стереоизомеры. В одном варианте осуществления одна энантиомерная форма присутствует в очищенной форме, которая, в основном, не содержит соответствующей энантиомерной формы.
Раскрытие также распространяется на все полиморфные формы соединений, определенных здесь.
В одном аспекте соединение формулы (I) представляет собой одно из следующих соединений:
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3 (2-(2-метоксиэтокси)этокси)проп-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)гекс-5-иновая кислота;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
-((2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-(3 -(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)проп-1 -ин-1 -ил)-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)метил)бензонитрил;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3 (2-морфолиноэтокси)проп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
- 12 020330
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 -хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(2-фторбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(2-фторбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(3-метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(3-метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(3 -(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(3 -(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(4-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(4-(метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(4-(метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2- ((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(4-(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
3- ((2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)метил)бензонитрил;
2- ((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(3-(метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
3- ((2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)метил)бензонитрил;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(4-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(4-хлорбензил)-5-(3метоксипроп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-метоксибензил)5-(3 -метоксипроп-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(3метоксипроп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(4-(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(3(2-метоксиэтокси)проп-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(3 -хлор-2фторбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2,6-дифторбензил)5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(4-хлор-2-фторбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5 -(3 -метоксипроп-1 инил)-3 -(3 -(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5 -этинил-3 -(4-фторбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3циклопентилпроп-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
- 13 020330
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-(3-(бензилокси) проп-1 -инил)-3 -(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5гидроксипент-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(2-фтор-5метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3,4-дихлорбензил)5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -бензил-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(2-трифторметилбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(4-метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
4-((2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)метил)бензонитрил;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(2-фтор-4метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
-(3 -(2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-
4- оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)проп-2-инил)карбамид;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-фторбензил)-5 -(3 (2-(2-метоксиэтокси)этокси)проп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3 феноксипроп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-фторбензил)-5 -(6морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-№(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(7морфолино-7-оксогепт-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5морфолино-5-оксопент-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-((5-метилпиразин-2ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6оксо-6-(пиперидин-1 -ил)гекс-1-ин-1 -ил)хиназолин-4(3Н)-он;
6- (2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ц №диэтилгекс-5-инамид;
7- (2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)гепт-6-иновая кислота;
2-ацетамидо-№(3-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)ацетамид;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)бензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-метоксифенетил)-
5- (6-морфолино-6-оксогекс-1 -ин-1 -ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(бензо[Ь]тиофен-2илметил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-фтор-3 -метоксибензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
-((2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-(6-морфолино-6оксогекс-1 -ин-1-ил)-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)метил)метилбензоат;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-((1-метил-1Н-пиразол4-ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(бензофуран-5 -илметил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-((2-метилтиазол-4ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-оксогекс-1-ин-1 -ил)хиназолин-4(3Н)-он;
- 14 020330
2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6(4-морфолинопиперидин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
5-(6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
Ы-(4-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)бут-3 -ин-1 -ил)морфолин-4-карбоксамид;
5- (6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил) метил)-3-(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
Ы-(4-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)бут-3 -ин-1 -ил)морфолин-4-карбоксамид;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-(5-(бис-(2-метоксиэтил)амино)пент-1-инил)-3 -(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
6- (2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-циклопентилгекс-5-инамид ;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(2-морфолиноэтил)гекс-5-инамид;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(2-(диметиламино)этил)гекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)гекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)гекс-5-инамид;
2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы,М-бис(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы,М-бис (2-метоксиэтил) гекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-метил-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-изопропилгекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-изопропилгекс-5-инамид;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы,М-диметилгекс-5-инамид;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6оксо-6-(пирролидин-1-ил)гекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(пирролидин-3-ил)гекс-5-инамид;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он,
2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он,
2-((4-амино-3 -(4-гидрокси-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он, или его фармацевтически приемлемую соль, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
Соединения формулы (I) могут быть получены способом, включающим введение в реакцию соединения формулы (II)
- 15 020330
или его защищенного производного, в которой X, К3а, К3Ь, К4 и К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), и ЬС1 обозначает уходящую группу, такую как галоген, в частности бром, с соединением формулы (III) _—к1 (III) или его защищенным производным, в которой К1 имеет значения, определенные выше для соединений формулы (I), в присутствии подходящего катализатора, органического основания и полярного апротонного растворителя, в инертной атмосфере; и в случае необходимости удаление защитной группы, с получением соединения формулы (I); и, в случае необходимости, превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) обычными превращениями функциональных групп.
Подходящие катализаторы включают катализаторы на основе палладия, такие как бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, в присутствии йодида меди.
Подходящим полярным апротонным растворителем является ΌΜΡ.
Подходящей инертной атмосферой является азот.
Реакция может быть осуществлена с использованием облучения, например с использованием микроволнового облучения при 120°С и мощности 200 Вт.
Удаление защитной группы с получением соединения формулы (I), где, например, К1 обозначает Н и защитная группа представляет собой силильную группу, может быть осуществлено обработкой таким реагентом, как тетрабутиламмоний хлорид, в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как ΌΜΡ. Реакция может быть осуществлена при пониженной температуре, такой как приблизительно 0°С.
Соединения формулы (I), в которой К1 включает группу карбоновой кислоты, могут быть превращены в другие соединения формулы (I) обычными методиками, например амидным сочетанием.
Другие примеры превращения соединения формулы (I) в другие соединения формулы (I) представлены теми соединениями формулы (I), в которых К1 включает первичный спирт. Такие соединения могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых К1 включает первичный галогеналкил, и затем, путем последующей реакции с первичным или вторичным амином, в соединение формулы (I), в котором К1 включает алкиламин.
Соединения формулы (II) могут быть получены реакцией соединения формулы (IV)
(IV) ι-θ2 или его защищенного производного, в которой ЬС1 и X имеют значения, определенные выше для соединений формулы (II), и ЬС2 обозначает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, с соединением формулы (V)
Ρ» (V) или его защищенным производным, в которой К3а, К3Ь, К4 и К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), в присутствии основания, в полярном апротонном растворителе.
Подходящие защитные группы для соединений формулы (V), в которой К3а является гидроксилом, включают трет-бутилдиметилсилиловый эфир.
Подходящие основания включают карбонат калия.
Подходящим полярным апротонным растворителем является ΌΜΡ.
- 16 020330
Альтернативно соединения формулы (II) могут быть получены реакцией соединения формулы (VI)
или его защищенного производного, в которой ЬС1, X, Я4 и Я5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (II), и ЬС3 обозначает уходящую группу, такую как галоген, в частности йод, с соединением формулы (VII)
или его защищенным производным, в которой Я3а и Я3Ь имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), в присутствии подходящего катализатора на основе благородного металла, неорганического основания и полярного протонного растворителя, в инертной атмосфере; с последующим, если необходимо, удалением защитных групп от групп Я3а, и/или Я3Ь, и/или X.
Подходящим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Подходящим неорганическим основанием является карбонат натрия.
Подходящим полярным протонным растворителем является этанол.
Реакция может быть осуществлена при повышенной температуре, например при 85°С, в течение нескольких дней, например в течение 3 дней, перед охлаждением до температуры окружающей среды.
Соединения формулы (VI) могут быть получены реакцией соединения формулы (IV) или его защищенного производного, в которой ЬС1, ЬСг и X имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (VIII)
или его защищенным производным, в которой Я4 и Я5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), и ЬС3 обозначает уходящую группу, например атом галогена, в частности йод. Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе и в присутствии неорганического основания при температуре окружающей среды, такой как комнатная температура, и в темноте.
Подходящим неорганическим основанием является карбонат натрия.
Подходящим полярным апротонным растворителем является ΌΜΚ
Соединения формулы (V), в которой Я3а, Я3Ь, Я4 и Я5 имеют значения, определенные выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (VIII), в которой ЬС3, Я4 и Я5 имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (VII) или его защищенным производным, в которой Я3а и Я3Ь имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I).
Соединения формулы (IV) могут быть получены реакцией соединения формулы (IX)
или его защищенного производного, в которой ЬС1 имеет значения, определенные выше для соединений формулы (II), и ЬС4 обозначает уходящую группу, например галоген, такой как хлор или гидрокси, с соединением формулы (X) такой как
- 17 020330
(Ха) или его защищенным производным, в которой X, К2а и К2Ь имеют значения, определенные выше для соединений формулы (ΙΙ), в присутствии подходящего реагента, такого как тригалогенид фосфора, органи ческого основания и неполярного растворителя.
Подходящим тригалогенидом фосфора является трихлорид фосфора.
Подходящим неполярным растворителем является толуол.
Подходящим органическим основанием является триэтиламин.
Защита гидроксила может, например, быть произведена с использованием ТВОМ8С1 в подходящем растворителе, например ΌΜΕ, в присутствии подходящего основания, такого как имидазол.
Соединения формулы (IX) могут быть получены реакцией соединения формулы (XI)
(XI) или его защищенного производного, в которой ЬС1 имеет значения, определенные выше для соединений формулы (II), с соединением формулы (XII)
в которой ЬС5 и БС6 обозначают уходящие группы, например галоген, такой как хлор, в присутствии подходящего растворителя и подходящего основания.
Подходящим растворителем является толуол, и подходящим основанием является пиридин.
Защитные группы могут потребоваться для защиты химически чувствительных групп в ходе одной или более реакций, описанных выше, для гарантии эффективности процесса. Таким образом, если желательно или необходимо, промежуточные соединения могут быть защищены при помощи обычных защитных групп. Защитные группы и средства для их удаления описаны в Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдашс 8уп111смк. ТБеобога Сгеепе апб Рс1сг С.М. \УиК опубликовано Ιοίιη \Убсу & 8οηκ Шс.; 4‘ь Кеу. Еб., 2006, ΚΒΝ-10: 0471697540.
Новые промежуточные соединения заявлены как один аспект изобретения.
Соединения формул (III), (VII), (VIII), (X), (XI) и (XII), как определено выше, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных материалов с использованием обычных опубликованных методик (см. например, табл. 1).
Отбор соединений формулы (I), раскрытых здесь, осуществляли путем скрининга с использованием ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой на наличие взаимонепревращаемых вращательных изомеров, иначе известных как атропизомеры. Атропизомерия является результатом затрудненного вращения вокруг простой связи, где торсионный энергетический барьер на пути свободного вращения достаточно высок для значительного замедления взаимного превращения не накладывающихся друг на друга конформеров. Аналитические и препаративные способы, раскрытые ниже, использовались для разделения отдельных атропизомеров множества раскрытых в публикациях ингибиторов РСК, показывая, что они обычно встречаются в виде смесей стереоизомеров, обладающих очень длительным периодом полужизни (месяцы или годы) в физиологических условиях. (См. экспериментальный раздел в отношении деталей.) Наличие атропизомеризи представляет собой дополнительную сложность для разработки таких соединений в качестве терапевтических средств, так как отдельные стереоизомеры обычно являются чрезвычайно предпочтительными по сравнению со смесями, такими как рацематы. Анализ выбранных примеров с использованием хроматографических способов, раскрытых здесь, не предоставил какоголибо доказательства того, что соединения формулы (I) демонстрируют атропизомерию. В отсутствие дополнительных признаков, известных как дающие начало стереоизомерам, например стереогенный центр, текущее раскрытие относится к соединениям, которые предпочтительно существуют как единственные отдельные молекулы. Таким образом, соединения согласно настоящему раскрытию особенно пригодны как терапевтически активные средства в фармацевтических композициях и в лечении.
В одном аспекте соединения могут быть использованы в лечении, например, СОРЭ и/или астмы.
Соединения РСК, разработанные до настоящего времени, обычно предназначены для перорального введения. Обычно эта стратегия включает оптимизацию фармакокинетического профиля соединения для достижения нужной продолжительности действия. Таким образом, между дозами устанавливается и поддерживается достаточно высокая концентрация лекарственного средства, чтобы обеспечить непре
- 18 020330 рывную клиническую выгоду. Неизбежным и часто нежелательным последствием этого подхода является то, что нецелевые ткани организма, особенно печень и кишечник, могут подвергаться действию фармакологически активных концентраций лекарственного средства.
Альтернативная стратегия состоит в разработке режимов лечения, в которых лекарственное средство вводят непосредственно в воспаленный орган (например, топическая терапия). Хотя этот подход не является подходящим для лечения всех хронических воспалительных состояний, он экстенсивно эксплуатировался в лечении заболеваний легких (астма, СОРЭ), поражений кожи (атопический дерматит и псориаз), заболеваний носа (аллергический ринит) и желудочно-кишечных расстройств (язвенный колит).
В топической терапии желаемая эффективность может иногда достигаться за счет обеспечения пролонгированной продолжительности действия лекарственного средства и его сохранения преимущественно в целевом органе, таким образом минимизируя риски системной токсичности. Альтернативно, может использоваться подходящий состав, который создает резервуар активного лекарственного средства, которое становится тогда доступным для поддержания желательных эффектов. Первый подход иллюстрируется использованием антихолинергического лекарственного средства тиотропий бромида (8ршуа Наий1На1ег®), который вводят топически в легкое для лечения СОРЭ. Это соединение имеет исключительно высокое сродство с его целевым рецептором, что приводит к очень медленной скорости выведения (скорости диссоциации) и, соответственно, длительной продолжительности действия.
Согласно одному аспекту настоящего раскрытия изобретение относится к применению соединения состава в качестве ингибитора киназы ΡΙ3, например, вводимого топически в легкое.
В одном аспекте раскрытия соединения по изобретению являются особенно подходящими для топической доставки, такой как топическая доставка в легкие, в частности, для лечения СОРЭ.
Таким образом, согласно одному аспекту изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения СОРЭ и/или астмы, в частности СОРЭ или тяжелой астмы, ингаляцией, т.е. топическим введением в легкое. Предпочтительно введение в легкое позволяет реализовать у пациентов благоприятные эффекты соединений, минимизируя побочные эффекты.
В одном варианте осуществления соединения являются подходящими для сенсибилизации пациентов к лечению кортикостероидом.
Соединения по изобретению могут также быть использованы для лечения ревматоидного артрита.
Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно раскрытию, в случае необходимости в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Разбавители и носители могут включать подходящие для парентерального, перорального, топического, мукозального и ректального введения и могут различаться в зависимости от пути введения.
В одном варианте осуществления композиции могут быть получены, например, для парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного или околосуставного введения, особенно в форме жидких растворов или суспензий; для перорального введения, особенно в форме таблеток или капсул; для топического, например легочного или внутриносового введения, особенно в форме порошков, носовых капель или аэрозолей, и чрескожного введения; для мукозального введения, например через щечную, подъязычную или влагалищную слизистую оболочку, и для ректального введения, например, в форме суппозитория.
Композиции могут вводиться в стандартных лекарственных формах и могут быть получены любым из способов, известных в области фармации, например, как описано в Ветшдои'к Рйагтасеи1юа1 8с1еисе5, 17(П ей., Маск РиЫМппд Сотрапу, Еа^оп, РА., (1985).
Составы для парентерального введения могут содержать в качестве эксципиентов стерилизованную воду или солевой раствор, алкиленгликоли, такие как пропиленгликоль, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения, гидрированные нафталины и т.п.
Составы для носового введения могут быть твердыми и могут содержать эксципиенты, например лактозу или декстран, или могут быть водными или масляными растворами для использования в форме носовых капель или мерного спрея. Для буккального введения типичные эксципиенты включают сахара, стеарат кальция, стеарат магния, предварительно желированный крахмал и т.п.
Композиции, подходящие для перорального введения, могут включать один или более физиологически совместимых носителей и/или эксципиентов и могут быть в твердой или жидкой форме. Таблетки и капсулы могут быть получены со связующими, например сиропом, гуммиарабиком, желатином, сорбитом, трагакантом или поливинилпирролидоном; наполнителями, такими как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; лубрикантами, такими как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; и поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия. Жидкие композиции могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлоза, сахарный сироп, желатин, карбоксилметилцеллюлоза или пищевые жиры; эмульгаторы, такие как лецитин или гуммиарабик; растительные масла, такие как миндальное масло, кокосовое масло, жир печени трески или арахисовое масло; консерванты, такие как бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). Жидкие композиции могут быть инкапсулированы, например, в желатине с получением стандартной лекарственной формы.
- 19 020330
Твердые пероральные лекарственные формы включают таблетки, твердые капсулы из двух составных частей и мягкие эластичные желатиновые (8ЕС) капсулы.
Сухой состав капсулы обычно включает приблизительно от 40 до 60% концентрации желатина, приблизительно от 20 до 30% концентрации мягчителя (такого, как глицерин, сорбит или пропиленгликоль) и приблизительно от 30 до 40% концентрации воды. Другие материалы, такие как консерванты, красители, замутнители и ароматизаторы, также могут присутствовать. Жидкий заполняющий материал включает твердое лекарственное средство, которое было растворено, солюбилизировано или диспергировано (с суспендирующими агентами, такими как пчелиный воск, гидрированное касторовое масло или полиэтиленгликоль 4000), или жидкое лекарственное средство в носителях или комбинациях носителей, таких как минеральное масло, растительные масла, триглицериды, гликоли, многоатомные спирты и поверхностно-активные средства.
Предпочтительно соединение формулы (I) вводят топически в легкое. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно раскрытию, в случае необходимости в комбинации с одним или более топически приемлемых разбавителей или носителей. Топическое введение в легкое может быть осуществлено при помощи состава аэрозоля. Составы аэрозоля обычно включают активный ингредиент, суспендированный или растворенный в подходящем аэрозольном пропелленте, таком как хлорфторуглерод (СТС) или гидрофторуглерод (НЕС). Подходящие пропелленты СТС включают трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлортетрафторметан (пропеллент 114) и дихлордифторметан (пропеллент 12). Подходящие пропелленты НЕС включают тетрафторэтан (НЕС-134а) и гептафторпропан (НЕС-227).
Пропеллент обычно составляет от 40 до 99,5%, например от 40 до 90%, от общей массы всей композиции для ингаляции. Состав может включать эксципиенты, включая совместные растворители (например, этанол) и поверхностно-активные вещества (например, лецитин, сорбитан триолеат и т.п.). Составы аэрозоля упаковываются в канистры, и подходящая доза выдается посредством дозирующего клапана (например, поставляемого Вевцак, Уа1о15 или 3М).
Топическое введение в легкое может также быть осуществлено при помощи неаэрозольного состава, такого как водный раствор или суспензия. Он может вводиться посредством небулайзера. Топическое введение в легкое может также быть осуществлено при помощи сухого порошкового состава. Сухой порошковый состав содержит соединение согласно раскрытию в тонкораздробленной форме, обычно с массовым средним диаметром (ΜΜΛΌ) 1-10 мкм. Состав обычно содержит топически приемлемый разбавитель, такой как лактоза, обычно имеющий большую величину частиц, например массовый средний диаметр (ΜΜΛΏ) 100 мкм или больше. Примеры сухих порошковых систем доставки включают 8РПМНАЬЕК, И^КНАИЕК, ТиВВОНЛЬЕК, ΌΙ8ΚΠ8, 8КУЕНАЬЕК, ЛССиНАЬЕК и СЫСКНАЬЕК.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению в форме измельченного сухого порошкового состава, например, включающего лактозу подходящей марки, заполненного в устройство, такое как ΌΙ8Κυ8.
Соединения согласно раскрытию имеют терапевтическую активность. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению согласно раскрытию для применения в качестве лекарственного средства.
Соединения согласно раскрытию могут также быть использованы в лечении респираторных нарушений, включая СОРЭ (включая хронический бронхит и эмфизему), астму, детскую астму, муковисцидоз, саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, аллергический ринит, ринит, синусит, особенно астму, хронический бронхит и СОРЭ.
Соединения согласно раскрытию могут также ресенсибилизировать состояние пациента к лечению кортикостероидом, когда состояние пациента стало устойчивым к нему.
Одно или более соединений согласно раскрытию могут демонстрировать противовирусную активность и оказаться полезными в лечении вирусных обострений астмы и/или СОРЭ.
Соединения согласно настоящему раскрытию могут также быть использованы в профилактике, лечении или облегчении заболеваний, вызванных вирусом гриппа, риновирусом и/или респираторным синцитиальным вирусом.
Также ожидается, что соединения согласно раскрытию могут быть использованы в лечении некоторых состояний, которые могут излечиваться топической или местной терапией, включая аллергический конъюнктивит, конъюнктивит, аллергический дерматит, контактный дерматит, псориаз, язвенный колит, воспаление суставов, вторичное по отношению к ревматоидному артриту или остеоартриту.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), как считается, являются пригодными для использования в лечении гепатита С и/или ВИЧ при введении подходящим путем. Подходящие пути введения могут включать пероральную, внутривенную инъекцию или инфузию.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) для лечения гепатита С доставляют в кровь перед ее поступлением в печень.
Также ожидается, что соединения согласно раскрытию могут быть использованы в лечении некоторых других состояний, включая ревматоидный артрит, панкреатит, кахексию, ингибирование роста и метастаза опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, коло
- 20 020330 ректальный рак и злокачественную меланому.
Таким образом, в следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, как описано здесь, для применения в лечении одного или более вышеупомянутых состояний.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, как описано здесь, для получения лекарственного средства для лечения одного или более вышеупомянутых состояний.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения вышеупомянутых состояний, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно раскрытию или его фармацевтической композиции.
Соединения, описанные здесь, могут также использоваться в получении лекарственного средства для лечения одного или более идентифицированных выше заболеваний.
Слово лечение охватывает как профилактику, так и терапевтическое лечение.
Соединение согласно раскрытию может также вводиться в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами, например активными ингредиентами, подходящими для лечения вышеупомянутых состояний. Например, возможные комбинации для лечения респираторных нарушений включают комбинации со стероидами (например, будезонидом, беклометазон дипропионатом, флутиказон пропионатом, мометазон фуроатом, флутиказон фуроатом), бета-агонистами (например, тербуталином, салбутамолом, салметеролом, формотеролом, индакатеролом) и/или ксантинами (например, теофиллином), мускариновыми антагонистами (например, ипратропием) и/или ингибитором р38 ΜΑΡ киназы.
В одном варианте осуществления соединение согласно раскрытию вводят в комбинации с противовирусным агентом, например ацикловиром, тамифлю, реленца или интерфероном.
В одном варианте осуществления комбинация активных ингредиентов содержится в совместном составе.
В одном варианте осуществления комбинацию активных ингредиентов просто вводят совместно.
Экспериментальный раздел
Аббревиатуры
Аббревиатуры, используемые здесь, имеют значения, определенные ниже в таблице. Любые аббревиатуры, имеющиеся в тексте, которые не были определены, имеют общепринятое значение.
АсОН - ледяная уксусная кислота
Водн. - водный
Ас - ацетил
АТФ - аденозин-5'-трифосфат
ВАБР - бронхоальвеолярная промывная жидкость
Вос - трет-бутоксикарбонил
Ушир. - уширенный
В8А - бычий сывороточный альбумин ί,ΌΙ - 1,1-карбонилдиимидазол
СОГЭ - хроническая обструктивная болезнь легких
Ό - дублет
ЭСМ - дихлорметан
ΌΙΑΌ - диизопропилазадикарбоксилат
ЭГВАБ-Н - диизобутилалюминий гидрид
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид йррГ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен
ЕЭС - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (Е8+) - ионизация с электрораспылением, положительный режим
Εΐ - этил
ЕьО - простой диэтиловый эфир
Εΐ3Ν - триэтиламин
ЕЮН - этанол
ЕЮАс - этилацетат
РАС8 - сортировка флуоресцентно-активированных клеток
РС8 - зародышевая телячья сыворотка г - грамм(ы)
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ВЭЖХ-М8 - высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией ч - час(ы)
НК₽ - пероксидаза хрена ί-η - интраназальное ί-ΐ - интратрахеальное
- 21 020330
ΚΗΜΌ8 - гексаметилдисилазан калия мкл - микролитр(ы)
ЬР8 - липополисахарид мкМ - микромоль мкм - микрометр
М - моль (М+Н)+ - протонированный молекулярный ион
Ме - метил
МеОН - метанол
МеОЭ - дейтерийсодержащий метанол мг - миллиграмм(ы)
МГц - мегагерц мин - минута(ты) мл - миллилитр(ы) мМ - миллимоль мм - миллиметр ммоль - миллимоль
МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид т/ζ - отношение масса-заряд нг - нанограмм нМ - наномоль нм - нанометр
ΝΜΡ - 1-метилпирролидин-2-он (Ы-метил-2-пирролидон)
ЯМР - ядерный магнитный резонанс (спектроскопия)
ΡΒ8 - фосфатный буферный солевой раствор
Рб2(бЬа)3 - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Р11 - фенил
ΡΙΡ2 - фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат
ΡΙΡ3 - фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат
РМА - форбол миристат ацетат
Ро - пероральное введение
ΡΡ1ι3, - трифенилфосфин
РуВОР® - (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат
О - квартет
Риш - квинтет
В1 - время удерживания
ВТ - температура окружающей среды
ΒΡ-ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография с обратной фазой
- синглет
8СХ - катионообменная смола на твердой подложке
8Ό8 - додецилсульфат натрия
Т - триплет
ТВАР - тетрабутиламмоний фторид
ТВОМ8С1 - трет-бутилдиметилсилил хлорид
ТРА - трифторуксусная кислота
ТНР - тетрагидрофуран
ТЬС - тонкослойная хроматография
ТМВ - 3,3',5,5'-тетраметилбензидин
Т№а - фактор некроза опухоли альфа
ТВ-РВЕТ - резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением об. - объем
УТ - вариабельная температура
Вт - Ватт
Общие процедуры
Промежуточные соединения и полученные на заказ химические строительные блоки, не доступные из коммерческих источников, были получены согласно процедурам, раскрытым здесь, или с использованием описанных в литературе способов. Все другие исходные материалы и растворители (качества ВЭЖХ) были получены из коммерческих источников и использовались без дальнейшей очистки. Где это указано, реакционные среды дегазировали, пропуская через них поток азота в течение по меньшей мере 10 мин. Микроволновые реакции осуществляли, используя сфокусированные микроволновые приборы СЕМ Эбсоуег или Ехр1огег. Органические растворы высушивали, используя сульфат магния или сульфат
- 22 020330 натрия. Флэш-хроматографию проводили, используя минимум 20 мас.экв. силикагеля с колонкой 8ШСус1е 8ШаР1а8Й® Р60 (230-400 меш) или В1о!аде 1§о1и1е 8РЕ, предварительно заполненной Р1а§П 8ί II.
Аналитические методы
Анализ методом тонкослойной хроматографии (ТЬС) осуществляли на К1е§е1де1 60 с планшетами с флуоресцентным индикатором УФ254 и визуализировали, используя УФ-свет, или окрашивали стандартными растворами для окрашивания для ТЬС или йодом.
Аналитическая высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией.
Все образцы анализировали обычным образом с помощью ВЭЖХ-М8, используя аппаратуру и условия, описанные ниже. Если не указано иное, конечное соединение подвергали анализу, используя способ В, и промежуточные звенья проанализировали, используя способ А.
Способ А осуществляли на системах АдПеп! НР1 100 и 81ιίιη;·ιάζι.ι 2010, используя колонки с обратной фазой А11ап118 ПС’18 (5 мкм, 2,1x50 мм), градиент 5-100% В (А=вода/0,1% муравьиной кислоты, В=ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты) за 3 мин, объем инъекции 3 мкл, поток=1,0 мл/мин. УФспектры регистрировали при 215 нм, используя УФ-детектор двойной длины волны \Уа1ег5 2487 или систему 8Ытаάζи 2010. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ от 150 до 850 на частоте отбора пробы 2 сканирования в секунду, используя \Уа1ег5 ΖΜΌ, или в диапазоне т/ζ от 100 до 1000 на частоте отбора пробы 2 Гц, используя ионизацию с электрораспылением, с помощью системы 81ιίιη;·ιάζι.ι 2010 ЬС-М8.
Способ В осуществляли на системах АдПеп! НР1 100 и 8Ытаάζи 2010, используя колонки с обратной фазой А!1ап!18 ПС18 (3 мкм, 2,1x100 мм), градиент 5-100% В (А=вода/0,1% муравьиной кислоты, В=ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты) за 7 мин, объем инъекции 3 мкл, поток=0,6 мл/мин. УФспектры регистрировали при 215 нм, используя светодиодную матрицу \Уа1ег5 2996, или на системе 8Ыπιηάζιι 2010. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ от 150 до 850 на частоте отбора пробы 2 сканирования в секунду, используя \Уа1ег5 Ζρ, или в диапазоне т/ζ от 100 до 1000 на частоте отбора пробы 2 Гц, используя ионизацию с электрораспылением, с помощью системы 81ιίιη;·ιΠζι.ι 2010 ЬС-М8.
Способ С осуществляли на системах АдПеп! НР1100, используя колонки с обратной фазой РПепотепех Оет1ш ПС18 (3 мкм, 2,0x50 мм), градиент 1-100% В (А=2 мМ бикарбоната аммония рН 10, В=ацетонитрил) за 3,5 мин, объем инъекции 3 мкл, поток=1,0 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм, используя УФ-детектор двойной длины волны \Уа1ег5 2487 или светодиодную матрицу \Уа1ег5 2996. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ от 150 до 850 на частоте отбора пробы 2 сканирования в секунду, используя \Уа1ег5 ΖΜΌ или \Уа1ег5 Ζρ.
Способ Б осуществляли на системах АдПеп! НР1200, используя колонки АдПеп! Ех!епП С18 (1,8 мкм, 4,6x30 мм) при 40°С и объемной скорости потока 2,5-4,5 мл/мин-1, элюируя с градиентом Н;О-МеСН содержащим 0,1% об./об. муравьиной кислоты, в течение 4 мин. Информация градиента: 0-3,00 мин, изменение от 95% Н2О-5% ΜеСN до 5% Н2О-95% МеСЫ; 3,00-3,01 мин, поддержание при 5% Н2О-95% МеС№, объемная скорость потока увеличилась до 4,5 мл/мин-1; 3,01-3,50 мин поддержание при 5% Н2О95% МеСЫ; 3,50-3,60 мин возвращение к 95% Н2О-5% МеСЫ; объемная скорость потока уменьшилась до 3,50 мл/мин-1; 3,60-3,90 мин поддержание при 95% Н2О-5% МеСЫ; 3,90-4,00 мин поддержание при 95% Н2О-5% МеСЫ, объемная скорость потока уменьшилась до 2,5 мл/мин-1. УФ-детекцию осуществляли при 254 нм, используя детектор переменной длины волны АдПеп! 01314В. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ от 60 до 2000 на частоте отбора пробы 1,6 с/цикл с использованием АдПеп! 01956В.
Аналитическую ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой осуществляли, используя колонки Ба1се1 (5 мкмх5 смх4,6 мм), содержащие одну из следующих стационарных фаз: СЫга1рак АБ-Н, СЫга1се1 ОБН, СЫга1се1 О1-Н и СЫга1рак А8-Н. Использовали объемную скорость потока 1 мл/мин, элюируя в изократических условиях за 6-20 мин с использованием одной из следующих мобильных фаз: 70:30 гептан:1РА (об./об.), 85:15 гептан:Е!ОН (об./об.), 50:50 МеОН:Е!ОН (об./об.) и ацетонитрил; УФ-детекцию использовали при 254 нм. Каждая из этих мобильных фаз совместима с наполнителями колонки, упомянутыми выше, что обеспечивает 16 различных сочетаний растворителей и стационарных фаз. Модификаторы, такие как триэтиламин (0,1%), муравьиная кислота (0,1%), могут быть добавлены для улучшения разрешения.
Полупрепаративную ЖХ-УФ с хиральной стационарной фазой осуществляли на препаративной модульной системе ОШоп, используя полупрепаративную колонку Ба1се1 СНИа1рак АБ (10 мм, 20x250 мм) и объемную скорость потока 18 мл/мин, элюируя изократическим способом в течение 20 мин, используя 70:20 гептан:1РА и 0,1% триэтиламина, с использованием объема инъекции 1,0 мл. УФ-спектры регистрировали и фракции анализировали на аккумуляцию при 215 нм с УФ-детектором ОШоп 119.
Данные интегрировали и представляли с использованием программного обеспечения ОреиЬуих и ОреиЬуих Втотеет или программного обеспечения 81ιίιη;·ιάζι.ι РЦРот!.
1Н ЯМР-спектроскопия: спектры получали на спектрометре Вгикег БРУ 250 МГц, Вгикег Ауапсе III 400 МГц или Вгикег БИК 500 МГц, используя остаточные протонированные резонансы дейтеризованного растворителя в качестве внутреннего стандарта.
Получение некоммерческих промежуточных соединений 3-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-4-амин (3).
- 23 020330
К перемешиваемой суспензии 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-амина (1) (8,22 г, 31,5 ммоль), 3-фенолбороновой кислоты (13,0 г, 94,5 ммоль) и фосфата калия (10,0 г, 47,3 ммоль) в дегазированной смеси ΌΜΕ/вода (3:2, 140 мл) добавляли [άρρί] дихлорид палладия(П) (13,0 г, 15,7 ммоль). Реакционную смесь промывали азотом, нагревали при 120°С в течение 2 ч и затем давали охладиться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс (500 мл) и водным раствором соляной кислоты (2М, 500 мл) и полученную суспензию фильтровали. Фильтрат экстрагировали водным раствором соляной кислоты (2М, 2x500 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН 10. Образовавшийся осадок фильтровали и фильтрат экстрагировали ЕЮЛс (3x1 л). Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая твердое вещество серого цвета. Все твердые материалы, полученные в ходе процедуры обработки, объединяли и растирали с ЭСМ. получая 3-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3ил)фенол (2) (6,04 г, 84%) в форме твердого вещества серого цвета: т/ζ 228 (М+Н)+ (Е§+).
К перемешиваемому раствору соединения (2) (4,69 г, 20,66 ммоль) и имидазола (2,10 г, 30,99 ммоль) в сухом ΌΜΕ (100 мл) добавляли ΤΒΌΜδΟ (4,70 г, 30,99 ммоль). Через 16 ч добавляли дополнительные аликвоты имидазола (2,10 г, 30,99 ммоль) и ΤΒΌΜδΟ! (4,70 г, 30,99 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (120 мл) и экстрагировали ЭСМ (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x200 мл), высушивали, фильтровали и объем уменьшали приблизительно до 100 мл упариванием в вакууме. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали гептаном (50 мл), получая целевое соединение (3) (6,05 г, 85%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета: т/ζ 343 (М+Н)+ (Е§+).
-(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-амин (5).
К перемешиваемой суспензии 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1) (10,0 г, 38,4 ммоль), [άρρί] дихлорида палладия(П) (1,37 г, 1,92 ммоль) и 4-фенолбороновой кислоты (15,8 г, 115,2 ммоль) в ΌΜΕ (90 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1М, 76,0 мл, 76,8 ммоль). Реакционную смесь промывали азотом и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли водой (200 мл). Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой (200 мл) и затем ЭСМ, пока фильтрат не становился бесцветным, получая 4-(4амино-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-3-ил)фенол (4) (5,25 г, 60%) в форме твердого вещества коричневого цвета: т/ζ 228 (М+Н)+ (Е§+).
К перемешиваемому раствору соединения (4) (5,25 г, 23,1 ммоль) и имидазола (3,85 г, 57,8 ммоль) в сухом ΌΜΕ (70 мл) добавляли ΤΒΌΜδΟ (4,19 г, 27,7 ммоль). Через 16 ч добавляли дополнительные аликвоты имидазола (1,93 г, 28,9 ммоль) и ΤΒΌΜδΟ! (2,10 г, 13,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой (200 мл) и гептаном (300 мл), получая целевое соединение (5) (7,31 г, 93%) в форме твердого вещества коричневого цвета: т/ζ 344 (М+Н)+ (Е§+).
5-Бром-3-(2-хлорбензил)-2-(хлорметил)хиназолин-4(3Н)-он (8).
К перемешиваемому раствору 2-амино-6-бром-бензойной кислоты (6) (3,06 г, 14,2 ммоль) в толуоле (75 мл), охлажденному до 0°С в ванне со льдом, добавляли пиридин (0,60 мл, 7,10 ммоль), затем раствор
- 24 020330 хлорацетил хлорида (2,26 мл, 28,4 ммоль) в толуоле (75 мл) по каплям за 1 ч. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, нагревали при 115°С в течение 3 ч и затем давали охладиться до температуры окружающей среды. Объем растворителя уменьшали наполовину упариванием в вакууме. После отстаивания в течение ночи продукт осаждали и собирали фильтрацией, получая 2-бром6-(2-хлорацетамидо)бензойную кислоту (7а) (1,44 г) в форме твердого вещества белого цвета: т/ζ 290/292 (М+Н)+ (Е8+). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью этанол/гептан, получая 2-бром-6-(2-гидроксиацетамидо)бензойную кислоту (7Ь) (1,02 г, объединенный выход 59%): т/ζ 274/276 (М+Н)+ (Е8+). Как 7а, так и 7Ь может использоваться без дальнейшей очистки на следующей стадии.
К перемешиваемой смеси соединения (7а) (7,50 г, 27,4 ммоль), 2-хлорбензиламина (5,00 мл, 41,05 ммоль) и триэтиламина (5,70 мл, 41,1 ммоль) в толуоле (250 мл) добавляли по каплям за 1 ч раствор трихлорида фосфора (2,60 мл, 30,1 ммоль) в толуоле (250 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 24 ч, после чего горячий раствор декантировали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с пропан-2-олом (50 мл), получая целевое соединение (8) (6,41 г, 59%) в форме твердого вещества желтого цвета: т/ζ 397/399 (М+Н)+ (Е8+).
-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)проп-1 -ин (9).
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (3,12 г, 78,0 ммоль) в ТНЕ (100 мл), охлажденной до 5°С в ванне со льдом, добавляли по каплям раствор пропаргилового спирта (4,60 г, 78,0 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин и затем давали нагреться до температуры окружающей среды и обрабатывали по каплям 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этаном (7,00 мл, 52,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 30%-м ЕЮАс в гептане, получая целевое соединение (9) (250 мг, 9%) в форме бесцветного масла: Ή ЯМР (500 МГц, МеОО) δ: 4,18 (2Н, дд), 3,66-3,69 (2Н, м), 3,60-3,66 (4Н, м), 3,52-3,56 (2Н, м), 3,36 (3Н, с), 2,84 (1Н, т).
2-(2-(Проп-2 -инилокси)этокси)этанол (10).
К перемешиваемой суспензии трет-бутоксида калия (1,06 г, 9,42 ммоль) в ТНЕ (300 мл), охлажденной до 0°С в ванне со льдом, добавляли раствор 2,2'-диэтанолгликоля (4,60 г, 78,0 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем давали нагреться до температуры окружающей среды и обрабатывали по каплям бромидом пропаргила (1,68 мл 80%-го раствора в толуоле, 11,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, и разбавляли солевым раствором и водой (5:1, 50 мл), и экстрагировали ЕЮАс (3x500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 25-60%-м ЕЮАс в гептане, получая целевое соединение (10) (410 мг, 30%) в форме желтого масла: '11 ЯМР (250 МГц, СОС13) δ: 2,22 (1Н, с), 2,45 (1Н, т), 3,58-3,66 (2Н, м), 3,67-3,79 (6Н, м), 4,22 (2Н, д).
1-Морфолиногекс-5-ин-1-он (11).
К раствору гекс-5-иновой кислоты (500 мг, 4,46 ммоль), ΌΜΑΡ (27 мг, 0,23 ммоль) и гидрохлорида ЕОС (940 мг, 4,90 ммоль) в Όί,’Μ (10 мл) добавляли морфолин (391 мкл, 4,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем разбавляли Όί,’Μ (50 мл). Полученный раствор промывали водой (3x10 мл), солевым раствором (10 мл) и водным раствором соляной кислоты (2М, 2x20 мл) и затем высушивали, фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевое соединение (11) (808 мг, 100%) в форме желтого масла: 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ: 3,65-3,71 (4Н, м), 3,63 (2Н, д), 3,45-3,54 (2Н, м), 2,46 (2Н, т), 2,26-2,33 (2Н, м), 1,98 (1Н, т), 1,88 (2Н, квинтет).
2-АцетамидоШ-(проп-2-инил)ацетамид (12).
- 25 020330 ^,ΝΗ2 ----ЕЦС, ЦМАР, ϋΜΕ
Ο
К раствору Ν-ацетилглицина (200 мг, 1,71 ммоль), ΌΜΆΡ (11 мг, 0,09 ммоль) и гидрохлорида БОС (360 мг, 1,88 ммоль) в ЭС'М (10 мл) добавляли пропаргиламин (109 мкл, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 5% метанола в ЭСМ, получая целевое соединение (12) (218 мг, 83%) в форме твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 2,07 (3Н, с), 2,25 (1Н, т), 3,95 (2Н, д), 4,07 (2Н, дд), 6,34 (1Н, ушир. с), 6,49 (1Н, ушир. с).
Я-(Бут-3 -инил)морфолин-4 -карбоксамид (13).
о
К суспензии бут-3-ин-1-амин гидрохлорида (200 мг, 1,89 ммоль) и триэтиламина (425 мкл, 3,78 ммоль) в ЭС'М (60 мл) добавляли морфолин-4-карбонил хлорид (218 мкл, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем промывали водным раствором соляной кислоты (2М, 2x20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x20 мл), высушивали, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-100% этилацетата в гептане, получая целевое соединение (13) (164 мг, 48%) в форме твердого вещества белого цвета: Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,28 (2Н, тд), 2,82 (1Н, т), 3,09-3,18 (2Н, м), 3,203,27 (4Н, м), 3,48-3,57 (4Н, м), 6,74 (1Н, т).
(2-Фтор-3 -метоксифенил)метанамин (15).
К перемешиваемому раствору гидрокарбоната натрия (2,73 г, 32,5 ммоль) в воде (50 мл) частями за 30 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,30 г, 33,2 ммоль). Полученный раствор добавляли к энергично перемешиваемой суспензии 2-фтор-3-метоксибензальдегида (5,00 г, 32,5 ммоль) в этаноле (45 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученный осадок удаляли фильтрацией, промывали водой (3x100 мл) и затем давали высохнуть на воздухе, получая 2-фтор-3-метоксибензальдегид оксим (14) (4,69 г, 85%) в форме кристаллического твердого вещества белого цвета: т/ζ 170 (М+Н)+ (Е8+).
К перемешиваемому раствору оксима (14) (1,50 г, 8,86 ммоль) в этаноле (70 мл) под азотом добавляли 10%-й палладий на углероде (100 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Целит™ и затем упаривали в вакууме, чтобы удалить этанол. Полученный сырой остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и водным раствором соляной кислоты (2М, 50 мл). Водный слой отделяли, нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, и затем повторно экстрагировали этилацетатом (70 мл), затем смесью 2-пропанола и хлороформа (1:1, 2x70 мл). Экстракты пропанола/хлороформа высушивали, фильтровали и упаривали в вакууме отдельно, получая целевое соединение (15) в двух загрузках (загрузка 1: 346 мг, 25%; загрузка 2: 370 мг, 27%) в форме твердых частиц белого цвета: т/ζ 156 (М+Н)+ (Е8+) (способ С).
2-((4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-бром-3-(2-хлорбензил)хиназолин4(3Н)-он: промежуточное соединение А.
К перемешиваемой смеси 5-бром-3-(2-хлорбензил)-2-(хлорметил)хиназолин-4(3Н)-она (8) (13,6 г,
- 26 020330
30,7 ммоль) и 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1) (8,09 г, 30,7 ммоль) в ΌΜΕ (300 мл) добавляли карбонат калия (6,36 г, 46,0 ммоль) и реакцию поддерживали при температуре окружающей среды в темноте в течение 24 ч. Смесь лили на воду (4,0 л) и полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Осадок отделяли фильтрацией и высушивали в вакууме, получая целевое соединение, промежуточное соединение А, в форме бесцветного твердого вещества (18,0 г, 94%): т/ζ 622/624 (М+Н)+ (Е8+).
2-((4-Амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5 -бром-3 -(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он: промежуточное соединение В.
К перемешиваемой смеси соединения (8) (100 мг, 0,25 ммоль) и карбоната калия (42 мг, 0,30 ммоль) в ΌΜΕ (2,5 мл) добавляли раствор соединения (3) (94 мг, 0,28 ммоль) в ΌΜΕ (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Карбонат калия (3x35 мг, 0,75 ммоль) добавляли в 3 частях за 30 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал очищали флэшхроматографией на колонке, элюируя 4,5% метанола в БСМ, получая целевое соединение (промежуточное соединение В) (94 мг, 64%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета: т/ζ 588/590 (М+Н)+ (Е8+) (способ В).
2-((4-Амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5 -бром-3 -(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он: промежуточное соединение С.
Путь А.
Тщательно перемолотую смесь промежуточного соединения (10,0 г, 15,3 ммоль), №2СО3-10Н2О (9,60 г, 33,6 ммоль), 4-гидроксифенилбороновой кислоты (4,21 г, 30,5 ммоль), и Ρ6(Ρ1ι3)4 (1,32 г, 1,14 ммоль) в Е!ОН (300 мл) продували азотом и затем перемешивали при 85°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и осадок отделяли фильтрацией и промывали Е!ОН (100 мл). Твердое вещество повторно суспендировали в воде (100 мл) и перемешивали в течение еще 30 мин, затем отделяли фильтрацией, промывали Е!ОН (50 мл) и высушивали в вакууме, получая целевое соединение, промежуточное соединение С, в форме твердого вещества грязно-белого цвета (4,86 г, 51%): т/ζ 588/590 (М+Н)+ (Е8+).
Путь В.
К перемешиваемой смеси соединения (8) (100 мг, 0,25 ммоль) и карбоната калия (42 мг, 0,30 ммоль) в БМЕ (2,5 мл) добавляли раствор соединения (5) (94 мг, 0,28 ммоль) в БМЕ (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 4,5% метанола в БСМ, получая целевое соединение, промежуточное соединение С (82 мг, 55%), в форме твердого вещества кремового цвета: т/ζ 588/590 (М+Н)+ (Е8+) (способ В).
2-((4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-бром-3 -(2хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он: промежуточное соединение Ό.
К перемешиваемой смеси соединения (8) (200 мг, 0,502 ммоль) и карбоната калия (83 мг, 0,60 ммоль)
- 27 020330 в ΌΜΕ (2,0 мл) добавляли раствор 4-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)-2-фторфенола (см. табл. 1 ниже) (148 мг, 0,602 ммоль) в ΌΜΕ (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал очищали флэшхроматографией на колонке, элюируя 5%-м метанолом в БСМ, получая целевое соединение, промежуточное соединение Ό (81 мг, 27%), в форме твердого вещества грязно-белого цвета: т/ζ 606/608 (М+Н)+ (Е8+) (способ В).
2-((4-Амино-3 -(4-гидрокси-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5 -бром-3 (2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он: промежуточное соединение Е.
Смесь промежуточного соединения А (400 мг, 0,630 ммоль), 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенола (189 мг, 0,755 ммоль), №ьСО3· 10Н2О (396 мг, 1,39 ммоль) и Ρά(ΡΗ3)4 (55 мг, 0,047 ммоль) в ЕЮН (12 мл) очищали азотом и затем перемешивали при 85°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали и упаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Ю2, 80 г, МеОН в СН2С12, элюирование с градиентом 0-10%), получая целевое соединение, промежуточное соединение Е, в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (225 мг, 56%): т/ζ 618/620 (М+Н)+ (Е8+).
2-((4-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5(5-йодпент-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он: промежуточное соединение Ε.
К смеси промежуточного соединения С (503 мг, 0,854 ммоль), йодида меди(1) (17 мг, 0,089 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (64 мг, 0,089 ммоль) в диэтиламине (3,2 мл, 31 ммоль) добавляли пент-4-ин-1-ол (157 мкл, 1,70 ммоль). Реакционную смесь дегазировали Ν2, и нагревали при 60°С в течение 2,5 ч, и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную смесь упаривали в вакууме и остаток растирали с ЕЮАс (5,0 мл) и высушивали в вакууме, получая 2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5-гидроксипент-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он (16) в форме твердого вещества коричневого цвета (488 мг, чистота 92%, 89%): т/ζ 590/592 (М+Н)+ (Е8+) (способ Ό).
К перемешиваемой суспензии спирта (16) (162 мг, чистота 92%, 0,252 ммоль) в БСМ (8,0 мл) добавляли йод (121 мг, 0,477 ммоль), трифенилфосфин (115 мг, 0,438 ммоль) и имидазол (35 мг, 0,51 ммоль) и смесь поддерживали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Ю2, 40 г, МеОН в БСМ, элюирование с градиентом 0-10%), получая промежуточное соединение Ε (109 мг, 73%, чистые, 45,0%) в форме твердого вещества желтого цвета: т/ζ 702/704 (М+Н)+ (Е8+) (способ Ό), которое использовали без дальнейшей очистки в последующих превращениях.
Дополнительные промежуточные соединения и некоммерческие строительные блоки, показанные на реакционных схемах, которые следуют далее, получали, используя процедуры, описанные выше для аналогичных производных, или способами, описанными в цитируемых литературных ссылках (табл. 1).
- 28 020330
Некоммерческие соединения
Таблица 1
Структура Название соединения Литературный источник или аналогичная процедура
Н ,Ν. N ν-Ч. о 4-(4-амино-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-3- Получали, используя процедуры для
(1)-»(4), исходя из З-фтор-4-фенол
Ρ—ζ \ νη2 ил)-2-фторфенол
НО бороновой кислоты
3-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4- Получали, используя методологию
λγιϊ фторфенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- для (1)-»(2)-»(3), исходя из 4-фтор-
‘ВиМегЭЮ-^ А ) νη2 амин 3-фенол бороновой кислоты
όός С1 Получали, используя методологию
Μ 2-((4-амино-З-(4-фтор-З-гидроксифенил)- для (Промежуточного соединения ϋ),
УЛ 1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-ил)метил)- исходя из 3-(3-(трет-бутил
/-Л уЛ 5-бром-З-(2-хлорбензил)хиназолин-4(ЗЯ) -он диметилсилилокси)-4-фторфенил)-1Я-
но-р νη2 пиразоло [3,4-с(] пиримидин-4-амина
Го 4-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этил)морфолин баиМег еС а!., АппаЁез РкагтасеиСЁдиез РгапсаЁзез, 1971, 29, 39-50
ιΐι 3-(2-метоксиэтокси)προπ-1-ин Получали, используя процедуру для соединения (9), исходя из 2бромэтилметилового эфира
1 н Ν-(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из 2метоксиэтанамина
1-морфолиногепт-6-ин-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из гепт-б-иновой кислоты
II θ 1-морфолинопент-4-ин-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из пент-4-иновой кислоты
Ζο 1-(пиперидин-1-ил)гекс-5-ин-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из пиперидина
1 Ν, М-диэтилгекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из диэтиламина
ρΛχ 1-(4-метилпиперазин-1-ил)гекс-5-ен-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из 4-метил пиперазина
1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)гекс-5-ин-1- он Получали, используя процедуру для соединения (11), из 4морфолинопиперидина
рАг ιΐι ^ΝγΜβ о 1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)гекс-5-ин-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из 4-ацетил пиперазина
Γ-Ο Ν- (2-морфолиноэтил)гекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из 2морфолиноэтанамина
рДр Ν- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из тетрагидро-2Япиран-4-амина
- 29 020330
о рАп | ΝΜβ2 Ν- (2- (диметиламино)этил)гекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11)г из Ν ,Ν диметилэтан-1,2-диамина
I н и- 4-(гекс-5-инамидометил)пиперидин-1-трет- бутил карбоксилат Получали, используя процедуру для соединения (11), из 4(аминометил)пиперидин-1-трет-бутил карбоксилата
(Ρ^ΟΝΜί= (Я) -1- (3- (диметиламино)пирролидин-1- ил)гекс-5-ин-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из диметилпирролидин-3-амина
рААвос 3-(гекс-5-инамидо)пирролидин-1-трег-бутил карбоксилат Получали, используя процедуру для соединения (11), из 3- аминопирролидин-1-трет-бутил карбоксилата
гАжг к^ОМе 1-(4-(бис(2-метоксиэтил)амино)пиперидин- 1-ил)гекс-5-ин-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из бис(2метоксиэтил)амина
1 ММе ιΐι 1-(4-метил-1, 4-диазепан-1-ил)гекс-5-ин-1он Получали, используя процедуру для соединения (11), из 1-метил-1,4диазепана
ί'Ά'ΐ 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)гекс-5- ин-1-он Получали, используя процедуру для соединения (11), из 4-диметил аминопиперидина
рДр II 1- (4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)гекс- 5-ИН-1-ОН Получали, используя процедуру для соединения (11), из 1-(2метоксиэтил)пиперазина
Α^'-'^ΝΗΡγ ιΐι 2^-изопропилгекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из пропан-2-амина
гЛ® ί Ν-(пиридин-4-ил)гекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из пиридин-4амина
рАвХ> ?*/-циклопентилгекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из циклопентанамина
рА„^СГ №~ (2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гекс-5инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из 2-(4метилпиперазин-1-ил)этанамина
Ме ι Γ^ΝΜβ АГ-метил-М-(2-(4-метилпиперазин-1- ил)этил)гекс-5-инамид Получали, используя процедуру для соединения (11), из 2\?-метил-2-(4метилпилеразин-1-ил)этанамина
Получали, используя методологию,
όά? 3- ( (5-бром-2-(хлорметил)-4-оксохиназолин- использованную для получения
V 3 (4Н) -ил)метил)бензонитрил, Соединение соединения (8), используя на
С1 (17) второй стадии 3-цианобензиламин
гидрохлорид
Вг о СиС 3- ( (2-((4-амино-З-(3-гидроксифенил) -1Н- Получали, используя методологию,
пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-ил)метил)-5- использованную для получения
Ν'' ' л бром-4-оксохиназолин-З(4 Н)- Промежуточного соединения В,
н°~О χ ' Λ Ν ΝΗ; ил)метил)бензонитрил; Соединение (18) используя Соединение (17)
- 30 020330
Примеры соединений
Пример 1. 2-((4-Амино-3 -(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он.
Пример 1.
К смеси промежуточного соединения А (91 мг, 0,15 ммоль), (триизопропилсилил)ацетилена (87 мкл, 0,39 ммоль), йодида меди(1) (1,8 мг, 0,01 ммоль) и диэтиламина (242 мкл, 2,31 ммоль) в дегазированном ΌΜΕ (2,0 мл) добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(11) дихлорид (6,5 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, герметизировали и затем нагревали под микроволновым облучением (120°С, 200 Вт, СЕМ: Эбсоуег ппсго\\ауе) в течение 20 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ЕЮАс (3 мл) и промывали водой (1 мл). Водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс (1,0 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (1,0 мл). Водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс (1,0 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x2,0 мл) и затем высушивали, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой материал растирали с метанолом (1,0 мл) и полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 50% метанола в ЭСМ. получая 2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-((триизопропилсилил)этинил)хиназолин-4(3Н)-он (19) (107 мг, 100%) в форме твердого вещества белого цвета: т/ζ 690/692 (М+Н)+ (Е8+).
К перемешиваемому раствору соединения (19) (107 мг, 0,15 ммоль) в ОМЕ (0,50 мл) добавляли тетрабутиламмоний фторид (190 мкл 1,0М раствора в ТНЕ, 0,19 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь разбавляли водой (3,0 мл) и охлаждали до 0°С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 4,5% метанола в ЭСМ, получая целевое соединение, пример 1 (70 мг, 85%), в форме твердого вещества белого цвета: т/ζ 534/536 (М+Н)+ (Е8+); В1 3,73 мин; '11 ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 4,42 (1Н, с), 5,30 (2Н, с), 5,77 (2Н, с), 6,16 (1Н, д), 6,79 (1Н, т), 6,84 (1Н, дд), 6,89-6,96 (2Н, м), 7,04 (1Н, т), 7,14 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,70 (1Н, д), 7,75 (1Н, д), 7,80-7,87 (1Н, м), 8,18 (1Н, с), 9,67 (1Н, с).
Пример 2. 2-((4-Амино-3 -(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)проп-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он.
Пример 2.
К смеси промежуточного соединения А (50 мг, 84,9 ммоль), ацетилена (9) (20 мг, 0,13 ммоль), йодида меди (1,0 мг, 5,09 мкмоль) и диэтиламина (133 мкл, 1,27 ммоль) в дегазированном ОМЕ (1,0 мл) добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(11) дихлорид (3,6 мг, 5,09 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, герметизировали и затем нагревали под микроволновым облучением (120°С, 200 Вт, СЕМ: Эбсоуег ппсго\\ауе) в течение 20 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (10 мл), и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл).
Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-8% МеОН в ЭСМ, получая целевое соединение, пример 2 (21 мг, 36%), в форме твердого вещества оранжевого цвета: т/ζ 667 (М+Н)+ (Е8+); В1 3,68 мин; Ί1 ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 3,19 (3Н, с), 3,37 (2Н, дд), 3,46 (2Н, дд), 3,48-3,52 (2Н, м), 3,59-3,64 (2Н, м), 4,38 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,16 (1Н, д), 6,76-6,81 (1Н, м), 6,84 (1Н, дд), 6,89-6,95 (2Н, м), 7,01-7,07 (1Н, м), 7,13 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,67 (1Н, д), 7,73 (1Н, д), 7,84 (1Н, т), 18,17 (1Н, с), 9,66 (1Н, с).
- 31 020330
Пример 3. 2-((4-Амино-3 -(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолии-4(3Н)-он.
Пример 3.
К смеси промежуточного соединения А (50 мг, 85 мкмоль), соединения (11) (38 мг, 212 мкмоль), йодида меди (1,0 мг, 5,1 мкмоль) и диэтиламина (133 мкл, 1,27 ммоль) в дегазированном ΌΜΕ (2,0 мл) добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (4,0 мг, 5,1 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, герметизировали и затем нагревали под микроволновым облучением (120°С, 200 Вт, СЕМ: Эйсоусг Ш1сгоетауе) в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией на колонке, элюируя 0-50% метанола в Όί'Μ. получая целевое соединение, пример 3 (31 мг, 53%), в форме твердого вещества белого цвета: т/ζ 689/691 (М+Н)+ (Е8+); К1 3,63 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,66-1,76 (2Н, м), 2,45-2,55 (4Н, м), 3,19-3,26 (2Н, м), 3,28-3,36 (4Н, м), 3,41-3,47 (2Н, м), 5,29 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), 6,14 (1Н, д), 6,78 (1Н, т), 6,84 (1Н, д), 6,89-6,94 (2Н, м), 7,03 (1Н, т), 7,11 (1Н, д), 7,26-7,33 (1Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,68 (1Н, д), 7,77-7,83 (1Н, м), 8,18 (1Н, с), 9,68 (1Н, с).
Пример 4. 6-(2-((4-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5 -ил)гекс-5 -иновая кислота.
Пример 4.
К смеси промежуточного соединения С (150 мг, 0,25 ммоль), гекс-5-иновой кислоты (69 мкл, 0,63 ммоль), йодида меди (3,0 мг, 0,02 ммоль) и диэтиламина (400 мкл, 3,75 ммоль) в дегазированном ΌΜΕ (1,5 мл) добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (11,0 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, герметизировали и затем нагревали под микроволновым облучением (120°С, 200 Вт, СЕМ: Эйсоуег ткгоетауе) в течение 20 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (2,0 мл) и ЕЮЛс (2,0 мл) и нейтрализовали 1М водным раствором соляной кислоты до рН 7. Суспензию концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-50% метанола в ЭСМ, получая целевое соединение, пример 4 (22 мг, 14%), в форме твердого вещества желтого цвета: т/ζ 620/622 (М+Н)+ (Е8+); К1 3,47 мин; !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,68-1,78 (2Н, м), 2,292,41 (2Н, м), 2,42-2,47 (2Н, м), 5,29 (2Н, с), 5,72 (2Н, с), 6,19 (1Н, д), 6,79 (1Н, т), 6,88 (2Н, д), 7,03 (1Н, т), 7,12 (1Н, д), 7,32 (2Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,78 (1Н, т), 8,16 (1Н, с), 9,73 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 5. 2-((4-Амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он.
Пример 5.
- 32 020330
К раствору примера 4 (16,0 мг, 26 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,6 мг, 5,2 ммоль) и гидрохлорида ЕЭС (5,3 мг, 28 ммоль) в ΌΜΕ (0,5 мл) добавляли морфолин (2,3 мкл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем разбавляли водой (5,0 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-7% метанола в Οί’Μ. получая целевое соединение, пример 5 (7,0 мг, 57%), в форме твердого вещества желтого цвета: т/ζ 689/691 (М+Н)+ (Е8+); К1 3,54 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ: 1,71 (2Н, квинтет), 2,43-2,49 (2Н, м), 2,52-2,55 (2Н, м), 3,20-3,26 (2Н, м), 3,28-3,33 (4Н, м), 3,44 (2Н, т), 5,28 (2Н, с), 5,72 (2Н, с), 6,17 (1Н, д), 6,78 (1Н, т), 6,87 (2Н, д), 7,02 (1Н, т), 7,10 (1Н, 10 д), 7,32 (2Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,67 (1Н, д), 7,79 (1Н, т), 8,16 (1Н, с), 9,75 (1Н, с).
Пример 6. 3 -((2-((4-Амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-д]пиримидин-1 -ил)метил)-5 -(3 -(2(2-гидроксиэтокси)этокси)проп-1 -ин-1 -ил)-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)метил)бензонитрил.
Пример 6.
К смеси арил бромида (18) (см. табл. 1 выше) (50 мг, 86 мкмоль), ацетилена (10) (31 мг, 216 мкмоль), йодида меди (1,0 мг, 5,1 мкмоль) и диэтиламина (135 мкл, 1,29 ммоль) в дегазированном ΌΜΕ (1,0 мл) добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (3,6 мг, 5,2 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, герметизировали и затем нагревали при микроволновом облучении (120°С, 200 Вт, СЕМ: О|5соуег 1П1его\\'ауе) в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией на колонке, элюируя 5,5% метанола в ΩΕΜ, получая целевое соединение, пример 6 (21 мг, 38%), в форме твердого вещества белого цвета: т/ζ 643 (М+Н)+ (Е8+); К1 (мин) 3,22; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ: 3,37-3,40 (2Н, м), 3,41-3,47 (2Н, м), 3,49-3,55 (2Н, м), 3,62-3,67 (2Н, м), 4,40 (2Н, с), 4,59 (1Н, т), 5,37 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,81-6,86 (1Н, м), 6,89-6,97 (3Н, м), 7,18 (1Н, т), 7,22 (1Н, с), 7,29 (1Н, т), 7,51 (1Н, д), 7,63-7,68 (2Н, м), 7,77-7,83 (1Н, м), 8,27 (1Н, ушир. с), 9,68 (1Н, с).
Пример 7. 2-((4-Амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-д]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(5-(циклопентиламино)пент-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он.
Пример 7.
К суспензии промежуточного соединения Е (100 мг, чистота 73%, 0,142 ммоль) в ΟΕΜ (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли циклопентанамин (0,100 мл, 1,01 ммоль). Суспензию быстро растворяли и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (81О2, 12 г, ΜеОΗ в Е1ОЛс, 0-100%, элюирование по градиенту) и сырой продукт, полученный таким образом, растирали с ΜеСN, получая пример 7 в форме твердого вещества желтого цвета (16 мг, 17%): К1 1,39 мин; т/ζ 659/661 (М+Н)+ (Е8+) (способ ϋ); !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ: 1,22 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,50-1,64 (6Н, оуег1аРР1п§ м), 2,46 (2Н, т), 2,60 20 (2Н, т), 2,89 (1Н, квинтет), 5,29 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,15 (1Н, д), 6,77 (1Н, тд), 6,87 (2Н, д), 7,02 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд), 7,32 (2Н, д), 7,58 (1Н, дд), 7,67 (1Н, дд), 7,78 (1Н, м), 8,16 (1Н, с), 9,77 (1Н, ушир. с).
Дополнительные примеры, приведенные ниже (табл. 2), получали, используя те же самые методики синтеза, как раскрытые выше.
- 33 020330
Таблица 2
Пример Νο. Структура Название и аналитические данные
8 У 2-({4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-<4]пиримидин-1- ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1инил)хиназолин-4(ЗН) -он. В' 2,89 мин; т/ζ 677 (М+Н)* (ЕЗ*) ; ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-*) δ: 2,31 (4Н, с ушир.), 2,43 (2Н, с ушир.), 3,45 (4Н, т) , 3,63 (2Н, т), 4,37 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,15 (1Н, д) , 6,78 (1Н, т) , 6,81-6,87 (1Н, м) , 6,89-6, 95 (2Н, м) , 7,03 (1Н, т) , 7,12 (1Н, д) , 7,30 (1Н, т) , 7,65 (1Н, д) , 7,70-7,77 (1Н, м) , 7,80-7,89 (1Н, м) , 8,18 (1Н, с) , 9, 67 (1Н, с) .
9 Αςύ СУ’*) /“Ч у*®** С У Η«Ν ΗΟΖ 2-((4-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1- ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗН) -он. Кс 3,64 мин; т/ζ 534/536 (М+Н) + (ЕЗ4) Ан ЯМР (500 МГц, ДМСО-с?6) δ: 4,41 (1Н, с), 5,28 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,16 (1Н, д'), 6,77 (1Н, т), 6,87 (2Н, д) , 6, 99-7,06 (1Н, м), 7,12 (1Н, д), 7,32 (2Н, д), 7,70 (1Н, д), 7,75 (1Н, дд), 7,80-7,87 (1Н, м), 8,15 (1Н, с), 9,76 (1Н, с).
10 А/сг ..<ΝΧ 2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(3-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗН)-он. Кь 3,73 мин; т/ζ 534/536 (М+Н)4 (ЕЗ4) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/&) б: 4,45 (1Н, с), 5,36 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), 6,70 (1Н, д) , 6,81-6,87 (2Н, м), 6,92-6, 98 (2Н, м) , 7,07 (1Н, т) , 7,11-7,19 (1Н, м) , 7,30 (1Н, т), 7,61 (1Н, д) , 7,66-7,70 (1Н, м) , 7,75-7,81 (1Н, м) , 8,23 (1Н, с), 9,66 (1Н, с) .
НО— и «=/
1 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-
А ил)метил)-3-(3-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗН) -он.
О Αν В* 3,65 мин; т/ζ 534/536 (М+Н)* (ЕЗ*) ; ’н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/6) б:
11 1 4,44 (1Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,69 (1Н, д) , 6,82 (1Н, с),
Ар 6,87 (2Н, д) , 7,06 (1Н, т), 7,11-7,17 (1Н, м) , 7,33 (2Н, д) , 7,58-
Α Η,Ν 7,64 (1Н, м), 7,68 (1Н, д) , 7,75-7,82 (1Н, м) , 8,21 (1Н, с), 9,80
но (1Н, с ушир.).
1 2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-1-
А ил)метил)-5-этинил-3-(2-фторбензил)хиназолин-4(ЗН) -он.
с Дд Д/ В* 3,63 мин; т/ζ 518 (М+Н)* (ЕЗ*) ; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 4,42
(1Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,78 (2Н, с), 6,35 (1Н, т) , 6,74 (1Н, т) ,
АЛД 6,81-6,87 (1Н, м) , 6,87-6, 97 (ЗН, м) , 7,10 (1Н, кв), 7,21-7,36 (1Н,
но- О η>ν м), 7,62-7,73 (2Н, м), 7,76-7,85 (1Н, м), 8,19 (1Н, с), 9,67 (1Н, с).
13 АА А 2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3, 4-с/1 пиримидин-1ил)метил)-5-этинил-З-(2-фторбензил)хиназолин-4(ЗН) -он.
Кь 3,54 мин; т/ζ 518 (М+Н)4 (Е5+) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-<36) (1Н, с), 5,34 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,35 (1Н, т) , 6,72 6,84-6, 93 (ЗН, м) , 7,09 (1Н, кв), 7,33 (2Н, д) , 7,64-7,74 7,76-7,85 (1Н, м), 8,17 (1Н, с), 9,76 (1Н, с). б: (1Н, (2Н, 4,42 т) , м) ,
но7 / Μ*Ν
II □ 2- ( (4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1 -
ДД 'Х>ЭМв ил)метил)-5-этинил-З-(3-метоксибензил)хиназолин-4(ЗН) -он.
ОС η Α В* 3,37 мин; πι/ζ 530 (М+Н)* (ЕЗ*) ; 'н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с)6) δ: 3, 60
14 А (ЗН, с), 4,44 (1Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,70 (2Н, с), 6,34 (1Н, Д) г 6, 40
(1Н, с), 6,84-6,91 (1Н, м) , 6,88 (2Н, м) , 7,00 (1Н, т) , 7,31 -7,38
) Η2Ν (2Н, м) , 7,55 (1Н, д), 7,66 (1Н, д) , 7,75 (1Н, т), 8,20 (1Н, с) , 9, 75
ηοζ (1Н, с).
2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1 -
11 ил)метил)-5-этинил-З-(3-метоксибензил)хиназолин-4(ЗН) -он.
а Ό В1 3,48 мин; т/ζ 530 (М+Н)* (ЕЗ*) ; *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ: 3, 61
15 Α (ЗН, с), 4,44 (1Н, с), 5,36 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,34 (1Н, Д) г 6, 40
Ν у Λ (1Н, с), 6,68 (1Н, дд), 6,82-6,86 (1Н, м), 6,93-6,97 (2Н, м) , 7,00
ηοά° )> Η2Ν (1Н, т), 7,31 (1Н, т), 7,55 (1Н, д), 7,67 (1Н, д), 7,76 (1Н, Т) , 8,22
(1Н, с), 9,67 (1Н, с).
- 34 020330
16 7¾ 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-сПпиримидин-1- ил)метил)-5-этинил-З-(3-(трифторметил)бензил)хиназолин-4(ЗН) -он. 3,67 мин; ш/ζ 568 (М+Н)4 (Е8+) ; ГН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с?6) δ: 4,43 (1Н, с), 5,44 (2Н, с), 5,72 (2Н, с), 6,82-6,94 (ЗН, м) , 7,18-7,27 (2Н, м) , 7,30 (2Н, д) , 7,43 (1Н, д) , 7,64 (1Н, д) , 7,67-7,71 (1Н, м) , 7,75-7,84 (1Н, м) , 8,17 (1Н, с), 9,75 (1Н, с).
но . у η8ν
I о 2- ((4-Амино-З-(З-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-
А А-уг№р! ил)метил)-5-этинил-З-(3-(трифторметил)бензил)хиназолин-4(ЗЯ) - он.
и ЕС 3,76 мин; т/ζ 568 (М+Н)* (ЕЗ*); *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) 5: 4,44
17 1
Л-л (1Н, с), 5,45 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), ¢, 82-6, 86 (1Н, м) , 6,89-6,94
ηΨ (ЗН, м) , 7,22-7,27 (2Н, м) , 7,30 (1Н, т), 7,44 (1Н, д) , 7,63 (1Н, д) ,
но—< О н° 7,68 (1Н, д), 7,79 (1Н, т), 8,20 (1Н, с), 9,67 (1Н, с).
1 1 2- ((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-сП пиримидин-1-
о хтх ил)метил)-3-(4-хлорбензид)-5-этинилхиназолин-4(ЗЯ) -он.
'М-%, «Ч, Вс 3,56 мин; т/ζ 534/536 (М+Н)* (ЕЗ*) ; Л ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ:
18 А ..
сп 4,44 (1Н, с), 5,32 (2Н, с), 5,70 (2Н, с), 6,73 (2Н, д), 6,88 (2Н, д),
7,05 (2Н, д) , 7,33 (2Н, д) , 7,62 (1Н, Д) , 7,68 (1Н, д) , 7,75-7,84
но7 (1Н, м), 8,21 (1Н, с), 9,78 (1Н, с ушир.).
19 όά/Χ- А м ν 2-((4-Амино-З-(З-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-сП пиримидин-1- ил)метил)-5-этинил-З-(4-(метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(ЗЯ) -он. 3,27 мин; т/ζ 578 (М+Н)* (Е8+) ; гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с?6) δ: 2,99 (ЗН, с), 4,43 (1Н, с), 5,43 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,84 (1Н, д) , 6,89-6,99 (4Н, м), 7,29 (1Н, т) , 7,56 (2Н, д) , 7,64-7,72 (2Н, м) , 7,77-7,85 (1Н, м) , 8,23 (1Н, с), 9,66 (1Н, с).
НО—( А
1 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-
ώ ΧΎΧ ил)метил)-5-этинил-З-(4-(метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(ЗЯ) -он.
ЧА ААзоам· В' 3,46 мин; ш/ζ 578 (М+Н)* (ЕЗ*); ‘н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЩ δ: 2,99
20 А ..
(ЗН, с), 4,42 (1Н, с), 5,41 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,81-6,92 (4Н, м),
7,30 (2Н, д) , 7,52 (2Н, д) , 7,69 (2Н, д) , 7,78-7,85 (1Н, м) , 8,22
_/ * (1Н, с), 9,77 (1Н, с ушир.) .
0 2- ( (4-Амино-З-(З-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[ 3,4-сП пиримидин-1-
А АГ'А ил)метил)-5-этинил-З-(4-(трифторметил)бензил)хиназолин-4(ЗЯ) -он.
ΛΑ ХЧ, К' 3,67 мин; т/ζ 568 (М+Н)* (Е5*) ; *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЩ δ: 4,44
21
(1Н, с), 5,42 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), 6,81-6,86 (1Н, м) , 6,86-6,90
уЧГ (ЗН, м), 6,91 (1Н, с), 7,29 (1Н, т) , 7,32 (2Н, д) , 7,68 (2Н, дд) ,
ко-
7,78-7,85 (1Н, м), 8,23 (1Н, с), 9,65 (1Н, с).
22 А .. 3-((2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1- ил)метил)-5-этинил-4-оксохиназолин-3(4Я) -ил)метил)бензонитрил. 3,30 мин; τη/ζ 525 (М+Н)* (ЕЗ*) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/6) δ: 4,43 (1Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,72 (2Н, с), 6,87 (2Н, д) , 6,95 (1Н, д), 7,16 (1Н, т), 7,19 (1Н, с), 7,32 (2Н, д) , 7,49 (1Н, д), 7,64-7,72 (2Н, м), 7,77-7,84 (1Н, м), 8,22 (1Н, с), 9,76 (1Н, с ушир.).
ню ντ . ✓ Π’Ν Л
III 2-((4-Амино-З-(З-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-
ЗО4Ме ил)метил)-5-этинил-З-(3-(метилсульфонил)бензил)хиназолин-4 (ЗЯ) -он.
ХТ т К1 3,2 мин; т/ζ 578 (М+Н)* (ЕЗ*) ; 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/6) δ: 3,16
23 1 (ЗН, с), 4,43 (1Н, с), 5,47 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), 6,81-6,88 (2Н, м),
ХС 6,91-6,97 (2Н, м) , 7,25 (1Н, т) , 7,30 (1Н, т) , 7,51 (1Н, с), 7,62-
но_С ί а 7,67 (2Н, и), 7,69 (1Н, д), 7,77-7,85 (1Н, м) , 8,21 (1Н, с), 9,68
(1Н, с).
III 3-((2-((4-Амино-З-(З-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1-
1 А ил)метил)-5-этинил-4-оксохиназолин-3(4Я) -ил)метил)бензонитрил.
и χπ У Вс 3,57 мин; т/ζ 525 (М+Н)* (ЕЗ*); :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 4,43
24 ЫА (1Н, с), 5,37 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,84 (1Н, дд) , 6, 89-6,94 (2Н,
АЛ м), 6,97 (1Н, д) , 7,19 (1Н, т), 7,23 (1Н, с), 7,29 (1Н, т), 7,52 (1Н,
НО—! У ** д) , 7,66 (1Н, д), 7,69 (1Н, д> , 7,77-7,83 (1Н, м) , 8,24 (1Н, с), 9,67
(1Н, с ушир.).
- 35 020330
25 όδςχχ 2- ((4-Амино-З- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3,4—αί] пиримидин-1- ил)метил)-3-(4-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗН) -он. Къ 3,81 мин; πΐ/ζ 534/536 (М+Н)+ (Е3 + ) ; 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-^6) δ: 4,44 (1И, с), 5,34 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,78 {2Н, д) , 6,85 (1Н, дд) , 6,90-6, 97 (2Н, м) , 7,08 (2Н, д) , 7,31 (1Н, т) , 7,60 (1Н, д) , 7,65-7,70 (1Н, м) , 7,75-7,80 (1Н, м) , 8,22 (1Н, с), 9,65 (1Н, с ушир.).
26 ЛЭМе 0Дх НО~\/ НгЫ 2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1- ил)метил)-3-(4-хлорбензил)-5-(З-метоксипроп-1-инил)хиназолин-4(ЗН) - он. В' 3,78 мин; πι/ζ 578/580 (М+Н)- (ЕЙ*); к ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 3,34 (ЗН, с), 4,34 (2Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,76 (2Н, д) , 6,85 (1Н, дд) , 6, 90-6, 98 (2Н, м) , 7,07 (2Н, Д) , 7,31 (1Н, т) , 7,59 (1Н, д) , 7,64 (1Н, д), 7,73-7,82 (1Н, м) , 8,30 (1Н, с ушир.), 9,67 (1Н, С).
Д)Ме 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-
1 ил)метил)-3-(3-метоксибензил)-5-(З-метоксипроп-1-инил)хиназолин-
4 (ЗН) -он.
(А ЛТД Кс 3,50 мин; πι/ζ 574 (М+Н)* (ЕЙ*); 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) 5: 3,60
27
А ч (ЗН, с), 4,34 (2Н, с), 5,36 (2Н, с), 5,70 (2Н, с), 6,32 (1Н, д) , 6,39
ΆД / (1Н, с), 6,67 (1Н, дд), 6,88 (2Н, д) , 6,99 (1Н, т) , 7,34 (2Н, д) ,
у Ζ Н2К 7,54 (1Н, д) , 7,63 (1Н, д) , 7,76 (1Н, т) , 8,26 (1Н, с ушир.), 9,75
но (1Н, с).
ЛМе 2- ( (4-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[ 3,4-ά]пиримидин-1-
ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-5-(3-метоксипроп-1-инил)хиназолин-4 (ЗН) -
иил он.
1АЛ и В1 3,63 мин; πι/ζ 578/580 (М+Н)* (Ей*); ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-<36) δ:
28
/1. ы 3,30 (ЗН, с), 4,30 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,17 (1Н, д) ,
6,77 (1Н, т) , 6,87 (2Н, д), 7,02 (1Н, т) , 7,11 (1Н, д) , 7,32 (2Н, д) ,
7,67 (1Н, д), 7,71-7,75 (1Н, м) , 7,80-7,86 (1Н, м) , 8,16 (1Н, с
нсШ ушир.), 9, 76 (1Н, с) .
1а 2- ( (4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-1-
ОаСТТ ил)метил)-5-этинил-З-(4-(трифторметил)бензил)хиназолин-4(ЗН) -он.
К* 3,70 мин; πι/ζ 568 ((М+Н)* (Ей*); ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ: 4,42
29
(1Н, с), 5,40 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,79-6,90 (4Н, м), 7,29 (2Н, Д) г
Аг 7,27 (2Н, д) , 7, 67-7, 72 (2Н, м) , 7,82 (1Н, т), 8,22 (1Н, с). 9,76
О
(1Н, с).
НО
2- ( (4-Амино-З- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [ 3,4 - <7] пиримидин-1-
ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-5-(3-(2-метоксиэтокси)проп-1-
о с, ЛА-А инил)хиназолин-4(ЗН)-он.
30 СОСО К1 3,64 мин; т/ζ 623/625 (М+Н)* (Ей*); гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-<36) δ:
3,18 (ЗН, с), 3,42 [2Н, дд), 3,62 (2Н, дд), 4,37 (2Н, с), 5,29 (2Н,
АЧД с), 5,74 (2Н, с), 6,16 (1Н, д), 6,74-6,80 (1Н, м), 6,87 (2Н, д), 7,02
О н= (1Н, т) , 7,12 (1Н, д) , 7,32 (2Н, д) , 7,66 (1Н, дд) , 7,73 (1Н, дд),
нсШ 7,83 (1Н, т), 8,16 (1Н, с ушир.), 9,75 (1Н, с).
1 2- ( (4-Амино-З- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3,4 — сГ] пиримидин-1-
ил)метил)-5-этинил-З-((5-метилизоксазол-З-ил)метил)хиназолин-4(ЗН) -
схАу- он.
31 К* 3,33 мин; πι/ζ 505 (М+Н)* (ЕЗ*) ; ЯМР (500 МГц, ДМСО-йв) δ: 2,26
(ЗН, с), 4,46 (1Н, с), 5,37 (2Н, с), 5,83 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,86
ноЧЭНг* (1Н, дд), 6, 98-7, 07 (2Н, м) , 7,33 (1Н, т), 7,50 (1Н, д) , 7,61- -7,68
(1Н, м), 7,74 (1Н, т), 8,25 (1Н, с), 9,69 (1Н, с).
- 36 020330
32 СХО+· Ср нох 2- ( (4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[ 3,4-ά]пиримидин-1- ил)метил)-5-этинил-З-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)хиназолин-4(ЗН) он. 3,25 мин; т/ζ 505 (М+Н)+ (Е3 + ) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) б: 2,25 (ЗН, с), 4,45 (1Н, с), 5,37 (2Н, с), 5,80 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,90 (2Н, д), 7,41 (2Н, д), 7,50 (1Н, д) , 7,62-7,68 (1Н, м) , 7,70-7,80 (1Н, м), 8,22 (1Н, с), 9,77 (1Н, с ушир.).
33 1 о г οόςα' \ Ζ и*** нс» 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1- ил)метил)-3-(З-хлор-2-фторбензил)-5-этинилхиназолин-4 (ЗН) -он. Κύ 3,60 мин; т/ζ 552/554 (М+Н)* (ЕЗ*) ; ЯМР [500 МГц, ДМСО-^6) &: 4,42 (1Н, с), 5,34 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,24 (1Н, т), 6,61-6,74 (1Н, м), 6,87 (2Н, д), 7,22 (1Н, т) , 7,32 (2Н, д), 7, 66-7,75 (2Н, м) , 7,81-7,89 (1Н, м), 8,19 (1Н, с), 9,76 (1Н, с ушир.).
34 но7 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Щ пиримидин-1- ил)метил)-3-(2,β-дифторбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗН) -он. 3,52 мин; т/ζ 536 (М+Н)+ (Е5+) ; 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/е) б: 4,42 (1Н, с), 5,41 (2Н, с), 5,86 (2Н, с), 6,84-6,92 (4Н, м) , 7,20-7,31 (1Н, м) , 7,39 (2Н, д), 7,49 (1Н, д) , 7,63 (1Н, д) , 7,72 (1Н, т), 8,21 [1Н, с), 9,79 (1Н, с ушир.).
35 1] о όόα К. ₽Ν 2- ( (4-Амино-З - (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3, 4-с/] пиримидин-1-
ил)метил)-3-(4-хлор-2-фторбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗН) -он. 3,59 мин; ш/ζ 552/554 (М+Н)+ (Е5 + ) ; ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с?5) 4,44 (1Н, с), 5,32 (2Н, с), 5,77 (2Н, с), 6, 33-6, 39 (1Н, м) , 6 (2Н, д) , 6,97 (1Н, т), 7,11-7,19 (1Н, м) , 7,35 [2Н, д) , 7,67-7 (2Н, м), 7,82 [1Н, т), 8,18 (1Н, с), 9,77 (1Н, с ушир.). δ: , 87 , 73
1 О Г 2-((4-Амино-З-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин- -1-
г ип ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-5-этинилхиназолин-4(ЗН) - он.
ЧА 3,72 мин; т/ζ 552/554 (М+Н)’ (ЕЗ*) ; ’н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йь) δ:
36
4,46 (1Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,42 (2Н, с), 6,88 [1Н, д) , 7,20 [1Н, т),
Р-1 ^=Ν 7,31 (1Н, т), 7,35-7,43 (ЗН, м) , 7,51 (1Н, д) , 7,73 (1Н, д) , 7 , ΊΊ
но (1Н, д), 7,85 (1Н, т), 8,21 (1Н, с), 13,57 (1Н, с ушир.).
ЭЗМе 2- ( (4-Амино-З - (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3, 4-с/] пиримидин-1-
О ил)метил)-5-(З-метоксипроп-1-инил)-3-(3-
γ Л<А (трифторметил)бензил)хиназолин-4(ЗН) -он.
37 к А -А В1 4,22 мин; πι/ζ 612 (М+Н)’ (ЕЗ’) ; *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 3 , 32
Ст (ЗН, с), 4,33 [2Н, с), 5,45 [2Н, с), 5,75 [2Н, с), 6,81-6,86 (1Н, м) ,
о ~Сг «=Ν 6, 87-6, 94 (ЗН, м) , 7,21-7,26 (2Н, м) , 7,29 (1Н, т) , 7,43 (1Н, Д) ζ
л _/ м 7,64 (2Н, т), 7,79 (1Н, т), 8,24 (1Н, с ушир.), 9,68 (1Н, с).
2- ( (4-Амино-3- (4-гидроксифенил) -ΙΗ-пиразоло [3, 4-с/] пиримидин-1ил)метил)-5-этинил-З-(4-фторбензил)хиназолин-4(ЗН) -он.
В.' 3,47 мин; т/ζ 518 (М+Н)’ (Е3’1 ; ’н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сАО 5: 4,45 (1Н, С), 5,34 (2Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,80-6,90 (6Н, м), 7,34 (2Н, л), 7,55-7,62 (1Н, м) , 7,67 (1Н, дд) , 7,77 (1Н, т) , 8,21 (1Н, с), 9,79 (1Н, с).
2- ( (4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-5-(З-ииклопентилпроп-1-инил)хиназолин4 (ЗН) -он.
4,66 мин; ιϊϊ/ς 616/618 (М+Н) + (ΕΞ*) ЯМР [500 МГц, ДМСО-с(в) δ:
1,21-1,34 (2Н, м), 1,41-1,50 (2Н, м) , 1,51-1,61 [2Н, м) , 1,68-1,77 (2Н, м), 1,99-2,10 [1Н, м), 2,41 (2Н, д) , 5,27 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,15 [1Н, д) , 6,77 (1Н, т), 6,87 (2Н, д) , 6, 99-7,05 [1Н, м) , 7,11 (1Н, д), 7,32 (2Н, д) , 7,58 (1Н, д) , 7,64-7,70 (1Н, м) , 7,75-7,82 (1Н, м), 8,16 (1Н, с ушир.), 9,77 (1Н, с).
- 37 020330
2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Я-пиразоло [3, 4-сП пиримидин-1-
ил)метил)-5-(3-(бензилокси)προπ-1-инил)-3-(2-хлорбензил)хиназолин-
А 4 (ЗЯ) -он.
40 ид! К1 4,25 мин; т/ζ 654/656 (М+Н)1 (ЕЗ1) ; Э ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) 5:
а -ч 4,41 (2Н, с), 4,60 (2Н, с), 5,31 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,17 (1Н, д) ,
> «β*Ν 6,76 (1Н, т) , 6,87 (2Н, д) , 6,99-7,05 (1Н, м) , 7,13 (1Н, д) , 7,25
С у н«·* (5Н, с), 7,32 (2Н, д) , 7,67 (1Н, Д), 7,75 (1Н, д) , 7,81-7,87 (1Н, м) ,
но7 8,16 (1Н, с), 9,77 (1Н, с) -
2- ( (4-Амино-З-(4-гидрсксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-
ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5-гидроксипент-1-инил)хиназолин-4(ЗЯ) -
о С1
X он.
> йс 3,37 мин; т/ζ 592/594 (М+Н)1 (ЕЗ1) ; гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с^) δ:
41
А 1,65 (2Н, квинт), 2,44 (2Н, т) , 3,48 (2Н, кв), 4,48 (1Н, т) , 5,28
) ₽*Ν (2Н, с), 5,72 (2Н, с), 6,14 (1Н, д) , 6,77 (1Н, т) , 6,87 (2Н, д) , 7,02
Ά / НаН (1Н, т) , 7,11 (1Н, д) , 7,32 (2Н, д) , 7,59 (1Н, д) , 7,64-7,69 (1Н, м) ,
но7 7,79 (1Н, т), 8,16 (1Н, с), 9,77 (1Н, с).
42 «К Ν\-°Μβ Ά У Π’Ν но7 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-5-этинил-З-(2-фтор-5-метоксибензил)хиназолин-4(ЗЯ) -он. 3,47 мин; т/ζ 548 (М+Н)+ (Е3+) ; ЯМР (500 МГц, ДМСО-^) 5: 3,38 (ЗН, с), 4,44 (1Н, с), 5,31 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 5,78 (1Н, дд) , 6,59-6, 64 (1Н, м), 6,83 (1Н, т) , 6,87 (2Н, д) , 7,31 (2Н, м) , 7,657,71 (2Н, м), 7,77-7,84 (1Н, м), 8,17 (1Н, с), 9,77 (1Н, с).
43 ОлСС /р 4 / Η*Ν НС» 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά1пиримидин-1- ' ил)метил)-3-(3,4-дихлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗЯ) -он. 3,73 мин; т/ζ 568/570 (М+Н)+ (ЕЗ*) ; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/6) δ: 4,45 (1Н, с), 5,30 (2Н, с), 5,72 (2Н, с), 6,61 (1Н, дд) , 6,87 (2Н, д) , 6, 90-6,95 (1Н, м), 7,19 (1Н, д), 7,30 (2Н, д), 7, 65-7,72 (2Н, м) , 7,77-7,84 (1Н, м), 8,23 (1Н, с), 9,78 (1Н, с ушир.).
44 ! ° όόςο Ср С / но7 2- ( (4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-сП пиримидин-1ил)метил)-3-бензил-5-этинилхиназолин-4(ЗН)-он. 3,39 мин; т/ζ 500 (М+Н)+ (Е3+) ; гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/б) δ: 4,45 (1Н, с), 5,38 (2Н, с), 5,70 (2Н, с), 6,83 (2Н, д) , 6,88 (2Н, д) , 7,06-7,14 (ЗН, м), 7,34 (2Н, д) , 7,55 (1Н, д) , 7,64-7, 68 (1Н, м) , 7,73-7,79 (1Н, м), 8,19 (1Н, с), 9,77 (1Н, с).
1 ΐ т· 2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло (3,4-с(] пиримидин-1-
ос χίο ил)метил)-5-этинил-З-(2-трифторметилбензил)хиназолин-4(ЗЯ) -он.
К( 3,74 мин; т/г 568 (М+Н)1 (ЕЗ1) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ: 4,42
45 ..>Ν4 -Ν
Μ ) (1Н, с), 5,47 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,37 (1Н, д) , 6,88 (2Н, д), 7,11
(1Н, т), 7,25 (1Н, т), 7,34 (2Н, д) , 7,50 (1Н, д) , 7,69 (1Н, д) ,
/ н2м
но7 7,71-7,75 (1Н, и), 7,83 (1Н, т), 8,09 (1Н, с), 9,80 (1Н, с ушир.).
2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Я-пиразоле [3,4-с(] пиримидин-1-
άο ил)метил)-5-этинил-З-(4-метоксибензил)хиназолин-4 (ЗЯ) -он.
Н1 3,39 мин; т/ζ 530 (М+Н)1 (ЕЗ1); ‘н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 3,65
46
Ст > (ЗН, с), 4,46 (1Н, с), 5,31 (2Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,68 (2Н, д), 6,81
о (2Н, д) , 6,88 (2Н, д) , 7,35 (2Н, д) , 7,48-7,55 (1Н, м) , 7,63-7,68
А (1Н, м), 7,71-7,78 (1Н, м), 8,21 (1Н, с), 9,78 (1Н, с).
1 ? 4 - ( (2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пираголо[3,4-сПпиримидин-1-
ст ΧΎΊ ил)метил)-5-этинил-4-оксохиназолин-3(4Я) -ил)метил)бензонитрил.
4ΑΝ < «сн йс 3,37 мин; т/ζ 525 (М+Н)1 (ЕЗ1) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 4,44
47
Μ > (1Н, с), 5,38 (2Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,79 (2Н, д) , 6,87 (2Н, д), 7,30
с θ’ (2Н, д) , 7,37 (2Н, д), 7, 64-7,75 (2Н, м) , 7, 78-7,88 (1Н, м) , 8,21
У но (1Н, с), 9,80 (1Н, с ушир.).
- 38 020330
48 I! НС О г 1111 4*^8 ^ΌΜε ' 2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3, 4-с/]пиримидин-1- ил) метил) - 5 - этинил-3- (2-фтор-4-метоксибензил) хина золин-4 (ЗН) -он. Еь 3,50 мин; т/ζ 548 (М+Н)+ (Е5+); гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с?й) δ: 3,62 (ЗН, с) 4,44 (1Н, с) 5,25 (2Н, с) 5,75 (2Н, с) 6,27-6,35 (2Н, м) 6,49-6,56 (1Н, м) 6,88 (2Н, д) 7,33 (2Н, д) 7,60-7,70 (2Н, м) 7,75- 7,83 (1Н, м) 8,19 (1Н, с) 9,80 (1Н, с ушир.).
н ^ΝγΝΗ3 1 О 1-(3-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1- ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)проп-2-
1 О С1 инил)карбамид.
49 % Τ^ν'χ%ΑΑ Ά<Α Ю Ке 3,02 мин; т/ζ 606/608 (М+Н)4 (ЕЗ4) ; 4Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ:
4,02 (2Н, д), 5,28 (2Н, с), 5,58 (2Н, с), 5,74 (2Н, с ушир.), 6,13
л-Г) (1Н, д), 6,27-6, 33 (1Н, м), 6, 72-6, 79 (1Н, м) , 6,87 (2Н, д) , 6,99-
С 1 и*1· 7,05 (1Н, м) , 7,08-7,13 (1Н, м) , 7,31 (2Н, д) , 7, 59-7, 64 (1Н, м) ,
но' 7,72 (1Н, д), 7,82 (1Н, т), 8,16 (1Н, с ушир.), 9,77 (1Н, с).
50 НС ,ОМе АА м У/) Λ*Ν \ Ζ На* 2- ( (4-амино-З- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3, 4-ά] пиримидин-1- ил)метил)-3-(2-фторбензил)-5-(3-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)проп-1инил)хиназолин-4(ЗН)-он. Ес 3,58 мин; т/ζ 650 (М+Н)* (ЕЗ*) ; ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(б) δ: 3,19 (ЗН, с), 3, 37-3, 39 (2Н, м) , 3,46 (2Н, дд) , 3,51 (2Н, дд), 3,63 (2Н, дд) , 4,39 (2Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,78 (2Н, с), 6,29-6, 36 (1Н, м) , 6, 69-6,75 (1Н, м) , 6,82-6,86 (1Н, м) , 6, 86-6, 95 (ЗН, м) , 7,05-7,12 (1Н, м), 7,30 (1Н, т) , 7,64-7,69 (2Н, м) , 7,78-7, 83 (1Н, м) , 8,20 (1Н, с) , 9, 68 (1Н, с) .
11 с| 2-((4-Амино-З-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1Я-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-
1Г0 1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(ЗЯ) -он.
Нь 3,79 мин; т/ζ 552/554 (М+Н)4 (ЕЗ4) ; λΗ ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ:
51
4,46 (1Н, с), 5,35 (2Н, с), 5,38 (2Н, с), 6,89 (1Н, д) , 7,13-7,35
Η.Ν (4Н, м), 7,45-7,53 (2Н, м) , 7,67-7,73 (2Н, д) , 7,78-7,85 (1Н, м, )
8,21 (1Н, с), 13,59 (1Н, с) .
52 /О , АА ντ О η’ν нол 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1- ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(З-феноксипроп-1-инил)хиназолин-4(ЗЯ) - он. Нс 4,25 мин; т/ζ 640/642 (М+Н)+ (ЕЗ*) ; А ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/б) δ: 5,00 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), 6,15 (1Н, д), 6,76 (1Н, т), 6,87 (2Н, д) , 6,92 (1Н, т) , 7,00-7,06 (ЗН, м) , 7,12 (1Н, д) , 7,217,27 (2Н, м) , 7,32 (2Н, д) , 7,62 (1Н, д) , 7,71-7,78 (1Н, м) , 7,83 (1Н, т), 8,15 (1Н, с), 9,78 (1Н, с ушир,).
1 γ. 2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло(3,4-ά) пиримидин-1ил)метил)-3-(2-фторбензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1ил)хиназолин-4(ЗН)-он
ΐΛ К1 3,60 мин; πι/ζ 673 (М+Н)4 (ЕЗ4) ;
53 АА А ’н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ: 1, 68-1,76 (2Н, м) , 2,45-2, 48 (2Н, м),
ΧΝ. „ /·<? 2,53-2, 58 (2Н, м) , 3,27 (2Н, д) , 3, 30-3,33 (4Н, м) , 3,41-3,49 (2Н,
м) , 5,34 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,30 (1Н, т) , 6,70 (1Н, т), 6,82-6,91
(ЗН, м) , 7,07 (1Н, кв), 7,32 (2Н, д) , 7,62 (1Н, д) , 7,59 (1Н, д) ,
7,74-7,81 (1Н, м), 8,18 (1Н, с), 9,76 (1Н, с).
- 39 020330
3,75 мин; т/ζ 703/705 (М+Н) ушир.), 6,13 (1Н, д) ,
2- ( (4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5-морфолино-5-оксопент-1-ин-1ил)хиназолин-4(ЗН)-он .
квинт), диэтилгекс-5-инамид.
6-(2-( (4-Амино-З- (3-гидроксифенил) -ΙΗ-пиразоло [3,4-сг1 пиримидин-1илУметил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν- (22-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а/пиримидин-1ил)метил)-3-((5-метилпиразин-2-ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-16-(2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν,Ν2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(7-морфолино-7-оксогепт-1-ин-1ил)хиназолин-4(ЗН) -он.
2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гекс-1-ин-1ил)хиназолин-4(ЗН) -он.
4,08 мин; т/ζ 687/689 (М+Н) метоксиэтил)гекс-5-инамид.
Κϋ 3,59 мин; т/ζ 677/679 (М+Н)1 (ЕЗ1); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сМ δ:
1, 71 (2Н, квинт), 2,21 (2Н, Т) , 2,39 (2Н, т) , 3,13 (2Н, кв), 3,18
(ЗН, с) , 3,23-3,27 (2Н, м) , 5, 29 (2Н, с), 5,75 (2Н, с) , 6,14 (1Н, д),
6,78 (1Н, т) , 6,81-6,86 (1Н, м) , 6, 89-6, 94 (2Н, м) , 7,03 (1Н, т),
7,12 (1Н, Д), 7,26-7,33 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 7,68 (1Н, д), 7,76-
7,86 (2Н, м), 8,18 (1Н, с ушир.). 9,69 (1Н, с).
3,54 мин; т/ζ 675/677 (М+Н)+ (Е8+);
2,56-2,67 (4Н, м) , 3,37-3,41 (4Н, м) , 3,43· -3,50 (4Н, м), 5,28
с), 5,75 (2Н, с) , 6, 12 (1Н, Д) т 6,77 (1Я, т) , 6,81-6,86 <1н,
6,89-6,95 (2Н, м) , 7,03 (1Н, т) , 7,12 (1Н, Д) г 7,30 (1Н, т) ,
(1Н, д), с) . 7,68 (1Н, д), 7,80 (1Н, т) , 8 , 18 (1Н, с ушир.), 9, 68
ин—1—ил)хиназолин-4(ЗН) -он.
К1 3,31 мин; т/ζ 671 (М+Н)1 (ЕЗ1) ; 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 1, 72
(2Н, квинт), 2, 35 (ЗН, с), 2,45-2 ,48 (2Н, м), 2 , 54 (2Н, с ушир.),
3,25-3,29 (2Н , м) , 3,31-3,36 (4Н, М) , , 3,43-3,49 (2Н, м) , 5,46 (2Н,
с), 5,81 (2Н, с) , 6,86 (1Н, ДД) > 6,91-6,98 (2Н, м) , 7,32 (1Н, т),
7,53-7,57 (2Н , м) , 7,69-7,77 (1Н, м) , 8,08 (1Н, с) , 8,11 (1Н, С),
8,23 (1Н, с ушир.) , 9,71 (1Н, с) .
С) , 6,14 (1Н, д), 6,75
д), 7,31 (2Н, д), 7,60
с) , 9,77 (1Н, с ушир.),
- 40 020330
60 с н< χτό <О / Χ-Ν >—/ X ΗζΝ 7-(2-( (4-Амино-3- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3,4-с/] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)гепт-6иновая кислота. Яс 3,80 мин; τπ/ζ 634/636 (М+Н)+ (Е5 + ) ; Ψ ЯМР (500 МГц, ДМСО-^) δ: 1,47-1,56 (2Н, м) , 1,60 (2Н, квинт), 2,20 (2Н, т), 2,41 (2Н, т), 5,28 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), 6,13 (1Н, д) , 6,78 (1Н, т) , 6,83 (1Н, дд) , 6,90-6,94 (2Н, м) , 7,03 (1Н, т) , 7,12 (1Н, Д) , 7,30 (1Н, т) , 7,59 (1Н, д) , 7,64-7,69 (1Н, м) , 7,76-7,82 (1Н, м) , 8,17 (1Н, с).
2-Ацетамидо-Ν-(3-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-
^ΝγΛ<ΝΗΟΟΜβ ά] пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-
I1 ° с, 5-ид)проп-2-ин-1-ил)ацетамид.
Υ^ν'Ύ^ι! ϊ+ 3,25 мин; т/ζ 663/665 (М+Н)* (ЕЕ*) ; 1Н ЯМЕ (500 МГц, ДМСО-Й6) 5:
61 к ΧνΑ к/ 1,82 (ЗН, с), 3,65 (2Н, д), 4,11 (2Н, д), 5,29 (2Н, с), 5,76 (2Н, с),
„Ьк ы ч г\ 6,12 (1Н, д) , 6,77 (1Н, т), 6,81-6,86 (1Н, м) , 6, 89-6,94 (2Н, м) ,
М. « / у-Ν 7,03 (1Н, т) , 7,12 (1Н, д) , 7,26-7,32 (1Н, м) , 7,62 (1Н, д) , 7,72
но-/ у м (1Н, д), 7,83 (1Н, т) , 8,11 (1Н, т) , 8,17 (1Н, с), 8,37 (1Н, т) , 9,69
(1Н, с ушир.).
62 ζΝ*4^-Ν \ / 7 Ζ Η2Ν но7 2- ( (4-Амино-3- (4-гидроксифенил) - ΙΗ-пиразоло [3, 4-<^] пиримидин-1- ил) метил)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)бензил)-5-(6-морфолино-6оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(ЗН) -он. К1 3,74 мин; т/ζ 753/755 (М+Н)* (ЕЗ*) ; 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-</6) δ: 1,73 (2Н, квинт), 2,47-2,49 (2Н, м), 2,53-2,56 (2Н, м), 3,22-3,28 (2Н, м) , 3,28-3,31 (2Н, м) , 3, 33-3,34 (2Н, м) , 3,41-3,46 (2Н, м) , 3,58 (ЗН, с), 5,39 (2Н, с ушир.), 5,71 (2Н, с ушир.), 6,36 (1Н, с), 6,68 (1Н, с), 6,86 (2Н, д) , 6,91 (1Н, с), 7,27 (2Н, д) , 7,59 (2Н, д) , 7,72-7,82 (1Н, м), 8,21 (1Н, с ушир.), 9,77 (1Н, с).
63 гЪ но7 2-((4-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1- ил)метил)-3—(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1ин-1-ил)хиназолин-4(ЗН) -он. Кс 3,68 мин; т/ζ 711 (М+Н)+ (Е3+) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/6) δ: 1,78 (2Н, квинт), 2,54-2,56 (2Н, м) , 2,60-2, 63 (2Н, м) , 3, 43-3,59 (8Н, м) , 5,62 (2Н, с), 5,83 (2Н, с), 6,82 (2Н, д) , 7,05 (1Н, с), 7,20 (2Н, Д), 7,27-7,32 (2Н, м) , 7,41 (1Н, д) , 7,57 (1Н, д) , 7,61-7,66 (1Н, м) , 7,67-7,73 (1Н, м), 7, 80-7,86 <1Н, м) , 8,24 (1Н, с ушир,), 9,76 (1Н, с) .
64 II οάςά~ V / Η«Ν 2- ( (4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1И-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1- ил)метил)-3-(2-фтор-З-метоксибензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин1-ил)хиназолин-4(ЗН)-он. 3,47 мин; т/ζ 703 (М+Н)+ (Е3 + ) ; ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с^) δ: 1,71 (2Н, квинт), 2,44-2,49 (2Н, м) , 2,54 (2Н, т) , 3,20-3,35 (6Н, м) , 3, 42-3,46 <2Н, м) , 3,73 (ЗН, с), 5,33 (2Н, с ушир,), 5, 69-5,76 (2Н, м), 5,80 (1Н, т), 6,61 (1Н, т), 6,82 (1Н, т), 6,87 (2Н, д), 7,33 (2Н, д) , 7,61 (1Н, д) , 7,58 (1Н, д) , 7,71-7,81 (1Н, м) , 8,26 (1Н, с ушир.), 9,78 (1Н, с).
65 4° θ/ςΌ* -4Р Метил 3-((2-((4-амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4- ά] пиримидин-1-ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4оксохиназолин-3(4И) -ил)метил)бензоат. Р? 4,44 мин; ш/ζ 713 (М+Н)+ (Е3 + ) ; ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(б) &: 1,73 (2Н, квинт), 2, 44-2,59 (4Н, м) , 3,25 (4Н, с), 3,30-3,34 (2Н, м) , 3, 40-3,43 (2Н, м), 3,69 (ЗН, с), 5,39 (2Н, с ушир.), 5,73 (2Н, с ушир.), 6,79-6,86 (ЗН, м), 6,90 (1Н, д), 7,11 (1Н, т), 7,19 (1Н, с), 7,26 (1Н, т), 7,57-7,66 (ЗН, м) , 7, 75-7,82 (1Н, м) , 8,22 (1Н, с ушир.), 9,67 (1Н, с).
- 41 020330
66 Но 2-((4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло(3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-((1-метил-1И-пираэол-4-ил)метил)-5-(6-морфолино-6оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(ЗЯ) -он. Рь 4,47 мин; т/ζ 659 (М+Н)4 (ЕЗ*) ; ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) δ: 1,80 (2Н, квинт), 2,54-2,57 (2Н, м), 2,65-2,68 (2Н, м) , 3, 38-3,43 (4Н, м), 3,47-3, 55 (4Н, м) , 3,71 (ЗН, с), 5,18 (2Н, с), 5,81 (2Н, с), 6,86 (1Н, дд) , 7, 00-7,07 (2Н, м) , 7,24 (1Н, с), 7,29-7,36 (2Н, м) , 7, 49-7,54 (2Н, м) , 7,61-7,67 (1Н, и), 8,26 (1Н, с), 9,70 (1Н, с).
нс Ж ы / Ηί
1 2- ((4-Амино-3- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3, 4-сГ| пиримидин-1- ил)метил)-3-(бензофуран-5-и.лметил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-
ил)хиназолин-4(ЗН)-он.
67 Асо ζΝν ы 4,46 мин; т/ζ 695 (М+Н)+ (Е8 + ) ; ΊΗ ЯМР (500 МГц ДМСО-с(б) δ 1,75 (2Н, квинт), 2,51-2,55 (2Н, м) , 2,58 (2Н, т) , 3,29 (4Н, дд) , 3,40-3,58
(4Н, ы), 5,49 (2Н, с ушир.), 5,73 (2Н, с), 6,74-6,78 (1Н, м), 6,80-
6,87 (2Н, м), 6,87-6,95 (2Н, м) , 7,11 (1Н, с), 7,27 (1Н, т) , 7,37
но Ό (1Н, д) , 7,44 (1Н, д) , 7,57 (1Н, д) , 7, 68-7,74 (1Н, м) , 7,89 (1Н, д) ,
8,21 (1Н, с), 9,68 (1Н, с ушир.).
2- ( (4-Амино-З- (3-гидроксифенил) -ΙΗ-пиразоло [ 3,4-с/] пиримидин-1ил)метил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-5 - (б-морфолино-6-оксогекс-1ин-1-ил)хиназолин-4(ЗН) -он.
йе 4,42 мин; τη/ζ 676 (М+Н)* (Е3+) ; ‘н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ: 1,75 (2Н, квинт), 2,46 (ЗН, с), 2,57-2, 62 (4Н, м), 3, 37-3,60 (8Н, м) , 5,36 (2Н, с), 5,87 (2Н, с), 6,80 (1Н, с), 6, 82-6,87 (1Н, м) , 6,98-7,04 (2Н, м) , 7,28-7,34 (1Н, м) , 7,48 (1Н, д) , 7,53-7,57 (1Н, м) , 7,687,73 (1Н, м), 8,26 (1Н, с ушир.), 9,69 (1Н, с).
2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1ин-1-ил)хиназолин-4(ЗН) -он.
Еъ 4,38 мин; τη/ζ 702/704 (М+Н)+ (Е3+) ; ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с?й) δ:
1,71 (2Н, квинт), 1,91-2,34 (7Н, м) , 2,44-2,48 (2Н, м) , 2,48-2,49 (2Н, м) , 3,22-3,30 (2Н, м) , 3,32-3, 34 (2Н, м) , 5,30 (2Н, с),5,75 (2Н, с), 6,17 (1Н, д), 6,80 (1Н, т) , 6,84 (1Н, дд) , 6, 90-6,95(2Н,
м) , 7,05 (1Н, т), 7,12 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,61 (1Н, д), 7,68(1Н,
д), 7,80 (1Н, т), 8,18 (1Н, с), 9,68 (1Н, с).
70 Ач АР но—Ζ / η2ν 2- ( (4-Амино-3- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [ 3,4-с/} пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-5-(6-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-6оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(ЗН) -он. К1 4,43 мин; ш/ζ 772/774 (М+Н)+ (ЕЗ*); гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с(6) 5: 1,13 (2Н, с ушир.), 1,52 (1Н, с ушир.), 1, 63-1,76 (ЗН, м) , 2,04-2,80 (11Н, м), 3,56 (4Н, с ушир.), 3,79 (1Н, д), 4,33 (1Н, д), 5,29 (2Н, с), 5,76 (2Н, с ушир.), 6,16 (1Н, д) , 6,79 (1Н, т) , 6, 82-6,87 (1Н, м) , 6,89-6,94 (2Н, м), 7,05 (1Н, т), 7,13 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,60 (1Н, д) , 7,69 (1Н, д) , 7,80 (1Н, т) , 8,21 (1Н, с ушир.), 9,69 (1Н, с) .
71 /о Αςό Р? но 5-(6-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-2-((4-амино-3-(4гидроксифенил)-1 И-пиразоле[3,4-ά]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2хлорбензил)хиназолин-4(ЗН)-он. К1 4,32 мин; т/ζ 730/732 (М+Н)+ (Е3+) ; X ЯМР (500 МГц, ДМСО-й;) δ: 1,72 (2Н, т) , 1,99 (ЗН, д), 2,53-2,54 (2Н, м), 2,55-2,59 (2Н, м) , 3,16-3,33 (8Н, м) , 5,28 (2Н, д) , 5,73 (2Н, с ушир.), 6,09-6,21 (1Н, м), 6,77 (1Н, дт), 6,87 (2Н, д) , 6,96-7,05 (1Н, м) , 7,06-7,12 (1Н, м) , 7,32 (2Н, д) , 7,61 (1Н, д) , 7,69 (1Н, д) , 7,77-7,85 (1Н, м) , 8,18 (1Н, с ушир.), 9,78 (1Н, с).
- 42 020330
Ν- (4- (2- ( (4-Амино-З- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3,4-сЦ пиримидин-1ил)метил)-3“(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)бут-3-ин1-ил)морфолин-4-карбоксамид.
Кс 4,92 мин; т/ζ 690/692 (М+Н)4 (Е54) ; ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с26) δ:
2,52-2,56 (2Н, • м) , 3,09-3,19 (4Н , м), 3,21-3,28 (2Н, м) , 3,40-
(4Н, м) , 5,30 (2Н, с), 5,76 (2Н, с ушир. ) , 6,16 (1Н, Д) , 6,60
т), 6,79 (1Н, т) , 6,84 (1Н, ДД) , , 6,90-6,95 (2Н, м) , 7,05 (1Н,
7,13 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7, , 63 (1Н, д), 7,69 (1Н г Д) , . 7,82 (1Н,
8,18 (1Н, с), 9, 69 (1Н, с).
2- ( (4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1ил)метил)-5-(5-(бис(2-метоксиэтил)амино)пент-1-инил)-3-(2хлорбензил)хиназолин-4(ЗН)-он.
Вс 1,42 мин,- т/ζ 707/709 (М+Н)- (ЕЗ*) (Способ О ;
ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!6) 5: 1,59 (2Н, квинт), 2,42 (2Н, т) , 2,53-2,59 (6Н, перекрывающийся м) , 3,15 (6Н, с), 3,30 (4Н, м), 5,29 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,17 (1Н, д) , 6,78 (1Н, м), 6,88 (2Н, д), 7,03 (1Н, м), 7,12 (1Н, дд), 7,33 (2Н, д) , 7,56 (1Н, дд) , 7,66 (1Н, дд), 7,79 (1Н, м) , 8,16 (1Н, с), 9,78 (1Н, с) .
6-(2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Нциклопентилгекс-5-инамид.
1,99 мин; т/ζ 687/689 (М+Н)4 (ЕЗ4) (Способ ϋ);
ЯМР (400 МГц, ДМСО-<36) δ: 1,25 (2Н, м) , 1,44 (2Н, м) , 1,53 (2Н, м) , 1,69-1,76 (4Н, перекрывающийся м) , 2,17 (2Н, т) , 2,39 (2Н, т) , 3,93 (1Н, м) , 5,29 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,15 (1Н, д), 6,78 (1Н, т), 6,88 (2Н, д), 7,03 (1Н, т), 7,12 (1Н, дд) , 7,32 (2Н, д) , 7,62 (1Н, дд) ,
7,67-7,70 (2Н, перекрывающийся м) , 7,81 (1Н, т) , 8,16 (1Н, с), 9,78 (1Н, с ушир.).
6- (2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-лиразоло [3,4-с/] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гекс-5-инамид.
1,76 мин; τη/ζ 703/705 (М+Н)4 (ЕЗ4) (Способ 0);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,22-1,32 (2Н, перекрывающийся м) , 1,581,62 (2Н, перекрывающийся м), 1,73 (2Н, квинт), 2,19 (2Н, т) ,2,40 (2Н, т) , 3,24-3,28 (2Н, перекрывающийся м) , 3, 66-3,77 (ЗН, перекрывающийся м) , 5,29 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,17 (1Н, д) ,6,78 (1Н, т) , 6,87 (2Н, д) , 7,02 (1Н, т), 7,11 (1Н, дд) , 7,33 (2Н,д) ,
7,69 (1Н, дд) , 7,67-7,70 (2Н, перекрывающийся м), 7,80 (1Н, т) , 8,15 (1Н, с), 9,74 (1Н, с).
6-(2-( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло (3,4-ά]пиримидин-1 ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν- (2морфолиноэтил)гекс-5-инамид.
1,45 мин; γλ/ζ 732/734 (М+Н)+ (ЕЗ4) (Способ Ь) ;
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,72 (2Н, м) , 2,18-2,24 (4Н, перекрывающийся м), 2,29 (4Н, м) , 2,42 (2Н, т), 3,08 (2Н, кв), 3,49 (4Н, т), 5,28 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,15 (1Н, д), 6,76 (1Н, т), 6,87 (2Н, д) , 7,02 (1Н, т), 7,11 (1Н, д) , 7,32 (2Н, д) , 7,61 (1Н, дд) , 7,65-7,69 (2Н, перекрывающийся м) , 7,80 (1Н, т) , 8,15 (1Н, с), 9,77 (1Н, с) .
2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло(3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-6оксогекс-1-инил)хиназолин-4(ЗН) - он.
1,33 мин; τη/ζ 746/748 (М+Н)+ (ЕЗ4) (Способ Э) ;
ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,78 (2Н, квинт), 2,31 (4Н, м), 2,45-2,50 (6Н, м), 3,26 (ЗН, с), 3,36 (4Н, м), 3,43 (2Н, т) , 5,41 (2Н, с), 5,67 (2Н, с), 6,27 (2Н, с ушир.), 6,48 (1Н, д) , 6,90-6,97 (ЗН, перекрывающийся м), 7,12 (1Н, м) , 7,24 (1Н, дд), 7,37 (2Н, д) , 7,547,57 (2Н, перекрывающийся м), 7,73 (1Н, т), 8,17 (1Н, с), 9,37 (1Н, с) .
- 43 020330
б- (2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν- (2(диметиламино)этил)гекс-5-инамид.
1,37 мин; т/ζ 690/692 (М+Н)* (Е5+) (Способ О);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,70 (2Н, квинт), 2,07 (6Н, с), 2,16-2,21 (4Н, перекрывающийся м) , 2,39 (2Н, т), 3,05 (2Н, кв), 5,28 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,15 (1Н, д), 6,77 (1Н, т), 6,87 (2Н, д), 7,01 (1Н, т) , 7,11 (1Н, м) , 7,31 (2Н, д) , 7,60-7,69 (ЗН, перекрывающийся м) , 7,79 (1Н, т), 8,15 <1Н, с), 9,79 (1Н, с).
6-(2-( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [ 3,4-с(] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензид)-4-оксо-З, 4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν(пиридин-4-ил)гекс-5-инамид.
1,40 мин; ш/ζ 696/698 (М+Н)+ (Е3 + ) (Способ ϋ) ;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,83 (2Н, м) , 2,50-2,53 (4Н, перекрывающийся м) , 5,29 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,17 (1Н, д) , 6,77 (1Н, т), 6,87 (2Н, д), 7,00 (1Н, т) , 7,10 (1Н, д) , 7,32 (2Н, д), 7,51 (2Н, с ушир.), 7,60 (1Н, дд), 7,67 (1Н, дд), 7,77 (1Н, т), 8,15 (1Н, с), 8,37 (2Н, с ушир.), 9,75 (1Н, с), 10,22 (1Н, с).
6-(2-( (4-Амино-З- (3-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [ 3, 4-с(] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Я(пиридин-4-ил)гекс-5-инамид.
Вс 1,42 мин; т/ζ 696/698 (М+Н)* (Е5+) (Способ Э) ;
:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 1,84 (2Н, квинтет), 5,31 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,17 (1Н, д) , 6,79 (2Н, дт) , 6,85 (1Н ддд), 6, 92-6, 94 (2Н, перекрывающийся м) , 7,03 (1Н, тд), 7,12 (1Н, дд), 7,31 (1Н, т), 7,51 (2Н, дд), 7,62 (1Н, дд), 7,67 (1Н, дд) , 7,78 (1Н дд) , 8,18 (1Н, с ушир.), 8,37 (2Н, дд), 9,66 (1Н, с ушир.), 10,22 (1Н, с ушир.).
2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил) метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6оксогекс-1-инил)хиназолин-4(ЗЯ) -он.
1,34 мин; т/ζ 730/732 (М+Н)* (Е3+) (Способ ϋ);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,01-1,09 (2Н, перекрывающийся м) , 1,141,24 (ЗН, перекрывающийся м), 1,61-1,66 (2Н, перекрывающийся м), 1,78 (2Н, квинт), 2,15 (6Н, с), 2,17-2,25 (2Н, перекрывающийся м) , 2,482,55 (4Н, перекрывающийся м), 5,41 (2Н, с), 5,67 (2Н, с), 6,27 (2Н, с ушир.), 6,48 (1Н, д) , 6, 90-6,97 (ЗН, перекрывающийся м) , 7,12 (1Н, м) , 7,24 (1Н, д) , 7,37 (2Н, д) , 7,54-7,57 (2Н, перекрывающийся м), 7,73 (1Н, т), 8,17 (1Н, с), 9,37 (1Н, с ушир.).
6- (2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3,4-с?) пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-(V, (Vбис(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид.
Кс 1,89 мин; т/ζ 735/737 (М+Н)* (Е3+) (Способ 0);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,70 (2Н, квинт), 2,45 (2Н, т), 2,55 (2Н
т), 3,11 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с) . , з, 24-3,35 (8Н, перекрывающийся м)
5,28 (2Н, с) , 5,73 (2Н, с), 6,20 (1Н , д), 6,79 (1Н, т), 6,88 (2Н, д)
7,03 (1Н, т) , 7,13 (1Н, Д), 7,33 (2Н , д) , 7,60 (1Н, д) , 7, 67 (1Н, д)
7,80 (1Н, т) , 8, 19 (1Н, с), 9,75 (1Н, с) .
б- (2- ((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил) метил) -3- (2-хлорбензил) -4-оксо-З, 4-дигидрохиназолин-5-ил) ДГбис(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид.
В? 1,92 мин; т/ζ 735/737 (М+Н)* (Е3+) (Способ О);
’н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ: 1,70 (2Н, квинт), 2,46 (2Н, т) , 2,55 (2Н, т), 3,12 (ЗН, с), 3,19 (ЗН, с), 3,26 (2Н, перекрывающийся м) , 3,31 (4Н, м, частично затемненный пиком ΗΟϋ) , 3,35 (2Н, кв), 5,30 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,18 (1Н, дд), 6,80 (1Н, дт), 6,85 (1Н ддд), 6,92-6,94 (2Н, перекрывающийся м), 7,05 (1Н, тд), 7,13 (1Н, дд) , 7,31 (1Н, т), 7,61 (1Н, дд), 7,68 (1Н, дд), 7,81 (1Н, дд), 8,18 (1Н, с ушир.), 9,65 (1Н, с ушир.).
- 44 020330
6-(2-((4-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З, 4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν-(2-(4метилпиперазин-1-ил)этил)гекс-5-инамид.
К1 1,34 мин; т/ζ 745/747 (М+НГ (Е3’> (Способ Ώ) ;
]Н УТ ЯМР (400 МГц, 100°С, ДМСО-й6) 5: 1,79 (2Н, квинт), 2,12 (ЗН, с), 2,22-2,35 (ЮН, перекрывающийся м) , 2,44-2,50 (4Н, перекрывающийся
м), 3,12 (2Н, кв), 5,42 (2Н, с), 5,68 (2Н, с), 6,28 (2Н, с), 6,49 (1Н, д), 6,90-6,97 (ЗН, перекрывающийся м), 7,13 (1Н, м), 7,18 (1Н, с ушир.), 7,24 (1Н, д) , 7,37 (2Н, д), 7,55-7,58 (2Н, перекрывающийся
м), 7,74 (1Н, т), 8,17 (1Н, с), 9,37 (1Н, с ушир.).
6-(2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν-метилΛΓ- (2- (4-метилпиперазин-1-ил) этил) гекс-5-инамид.
Е* 1,40 мин; т/ζ 759/761 (М+Н)* (Е5*) (Способ Э) ;
‘Η ντ ЯМР (400 МГц, 100°С, ДМСО-с(6) δ; 1,79 (2Н, квинт), 2,12 (ЗН,с),
2,25 (4Н, с. Ушир.), 2,33-2,36 (6Н, перекрывающийся м), 2,79 (ЗН,с),
3,29 (2Н, т), 5,41 (2Н, с), 5,68 (2Н, с), 6,27 (2Н, с), 6,46 (1Н,д),
6, 89-6,96 (ЗН, перекрывающийся м) , 7,02 (1Н, м) , 7,11 (1Н, т),7,24 (1Н, дд), 7,37 (2Н, д), 7,56 (2Н, д), 7,73 (1Н, т), 8,17 (1Н, с).
6-(2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Νизопропилгекс-5-инамид.
1,87 мт
ЯМР (4
т), 2,39
д), 7,55
ин; т/ζ 661/663 (М+Н)* (Е5*) (Способ 0);
00 МГц, ДМСО) &: 0 , 94- 0,95 (6Н, д). 1,72 (2Н, м) , 2,16 (2Н,
(2Н, , т) , 3,78 (1Н, м) , 5, 29 (2Н, с) , 5,73 (2Н, с), 6,17 (1Н,
(1Н, , Т) , 6,87 (2Н, д), 7,02 (1Н, т) , 7,11 (1Н, Д), 7,32 (2Н,
(1Н, д) 7, 61 (1Н, ДД ) , 7, 67 (1Н, ДД) , 7,80 (1Н, т), 8,15
(1Н, с),
6-(2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Νизопропилгекс-5-инамид.
1,91 мин; т/ζ 661/663 (М+Н)+ (Е5*) (Способ 0) ;
ΣΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) δ: 0,96 (6Н, д) , 1,72 (2Н, квинт), 2,17 (2Н, т), 2,40 (2Н, т), 3,79 (1Н, септуплет) , 5,31 (2Н, с), 5,76 (2Н, с), 6,17 (1Н, д), 6,80 (1Н, дт), 6,83 (1Н, ддд), 6, 92-6, 94 (2Н, м) , 7,04 (1Н, тд), 7,14 (1Н, дд), 7,31 (1Н, т) , 7,55 (1Н, д) , 7,63 (1Н, дд), 7,69 (1Н, дд), 7,81 (1Н, дд), 8,18 (1Н, с ушир.), 9,66 (1Н, с ушир.).
6- (2- ( (4-Амино-З- (4-гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3, 4-с?) пиримидин-1ил) метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν, Ыдиметилгекс-5-инамид.
1,80 мин; ш/ζ 647/649 (М+Н)* (Е5*) (Способ Б);
ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,75 (2Н, квинт), 2,47-2,50 (4Н, перекрывающийся м), 2,75 (6Н, с ушир.), 5,36 (2Н, с), 5,71 (2Н, с),
6,33-6,37 (ЗН, перекрывающийся м), 6,86-6,92 (ЗН, перекрывающийся м), 7,08 (1Н, т), 7,20 (1Н, д) , 7,36 (2Н, д) , 7,57-7,62 (2Н, перекрывающийся м), 7,77 (1Н, т), 8,17 (1Н, с), 9,53 (1Н, с).
2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-оксо-6-(пирролидин-1ил)гекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(ЗН) -он.
К* 1,86 мин; т/ζ 673/675 (М+Н)+ (Е5+) (Способ ϋ) ;
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,70-1,79 (6Н, перекрывающийся м) , 2,43-
2,50 (4Н, м, частично затемненный пиком ДМСО), 3,23-3,4 (4Н, г м,
частично затемненный пиком НОЭ) , 5,37 (2Н, с), 5,71 (2Н, с) , 6, 38
(1Н, м), 6,55 (2Н, с ушир.) , 6,90-6,92 (ЗН, перекрывающийся М) г 7,09
(1Н, т), 7,21 (1Н, д) , 7,36 (2Н, д), 7,59 (2Н, т) , 7, 76 (1Н, т) , 8,20
(1Н, с) .
- 45 020330
6-(2-((4-Амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ν(пирролидин-3-ил)гекс-5-инамид.
В1 1,28 мин; т/ζ 688/690 (М+Н)* (ЕЗ*) (Способ Э);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,41 (1Н, м) , 1,72 (2Н, квинт), 1,83 (1Н, м) , 1,94 (1Н, м) , 2,16-2,20 (2Н, перекрывающийся м) , 2,38-2,50 (4Н, перекрывающийся м) , 2,69-2,88 (2Н, перекрывающийся м), 4.02 (1Н, м) ,
5,29 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,17 (1Н, д) , 6,78 (1Н, м), 6,87 (2Н, д), 7,02 (1Н, м), 7,12 (1Н, м) , 7,32 (2Н, д) , 7,61 (1Н, д) , 7,67 (1Н, дд) , 7,76-7,81 (2Н, перекрывающийся м), 8,15 (1Н, с).
2-((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-6оксогекс-1-инил)хиназолин-4(ЗЯ)-он.
1,41 мин; т/ζ 716/718 (М+Н)+ (ЕЗ*) (Способ Э) ;
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,72 (2Н, квинт), 2,11 (6Н, д) , 2,37-2,47 (4Н, перекрывающийся м), 2,86-2,96 (2Н, перекрывающийся м), 3,11-3,17 (2Н, перекрывающийся м), 3,41-3,58 (ЗН, перекрывающийся м), 5,30 (2Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,24 (1Н, м), 6,82 (1Н, м), 6,88 (2Н, д) , 7,04 (1Н, м) , 7,14 (1Н, м) , 7,33 (2Н, д) , 7,52 (2Н, перекрывающийся м) , 7,78 (1Н, м), 8,16 (1Н, с), 9,69 (1Н, с).
92 ЙТ 2- ( (4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-6оксогекс-1-инил)хиназолин-4(ЗН)-он. Ес 1,34 мин; т/ζ 716/718 (М+Н)* (ЕЗ*) (Способ 0);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ: 1,55 (2Н, м ушир., 1,72 (2Н, м) , (1Н, м ушир., 1,93 (1Н, м ушир., 2,13 (6Н, с ушир.), 2,19 С ушир.), 2,93 (2Н, кв), 3,15 (2Н, м), 3,43 (1Н, м), 3,55 (1Н, м), (2Н, д) , 5,75 (2Н, с), 6,19 (1Н, дд) , 6,81 (1Н, т ушир., 6,85 м) , 6, 92-6, 95 (2Н, перекрывающийся м) , 7,05 (1Н, тд), 7,13 (1Н, 7,31 (1Н, т), 7,62 (1Н, м) , 7,67 (1Н, м) , 7,80 (1Н, дт), 8,18 с), 9,66 (1Н, с ушир.). 1,82 Н, с 5,31 (1Н, дд), (1Н,
но- Ми ΖΝ. ы У-Г) \ У
ί &1Ме 1 О С1 2- ((4-Амино-З-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-6оксогекс-1-инил)хиназолин-4(ЗН) -он. Ес 1,35 мин; т/ζ 716/718 (М+Н)+ (Е5+) (Способ ϋ) ; ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,66 (2Н, с ушир.), 1,80 (2Н, квинт), 2,21
93 к Α. Ν (ЗН, с), 2,42-2,53 (8Н, перекрывающийся м), 3,41 (4Н, с ушир.), 5,41
(2Н, с), 5,67 (2Н, с), 6,26 (2Н, с ушир.), 6,47 (1Н, д) , 6,90 -6,97
о? (ЗН, перекрывающийся м) , 7,11 (1Н, м) , 7,24 (1Н, дд) , 7,37 (2Н д),
ΗΟΖ 7,55-7,57 (2Н, перекрывающийся м) , 7,73 (1Н, т) , 8,17 (1Н, с), 9, 37
(1Н, с ушир.).
94 Кг σγυ 2-((4-Амино-З-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-1ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-6оксогекс-1-инил)хиназолин-4(ЗН) -он. Р.Е 1,36 мин; т/ζ 716/718 (М+Н)* (ЕЗ*) (Способ ϋ) ; ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-<Зб) δ: 1,57 (1Н, м) , 1,61-1,75 (ЗН, перекрывающийся м), 2,15 (ЗН, д) , 2,27-2,45 (5Н, перекрывающийся м) , 3,26 (2Н, м) , 3,37 (2Н, м), 5,29 (2Н, с), 5,75 (2Н, с), 6,15 (1Н, д), 6,79 (1Н, дт) , 6,83 (1Н ддд), 6, 92-6,93 (2Н, перекрывающийся м), 7,04 (1Н, тд), 7,12 (1Н, дд) , 7,30 (1Н, т) , 7,62 (1Н, дд) , 7,68 (1Н, дд) , 7,81 (1Н, дд), 8,18 (1Н, с ушир.), 9,69 (1Н, с ушир.).
95 Го ώςύ но4 2-((4-Амино-З-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4- ά] пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1инил)хиназолин-4(ЗН)-он. 1,78 мин; ш/ζ 719/721 (М+Н)* (ЕЗ*) (Способ ϋ) ; ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ: 1,71 (2Н, квинт), 2,46-2,55 (4Н, перекрывающийся м, частично затемненный сигналом ДМСО), 3,23 (2Н, м) , 3,33 (4Н, м, частично затемненный сигналом ΗΟϋ) , 3,45 (2Н, м) , 3,82 (ЗН, с), 5,30 (2Н, с), 5,74 (2Н, с), 6,18 (1Н, дд) , 6,81 (1Н, тд) , 6,86-6, 92 (2Н, перекрывающийся м) , 6,97 (1Н, д) , 7,05 (1Н, тд), 7,14 (1Н, дд), 7,61 (1Н, дд), 7,68 (1Н, дд) , 7,81 (1Н, дд) , 8,17 (1Н, с ушир.), 9,35 (1Н, с ушир.).
- 46 020330
Стереохимический анализ соединений из примеров с помощью ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой
Общим структурным признаком многих соединений на основе хиназолинона, о которых сообщалось ранее как о мощных ингибиторах ΡΙ3Κ, является наличие ароматического кольца, связанного непосредственно с N-3 бициклической системой (см., например, ^02001/081346 и ^02008/127226). В зависимости от точной природы арильного заместителя, это звено может дать начало пространственно сжатым биарилам, в которых резко уменьшена вращательная степень свободы вокруг N-3 к простой связи Сарила. Были получены доказательства того, что в случае соединений, включающих ортозамещенное бензольное кольцо, вращение соединения можно быть настолько затруднено, чтобы дать начало отдельным конфомерам. Например, анализ ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой ΡΙΚ294 (пример '83' из \УО2008/127226) показывает, что соединение существует как легко разделимые ненакладывающиеся друг на друга стереоизомеры, которые существуют как 1:1 смесь энантиомерных атропизомеров (фиг. 1).
Это открытие было подтверждено разделением с использованием препаративной ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой образца ΡΙΚ294 на его отдельные атропизомеры (фиг. 2). Как ожидается, эти энантиомерные соединения показали идентичные протонные спектры ЯМР (данные не показаны) и как при температуре окружающей среды, так и при повышенных температурах не показали никаких обнаруживаемых признаков взаимного превращения в течение несколько дней, что показывает, что отдельные изомеры вращения имеют неопределенно длинные периоды полужизни в физиологических условиях. Присутствие стабильных атропизомеров также было продемонстрировано для двух дополнительных N-3 арилхиназолинонов: производного меркаптопурина 20 (пример Ό-026 из ^02001/081346) и второго пиразолопиримидина, аналога 21, что показывает, что это является родовым структурным признаком данного хемотипа (фиг. 3).
Напротив, более 20 соединений, выбранных из проиллюстрированных в примерах структур, раскрытых выше (примеры 1, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 31, 32, 33, 34 и 38) были скринированы с использованием ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой (16 различных условий), и не наблюдалось никаких признаков атропизомерии. Стереохимические приложения атропизомерии были описаны недавно как потаенная угроза с потенциалом значительного увеличения стоимости фармацевтических исследований при игнорировании (С1ауйоп, I. с1 а1., Аидете. СНсш. Ιηί. Ей., 2009, 48, 6398-6401).
Дополнительная сложность и последствия для разработки лекарственных средств, являющиеся следствиями атропизомерии, аналогичны тем, которые происходят от других источников молекулярной изомерии, таких как наличие стереогенного центра. Это свойство делает молекулы, такие как 20 и 21 (фиг. 3), как хиральными, так и, если они не разделены, рацемической смесью, компоненты которой могут иметь разные фармакологические и токсикологические профили. Эта особенность, вероятно, значительно увеличит затраты на разработку таких молекул, и отсутствие атропизомерии в соединениях, раскрытых здесь, является поэтому очень желательным и выгодным свойством.
Тест на ингибирование фермента
Киназы ΡΙ3 катализируют фосфорилирование фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (ΡΙΡ2) до фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (ΡΙΡ3) в присутствии АТФ и ионов Мд2+. Продукт ΡΙΡ3 может быть обнаружен смещением биотина-ΡIΡ3 от комплексов переноса энергии, состоящих из меченного европием анти-О8Т моноклонального антитела, меченной О8Т области гомологии к плекстрину (РН), биотинилированного ΡΙΡ3 и стрептавидин-аллофикоцианина (АРС) путем переноса энергии резонанса флуоресценции с временным разрешением (ТК-РРЕТ) (НТРΡОΡI3Κ еихуше а^ау, Мййроге). Возбуждение (330 нм) европия в комплексе приводит к переносу энергии к АРС и флуоресцентной эмиссии при 665 нм, хотя сам европий испускает при его характеристической длине волны 620 нм. Продукт ΡΙΡ3, сформированный благодаря активности ΡΙ3Κ, вытесняет биотин^^ из комплексного соединения и приводит к потере переноса энергии (уменьшающийся сигнал).
Тестируемое соединение добавляли в желаемых конечных концентрациях к смеси субстрата ΡΙΡ2 и рекомбинантных ферментов киназы ΡΙ3 α, δ или γ (М1Шроге), и смесь инкубировали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого инкубационного периода к субстратной смеси фермент/соединение/ΡIΡ2 добавляли АТФ (20 мкМ) и полученную смесь инкубировали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляли останавливающий раствор, содержащий биотинилированный ΡΙΡ3 и детектирующую смесь, содержащую О8Т-меченную область гомологии, к плекстрину ΟΡΡ1 (ЕН) и флуорофоры, и смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение 15-18 ч, после чего осуществляли детекцию в ридере для флуоресцентных микропланшетов (Уапоккаи® Е1аьЬ, ТкегшоРщкег 8с1еиБПс).
Результаты вычисляли согласно формуле сигнал АРС (эмиссия при 665 нм)/сигнал европия:(эмиссия при 620 нм)х104. Процент ингибирования каждой реакции вычисляли относительно обработанного ДМСО контроля, и 50%-ю ингибирующую концентрацию (значение ГС50) затем вычисляли на основании кривой концентрация-ответ (табл. 3 и 4).
Тест на основе клеток ΡΙ3Κδ
Как средство оценки активации ΡΙ3Κδ в ответ на стимулы, определяли статус фосфорилирования белка, Ак1, даунстрим-продукта сигнального пути ΡΙ3Κδ.
Человеческие моноцитарные клетки (клетки И937) были дифференцированы в клетках макрофа
- 47 020330 гального типа инкубацией с форболмиристат ацетатом (РМА; 100 нг/мл) в течение 48-72 ч. Клетки затем прединкубировали либо с тестируемым соединением, либо с носителем в течение 2 ч и затем стимулировали краткой экспозицией к Н2О2 (10 мМ; 5-7 мин) и реакцию останавливали, заменяя среду 4%-м раствором формальдегида. Эндогенную активность пероксида и формальдегида инактивировали, инкубируя гасящим буфером (0,1% азида натрия, 1% Н2О2 в РВ8 с 0,1% Тгйоп X-100) в течение 20 мин. Клетки промывали буфером (РВ8, содержащий 0,1% ТгБоп X-100) и инкубировали с блокирующим раствором (1% В8А в РВ8) в течение 1 ч и затем повторно промывали буфером и инкубировали в течение ночи либо с анти-рАк! антителом, либо с анти-рап-Ак! антителом (оба от Се11 8щпаШщ Тескпо1оду). После промывки буфером (РВ8, содержащий 0,1% ТгБоп X-100) клетки инкубировали с НКР-конъюгированным вторичным антителом (Пако) и полученный сигнал определяли колориметрически (ОП: 450 нм с референсной длиной волны 655 нм), используя субстрат ТМВ (набор субстрата и реагента К&Ц 8ук!етк, Шс.).
Эту реакцию останавливали добавлением 100 мкл 1 н раствора Н28О4. Клетки затем промывали буфером (РВ8, содержащий 0,1% Тгйоп X-100) и 100 мкл 5%-го раствора фиолетовых кристаллов наносили в течение 30 мин. После промывки буфером (РВ8, содержащий 0,1% Тгйоп X-100) 100 мкл 1% 8Ώ8 добавляли к каждой лунке и планшеты слегка взбалтывали в течение 1 ч, после чего осуществляли измерение поглощения при 595 нм ^апоккап® Е1акк, Ткегто-Е1ккег 8с1еп(1Пс). Измеренные считывания ОП450655 корректировали для числа клеток, разделяя считывания ОП450-655 на ОП595. Отношение сигнала рАк! к полному сигналу Ак! использовали для количественного определения степени активации РПК5. Процент ингибирования для каждой лунки вычисляли относительно 10 мкг/мл стандартного контроля (ΕΥ294002), принимаемого за 100%-е ингибирование против контролей Н2О2 как 0% ингибирования. Значения Κ'50 вычисляли на основании кривой концентрация-ответ, выведенной в результате серийных разведений тестируемых соединений (табл. 3 и 4).
Тест МТТ
РМА-дифференцированные клетки И937 преинкубировали с соединением в течение 4 ч в 5%-м ЕС8 или 10%-м ЕС8 в течение 24 ч. Супернатант заменяли 200 мкл новой среды и 10 мкл сток-раствора МТТ (5 мг/мл) добавляли в каждую лунку. После инкубации в течение 1 ч среду удаляли, 200 мкл ДМСО добавляли в каждую лунку и планшеты слегка взбалтывали в течение 1 ч, после чего считывали поглощение при 550 нм. Процент снижения жизнеспособности клеток вычисляли для каждой лунки относительно носителя (0,5% ДМСО) (табл. 3).
Таблица 3 Данные скрининга Ш νίίτο: изозимкиназы и диапазоны клеточной активности для иллюстрируемых соединений
Тестируемое соединение Ингибирование ΡΙ3 киназы Значения 1Сьо в отношении указанного изозима а Клеточная активность Значения 1С50 (Н2О2 индуцированный рАкС ь Жизнеспособность клеток Тест МТТ в клетках П-11937 с
Пример δ Υ а Клетки ϋ-ϋ937 4 ч 24 ч
1 ++ + + ++
2 ++ + - ++
3 ++ + + ++ ++
4 ++ ++ ++ ++
5 ++ + + ++ ++
6 ++ + + ++
7 ++ + + ++
8 ++ + + ++
9 ++ + + ++
10 ++ + + ++
11 ++ + + ++
12 ++ + + ++ +
13 ++ + + ++
14 ++ + + ++
15 ++ + - ++
16 ++ + + ++
17 ++ - + ++
18 ++ + + ++
19 + + ++
20 ++ + + ++
21 ++ + + ++
22 ++ + + ++
23 ++ + + ++
24 ++ + + ++
25 ++ + + ++
26 ++ + + ++
27 ++ + + ++
28 ++ + ++
- 48 020330
29 ++ + + + + - -
30 ++ + + + + - -
31 ++ + + + + -
32 ++ + + + + - -
33 ++ + + + + -
34 4 + + + + + -
35 ++ + + + + -
36 ++ - + + + - -
37 ++ - + + +
38 ++ + + + + - -
39 ++ + ++ + + - -
40 ++ + + + +
41 ++ + + + + -
42 ++ + + + + - -
43 ++ + + ++ - -
44 ++ + - + + - -
45 ++ + + + + - -
46 ++ + + + + - -
47 ++ + + + + -
48 ++ + + + + -
49 ++ + + + + -
50 ++ + + + +
51 ++ + + + +
52 ++ ++ + + + -
53 ++ ++ ++ + + -
54 ++ ++ ++ + + - -
55 ++ ++ + + + -
56 ++ ++ ++ + + - -
57 ++ ++ + + +
58 ++ ++ + + + -
59 ++ ++ + + + - -
60 ++ ++ + + + - -
61 ++ ++ + + + -
62 ++ ++ + + + -
63 ++ ++ + + + -
64 ++ ++ + + + - -
65 ++ ++ + + + -
66 ++ ++ + + + +
67 ++ ++ + + + - -
68 ++ ++ + + + -
69 ++ ++ + + + + -
70 ++ ++ + + + - -
71 ++ ++ + + + - -
72 ++ ++ + ++ - -
73 ++ ++ + ++ - -
74 ++ N0 N0 ΝΩ - -
75 ++ + + + ++ - -
76 ++ + + + ++ - -
77 ++ + + + ++ - -
78 ++ + + + ++ - -
79 ++ + + ++ - -
80 ++ ΝΩ ΝΩ + - -
81 ++ + + ++ - -
82 ++ + + + ++ - -
83 ++ ΝΩ ΝΩ ++ - -
84 ++ N0 ΝΩ ++ - -
85 ++ ΝΩ ΝΩ + + - *
86 ++ + + ++ ++ - -
87 ++ N0 ΝΩ ++ - -
88 ++ + + + ++ - -
89 ++ + + - + + -
90 ++ ++ + + + - -
91 ++ + + + ++ - -
92 ++ N0 ΝΩ + - -
93 ++ ++ + ++ - -
94 + ΝΩ ΝΩ + - -
95 ++ + + + ++ - -
a) ++^0<50 нМ, +ГС50<1000 нМ, ->1000 нМ
b) ++ГС50<10 нМ, +ГС50<1000 нМ
c) -<30%, +>30%
ΝΏ: не проводили
- 49 020330
Таблица 4
Данные скрининга ш νίίτο: изозимкиназы и значения клеточной активности для выбранных иллюстрируемых соединений
Тестируемое соединение Ингибирование ΡΙ3 киназы Значения Ю50 в отношении указанного изозима (нМ) Клеточная активность Значения Ю50 индуцированный рАкБ (нМ)
Пример δ Υ а Клетки ϋ-υ937
1 7 234 199 1,1
4 12 20 17 1,8
5 20 16 20 0,58
15 4 289 1966 0,57
37 12 1613 474 0,33
86 36 22 27 0,41
89 3 47 1486 0,2
ЬР8-индуцированная нейтрофилия у мышей: определение эффекта и продолжительности действия
Не подвергаемым голоданию мышам эндотрахеальным путем вводили либо носитель, либо тестируемое вещество в моменты времени (преддоза), обозначенные относительно начала обработки ЬР8. В Т=0 мышей помещали в экспозиционную камеру и подвергали действию ЬР8. Через 8 ч провокации ЬР8 животных подвергали анестезии, канюлировали трахею и ВАЬЕ экстрагировали инфузией и извлечением 1 мл РВ8 в легкие через трахеальный зонд. Полные и дифференциальные лейкоцитарные индексы в образцах ВАЬЕ измеряли, используя гемоцитометр №иЬаиг. Цитоспиновые мазки образцов ВАЬЕ получали центрифугированием при 200 об./мин в течение 5 мин при температуре окружающей среды и окрашивали, используя системы окрашивания Л1й0шк (Лабе Вейппд). Клетки подсчитывали, используя масляную иммерсионную микроскопию.
Результаты для соединения примера 1 показаны на фиг. 4. Верхняя группа раскрывает эффект на число нейтрофилов ВАЬ после введения примера 1, когда соединение вводили за 2 ч до провокации ЬР8. Нижняя группа показывает результаты динамики эксперимента по ингибированию нейтрофиллеза ВАЬ примером 1, когда соединение вводят в различные моменты времени до провокации эндотоксином. Данные по числу нейтрофилов представлены как полное и дифференциальное число (тестируемое вещество относительно носителя) клеток на мл ВАЬЕ, среднее +8.Е.М. (п=8).
Профили двух дополнительных соединений: производное карбоновой кислоты, пример 4, и морфолинамид, пример 5, определяли в этой модели воспаления легкого. Обработка животных тестируемым соединением за 2 ч до провокации эндотоксином привела к сопоставимому и дозозависимому ингибированию вызванной воспалительной реакции, определяемому измерением входящего тока нейтрофилов в легкое (табл. 5).
Таблица 5
Тестируемое соединение % ингибирования нейтрофилов в ВАЬ в указанных дозах (мг/мл)
Пример Νο. (0,05) (0,2) (1,0)
4 3,2 47,2 64,6
5 4,8 37,7 58,5
Однако, увеличивая период между фармакотерапией и последующей провокацией ЬР8 от 2 до 8 ч, было возможно отличить различие в продолжительности действия двух соединений при введении в одной и той же дозе. В этих условиях теста уровень противовоспалительной активности соединения примера 5 все еще составлял более половины его первоначального значения, как было определено через 2 ч после фармакотерапии, в момент времени 8 ч (табл. 6). Напротив, в тех же самых условиях остаточный противовоспалительный эффект соединения примера 4 уменьшался на 90%, до незначительного уровня (ингибирование <5%), что демонстрирует, что его фармакологическая активность является намного менее пролонгированной.
- 50 020330
Таблица 6
Сравнение активности соединений примера 4 и примера 5 по ингибированию вызванной (ΌΡ8) воспалительной реакции в легких мышей через 2 и 8 ч после введения
Тестируемое соединение % ингибирования в дозе 0,2 мг/мл в указанное время (ч) % уменьшения ингибирования в 8 ч по сравнению с 2 ч
Пример Но. (2) (8)
4 47,2 12, 9 73
5 37,7 21,2 44
Модель сигаретного дыма
Мышей АД (самцы, 5 недель) подвергали действию сигаретного дыма (4%-й сигаретный дым, разбавленный сжатым воздухом) в течение 30 мин/сутки в течение 11 дней, используя систему ТоЬассо 8токе 1ийа1абои ЕхрейтеиГ 8у51ет Гог кта11 аштаЕ (Мобе1 818-С8; 81Ьа!а 8аепцПс ТесЬио1о§у, Токио, Япония). Тестируемые вещества вводили через нос (35 мкл раствора в 50% ДМСО/ΡВ8) и терапевтически 2 раза в день в течение 3 дней после заключительного экспонирования к сигаретному дыму. Через 12 ч после последнего введения животных подвергали анестезии, трахею канюлировали и собирали лаважи бронхоальвеолярной жидкости (ВАЬЕ). Число альвеолярных макрофагов и нейтрофилов определяли анализом ЕАС8 (ΞΡΙΟδ® АЬТВА II, Весктап Сои11ет, 1пс., ЕиНейои, Калифорния, США), используя противомышиное антитело МОМА2 (макрофаг) или противомышиное антитело 7/4 (нейтрофил).
Результаты для соединения примера 1 показаны на фиг. 5 для нейтрофилов (верхняя группа) и для активированных альвеолярных макрофагов (нижняя группа). Модель сигаретного дыма, используемая для этого исследования, как сообщалось, является системой рефрактерности к кортикостероидам [То, Υ. е! а1., Ат. б. Векрп. Стй. Саге Меб., 2010, 182:897-904; Меб1сйет1а, 8. е! а1., б. ЕйагтасоГ Ехр. Тйеи. 2008, 324:921-9], и данные показывают, что дексаметазон (0,3-10 мг/кг, перорально) был неактивным. Результаты, полученные для примера 1, демонстрируют, что соединение обладает противовоспалительной активностью при введении в рамках монотерапии. Кроме того, когда пример 1 вводили совместно с пропионатом флутиказона в дозе, которая не вызывает эффекта в рамках монотерапии, было обнаружено выраженное повышение противовоспалительной активности. Данные для числа клеток показаны как среднее ±8ЕМ.
По всему тексту описания и формулы изобретения, которая следует, если из контекста не следует иное, слово включает и такие вариации, как включают и включающий, подразумевают включение заявленного целого числа, стадии, группы целых чисел или группы стадий, но не исключая любое другое целое число, стадию, группу целых чисел или группу стадий.
Все патенты и заявки на патент, упомянутые здесь, полностью включены путем ссылки.
Заявка, частями которой являются это описание и формула изобретения, может использоваться как основание для приоритета относительно любой последующей заявки. Формула изобретения такой последующей заявки может быть направлена на любой признак или комбинацию признаков, описанных здесь. Они могут принимать форму продукта, композиции, способа или применения и могут включать, например, и без ограничений, формулу изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой В1 выбран из группы, состоящей из
    -Н;
    разветвленной или неразветвленной С1-10 алкильной цепи, в которой по меньшей мере 1 атом углерода заменен кислородом;
    - 51 020330
    -СН2СН2СН20Н;
    -СН20СН2СН20СН2СН20Н;
    -СН;\11СО\11;;
    -С1-3 алкиленСО2Н;
    -СН2СН2СН2СН2С02Н;
    -СН2СН2СН2С(О)1ХНСН(СН3)2;
    -СН2СН2СН2С(О)(СН3)2;
    -СН2СН2СН2!ЖСН2СН2ОСН3;
    -СШСШСШЖСШСШОСШЪ;
    -СН2СН2СН2С(ОМСН2СН2ОСН3Ё;
    -СШСШСШЦО^СШСШОСШ;
    X обозначает фенил или С5-9 гетероарил, каждый из которых замещен В2а и В2Ь; причем В2а выбран
    - 52 020330 из водорода, -С1-3 алкила, галогена, гидроксила, циано, -С1-3 галогеналкила, -С1-3 алкокси, -8(О)чС1-3 алкила, С(О)ОС1-6алкила, -ΝΟ(Θ)ΝΟι.6 алкила, -Ж’(О)С1-6 алкила, -С(О)Ж’1-6 алкила и -С(О)С1-6 алкила; и В2Ь выбран из водорода, С1-3 алкила, галогена, гидроксила, циано, -С1-3 галогеналкила, -С1-3 алкокси и -С06 алкил-8(О)чС1-3 алкила;
    В3а обозначает гидроксил;
    В3Ь выбран из водорода, галогена и -С1-3 алкокси;
    В4 обозначает водород;
    В5 обозначает водород;
    с.| означает 0 или целое число 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором В1 обозначает водород или -СН2СН2СН2С(О)ОН.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором В1 обозначает -СН2СН2СН2С(О)^СН2СН2ОСН3)2.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором В1 обозначает -СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН3.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в котором В2а выбран из группы, включающей хлор, фтор, циано, метокси, трифторметил и 8О2СН3.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в котором В2а находится в орто-положении.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором В3 находится в мета-положении.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, в котором В3 находится в пара-положении.
  9. 9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, в котором гетероарил представляет собой С5-9членное ароматическое карбоциклическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, независимо выбранных из О, Ν и 8.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.1, причем соединение выбрано из следующих соединений:
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3 (2-(2-метоксиэтокси)этокси)проп-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)гекс-5-иновая кислота;
    2- ((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    3- ((2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-(3-(2-(2гидроксиэтокси)этокси)проп-1 -ин-1-ил)-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)метил)бензонитрил;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5(циклопентиламино)пент-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3 (2-морфолиноэтокси)проп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 -хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(2фторбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(2фторбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(3метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(3метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(3(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(3(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(4-хлорбензил)-5этинил хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(4(метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(4- 53 020330 (метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2- ((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(4(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    3- ((2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-4оксохиназолин-3(4Н)-ил)метил)бензонитрил;
    2- ((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(3 (метилсульфонил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    3- ((2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-4оксохиназолин-3(4Н)-ил)метил)бензонитрил;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(4-хлорбензил)-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(4-хлорбензил)-5-(3 метоксипроп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 -метоксибензил)5-(3 -метоксипроп-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3 метоксипроп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3 -(4(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(3 (2-метоксиэтокси)проп-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-((5метилизоксазол-3-ил)метил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-((5метилизоксазол-3-ил)метил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-хлор-2фторбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2,6-дифторбензил)5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(4-хлор-2фторбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-(3-метоксипроп-1инил)-3-(3-(трифторметил)бензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(4фторбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(3циклопентилпроп-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-(3(бензилокси)проп-1-инил)-3 -(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5гидроксипент-1 -инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(2-фтор-5метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3,4-дихлорбензил)5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -бензил-5этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5-этинил-3 -(2трифторметилбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5-этинил-3 -(4метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    4- ((2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-4оксохиназолин-3(4Н)-ил)метил)бензонитрил;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-этинил-3-(2-фтор-4метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    1- (3-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)проп-2-инил)карбамид;
    2- ((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(2-фторбензил)-5 -(3 (2-(2-метоксиэтокси)этокси)проп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2
    - 54 020330 хлорбензил)-5-этинилхиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(3феноксипроп-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-фторбензил)-5-(6морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(7 морфолино-7-оксогепт-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(5морфолино-5-оксопент-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -((5-метилпиразин-2ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6оксо-6-(пиперидин-1 -ил)гекс-1 -ин-1 -ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    6- (2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы,№диэтилгекс-5-инамид;
    7- (2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)гепт-6-иновая кислота;
    2-ацетамидо-Ы-(3-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)ацетамид;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 -метокси-5(трифторметил)бензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-метоксифенетил)-
    5-(6-морфолино-6-оксогекс-1 -ин-1 -ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(бензо [Ь]тиофен-2илметил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2- ((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-фтор-3 метоксибензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    3- ((2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-5-(6-морфолино-6оксогекс-1 -ин-1-ил)-4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)метил)метилбензоат;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-((1-метил-1Нпиразол-4-ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(бензофуран-5илметил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-((2-метилтиазол-4ил)метил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6(4-морфолинопиперидин-1 -ил)-6-оксогекс-1-ин-1 -ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    5- (6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Нпиразоло [3,4-П]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    №(4-(2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(2хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)бут-3 -ин-1-ил)морфолин-4-карбоксамид;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-5-(5-(бис-(2метоксиэтил)амино)пент-1 -инил)-3 -(2-хлорбензил)хиназолин-4(3Н)-он;
    6- (2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-циклопентилгекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(2-морфолиноэтил)гекс-5-инамид;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(2-(диметиламино)этил)гекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)гекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)гекс-5-инамид;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-П]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6
    - 55 020330 (4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-^№бис-(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-^№бис-(2-метоксиэтил)гекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-№(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-№метил-№(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-№изопропилгекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-№изопропилгекс-5-инамид;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-^№диметилгекс-5-инамид;
    2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5-(6оксо-6-(пирролидин-1-ил)гекс-1-ин-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он;
    6-(2-((4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)-№(пирролидин-3-ил)гекс-5-инамид;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    2-((4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он,
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(2-хлорбензил)-5-(6(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он,
    2-((4-амино-3 -(4-гидрокси-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(2хлорбензил)-5-(6-морфолино-6-оксогекс-1-инил)хиназолин-4(3Н)-он;
    или его фармацевтически приемлемая соль, включая все стереоизомеры, таутомеры и изотопные производные.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-10, в комбинации с 1 или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 в лечении или профилактике состояния, выбранного из
    ί.ΌΡΌ (включая хронический бронхит и эмфизему), астмы, детской астмы, муковисцидоза, саркоидоза, идиопатического легочного фиброза, аллергического ринита, ринита, синусита, аллергического конъюнктивита, конъюнктивита, аллергического дерматита, контактного дерматита, псориаза, язвенного колита, воспаления сустава, вторичного по отношению к ревматоидному артриту или остеоартриту, ревматоидного артрита, панкреатита, кахексии, ингибирования роста и метастаза опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак и злокачественную меланому.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния, выбранного из
    ί.ΌΡΌ (включая хронический бронхит и эмфизему), астмы, детской астмы, муковисцидоза, саркоидоза, идиопатического легочного фиброза, аллергического ринита, ринита, синусита, аллергического конъюнктивита, конъюнктивита, аллергического дерматита, контактного дерматита, псориаза, язвенного колита, воспаления сустава, вторичного по отношению к ревматоидному артриту или остеоартриту, ревматоидного артрита, панкреатита, кахексии, ингибирования роста и метастаза опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак и злокачественную меланому.
  15. 15. Способ лечения состояния, выбранного из
    ί.ΌΡΌ (включая хронический бронхит и эмфизему), астмы, детской астмы, муковисцидоза, саркоидоза, идиопатического легочного фиброза, аллергического ринита, ринита, синусита, аллергического конъюнктивита, конъюнктивита, аллергического дерматита, контактного дерматита, псориаза, язвенного колита, воспаления сустава, вторичного по отношению к ревматоидному артриту или остеоартриту, ревматоидного артрита, панкреатита, кахексии, ингибирования роста и метастаза опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак и злокачественную меланому, который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11.
EA201270575A 2009-10-19 2010-10-19 Хиназолиновые соединения EA020330B3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0918249.4A GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-10-19 Compounds
PCT/EP2010/065746 WO2011048111A1 (en) 2009-10-19 2010-10-19 Compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201270575A1 EA201270575A1 (ru) 2012-09-28
EA020330B1 true EA020330B1 (ru) 2014-10-30
EA020330B3 EA020330B3 (ru) 2015-07-30

Family

ID=41462531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270575A EA020330B3 (ru) 2009-10-19 2010-10-19 Хиназолиновые соединения

Country Status (35)

Country Link
US (4) US8741909B2 (ru)
EP (1) EP2491037B1 (ru)
JP (1) JP5889792B2 (ru)
KR (1) KR101770616B1 (ru)
CN (1) CN102712645B (ru)
AR (1) AR078674A1 (ru)
AU (1) AU2010309832B2 (ru)
BR (1) BR112012009214A2 (ru)
CA (1) CA2777902C (ru)
CL (1) CL2012000981A1 (ru)
CR (1) CR20120264A (ru)
CY (1) CY1116057T1 (ru)
DK (1) DK2491037T3 (ru)
EA (1) EA020330B3 (ru)
EC (1) ECSP12011805A (ru)
ES (1) ES2477270T3 (ru)
GB (1) GB0918249D0 (ru)
HK (1) HK1173728A1 (ru)
HR (1) HRP20140599T1 (ru)
IL (1) IL219248A (ru)
ME (1) ME02064B (ru)
MX (1) MX2012004525A (ru)
MY (1) MY164731A (ru)
NI (2) NI201200061A (ru)
NZ (2) NZ599162A (ru)
PE (1) PE20121390A1 (ru)
PL (1) PL2491037T3 (ru)
PT (1) PT2491037E (ru)
RS (1) RS53385B (ru)
SI (1) SI2491037T1 (ru)
SM (1) SMT201400086B (ru)
TW (1) TWI478923B (ru)
UA (1) UA108743C2 (ru)
WO (1) WO2011048111A1 (ru)
ZA (1) ZA201203662B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2229391T3 (da) 2007-12-19 2014-10-13 Cancer Res Inst Royal Pyrido[2,3-B]pyrazin-8-substituerede forbindelser og deres anvendelse
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
CN102906090B (zh) 2010-02-01 2015-06-24 癌症研究技术有限公司 1-(5-叔丁基-2-苯基-2h-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氧基)-苯基]-脲和相关化合物及它们在治疗中的应用
UY33337A (es) * 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
ES2600705T3 (es) 2012-03-13 2017-02-10 Respivert Limited Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
US9227977B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Respivert Ltd. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
JO3279B1 (ar) * 2013-03-15 2018-09-16 Respivert Ltd مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز
RU2671558C2 (ru) 2013-06-14 2018-11-02 Псайоксус Терапьютикс Лимитед Режим введения и составы для аденовирусов типа в
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
GB201510197D0 (en) 2014-06-12 2015-07-29 Psioxus Therapeutics Ltd Method of treating ovarian cancer
MA40250A (fr) 2014-07-04 2017-05-10 Lupin Ltd Dérivés de quinolizinone utilisés comme inhibiteurs de pi3k
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN108516976B (zh) * 2018-04-27 2020-07-03 四川大学华西医院 一种7-脱氮嘌呤衍生物及其四元环超分子结构
JP2022500422A (ja) * 2018-09-18 2022-01-04 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー 骨格筋調節のためのｓｒｃ阻害剤化合物、それらの方法及び使用
CN114258393A (zh) * 2020-07-21 2022-03-29 中国医药研究开发中心有限公司 具有磷脂酰肌醇3-激酶δ和γ的双重抑制剂活性的杂环化合物及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005113556A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2007114926A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
EP1862164A3 (de) 1998-11-13 2012-12-26 Jagotec AG Trockenpulver zur Inhalation
JP4876239B2 (ja) 1999-01-11 2012-02-15 プリンストン ユニバーシティー 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用
DK1158958T3 (da) 1999-03-05 2007-10-08 Chiesi Farma Spa Forbedret pulverformulering til inhalering
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
WO2001083456A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1578898A2 (en) 2001-07-13 2005-09-28 Virtual Drug Development, Inc. Nad synthetase inhibitors and uses thereof
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
BRPI0408332A (pt) 2003-03-14 2006-03-21 Ono Pharmaceutical Co derivados heterocìclicos contendo nitrogênio e medicamentos contendo os mesmos como ingrediente ativo
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
EP1625165A2 (en) 2003-04-03 2006-02-15 Protein Design Labs, Inc. Inhibitors of integrin alpha5beta1 and their use for the control of tissue granulation
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
GB0316341D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
JPWO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2006-09-14 小野薬品工業株式会社 ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
WO2005112935A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
CN101123968A (zh) 2004-06-04 2008-02-13 艾科斯有限公司 肥大细胞病的治疗方法
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
SI2004654T1 (sl) * 2006-04-04 2013-11-29 The Regents Of The University Of California Pirazolopirimidinski derivati za uporabo kot kinazni antagonisti
AU2007253586A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft High affinity human and humanized anti-alpha5beta1 integrin function blocking antibodies with reduced immunogenicity
KR20090031544A (ko) 2006-06-29 2009-03-26 쉐링 코포레이션 치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제
GB0622818D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
CA2668744C (en) 2006-11-17 2015-09-15 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
US20090035306A1 (en) 2006-11-29 2009-02-05 Kalypsys, Inc. Quinazolinone modulators of tgr5
WO2008104077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Methylgene Inc. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts)
AU2008250328A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
WO2008140750A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
WO2010065923A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
EP2379505A4 (en) 2008-12-05 2012-10-17 Designmedix Inc MODIFIED CHLOROQUINE WITH SINGLE RING UNIT OR CONDENSED RING UNIT
US20110135655A1 (en) * 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
JP2012521994A (ja) * 2009-03-24 2012-09-20 ギリアード カリストガ エルエルシー ２−プリニル−３−トリル−キナゾリノン誘導体のアトロプ異性体および使用方法
AU2010281265A1 (en) 2009-08-05 2012-03-22 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
KR101886987B1 (ko) 2010-09-30 2018-08-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도
UY33337A (es) * 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
ES2600705T3 (es) 2012-03-13 2017-02-10 Respivert Limited Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005113556A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2007114926A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PT2491037E (pt) 2014-07-11
CR20120264A (es) 2013-01-25
NZ609147A (en) 2014-03-28
NI201200061A (es) 2013-05-15
TWI478923B (zh) 2015-04-01
ECSP12011805A (es) 2012-06-29
CA2777902C (en) 2018-03-06
ME02064B (me) 2015-05-20
CN102712645A (zh) 2012-10-03
CY1116057T1 (el) 2017-02-08
CN102712645B (zh) 2015-10-21
DK2491037T3 (da) 2014-07-21
EP2491037A1 (en) 2012-08-29
KR101770616B1 (ko) 2017-08-23
JP5889792B2 (ja) 2016-03-22
AR078674A1 (es) 2011-11-23
NI201300035A (es) 2013-06-04
WO2011048111A1 (en) 2011-04-28
UA108743C2 (uk) 2015-06-10
AU2010309832A1 (en) 2012-04-19
US9321773B2 (en) 2016-04-26
PL2491037T3 (pl) 2014-09-30
US20160264583A1 (en) 2016-09-15
HRP20140599T1 (hr) 2014-09-12
CL2012000981A1 (es) 2012-08-31
US8741909B2 (en) 2014-06-03
US20120208799A1 (en) 2012-08-16
US20140249164A1 (en) 2014-09-04
ES2477270T3 (es) 2014-07-16
US9834560B2 (en) 2017-12-05
CA2777902A1 (en) 2011-04-28
AU2010309832B2 (en) 2014-01-30
EA020330B3 (ru) 2015-07-30
MX2012004525A (es) 2012-05-29
EP2491037B1 (en) 2014-04-30
US20180118754A1 (en) 2018-05-03
TW201124418A (en) 2011-07-16
BR112012009214A2 (pt) 2016-08-16
IL219248A0 (en) 2012-06-28
SI2491037T1 (sl) 2014-08-29
ZA201203662B (en) 2013-10-30
EA201270575A1 (ru) 2012-09-28
NZ599162A (en) 2013-08-30
PE20121390A1 (es) 2012-10-15
SMT201400086B (it) 2014-09-08
HK1173728A1 (en) 2013-05-24
MY164731A (en) 2018-01-30
RS53385B (en) 2014-10-31
IL219248A (en) 2015-02-26
KR20120114225A (ko) 2012-10-16
JP2013508334A (ja) 2013-03-07
GB0918249D0 (en) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020330B1 (ru) Хиназолиновые соединения
DK2630149T3 (en) Quinazolin-4 (3H) -one derivatives, USED AS PI 3-kinase inhibitors
CN100404536C (zh) 作为糖原合酶激酶3抑制剂的***并嘧啶衍生物
Sun et al. Synthesis and anti-inflammatory activity evaluation of some novel 6-alkoxy (phenoxy)-[1, 2, 4] triazolo [3, 4-a] phthalazine-3-amine derivatives
CA2806324A1 (en) Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
FR2918986A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3209665B1 (en) Substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
EP3983064B1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
JP2005504752A (ja) ベンズイミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリノン誘導体
JP2008519794A (ja) ピリミジン化合物
EA021606B1 (ru) Гетероароматические арилтриазольные производные в качестве ингибиторов фермента pde10a
EP3302484B1 (en) 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP1885725B1 (en) Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
Dou et al. Rational modification, synthesis and biological evaluation of 3, 4-dihydroquinoxalin-2 (1H)-one derivatives as potent and selective c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) inhibitors
CN101103035A (zh) 用作肝糖合酶激酶3抑制剂的***并嘧啶
JP4484524B2 (ja) １−［アルキル］、１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−（ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体
US20160058894A1 (en) Radiolabeled pde10a ligands
CA2747365A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103189367A (zh) 色烯衍生物
Cao et al. Synthesis and biological evaluation of new 6-hydroxypyridazinone benzisoxazoles: potential multi-receptor-targeting atypical antipsychotics
CN116444492A (zh) 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
JP2022504082A (ja) ウイルス感染を処置するための２，６－ジメチル－Ｎ－（（ピリジン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミンおよび２，５－ジメチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LD4A Eurasian patent limited on request of patent holder (b3)
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU