EA020018B1 - Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида - Google Patents

Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида Download PDF

Info

Publication number
EA020018B1
EA020018B1 EA201170302A EA201170302A EA020018B1 EA 020018 B1 EA020018 B1 EA 020018B1 EA 201170302 A EA201170302 A EA 201170302A EA 201170302 A EA201170302 A EA 201170302A EA 020018 B1 EA020018 B1 EA 020018B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
succinimide
suk
res
absent
rki
Prior art date
Application number
EA201170302A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170302A1 (ru
Inventor
Чжэн Синь Дун
Йилана Шен
Дэниел Б. Деоливейра
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of EA201170302A1 publication Critical patent/EA201170302A1/ru
Publication of EA020018B1 publication Critical patent/EA020018B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Предусматриваются новый ряд аналогов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов GIP-рецепторов для лечения состояний, опосредуемых GIP-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.

Description

Настоящее изобретение относится к области новых аналогов соединений глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов ΟΙΡ-рецепторов для лечения состояний, опосредуемых ΟΙΡ-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Уровень техники
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ΟΙΡ, известный также как желудочный ингибиторный полипептид; 8ЕЭ ΙΌ N0: 1) представляет собой пептид из 42 остатков, секретируемый энтероэндоринными К-клетками тонкого кишечника в кровоток в ответ на пероральное поглощение питательных веществ. ΟΙΡ ингибирует секрецию желудочного сока и, как показано, является сильнодействующим стимулятором секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы после перорального поглощения глюкозы (инкретиновый эффект) (Сгси1хГс1б1. с! а1., 1979, Ωίαδοίοίοβία. 16: 75-85).
Высвобождение инсулина, индуцируемое поглощением глюкозы и других питательных веществ, вызывается как гормональными, так и нервными факторами (Сгеи1Ге1б1, с! а1., 1985, О1аЬс(о1од1а, 28: 565-573). В качестве инкретинов предложены несколько желудочно-кишечных регуляторных пептидов, и среди этих кандидатов только ΟΙΡ и глюкагоноподобный пептид 1 (0ΕΡ-1), видимо, удовлетворяют требованиям, чтобы рассматривать их как физиологические стимуляторы постпрандиального выделения инсулина (МшсЕ с! а1., 1989, 1. Сйи. Епбосппо1. Мс!аЬ., 69: 654-662). Показано, что сочетанные воздействия ΟΙΡ и 0ΕΡ-1 являются достаточными для объяснения всего инкретинового воздействия энтероинсулярной оси (Есйтаии, Н.С., с! а1., 1989, ЕЕВ8 Ьсй., 252: 109-112).
Как хорошо известно специалистам в данной области, известные и потенциальные применения ΟΙΡ являются разнообразными и многочисленными. Таким образом, введение соединений по настоящему изобретению для целей выяснения воздействия агониста может иметь такие же воздействия и применения, как и сам ΟΙΡ. Эти разнообразные применения ΟΙΡ могут быть перечислены как следующие: лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из диабета типа 1, диабета типа 2 (У1вЬо11, Т., 2004, Эап. Мсб. Ви11., 51: 364-70), резистентности к инсулину (\У0 2005/082928), ожирения (Сгсси, Β.Ό., с! а1., 2004, Сиггсп! Ρйа^тассийса1 Эсвхдп, 10: 3651-3662), метаболического расстройства (6аи1!, У.Л., с! а1., 2003, Вюсйст. Вюрйув. Все. Соттип., 308: 207-213), заболевания центральной нервной системы, нейроденегеративного заболевания, ишемической болезни сердца, гипогликемии, и таких расстройств, когда желательными являются уменьшение приема пищи и потеря массы. ΟΙΡ не только резко увеличивает секрецию инсулина в островковых клетках поджелудочной железы, но он также стимулирует продуцирование инсулина посредством усиления транскрипции и трансляции проинсулина (^апд, с! а1., 1996, Мо1. Сс11. ЕпбосппоЕ 116: 81-87) и усиливает рост и выживаемость бета-клеток поджелудочной железы (Тгитрсг, с! а1., 2003, П1аЬс!с5, 52: 741-750). В дополнение к воздействию на поджелудочную железу для усиления секреции инсулина, ΟΙΡ также осуществляет воздействие на целевые ткани инсулина, непосредственно понижая уровень глюкозы в плазме крови: усиление потребления глюкозы при адипозе (Ескс1, с! а1., 1979, П1аЬс!с5, 28: 1141-1142) и в мышцах (О'Найс, с! а1., 1998, 1. ЕпбосппоЕ, 156: 237-243) и ингибирование продуцирования глюкозы в печени (Е1а11Е Ό., с! а1., 1986, Сап. 1. Гкузюк ЕНагтасоЕ 65: А18).
В дополнение к этому, антагонист рецептора ΟΙΡ в соответствии с настоящим изобретением ингибирует, блокирует или уменьшает поглощение глюкозы из кишечника животного. В соответствии с этим наблюдением, терапевтические композиции, содержащие антагонисты ΟΙΡ, могут быть использованы у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом для улучшения переносимости перорального приема глюкозы у млекопитающих, таких как люди, для предотвращения, ингибирования или уменьшения ожирения посредством ингибирования, блокирования или уменьшения поглощения глюкозы из кишечника млекопитающего.
Использование немодифицированного ΟΙΡ в качестве терапевтического средства, однако, ограничивается коротким временем полужизни ш у1уо, примерно 2 мин (8а1б апб Ми!!, 1970, §сгепсс, 169: 12171218). В сыворотке оба инкретина, как ΟΙΡ, так и ΟΕΡ-1, разрушаются под действием дипептидилпептидазы Ιν (ΌΡΡΙν). Улучшение стабильности ΟΙΡ по отношению к протеолизу не только поддерживает активность ΟΙΡ на его рецепторе, но, что более важно, предотвращает образование фрагментов ΟΙΡ, некоторые из которых действуют как антагонисты рецепторов 6ΙΡ (6аи1!, с! а1., 2002, 1. ЕпбосйпоЕ, 175: 525-533). Известные из литературы модификации включают защиту Ν-конца ΟΙΡ от протеолиза под действием ΌΡΡΙν посредством модифицирования Ν-концевого тирозина (О'Найс, с! а1., 2002, П1аЬс!о1од1а, 45: 1281-1291), мутации аланина в положении 2 (Ншкс, с! а1., 2002, О1аЬс!св, 51: 656-661), мутации глутаминовой кислоты в положении 3 (6аи1!, с! а1., 2003, ВюсЕст. Вюрйув. Все. Соттип., 308: 207-213) и мутации аланина в положении 13 (6аи1!, с! а1., 2003, Сс11 Вю1. Истайопаф 27: 41-46).
Поданы следующие заявки на патенты, относящиеся к воздействиям аналогов ΟΙΡ на функционирование различных целевых органов и к их потенциальному применению в качестве терапевтических агентов.
РСТ публикация \УО 00/58360 описывает пептидильные аналоги ΟΙΡ, которые стимулируют высвобождение инсулина. В частности, эта заявка описывает конкретные пептидильные аналоги, содержащие по меньшей мере 15 аминокислотных остатков от Ν-концевой части ΟΙΡ(1-42), например аналог ΟΙΡ, содержащий ровно одну аминокислотную замену или модификацию в положениях 1, 2 и 3, такую как
- 1 020018 [Рго3]61Р(1-42).
РСТ публикация νθ 98/24464 описывает антагонист С1Р. состоящий, по существу, из полипептида, содержащего 24 аминокислоты, соответствующих положениям 7-30 последовательности С1Р. способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и способ улучшения переносимости глюкозы у пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
РСТ публикация νθ 03/082898 описывает С-концевые процессированные фрагменты и аналоги С1Р с модифицированным Ν-концом, а также различные аналоги С1Р с восстановленной пептидной связью или с изменениями аминокислот вблизи ΌΡΡΐν-специфичного сайта расщепления. Эта заявка дополнительно описывает аналоги с различными линкерами между потенциальными сайтами связывания С1Р с рецепторами. Соединения этой заявки, как предполагается, должны быть пригодными для лечения состояний, опосредуемых ΟΙΡ-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Имеется необходимость в улучшенных аналогах ΟΙΡ, которые являются стабильными в виде препаратов и имеют продолжительное время полужизни ίη νίνο в плазме, возникающее в результате понижения чувствительности к протеолизу и уменьшения выделения из организма, в то же время, сохраняя сродство связывания с рецептором ΟΙΡ, чтобы вызвать соответствующие агонистические или антагонистические воздействия. Кроме того, среди других терапевтических воздействий соединений по настоящему изобретению, как иллюстрируется в настоящем описании, более точный контроль уровней глюкозы в плазме крови может предотвратить долговременные диабетические осложнения, обеспечивая тем самым улучшение качества жизни для пациентов.
Сущность изобретения
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к пептидным вариантам ΟΙΡ следующей формулы (I):
ГО где А1 отсутствует;
А2 представляет собой А1а, АЬи, Ό-АЬи, Асе, А1Ь, β-ΑΙα, Э-А1а, СаЬа, 61у, 4Нрра, 8ег, Ό-Зег, Тйг, ΌТ11Г Vа1, Ό-νη1 или отсутствует;
А3 представляет собой 61и, ЛЬ, Акр, NМе-Αкρ, Эйр, Эш!, NΜе-61и, 3Нур, 4Нур, 4Κίρ, Ρτο, ΗΡτο, Τΐιζ, Т1с или отсутствует;
А4 представляет собой С1у, Асе, ЛЬ, β-Α1η или отсутствует;
А5 представляет собой Тйг, Асе, А1Ь, 8ег или отсутствует;
А6 представляет собой Ρйе, Асс, А1Ь, Аю, Сйа, Ша1, 2Nа1, 2Фа1, 3^1, 4Фа1, (X4, X5, X6, X7, Χ8)Ρ1κ, Тгр или отсутствует;
А7 представляет собой 11е, АЬи, Асс, АЬ, А1а, Сйа, Ьеи, ΝΚ, Ρйе, Т1е, Vа1 или отсутствует;
А8 представляет собой 8ег, АЬ, Сйс-8ег, Тйг или отсутствует;
А9 представляет собой Акр, А1Ь, С1и или отсутствует;
А10 представляет собой Туг, Асс, Сйа, Ша1, 2Nа1, 2-Ρа1, 3^1, 4-Ρа1, Ρйе, (X4, X5, X6, X7, X8)Ρйе или отсутствует;
А11 представляет собой 8ег, Асс, А1Ь, Тйг или отсутствует;
А12 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, Ьеи, ΝΚ, Ρйе, Т1е, Vа1 или отсутствует;
А13 представляет собой А1а, в-А1а, Э-А1а, Асс, А1Ь, 61у, 8ег или отсутствует;
А14 представляет собой Ме!, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, 11е, Ьеи, Ν1ο, Ρйе, Т1е или νη1;
А15 представляет собой Акр, АЬ или 61и;
А16 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, йАгд, Огп, Н^СВДСН^-^К^^-ЦО), Сук(сукцинимид-№алкил), йСук(сукцинимид-№алкил), Ρеη(сукцинимид-N-алкил), Сук(сукцинимид-№ ΉΗ2)χ-^Ο)-ΝΗ-^Η2^-ΟΗ3), йСук(сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NН-(СН2)у-СН3), Ρеη(сукцинимид-NΉΗ2)χ-^Ο)-ΝΗ-(ΟΗ2^-ΟΗ3), Сук(сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С(О)-(СН2)!-СН3), йСук(сукцинимид-№(СН2)кΝΗ-0(0)-(€Ή2Χ-ίΉ3) или Ρеη(сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С(О)-(СН2)!-СН3);
А17 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, Ьеи, ΝΚ, Ρйе, Т1е или νη1;
А18 представляет собой Ηίκ, Атр, Агд, 2-Ρη1, 3-Ρπ1, 4Фа1, Ρйе или Туг;
А19 представляет собой 61п, А1Ь или Акп;
А20 представляет собой 61п, А1Ь или Акп;
А21 представляет собой Акр, АЬ или 61и;
А22 представляет собой Ρйе, Асс, АЬ, Аю, Сйа, Ша1, 2Nа1, 2Фа1, 3^1, 4^1, (X4, X5, X6, X7, X8)Ρйе или Тгр;
А23 представляет собой Vа1, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, 11е, Ьеи, ΝΕ или Т1е;
А24 представляет собой Акп, АЬ или 61п;
А25 представляет собой Тгр, Асс, АЬ, 1№1Е 2№1Е 2-Ρη1, 3^1, 4^1, Ρйе или (X4, X5, X6, X7, X8)Ρйе;
А26 представляет собой Ьеи, Асс, А1Ь, Сйа, 11е, ΝΚ, Ρйе, (X4, X5, X6, X7, X8)Ρйе или Т1е;
- 2 020018
А27 представляет собой Ьеи, Асе, А1Ь, СЬа, 11е, Ы1е, РЬе, (X4, X5, X6, X7, Х8)Рйе или Т1е;
А28 представляет собой А1а, Асе или А1Ь;
А29 представляет собой О1п, А1Ь, Аки или отсутствует;
А30 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, ЬАгд, Огп, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Х-алкил), Реп(сукцинимид-Х-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(Сн2)х-С(О)-№Н-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-№Н-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А31 представляет собой О1у, А1Ь, Асе, β-АЬ, 2Ыа1, П-2Ыа1, НХ-СН((СН2)п-Ы(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Х-алкил), Реп(сукцинимид-Х-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(Сн2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А32 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, ЬАгд, Огп, НХ-СН((Сн2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Х-алкил), Реп(сукцинимид-Х-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(Сн2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)кХН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А33 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, ЬАгд, Огп, Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)ГСН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А34 представляет собой Акп, А1Ь, О1п, Бег, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(Сн2)гСН3) или отсутствует;
А35 представляет собой Акр, А1Ь, О1и, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А36 представляет собой Тгр, Аее, А1Ь, 1Ыа1, 2Ыа1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе, (X4, X5, X6, X7, X8)РЬе, 1IXСН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ыалкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ьСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)уСН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или
ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ХЬСук(сукцинимид-ЫЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ХЬСук(сукцинимид-Ыотсутствует;
А37 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, ЬАгд, Огп, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Х-алкил), Реп(сукцинимид-Х-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-^-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)-^-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А38 представляет собой Н1к, Атр, РЬе, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, Туг, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Х-алкил), Реп(сукцинимид-Х-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-^-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)-^-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А39 представляет собой Акп, А1Ь, О1п, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А40 представляет собой 11е, Аее, А1Ь, 8ег, ТЬг, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ыалкил), ЬСук(сукцинимид-Х-алкил), Реп(сукцинимид-Х-алкил), Сук(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ИН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А41 представляет собой ТЬг, Аее, А1Ь, Акп, О1п, НХ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ыалкил), ЬСук(сукцинимид-Х-алкил), Реп(сукцинимид-Х-алкил), Сук(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ИН(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3),
ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Х-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ХНЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)Реп(сукцинимид-Х-(СН2)х-С(О)-ХН- 3 020018
ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-НН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫНЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-ЫСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3), йСук(сукцинимид-Ы(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), йСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А42 представляет собой С1п, А1Ь, Асе, Акп, НЫ-СН((СН2)п-Х(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ыалкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А43 представляет собой Асе, А1Ь, А1а, Акр, С1п, РНе, ТНг. Тгр, НЫ-СН ((СН2)п-Ы(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
К1 представляет собой ОН, ЫН2, (С1-С30)алкокси или ЫН-Х2-СН2-2°, где X2 представляет собой (С0С30)углеводородный остаток и Ζ° представляет собой Н, ОН, СО2Н или СОЫН2;
каждый из К2, К3, К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С1-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного (С2-С30)алкинила, замещенного арил(С1-С30)алкила и замещенного арил(С1-С30)ацила; при условии, что, когда К2 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда К3 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2-С30)алкенил, замещенный (С2С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил; при дополнительном условии, что, когда К4 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1-С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда К5 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2С30)алкенил, замещенный (С2-С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил;
п представляет собой, независимо для каждого случая, целое число от 1 до 5, включительно;
к, I, х и у, каждый, независимо представляют собой, для каждого случая, целое число от 1 до 30, включительно;
X4, X5, X6, X7 и X8, каждый, независимо представляют собой, для каждого случая, Н, Р, С1, Вг, I, (С1 -10)алкил, замещенный (С1-10)алкил, арил, замещенный арил, ОН, ЫН2, ЫО2 или СЫ; и при условии, что, когда А2 представляет собой 4Нрра, тогда К2 и К3 отсутствуют.
Подмножество (А) соединений, охватываемых указанной выше формулой (I), составляют такие со единения, в которых
А2 представляет собой А1а, 4Нрра или отсутствует;
А3 представляет собой С1и, 4Нур, Рго или отсутствует;
А4 представляет собой С1у или отсутствует;
А5 представляет собой ТНг или отсутствует;
А6 представляет собой РНе или отсутствует;
А7 представляет собой Не, А5с, А6с или отсутствует;
А8 представляет собой 8ет, Сйс-8ет или отсутствует;
А9 представляет собой Акр или отсутствует;
А10 представляет собой Туг или отсутствует;
А11 представляет собой 8ет, А5с, А6с, А1Ь или отсутствует;
А12 представляет собой 11е или отсутствует;
А13 представляет собой А1а, А1Ь или отсутствует;
А14 представляет собой Ме1, А6с или Ы1е;
А15 представляет собой Акр;
А16 представляет собой Ьук;
А17 представляет собой 11е;
А18 представляет собой Н1к;
А19 представляет собой С1п;
А20 представляет собой С1п;
А21 представляет собой Акр;
А22 представляет собой РНе;
А23 представляет собой Уа1;
А24 представляет собой Акп;
А25 представляет собой Тгр;
А26 представляет собой Ьеи;
А27 представляет собой Ьеи;
А28 представляет собой А1а;
- 4 020018
А29 представляет собой С1п;
А30 представляет собой Ьук;
А31 представляет собой С1у, Сук(Нки), Сук(Рки), 2Να1, Э-2№11. Отп(Ы-С(О)-(СН2)4-СН3), Отп(Ы-С(О)(СН2)8-СН3), Отп(№С(О)-(СН2)12-СН3) или отсутствует;
представляет собой Ьук, Сук(Рки) или отсутствует;
представляет собой Ьук, Сук(Рки) или отсутствует;
представляет собой Акп, Сук(Рки), Отп(№С(О)-(СН2)8-СН3) или отсутствует;
представляет собой Акр, Сук(Рки) или отсутствует; представляет собой Тгр, Сук(Рки) или отсутствует; представляет собой Ьук, Сук(Рки) или отсутствует; представляет собой Н1к, Сук(Рки) или отсутствует; представляет собой Акп, Сук(Рки) или отсутствует; представляет собой 11е, Сук(Рки) или отсутствует;
представляет собой Тйт или отсутствует;
представляет собой С1п или отсутствует; представляет собой С1п или отсутствует;
при условии, что по меньшей мере один из А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А11, А13, А14, А31, А32, А33, А34,
36 37 38 39 40
А, А, А, А, А и А не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного С1Р.
Подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых отсутствует;
отсутствует;
отсутствует;
отсутствует;
отсутствует;
представляет собой А5с или А6с;
представляет собой 8ет; представляет собой Акр;
А32
А33
А34
А35
А36
А37
А38
А39
А40
А41
А42
А43 А2 А3 А4 А5 А6 А7 А8 А9
А
А
А
А
А
А
А32
А33
А34
А35
А36
А37
А38
А39
А40
А41
А42
А43 представляет собой Туг;
представляет собой 8ет;
представляет собой 11е;
представляет собой А1а;
представляет собой Ме1;
представляет собой О1у, Сук(Нки), Сук(Рки), 2Να1, Ω-2Να1, Отп(№С(О)-(СН2)4-СН3), Отп(№С(О)(СН2)8-СНэ) или Оп1^-С(ОнС11;Ь-С1 Ь);
представляет собой Ьук или Сук(Рки);
представляет собой Ьук или Сук(Рки);
представляет собой Акп, Сук(Рки) или Отп(№С(О)-(СН2)8-СН3);
представляет собой Акр или Сук(Рки);
представляет собой Тгр или Сук(Рки);
представляет собой Ьук или Сук(Рки);
представляет собой Н1к или Сук(Рки);
представляет собой Акп или Сук(Рки);
представляет собой Не или Сук(Рки);
представляет собой Тйт;
представляет собой О1п и отсутствует.
Подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А43 отсутствует, А2 представляет собой 4Нрра и по меньшей мере один из А3, А7, А11, А13 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного О1Р.
Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А2-А5 и А31-А43 отсутствуют и по меньшей мере один из А6, А7, А11 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного О1Р.
Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в
7 43 8 31 которых А2-А7 и А43 отсутствуют и по меньшей мере один из А8 и А31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного О1Р.
Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А2-А5 и А43 отсутствуют и по меньшей мере один из А6, А7 и А31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного О1Р.
Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А2-А5 и А32-А43 отсутствуют и по меньшей мере один из А6, А7 и А31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного ОГР.
- 5 020018 (Ас-А6с7)к61Р(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 4);
[Ас-А6с7, Су8(Р8и)40]к61Р(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 5);
[Ас-А6с7, Су8(Р8и)39]к61Р(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 6);
[Ас-А6с7, Су5(Р5и)38]к61Р(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 7);
[Ас-А6с7, Су8(Р8и)36]к61Р(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 8);
[Ас-А6с7, Сук (Рки)35]Ь6IР(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 9);
[Ас-А6с7, Сук(Рки)34]Ь6IР(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 10);
[Ас-А6с7, Сук(Рки)33]Ь6IР(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 11);
[Ас-А6с7, Сук(Рки)32]Ь6IР(7-42)-ОН (ЛЮ ΙΌ N0: 12);
: [Ас-А6с7, Сук(Рки)31]Ь6IР(7-42)-ОН (8Ер ГО N0: 13);
: [Ас-А6с7, Сук(Рки)37|11СИР(7-42)-0Н (5ЕО ГО N0: 14);
: [Ас-А6с7, О^η31(N-С(О)-(СН2)12-СНз)]й6IР(7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 15);
: [Ас-А6с7, О^η31(N-С(О)-(СН2)8-СНз)]й6IР(7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 16);
: [А6с7, 0пГ'(\-С‘(ОнС1Е)8-С1 Ι^ΙιΟΗ^ 7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 17);
: [СН3-(СН2)8-С(О)-А6с7, От31(N-С(О)-(СН2)8-СН3)]Ь6IР(7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 18);
: [Ас-А6с7, 0пГ'(\-С‘(ОнС1ЕЕ-С1 ЕбЬСИРиЛЗуОН (5ЕО ГО N0: 19);
: [А6с7, 0пГ'(\-С‘(ОнС1ЕЕ-С1 Ι^ΙιΟΗ^ 7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 20);
: [СН3-(СН2)4-С(О)-А6с7, От31(N-С(О)-(СН2)4-СН3)]Ь6IР(7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 21);
: [Ас-А6с7, 0п1(\-С‘(ОнС1Е)8-С1 ЕбЬСИРиЛЗуОН (5ЕО ГО N0: 22);
: [А6с7, 0п1(\-С‘(ОнСН;)8-С1 Ι^ΙιΟΗ^ 7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 23);
: [СН3-(СН2)8-С(О)-А6с7, От34(N-С(О)-(СН2)8-СН3)]Ь6IР(7-42)-ОН (5ЕО ГО N0: 24);
: [Ас-А6с7, Сук(Нки)31]Ь6IР(7-42)-ОН (8Ер ГО N0: 25);
: [А6с7, Сук(Нки)31]Ь6IР(7-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 26);
: (Ас-А6с7, 2\аГ' )11С1!Р(7-42)-0Н (5ЕО ГО N0: 27);
: (Ас-А6с7, 0-2№1Г' )Ь0]Р(7-42)-0Н;
: (Ас-4Нур3, А6с' )КС!Р(3-42)-0Н (5ЕО ГО N0: 28);
: (Ас-А6с7, 61116116^(7-43)-011 (ЛЕО ГО N0: 29);
: [Ас-А6с7, Сук^ки)31^^^)-^ (ЛЕО ГО N0: 30);
: [Ас-А6с7, Сук ^)^66^(7-31)-14¾ (ЛЕО ГО N0: 31);
: [Ас-РЬе6, А6с7, Сук(Рки)31]Ь6IР(6-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 32);
: [А6с7, Сук(Рки)31]Ь6IР(6-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 33);
: (Ас-РЬе6, А6с7)Ь6IР(6-30)-NН2 (ЛЕО ГО N0: 34);
: [Ас-РЬе6, А6с7, Сук(Рки)31]Ь6IР(6-31)-NН2 (ЛЕО ГО N0: 35);
: [А6с7, Сук(Рки)31]б6IР(6-31)-N¾ (ЛЕО ГО N0: 36);
: (А5с7, N1е14)Ь6IР(6-30)-NН2 (ЛЕО ГО N0: 37);
: (А6с7, N1е14)Ь6IР(6-30)-NН2 (ЛЕО ГО N0: 38);
: (А1611, N1е14)Ь6IР(6-30)-NН2 (ЛЕО ГО N0: 39);
: [Ас-Акр9, Сук(Рки)33]Ь6IР(9-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 40);
: [От31(N-С(О)-(СН2)8-СН3)]Ь6IР(8-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 41);
: [Сбс-8ег8, Сук(Рки)31]б6IР(8-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 42);
: [СН3-(СН2)4-С(0)-8ег8, Сук(Рки)31]б6IР(8-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 43);
: (4Нрра2, 4Нур3, А6с7)б6IР(2-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 44);
: (4Нрра2, Рго3, Ме^ЬС^^-ОН (ЛЕО ГО N0: 45);
: (4Нрра2, 00 0166(2-42)-011 (ЛЕО ГО N0: 46);
: (4Нрра2, А6с14)Ь6IР(2-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 47);
: (4Нрра2, А6с11)Ь6IР(2-42)-ОН (ЛЕО ГО N0: 48) и : [А1Ь2, А5сП, Ме14, ^ук43(N-С(О)-(СН2)10-СН3)]Ь6IР(2-43)-ОН (ЛЕО ГО N0: 49).
Предпочтительные соединения формулы (Ι) представляют собой
Пример 1: Пример 2: Пример 3: Пример 4: Пример 5: Пример 6: Пример 7: Пример 8: Пример 9: Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 Пример 21 Пример 22 Пример 23 Пример 24 Пример 25 Пример 26 Пример 27 Пример 28 Пример 29 Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33 Пример 34 Пример 35 Пример 36 Пример 37 Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41 Пример 42 Пример 43 Пример 44 Пример 45 Пример 46 Пример 47 И еще более предпочтительное соединение в соответствии с формулой Ι представляет собой (АсА6с7, 61η43)Ь6IР(7-43)-ОН (ЛЕ6 ΙΌ N0: 29); или его фармацевтически приемлемая соль.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, соединение в соответствии с настоящим изобретением, как описывается выше и заявляется в прилагаемой формуле изобретения, может дополнительно содержать ковалентно связанный остаток РЕ6, при этом указанный остаток РЕ6 ковалентно связывается с соединением через Сук(малеимидный), ЬСук(малеимидный) или Реп(малеимидный) линкер, с образованием Сук(сукцинимид-N-РЕ6), ЬСук(сукцинимид-N-РЕ6) или Реп(сукцинимид-ЛРЕ6), где сукцинимид-N-РЕ6 является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже. Такой остаток РЕ6 имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000, а предпочтительно такой остаток РЕ6 выбран из группы, состоящей из 5К РЕ6, 10К РЕ6, 20К РЕ6, 30К РЕ6, 40К РЕ6, 50К РЕ6 и 60К РЕ6, с образованием Сук(сукцинимид-Л-5К РЕ6), Сук(сукцинимид-Л-10К РЕ6), Сук(сукцинимид-Л-20К РЕ6), Сук(сукцинимид-Л-30К РЕ6), Сук(сукцинимид-Л-40К РЕ6), Сук(сукцинимид-Л-50К РЕ6), Сук(сукцинимид-Л-60К РЕ6), ЬСук(сукцинимид-П-5К РЕ6), ЬСук(сукцинимид-П-10К РЕ6), ЬСук(сукцинимид-П-20К РЕ6), ЬСук(сукцинимид-П-30К РЕ6),
- 6 020018 йСук(сукцинимид-М40К РЕС), йСук(сукцинимид-М50К РЕС), 11С.’ук(сукцинимид-М601< РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-5К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-10К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-20К РЕС), Реп (сукцинимид-Ы-30К РЕС), Реп (сукцинимид-Ы-40К РЕС), Реп (сукцинимид-Ы-50К РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы60К РЕС).
Пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, а предпочтительно по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этом Сук(сукцинимид-МРЕС), йСук(сукцинимид-МРЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) располагается в любом из таких положений аминокислотных остатков.
Кроме того, приведенная выше формула (I) может быть расширена с получением сайтов пегилирования в положениях А44-А47. С-Концы таких пегилированных соединений по настоящему изобретению могут быть амидированы, например (Ас-А6с7)йС1Р(7-42)-№К.2 (8ЕО ГО N0: 50), или могут оставаться как свободная кислота, например (Ас-А6с7)йС1Р(7-42)-ОН (8Е0 ГО N0: 4).
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении используются следующие понятные всем сокращения:
АЬи: α-аминомасляная кислота
Асс: 1-амино-1-цикло(Сз-С9)алкилкарбоновая кислота
А3с: 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота
А4с: 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота
А5с: 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота
А6с: 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота
Ас!: 4 -амино -4 -карбокситетрагидропиран
Айо: 12-аминододекановая кислота
А1Ь: α-аминоизомасляная кислота
А1с: 2-аминоиндан-2-карбоновая кислота
А1а или А: аланин β-Α1α: бета-аланин
Атр: 4-амино-фенилаланин
Арс: 4-амино-4-карбоксипиперидин
Агд или К: аргинин йАгд: гомоаргинин
Акп или Ν: аспарагин
Акр или Ό: аспарагиновая кислота
Аип: 11-аминоундекановая кислота
Ауа: 5-аминовалериановая кислота
Сйа: β-циклогексилаланин
С11е: циклогексилкарбоновая кислота
Сук или С: цистеин
Б-А1а: Ό-аланин
Эйр: 3,4-дегидропролин
От!: 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота
СаЬа: γ-аминомасляная кислота
С1п или О: глутамин
С1и или Е: глутаминовая кислота
С1у или С: глицин
Ηίκ или Н: гистидин
4Нрра: 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Нки: Ν-гексилсукцинимид
3Нур: 3-гидроксипролин
4Нур: 4-гидроксипролин
ИРго: гомопролин
11е или I: изолейцин
4К!р: 4-кетопролин
Ьеи или Б: лейцин
Бук или К: лизин
Ме! или М: метионин
Ме: норлейцин
NМе-Τу^: Ν-метил-тирозин
Ша1 или 1-№1: β-( 1-нафтил)аланин
2Nа1 или 2-№1: в-(2-нафтил)аланин
Ме: норлейцин
М'а: норвалин
- 7 020018
От: орнитин
2Ра1 или 2-Ра1: в-(2-пиридинил)аланин
3Ра1 или 3-Ра1: в-(3-пиридинил)аланин
4Ра1 или 4-Ра1: в-(4-пиридинил)аланин
Реп: пеницилламин
РЬе или Р: фенилаланин (3,4,5Р)РЬе: 3,4,5-трифторфенилаланин (2,3,4,5,6)РЬе: 2,3,4,5,6-пентафторфенилаланин
Рго или Р: пролин
Р8и: Ν-пропилсукцинимид
Бег или 8: серин
Та/: в-(4-тиазолил)аланин
3ТЫ: в-(3-тиенил)аланин
ТЬг или Т: треонин
ТЬх:тиопролин
Т1с: тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота
Т1е: трет-лейцин
Тгр или триптофан
Туг или Υ: тирозин
Уа1 или V: валин
Определенные другие сокращения, используемые в настоящем описании, определяются следующим образом:
Ас!: ацетонитрил
Вос: трет-бутилоксикарбонил
В8А: бычий сывороточный альбумин
Ό0Μ: дихлорметан
Э1РЕА: диизопропилэтиламин
ΌΜΡ: диметилформамид
ОТТ: дитиотреитол
Ε8Ι: электрораспылительная ионизация
Ртос: 9-флуоренилметилоксикарбонил
НВТи: 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол
НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΒΜΧ: изобутилметилксантин
ЬС-М8: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
М!!: метилтритил
NΜР: Ν-метилпирролидон
5К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 5000
10К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 10000
20К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 20000
30К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 30000
40К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 40000
50К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 50000
60К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 60000 !Ви: трет-бутил
Т18:триизопропилсилан
- 8 020018
Тг1: тритил
ТЕЛ: трифторуксусная кислота
Ζ: бензилоксикарбонил
СуЦсукцинимид-Ы-алкил) имеет структуру
Су8(Н§и) имеет структуру
СуЦРки) имеет структуру
Огп(М-С(О)-(СН2)12-СН3) имеет структуру
Су8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-КН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
где х=1-30 и у=1-30.
'ЪСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-КН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
н о где х=1-30 и у=1-30.
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-(СО)-ЫН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
н о где х=1-30 и у=1-30.
- 9 020018
Су5(сукцинимид-Ы-(СН2)5-МН-С(О)-(СН2)1-СН3) имеет структуру
где 5=1-30 и 1=1-30.
ЕСу5(сукцинимид-Н-(СН2)5-МН-С(О)-(СН2)1-СН3) имеет структуру
где 5=1-30 и 1=1-30.
Реп(сукцинимид-М-(СН2)5-МН-С(О)-(СН2)ГСН3) имеет структуру
где 5=1-30 и 1=1-30.
Су5(сукцинимид-Ы-РЕС) имеет структуру
'ЪСу5(сукцинимид-Ы-РЕ6) имеет структуру
Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) имеет структуру
Су5(сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)МН-(СН2)з-РЕ6) имеет структуру
- 10 020018
Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)ЫН-(СН2)3-О-СН2-СН(РЕ6)-СН2-РЕ6) имеет структуру
За исключением Ы-концевой аминокислоты, все сокращения аминокислот в настоящем описании (например, А1а) проставлены для структуры -ЫН-С(Я)(Я')-СО-, где Я и Я', каждый, независимо представляют собой водород или боковую цепь аминокислоты (например, Я=СН3 и Я'=Н для А1а), или Я и Я' могут соединяться с образованием кольцевой системы. Для Ν-концевой аминокислоты сокращение проставлено для структуры (Я2Я3)Ы-С(Я)(Я')-СО-, где Я2 и Я3 являются такими, как определено в указанной выше формуле (I).
Термин (С1-С30)углеводородный остаток охватывает алкил, алкенил и алкинил, и в случае алкенила и алкинила имеются в виду С2-С30остатки.
Пептид по настоящему изобретению также обозначается в настоящем описании с помощью другого формата, например (А5е2)йС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ЫО: 3), при этом замененные аминокислоты из природной последовательности помещаются в скобках (например, А5с2 для А1а2 в ЙС1Р). Числа между скобками относятся к количеству аминокислот, присутствующих в пептиде (например, йС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ЫО: 1) представляет собой аминокислоты 1-42 последовательности пептидов для ЙС1Р). Обозначение ЫН2 в й61Р(1-30)-ЫН2 (ЗЕО ГО ЫО: 2) обозначает, что С-конец пептида амидирован; НС1Р(1-42) (8ЕО ГО ЫО: 1) или йС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ЫО: 1) означает, что С-конец представляет собой свободную кислоту.
С1Р человека (ЙС1Р) имеет последовательность аминокислот
Туг-А1а-О1и-С1у-'П1г-РЬе-Пе-8ег-А8р-Туг-8ег-Пе-А1а-Ме1-Азр-Ьуз-1]е-Н15-О1п-<31п-А8р-РЪе-Уа115 10 15 20
А8П-Тгр-Ьеи-Ьеи-А1а-О1п-Бу8-С}1у*Еу8-Ьу8-А8П-А5р-Тгр-Еу8-Н15-А5П-11е-ТЬг*61п. (8Εζ) ГО N0:1)
30 35 40
Ацил относится к Я-С(О)-, где Я представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил.
Алкил относится к углеводородной группе, содержащей один или несколько атомов углерода, где множество атомов углерода, если они присутствуют, соединяются с помощью одинарных связей. Алкильная углеводородная группа может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп.
Замещенный алкил относится к алкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (то есть, фтора, хлора, брома и йода), -ОН, -СЫ, -8Н. -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫО2, -С!-20алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -ОСЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя. Присутствие -(СН2)0-20-СООН приводит к получению алкиловой кислоты. Примеры алкиловых кислот, содержащих -(СН2)0-20-СООН или состоящих из них, включают 2норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту.
Гетероалкил относится к алкилу, где один или несколько атомов углерода в углеводородной группе заменяются одной или несколькими из следующих групп: амино, амидо, -О-, -8- или карбонилом. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома.
Замещенный гетероалкил относится к гетероалкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СЫ, -8Н, -ЫН2, -ЫНСН3, ЫО2, -С!-20алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -ОСЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Алкенил относится к углеводородной группе, состоящей из двух или более атомов углерода, где присутствуют одна или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенильная углеводородная группа может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп.
Замещенный алкенил относится к алкенилу, где один или несколько атомов водорода заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, -СЫ, -8Н, -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫО2, -С1-20алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -ОСЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
- 11 020018
Арил относится к необязательно замещенной ароматической группе по меньшей мере с одним кольцом, имеющим систему сопряженных пи-электронов, содержащую вплоть до трех сопряженных или конденсированных кольцевых систем. Арил включает карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. Предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Предпочтительные атомы для гетероциклического арила представляют собой один или несколько атомов серы, кислорода и/или азота. Примеры арила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбираются из группы, состоящей из -С1-20алкила, -С1-20алкокси, галогена, -ОН, -ΟΝ, -8Н, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -С1-20алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Алкиларил относится к алкилу, соединенному с арилом.
Синтез
Пептиды по настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза. См., например, 81е\\'агЕ 1.М., е! а1., 1984, 8ойб Рйаке 8уп111С515. Р1егсе Сйет1са1 Со., 26 еб., если В1 представляет собой ЫН-Х2-СН2-СОЫН2, то есть, 20=СОЫН2, синтез пептида начинается с Ршос-НЫ-Х2-СН2-СОЫН2, который связан с амидной МВНА смолой В1пк. Если В1 представляет собой ЫН-Х2-СН2-СООН, то есть, 20=СООН, синтез пептида начинается с Етос-НЛ-Х2-СН2-СООН, который связан со смолой ^апд. Для этой конкретной стадии используют 2 мол.экв. Ешос-НЫ-Х2-СООН, НВТИ и НОВ! и 10 мол.экв. ΌΙΡΕΆ. Время конденсации составляет примерно 8 ч.
При синтезе аналога ΟΙΡ по настоящему изобретению, содержащего А5с, А6с и/или А1Ь, время конденсации составляет 2 ч для этих остатков и для остатка, следующего непосредственно после них.
Заместители В2 и В3 указанной выше общей формулы могут быть присоединены к свободному амину Ν-концевой аминокислоты А с помощью стандартных способов, известных в данной области. Например, алкильные группы, например (С1-С30)алкил, могут быть присоединены с использованием восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например (С1-С30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с использованием восстановительного алкилирования, где свободная гидроксигруппа защищена сложным трет-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например -С(О)Х3, могут быть присоединены посредством связывания свободной кислоты, например -Х3СООН, со свободным амином Ν-концевой аминокислоты посредством смешивания готовой смолы с 3 мол.экв. как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение примерно 1 ч. Если свободная кислота содержит свободную гидроксигруппу, например 3-фтор-4-гидроксифенилуксусную кислоту, тогда конденсация должно осуществляться с дополнительными 3 мол.экв. НОВТ.
Следующие далее примеры описывают способы синтеза для получения пептида по настоящему изобретению, эти способы хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также известны специалистам в данной области. Примеры приводятся для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения каким-либо образом.
Пример 2. [Ас-А6с7, Су5(Р5и)40]йО1Р(7-42)-ОН.
Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Ешос с микроволновым нагреванием на ЫЬебу Рерббе 8уп1йе51/ег (СЕМ, Маййете, ЫС, И8А) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Ешос-О1п(Тг!) на смолу \Уапд (0,59 ммоль/г; ЫоуаЫосйеш., 8ап Б1едо, СА, И8А) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50 мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (БМЕ) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза Е1Ьет!у для масштаба 0,1 ммоль. Этот протокол включает снятие защиты с Ν-концевого остатка Етос посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1М Ν-гидроксибензотриазола (НОВТ), в ИМЕ. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с подачей микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75°С) при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и несколько раз тщательно промывают ИМЕ. После этого добавляют защищенную аминокислоту, Етос-Тйт(!Ви)-ОН, приготовленную как 0,2М исходный раствор в ИМЕ (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45М (4,5 экв.) НВТИ (2-(1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) в ИМЕ. За этим следует добавление 0,5 мл 2М (10 экв.) Б1РЕА (диизопропилэтиламин) в ИМР (Ν-метилпирроллидинон). Стадию конденсации осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75°С и такой же скорости барботирования азота.
После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и повторяют стадию конденсации. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и стратегию двойной конденсации используют для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20, 25-26 и 30-34 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5М уксусного ангидрида, содержащего 0,015М НОВТ, в ИМР вместе с 2 мл 2М раствора Б1РЕА с использованием многостадийного микроволнового
- 12 020018 протокола: 50 Вт мощности в течение 30 с (максимальная температура 65°С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают ΌΜΡ. Используют следующие аминокислоты (Абуапсеб СБет!есБ., ЬоиЙуШе, ΚΥ, И8Л): цикл 1: Ртос-ТБт(О!Ви)-ОН; цикл 2: Ртос-СуЦТй)ОН; цикл 3: Ртос-А§п(Тг1)-ОН; цикл 4: Ртос-Н18(Тт1)-ОН; цикл 5: Ртос-Ьу§(Вос)-ОН; цикл 6: РтосТгр(Вос)-ОН; цикл 7: Ртос-А8р(О!Ви)-ОН; цикл 8: Ртос-Л5п(Тг1)-ОН; цикл 9: Ртос-Ьук (Вос)-ОН; цикл 10: Ртос-Ьу§(Вос)-ОН; цикл 11: Ртос-С1у-ОН; цикл 12: Ртос-Ьу§(Вос)-ОН; цикл 13: Ртос-С1п(Тг!)-ОН; цикл 14: Ртос-А1а-ОН; цикл 15: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 16: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 17: Ртос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 18: Ртос-А8п(Тй)-ОН; цикл 19: Ртос-Уа1-ОН; цикл 20: Ртос-РБе-ОН; цикл 21: Ртос-А§р(О!Вц)-ОН; цикл 22: Етос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 23: Етос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 24: Етос-Нй(Тг1)-ОН; цикл 25: Ртос-11еОН; цикл 26: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 27: Ртос-А§р(О!Вц)-ОН; цикл 28: Ртос-Ме!-ОН; цикл 29: РтосА1а-ОН; цикл 30: Ртос-11е-ОН; цикл 31: Ртос-Туг(!Вц)-8ег(р81Ме, Ме, Рго)-ОН; цикл 32: РтосА§р(О!Вц)-ОН; цикл 33: Ртос-8ег(!Ви)-ОН; и цикл 34: Ртос-А6с-ОН. После завершения основной пептидной цепи смолу обрабатывают раствором пиперидина для удаления Ν-концевой группы Ртос, с последующей обработкой с помощью стандартной процедуры кэппирования для ацетилирования Ν-конца. Затем смолу тщательно промывают ΌΜΡ, а затем переносят обратно в 50 мл коническую пробирку с использованием ΌΜΡ в качестве транспортного растворителя.
Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента: 5% Т18, 2% воды, 5% (мас./объем) дитиотреитола (ЭТТ), 88% ТРА, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об./мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют, в целом, 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка эфира. Пептидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Асп), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4358,0 Да, соответствующий ацетилированному линейному продукту. Сырой продукт (приблизительно 500 мг) анализируют с помощью НРЬС, с использованием колонки С18 250x4,6 мм (РБепотепех., Тоггапсе, СА, И8А), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% ТРА) в течение 30 мин. Аналитическая НРЬС идентифицирует продукт с 38% чистотой. Затем сырой пептид очищают с помощью препаративной НРЬС, снабженной колонкой С18 с обращенной фазой, с использованием 10-60% ацетонитрила (0,1% ТРА) в течение 50 мин при скорости потока 10 мл/мин. Затем очищенный пептид лиофилизируют с получением 15 мг пептида. Затем линейный пептид дериватизируют с помощью Ν-пропилмалеимида (Рта), с генерированием пропилсукцинимидного производного (Рки) на боковой цепи цистеина. Очищенный линейный пептид помещают в воду, доводят рН до 6,5 с помощью карбоната аммония, 5 мг/мл. 5 экв. Рта добавляют при постоянном перемешивании в течение 30 с. Затем раствор дериватизированного пептида анализируют с помощью масс-спектрометрии. Масс-спектрометрический анализ идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4498,6 Да, соответствующий желаемому дериватизованному продукту Рки. Затем продукт повторно очищают с помощью препаративной НРЬС с использованием градиента, сходного с тем, что указан выше. Очищенный продукт анализируют на чистоту с помощью НРЬС (95,2%) и с помощью масс-спектрометрии (4498,6 Да), а затем лиофилизируют. После лиофилизации получают 4,3 мг очищенного продукта, что соответствует выходу 1%.
Пример 12. [Ас-А6с7, Огп(\-С(О)-(СН;)-;-СН;);'|БС1Р(7-42)-ОН.
Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Ртос с микроволновым нагреванием на ЫЬейу РерБбе ЗугИБеыхег (СЕМ, МайБете, Ν^ И8А) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Етос-С1п(Тг1) на смолу ^апд (0,59 ммоль/г; №уаЬюсБет., 8ап П1едо, СА, И8А) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50 мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (ΌΜΡ) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза ЫЬет(у для синтеза в масштабе 0,1 ммоль. Этот протокол включает снятие защиты с Ν-концевого остатка Ртос посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1М Ν-гидроксибензотриазола (НОВТ), в ΩΜΕ. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с помощью микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75°С), при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и тщательно промывают ΌΜΡ несколько раз. После этого добавляют защищенную аминокислоту, Ртос-ТБт(!Ви)-ОН, приготовленную как 0,2М исходный раствор в ΩΜΕ (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45М (4,5 экв.) НВТИ (2(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) в ΩΜΕ. За этим следует добавление 0,5 мл 2М (10 экв.) Э1РЕА (диизопропилэтиламин) в ΝΜΕ (Ν-метилпирроллидинон). Стадию конденса
- 13 020018 ции осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75°С и такой же скорости барботирования азота.
После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и стадию конденсации повторяют. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и используют стратегию двойной конденсации для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20, 25-26 и 30-34 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5М уксусного ангидрида, содержащего 0,015М НОВТ, в ΝΜΡ, вместе с 2 мл 2М раствора ΌΙΡΕΑ с использованием многостадийного микроволнового протокола: подача мощности 50 Вт в течение 30 с (максимальная температура 65°С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с подачи микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают ИМЕ. Используют следующие аминокислоты (Абуапсеб С11сш1сс11.. ЬошкуШе, ΚΥ, И8А): цикл 1: Етос-ТЬт(1Ви)-ОН; цикл 2: Етос-11е-ОН; цикл 3: Етос-А§п(Тт1)-ОН; цикл 4: Етос-Н18(Тт1)-ОН; цикл 5: Етос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 6: Етос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 7: Етос-А8р(О1Ви)-ОН; цикл 8: Етос-А§п(Тт1)-ОН; цикл 9: Етос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 10: Етос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 11: Етос-Огп(Мй)-ОН; цикл 12: Етос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 13: ЕтосС1п(Тг1)-ОН; цикл 14: Етос-А1а-ОН; цикл 15: Етос-Ьеи-ОН; цикл 16: Етос-Ьеи-ОН; цикл 17: ЕтосТгр(Вос)-ОН; цикл 18: Етос-А§п(Тг1)-ОН; цикл 19: Етос-Уа1-ОН; цикл 20: Етос-Р1е-ОН; цикл 21: ЕтосА§р(ОШи)-ОН; цикл 22: Етос-61п(Тй)-ОН; цикл 23: Етос-61п(Тй)-ОН; цикл 24: Етос-Н18(Тй)-ОН; цикл 25: Етос-11е-ОН; цикл 26: Етос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 27: Етос-А§р(ОШи)-ОН; цикл 28: Етос-Ме1-ОН; цикл 29: Етос-А1а-ОН; цикл 30: Етос-11е-ОН; цикл 31: Етос-Туг(1Ви)-8ег(р81Ме, Ме, Рго)-ОН; цикл 32: Етос-А§р(О1Ви)-ОН; цикл 33: Етос-8ег(1Ви)-ОН; и цикл 34: Етос-А6с-ОН. Протокол конденсации для Етос-Н18(Тт1)-ОН представляет собой слегка модифицированную версию стандартного протокола. Микроволновую мощность отключают в течение первых 2 мин, затем следуют 4 мин с подачей микроволновой мощности (20 Вт; максимальная температура 50°С). После завершения основной пептидной цепи смолу обрабатывают раствором пиперидина для удаления Ν-концевой группы Етос, с последующей обработкой с помощью стандартной процедуры кэппирования для ацетилирования Ν-конца. Затем смолу обрабатывают 12 мл 1% трифторуксусной кислоты (ТЕА)/5% триизопропилсилана (Т18) в дихлорметане (ИСМ) в течение 5 мин, и с продувкой Ν2, 5 с включено и 10 с выключено. Затем смолу осушают и опять обрабатывают 1% ТЕА/5% Т18 в растворе в ИСМ в течение 5 мин. Это осуществляется, в целом, 7 раз для эффективного удаления остатка Мй из боковой цепи орнитина. Смолу несколько раз тщательно промывают ИСМ, а затем обрабатывают с помощью стандартной обработки пиперидином для нейтрализации остаточной соли ТЕА на δΝ орнитина. Миристиновую кислоту ((СН3-(СН2)12-СООН; А1бпс1т 81. Ьои18, МО, И8А), приготовленную как 0,2М раствор в ИМЕ, связывают с боковой цепью орнитина с использованием стандартного протокола конденсации аминокислот. Затем смолу тщательно промывают ИМЕ, а затем переносят обратно в 50 мл коническую пробирку с использованием ИМЕ в качестве транспортного растворителя.
Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента: 5% Т18, 2% воды, 5% (мас./объем) дитиотреитола (ИТТ), 88% ТЕА, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об./мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют, в целом, 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка простого эфира. Пептидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Асп), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4636,5 Да, соответствующий желаемому продукту. Сырой продукт анализируют с помощью НРЬС, с использованием колонки С18 250x4,6 мм (Рйепотепех., Тоггапсе, СА, И8А), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% ТЕА) в течение 30 мин. Аналитическая НРЬС идентифицирует продукт с чистотой 37%. Затем сырой пептид очищают с помощью препаративной НРЬС, снабженной колонкой С18, с использованием сходного градиента элюирования. Очищенный продукт повторно анализируют на чистоту с помощью НРЬС (95,20%) и с помощью массспектрометрии (4636,6 Да), а затем лиофилизируют. После лиофилизации получают 3 мг очищенного продукта, что соответствует выходу 0,6%.
Пример 22. [Ас-А6с7, Су8(Н8и)31]161Р(7-42)-ОН.
Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Етос с микроволновым нагреванием на ЫЬейу Рерйбе 8уп111е81/ег (СЕМ, Маййете, ΝΟ, И8А) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Етос-61п(Тй) на смолу ^апд (0,59 ммоль/г; NоνаЬ^осΗет.. 8ап И1едо, СА, И8А) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50 мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (ИМЕ) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза ЫЬейу для синтеза в масштабе 0,1 ммоль. Этот про
- 14 020018 токол включает снятие защиты с Ν-концевого остатка Етос посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1М Ν-гидроксибензотриазола (НОВТ), в ΌΜΕ. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с помощью микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75°С), при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и несколько раз тщательно промывают ΌΜΕ. После этого добавляют защищенную аминокислоту, Етос-Тйг(!Ви)-ОН, приготовленную как 0,2М исходный раствор в ΌΜΕ (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45М (4,5 экв.) НВТИ (2(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) в ΌΜΕ. За этим следует добавление 0,5 мл 2М (10 экв.) ОГРЕЛ (диизопропилэтиламин) в ΝΜΕ (Ν-метилпирроллидинон). Стадию конденсации осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75°С и такой же скорости барботирования азота.
После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и стадию конденсации повторяют. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и используют стратегию двойной конденсации для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20, 25-26 и 30-34 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5М уксусного ангидрида, содержащего 0,015М НОВТ, в NΜР, вместе с 2 мл 2М раствора ОГРЕЛ с использованием многостадийного микроволнового протокола: подача мощности 50 Вт в течение 30 с (максимальная температура 65°С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с подачи микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают ΟΜΕ. Используют следующие аминокислоты (Айуапсей Сйет1есй., Ьош5уШе, ΚΥ, И8А): цикл 1: Етос-Тйг(О!Ви)-ОН; цикл 2: Етос-11е-ОН; цикл 3: Гтос-Л5п(Тг1)-ОН; цикл 4: Етос-Н15(Тг1)-ОН; цикл 5: Етос-Ьу5(Вос)-ОН; цикл 6: Етос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 7: Етос-А5р(О!Ви)-ОН; цикл 8: Гтос-Л5п(Тг1)-ОН; цикл 9: Етос-Ьу5(Вос)ОН; цикл 10: Етос-Ьу5(Вос)-ОН; цикл 11: Етос-Су5(Тй)-ОН; цикл 12: Етос-Ьу5(Вос)-ОН; цикл 13: Етос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 14: Етос-А1а-ОН; цикл 15: Етос-Ьеи-ОН; цикл 16: Етос-Ьеи-ОН; цикл 17: Етос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 18: Гтос-Л5п(Тг1)-ОН; цикл 19: Етос-Уа1-ОН; цикл 20: Етос-Рйе-ОН; цикл 21: Етос-А5р(О!Ви)-ОН; цикл 22: Етос-61п(Тг1)-ОН; цикл 23: Етос-61п(ТгГ)-ОН; цикл 24: Етос-Н15(Тг!)ОН; цикл 25: Етос-11е-ОН; цикл 26: Етос-Ьу5(Вос)-ОН; цикл 27: Етос-А5р(О!Ви)-ОН; цикл 28: ЕтосΜе1-ОН; цикл 29: Етос-А1а-ОН; цикл 30: Етос-11е-ОН; цикл 31: Εтос-Ту^(ίВи)-8е^(р5^Μе, Μе, Рго)-ОН; цикл 32: Етос-Л5р(О!Ви)-ОН; цикл 33: Етос-8ег(!Ви)-ОН; и цикл 34: Етос-А6с-ОН. После завершения основной пептидной цепи смолу обрабатывают раствором пиперидина для удаления Ν-концевой группы Етос, с последующей обработкой с помощью стандартной процедуры кэппирования для ацетилирования Ν-конца. Затем смолу тщательно промывают ΟΜΕ, а затем переносят обратно в 50 мл коническую пробирку с использованием ΟΜΕ в качестве транспортного растворителя.
Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента; 5% Т18, 2% воды, 5% (мас./объем) дитиотреитола (ОТТ), 88% ТЕА, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об./мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют, в целом, 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка простого эфира. Пептидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Асп), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4414,9 Да, соответствующий линейному продукту. Сырой продукт (приблизительно 500 мг) анализируют с помощью НРЬС, с использованием колонки С18 250x4,6 мм (Рйепотепех., Тоггапсе, СА, И8А), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% ТЕА) в течение 30 мин. Аналитическая НРЬС идентифицирует продукт с чистотой 58%. Затем сырой пептид дериватизируют с помощью Ν-гексилмалеимида (Нта) с генерированием гексилсукцинимидного производного (Н5и) на боковой цепи цистеина. Сырой линейный пептид помещают в воду, доводят рН до 6,5 с помощью карбоната аммония, 5 мг/мл. 5 экв. Нта добавляют при постоянном перемешивании в течение 30 с. Избыток Нта гасят с использованием 5 экв. дитиотреитола (ОТТ). Дериватизированный раствор пептида затем анализируют с помощью масс-спектрометрии. Масс-спектрометрический анализ идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4596,1 Да, соответствующий желаемому дериватизованному продукту Н5и. Затем продукт повторно очищают с помощью препаративной НРЬС с использованием градиента, сходного с тем, что указан выше. Очищенный продукт анализируют на чистоту с помощью НРЬС (95,4%) и с помощью масс-спектрометрии (4596,4 Да), а затем лиофилизируют. После лиофилизации получают 28,1 мг очищенного продукта, что соответствует выходу 6,1%.
Пегилированные соединения С1Р, описанные в настоящем описании, могут быть синтезированы, по существу, в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения примера 2, посредством использования РЕС-малеимида в качестве исходного вещества вместо Ν-пропилмалеимида, используемого
- 15 020018 в примере 2.
Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены специалистом в данной области с использованием процедур синтеза, аналогичных тем, которые описаны в указанных выше примерах. Физические данные для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 1.
Таблица 1
Номер примера Моле кул ярн а я масса (ожидаемая) Молекулярная масса (Ε5Ι-Μ8) Чистота, % (НРЬС)
1 4368,92 4368,8 96,70
2 4498,06 4498,6 95, 20
3 4497,12 4497,5 99,90
4 4474,08 4473,9 99, 90
5 4425,01 4425,0 99,90
6 4496,13 4496,5 99, 90
7 4497,12 4496,7 99,90
8 4483,05 4482,4 99, 90
9 4483,05 4482,7 99,90
10 4554,17 4554,0 99, 90
11 4483,05 4482,7 98,40
12 4636,38 4636,6 95,20
13 4580,27 4580,7 96, 70
14 4538,23 4538,8 99, 90
15 4692,48 4693,1 95,00
16 4524,16 4524,9 96,20
17 4482,13 4482,6 99, 90
18 4580,27 4580,9 95,70
19 4523,22 4523,7 95, 50
20 4481,18 4481,4 99,90
21 4635,43 4636,0 95,30
22 4596,25 4596,4 95,40
23 4554,21 4554,6 95,80
24 4509,11 4509,8 99,10
25 4509,11 4509,9 99, 90
26 4787,37 4788,4 99, 90
27 4497,05 4496,8 99, 90
28 3530,07 3530,0 99,90
29 3159,62 3159,6 96, 40
- 16 020018
30 4701,35 4701,7 96,40
31 4659,31 4660,0 95, 10
32 3064,50 3064,7 99,90
33 3306,80 3306,7 96, 30
34 3264,76 3264,6 98,20
35 2990,40 2990,8 96, 83
36 3004,42 3004,7 99, 90
37 2990,44 2990,8 97,20
38 4270,80 4270,6 99, 90
39 4413,06 4413,5 99, 90
40 4497,12 4497,6 96, 90
41 4485,11 4485,7 96, 40
42 4893,49 4894,4 99, 90
43 4847,45 4848,1 99, 90
44 4911,51 4911,4 99, 90
45 4891,45 4891,0 99, 90
46 4935,58 4935,8 99, 90
47 не наблюдается >72 >72
Функциональные анализы
A. Анализ связывания с рецептором 11С1Р ίη νίίτο.
Мембраны для анализа связывания с рецептором ίη νίίτο готовят посредством гомогенизации клональных клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор С1Р человека, с помощью Вппктап ΡοΙνίΓοη (настройки 6, 15 с), в 50 мМ охлаждаемого на льду Тпк-НСк а затем подвергают воздействию двух центрифугирований при 39000 д в течение 10 мин, с повторным суспендированием в свежем буфере между ними. Для анализа аликвоты промытых препаратов мембран инкубируют 100 мин при 25°С вместе с 0,05 нМ [1251]С1Р (приблизительно 2200 Кюри/ммоль) в 50 мМ Тг1к-НС1, 0,1 мг/мл бацитрацина и 0,1% ВБА. Конечный объем анализа составляет 0,5 мл. Инкубирования завершают посредством быстрого фильтрования через фильтры СЕ/С (предварительно пропитанные в 0,5% полиэтиленимине) с использованием фильтрационного коллектора ВгапбеЕ Каждую пробирку и фильтр затем промывают 3 раза с помощью 5 мл аликвоты буфера, охлажденного на льду. Специфичное связывание определяют как общее количество связанного радиоактивного лиганда минус то, которое связывается в присутствии 1000 нМ С1Р. Данные связывания рецептора 11С1Р ίη νίίτο для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2.
B. Анализ времени полужизни в плазме крови людей и крыс.
Пептид С1Р (50 мкл, 1 мг/мл) добавляют к 450 мкл плазмы крови (человека или крысы), встряхивают в течение короткого времени и инкубируют при 37°С. 50 мкл удаляют в различные моменты времени, например через 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 ч, смешивают с 5 мкл муравьиной кислоты и 150 мкл ацетонитрила в пробирке для микроцентрифуги, встряхивают и центрифугируют в течение 10 мин при 10000 об./мин. Супернатант переносят во флакон для инъекций и анализируют с помощью ЬС-МБ. Система ЬС-МБ состоит из масс-спектрометра АР14000 с датчиком ЕМ Используют режим положительных ионов и детектирование полного сканирования. Разделение с помощью НРЬС осуществляют на колонке Ьипа 3 мкм С8 (2), 2x30 мм с градиентом от 90% А до 90% В через 10 мин при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представляет собой 1% муравьиную кислоту в воде, а буфер В представляет собой 1% муравьиную кислоту в ацетонитриле. Данные относительно времени полужизни для плазмы крови человека и крысы для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2.
- 17 020018
Таблица 2
Номер примера Κί (нМ) Плазма крови человека Т Ч (час) Плазма крови крысы Т Ч (час)
1 не наблюдается >72 11,0
2 532,19 13,7 7,2
3 75,73 16, 4 5,6
4 332,97 10,0 6,0
5 442,49 7,8 8,5
6 486,41 8,0 3,2
7 735,40 1,9 1,6
8 416,57 не наблюдается не наблюдается
9 686,96 не наблюдается не наблюдается
10 963,06 8,0 2,6
11 127,00 не наблюдается не наблюдается
12 178,00 7,3 >72
13 не наблюдается 17, 8 19, 0
14 не наблюдается 4,1 15,3
15 не наблюдается 5,2 >72
16 не наблюдается >50 30, 0
17 не наблюдается >50 9,4
18 не наблюдается 13, 8 6, 3
19 не наблюдается 19, 9 10,7
20 274,00 9,4 13, 9
21 163,50 8,0 >72
22 не наблюдается 7,7 5, 0
23 772,00 11,7 5,3
24 194,33 26,3 12,2
25 159,39 >50 13, 7
- 18 020018
26 546,10 30, 1 17,5
27 7, 92 не наблюдается не наблюдается
28 114,78 8,8 4,1
29 48,32 12,2 7,0
30 574,00 7,2 7,6
31 277,01 4,4 5,1
32 68,54 24,1 60,3
33 77,48 13,6 10, 2
34 101,42 11,3 7,4
35 734,33 16,5 23, 0
36 212,33 21,9 21,6
37 170,00 13, 5 28, 5
38 472,00 не наблюдается не наблюдается
39 не наблюдается 31,1 13,7
40 403,33 4,1 6,9
41 205,48 5, 9 3,7
42 293,90 >51 10,3
43 800,01 >53 2,3
44 12,89 48,8 9,9
45 50,43 64,2 4,3
46 91,78 30, 8 11, 9
47 не наблюдается не наблюдается не наблюдается
С. Определение циклического стимулирования АМР.
1х105 клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор С1Р человека, или клеток инсулиномы ΚΙΝ-5Ρ высевают на ночь в 24-луночные планшеты для культур клеток (Сотшпд 1псогрога1е, Сотшпд, ΝΥ, И8А). Для анализа клетки предварительно инкубируют в 500 мкл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (81дта, 81. Ьош8, МО, И8А) вместе с 0,55 мМ ΙΒΜΧ (81дта, 81. Ьошк, МО, И8А) и доводят рН до 7,3 в течение 10 мин. Затем добавляют С1Р или его аналоги при концентрации 100 нМ. После 30-минутного инкубирования при 37°С планшеты помещают на лед и добавляют 500 мкл охлажденного на льду абсолютного этанола для остановки реакции. Содержимое лунок собирают, центрифугируют при 2700 д в течение 20 мин при 4°С для удаления клеточных остатков. Уровни сАМР в супернатантах определяют с помощью радиоиммунологического анализа (№\ν Епд1апб №.1с1еаг, Войоп, МА, ИЗА).
Способы введения
Пептиды по настоящему изобретению могут предусматриваться в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, но не ограничиваясь этим, соли, образованные с органическими кислотами (например, с уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памовой кислотой), с неорганически
- 19 020018 ми кислотами (например, с хлористо-водородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой) и с полимерными кислотами (например, с дубильной кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной, полигликолевой кислотой или с сополимерами полимолочных-гликолевых кислот). Типичный способ получения соли пептида по настоящему изобретению хорошо известен в данной области и может осуществляться с помощью стандартных способов солевого обмена. Соответственно, соль ТЕА и пептида по настоящему изобретению (соль ТЕА получается в результате очистки пептида посредством использования препаративной ЭТЬС, элюирования с помощью буферных растворов, содержащих ТЕА) может быть преобразована в другую соль, такую как ацетатная соль, посредством растворения пептида в малом количестве водного раствора 0,25н. уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на полупрепаративную колонку для ΗΡΕ-С (2огЬах, 300 8В, С-8). Колонку элюируют: (1) 0,1н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) 0,25н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) линейным градиентом (от 20 до 100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор А представляет собой 0,25н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25н. уксусную кислоту в ацетонитриле/воде, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют досуха.
Доза активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению может изменяться; однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получалась пригодная для использования лекарственная форма. Выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического воздействия, от способа введения и от продолжительности лечения. Как правило, эффективная дозировка для активности по настоящему изобретению находится в пределах от 1х10-7 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 1х 10-4 до 100 мг/кг/день, которая может быть введена как одна доза или разделена на множество доз.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством перорального, парентерального (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции или импланта), назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного способа введения и могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемыми носителями для получения лекарственных форм, соответствующих каждому способу введения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, иные, чем такие инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. В дополнение к этому, таблетки и пилюли могут быть приготовлены с энтеральными покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, ароматизирующие и парфюмерные агенты.
Препараты в соответствии с настоящим изобретением для парентерального введения включают, без ограничения, стерильные водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры неводных растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Такие лекарственные формы могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, с помощью фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, посредством введения в композиции стерилизующих агентов, посредством облучения композиций или посредством нагревания композиций. Они могут также быть получены в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или в некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут содержать, в дополнение к активному веществу, наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев.
Композиции для назального или сублингвального введения также получают с помощью стандартных наполнителей, хорошо известных в данной области.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть введено в композиции с замедленным высвобождением, такой как та, которая описывается в следующих далее патентах и заявках на патенты. Патент США № 5672659 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и сложный полиэфир. Патент США № 5595760 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент в гелеобразной форме.
- 20 020018
Патент США № 5821221 сообщает о полимерных композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и хитозан. Патент США № 5916883 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и циклодекстрин. Публикация РСТ № \УО99/38536 сообщает о поглощаемых композициях с замедленным высвобождением биологически активного агента. Публикация РСТ № \УО00/04916 сообщает о способе получения микрочастиц, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, в способе типа масло-в-воде.
Если не утверждается иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Также все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем описании, включаются тем самым в качестве ссылок, каждая во всей своей полноте.

Claims (41)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) —А^——А^ _А^ _ _^ιο _^ιι^^ΐ2 _^13 _^14 А^^ А^ А^
    А1е-А1Э-А20-А21-А22-А23-А24-А25-А26-А27-А2е-А29-А30-А31-А32-А33-А34-А35-АЗЙ
    А37-Азэ-А39-А40-А41-А42-А43-К1, (I) где А1 отсутствует;
    А2 представляет собой А1а, 4Нрра, АЬ или отсутствует;
    А3 представляет собой О1и, 4Нур, Рго или отсутствует;
    А4 представляет собой О1у или отсутствует;
    А5 представляет собой ТЬг или отсутствует;
    А6 представляет собой РЬе или отсутствует;
    А7 представляет собой 11е, А5с, А6с, СН3-(СН2)8-С(О)-А6с, СН3-(СН2)4-С(О)-А6с или отсутствует;
    А8 представляет собой Бег, СЬс-8ег или отсутствует;
    А9 представляет собой Акр или отсутствует;
    А10 представляет собой Туг или отсутствует;
    А11 представляет собой 8ег, А5с, А6с, АЬ или отсутствует;
    А12 представляет собой 11е или отсутствует;
    А13 представляет собой А1а, АЬ или отсутствует;
    А14 представляет собой Ме!, А6с или Ше;
    А15 представляет собой Акр;
    А16 представляет собой Бук;
    А17 представляет собой 11е;
    А18 представляет собой Н1к;
    А19 представляет собой О1п;
    А20 представляет собой О1п;
    А21 представляет собой Акр;
    А22 представляет собой РЬе;
    А23 представляет собой Vа1;
    А24 представляет собой Акп;
    А25 представляет собой Тгр;
    А26 представляет собой Ьеи;
    А27 представляет собой Ьеи;
    А28 представляет собой А1а;
    А29 представляет собой О1п;
    А30 представляет собой Бук;
    А31 представляет собой О1у, Сук(Нки), Сук(Рки), 2Nа1, Б-2№11. Огп^-С(О)-(СН2)4-СН3), Огп(№С(О)(СН2)8-СН3), Огп^-С(О)-(СН2)12-СН3) или отсутствует;
    А32 представляет собой Бук, Сук(Рки) или отсутствует;
    А33 представляет собой Бук, Сук(Рки) или отсутствует;
    А34 представляет собой Акп, Сук(Рки), Огп(№С(О)-(СН2)8-СН3) или отсутствует;
    А35 представляет собой Акр, Сук(Рки) или отсутствует;
    А36 представляет собой Тгр, Сук(Рки) или отсутствует;
    А37 представляет собой Бук, Сук(Рки) или отсутствует;
    А38 представляет собой Н1к, Сук(Рки) или отсутствует;
    А39 представляет собой Акп, Сук(Рки) или отсутствует;
    А40 представляет собой 11е, Сук(Рки) или отсутствует;
    А41 представляет собой ТЬг или отсутствует;
    - 21 020018
    А42 представляет собой О1п или отсутствует;
    А43 представляет собой О1п, Ьук(№С(О)-(СН2)10-СН3) или отсутствует;
    К1 представляет собой ОН или ΝΉ2;
    каждый из К2, К3, К4 и К5 независимо выбирают из группы, включающей в себя Н и (С1 -С30)ацил; при условии, что, когда А2 представляет собой 4Нрра, тогда К2 и К3 отсутствуют; и при условии, что по меньшей мере один из А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А11, А13, А14, А31, А32, А33, 34 35 36 37 38 39 40
    А34, А35, А36, А37, А38, А39 и А40 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного ЙС1Р;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой (Ас-А6с7)йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ΝΘ: 4);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)40]й61Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 5);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)39]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 6);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)38]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 7);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)36]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 8);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)35]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 9);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)34]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 10);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)33]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 11);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)32]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 12);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)31]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 13);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)37]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 14);
    [Ас-А6с7, ОпЕ(\-С(О)-(С1 ЕЬ-С1 Е)|11СИР(7-42)-О11 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 15);
    [Ас-А6с7, ОпЕ(\-С(О)-(С1 ЕЕ-С1 ЕННСИЕйДЗЕО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 16); [А6с7, ОпЕ (\-С(О)-(С1 ЕЕ-С1 ЕННСИЕйЛЗЕО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 17);
    [СН3-(СН2)8-С(О)-А6с7, ОпЕ(\-С(О)-(С1 ЕЕ-С1 ЕННСИЕйДЗЕО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 18); [Ас-А6с7, ОпЕ'(\-С‘(О)-(С‘1 ЕЕ-С‘1 ЕННСИЕпЛЗеО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 19);
    [А6с7, ОпЕ'(\-С‘(О)-(С‘1 ЕЕ-С‘1 ЕННСИРпЛЗеО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 20); [СН3-(СН2)4-С(О)-А6с7, ОпЕ'(\-С‘(О)-(С‘1 ЕЕ-С‘1 ЕННСИЕпЛЗеО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 21);
    [Ас-А6с7, ОпЕ4(\-С‘(О)-(С‘1 ЕЕ-С‘1 ЕННСИЕпЛЗеО! I (8ЕЕ) ГО ΝΌ: 22);
    [А6с7, ОпЕ4(\-С‘(О)-(С‘1 ЕЕ-С‘1 ЕННСИРпЛЗеО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 23); [СН3-(СН2)8-С(О)-А6с7, ОпЕ4(\-С‘(О)-(С‘1 ЕЕ-С‘1 ЕННСИЕпЛЗеО! I (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 24);
    [Ас-А6с7, Сук(Нки)31]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 25);
    [А6с7, Сук(Нки)31]йС1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 26);
    (Ас-А6с7, 2Ν;·ι131 )Ю1Р(7-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ΝΌ: 27);
    (Ас-А6с7, 1)-2\аЕ')11СИР(7-42)-О1Е (Ас-4Нур3, А6с7)й61Р(3-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ΝΌ: 28);
    (Ас-А6с7, С1п43)йС1Р(7-43)-ОН (8ЕЕ) ГО ΝΌ: 29);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)31]йС1Р (7-34)-ΝΉ2 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 30);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)31]Ю1Р(7-31)-МН2 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 31);
    [Ас-Рйе6, А6с7, Сук(Рки)31 ]й61Р(6-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 32);
    [А6с7, Сук(Рки)31]йС1Р(6-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 33);
    (Ас-Рйе6, А6с )Н61Р(6-30)-\Н; (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 34);
    [Ас-Рйе6, А6с7, Сук(Рки)31]йСIР(6-31)-NН2 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 35);
    [А6с7, Сук(Рки)31]й6IР(6-31)-NН2 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 36);
    (А5с7, N1е14)йСIР(6-30)-NН2 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 37);
    (А6с7, N1е14)йСIР(6-30)-NН2 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 38);
    (АЬ11, N1е14)йСIР(6-30)-NН2 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 39);
    [Ас-Акр9, Сук(Рки)33]йСIР(9-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 40); [О^п31(N-С(О)-(СН2)8-СН3)]йСIР(8-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 41);
    [Сйс-8ег8, Сук(Рки)31]йСIР(8-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 42); [СН3-(СН2)4-С(О)-8ег8, Сук(Рки)31]ЮIР(8-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 43);
    (4Нрра2, 4Нур3, А6с )11СИР(2-42)-О11 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 44);
    (4Нрра2, Рго3, \1е)11С1!Р(2-42)-О11 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 45);
    (4Нрра2, А1Ь;)11СИР(2-42)-О11 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 46);
    (4Нрра2, А6с)11СИР(2-42)-О11 (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 47); (4Нрра2, А6с )НС!Р(2-42)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 48); или [А1Ь2, А5с11, ΝΛ14, ^ук43(N-С(О)-(СН2)1ο-СНз)]й6IР(2-43)-ОН (8ЕЕ) ΙΌ ΝΌ: 49);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором
    А2 отсутствует;
    А3 отсутствует;
    А отсутствует;
    - 22 020018
    А5 отсутствует;
    А6 отсутствует;
    А7 представляет собой А5с или А6с;
    А8 представляет собой 8ег;
    А9 представляет собой Акр;
    А10 представляет собой Туг;
    А11 представляет собой 8ег;
    А12 представляет собой 11е;
    А13 представляет собой А1а;
    А14 представляет собой Ме!;
    А31 представляет собой С1у, Сук(Нки), Сук(Рки), 2Nа1, О-2№11. 0гп(№С(0)-(СН2)4-СН3), 0гп(МС(0)(СН2ЩСН3) или 0гп(\-С(0)-(СН;)-СН;);
    А32 представляет собой Бук или Сук(Рки);
    А33 представляет собой Бук или Сук(Рки);
    А34 представляет собой Акп, Сук(Рки) или 0гп(МС(0)-(СН2)8-СН3);
    А35 представляет собой Акр или Сук(Рки);
    А36 представляет собой Тгр или Сук(Рки);
    А37 представляет собой Бук или Сук(Рки);
    А38 представляет собой Н1к или Сук(Рки);
    А39 представляет собой Акп или Сук(Рки);
    А40 представляет собой 11е или Сук(Рки);
    А41 представляет собой ТЬг;
    А42 представляет собой С1п и
    А отсутствует;
    или его фармацевтическая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, которое представляет собой (Ас-А6с7)ЬС1Р(7-42)-ОН (8ЕР) ГО N0: 4);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)40]ЬС1Р(7-42)-ОН (8ЕО ГО N0: 5);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)39]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 6);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)38]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 7);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)36]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 8);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)35]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 9);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)34]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 10);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)33]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 11);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)32]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 12);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)31]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕР) ГО N0: 13);
    [Ас-А6с7, Сук(Рки)37]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕР) ГО N0: 14);
    [Ас-А6с7, 0гп;'(\-С(0)-(СН;)—СН;)|ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 15);
    [Ас-А6с7, 0гп3р-С(0)-(СН2)8-СН3)]БС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 16);
    [А6с7, 0гп31(МС(0)-(СН2)8-СН3)]БС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 17);
    [СН3-(СН2)8-С(0)-А6с7, 0гп31(МС(0)-(СН2)8-СН3)]БС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 18);
    [Ас-А6с7, 0гп3р-С(0)-(СН2)4-СН3)]БС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 19);
    [А6с7, 0гп31(МС(0)-(СН2)4-СН3)]БС1Р(7-42)-0Н (8ЕО ГО N0: 20);
    [СН3-(СН2)4-С(О)-А6с7, 0гп31(МС(0)-(СН2)4-СН3)]БС1Р(7-42)-ОН (8ЕО ГО N0: 21);
    [Ас-А6с7, 0гп3р-С(0)-(СН2)8-СН3)]БС1Р(7-42)-ОН (8ЕО ГО N0: 22);
    [А6с7, 0гп34(МС(0)-(СН2)8-СН3)]БС1Р(7-42)-ОН (8ЕО ГО N0: 23);
    [СН3-(СН2)8-С(О)-А6с7, 0гп34(МС(0)-(СН2)8-СН3)]БС1Р(7-42)-ОН (8ЕО ГО N0: 24);
    [Ас-А6с7, Сук(Нки)31]ЬС1Р(7-42)-ОН (8ЕР) ГО N0: 25);
    [А6с7, Сук(Нки)31]ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕР) ГО N0: 26);
    (Ас-А6с7, 2\а1;' )ЬС1Р(7-42)-0Н (8ЕР) ГО N0: 27) или (Ас-А6с7, 1)-2\аГ')11С1Р(7-42)-0Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором А43 отсутствует; А2 представляет собой 4Нрра; и по меньшей мере один из А3, А7, А11, А13 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного С1Р; или его фармацевтическая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, которое представляет собой (4Нрра2, 4Нур3, А6с7)ЬС1Р(2-42)-ОН (8ЕР) ГО N0: 44);
    (4Нрра2, Рго3, \1е )11СИР(2-42)-ОН (8ЕР) ГО N0: 45);
    (4Нрра2, АЬ13)ЬС1Р(2-42)-0Н (8ЕР) ГО N0: 46);
    (4Нрра2, А6с14)ЬС1Р(2-42)-0Н (8ЕР) ГО N0: 47) или (4Нрра2, А6с )ЬС1Р(2-42)-0Н (8ЕР) ГО N0: 48);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 23 020018
  7. 7. Соединение по п.1, в котором А2-А5 и А31-А43 отсутствуют и по меньшей мере один из А6, А7, А11 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного С1Р; или его фармацевтическая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, которое представляет собой (Ас-Рйе6, А6с )КС1Р(6-30)-\Н; (БЕО ГО N0: 34);
    (А5с7, ^^0^(6-30)-^ (БЕр ГО N0: 37);
    (А6с7, Ме14)йС1Р(6-30)-Ж2 (БЕР ГО N0: 38) или (АЛ11, Ме14)йС1Р(6-30)-Ж2 (БЕР ГО N0: 39);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    2 7 43 8 31
  9. 9. Соединение по п.1, в котором А -А и А отсутствуют; и по меньшей мере один из А и А не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного С1Р; или его фармацев тическая соль.
  10. 10. Соединение по п.9, которое представляет собой [Огп31^-С(О)-(СН2)8-СН3)]йС1Р(8-42)-ОН (БЕр ГО N0: 41); [Сйс-Бег8, Сук(Рки)31]йС1Р(8-42)-0Н (БЕр ГО N0: 42) или [СН3-(СН2)4-С(0)-Бег8, Сук(Рки)31]йС1Р(8-42)-0Н (БЕр ГО N0: 43); или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором А2-А5 и А43 отсутствуют; и по меньшей мере один из А6, А7 и А31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного СЕР; или его фарма цевтическая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, которое представляет собой [Ас-Рйе6, А6с7, Сук(Рки)31 ]йС1Р(6-42)-ОН (БЕр ГО N0: 32) или [А6с7, Сук(Рки)31]йС1Р(6-42)-0Н (БЕр ГО N0: 33);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором А2-А5 и А32-А43 отсутствуют; и по меньшей мере один из А6, А7 и А31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного С1Р; или его фар мацевтическая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, которое представляет собой (Ас-А6с7, С1п43)йС1Р(7-43)-ОН (БЕр ГО N0: 29);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, дополнительно содержащее ковалентно связанный остаток РЕС; или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.15, в котором указанный остаток РЕС связывается с соединением через Сук(малеимидный), йСук(малеимидный) или Реп(малеимидный) линкер, с образованием Сук(сукцинимид№РЕС), йСук(сукцинимид-К-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС); или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, при этом Сук(сукцинимид-К-РЕС), йСук(сукцинимид-К-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) располагается в любом из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43; или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.17, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этом Сук(сукцинимид-К-РЕС), йСук(сукцинимид-К-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) располагается в любом из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43; или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором указанный остаток РЕС имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000; или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.19, в котором указанный остаток РЕС выбран из группы, состоящей из 5К РЕС, 10К РЕС, 20К РЕС, 30К РЕС, 40К РЕС, 50К РЕС и 60К РЕС, с образованием Сук(сукцинимид^-5К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-10К РЕС), Сук(сукцинимид-К-20К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-30К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-40К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-50К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-60К РЕС), йСук(сукцинимидМ5К РЕС), йСук(сукцинимид-К-10К РЕС), йСук(сукцинимид-К-20К РЕС), йСук(сукцинимид-К-30К РЕС), йСук(сукцинимид-К-40К РЕС), йСук(сукцинимид-К-50К РЕС), йСук(сукцинимид-К-60К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-5К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-10К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-20К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-30К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-40К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-50К РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-60К РЕС); или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по любому из пп.16-20, в котором указанный сукцинимид-Ы-РЕС является линейным; или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п.21, в котором указанный линейный сукцинимид-И-РЕС представляет собой сукцинимид-К-(СН2)2-С(О)КН-(СН2)3-РЕС; или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по любому из пп.16-20, в котором указанный сукцинимид-К-РЕС является разветвленным; или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.23, в котором указанный разветвленный сукцинимид-К-РЕС представляет со
    - 24 020018 бой сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)ЫН-(СН2)3-О-СН2-СН(РЕС)-СН2-РЕС; или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-24.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Способ агонистического воздействия на рецептор С1Р у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  28. 28. Способ антагонистического воздействия на рецептор С1Р у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  29. 29. Способ лечения состояний или заболеваний, опосредуемых связыванием с С1Р-рецептором, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  30. 30. Способ по п.29, в котором указанное состояние или заболевание, опосредуемое связыванием с С1Р-рецептором, выбрано из группы, состоящей из диабета типа 1, диабета типа 2, ожирения, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, жировой дистрофии печени, глюкагоном, секреторных расстройств дыхательных путей, расстройства метаболизма, артрита, остеопороза, заболевания центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративного заболевания, почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, нефротического синдрома, цирроза печени, отека легких, гипертонии, и расстройств, где желательным является уменьшение приема пищи и/или уменьшение массы тела.
  31. 31. Способ лечения диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  32. 32. Способ по п.31, в котором указанный диабет представляет собой диабет типа 2.
  33. 33. Способ лечения расстройств, связанных с диабетом, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  34. 34. Способ по п.33, в котором указанное расстройство, связанное с диабетом, выбрано из группы, состоящей из гипергликемии, гиперинсулинемии, нарушенной переносимости глюкозы, нарушенной гликемии натощак, дислипидемии, гипертриглицеридемии и резистентности к инсулину.
  35. 35. Способ лечения или предотвращения вторичных причин диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  36. 36. Способ по п.35, в котором указанная вторичная причина выбрана из группы, состоящей из избытка глюкокортикоидов, избытка гормона роста, феохромоцитомы и лекарственного диабета.
  37. 37. Способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  38. 38. Способ стимулирования секреции инсулина у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.124 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
  39. 39. Применение соединения по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства для связывания с С1Р-рецептором для предотвращения или лечения заболеваний или состояний, связанных с ослаблением связывания аналогов С1Р-рецепторов.
  40. 40. Применение по п.39 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения апоптоза бета-клеток поджелудочной железы.
  41. 41. Применение по п.39 для получения лекарственного средства для усиления глюкозозависимой пролиферации бета-клеток поджелудочной железы.
EA201170302A 2008-08-07 2009-08-07 Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида EA020018B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18819208P 2008-08-07 2008-08-07
US20062808P 2008-12-02 2008-12-02
PCT/US2009/004543 WO2010016935A2 (en) 2008-08-07 2009-08-07 Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170302A1 EA201170302A1 (ru) 2011-10-31
EA020018B1 true EA020018B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=41664127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170302A EA020018B1 (ru) 2008-08-07 2009-08-07 Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8450266B2 (ru)
EP (2) EP2320923B1 (ru)
JP (2) JP2011530506A (ru)
KR (2) KR101419332B1 (ru)
CN (2) CN102170896A (ru)
AU (1) AU2009280012B2 (ru)
BR (1) BRPI0917001A2 (ru)
CA (1) CA2733005C (ru)
DK (1) DK2320923T3 (ru)
EA (1) EA020018B1 (ru)
ES (1) ES2528599T3 (ru)
HK (2) HK1154787A1 (ru)
MX (1) MX2011001028A (ru)
PL (1) PL2320923T3 (ru)
PT (1) PT2320923E (ru)
WO (1) WO2010016935A2 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2323678B1 (en) 2008-08-07 2016-03-23 Ipsen Pharma S.A.S. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues
EP2320923B1 (en) 2008-08-07 2014-12-24 Ipsen Pharma S.A.S. Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
MX2011001031A (es) 2008-08-07 2011-04-26 Ipsen Pharma Sas Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa.
BR112012003089A2 (pt) 2009-08-10 2016-08-16 Ucl Business Plc ligação covalente reversível de moléculas funcionais
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US9023986B2 (en) 2010-10-25 2015-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide analogs
WO2012168464A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Universität Bern Imaging and treatment of neuroendocrine tumors with glucose - dependent insulinotropic polypeptide or analogues or antagonists thereof
KR102002783B1 (ko) 2011-06-10 2019-07-24 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 포도당 의존성 인슐리노트로핀 폴리펩타이드 유사물질, 이의 약학적 조성물 및 응용
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP3189072B1 (en) 2014-09-05 2018-07-18 University of Copenhagen Gip peptide analogues
NZ743474A (en) 2015-12-23 2023-03-31 Amgen Inc Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
JP2020521784A (ja) 2017-05-31 2020-07-27 ユニバーシティ オブ コペンハーゲン 長時間作用性ｇｉｐペプチド類似体
ES2961384T3 (es) 2018-05-04 2024-03-11 Novo Nordisk As Derivados de GIP y usos de los mismos

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94007084A (ru) * 1993-04-07 1998-05-10 Пфайзер Инк. Способ лечения не зависимого от инсулина сахарного диабета и фармацевтическая композиция
US20080009603A1 (en) * 1999-03-29 2008-01-10 Uutech Limited Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US20080182795A1 (en) * 1996-12-03 2008-07-31 Boston Medical Center Specific antagonists for glucose-depenent insulinotropic polypeptide (GIP)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
HU225496B1 (en) * 1993-04-07 2007-01-29 Scios Inc Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5665702A (en) 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US6905550B2 (en) * 1996-05-06 2005-06-14 Princeton Trade & Technology, Inc. Method of removing organic materials using aqueous cleaning solutions
US5916883A (en) 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
WO1998024464A1 (en) 1996-12-03 1998-06-11 Trustees Of Boston University Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
RU2237471C2 (ru) 1998-01-29 2004-10-10 Поли-Мед Инк. Абсорбируемые микрочастицы
WO2000004916A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6903186B1 (en) * 1998-12-07 2005-06-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S Analogues of GLP-1
DE60012721T4 (de) 1999-03-29 2010-09-09 Uutech Ltd., Coleraine Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
GB0404124D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Univ Ulster Antagonists of GIP
US20040048248A1 (en) * 1999-10-05 2004-03-11 Prayaga Sudhirdas K. Endozepine-like polypeptides and polynucleotides encoding same
WO2002082047A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
TWI284539B (en) * 2001-07-30 2007-08-01 Epix Pharm Inc A method for making a magnetic resonance (MR) imaging agent, a MR imaging contrast agent, a method for altering stability of a peptide and a modified peptide
PL208712B1 (pl) * 2001-08-31 2011-05-31 Avidex Ltd Rozpuszczalny receptor komórek T (sTCR), rozpuszczalna αβ-postać receptora komórek T (sTCR), wielowartościowy kompleks receptora komórek T (TCR), sposób wykrywania kompleksów MHC-peptyd, środek farmaceutyczny zawierający sTCR i/lub wielowartościowy kompleks TCR, cząsteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarz, sposób otrzymywania całości lub części łańcucha α TCR albo całości lub części łańcucha β TCR, sposób otrzymywania rozpuszczalnego receptora komórek T (sTCR), sposób otrzymywania rozpuszczalnej αβ-postaci receptora komórek T (sTCR) oraz sposób wykrywania kompleksów MHC-peptyd
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
AU2003248676A1 (en) 2002-06-15 2003-12-31 Enteromed, Inc. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease
ATE399185T1 (de) * 2002-12-31 2008-07-15 Nektar Therapeutics Al Corp Maleinsäureamid polymerderivate und ihre biokonjugate
WO2004103390A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Trustees Of Tufts College Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics
WO2006086769A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US20090286724A1 (en) * 2005-10-26 2009-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aggregable glp-1 analogue and sustained-release pharmaceutical composition
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
EP2320923B1 (en) 2008-08-07 2014-12-24 Ipsen Pharma S.A.S. Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94007084A (ru) * 1993-04-07 1998-05-10 Пфайзер Инк. Способ лечения не зависимого от инсулина сахарного диабета и фармацевтическая композиция
US20080182795A1 (en) * 1996-12-03 2008-07-31 Boston Medical Center Specific antagonists for glucose-depenent insulinotropic polypeptide (GIP)
US20080009603A1 (en) * 1999-03-29 2008-01-10 Uutech Limited Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
ES2528599T3 (es) 2015-02-10
JP2014051505A (ja) 2014-03-20
EP2320923B1 (en) 2014-12-24
DK2320923T3 (en) 2015-03-02
HK1154787A1 (en) 2012-05-04
EA201170302A1 (ru) 2011-10-31
CA2733005C (en) 2016-09-27
PT2320923E (pt) 2015-02-24
BRPI0917001A2 (pt) 2016-02-16
KR101419332B1 (ko) 2014-07-15
EP2915538A2 (en) 2015-09-09
KR20110043687A (ko) 2011-04-27
EP2915538A3 (en) 2015-10-14
MX2011001028A (es) 2011-04-26
CN104031140B (zh) 2017-04-12
EP2320923A4 (en) 2012-07-18
JP2011530506A (ja) 2011-12-22
CA2733005A1 (en) 2010-02-11
US20110136724A1 (en) 2011-06-09
US8450266B2 (en) 2013-05-28
WO2010016935A2 (en) 2010-02-11
JP5864506B2 (ja) 2016-02-17
EP2320923A2 (en) 2011-05-18
AU2009280012A1 (en) 2010-02-11
CN104031140A (zh) 2014-09-10
AU2009280012B2 (en) 2012-12-06
HK1209344A1 (en) 2016-04-01
CN102170896A (zh) 2011-08-31
KR20130093693A (ko) 2013-08-22
WO2010016935A3 (en) 2010-04-08
PL2320923T3 (pl) 2015-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020018B1 (ru) Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида
EA020019B1 (ru) Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида
EA020005B1 (ru) Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида
JP6223377B2 (ja) 長期間作用性ペプチド類似体のための組成物
EA020091B1 (ru) Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу
JP5638177B2 (ja) 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド
WO2012130015A1 (zh) 定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法
US20230190879A1 (en) Dual-agonist compound for both glp-1 and gip receptors and application thereof
JP2022527803A (ja) マルチ受容体刺激剤及びその医療上の使用
WO2012121058A1 (ja) 新規な架橋構造を含むｔｎｆレセプターループペプチドの模倣ペプチドを用いた医薬組成物
CA3174635A1 (en) Peptides as selective gip receptor agonists
KR20120052274A (ko) 경점막 흡수성을 가진 모틸린 유사 펩타이드 화합물
US11807672B2 (en) Conjugates of islet neogenesis peptides and analogs, and methods thereof
WO2013032527A1 (en) Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
CN115226391A (zh) 胰高血糖素和glp-1受体的钉合***共激动剂
CN109311910B (zh) 他克莫司偶联物、其组合物、及其用途
JP5529014B2 (ja) 部位特異的なペグ化をされた直鎖状のサケカルシトニン類似体
JP2001226284A (ja) 神経突起誘発剤
KR20220102128A (ko) 신규 그렐린 유사체 및 이를 함유하는 아밀로이드 베타 응집 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN114867742A (zh) 胰高血糖素和glp-1受体的钉合内酰胺共激动剂
CA3230915A1 (en) New peptides as potent and selective gip receptor agonists
KR20230159872A (ko) c-Met 단백질-결합 펩타이드 복합체
JP3743794B2 (ja) ボンベシン類似体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU