EA020067B1

EA020067B1 - Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения

Info

Publication number: EA020067B1
Application number: EA201001243A
Authority: EA
Inventors: Несрин Мохамад; Роланд Бёзе; Рюдигер Латц; Ханс-Гюнтер Штригель
Original assignee: Рациофарм Гмбх
Priority date: 2008-03-06
Filing date: 2009-03-05
Publication date: 2014-08-29
Also published as: AU2009221458A1; WO2009109388A8; US20110034703A1; EP2098521A1; ES2478821T3; KR101604501B1; PL2247585T3; IL207984A0; EP2604603A1; CA2714441A1; CN101965342A; ZA201005796B; PT2247585E; IL207984A; WO2009109388A1; EP2247585A1; CN101965342B; EA201001243A1; JP2011513349A; EP2247585B1

Abstract

В патенте описана новая полиморфная форма III Сунитиниба и способ её получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме Сунитиниба, обладающего химическим названием Н-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид, и к способу её получения.

Уровень техники и предпосылки создания изобретения

Сунитиниб, продающийся под торговым названием Сутент® фирмой Рй/ег Рйагша, является ингибитором рецепторной тирозинкиназы, который используют для лечения нарушений, таких как почечноклеточная карцинома (КСС) и желудочно-кишечная стромальная опухоль (ΟΙ8Τ). Его активность основана на ингибировании клеточных сигналов путем направленного воздействия на множество рецепторных тирозинкиназ, включая рецепторы тромбоцитарного фактора роста и рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста. Поскольку оба типа рецепторов участвуют в ангиогенезе опухолей и пролиферации опухолевых клеток, одновременное ингибирование этих мишеней приводит к уменьшению васкуляризации опухолей и к гибели раковых клеток. Эти эффекты приводят к наблюдающемуся в результате такого воздействия уменьшению величины почечноклеточной карциномы и желудочно-кишечной стромальной опухоли соответственно.

Сунитиниб и его фармацевтическое воздействие на нарушения, такие как рак, описаны в ЕР 1255752. Другие случаи применения Сунитиниба и его солей в медицине, в частности, описаны в ЕР 1255536 и \\Ό 03/035009.

В ЕР 1255752 раскрыт Сунитиниб и два способа его получения. По приведенным данным Сунитиниб получают в виде желто-зеленого твердого вещества и в виде оранжевого твердого вещества соответственно. Однако при повторении этих способов оказалось невозможным получение желто-зеленого твердого вещества. Соответственно, Сунитиниб может быть получен только вторым способом.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме Н-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида (Сунитиниб) и к способу её получения. Сунитиниб обладает следующей химической структурой:

Настоящее изобретение относится к полиморфной форме ΙΙΙ Сунитиниба, которая не гигроскопична и не обладает недостатками других полиморфных форм (I, II) Сунитиниба и тем самым объединяет их преимущества.

Аббревиатуры:

А - ангстрем

О8С - дифференциальная сканирующая калориметрия;

ΌΜ8Ο - методика динамического сорбционного гравиметрического определения влажности;

ИК - инфракрасный;

КН - относительная влажность;

КТ - комнатная температура;

8СХКО - рентгенография монокристалла;

ΧΚΡΌ - порошковая рентгенография.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - диаграмма ΧΚΡΌ Сунитиниба в полиморфной форме III;

фиг. 2 - диаграмма О8С Сунитиниба в полиморфной форме III;

фиг. 3 - фотографии Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III;

фиг. 4 - Спектры комбинационного рассеяния Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III; фиг. 5 - ИК-спектры Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III.

Подробное описание изобретения

Полиморфная форма III Сунитиниба.

Настоящее изобретение относится к полиморфной форме III Сунитиниба.

Эта кристаллическая форма обладает следующими характеристиками: кристаллографическая система: моноклинная;

пространственная группа: Р 2ι/η;

параметры элементарной ячейки:

а = 4,97560(10) А;

Ь = 28,1365(6) А;

с= 14,5880(3) А;

β = 93,5130(10)°;

объем ячейки V: 2038,42(7) А³;

количество молекул в элементарной ячейке: 4.

Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется диаграммой ΧΚΡΌ, содержащей характери

- 1 020067 стический пик при 6,3±0,2 градусах 2-тета, в частности пики при 6,3±0,2; 22,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2тета.

Кроме того, полиморфную форму III Сунитиниба можно охарактеризовать диаграммой ΧΚΡΌ с пиками при 6,3±0,2; 14,0±0,2; 15,4±0,2, 18,9±0,2, 19,3±0,2; 22,2± 0,2; 24,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.

Диаграмма ΧΚΡΌ полиморфной формы III Сунитиниба приведена на фиг. 1.

Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется спектром комбинационного рассеяния, содержащим характеристические пики при 1674±2 см^-1, 1569±2 см^-1, 1414±2 см^-1, 1327±2 см^-1, 1297±2 см^-1, 1259±2 см^-1, 1030±2 см^-1 и 666±2 см^-1.

Спектр комбинационного рассеяния полиморфной формы III Сунитиниба приведен на фиг. 4.

Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется ИК-спектром, содержащим характеристические пики при 3435±2 см^-1, 1670±2 см^-1, 1473±2 см^-1, 1294±2 см^-1, 1194±2 см^-1, 1146±2 см^-1, 786±2 см^-1, 663±2 см^-1, 617±2^-1 см.

ИК-спектр полиморфной формы III Сунитиниба приведен на фиг. 5.

Полиморфная форма III обладает очень низкой гигроскопичностью. По данным ΌΜ86 увеличение массы образца не происходит даже при относительной влажности равной 95%.

Полиморфная форма III предпочтительно дополнительно характеризуется отсутствием каких-либо молекул растворителя в кристалле.

Настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфной формы III Сунитиниба, включающему стадии:

приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;

охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности кристаллизоваться;

удаления полученного осадка;

выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;

или альтернативно:

охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба;

предоставления полиморфной форме III возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.

Способ предпочтительно включает стадии:

приготовления суспензии Сунитиниба путем суспендирования Сунитиниба, находящегося в любой полиморфной или аморфной форме или в виде их смесей, предпочтительно в своей полиморфной форме I или II, в подходящем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе или в смеси двух или более органических растворителей;

нагревания суспензии, предпочтительно до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно с добавлением дополнительного количества растворителя, до образования прозрачного и насыщенного раствора;

охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности осадиться;

удаления полученного осадка, предпочтительно фильтрованием; выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;

или альтернативно:

приготовления суспензии Сунитиниба путем суспендирования Сунитиниба, находящегося в любой полиморфной или аморфной форме или их смесей, предпочтительно в своей полиморфной форме I или II в подходящем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе или в смеси двух или более органических растворителей;

нагревания насыщенной суспензии, предпочтительно до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно путем добавления дополнительного количества растворителя, до образования прозрачного и насыщенного раствора;

предоставления полиморфной форме III Сунитиниба возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.

Описанные выше операции кристаллизации проводят в подходящих инертных растворителях или в смесях двух или более подходящих инертных растворителей. Примерами таких подходящих инертных растворителей являются вода, алифатические и ароматические углеводороды (предпочтительно гексан, бензол, толуол или ксилол), алифатические спирты (предпочтительно метанол, этанол, пропанол, изопропанол), простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметокси

- 2 020067 этан), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), кетоны (предпочтительно ацетон, метилизобутилкетон или метилэтилкетон), сложные эфиры (предпочтительно этилацетат), хлорированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан или хлороформ) или азотсодержащие органические растворители (предпочтительно Ν-метилпирролидон, диметилформамид или ацетонитрил). Кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, а также толуол являются особенно предпочтительными.

В предпочтительном варианте осуществления способа получения полиморфной формы III Сунитиниба, предлагаемого в настоящем изобретении, внесение в раствор затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба проводят при температуре раствора, равной от примерно 40 до примерно 60°С, предпочтительно примерно 50°С. В этом варианте осуществления предпочтительными инертными растворителями являются кетоны, в особенности метилэтилкетон.

Сравнительный анализ трех полиморфных форм.

На фиг. 1 показано, что полиморфную форму III Сунитиниба можно надежно идентифицировать по её диаграмме ΧΚΡΌ.

Термограмма Э8С. приведенная на фиг. 2, содержит эндотермический сигнал примерно при 180°С, указывающий на происходящее в твердом состоянии изменение состояния полиморфной формы III Сунитиниба. Образовавшаяся форма обладает температурой плавления, равной примерно 226°С, которая близка к значению, обнаруживаемому для полиморфной формы II. Это свидетельствует о том, что полиморфную форму III можно превратить в полиморфную форму II посредством эндотермического процесса. Использованный выше термин примерно указывает на тот факт, что при измерениях для построения термограмм Э8С имеется неопределенность, составляющая порядка± 4°С.

Фотографии трех полиморфных форм Сунитиниба приведены на фиг. 3. Полиморфная форма III Сунитиниба представляет собой темно-оранжевые кристаллы игольчатой формы, тогда как полиморфные формы I и II получаются в виде порошков.

Полиморфная форма III совсем не гигроскопична.

Полиморфная форма III сочетает преимущества полиморфных форм I и II и поэтому представляет собой настоящее изобретение.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не предназначены для наложения ограничений.

Примеры

ΧΚΡΌ снимали на дифрактометре 8ΤΘΕ 8ΤΑΌΕ Р (2003-10) в режиме пропускания с использованием полосы Си Καί в качестве источника излучения.

8СХКЭ снимали при следующих условиях:

программное обеспечение, управляющее дифрактометром: Вгикег ЛХ8 ΑΡΕΧ 2;

измерительное устройство: дифрактометратрехосный гониометр 81ешеп8 8шаг1 с двумерным детектором ΑΡΕΧ;

методика проведения измерений с помощью дифрактометра: система накопления данных ΑΡΕΧ 2/СО8МО сЬ1± 5°;

компьютерная обработка данных: Вгикег ΑΧ8 ΑΡΕΧ 2;

эмпирическая поправка на поглощение: Вгикег ΑΧ8 ΑΡΕΧ 2; компьютерный расчет структуры: Вгикег ΑΧ8 8ΗΕΕΤΧΤΕ;

компьютерное уточнение структуры: Вгикег ΑΧ8.

Исследования спектров комбинационного рассеяния проводили на спектрометре комбинационного рассеяния Вгикег Ш866 (ЕКЛ 106).

Исследования с помощью Э8С проводили посредством калориметра Э8С 204 Рйоешх (ΝΕΤΖ8ί.Ή Сега1е1аЬог ОшЬН) с использованием алюминиевых тиглей в атмосфере Ν₂ (0,45 бар) при скорости охлаждения/нагревания, равной 5°С/мин.

Исследования с помощью ИК-спектроскопии проводили с помощью инфракрасного Фурье-ИК спектрометра Уапап 3100 ΕΤ-IК-8ρесί^отеΐе^ (БхсакЬиг 8епе5) с использованием методики отбора проб ΑΤΚ.

Исследования с помощью ΌΜ8Ο проводили на приборе 8Р811-100п (Рго|ек( Мекйесйшк) при постоянной температуре, равной 25°С, и изменении КН, равной 5%/ч, включая условия постоянной влажности в течение 5 ч при 0% КН и в течение 2 ч при 50% КН.

Пример 1. Получение полиморфной формы II Сунитиниба.

Сунитиниб получали в соответствии с примером 35 (альтернативный синтез) в ЕР 1255752 В1. 0,25 г Сунитиниба смешивали с 50 мл ацетона и кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли 5 мл толуола. Растворитель удаляли при 45°С при пониженном давлении, равном от 250 до 300 мм рт. ст., пока не происходило осаждение кристаллического твердого вещества. Продукт собирали фильтрованием, промывали с помощью 2 мл холодного толуола и сушили в течение 24 ч при комнатной температуре.

Пример 2. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.

Сунитиниб получали в соответствии с примером 35 (альтернативный синтез) в ЕР 1255752 В1. Суспензию Сунитиниба готовили в смеси ацетона с толуолом (1:1 об./об.) при комнатной температуре (КТ).

- 3 020067

Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, что приводило к полному растворению Сунитиниба. Раствору давали охладиться до температуры, меньшей температуры кипения, и затем дополнительно охлаждали снаружи смесью льда с хлоридом натрия в течение 24 ч. Баню со льдом не удаляли и смеси давали нагреться до КТ. Последующая кристаллизация при КТ в течение 48 ч приводила к образованию желтого осадка, который удаляли фильтрованием. Темно-оранжевый фильтрат выдерживали при КТ до образования темно-оранжевых иголок. Их отделяли и сушили в течение 24 ч при КТ.

Пример 3. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.

Форму II Сунитиниба кипятили с обратным холодильником в ацетоне и получали насыщенный раствор. Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали в горячем состоянии и в прозрачный раствор вносили затравку формы III. Растворитель частично выпаривали в вакууме на водяной бане при температуре 30-40°С и оставшийся раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме и получали свободное основание Сунитиниба в виде кристаллической формы III.

Пример 4. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.

Свободное основание Сунитиниба в форме II кипятили с обратным холодильником (80°С) в метилэтилкетоне и получали насыщенный раствор (примерно 6,5 г основания и 20 мл метилэтилкетона). Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали в горячем состоянии и в прозрачный раствор вносили затравку формы III (примерно 50°С). Растворитель частично выпаривали в вакууме на водяной бане при температуре 30-40°С и оставшийся раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали метилэтилкетоном и сушили в вакууме и получали свободное основание Сунитиниба в виде кристаллической формы III.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Полиморфная форма III Сунитиниба, характеризующаяся пиками на ΧΚΡΌ диаграмме при 6,3±0,2; 22,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
2. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся следующими характеристиками: кристаллографическая система: моноклинная;

пространственная группа: Р 2₁/п;

параметры элементарной ячейки:

а = 4,97560(10) А;

Ь = 28,1365(6) А;

с= 14,5880(3) А;

β = 93,5130(10)°;

объем ячейки V: 2038,42(7) А³;

количество молекул в элементарной ячейке: 4.
3. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся диаграммой ΧΚΡΌ, приведенной на фиг. 3.
4. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся диаграммой ΧΚΡΌ, которая имеет характеристические пики при 6,3±0,2; 14,0±0,2; 15,4±0,2, 18,9±0,2, 19,3±0,2; 22,2±0,2; 24,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
5. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся спектром комбинационного рассеяния, содержащим характеристические пики при 1674±2 см^-1, 1569±2 см^-1, 1414±2 см^-1, 1327±2 см^-1, 1297±2 см^-1, 1259±2 см^-1, 1030±2 см^-1 и 666±2 см^-1.
6. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся спектром комбинационного рассеяния, приведенным на фиг. 4.
7. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся ИК-спектром, содержащим характеристические пики при 3435±2 см^-1, 1670±2 см^-1, 1473±2 см^-1, 1294±2 см^-1, 1194±2 см^-1, 1146±2 см^-1, 786±2 см^-1, 663±2 см^-1, 617±2 см^-1.
8. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся ИК-спектром, приведенным на фиг. 5.
9. Способ получения полиморфной формы III Сунитиниба по п.1, включающий стадии: приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;

охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности кристаллизоваться;

удаления полученного осадка;

выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;

или альтернативно:

приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;

охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунити

- 4 020067 ниба;

предоставления полиморфной форме III возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.
10. Способ по п.9, в котором инертным растворителем является кетон, предпочтительно метилэтилкетон.
11. Способ по п.9 или 10, в котором раствор охлаждают до температуры в диапазоне от примерно 40 до примерно 60°С и затем в него вносят затравочные кристаллы полиморфной формы III Сунитиниба.
12. Применение полиморфной формы III Сунитиниба по п.1 для приготовления фармацевтического препарата, ингибирующего рецепторную тирозинкиназу.
13. Фармацевтический препарат для ингибирования рецепторной тирозинкиназы, содержащий полиморфную форму III Сунитиниба по п.1.