EA016592B1

EA016592B1 - Трициклические производные изохинолина для лечения ожирения

Info

Publication number: EA016592B1
Application number: EA200970849A
Authority: EA
Inventors: Йохан Ангбрант; Петер Брандт; Руне Рингом; Бенгт Линдквист
Original assignee: Биовитрум Аб (Пабл)
Priority date: 2007-03-13
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2012-06-29
Also published as: CN101631787A; CA2679346A1; AU2008225753A1; US8138333B2; EA200970849A1; EP2134714A1; NZ579360A; WO2008110598A1; JP2010520917A; BRPI0808791A2; US20080293694A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)в которой значения R, R, R, Rи Rприведены в настоящем описании, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, способам их получения, а также к применению соединений для приготовления лекарственного средства против заболеваний, связанных с 5-НТрецептором.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственного средства от заболеваний, связанных с 5-НТ₆-рецептором.

Уровень техники

Ожирение представляет собой заболевание, характеризуемое увеличением содержания жира в организме, что приводит к избыточной массе тела, превышающей общепринятые нормы. Ожирение является основным заболеванием, связанным с нарушением питания в западных странах, и представляет главную угрозу здоровью во всех промышленно развитых странах. Данное заболевание приводит к повышенной смертности из-за повышения частоты возникновения таких заболеваний, как сердечнососудистые заболевания, нарушения пищеварения, заболевания органов дыхания, рак и диабет II типа. Поиск соединений, которые снижают массу тела, продолжался в течение многих десятилетий. Одно из направлений исследования было связано с активацией серотонинергических систем, либо путем прямой активации подтипов серотониновых рецепторов, либо путем ингибирования обратного захвата серотонина. Однако точный требуемый профиль подтипа рецептора пока не известен.

Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), ключевой нейромедиатор периферической и центральной нервной системы, модулирует широкий диапазон физиологических и патологических функций, включая страх, регуляцию сна, агрессию, питание и депрессию. Были идентифицированы и клонированы многочисленные подтипы серотонинового рецептора. Один из них, 5-НТ₆-рецептор, был клонирован несколькими группами в 1993 (Киа!, М. е! а1. (1993) Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 193: 268-276; 8еЬЬеи, М. е! а1. (1994) ЫеигоВероп 5: 2553-2557). Указанный рецептор положительно соединен с аденилатциклазой и обладает аффинностью к таким антидепрессантам, как клозапин. Сообщалось об эффекте антагониста 5-НТ₆ и 5-НТ₆-антисмысловых олигонуклеотидов, вызывающих уменьшение потребления пищи у крыс (Веи!1еу, 1.С. е! а1. (1999) Вг. 1. Рйагтасо1. 8ирр1. 126, Р66; Веи!1еу, РС. е! а1. (1997) 1. Ркусйорйагтасо1. 8ирр1. А64, 255; ^оойеу М.Ь. е! а1. (2001) №игорйагтасо1оду 41: 210-219).

Соединения с повышенной аффинностью и селективностью к 5-НТ₆-рецептору были идентифицированы, например, в XVО 00/34242, а также в работе 1каас, М. е! а1. (2000) 6-В|сус1ор|регахшу1-1агу1ки1рйоиу1тбо1ек аиб 6-В1сус1ор1рег1бту1-1-агу1ки1рйоиу1тбо1ек бепуабуек ак иоуе1, ро!еи! аиб ке1есбуе

5-НТ₆ гесер!ог аи!адошк!к. Вюогдашс & Мебюта1 Сйет1к1гу Ьейегк 10: 1719-1721 (2000), Вюогдашс & Мебюта1 Сйет1к!гу Ьейегк 13: 3355-3359 (2003), Ехрег! Оршюи Тйегареибс Ра!еи!к 12(4) 513-527 (2002).

Описание изобретения

Неожиданно обнаружили, что соединения согласно настоящему изобретению обладают аффинностью к 5-НТ₆-рецептору в наномолярном диапазоне. Соединения согласно настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли обладают антагонистической, агонистической и частичной агонистической активностью в отношении 5-НТ₆-рецептора, предпочтительно антагонистической активностью, и могут найти применение в лечении или профилактике заболеваний, связанных с 5-НТ₆рецептором.

Одним из объектов настоящего изобретения является соединение формулы (I)

где ----- обозначает двойную связь;

т и и, каждый независимо, выбраны из 1 и 2 при условии, что т + и <3;

В¹ представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, фуранила, тиенила, тиадиазолила, оксазолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, имидазолила, имидазотиазолила и дигидрофуранила, каждый из которых необязательно независимо замещен по одному или нескольким положениям заместителем, выбранным из следующих:

(a) галоген, (b) С1_-4-алкил, (c) С1_-4-алкокси, (б) -СЕ₃ и (е) -СЫ;

с.| выбран из 0, 1 и 2;

каждый В² независимо выбран из следующих:

(а) галоген,

- 1 016592 (b) С1_4-алкил, (c) фтор-С_1-2-алкил, (б) С_1-2-алкокси, (е) фтор-С_1-2-алкокси, (ί) гидрокси, (д) -ОЗО2СГз и (б) ацетил;

К³ представляет собой водород, каждый К⁴ независимо выбран из следующих:

(a) водород, (b) метил, (c) оксо и (б) гидрокси, при условии, что когда К⁴ представляет собой оксо, то т или η равно 2, и К⁴ не присоединен к углероду в альфа-положении относительно атома азота в кольце;

К⁵ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород, (b) С_1-3-алкил, (c) -Ы(К⁶)₂-С_2-4-алкил, (б) имидазолилметил и (е) пирролидинилметил;

каждый К⁶ представляет собой группу, независимо выбранную из следующих:

(a) водород и (b) метил, а также его фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения формулы (I) включают такие соединения, в которых К¹ является группой, выбранной из:

(a) фенила или (b) бензотиенила, где фенил не замещен или независимо замещен по одному или двум положениям заместителем, выбранным из следующих:

(a) трифторметил, (b) хлор, (c) метил и (б) метокси;

К³ и К⁴ обозначают водород;

К⁵ является группой, выбранной из следующих:

(a) водород, (b) метил, (c) этил, (б) диметиламино, (е) имидазолилметил и (ί) пирролидинилметил.

Особо предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие: 1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин,

4-метил-1 -(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 4-(1Н-имидазол-2-илметил)-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, П,П-диметил-2-[1-(фенилсульфонил)-1,5-дигидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин-4(3Н)-ил]этанамин, 4-этил-1 -(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-2-илметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-3 -илметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-4-этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, 4-этил-1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, 1-(1 -бензотиен-2-илсульфонил)-4-этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин и 4-этил-1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил] - 1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин. Еще одну предпочтительную группу соединений формулы (I) составляют 4-метил-1 -(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [3,4,5-сб]индол,

4- этил-1 -(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [3,4,5-сб]индол, 1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол,

5- метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[3,4,5-сб]индол, 7-метокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол,

- 2 016592

6-метил-1 -(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5.4.3-сб] индол-7-ол,

6- метил-1 -(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5.4.3-сб] индол-7-илтрифторметансульфонат,

7- метокси-5,6-диметил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино |5.4.3-сб| индол,

7-этокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил] -3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5.4.3-сб] индол. 1-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] -3,4,5.6-тетрагидро-1Н-азепино [5.4.3-сб] индол. 1-[(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(3-хлорфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(3-фторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2.6-дифторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2.5-дифторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(3.5-дифторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2.4-дифторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(3.4-дифторфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2-метилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2.5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2.5-диметилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(3.5-диметилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-(1.3-бензотиазол-6-илсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(6-хлоримидазо[2.1-Ь][1.3]тиазол-5-ил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-(1-бензотиен-2-илсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 4-метил-2-(3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрил. 1-[(4.5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2.5-диметил-3-фурил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2.4-диметил-1.3-тиазол-5-ил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(3.5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол.

4-(3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрил. 3-(3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино [5.4.3-сб] индол-1 -илсульфонил)бензонитрил. 1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2-метокси-6-метилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-(1-бензотиен-3-илсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(4-пропилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(5-этил-2-метоксифенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-[(5-бром-2.3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3сб] индол.

1-[(5-хлор-3 -метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил] -3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино [5.4.3-сб]индол. 1-[(2-этокси-5-изопропилфенил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 6-метил-1-(фенилсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол. 1-(фенилсульфонил)-1.4.5.6-тетрагидро-3Н-азепино[5.4.3-сб]индол-3-он.

1- [(1.2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол.

2- фтор-5-(3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино [5.4.3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрил. 1-(пиридин-3-илсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол и 1-(фенилсульфонил)-3.4.5.6-тетрагидро-1Н-азепино[5.4.3-сб]индол-3-ол.

Соединения формулы (I) могут быть агонистами. частичными агонистами или антагонистами 5НТ₆-рецептора. Предпочтительно соединения действуют как частичные агонисты или антагонисты 5

- 3 016592

НТ₆-рецептора. Более предпочтительно соединения действуют как антагонисты 5-НТ₆-рецептора. Термин частичный агонист 5-НТ₆-рецептора означает соединение, которое связывается с 5-НТ₆рецептором человека и не полностью препятствует образованию 5-НТ-индуцированного цАМФ в анализе собственной активности, описанном в настоящем документе (см. Биологические тесты).

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с 5-НТ₆рецептором.

Предпочтительно лекарственное средство предназначено для снижения массы тела или уменьшения прибавления массы тела.

Примеры связанных с 5-НТ₆-рецептором заболеваний включают ожирение, диабет II типа, расстройства центральной нервной системы, такие как тревожное состояние, депрессия, приступы паники, нарушения памяти, когнитивные расстройства, эпилепсия, расстройства сна, мигрень, анорексия, булимия, психогенное переедание, обсессивно-компульсивное расстройство, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), синдром отмены при наркотической зависимости (например, кокаиновой, амфетаминовой зависимости и/или никотиновой зависимости), нейродегенеративные заболевания, характеризуемые нарушением роста нейронов, а также боль.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) в качестве активного компонента, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Способ получения соединения согласно формуле (I) изобретения включает следующие стадии:

и необязательно, после этого, образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).

Еще один способ получения соединения согласно формуле (I) изобретения включает следующие стадии:

Способы выполнения вышеуказанных реакций известны специалистам в данной области техники и/или приведены в настоящем описании.

Химические вещества, используемые в путях синтеза, описанных в настоящем документе, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы, а также защитные группы и реагенты для удаления защитной группы. Способы, описанные выше, могут также дополнительно включать стадии, либо до, либо после стадий, конкретно описанных в настоящем документе, с целью введения или удаления подходящих защитных групп, чтобы, в конечном счете, обеспечить синтез соединений.

Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности или другом порядке с получением требуемых соединений. Превращения синтетической химии, кото

- 4 016592 рые могут применяться в синтезе соответствующих соединений, известны из уровня техники и включают, например, реакции, описанные в В. Ьагоск, Сотртейеикше Отдаше ТтаикГоттайоик, УСН РиЫ1кйетк (1989); Ь. Иекет аиб М. Иекет, Иекет аиб Иекет'к ВеадеШк £от Отдаше 8уи1йек1к, 1ойи \УПеу аиб 8оик (1994); а также Ь. Расщепе, еб., Еисус1ореб1а о£ ВеадеШк £от Отдаше 8уи1йек1к, 1ойи \УПеу аиб 8оик (1995) и последующие выпуски перечисленных изданий.

В химических структурах на схемах, приведенных в настоящем описании, показаны переменные, которые настоящим определены соответствующими химическими группами (молекулами, атомами и т.д.) в соответствующем положении в формулах соединения в настоящем описании, и либо обозначены переменной с одним и тем же названием (например, любой группой В (В¹, В² и т.д.)), либо нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для применения в синтезе соединения с другой структурой находится в компетенции среднего специалиста в данной области техники.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода и, таким образом, они могут быть получены в форме оптических изомеров, например в виде чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров (рацемата) либо в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров с целью получения чистых энантиомеров известно из уровня техники и может, например, быть достигнуто посредством фракционной кристаллизации солей с оптически активными (хиральными) кислотами или с помощью хроматографического разделения на хиральных колонках. Все возможные изомерные формы (чистые энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров) описанных соединений включены в объем настоящего изобретения. Когда соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи с геометрической асимметрией, они включают и транс-, и цис- (Е и Ζ) геометрические изомеры.

Соединения формулы (I) могут применяться как таковые или, при необходимости, в виде соответствующих фармакологически приемлемых солей (солей присоединения кислот или оснований). Вышеуказанные фармакологически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислот и оснований, которые соединения могут образовывать. Соединения, которые обладают основными свойствами, могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот путем взаимодействия основной формы с соответствующей кислотой. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодоводородную, серную кислоту, фосфорную кислоту; и органические кислоты, такие как муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гидроксиуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, гликолевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, щавелевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту, п-аминосалициловую кислоту, памовую кислоту, бензойную кислоту, аскорбиновую кислоту и т.п. Примеры солей присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламин, бензатин, и аминокислотами, такими как, например, аргинин и лизин. Термин соль присоединения, используемый в настоящем описании, также включает сольваты, которые соединения и их соли способны образовывать, такие как, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

В целях клинического применения соединения изобретения вводят в фармацевтические композиции для перорального, ректального, парентерального или другого способа введения. Фармацевтические композиции обычно приготавливают, смешивая активное вещество или его фармацевтически приемлемую соль с обычными фармацевтическими наполнителями. Примерами наполнителей является вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, натриевая соль гликолята крахмала, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п. Такие композиции могут также содержать другие фармакологически активные агенты, а также обычные добавки, такие как стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, ароматизаторы, буферы и т.п. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95 мас.% препарата, предпочтительно 0,2-20 мас.% в препаратах для парентерального применения и более предпочтительно 1-50 мас.% в препаратах для перорального введения.

Композиции могут быть также приготовлены с помощью известных способов, таких как гранулирование, прессование, микрокапсулирование, нанесение покрытия распылением и т. д. Композиции могут быть приготовлены обычными способами в виде таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, суспензии, суппозитории или препараты для инъекций. Жидкие композиции могут быть приготовлены путем растворения или суспендирования активного вещества в воде или других подходящих средах. Таблетки и гранулы могут быть покрыты оболочкой обычным способом.

Уровень дозы и частота введения конкретного соединения изменяются в зависимости от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, способ и время введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть подвергаемого лечению заболевания, а также в зависимости от пациента, подвергаемого терапии. Ежедневная доза может, например, варьировать приблизительно от 0,001 до приблизи

- 5 016592 тельно 100 мг на 1 кг массы тела, и может быть введена однократно или многократно дозами по, например, приблизительно от 0,01 до приблизительно 25 мг каждая.

Обычно такую дозировку применяют перорально, но также может быть выбрано парентеральное введение.

Определения

Следующие определения должны применяться по всему тексту описания и прилагаемой формулы.

Если не указано или оговорено иное, термин С_1-6-алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного С_1-б-алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, а также линейный или разветвленный пентил и гексил. В качестве элементов ряда С1_-6-алкила рассматриваются все его подгруппы, например С1_-5-алкил, С_1-4-алкил, С1_-3-алкил, С1_-2-алкил, С_2-6-алкил, С_2-5-алкил, С_2-4-алкил, С_2-3-алкил, С_3-6-алкил, С_4-5-алкил и т.д.

Если не указано иное, фтор-С_1-6-алкил обозначает С_1-6-алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора. Примеры указанного фтор-С_1-6-алкила включают 2-фторэтил, фторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

Если не указано или оговорено иное, термин С_1-6-алкокси обозначает линейную или разветвленную алкоксигруппу, включающую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного С1-6-алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, а также линейный или разветвленный пентокси и гексокси. В качестве элементов ряда С_1-6-алкокси рассматриваются все его подгруппы, такие как С_1-5-алкокси, С_1-4-алкокси, С_1-3-алкокси, С_1-2-алкокси, С_2-6-алкокси, С2-5-алкокси, С2-4-алкокси, С2-3-алкокси, С3-6-алкокси, С4-5-алкокси и т.д.

Если не указано или оговорено иное, фтор-С_1-6-алкокси обозначает С_1-6-алкоксигруппу, замещенную одним или несколькими атомами фтора. Примеры указанного фтор-С1-6-алкокси включают трифторметокси, дифторметокси, монофторметокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1,2,2тетрафторэтокси.

Если не указано или оговорено иное, термин галоген должен означать фтор, хлор, бром или иод.

Если не указано или оговорено иное, термин оксо обозначает =О (то есть атом кислорода, присоединенный к атому углерода через двойную связь).

Необязательный или необязательно означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство могут, но не должны непременно произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходят, и случаи, в которых они не происходят.

Фармацевтнческн приемлемый означает пригодный в приготовлении фармацевтической композиции, то есть в целом безопасный, нетоксичный и не являющийся ни биологически, ни как-либо иначе неблагоприятным, и включает применимость в ветеринарии, а также в фармацевтике.

Используемое в настоящем описании лечение включает профилактику указанного заболевания или патологического состояния либо уменьшение тяжести или устранение заболевания после его развития.

Эффективное количество относится к количеству соединения, которое оказывает терапевтическое действие в отношении субъекта, подвергаемого лечению. Терапевтическое действие может быть объективным (то есть измеряемым с помощью некоторого анализа или маркера) или субъективным (то есть субъект демонстрирует проявления действия или чувствует эффект).

Использовали следующие сокращения:

ед. - означает эквиваленты

СУ - означает коэффициент вариаций,

ДХМ - означает дихлорметан,

ДМСО - означает диметилсульфоксид,

ЭДТА - означает этилендиаминтетрауксусную кислоту,

ЭГТА - означает этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)тетрауксусную кислоту,

НЕРЕ8 - означает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту,

ВЭЖХ - означает высокоэффективную жидкостную хроматографию,

ЬБЭ - означает диэтиламид лизергиновой кислоты,

МеСИ - означает ацетонитрил,

8РА - означает сцинтилляционный анализ сближения,

ТФУ - означает трифторуксусную кислоту,

ТГФ - означает тетрагидрофуран,

УФ - означает ультрафиолет,

МеОН - означает метанол,

М\С - означает микроволновую печь,

Вос - означает т-бутоксикарбонил,

ЬАН - означает алюмогидрид лития,

ТЭА - означает триэтиламин.

Все возможные изомерные формы (чистые энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические

- 6 016592 смеси и неравные смеси двух энантиомеров) описанных соединений включены в объем настоящего изобретения. Такие соединения могут также существовать в виде цис- или транс-, Е- или Ζ-изомерных форм по двойной связи. Рассматриваются все изомерные формы.

Соединения формулы (I) могут применяться как таковые или, при необходимости, в виде соответствующих фармакологически приемлемых солей (солей присоединения кислот или оснований). Вышеуказанные фармакологически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислот и оснований, которые соединения могут образовывать. Соединения, которые обладают основными свойствами, могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот путем взаимодействия основной формы с соответствующей кислотой. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, серную кислоту, фосфорную кислоту; и органические кислоты, такие как муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гидроксиуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, гликолевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, щавелевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту, п-аминосалициловую кислоту, памовую кислоту, бензойную кислоту, аскорбиновую кислоту и т.п. Примеры солей присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламин, бензатин, и аминокислотами, такими как, например аргинин и лизин. Термин соль присоединения, используемый в настоящем описании, также включает сольваты, которые соединения и их соли способны образовывать, такие как, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

Композиции могут быть также приготовлены с помощью известных способов, таких как гранулирование, прессование, микрокапсулирование, нанесение покрытия распылением и т.д. Композиции могут быть приготовлены обычными способами в виде таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, суспензии, суппозитории или препараты для инъекций. Жидкие композиции могут быть приготовлены путем растворения или суспендирования активного вещества в воде или других подходящих средах. Таблетки и гранулы могут быть покрыты оболочкой обычным способом.

Соединения формулы (I) выше могут быть получены с помощью стандартных методов или по аналогии с ними.

Способы могут быть выполнены с целью получения соединения изобретения в форме свободного основания или в форме соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии со стандартными методами получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Примеры кислот, образующих соли присоединения, приведены выше.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода и, таким образом, они могут быть получены в форме оптических изомеров, например в виде чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров (рацемата) либо в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров с целью получения чистых энантиомеров известно из уровня техники и может, например, быть достигнуто посредством фракционной кристаллизации солей с оптически активными (хиральными) кислотами, или с помощью хроматографического разделения на хиральных колонках.

Химические вещества, используемые в путях синтеза, описанных в настоящем документе, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы, а также защитные группы и реагенты для удаления защитной группы. Способы, описанные выше, могут также дополнительно включать стадии либо до, либо после стадий, конкретно описанных в настоящем документе, с целью введения или удаления подходящих защитных групп, чтобы, в конечном счете, обеспечить синтез соединений.

Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности или другом порядке с получением требуемых соединений. Превращения синтетической химии, которые могут применяться в синтезе соответствующих соединений, известны из уровня техники и включают, например, реакции, описанные в В. Ьагоск, Сотргейепщуе Огдашс ТгапкГогтабопк. УСН РиЬйкйегк (1989); Ь. Иекег апб М. Иекег, Иекег апб Иекег'к Веадеп1к ίοτ Огдашс 8уп!йек1к, 1ойи \УПеу апб 8опк

- 7 016592 (1994); а также Ь. Рациейе, ей., Епсус1орей1а оГ Веадеп18 Гог Отдашс ЗуШйекк. Ιοίιη Айсу апй 8оп§ (1995) и последующие выпуски перечисленных изданий.

Необходимые исходные вещества для получения соединения формулы (I) либо являются известными. либо могут быть получены по аналогии с получением известных соединений. Уровень дозы и частота введения конкретного соединения изменяются в зависимости от различных факторов. включающих активность конкретного применяемого соединения. метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения. возраст пациента. массу тела. общее состояние здоровья. пол. питание. способ и время введения. скорость выделения. комбинацию лекарственных средств. тяжесть подвергаемого лечению заболевания. а также в зависимости от пациента. подвергаемого терапии. Ежедневная доза может. например. варьировать приблизительно от 0.001 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела. и может быть введена однократно или многократно дозами по. например. приблизительно от 0.01 мг до приблизительно 25 мг каждая. Обычно такую дозировку применяют перорально. но также может быть выбрано парентеральное введение.

Далее изобретение описано посредством следующих неограничивающих примеров. Конкретные примеры. приведенные ниже. следует рассматривать лишь в качестве иллюстративных и не ограничивающих настоящее описание каким-либо образом. Без дополнительного уточнения предполагается. что специалист в данной области. на основании описания. приведенного в настоящем документе. сумеет применить настоящее изобретение в наиболее полном объеме. Все публикации. процитированные в настоящем документе. настоящим включены путем отсылки в полном объеме.

Методы

Спектры 'Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и ¹³С ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег Айсапсе ΌΡΧ 400 при 400.1 и 100.6 МГц соответственно. или. альтернативно. на спектрометре Уапап 1поуа 400 при 400 и 100.5 МГц соответственно. или. альтернативно. на спектрометре Вгикег ΝΜΚ. 500 при 500.1 и 125.1 МГц соответственно. или. альтернативно. на спектрометре 1ЕОЬ есйрке 270 при 270.0 и 67.5 МГц соответственно. Все спектры регистрировали. используя в качестве внутреннего стан дарта остатки растворителя.

Препаративную ВЭЖХ/МС выполняли с помощью системы Аакга/Мютотакк Р1а!Гогт ΖΟ. а препаративную ВЭЖХ/УФ выполняли на приборе СЙ5оп в соответствии с описанием экспериментов. приведенных в примерах. Аналитическую ВЭЖХ-МС выполняли с использованием жидкостного хроматографа/масс-селективного детектора (МСД) Адйеп! 1100 с получением псевдомолекулярного [М + Н]⁺ иона целевых молекул. Препаративную флеш-хроматографию выполняли на силикагеле Мегск 60 (230-400 меш). Соединения называли с использованием АСЭ Уппс 6.0 (или более поздней версии). Реакции под воздействием микроволн выполняли с помощью Регаопа1 СйетМгу 8шйй Стеа1от. используя 8шйй Ргосе§8 νίηΐδ 0.5-2 или 2-5 мл. снабженные алюминиевыми крышками с мембраной.

Промежуточное соединение 1. 3.4-Дигидропирроло[4.3.2-йе]изохинолин-5(1Н)-он.

Данное промежуточное соединение получали согласно методике. описанной в литературе (М.Е. Иаидй. Т.А. СгохтеН. 1.А. С1етеп8. ВГО. Задует 1. Мей. Сйеш. 1979. 22. 63-68).

! рос1₃ I I он №тил(фенил)О<^ОЫ ф Гидроксилами»

I формамид ] / I

СГ) н н

Гидроксиламин

ГИфСКЛОрИД ί I (69%)’ ΑΛ

АЧ н

ΝΗ, ЫаОМе МеОН («1%)

Промежуточное соединение 2. 1-(Фенилсульфонил)-3.4-дигидропирроло[4.3.2-йе]изохинолин5(1Н)-он.

Бензолсульфонилхлорид (140 мг. 0.79 ммоль). УВи₄Н8О₄ (24 мг. 0.07 ммоль) и 4 М водн. ΝηΟΗ (2 мл). в таком же порядке. добавляли к 3.4-дигидропирроло[4.3.2-йе]изохинолин-5(1Н)-ону. промежуточному соединению 1 (124 мг. 0.7 2 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнат ной температуре в течение 2 ч. а затем экстрагировали водой и ДХМ (х2). Продукт. как оказалось. был только частично растворим в ДХМ. и некоторое количество твердого вещества отфильтровывали из водного слоя и добавляли к слою ДХМ. который концентрировали и сушили. получив 227 мг соединения. соответствующего заголовку. в виде светло-коричневого твердого вещества. МС т/ζ 313 [М + Н]⁺.

Пример 1. 1 -(Фенилсульфонил)-1.3.4.5-тетрагидропирроло [4.3.2-йе]изохинолин

ВН₃:8Ме₂ (205 мкл. 2.2 ммоль) добавляли по каплям через 5 мин при кипячении с обратным холодильником к смеси 1-(фенилсульфонил)-3.4-дигидропирроло. [4.3.2-йе]изохинолин-5(1Н)-она. промежуточного соединения 2 (225 мг. 0.72 ммоль). в безводном ТГФ (10 мл) с непрерывным кипячением с обратным холодильником в течение 2.5 ч. Затем добавляли (2.5 ч кипячения с обратным холодильником между добавлениями) две дополнительные части ВН₃:ЗМе₂ (100 мклх2). Кипячение с обратным холо

- 8 016592 дильником продолжали в течение 5 ч после последнего добавления, после чего оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением НС1 в МеОН (1,25 М, 4 мл), а затем кипятили в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а неочищенную смесь экстрагировали ДХМ (х2) и нас. №₃С'О₃ (водн.). Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали. Очистку выполняли с помощью колоночной флеш-хроматографии (3-5% МеОН в ДХМ), получив 66 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде бежевого твердого вещества. МС т/ζ 299 [М + Н] ⁺.

Пример 2. 4-Метил-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолина трифторацетат

Формальдегид (37% раствор в воде, 55 мкл, 0,76 ммоль) и ΝαΒΗ₃ί’Ν (104 мг, 1,65 ммоль) добавляли к 1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолину, пример 1 (23 мг, 0,07 ммоль), в безводном ΜеСN (3 мл). Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 10 мин при 130°С, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (УМСсо1итп 150x30 мм, 20-50% МеСЫ, 0,1 % ТФУ). Это привело к получению 17 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде коричневой клейкой массы. МС т/ζ 313 [М + Н]⁺.

Пример 3. 4-( 1Н-Имидазол-2-илметил)-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2бе]изохинолин-бис-(трифторацетат)

Эксперимент после примера 2 продолжали, используя 1Н-имидазол-2-карбальдегид (16 мг, 0,18 ммоль), АсОН (46 мкл, 0,81 ммоль), №1(ОАс)₃ВН₃ (51 мг, 0,24 ммоль) и 1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, пример 1 (27 мг, 0,08 ммоль), в безводном ТГФ (4 мл). Препаративная ВЭЖХ (УМСсо1итп 150x30 мм, 32-62% МеСИ, 0,1% ТФУ). В результате получили 1,7 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде коричневой клейкой массы. МС т/ζ 379 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 3. 1,3,4,5-Тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин.

ЬАН (1 М в ТГФ, 8,7 мл, 8,7 ммоль) добавляли к 3,4-дигидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин-5(1Н)ону, промежуточное соединение 1 (300 мг, 1,72 ммоль), в безводном ТГФ (только частично растворился) под атмосферой Ν₂. Смесь перемешивали с кипячением в течение 2 ч и через 1 ч наблюдали изменение цвета от светло-коричневого до зеленого. Воду (330 мкл), ΝαΟΗ (водн., 15%, 330 мкл) и воду (1,0 мл), в таком же порядке, добавляли и полученный осадок отфильтровывали. Элюат сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Вещество использовали без дальнейшей очистки.

Пример 4. Х,Ы-Диметил-2-[1-(фенилсульфонил)-1,5-дигидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин-4(3Н)ил]этанамин-бис-(трифторацетат)

1,3,4,5-Тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, промежуточное соединение 3 (45 мг, 0,28 ммоль), ΝΕΐ₃ (236 мкл, 1,71 ммоль) и гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицилхлорида (90 мг, 0,57 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (10 мл) при обработке ультразвуком и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали ДХМ (х2) и водн. нас. Ν;·ι₃ίΌ₃/Ν;·ιί.Ί. Органические слои объединяли, сушили (Ν;·ι₃8Ο.·ι). фильтровали и концентрировали с получением 69 мг неочищенного вещества. 2/5 полученного вещества (28 мг, 0,12 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (3 мл, без растворения), а затем добавляли ЬАН (1 М в ТГФ, 0,575 мл, 0,575 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 60 мин (прозрачный раствор). Затем добавляли воду (22 мкл), 15%-ный водн. ΝαΟΗ (22 мкл) и воду (66 мкл), после чего полученный осадок удаляли с помощью фильтрования. Элюат

- 9 016592 сушили (На₂8О₄), фильтровали и концентрировали с получением 26 мг неочищенного вещества. Половину полученного вещества (13 мг, 0,057 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (2 мл) и добавляли ΝαΗ (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 50 мин, затем добавляли фенилсульфонилхлорид (8 мл, 0,06 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл) с непрерывным перемешиванием в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и вливали 2 капли воды, подкисленной 1 каплей конц. НС1, после чего концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АСЕсо1итп 50x21,1 мм, 16-46% МеСН 0,1% ТФУ). В результате получили 15 мг соединения, соответствующего заглавию, в виде бесцветного твердого вещества. МС т/ζ 370 [М + Н]⁺.

Пример 5. 4-Этил-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолина трифторацетат

Ацетальдегид (11 мкл, 0,18 ммоль), АсОН (34 мкл, 0,60 ммоль) и На(ОАс)₃ВН₃ (52 мг, 0,24 ммоль) добавляли к 1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолину, пример 1 (18 мг, 0,06 ммоль), в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 12 мин при 130°С, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной

ВЭЖХ (АСЕсо1итп 50x21,1 мм, 15-45% МеСН 0,1% ТФУ). В результате получили 8 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде бесцветной клейкой массы. МС т/ζ 127 [М + Н]⁺.

Пример 6. 1-(Фенилсульфонил)-4-(пирролидин-2-илметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2бе]изохинолин-бис-(трифторацетат)

трет-Бутил-2-формилпирролидин-1-карбоксилат (18 мг, 0,09 ммоль), АсОН (17 мкл, 0,30 ммоль) и На(ОАс)₃ВН₃ (26 мг, 0,12 ммоль) добавляли к 1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2бе|изохинолину, пример 1 (9 мг, 0,03 ммоль), в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 12 мин при 130°С, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в МеОН/конц. НС1 (4:1, 1,5 мл) и облучали микроволнами в течение 3 мин при 100°С, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АСЕ колонка 50x21,1 мм, 11-41% МеСН 0,1% ТФУ). В результате получили 11 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде светло-желтой клейкой массы. МС т/ζ 382 [М + Н]⁺.

Пример 7. 1 -(Фенилсульфонил)-4-(пирролидин-3 -илметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2бе]изохинолина трифторацетат

Эксперимент после примера 6 продолжали, используя трет-бутил 3-формилпирролидин-1карбоксилат (18 мг, 0,09 ммоль). Препаративная ВЭЖХ (АСЕ колонка 50x21,1 мм, 9-39% МеОН 0,1% ТФУ). В результате получили 11 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде бесцветной клейкой массы. МС т/ζ 382 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 4. 4-Этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин.

Ь1А1Н₄ (0,440 г, 11,6 ммоль) добавляли по частям к раствору 3,4-дигидропирроло[4,3,2бе]изохинолин-5(1Н)-она, промежуточное соединение 1 (0,4 г, 2,32 ммоль), в безводном ТГФ (20 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали, разбавляли водным ТГФ и фильтровали. Твердый фильтрационный осадок промывали ТГФ (х2), а фильтрат выпаривали с получением светло-коричневого твердого вещества. Указанное коричневое твердое вещество растворяли в МеОН (20 мл), а затем добавляли ацетальдегид (0,334 г, 7,6 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,482 г, 2,3

- 10 016592 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, выпаривали до половины объема и разделяли между 1н. Ыа₂СО₃ и дихлорметаном. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Мд§О₄) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии с использованием градиента 10% МеОН до 50% МеОН в дихлорметане с 1% ΝΕΐ₃. Выход: 142 мг. Серое твердое вещество. МС т/ζ 187 [М + Н]⁺.

Общая методика сульфонилирования, используемая в примерах 8-11.

4-Этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, промежуточное соединение 4 (0,015 г, 0,081 ммоль), требуемый сульфонилхлорид (0,16 ммоль) и гидросульфат тетрабутиламмония (5 мг, 0,016 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл), а затем добавляли ΝαΟΗ (0,01 г, 0,24 ммоль) в воде (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего в каждый флакон добавляли воду (1 мл), а затем отбирали органическую фазу, выпаривали и очищали, как описано ниже.

Пример 8. 1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-4-этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло-[4,3,2-бе]изохинолин

Сульфонилхлорид: 2-хлорфенилсульфонилхлорид (34 мг, 0,16 ммоль). Очищенные с помощью обращено-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием ХТегга Ргер М8 С18 5 мкм 19x50 мм, поток 25 мл/мин, 50 мМ рН10 ΝΗ₃Η^₃ΜΠΝ фракции собрали на основе УФ-сигнала (254 нм). Начальная точка препаративного градиента 37. Конечная точка препаративного градиента 67. Наиболее чистые фракции объединяли и выпаривали ацетонитрил. Выход: 8,6 мг. Светло-желтое твердое вещество. МС т/ζ 361 [М + Н]⁺.

Пример 9. 4-Этил-1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2бе]изохинолин

Сульфонилхлорид: 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (39 мг, 0,16 ммоль). Очищали с помощью обращено-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием ХТегга Ргер М8 С18 5 мкм 19x50 мм, поток 25 мл/мин, 50 мМ рН10 ХН₄НСО₃/АСЫ, фракции собрали на основе УФ-сигнала (254 нм). Начальная точка препаративного градиента 39. Конечная точка препаративного градиента 69. Наиболее чистые фракции объединяли и выпаривали. Выход: 6,7 мг. Коричневое твердое вещество. МС т/ζ 395 [М + Н]⁺.

Пример 10. 1-(1-Бензотиен-2-илсульфонил)-4-этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло-[4,3,2-бе]изохинолин

Сульфонилхлорид: 1-бензотиофен-2-сульфонилхлорид (38 мг, 0,16 ммоль). Очищали с помощью обращено-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием ХТегга Ргер М8 С18 5 мкм 19x50 мм, поток 25 мл/мин, 50 мМ рН10 ΝΗ/|Η№₃ΜΠΝ, фракции собрали на основе УФ-сигнала (254 нм). Начальная точка препаративного градиента 44. Конечная точка препаративного градиента 74. Наиболее чистые фракции объединяли и выпаривали. Выход: 1,1 мг. Желтое твердое вещество. МС т/ζ 383 [М + Н]⁺.

Пример 11. 4-Этил-1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2бе| изохинолин

- 11 016592

Сульфонилхлорид: 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорид (0,035 г, 0,16 ммоль). Очищали с помощью обращено-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием ХТегга Ргер М8 С18 5 мкм 19x50 мм, поток 25 мл/мин, 50 мМ рН10 ХН₄НСО₃/АСЫ, фракции собрали на основе УФ-сигнала (254 нм). Начальная точка препаративного градиента 36. Конечная точка препаративного градиента 66. Наиболее чистые фракции объединяли и выпаривали. Выход: 0,5 мг. Грязно-белое твердое вещество. МС т/ζ 371 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 5. 1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегид.

1Н-Индол-4-карбальдегид (24,8 г, 0,17 моль) растворяли в безводном ДМФА (500 мл), охлаждали в ледяной бане и добавляли ΝαΗ (7,5 г (60%-ная суспензия в масле), 0,19 моль, 1,1 ед.). После перемешивания в течение нескольких минут холодную баню убирали и перемешивали гхп смесь при комнатной температуре в течение 40 мин под атмосферой Аг. Нерастворимые комки ΝαΗ переводили в раствор посредством обработки ультразвуком в течение нескольких минут. Смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям с интервалом 3 мин добавляли бензолсульфонилхлорид (23,9 мл, 0,188 моль, 1.1 ед.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем медленно вливали в смесь воды (1 л) и ЕЮАс (200 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (5x100 мл), органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Ν;·ι₂8Ο₄ и выпаривали. Сухой остаток очищали с помощью флеш-колонки на силикагеле, используя петролейный эфир/ЕЮАс (1:1), получив продукт в виде бесцветного прозрачного твердого вещества. Выход: 45,5 г. МС т/ζ 286 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 6. 4-[(Е)-2-Нитровинил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол.

1- (Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегид, промежуточное соединение 5 (45,4 г, 0,159 моль) растворяли в нитрометане (300 мл) и добавляли ацетат аммония (4,9 г, 0,064 моль, 0,4 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем добавляли воду (150 мл) и отделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Ыа₂8О₄. Неочищенное вещество (чистота ВЭЖХ 85%) пропускали через колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь ДХМ/ЕЮАс (8:1). Фракции, содержащие продукт, выпаривали до небольшого объема, пока не начиналась кристаллизация. Желтые кристаллы отфильтровывали, промывали смесью петролейного эфира/ЕЮАс (2:1) и сушили в вакууме. Выход: 33,1 г. МС т/ζ 329 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 7.

2- [1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]этанамин.

4-[(Е)-2-нитровинил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол, промежуточное соединение 6 (32,1 г, 97,8 ммоль), смешивали с безводным ТГФ (100 мл), перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли безводный МеОН (400 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли боргидрид натрия (14,8 г, 0,39 моль) маленькими порциями в течение 30 мин.

Получение ΝίΒ₂ катализатора: гексагидрат хлорида никеля(П) (46,5 г, 0,196 моль) растворяли в МеОН (200 мл), раствор охлаждали в ледяной бане и при интенсивном перемешивании в течение 30 мин маленькими порциями добавляли боргидрид натрия (22,3 г, 0,587 моль) (важно: реакция чрезвычайно экзотермическая, с мощным выделением газов). Черную суспензию перемешивали еще в течение 15 мин при комнатной температуре.

Полученную суспензию катализатора добавляли к основной реакционной смеси при 0°С, после чего осторожно, маленькими порциями в течение 1 ч добавляли боргидрид натрия (38 г, 1,0 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при комнатной температуре, фильтровали через слой силикагеля, пропитанного МеОН/ХН₃ (водн.). Слой силикагеля промывали МеОН/ХН₃ (водн.), а затем из фильтрата выпаривали в вакууме МеОН. К остатку добавляли воду (500 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №ь8О₄. выпаривали, а остаток очищали на силикагеле, используя ДХМ/МеОН/ХН₃ (водн.) (40:8:0,5), получив требуемый амин в виде густой жидкости. Выход: 12,2 г. МС т/ζ 301 [М + Н]⁺.

Пример 12. 1-(Фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[3,4,5-сб]индола гидрохлорид

2-[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]этанамин, промежуточное соединение 7 (7,05 г, 23,5 ммоль), растворяли в муравьиной кислоте (70 мл) и добавляли раствор формальдегида (14 мл, в виде 37% раствора в воде, 187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, вливали в воду (700 мл) и экстрагировали ДХМ. ДХМ экстракт промывали 2%-ным раствором №ЮН в воде (500 мл), солевым раствором, сушили над №ь8О₄ и выпаривали. Остаток очищен на силикагеле, используя ДХМ/МеОН/ХН₃ (водн.) (50:5:0,5), получив требуемый амин в виде густой жидкости. Полученное вещество растворяли в ЕЮАс и по каплям добавляли насыщенный раствор НС1 в диоксане, пока осаждение не было завершено. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром, соль выделяли с помощью

- 12 016592 фильтрования, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Сухую соль растворяли в смеси 1-РгОН/МеОН при нагревании, МеОН удаляли на роторном испарителе и добавляли диэтиловый эфир, в результате чего медленно выпадал кристаллический грязно-белый осадок целевого продукта, который фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме. Выход: 4,2 г. МС т/ζ 313 [М + Н]⁺.

Пример 13. 4-Метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[3,4,5-сб]индола гидрохлорид /

1-(Фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[3,4,5-сб]индола гидрохлорид, пример 12 (100 мг, 0,3 ммоль), растворяли в ТГФ (4 мл) перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (203 мг, 1,0 ммоль) и уксусной кислоты (191 мг, 3,2 ммоль). Затем добавляли водный формалин (37%, 1 мл) и нагревали реакционную смесь в М\У при 70°С в течение 300 с. Реакционную смесь выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы В, 100 мМ ЫН₄НСОз/МеСМ (36-66% МеСЫ). Продукт выделяли и превращали в гидрохлорид. 15,2 мг чистого продукта выделяли в виде желтого масла, выход 12%. МС т/ζ 327 [М + Н]⁺.

Пример 14. 4-Этил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[3,4,5-сб]индола гидрохлорид

V/

1-(Фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[3,4,5-сб]индола гидрохлорид, пример 12 (70 мг, 0,2 ммоль), растворяли в ТГФ (4 мл) перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (142 мг, 0,7 ммоль) и уксусной кислоты (13 4 мг, 2,2 ммоль). Затем добавляли ацетальдегид (14,7 мг, 0,3 ммоль) и нагревали реакционную смесь в М\У при 70°С в течение 600 с. Реакционную смесь выпаривали и очищали неочищенный продукт с помощью препаративной ВЭЖХ (33-63), используя колонку Х1егга. Продукт выделяли и превращали в гидрохлорид. 12,9 мг чистого выделяли в виде прозрачного масла. МС т/ζ 341 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 8. 2-Нитроэтилацетат.

Данное соединение получали согласно методике М.Е. Р1аидй, Т.А. СгохгеН. 1.Л. С1етеи5, В.Э. Балует 1. Меб. Сйет., 1979, 22, р. 63-68. Уксусный ангидрид (8,06 г, 79,0 ммоль) и ЫаОАс (1,45 г, 17,7 ммоль) смешивали и нагревали. Добавляли две капли пиридина. 2-нитроэтанол (6,45 г, 70,8 ммоль) осторожно добавляли к суспензии при 30-35°С в течение 30 мин. После этого смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро смесь содержала нерастворенный ЫаОАс и новый оранжевый осадок. Реакционную смесь разделяли между СНС1₃ и водой, промывали х 1 водой, х 1 солевым раствором и сушили Мд§О₄. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении при 40°С. Оставшееся оранжевое масло подвергали совместному выпариванию сначала с хлороформом, а затем пять раз с толуолом и, наконец, с хлороформом, получив 6,90 г чистого соединения.

Промежуточное соединение 9. Метил-3-(2-нитроэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат.

Раствор метил-1Н-индол-4-карбоксилата (7,34 г, 41,9 ммоль), 2-нитроэтилацетат (6,90 г, 51,9 ммоль) и 4-трет-бутилкатехина (0,026 г, 0,16 ммоль) в ксилоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением в остатке темного маслянистого неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на короткой колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира. Продукт получали в виде желтоватого твердого вещества с выходом 79%. Тп: 103°С. МС т/ζ 249 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 10. 1,3,4,5-Тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-сб]индол-6-он.

Метил-3-(2-нитроэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат, промежуточное соединение 9 (7,38 г, 29,8 ммоль), растворяли в метаноле (200 мл) при нагревании и добавляли водный раствор 2 М НС1 (460 мл). Цинковый порошок (46,2 г, 706 ммоль) добавляли порциями при интенсивном перемешивании. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали, а фильтрат обрабатывали водным раствором 2 М ЫаОН (560 мл) и снова фильтровали. Фильтрационный осадок промывали метанолом. Метанол удаляли при пониженном давлении, а водную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили суль- 13 016592 фатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. В результате получали желтоватое кристаллическое вещество с выходом 4,62 г. После перекристаллизации из смеси дихлорметана и метанола получали продукт очень высокой чистоты. Тп.: 234°С. МС т/ζ 187 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 11. 1,3,4, 5-Тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-сб]индол и 2,2а,3,4,5,6гексагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол.

Промежуточное соединение 10 (175 мг, 0,94 ммоль) добавляли к фосфорилхлориду (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем удаляли избыток фосфорилхлорида при комнатной температуре под вакуумом. Полученное масло помещали в высокий вакуум на 20 мин, чтобы удалить остаточный фосфорилхлорид, а затем растворяли в глиме (4 мл). Раствор охлаждали во льду и при интенсивном перемешивании добавляли боргидрид натрия (114 мг, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и охлаждали во льду, после чего по каплям добавляли 10% хлористо-водородную кислоту (2 мл). Глим выпаривали и добавляли воду. После экстрагирования эфиром к водному раствору добавляли гидроокись натрия (приблизительно до рН 10), после чего снова экстрагировали эфиром. Основные экстракты сушили над МдЗО₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (31О₂; СΗС1₃:МеОΗ:NΗ₃ 95:4,5:0,5) и использовали непосредственно в следующей стадии. При указанном разделении возвращали 30% исходного вещества.

Промежуточное соединение 12. трет-Бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5карбоксилат.

Чистую смесь (1:1) 1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-сб]индола и 2,2а,3,4,5,6-гексагидро-1Назепино[5,4,3-сб]индола, промежуточное соединение 11 (172 мг, 1 ммоль), растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (436 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, а остаток очищали с помощью хроматографии (31О₂, этилацетат:циклогексан 1:5). Ожидаемый продукт трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино [5,4,3сб]индол-5-карбоксилат выделяли из неочищенной смеси продуктов, при этом он был достаточно чистым для следующей стадии синтеза.

Пример 15. 1-(Фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол

ΝαΗ (60% в минеральном масле, 66 мг, 0,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-1,3,4,6тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточное соединение 12 (51 мг, 0,2 ммоль), в 800 мкл безводного ДМФА. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли фенилсульфонилхлорид (66,2 мг, 0,4 ммоль, в 600 мкл безводного ДМФА). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10-20 мин. Реакцию останавливали добавлением 4 мл смеси метанола и уксусной кислоты (1:1). Удаление Вос-группы выполняли путем добавления 4 мл раствора ТФУ/ДХМ (1:1). 2 М ΝΗ₃ в МеОН добавляли к неочищенной реакционной смеси (2x10 мл) и удаляли растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы В, 100 мМ NΗ₄ΗСО₃/ΜеСN (10-50% МеСЩ. 50 мг чистого продукта выделяли в виде грязно-белого твердого вещества. МС т/ζ 313 [М + Н]⁺.

Пример 16. 5-Метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол

1-(Фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, пример 15 (34,4 мг, 0,11 ммоль), растворяли в ДМЭА (2 мл) и добавляли формальдегид (37 мас.% водный раствор, 0,1 мл, 1,1 ммоль), уксусную кислоту (0,05 мл, 0,7 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (156 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию останавливали добавлением 1 М №1ОН (5 мл). Водную фазу (рН приблизительно 14) отделяли, а затем экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором и сушили МдЗО₄. Растворитель удаляли под вакуумом. Чистый продукт (20 мг) получали в виде грязно-белого твердого вещества. МС т/ζ 327 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 13. 6-Метил-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-7-ол

- 14 016592

К раствору серотонинахНС1 (5,02 г, 23,6 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли ТЭА (200 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь помещали в атмосферу кислорода (баллон) и перемешивали при температуре кипячения с обратным холодильником (68°С) в течение 24 ч. Растворитель из коричневой смеси выпаривали при пониженном давлении, а полученное масло (10 г) наносили слоем на колонку с силикагелем (Ь=90 мм, с.|=60 мм) и элюировали первоначально смесью СНС1₃/МеОН/(водн. 25% ΝΗ₃) 90/10/1, приблизительно два объема колонки, а затем 80/20/2. Чистые фракции объединяли и выпаривали растворитель при пониженном давлении, получив 0,41 г коричневого твердого вещества. МС т/ζ 203 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 14. трет-Бутил-7-(ацетилокси)-6-метил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сй]индол-5-карбоксилат

У о

О=<

н

К раствору 6-метил-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-7-ола, промежуточное соединение 13 (340 мг, 1,7 ммоль), в МеОН (10 мл) добавляли (ВОС)₂О (513 мг, 2,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин (95%-ное превращение). Затем добавляли пиридин (0,5 мл) и оставляли смесь при комнатной температуре на ночь. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток растворяли в пиридине (4 мл), охлаждали на ледяной бане, добавляли Ас2О (1 мл) и оставили перемешиваемую смесь медленно нагреваться до комнатной температуры на ночь. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали дважды совместному выпариванию с толуолом. Темно-коричневое масло (0,9 г) очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, первоначально 100%-ным СНС1₃, а затем смесью СНС1₃/МеОН 99,5/0,5. Выпаривание чистых объединенных фракций привело к получению 241 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде светло-желтого масла. МС т/ζ 289 [М + Н-изобутен]⁺.

Промежуточное соединение 15. трет-Бутил-7-гидрокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,6тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сй]индол-5-карбоксилат

V о=<°

Раствор трет-бутил-7-(ацетилокси)-6-метил- 1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино [5,4,3-сб] индол-5карбоксилата, промежуточное соединение 14 (241 мг, 0,7 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) охлаждали в ледяной бане, добавляли бензолсульфонилхлорид (210 мг, 1,2 ммоль), а затем небольшими порциями в течение 1 мин ИаН (34 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 мин, после чего добавляли 2 М ИаОН (0,5 мл) и оставляли смесь при комнатной температуре на ночь. Смесь разбавляли водой (10 мл) и к коричневому мутному раствору осторожно добавляли НОАс (0,5 мл), что привело к осаждению грязнобелого твердого вещества. Затем добавляли еще воды (20 мл), после чего твердые частицы выделяли путем фильтрования и сушили, получив 245 мг грязно-белых кристаллов. МС т/ζ 343 [М + Н-Вос]⁺.

Пример 17. 7-Метокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индола трифторацетат

К раствору трет-бутил-7-гидрокси-6-метил-1 -(фенилсульфонил)-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сй]индол-5-карбоксилата, промежуточное звено 15 (39 мг, 0,079 ммоль), в ацетоне (10 мл) добавляли К₂СО₃ (110 мг, 0,79 ммоль), а затем Ме1 (79 мг, 0,55 ммоль), и кипятили смесь с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель из отфильтрованного раствора выпаривали при понижен- 15 016592 ном давлении, а полученное масло растворяли в ДХМ/ТФУ 50/50 (1 мл) и оставляли при комнатной температуре на ночь. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученное масло растворяли в МеОН с каплей 25%-ного водного раствора ΝΗ₃, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Х(егга С18, 10 мМ ΝΗ·|0Ό₃ (рН 10) - СН₃С№), получив 11,9 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде коричневого масла. МС т/ζ 357 [М + Н]⁺.

Пример 18. 6-Метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-7-ол

Смесь 50/50 ДХМ/ТФУ (1 мл) добавляли к трет-бутил-7-гидрокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилату, промежуточное соединение 15 (16 мг, 0,036 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Х(егга С18, 10 мМ ИН₄СО₃ (рН 10) - СН₃С№), получив 6,9 мг соединения, соответствующего заголовку. МС т/ζ 343 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 16. трет-Бутил-6-метил-1-(фенилсульфонил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилат

трет-Бутил-7-гидрокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол5-карбоксилат, промежуточное соединение 15 (80 мг, 0,18 ммоль), Ν-фенилтрифторметансульфонимид (129 мг, 0,36 ммоль), ДХМ (3 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (70 мг, 0,54 ммоль) смешивали в 16-мм пробирке с завинчивающейся крышкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавлен дополнительный эквивалент Ν-фенилтрифторметансульфонимида и ДИПЭА вместе с дополнительным количеством ДХМ (6 мл), после чего мутную смесь перемешивали в течение еще двух дней. Прозрачный раствор промывали подкисленной (рН <1, НС1) ледяной водой и солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученное твердое вещество растирали с малым количеством холодного МеОН (1 мл). Белые кристаллы удаляли фильтрованием и сушили с получением 60 мг продукта. МС т/ζ 519 [М + Н-изобутен]⁺.

Пример 19. 6-Метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-7-

трет-Бутил-6-метил-1 -(фенилсульфонил)-7-{[(трифторметил)-сульфонил]окси}-1,3,4,6-тетрагидро5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилат, промежуточное соединение 16 (12,6 мг, 0,022 ммоль), растворяли в смеси 50/50 ДХМ/ТФУ (1 мл) и оставляли при комнатной температуре на 1 ч. Выпаренный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8 5 мм, вода, содержащая 0,1% ТФУ - ί.Ή₃ί.'Ν). получив 7,2 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде светло-коричневого масла. МС т/ζ 474 [М + Н]⁺.

Пример 20. 7-Метокси-5,6-диметил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индол

- 16 016592

К 7-Метокси-6-метил-1 -(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индолу, пример 17 (11,4 мг, 0,032 ммоль), в ДХЭ (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (20 мг, 0,096 ммоль) с последующим добавлением капли водного раствора формальдегида (11 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали смесь при 40°С в течение 1 ч. Органическую фазу дважды промывали 0,1 М ЫаОН, а масло от выпаренной органической фазы очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Х1егга С18, 10 мМ ЫН₄СО₃ (рН 10) СН₃СЫ), получив 7,5 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде грязно-белого масла. МС т/ζ 371 [М + Н]⁺.

Пример 21. 7-Этокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол трет-Бутил-7-гидрокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол5-карбоксилат, промежуточное соединение 15 (16 мг, 0,036 ммоль), ацетон (5 мл), К₂СО₃ (50 мг, 0,36 ммоль) и ЕЙ (34 мг, 0,22 ммоль) добавляли в 16-мм пробирку с завинчивающейся крышкой, после чего суспензию перемешивали при 62°С в течение ночи. Растворитель из фильтрованной смеси выпаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в ДХМ/ТФУ 50/50 (1 мл) и оставляли при комнатной температуре на 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Х1егга С18, 10 мМ ХН₄СО₃ (рН 10) - СН₃СЫ), получив 9,0 мг (67%) соединения, соответствующего заголовку, в виде коричневого масла. МС т/ζ 371 [М + Н]⁺.

Общая методика сульфонилирования, используемая в примерах 22-70.

№1Н (95%; приблизительно 3 мг, 0,125 ммоль, 2,5 экв.) добавляли к суспензии трет-бутил-1,3,4,6тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточное соединение 12 (14 мг, 0,050 ммоль), в безводном СН₃СЫ (350 мкл). Флакон сразу наполняли Ν₂, запечатывали и встряхивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли (через мембрану) раствор сульфонилхлорида (0,75 ммоль, 1,5 экв.), растворенного в безводном СН₃С№ (150 мкл), после чего встряхивание продолжали в течение 3 ч. ТФУ (100 мкл) добавляли к реакционной смеси с получением в результате деблокированного продукта через 2-16 ч реакции. Реакционную смесь разбавляли Н₂О (100 мкл) и МеОН (~1000 мкл) и очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (АСЕ С₈, 5 мкм 21x50 мм, поток 25 мл/мин, 0,1% ТФУ в Н₂О (Μίΐΐίβ) - СН₃СЩ, получив продукт в форме соответствующей трифторацетатной соли. Сульфонилхлориды, которые не были растворимы в СН₃,С№ добавляли непосредственно в реакционные смеси в твердом виде.

Пример 22. 1 - [(2-Хлор-6-метилфенил)сульфонил] -3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2-хлор-6метилбензолсульфонилхлорида (17 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 13,3 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 361 [М + Н]⁺.

Пример 23. 1 - [(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индола трифторацетат

СГ

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3-хлор-2метилбензолсульфонилхлорида (17 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 5,2 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 361 [М + Н]⁺.

Пример 24. 1-[(3-Хлор-4-фторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола

- 17 016592 трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3-хлор-4фторбензолсульфонилхлорида (17 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 10,1 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 365 [М + Н]⁺.

Пример 25. 1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2хлорбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 11,7 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 347 [М + Н]⁺.

Пример 26. 1-[(3-Хлорфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифтор ацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3хлорбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 1,2 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 347 [М + Н]⁺.

Пример 27. 1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

С1

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4хлорбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 13,1 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 331 [М + Н]⁺.

Пример 28. 1-[(3-Фторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифтор ацетат

- 18 016592

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3фторбензолсульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 9,7 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 347 [М + Н]⁺.

Пример 29. 1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4фторбензолсульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 12,0 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 331 [М + Н]⁺.

Пример 30. 1-[(2,6-Дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2,6дифторбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 10,8 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 349 [М + Н]⁺.

Пример 31. 1-[(2,5-Дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2,5дифторбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 9,4 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 349 [М + Н]⁺.

Пример 32. 1-[(3,5-Дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

- 19 016592

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3,5дифторбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 9,9 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 349 [М + Н]⁺.

Пример 33. 1-[(2,4-Дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола триф торацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2,4дифторбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 9,6 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 349 [М + Н]⁺.

Пример 34. 1-[(3,4-Дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3,4дифторбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 7,4 мг (32%) продукта. МС (Е81) т/ζ 349 [М + Н]⁺.

Пример 35. 1-[(2-Метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2метилбензолсульфонилхлорида (14 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 8,2 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 327 [М + Н]⁺.

Пример 36. 1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4

- 20 016592 метилбензолсульфонилхлорида (14 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 12,5 мг продукта. МС (ЕМ) т/ζ 327 [М + Н]⁺.

Пример 37. 1-[(2,5-Диметил-3-тиенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2,5диметилтиофен-3-сульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 9,8 мг продукта. МС (ЕМ) т/ζ 347 [М + Н]⁺.

Пример 38. 1-[(2,5-Диметилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2,5диметилбензолсульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 12,1 мг продукта. МС (ЕМ) т/ζ 341 [М + Н]⁺.

Пример 39. 1-[(3,5-Диметилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола гидрохлорид

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3,5диметилбензолсульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 8,9 мг продукта. МС (ЕМ) т/ζ 341 [М + Н]⁺.

Пример 40. 1-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4-фтор-3(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (20 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 10,3 мг продукта. МС (ЕМ) т/ζ 399 [М + Н]⁺.

Пример 41. 1-(1-Бензофуран-2-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Н- 21 016592 азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 1бензофуран-2-сульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 3,6 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 353 [М + Н]⁺.

Пример 42. 1-(1,3-Бензотиазол-6-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 1,3бензотиазол-6-сульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 3,6 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 370 [М + Н]⁺.

Пример 43. 1-[(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 1-метил1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (14 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 11,0 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 317 [М + Н]⁺.

Пример 44. 1-[(6-Хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино [5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 6хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-сульфонилхлорида (19 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 3,9 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 393 [М + Н]⁺.

Пример 45. 1-{[2-(Трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 1,9 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 381 [М + Н]⁺.

Пример 46. 1-(1-Бензотиен-2-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

- 22 016592

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 1бензотиофен-2-сульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 9,9 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 369 [М + Н]⁺.

Пример 47. трифторацетат

1-[(5-Фтор-2-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола

соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5НСоединение, азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 5-фтор-2метилбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 14,5 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 345 [М + Н]⁺.

Пример 48. 1-{[4-(Трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4трифторметилбензолсульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 13,9 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 381 [М + Н]⁺.

Пример 49. 4-Метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб] индол-1 -илсульфонил)бензонитрила трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2-циано-5метилбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 1,3 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 352 [М + Н]⁺.

Пример 50. трифторацетат

1-[(4,5-Дихлор-2-тиенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола

соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5НСоединение, азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4,5- 23 016592 дихлортиофен-2-сульфонилхлорида (19 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 4,0 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 387 [М + Н]⁺.

Пример 51. 1-[(4-трет-Бутилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4-третбутилбензолсульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 13,1 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 369 [М + Н]⁺.

Пример 52. 1-[(2,5-Диметил-3-фурил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2,5диметилфуран-3-сульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 11,6 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 331 [М + Н]⁺.

Пример 53. 1-[(2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2,4диметил-1,3-тиазол-5-сульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 6,1 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 348 [М + Н]⁺.

Пример 54. 1-[(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3,5диметилизоксазол-4-сульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 7,9 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 332 [М + Н]⁺.

Пример 55. 1-[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

- 24 016592

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 5хлортиофен-2-сульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 5,7 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 353 [М + Н]⁺.

Пример 56. 4-(3,4,5,6-Тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрила трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4цианобензолсульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 6,4 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 338 [М + Н]⁺.

Пример 57. 3-(3,4,5,6-Тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрила трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3цианобензолсульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 10,1 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 338 [М + Н]⁺.

Пример 58. 1-[(4-Метоксифенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4метоксибензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 12,3 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 343 [М + Н]⁺.

Пример 59. 1-[(2-Метокси-6-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб]индола трифторацетат

- 25 016592

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2-метокси6-метилбензолсульфонилхлорида (17 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 6,4 мг продукта. мС (Е81) т/ζ 357 [М + Н]⁺.

Пример 60. 1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2-метокси5-метилбензолсульфонилхлорида (17 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 3,6 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 357 [М + Н]⁺.

Пример 61. 1-[(2-Метокси-4-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2-метокси4-метилбензолсульфонилхлорида (17 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 17,4 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 357 [М + Н]⁺.

Пример 62. 1-(1-Бензотиен-3-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат н

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 1бензотиофен-3-сульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 5,2 мг продукта. МС (Е81) т/ζ 369 [М + Н]⁺.

Пример 63. 1-[(4-Изопропилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат н

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4изопропилбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив

- 26 016592

9,5 мг продукта. Спектр ЯМР содержит сигналы, по-видимому, от двух региоизомеров в соотношении 3:1. МС (Ε3Ι) т/ζ 355 [М + Н]⁺.

Пример 64. 1-[(4-Пропилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 4-нпропилбензолсульфонилхлорида (16 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 8,9 мг продукта. МС (Ε3Ι) т/ζ 355 [М + Н]⁺.

Пример 65. 1-[(5-Этил-2-метоксифенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 5-этил-2метоксибензолсульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 9,1 мг продукта. мС (Ε3Ι) т/ζ 371 [М + Н]⁺.

Пример 66. 1 - [(5 -Бром-2,3 -дигидро -1 -бензофуран-7-ил)сульфонил] -3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино [5,4,3-сб]индола трифторацетат

вг

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 5-бром-2,3дигидро-1-бензофуран-7-сульфонилхлорида (22 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 3,9 мг продукта. МС (Ε3Ι) т/ζ 433 [М + Н]⁺.

Пример 67. 1-[(5-Хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб] индола трифторацетат

С1

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 5-хлор-3метил-1-бензотиофен-2-сульфонилхлорида (21 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 4,2 мг продукта. МС (Ε3Ι) т/ζ 417 [М + Н]⁺.

Пример 68. 1-[(2-Этокси-5-изопропилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб]индола трифторацетат

- 27 016592

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сП]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 2-этокси-5изопропилбензолсульфонилхлорида (20 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 14,5 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 399 [М + Н]⁺.

Пример 69. 1-[(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сП] индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сП]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 1,2диметил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (15 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 15,6 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 331 [М + Н]⁺.

Пример 70. 2-Фтор-5-(3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сП]индол-1-илсульфонил)бензонитрила трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сП]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3-циано-4фторбензолсульфонилхлорида (17 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 14,6 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 356 [М + Н]⁺.

Пример 71. 1-{[3-(Трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сП]индола трифторацетат

Соединение, соответствующее заголовку, получали из трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино[5,4,3-сП]индол-5-карбоксилата, промежуточного соединения 12 (14 мг, 0,05 ммоль) и 3трифторметилбензолсульфонилхлорида (18 мг, 0,75 ммоль), как описано в общей методике выше, получив 1,7 мг продукта. МС (Ε8Ι) т/ζ 381 [М + Н⁺].

Пример 72. 6-Метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сП]индол

Раствор трет-бутил-6-метил-1-(фенилсульфонил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,3,4,6тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сП]индол-5-карбоксилата, промежуточное соединение 16 (16 мг, 0,028

- 28 016592 ммоль) в МеОН (4 мл) осторожно добавляли в 16 мм пробирку, содержащую Рб/С (35 мг). Суспензию продували Ν₂, затем в один прием добавляли формиат аммония (88 мг, 1,4 ммоль), продували смесь Ν₂еще раз и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение двух дней. Промежуточное соединение после удаления трифлатной группы очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АСЕ С85 мм, вода, содержащая 0,1% ТФУ - СН₃СЫ). Чистую фракцию выпаривали при пониженном давлении, добавляли ДХМ/ТФУ 50/50 (1 мл) и оставляли смесь при комнатной температуре на 1 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Х1егга С 18, 10 мМ ЫН₄СО₃ (рН 10) - СН₃СЫ), получив 0,8 мг соединения, соответствующего заголовку, в виде белого масла. МС (Ε8Ι) т/ζ 326 [М + Н]⁺.

Промежуточное соединение 17. трет-Бутил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-азепино [5,4,3-сб]индол-5карбоксилат

трет-Бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино [5,4,3 -сб] индол-5 -карбоксилата, промежуточное соединение 12 (100 мг, 0,37 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ΌΩ0) (167 мг, 0,73 ммоль) в смеси ТГФ/вода 9/1 (8 мл) перемешивали под Ν2 в течение ночи при комнатной температуре. Соединение очищали на препаративной флеш-колонке Вю1аде. используя в качестве элюента ΕΐОАс 15-100% в петролейном эфире 40-65°С. Получали 58 мг титульного соединения. МС (Ε8Ι +) т/ζ 231 [М + Н-изобутен]⁺.

Промежуточное соединение 18. трет-Бутил-3-оксо-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,6-тетрагидро-5Назепино [5,4,3-сб] индол-5 -карбоксилат

трет-Бутил-3-оксо-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилат, промежуточное соединение 17 (50 мг, 0,17 ммоль), гидросульфат тетрабутиламмония (8 мг, 0,01 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (25 мкл, 0,19 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл). Добавляли 2,5 М ЫаОН (77 мкл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазу ДХМ отбирали и промывали ЫаНСО₃ (нас.) и водой. После выпаривания получали остаток, который очищали на силикагеле, используя в качестве элюента 8-66% ΕΐОАс в петролейном эфире 45-60°С. В результате получали 42,4 мг титульного соединения в виде прозрачной стекловидной массы. МС (Ε8Ι⁺) т/ζ 371 [М + Н-изобутен]⁺.

Пример 73.

1-(Фенилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидро-3Н-азепино[5,4,3-сб]индол-3-она трифторацетат

трет-Бутил-3-оксо-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино [5,4,3-сб]индол-5-карбоксилат, промежуточное соединение 18 (5,0 мг, 0,012 ммоль), растворяли в ДХМ (1 мл). Затем добавляли ТФУ (0,5 мл) и нагревали раствор до кипения. Растворитель выпаривали. Получали 5,2 мг соли ТФУ. МС (Ε8Ι⁺) т/ζ 327 [М + Н]⁺.

Пример 74. 1-(Пиридин-3-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индола бис(трифторацетат)

К раствору трет-бутил-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино[5,4,3-сб]индол-5-карбоксилата, промежуточное соединение 12 (25 мг, 0,092 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (6,4

- 29 016592 мг, 0,02 ммоль), 2 М ИаОН (0,2 мл) и пиридин-3-сульфонилхлоридхНС1 (33 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли еще 2 М ИаОН (1 мл), а затем по полэквивалента сульфонилхлорида каждый час в течение 4 ч. Добавляли воду (10 мл) и промывали водную фазу дважды СНС1₃, после чего объединенные органические фазы выпаривали при пониженном давлении. К полученному маслу добавляли ТФУ/ДХМ 50/50 (1 мл) и оставили смесь перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АСЕ С85 мм, вода, содержащая 0,1% ТФУ - СН₃СИ), получив 4,6 мг соединения, соответствующего названию. МС (Е81) т/ζ 314 [М + Н]⁺.

Пример 75. 1-(Фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-3-ола трифтораце тат •ОН трет-Бутил-3-оксо-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,6-тетрагидро-5Н-азепино [5,4,3-сб] индол-5-карбоксилат, промежуточное соединение 18 (11 мг, 0,03 ммоль), растворяли в ДХМ (1 мл). ТФУ (0,5 мл) добавляли и нагревали раствор до кипения, а затем выпаривали. Остаток растворяли в Е(ОН (3 мл). Добавляли боргидрид натрия (7,5 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор подкисляли уксусной кислотой и выпаривали. Стадию выпаривания повторяли дважды с добавлением метанола. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АСЕ С85 мм, вода, содержащая 0,1% ТФУ - СН₃СИ), получив титульное соединение в количестве 7 мг. МС (Е8Т) т/ζ 311 [М + Н-Н₂О]⁺ и т/ζ 329 [М + Н]⁺.

Биологические тесты

Способность соединения согласно изобретению связываться с 5-НТ₆-рецептором и быть фармацевтически применимым может быть определена с помощью ίη νίνο и ίη νίΐτο анализов, известных из уровня техники.

а. Анализ на связывание с 5-НТ₆-рецептором.

Эксперимент на определение аффинности связывания с 5-НТ₆-рецептором человека выполняли на клетках НЕК293, трансфицированных 5-НТ₆-рецептором с использованием [³Н]-Ь8П в качестве меченого лиганда согласно общей методике, описанной Вое§5 Е.6. е1 а1. ИенгорНагтасо1оду 36(4/5) 713-720, 1997.

Материалы.

Культура клеток.

Линию клеток НЕК293, трансфицированных 5-НТ₆-рецептором человека, выращивали на модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 5% диализованной эмбриональной бычьей сыворотки (61Ьсо ВКЬ 10106-1), 0,5 мМ пируват натрия и 400 мкг/мл генетицина (6418) (61Ьсо ВКЬ 10131-019). Клетки пересевали 1:10, два раза в неделю.

Химические реактивы.

Радиолиганд [³Н]-Ь8П 60-240 Ки/ммоль, полученный от Атегакат Ркагташа Вю1ес11 (Висктдкат51нге. Епд1апф, находился в этаноле и хранился при -20°С. Соединения растворяли в 100%-ном ДМСО и разбавляли буфером для связывания.

Одноразовая посуда.

Соединения растворяли в полипропиленовых 96-луночных планшетах с У-образным дном СоЧат 96 (Сотшпд 1пс. Со51ат, ΝΥ, И8А). Пробы инкубировали в Раскатб Орйр1а!е (Раскатб 1пЧгитеп15 В.У., 6гоп1пдеп, Т1е №1кет1апЙ5). Общее количество добавленного радиолиганда измеряли в 24-луночных планшетах Вагех Раскатб (Раскатб 1пЧгитеп15 В.У., Отошпдеп, Т1е ИеЛет1апЙ5) в присутствии сцинтилляционной жидкости Мктоксш!™ 20 (Раскатб Вюзшепсе, Мепбеп, СТ, И8А).

Буфер.

Буфер для связывания состоял из 20 мМ НЕРЕ8, 150 мМ ИаС1, 10 мМ МдС1₂ и 1 мМ ЭДТА, рН 7,4.

Методы.

Получение мембран.

Клетки выращивали приблизительно до 90% конфлюентности на культуральных чашках 24,5x24,5 мм. Среду аспирировали и после промывки ледяным РВ8 клетки снимали, используя 25 мл трис-буфера (50 мМ трис-НС1, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ЭГТА, рН 7,4) и скребок. Затем клетки разрушали с помощью гомогенизатора Ро1у1топ, а оставшиеся твердые частицы удаляли с помощью центрифугирования на низкой скорости, 1000хд в течение 5 мин. Наконец, мембраны выделяли посредством ультрацентрифугирования (20000хд), суспендировали в буфере для связывания и замораживали в аликвотах при -70°С.

- 30 016592

Связывание радиолиганда.

Замороженные клеточные мембраны размораживали, сразу повторно гомогенизировали гомогенизатором Ро1у1гоп и связывали с гранулами агглютинина из проростков пшеницы 8РА (АтегкЬат Ьйе 8с1епсек, Сагб1ГГ. Епд1апб) в течение 30 мин, непрерывно встряхивая пробирки. После связывания гранулы центрифугировали в течение 10 мин при 1000 д, а затем суспендировали в 20 мл буфера для связывания в 96-луночном планшете. Затем инициировали реакцию связывания, добавляя радиолиганд и анализируемые соединения к суспензии мембран на гранулах. После инкубирования при комнатной температуре аналитические планшеты подвергали сцинтилляционному измерению.

Следовали оригинальной методике 8РЛ, за исключением того, что мембраны получали из клеток НЕК293, экспрессирующих 5-НТ₆-рецептор человека, вместо клеток НеЬа (ЭшЬ Ό.Μ., Ζη\\ΌΓκ1<ί Р.6., 6111 6.8., 8с111ас1Иег 8.К., Ьа^коп С.Е., 8ιηίΐ1ι Μ.\ν. Уайбайоп оГ 1штап 5-НТд гесерЮгк ехргеккеб ш НеЬа се11 тетЬгапек: каШгайоп Ыпбшд к!иб1ек. рйагтасо1од1са1 ргой1ек оГ Мапбагб С№ адеп1к апб 8РА беуе1ортеп1. (ТЬе Ьр)о11п Сотрапу ТесЬшса1 Верой 7295-95-064 1995; 27 ЭесетЬег). Специфичное связывание [³Н]Ь8Ь было насыщаемым, тогда как неспецифичное связывание возрастало линейно вместе с концентрацией добавляемого радиолиганда. [³Н]-Ь8И связывался с высокой аффинностью с 5-НТ₆-рецепторами. Значение К_б составило 2,6±0,2 нМ на основе четырех отдельных экспериментов.

Суммарное связывание при концентрации радиолиганда 3 нМ [³Н]-Ь8О, используемой в конкурентных экспериментах, обычно составляло 6000 распадов/мин, а специфичное связывание - более 70%.

5-НТ вызвал зависимое от концентрации ингибирование связывания [³Н]-Ь8И с общим среднем значением К1 236 нМ при проверке с двумя различными препаратами мембран. Дисперсия в серии более чем трех экспериментов показала СУ 10% со средними значениями К1 173 нМ (8Ό 30) и коэффициентом Хилла 0,94 (8Ό 0,09). Разброс в серии анализов составил 3% (п=4). Все немеченые лиганды вытесняли специфичное связывание [³Н]-Ь8И в зависимости от концентрации, хотя и с различной активностью. Порядок аффинности к 5-НТ6-рецептору контрольных соединений составил: метиотепин (К₁ 2 нМ) > миансерин (190 нМ) ~5-НТ (236 нМ) > метизергид (482 нМ) > месулергин (1970 нМ).

Определение концентрации белка.

Концентрации белков определяли с помощью ВюВаб Рго1ет Аккау (ВгабГогб М.М. (1976) Апа1. В1осНет. 72:248-254). В качестве стандарта использовали бычий сывороточный альбумин.

Сцинтилляционное измерение.

Радиоактивность измеряли в сцинцилляционном счетчике Раскагб ТорСоиЩ™ (Раскагб 1пк1гитеп1к. Мепбеп, СТ, И8А) при эффективности счета приблизительно 20%. Эффективность счета определяли в отдельных сериях экспериментов.

Эксперименты по насыщению.

По меньшей мере 6 концентраций в двух образцах радиолиганда (0,1-20 нМ |³’Н|-Ь8О) использовали в экспериментах по насыщению. Специфичное связывание вычисляли как разность между суммарным связыванием и неспецифичным связыванием, которую определяли как связывание радиолиганда в присутствии 5 мкМ лизурида. Втах и константу диссоциации Кб определяли из нелинейного регрессионного анализа, используя уравнение 1. Ь_и обозначает концентрацию несвязанного радиолиганда, а у количество связанного.

Уравнение 1

Эксперименты по конкурентному связыванию.

Суммарное и неспецифичное связывание радиолиганда определяли в восьми репликах каждого. Пробы, содержащие тестируемое соединение, анализировали дважды при 11 концентрациях. Инкубирование выполняли при комнатной температуре в течение 3 ч. Значение 1С₅₀, то есть концентрации тестируемого соединения, при которой на 50% ингибировалось специфичное связывание радиолиганда, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа, а значение К₁ вычисляли, используя уравнение 2 [СЬепд У.С. ВюсЬеш. РЬагтасоР 22, 3099-3108, 1973].

Уравнение 2

Ь - концентрация радиолиганда;

Кб - аффинность радиолиганда.

Ь. Анализ собственной активности 5-НТ6.

Антагонисты 5-НТ₆-рецептора человека характеризовали, измеряя ингибирование 5-НТиндуцированного повышения цАМФ в клетках НЕК293, экспрессирующих 5-НТ₆-рецептор человека (см. Воекк е1 а1. (1997) №игор11агтасо1оду 36: 713-720). Вкратце, НЕК293/5-НТ₆ клетки сеяли в 96-луночные планшеты, покрытые полилизином, при плотности 25000 на лунку и культивировали в ИМЕМ (среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко) (без фенолового красного), содержащей 5% диализиро

- 31 016592 ванной эмбриональной бычьей сыворотки, в течение 48 ч при 37°С в СО₂-инкубаторе при 5% СО₂. Затем среду аспирировали и заменяли 0,1 мл аналитической среды (сбалансированном солевом растворе Хэнкса, содержащем 20 мМ НЕРЕ8, 1,5 мМ изобутилметилксантина и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина). После добавления тестируемых веществ, растворенных в 50 мкл аналитической среды, клетки инкубировали в течение 10 мин при +37°С в СО₂-инкубаторе при 5% СО₂. Среду снова аспирировали и определяли содержание цАМФ, используя набор с радиомеченным цАМФ (АтегкНат РНагтааа Вю!есН, В1ОТВАК ВРА559). Активность антагонистов оценивали количественно, определяя концентрацию, которая вызывала 50%-ное ингибирование 5-НТ (при [5-НТ] = 8-кратной ЕС₅₀) опосредованного повышения цАМФ, используя формулу 1С₅₀,_со1Т = 1С₅₀ (1+[5НТ]/ЕС₅₀).

Соединения в соответствии с изобретением обладают селективной аффинностью в отношении 5НТ₆-рецепторов человека со значениями К₁ и 1С₅₀,_согг в диапазоне 0,1 нМ-5 мкМ или показывают процент ингибирования |³’Н|-Б8Б > 20% при 50 нМ и являются антагонистами, агонистами или частичными агонистами 5-НТ6-рецептора человека.

Таблица 1

Аффинность связывания (К₁) к Н5-НТ₆-рецептору

Пример	К, (НМ)
5	21
13	6

Таблица 2

Антагонистическая активность к Н5-НТ₆-рецептору

Пример	К--50, со г г (НМ)
3	23
15	8

с. Анализ 1и у1уо снижения потребления пищи.

Для получения информации по серотонину и потреблению пищи см. обзор В1иибе11, РЕ. аиб На1Гогб. РС.С. (1998) 8его!оши аиб АрреГйе Веди1а!юи. 1тр1юаГюик Гог (Не РРагтасо1одюа1 Тгеа!теи! оГ ОЬе8Йу. СЫ8 Бгидк 9:473-495.

Мышь с ожирением (оЬ/оЬ) выбирали в качестве первичной животной модели для скрининга, поскольку данная мутантная мышь потребляет большое количество пищи, что приводит к высокому соотношению сигнала - шума. Чтобы дополнительно подтвердить и сравнить данные по эффективности, действие соединений на потребление пищи также изучали на мышах дикого типа (С57ВБ/61). Регистрировали количество пищи, потребляемой в течение 15 ч введения соединений.

Во всех исследованиях использовали самцов мыши (линии с ожирением С57ВЕ/6РВот-Ьер^оЬ и линии дикого типа С57ВЬ/6РВот; ВотНо1!кдаагб, Беитагк) возрастом 8-9 недель, со средней массой тела 50 г (с ожирением) и 25 г (нормальные). Животных размещали отдельно в клетках при 23±1°С, влажности 40-60% и обеспечивали свободный доступ к воде и стандартному корму для лабораторных животных. Световой цикл 12/12-ч света/темноты устанавливали на отключение света в 17:00. Животных выдерживали при указанных условиях в течение по меньшей мере одной недели перед началом исследования.

Тестируемые соединения растворяли в растворителях, подходящих для каждого конкретного соединения, таких как циклодекстрин, циклодекстрин/метансульфоновая кислота, полиэтиленгликоль/метансульфоновая кислота, солевой раствор. Для каждого исследования готовили свежие растворы. Использовали дозы 30, 50 и 100 мг-кг^-1-день^-1. Чистота тестируемых соединений соответствовала аналитической чистоте.

Животных взвешивали в начале исследования и отбирали случайно на основании массы тела. Использовали осмотические мини-насосы А1хе1 (модель 2001Б; скорость введения 8 мкл/ч), которые применяли, по существу, в соответствии с техническим руководством А1хе1 (А1ха 8с1еи!Шс Ргобис!к, 1997; ТНееи^ек, Е. аиб Уат, 8.1. Апп. Вютеб. Еид. 4(4), 343-353, 1976). Использовали непрерывное подкожное введение продолжительностью 24 ч. Мини-насосы наполняли либо тестируемыми соединениями при различных концентрациях, растворенными в среде для введения, либо только раствором среды для введения и выдерживали в среде для введения, предварительно нагретой до 37°С (приблизительно 1 ч). Мини-насосы вживляли подкожно в области загривка при анастезии короткого действия (метофан/энфлуран). Данная операция длилась приблизительно 5 мин.

Массу кормовых гранул измеряли в 17.00 и в 20.00 в течение двух дней перед (базовая линия) и через один день после вживления осмотических мини-насосов. Взвешивание выполняли с помощью компьютерных весов Ме!!1ег То1ебо РВ 5002. Вносили корректировку на периодические потери пищи при рассыпании. В конце исследования животных умерщвляли путем скручивания шеи и отбирали артериальную кровь для последующего анализа концентраций лекарственного вещества в плазме.

Белки из образцов плазмы осаждали метанолом, центрифугировали и переносили супернатант во

- 32 016592 флаконы для ВЭЖХ и вводили в хромато/масс-спектрометрическую систему. Масс-спектрометр устанавливали на режим определения положительных ионов при ионизации электрораспылением и мониторинг множественных реакций. Линейный регрессионный анализ стандартов, проложенных через начало координат, использовали для вычисления концентрации неизвестных образцов.

Потребление пищи за 15 ч измеряли в течение трех последовательных дней, при этом процентные базовые значения получали для каждого животного в день до и после обработки. Значения выражали как среднее значение ±8Ό и ±8ЕМ от восьми животных в группе, получавшей соединения. Статистическую оценку выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа Крускала-Уоллиса с использованием процентных базовых значений. Если статистическая значимость достигала уровня р<0,05, выполняли и-тест Манна-Уитни с целью статистического сравнения между контрольными и обработанными группами.

Соединения согласно изобретению оказывают действие (то есть снижение потребления пищи) в диапазоне 5-200 мг/кг/д.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1- [(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол,

1-[(5-хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2-этокси-5-изопропилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 6-метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-(фенилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидро-3Н-азепино[5,4,3-сб]индол-3-он,

1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-(1,3-бензотиазол-6-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-(1-бензотиен-2-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 4-метил-2-(3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрил, 1-[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2,5-диметил-3-фурил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 4-(3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрил, 3-(3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол-1 -илсульфонил)бензонитрил, 1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2-метокси-6-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-(1-бензотиен-3-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(4-пропилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол, 1-[(5-этил-2-метоксифенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3сб]индол,

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где ----обозначает двойную связь;

т и п, каждый независимо, выбраны из 1 и 2 при условии, что т + п < 3;

К¹ представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, фуранила, тиенила, тиадиазолила, оксазолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, имидазолила, имидазотиазолила и дигидрофуранила, каждый из которых необязательно независимо замещен по одному или нескольким положениям заместителем, выбранным из следующих:

(a) галоген, (b) С1_-4-алкил, (c) С1_-4-алкокси, (б) -СР₃ и (е) -СН;

с.| выбран из 0, 1 и 2;

каждый К² независимо выбран из следующих:

(a) галоген, (b) С1_-4-алкил, (c) фтор-С1_-2-алкил, (б) С1_-2-алкокси, (е) фтор-С1_-2-алкокси, (ί) гидрокси, (д) -О8О2СР3 и (11) ацетил;

(a) водород, (b) метил, (c) оксо и (б) гидрокси, при условии, что когда К⁴ представляет собой оксо, то т или п равно 2, и К⁴ не присоединен к углероду в альфа-положении относительно атома азота в кольце;

(a) водород, (b) С1_-3-алкил, (c) -Н(К⁶)₂-С_2-4-алкил, (б) имидазолилметил и (е) пирролидинилметил;

- 33 016592 каждый В⁶ представляет собой группу, независимо выбранную из следующих:

(a) водород и (b) метил.

2- фтор-5-(3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол-1-илсульфонил)бензонитрил, 1-(пиридин-3-илсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол и 1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-3-ол.

5. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с 5-НТ6-рецептором.

6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для снижения массы тела или уменьшения прибавления массы тела.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в качестве активного компонента в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

2. Соединение по п.1, в котором

В¹ является группой, выбранной из:

В³ и В⁴ обозначают водород;

В⁵ является группой, выбранной из следующих:

3. Соединение по п.1, которое выбрано из следующих: 1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин,

4-метил-1 -(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 4-(1Н-имидазол-2-илметил)-1-(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, М,М-диметил-2-[1-(фенилсульфонил)-1,5-дигидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин-4(3Н)-ил]этанамин, 4-этил-1 -(фенилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-2-илметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-3 -илметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин, 1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-4-этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, 4-этил-1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин, 1-(1 -бензотиен-2-илсульфонил)-4-этил-1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин и 4-этил-1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил] - 1,3,4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-бе]изохинолин.

4. Соединение по п.1, которое выбрано из следующих:

4-метил-1 -(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [3,4,5-сб]индол,

4- этил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[3,4,5-сб]индол, 1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол,

6- метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-7-ол,

6- метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-7илтрифторметансульфонат,

7- метокси-5,6-диметил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол,

7-этокси-6-метил-1-(фенилсульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил] -3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб] индол, 1-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] -3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб] индол, 1-[(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(3-хлорфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(3-фторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол, 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2,5-дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(3,5-дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2,4-дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(3,4-дифторфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол, 1-[(2,5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол, 1-[(2,5-диметилфенил)сульфонил]-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол,

- 34 016592

4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2