EA019980B1 - БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR5 - Google Patents

БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR5 Download PDF

Info

Publication number
EA019980B1
EA019980B1 EA201290532A EA201290532A EA019980B1 EA 019980 B1 EA019980 B1 EA 019980B1 EA 201290532 A EA201290532 A EA 201290532A EA 201290532 A EA201290532 A EA 201290532A EA 019980 B1 EA019980 B1 EA 019980B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazolo
methyl
dihydro
pyridin
alkyl
Prior art date
Application number
EA201290532A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290532A1 (ru
Inventor
Грегор Джеймс Макдональд
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Сусана Конде-Сейде
Гэри Джон Тресадерн
Хосе Мануэль Бартоломе-Небреда
Хоакин Пастор-Фернандес
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201290532A1 publication Critical patent/EA201290532A1/ru
Publication of EA019980B1 publication Critical patent/EA019980B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым бициклическим тиазолам формулы (I), которые являются позитивными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 ("mGluR5") и которые являются пригодными в лечении или предотвращении расстройств, ассоциированных с дисфункцией глутамата, и заболеваний, в патогенезе которых подтип mGluR5 рецепторов принимает участие. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на использование таких соединений и композиций с целью лечения расстройств, в патогенезе которых участвует mGluR5.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим тиазолам, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 (т61иК5) и которые являются пригодными для лечения или предотвращения нарушений, ассоциированных с дисфункцией глутамата, и заболеваний, в патогенезе которых участвуют рецепторы подтипа тС1нР5. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на использование таких соединений и композиций для предотвращения и лечения нарушений, в патогенезе которых участвуют рецепторы шС1иК5.
Уровень техники
Глутамат является одним из главных аминокислотных нейротрансмиттеров в центральной нервной системе млекопитающих. Г лутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также чувственное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция движения, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат является центральным звеном в некоторых различных неврологических и психических заболеваниях, отличающихся дисбалансом глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (шС1иК) и ΝΜΌΑ, АМРА и каинатных рецепторов, которые обусловливают быструю передачу возбуждения (Кете апб Кетр РкусйорйагтасоБ (2005), 179:4-29).
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (шС1иЯ), которые скорее играют роль модуляторов, чем вносят вклад в точное регулирование эффективности синапсов.
Глутамат активирует тС1нР посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, названным в описании ортостерическим связывающим центром. Указанное связывание вызывает конформационное изменение в молекуле рецептора, которое приводит к активации С-белка и внутриклеточных путей передачи сигнала.
Рецепторы тС1нР и ΝΜΌΑ совместно экспрессируются в гиппокампе, коре головного мозга и полосатом теле.
тС1нР усиливает функцию рецептора ΝΜΌΑ посредством РКС- и 8гс-зависимого механизма. Блокада рецепторов тС1нР или ΝΜΌΑ ослабляет когнитивную функцию, в то время как активация рецепторов тС1нР или ΝΜΌΑ приводит к норме нарушенное амфетамином преимпульсное торможение (РР1). Стимуляция рецепторов тС1иК5, как предполагают, нормализует гипофункцию рецептора ΝΜΌΑ при шизофрении. Позитивный аллостерический модулятор (РАМ) тС1нР5 может оказывать благотворные воздействия на познание, положительные и отрицательные симптомы шизофрении и когнитивные расстройства при различных формах деменции и умеренные когнитивные нарушения.
К настоящему времени большинство доступных фармакологических средств, таргетирующих шС1иК5, представлены отростерическими лигандами, которые дают перекрестную реакцию с некоторыми членами семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата и имеют ограниченную биодоступность (8сйоерр Ό.Ό. е! а1. №игорйагтасо1оду (1999), 38(10), 1431-1476). Новый подход к развитию селективных соединений, оказывающих воздействие на тС1иК, заключается в идентификации молекул, действующих посредством аллостерических механизмов, опосредующих рецептор путем связывания с участком, отличным от высококонсервативного глутаматсвязывающего участка. Позитивные аллостерические модуляторы тС1иК появились недавно как новые фармакологические объекты, обеспечивающие это интересное вариантное решение. Такой тип молекулы был описан для некоторых подтипов тС1иК (рассмотренных в Μι.ιΑ1 (2002), Ехрей Орш. ТНег. Ра1еи18, 12:1-8).
Международные публикации АО 2005/082856, АО 2007/023242 и АО 2007/023290 ^еге) описывают тетрагидрохинолиноны в качестве модуляторов группы I тС1нР. Международная публикация АО 2008/151184 (УаибегЫИ Ишуегайу) описывает бензамиды в качестве позитивных аллостерических модуляторов тС1иК5. Конденсированные тиазоловые соединения также известны из других международных публикаций АО 2008/060597 (Уейех), АО 2008/076562 (Шу), АО 2008/001076 (ИСБ), АО 2008/066174 (Шу) и АО 2006/066174 (Е11 Шу). Патент США 2010/0081690 (Αάάοχ Рйагша, 8.Α.), опубликованный 1 апреля 2010 г., раскрывает оксазоловые производные в качестве позитивных аллостерических модуляторов тС1иК5. Международная публикация АО 2008/012010 (ИСБ РНагта. 8.Α.), опубликованная 31 января 2008 г., раскрывает конденсированные оксазолы и тиазолы в качестве лигандов гистаминового Н3-рецептора с группами у 2-положения тиазолового кольца, которые отличаются от представленных в описании соединений. Международная публикация АО 2010/114971 (8ергасог 1пс.), опубликованная 7 октября 2010 г., раскрывает бициклические соединения и предоставляет данные, свидетельствующие об их активности как ΝΑΜ (негативные аллостерические модуляторы) тС1нР5: ни одно из соединений, раскрытых в данной публикации, не содержит заместитель у 2-положения тиазолового кольца, как представлено в настоящем описании, и ни одно из иллюстрированных соединений не содержит карбонильную группу в бициклическом ядре.
Целью настоящего изобретения является предоставление новых соединений с улучшенным балансом свойств по сравнению с предыдущими соединениями, в частности с благоприятными свойствами, такими как проникновение в центральную нервную систему, улучшенная ίη угуо активность при более
- 1 019980 низкой дозе и/или улучшенные фармакокинетические свойства.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, проявляющим модуляторную активность по отношению к метаботропному глутаматному рецептору 5, указанным соединениям, имеющим формулу (I)
(О и к их стереоизомерным формам, где η равно 1 или 2;
А выбирают из группы, состоящей из -СН2О- и -О-СН2-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, трифторметила, циано и галогена; и
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; С1-8алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями;
(фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-3алкилокси, галогена и СР3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I) для его использования в качестве лекарственного средства и к соединению формулы (I) в качестве лекарственного средства с целью лечения или предотвращения неврологических или психических нарушений, в патогенезе которых рецептор шС1иК5 принимает участие.
Изобретение также относится к использованию соединения формулы (I) или фармацевтической композиции согласно изобретению для производства лекарственного средства с целью лечения или предотвращения неврологических или психических нарушений, в патогенезе которых рецептор шС1иК5 принимает участие.
Кроме того, изобретение также относится к использованию соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для производства лекарственного средства с целью лечения или предотвращения неврологических или психических нарушений, в патогенезе которых рецептор шС1иК5 принимает участие.
Кроме того, изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению, отличающейся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).
Изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и дополнительное фармацевтическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в предотвращении, лечении или профилактике неврологических и психических нарушений и заболеваний.
Химические названия соединений согласно настоящему изобретению были даны согласно правилам номенклатуры, принятым Подразделением Американского химического общества (СА8), используя новейшие химические разработки А'уапсс' СНс1шса1 Осус1оршсп1. Шс., программа (АСЭ/версия названия продукта 10.01; Вш1' 15494, 1 Осс. 2006). В случае таутомерных форм было дано название изображаемой таутомерной формы структуры. Однако ясно, что другая не изображаемая таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
Для большей точности А соответствует бивалентному линкеру формулы -СН2-О-, -О-СН2-, где определение следует читать слева направо, переходя от бициклического ядра молекулы к К1. Таким образом, когда А означает -СН2-О-, группа -СН2- связана с бициклом и группа -О- соединена с К1; когда А означает -О-СН2-, группа -О- связана с бициклом и группа -СН2- связана с К1.
- 2 019980
Краткое описание чертежей
На фигуре графически представлены данные дозозависимых обратимых эффектов соединения 8 относительно амфетамин-индуцированной гиперлокомоции, описанной в фармакологических примерах, на которой (1)-(6) имеют следующие значения:
(1) 20% 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин р.о. (пероральное чреззондовое введе- ние)/амфетаминсульфат, введенный подкожно (1,0 кг/мг к.с.);
(2) соединение 8 (3,0 мг/кг р.о.)/амфетаминсульфат (1,0 мг/кг к.с.);
(3) соединение 8 (10,0 мг/кг р.о.)/амфетаминсульфат (1,0 мг/кг к.с.);
(4) соединение 8 (30,0 мг/кг р.о.)/амфетаминсульфат (1,0 мг/кг к.с.);
(5) соединение 8 (56,6 мг/кг р.о.)/амфетаминсульфат (1,0 мг/кг к.с.);
(6) растворитель (рН 7) р.о./растворитель (рН 7) 8.с.
Растворителем для соединения 8 является 20% мас./об. 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, и растворителем для амфетамина является стерилизованная вода. Способность передвигаться соответствует прерыванию общих световых лучей/5-минутные интервалы.
Подробное описание изобретения
Определения.
Термин галоген или гало, употребляемый в описании сам по себе или как часть другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, причем фтор или хлор является предпочтительным и фтор является особенно предпочтительным.
Термин С1-3алкил, С1-6алкил или С1-8алкил, употребляемый в описании сам по себе или как часть другой группы, если не указано иное, относится к радикалу насыщенной прямой или разветвленной, необязательно замещенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 3, или от 1 до 6, или от 1 до 8 атомов углерода, если не указано иное, который соединен с остальной частью молекулы простой связью, который включает, но не ограничивается ими, метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 1-пентил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1-гексил, 1,2,2-триметилпропил,
1-этил-2,2-диметилпропил, 1,1,2,2-тетраметилпропил, 1-гептил и 1-октил.
Термин С3-8циклоалкил, употребляемый в описании сам по себе или как часть другой группы, если не указано иное, относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу и циклооктилу.
Термин С1-3алкил, замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями, употребляемый в описании, относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной 1, 2 или 3 атомами галогена в любом доступном положении, такой как, например, фторметил; дифторметил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил; 1,1-дифторэтил; 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами указанных групп являются трифторметил; 2,2,2-трифторэтил и 1,1-дифторэтил, причем трифторметил является особенно предпочтительным.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А выбирают из группы, состоящей из -СН2О- и -О-СН2-;
В1 выбирают из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила и фтора; и 3-цианофенила; и
В2 выбирают из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями;
(фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А выбирают из группы, состоящей из -СН2О- и -О-СН2-;
В1 выбирают из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и 3-цианофенила; и
В2 выбирают из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями;
- 3 019980 (фенил)С1_3алкила; (фенил)С1_3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила; и п, А и К1 являются такими, как ранее определено.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где п равно 1 или 2;
А выбирают из группы, состоящей из -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и 3-цианофенила; и
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила; и п, А и К1 являются такими, как определено ранее.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где п равно 1 или 2;
А означает -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; (фенил)С13алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где п равно 1 или 2;
А означает -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила;
- 4 019980 (С1_балкилокси)С1.3алкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, фтора и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными фторидными заместителями;
(фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 независимо выбранными фторидными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, фтора и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными фторидными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 фторидными заместителями; и
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкилокси и фтора; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 фторидными заместителями; и
К2 выбирают из группы, состоящей из метила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкилокси и фтора; пиридинила; и пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 фторидными заместителями; и
К2 выбирают из группы, состоящей из метила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метокси и фтора; пиридинила; и пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1;
А означает -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 фторидными заместителями; и
К2 выбирают из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1 или 2 фторидными заместителями; и пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 2;
А означает -СН2О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 фторидными заместителями; и
К2 выбирают из группы, состоящей из метила; фенила и фенила, замещенного 1 или 2 фторидными заместителями, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
- 5 019980
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -О-СН2-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и 3-цианофенила; и
К2 выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила, (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -О-СН2-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и
К2 выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила;
(С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; (фенил)С1-3алкила и (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 независимо выбранными галогенными заместителями; и η, А и К1 являются такими, как определено ранее.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -О-СН2-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и
К2 выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; (фенил)С1-3алкила и (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 независимо выбранными галогенными заместителями, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -О-СН2-;
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила и фтора; и
К2 выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора и трифторметила; (фенил)метила и (фенил)метила, где фенильная часть замещена 1 или 2 фторидными заместителями, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В отдельном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы (I), где η равно 1 или 2;
А означает -СН2О- или -О-СН2-;
К1 означает фенил;
- 6 019980
К2 выбирают из группы, состоящей из метила и 4-фторфенила, и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В другом варианте осуществления изобретения К1 выбирают из группы, состоящей из фенила;
2-фторфенила; 3-фторфенила; 4-фторфенила; 2,4-дифторфенила; 3-метилфенила и 3-цианофенила; и η, X и К2 являются такими, как определено ранее.
В другом варианте осуществления изобретения К1 выбирают из группы, состоящей из фенила;
2-фторфенила; 3-фторфенила; 4-фторфенила; 2,4-дифторфенила; 3-метилфенила; и η, X и К2 являются такими, как определено ранее.
В дополнительном варианте осуществления изобретения К1 означает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора.
В дополнительном варианте осуществления изобретения К1 означает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 фторидными заместителями.
В другом варианте осуществления изобретения К1 выбирают из группы, состоящей из фенила;
2- фторфенила; 3-фторфенила и 4-фторфенила.
В другом варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; 2-метоксиэтила; циклопропила; (циклопропил)метила; фенила;
3- фторфенила; 4-фторфенила; 2,4-дифторфенила; (фенил)метила; 3-трифторметилфенила;
4- трифторметилфенила; 2-метоксифенила; (2-фторфенил)метила; (3-фторфенил)метила;
(4-фторфенил)метила; (2,4-дифторфенил)метила; 2-пиридинила; 3-метил-2-пиридинила; 4-метил-2-пиридинила; 5-метил-2-пиридинила; 6-метил-2-пиридинила; 5-фтор-2-пиридинила;
3- пиридинила; 4-пиридинила; 3-фтор-2-пиридинила; 5-фтор-3-пиридинила; 3-фтор-4-пиридинила и (тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил)метила.
В другом варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; 2-метоксиэтила; (циклопропил)метила; фенила; 3-фторфенила;
4- фторфенила; 2,4-дифторфенила; (фенил)метила; 3-трифторметилфенила; 4-трифторметилфенила;
2- метоксифенила; (2-фторфенил)метила; (3-фторфенил)метила; (4-фторфенил)метила;
(2,4-дифторфенил)метила; 2-пиридинила; 3-метил-2-пиридинила; 4-метил-2-пиридинила;
5- метил-2-пиридинила; 6-метил-2-пиридинила; 5-фтор-2-пиридинила; 3-пиридинила; 4-пиридинила;
3- фтор-2-пиридинила; 5-фтор-3-пиридинила; 3-фтор-4-пиридинила и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метила.
В дополнительном варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; 2-метоксиэтила; (циклопропил)метила; 4-фторфенила; 2,4-дифторфенила; 2-метоксифенила; 2-пиридинила; 3-метил-2-пиридинила; 4-метил-2-пиридинила;
5-метил-2-пиридинила; 6-метил-2-пиридинила; 5-фтор-2-пиридинила; 3-пиридинила; 4-пиридинила; 3-фтор-2-пиридинила; 5-фтор-3-пиридинила; 3-фтор-4-пиридинила и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метила.
В дополнительном варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; 2-метоксиэтила; (циклопропил)метила; 4-фторфенила; 2,4-дифторфенила; 2-метоксифенила; 2-пиридинила; 3-метил-2-пиридинила; 4-метил-2-пиридинила; 5-метил-2-пиридинила; 6-метил-2-пиридинила; 5-фтор-2-пиридинила; 3-пиридинила; 4-пиридинила; 3-фтор-2-пиридинила; 5-фтор-3-пиридинила; 3-фтор-4-пиридинила и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метила; и η, X и К1 являются такими, как определено ранее.
В другом варианте осуществления изобретения А означает -СН2О-.
В другом варианте осуществления изобретения А означает -ОСН2-.
В другом варианте осуществления изобретения А означает -ОСН2- и η равно 1.
В другом варианте осуществления изобретения К2 означает метил.
В другом варианте осуществления изобретения К2 означает 4-фторфенил.
В варианте осуществления изобретения галоген представляет собой фтор в каждом определении.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения К2 выбирают из группы, состоящей из метила; метоксиэтила; 4-фторфенила; 2,4-дифторфенила; (фенил)метила; 2-фторфенилметила; 3-фторфенилметила; 4-фторфенилметила и 2,4-дифторфенилметила.
Все возможные комбинации указанных выше представляющих интерес вариантов осуществления изобретения рассматривают как охватывающие объем данного изобретения.
Конкретные соединения могут быть выбраны из группы:
5-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
6.7- дигидро-5-(2-метоксиэтил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-5-(5-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(4-фторфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-[(1К)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)- она,
- 7 019980
6.7- дигидро-5-метил-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
5.6.7.8- тетрагидро-2-(феноксиметил)-4Н-тиазоло[5,4-с]азепин-4-она, 5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-(феноксиметил)-4Н-тиазоло[5,4-с]азепин-4-она, 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(2,4-дифторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(4-фторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(3-фторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(2-фторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(4-фторфенил)-2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 3-[[[5-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2- ил] окси] метил] бензонитрила, 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[(3-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(4-фторфенил)-2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(2,4-дифторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-5-метил-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидро-5-[4-(трифторметил)фенил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)- она,
5-(3-фторфенил)-2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидро-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
2-[(2-фторфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-[(1К)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-[(1К)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-[(1К)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-(2-метоксифенил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-(2-метоксифенил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
5.6.7.8- тетрагидро-5-метил-2-(феноксиметил)-4Н-тиазоло[5,4-с]азепин-4-она, 5-(циклопропилметил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(циклопропилметил)-2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(циклопропилметил)-2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(циклопропилметил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-(2-пиридинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-5-(6-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-(3-пиридинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-(4-пиридинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(3-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-5-(4-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-5-(3-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(4-фторфенокси)метил]-5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенокси)метил]-5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-этил-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(5-фтор-3-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(3-фтор-4-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-5-(1-метилэтил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-(1-метилэтил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
- 8 019980
6.7- дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
2-фтор-5-[[(4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)окси]метил]бензонитрила,
6.7- дигидро-2-[(2-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
6.7- дигидро-2-[(3-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она трифторацетата, 2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она трифторацетата, 2-[(4-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(4-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она трифторацетата,
6.7- дигидро-2-[(4-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3,5-дифторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
4- [[[5-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2ил]окси]метил]бензонитрила,
2-[[[5-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2ил]окси]метил]бензонитрила,
2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидро-5-[(1К)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
5- (2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин4(5Н)-она,
5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[(2-метоксифенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[(3-метоксифенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она и 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[[2-(трифторметил)фенил]метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин4(5Н)-она, и их стереоизомерных форм, фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) являются солями, у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти использование, например, в приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли предназначены включать терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые соединения формулы (I) способны образовать. Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной и фосфорной кислотами, органическими кислотами, например уксусной, гидроксиуксусной, пропановой, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, р-толуолсульфокислотой, цикламовой, салициловой, р-аминосалициловой и памовой кислотами. В свою очередь, указанные солевые формы могут быть превращены в свободную основную форму путем обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные основные солевые формы путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, соли, образованные с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, соли гидрабамина и соли, образованные с аминокислотами, например аргинином и лизином.
В свою очередь, указанные солевые формы могут быть превращены в свободные кислотные формы обработкой соответствующей кислотой.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм присоединения растворителя являются гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин стереохимические изомерные формы или стереоизомерные формы, как употребляют в описании выше и ниже, определяет все возможные изомерные формы, которыми соединения формулы (I) могут обладать. Если не упомянуто или не указано иное, химическое название соединений указывает на смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также охватывает каждую из ин
- 9 019980 дивидуальных изомерных форм соединений формулы (I) и их солей и сольватов, по существу, свободных, т.е. ассоциированных менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определяется, например, как (К), это означает, что соединение является в основном свободным от (8)-изомера. Стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию около упомянутой двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.
Следуя правилам номенклатуры СА8, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в соединении, К- или 8-дескриптор присваивают (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером базовому центру. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают, используя относительные дескрипторы [К*,К*] или [К*,8*], где К* всегда определяют как базовый центр, и [К*,К*] указывает на центры с одинаковой хиральностью, и [К*,8*] указывает на центры с отличающейся хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет 8-конфигурацию и второй центр имеет Кконфигурацию, стереодескриптор должен быть определен как 8-[К*,8*]. Если используют α и β: положение заместителя с наибольшим приоритетом у асимметричного атома углерода в кольцевой системе, имеющего наименьший номер в кольце, произвольно всегда расположено в а-положении средней плоскости, детерминированной кольцевой системой. Положение заместителя с наибольшим приоритетом у другого асимметричного атома углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения заместителя с наибольшим приоритетом у базового атома обозначают α, если он расположен с той же стороны средней плоскости, детерминированной кольцевой системой, или β, если он расположен с другой стороны средней плоскости, детерминированной кольцевой системой.
В рамках данного изобретения элемент, в частности, когда упоминают в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов указанного элемента либо природного, либо синтетического происхождения, либо с природным изотопным составом, либо в обогащенном изотопом виде. Соединения формулы (I), меченные радиоактивным изотопом, могут включать радиоактивный изотоп, из группы 3Н, 11 *С, 18Е, 122ф 123ф 125ф 131Σ, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы 3Н, С и 18Е.
Получение.
Соединения согласно изобретению могут быть получены в основном последовательными стадиями, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены следующими способами синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить один от другого, следуя известным в данной области способам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Затем указанные диастереомерные солевые формы разделяют, например, путем избирательной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют обработкой щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная методика 1.
Соединения формулы (I), где А означает -О-СН2-, названные (Ка), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) со спиртом формулы (III) согласно схеме реакции 1. Реакцию осуществляют в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, при тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Альтернативные условия реакции могут быть выбраны специалистом в данной области из методик реакции, хорошо описанных в литературе. На реакционной схеме 1 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 1
(II) (1-а)
Соединение формулы (III) может быть получено коммерчески.
- 10 019980
Экспериментальная методика 2.
Соединения формулы (I), где А означает -СН2-О-, названные (Ι-Ь), могут быть получены реакцией типа реакции Мицуноби путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) и соответствующего спирта формулы (V), в присутствии триалкилфосфина или триарилфосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и реагента диалкилазодикарбоксилата, такого как, например, ди-третбутилазодикарбоксилата (ΌΤΒΑΌ), согласно реакционной схеме 2а. Реакцию осуществляют в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 120°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например 20 мин. На реакционной схеме 2а все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 2а о о
(IV) α-ь»
Альтернативно, соединения формулы (Ι-Ь) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с соответствующим спиртом формулы (V) согласно реакционной схеме 2Ь. Взаимодействие осуществляют в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, при тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Альтернативные условия реакции могут быть выбраны специалистом в данной области из методик реакции, хорошо описанных в литературе. На реакционной схеме 2Ь все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 2Ь
(VI) <1Ь>
Соединение формулы (V) может быть получено коммерчески.
Соединения формулы (ВЬ) также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с соответствующим тиоацетамидом формулы (VIII) согласно реакционной схеме 2с. Взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 2с все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 2с
(VII) О-Ы
Соединение формулы (VIII) может быть получено согласно методике, описанной в международной публикации \УО 2007/056366 А2 (18.05.2007), или альтернативно может быть получено коммерчески.
Экспериментальная методика 3.
Соединения формулы (ВЬ) могут быть получены путем реакции сочетания между соединением формулы (ВЬ), где В2 означает водород, названным ^-Ь'), и реагентом формулы (IX) согласно реакционной схеме 3. Реакцию осуществляют в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, №ьСО3. в присутствии лиганда, такого как, например, Ν,Ν'-диметилэтилендиамин, в присутствии соли меди, такой как, например, йодид меди, при тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 120°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Альтернативно, реакцию также можно осуществлять в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, при тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, или реакцию также можно осуществлять в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, при низкой температуре, такой как 0°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Альтернативно, условия реакции могут быть выбраны специалистом в данной
- 11 019980 области из методик реакции, хорошо описанных в литературе. На реакционной схеме 3 все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и О является группой, такой как галоген.
Реакционная схема 3
Г алогенсодержащее соединение формулы (IX) может быть получено коммерчески.
В. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная методика (4).
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены путем хлорирования промежуточного соединения формулы (IV) при условиях, известных специалисту, например при использовании тионилхлорида, при стандартных условиях, согласно реакционной схеме 4, где все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная методика 5.
Промежуточное соединение формулы (IV) может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (Х-а) или промежуточного соединения формулы (Х-Ь) при условиях, известных специалисту, например при использовании боргидрида натрия, согласно реакционной схеме 5, где все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная методика 6.
Промежуточные соединения формулы (Х-а) или (Х-Ь) могут быть получены путем карбонилирования промежуточного соединения формулы (II) при условиях, известных специалисту, например при использовании окиси углерода, соответствующего спирта, такого как метанол или этанол соответственно, и основания, такого как, например, триэтиламин, в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид палладия, при стандартных условиях согласно реакционной схеме 6а, где все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 6а
Альтернативно, соединение формулы (Х-а), где В2 является метилом, названное в описании (Х-а), может быть получено взаимодействием соединения формулы (Х-а), где В2 означает водород, названного в описании (Х-а'), с алкилирующим агентом, таким как метилйодид, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, используя условия реакции, которые известны специалисту в данной области. На реакционной схеме 6Ь все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
- 12 019980
Реакционная схема 6Ь
Экспериментальная методика 7.
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XI) согласно реакционной схеме 7. Реакцию осуществляют с реагентом или смесью реагентов, подходящей для превращения ХН2-группы в атом галогена, такой как, например, смесь бромида меди(11) и 3-метил-1-нитрозооксибутана, используя условия реакции, которые известны специалисту в данной области. На реакционной схеме 7 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная методика 8.
Промежуточные соединения формулы (XI), где η равно 1, названные в описании (ХПа), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с тиомочевиной согласно реакционной схеме 8. Взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 8 все переменные являются такими, как определено в (I).
Экспериментальная методика 9.
Альтернативно, соединение формулы (Х-Ь) может быть получено путем бромирования промежуточного соединения формулы (XII) с этилтиооксаматом согласно реакционной схеме 9. Реакцию осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, с подходящим основанием, таким как, например, бикарбонат натрия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 9 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 9
Экспериментальная методика 10.
Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены путем бромирования промежуточного соединения формулы (XIII) согласно реакционной схеме 10. Реакцию осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, четыреххлористый углерод, с подходящим бромирующим агентом, таким как, например, Ν-бромсукцинимид, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 10-15°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 10 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 10
(хш>
бромирование
- 13 019980
Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены путем декарбоксилирования промежуточного соединения формулы (XIV) согласно реакционной схеме 11. Реакцию осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, вода, с подходящим кислотным агентом, таким как, например, уксусная кислота, при умеренно высокой температуре, такой как 100°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 11 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 11
(XIV) (XIII)
Экспериментальная методика 12.
Промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XV) согласно реакционной схеме 12. Реакцию осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, с подходящим основанием, таким как, например, этилат натрия, при умеренно высокой температуре, такой как 85°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 12 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная методика 13.
Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVI) с этилмалонилхлоридом согласно реакционной схеме 13. Взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, дихлорметан, с подходящим основанием, таким как, например, триэтиламин, при низкой температуре, такой как 0°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 13 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 13
К?
I
Экспериментальная методика 14.
Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены путем взаимодействия соответствующего амина формулы (XVII) с этилакрилатом согласно реакционной схеме 14. Взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, с подходящей кислотой, такой как, например, хлористо-водородная кислота, при высокой температуре, такой как 90°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 14 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 14 κ2νη2 (XVII)
Е(О
0 (XVI)
ΝΗΡ?
Амин формулы (XVII) может быть получен коммерчески.
Экспериментальная методика 15.
Промежуточные соединения формулы (XI), где Я2 означает водород, и η равно 1, названные в описании ^НЬ), могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XVIII) согласно реакционной схеме 15. Реакцию осуществляют с подходящим реагентом для отщепления третбутоксикарбонильной группы, таким как, например, хлористо-водородная кислота, используя реакционные условия, известные специалисту в данной области. На реакционной схеме 15 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
- 14 019980
Реакционная схема 15
Экспериментальная методика 16.
Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIX) с тиомочевиной согласно реакционной схеме 16.
Взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 16 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 16
Экспериментальная процедура 17.
Промежуточные соединения формулы (XIX) могут быть получены бромированием промежуточного соединения формулы (XX) согласно реакционной схеме 17. Реакцию осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, четыреххлористый углерод, с подходящим бромирующим агентом, таким как, например, Ν-бромсукцинимид, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 10-15°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 17 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 17
Соединение формулы (XX) может быть получено коммерчески.
Экспериментальная методика 18.
Соединения формулы (Ч-Ь). где К2 означает водород, и η равно 2, названные в описании (Ч-Ь). могут быть получены путем реакции удаления защитной группы у промежуточного соединения формулы (XXI) посредством аммоний-церийЦУ) нитрата согласно реакционной схеме 18. Реакцию осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил и вода, используя реакционные условия, которые известны специалисту в данной области. На реакционной схеме 18 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 18
Экспериментальная методика 19.
Соединения формулы (XXI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) с соответствующим тиоацетамидом формулы (VIII) согласно реакционной схеме 19. Взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию. На реакционной схеме 19 все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
- 15 019980
Реакционная схема 19
(XXII) (1Ь”)
Соединение формулы (VIII) может быть получено способом, описанным в международной публикации АО 2007/056366 А2 (2007.05.18) или альтернативно может быть получено коммерчески.
Экспериментальная методика 20.
Промежуточное соединение формулы (XXII) может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIII) с Ν-бромсукцинимидом согласно реакционной схеме 20. Взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, гидрат бисульфата натрия, при комнатной температуре, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию.
Реакционная схема 20
(XXIII) (XXII)
Соединение формулы (XXIII) может быть получено способом, описанным в журнале ΞνηΙΙιοΑ. 2006, 14, 2319-2322.
Фармакология
Соединения, представленные в данном изобретении, являются позитивными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются позитивными аллостерическими модуляторами рецептора тС1иК5. Соединения согласно настоящему изобретению, повидимому, не связываются с участком распознавания глутамата, ортостерическим лигандным участком, но вместо этого связываются с аллостерическим центром. В присутствии глутамата или агониста рецептора тС1иК5 соединения согласно данному изобретению повышают ответ тС1иК5. Соединения, представленные в данном изобретении, как ожидалось, проявляют эффект в отношении тС1иК5 посредством их способности повышать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тС1иК5, усиливающие ответ рецептора.
Как используется в описании, термин лечение предназначен охватить все процессы, где может происходить замедление, прерывание, купирование или остановка развития заболевания, но необязательно указывает на общее исключение всех симптомов.
В результате, настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению, к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и к его сольватам для использования в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к использованию соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или основания и их сольватов или фармацевтической композиции согласно изобретению для производства лекарственного средства, а также к использованию соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции согласно изобретению для производства лекарственного средства с целью лечения или предотвращения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включающего человека, лечение или предотвращение которого осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту аллостерических модуляторов рецептора тС1иК5, в частности его позитивных аллостерических модуляторов.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и их сольватам, или к фармацевтической композиции согласно изобретению для использования в лечении или предотвращении, в частности лечении, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту аллостерических модуляторов тС1иК5, в частности его позитивных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и их сольватам или к фармацевтической композиции согласно изобретению для использования в лечении, предотвращении, уменьшении интенсивности, контроле или снижении риска различных неврологических и психических нарушений, ассоциированных с дисфункцией глутамата у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту позитивных аллостерических модуляторов тС1иК5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или основания и
- 16 019980 их сольватов или фармацевтической композиции согласно изобретению для производства лекарственного средства с целью лечения, предотвращения, уменьшения интенсивности, контролирования или снижения риска различных неврологических и психических нарушений, ассоциированных с дисфункцией глутамата у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту позитивных аллостерических модуляторов тО1иК5.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно настоящему изобретению или к его фармацевтической композиции согласно изобретению для использования в производстве лекарственного средства с целью лечения или предотвращения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту аллостерических модуляторов тО1иК5, в частности его позитивных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению согласно настоящему изобретению или к его фармацевтической композиции согласно изобретению для лечения или предотвращения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту аллостерических модуляторов рецептора тО1иК5, в частности его позитивных аллостерических модуляторов.
Также настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно изобретению или его фармацевтической композиции согласно изобретению для производства лекарственного средства с целью лечения, предотвращения, уменьшения интенсивности, контролирования или снижения риска различных неврологических и психических нарушений, ассоциированных с дисфункцией глутамата у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту позитивных аллостерических модуляторов тО1иК5.
В случаях, где сказано, что изобретение относится к использованию соединения или композиции согласно изобретению для производства лекарственного средства с целью, например, лечения млекопитающего, понятно, что такое использование интерпретируется в некоторых сферах деятельности как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему при необходимости такого лечения, например, эффективного количества соединения композиции согласно изобретению.
В частности, неврологические и психические нарушения, ассоциированные с дисфункцией глутамата, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психические расстройства, такие как, например, церебральные недостаточности после коронарного шунтирования и имплантации, удар, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейрональное повреждение, деменция (включая АГО§-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз, поражение зрения, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и нарушения, ассоциированные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, конвульсии, гемикранию (включая головную боль), недержание мочи, переносимость вещества, отмена вещества (включая вещества, такие как, например, опиаты, никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения (включая ее положительные, отрицательные и когнитивные симптомы), тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, панический синдром и обессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, маниакальное состояние, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, тугоухость, шум в ушах, макулярная дистрофия, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, сильную боль, неукротимую боль, нейропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, нарушения сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В частности, состоянием или заболеванием является расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, связанных с веществом расстройств, расстройств питания, расстройств настроения, гемикрании, эпилепсии или судорожных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является тревожное расстройство, выбранное из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ОАЭ), обессивнокомпульсивного расстройства (ОСО), панического синдрома, посттравматического стрессового расстройства (ΡΤ8Ό), социальной фобии и других фобий.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является психотическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и индуцированного веществом психотического расстройства.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является расстройство личности, выбранное из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного расстройства личности, шизотипического расстройства.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является связанное с веществом
- 17 019980 расстройство, выбранное из алкоголизма, алкогольной зависимости, похмельного синдрома, бреда при алкогольной абстиненции, вызванного алкоголем психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, синдрома отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, синдрома отмены кокаина, никотиновой зависимости, синдрома отмены никотина, опиоидной зависимости и синдрома отмены опиоида.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является расстройство питания, выбранное из нервной анорексии и нейрогенной булимии.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является расстройство настроения, выбранное из биполярных расстройств (Σ&Π), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и вызванного веществом расстройства настроения.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является гемикрания.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является эпилепсия или судорожное расстройство, выбранное из бессудорожной генерализованной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, легкой формы эпилептического статуса, тяжелой формы эпилептического статуса, парциальной эпилепсии с и без нарушения сознания, инфантильных спазмов, эпилепсии парциальной непрерывной и других форм эпилепсии.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является синдром дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройством центральной нервной системы является когнитивное расстройство, выбранное из делирия, вызванного веществом непрекращающегося делирия, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Гентингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции типа Альцгеймера, вызванной веществом персистирующей деменции и умеренного когнитивного нарушения.
Из описанных выше расстройств лечение шизофрении и деменции представляет собой особую важность.
В настоящее время 4-е изд. Диагностического и Статистического руководства по психическим расстройствам (Ό8Μ-[ν) Американской ассоциации психиатров предоставляет диагностическое средство для идентификации представленных в описании расстройств. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психических расстройств и что они изменяются с развитием медицины и науки.
Поэтому изобретение также относится к соединению общей формулы (I), к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и к его сольватам для использования в лечении любого одного из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и к его сольватам для использования в лечении любого одного из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и к его сольватам для лечения или предотвращения, в частности лечения, любого одного из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к использованию соединения общей формулы (I), к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и к его сольватам для производства лекарственного средства с целью лечения или предотвращения любого одного из болезненных состояний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к использованию соединения общей формулы (I), к его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и к его сольватам для производства лекарственного средства с целью лечения любого одного из болезненных состояний, упомянутых выше.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предотвращения любого одного из заболеваний, упомянутых выше.
Принимая во внимание полезность соединений формулы (I), предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого одного из упомянутых выше заболеваний, и способ предотвращения у теплокровных животных, включая людей, любого одного из упомянутых выше заболеваний.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и фармацевтически приемлемой аддитивной соли или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Поэтому изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения любого одного из упомянутых выше заболеваний, включающему введение пациенту при необходимости терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению.
- 18 019980
Специалисту в данной области понятно, что терапевтически эффективным количеством РАМ согласно настоящему изобретению является количество, достаточное для модуляции активности тС1иК5, и что это количество изменяется ш1ег айа в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом средстве и от состояния больного. В общем, количество РАМ, которое должно быть введено в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, при которых модуляция шС1цК5 является эффективной, таких как описанные выше расстройства, будет определяться для каждого случая отдельно лечащим врачом.
Вообще, подходящей дозой является доза, которая приводит к концентрации РАМ в месте лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и по большей части от 5 нМ до 50 мкМ. Для того чтобы достичь указанных терапевтических концентраций, пациенту при необходимости лечения, вероятно, будут вводить эффективное ежедневное количество от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 2,5 мг/кг массы тела, даже более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также названного в описании как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтически активного количества, будет, конечно, изменяться в каждом конкретном случае, в зависимости от конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме между одним и четырьмя приемами в день. В данных способах лечения соединения согласно изобретению предпочтительно разрабатывают в качестве лекарственного средства до поступления. Как описано ниже, подходящие фармацевтические препараты приготовляют известными способами, используя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты.
Поскольку такие позитивные аллостерические модуляторы шС1иК5, включающие соединения формулы (I), усиливают ответ шС1иК5 к глутамату, предпочтительно, когда в настоящих способах используют эндогенный глутамат.
Поскольку позитивные аллостерические молуляторы шС1цК5, включая соединения формулы (I), усиливают ответ шС1цК5 к агонистам, понятно, что настоящее изобретение направлено на лечение неврологических и психических расстройств, ассоциированных с дисфункцией глутамата, таких как, например, расстройства, упомянутые в описании выше, путем введения эффективного количества позитивного аллостерического модулятора шС1иК5, включая соединения формулы (I), в комбинации с агонистом ш61цК5.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более лекарственными средствами в лечении, предотвращении, контролировании, ослаблении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь применение, где комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое лекарственное средство само по себе.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также предоставляет композиции для предотвращения или лечения заболеваний, при которых модуляция рецептора шС1цК5 является благотворной, таких как описанные выше расстройства. Хотя возможно вводить активный ингредиент сам по себе, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывающим вредного воздействия на реципиентов.
Соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимически изомерные формы или их любая подгруппа или комбинация могут быть составлены с целью их введения в различные фармацевтические формы. В качестве подходящих композиций могут быть приведены все композиции, которые обычно используют для системного введения лекарственных средств.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в данной области фармацевтики, например, с использованием способов, таких как способы, описанные в Ссннаго с1 а1. Кет^ηдιοη'8 Рйаттасеийса1 8с1спсс5 (184Ь ей., Маск РиЫЫпод Сотрану. 1990, см., в частности, Рай 8: Рйагтасеийса1 ρ^еρа^аΐ^οη8 аой 1Не1г МагшГасШге). Для того чтобы приготовить фармацевтические композиции согласно данному изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде соли, в качестве активного ингредиента комбинируют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем носитель или разбавитель может быть различных видов в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Указанные фармацевтические композиции желательно представить в стандартной
- 19 019980 лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или ингаляции. Например, для получения композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки и капсулы представляют собой наиболее эффективные пероральные стандартные лекарственные формы, в случае которых естественно используются твердые фармацевтические носители. Относительно парентеральных композиций носитель обычно должен включать стерилизованную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например поверхностно-активные вещества, чтобы способствовать растворимости. Могут быть приготовлены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включенными являются твердые препаративные формы, которые предназначены для их превращения непосредственно перед использованием в жидкие препаративные формы. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает усиливающее проникновение средство и/или подходящее смачивающее средство, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, которые не наносят значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть пригодными для приготовления желаемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермального пластыря, нанесения кро1-оп, мази.
В особенности благоприятным является составление описанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки.
Стандартная лекарственная форма, как употребляют в описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, каждая единица содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (с риской или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразными продуктами, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п. и их отдельные кратные единицы.
Поскольку соединения согласно изобретению являются перорально вводимыми соединениями, фармацевтические композиции, содержащие вспомогательные соединения для перорального введения, являются наиболее эффективными.
С целью повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может оказаться благоприятным использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин. Кроме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшить растворимость и/или стабильность соединений согласно изобретению в фармацевтических композициях.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, понятно, что указанное эффективное ежедневное количество может быть снижено или повышено в зависимости от ответа подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения согласно настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты основаны на общей массе композиции.
Количество соединения формулы (I), которое может быть комбинировано с материалом носителя для получения стандартной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающего и отдельного способа введения. Однако в виде общего указания подходящие одноразовые дозы соединений согласно настоящему изобретению могут, например, предпочтительно включать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения.
Предпочтительная одноразовая доза составляет от 1 до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная одноразовая доза составляет от 1 до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная одно
- 20 019980 разовая доза составляет от 1 до приблизительно 100 мг. Такие одноразовые дозы могут быть введены более одного раза в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так что общая дозировка для взрослого человека массой 70 кг составляет от 0,001 до приблизительно 15 мг на 1 кг массы тела субъекта на одно введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на 1 кг массы тела субъекта на одно введение, и подобная терапия может продолжаться в течение ряда недель или месяцев и в некоторых случаях в течение нескольких лет. Понятно, однако, что заданный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность конкретного используемого соединения; возраста, массы тела, общего здоровья, пола и питания индивидуума, подвергаемого лечению; времени и способа введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые ранее вводились; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что является понятным специалисту в данной области.
Стандартной дозировкой может быть одна таблетка, содержащая от 1 до приблизительно 100 мг или от 1 до приблизительно 300 мг, принимаемая один раз в день или много раз в день, или одна капсула или таблетка с медленным высвобождением, принимаемая один раз в день и содержащая пропорционально более высокое количество активного ингредиента. Эффект медленного высвобождения может быть достигнут благодаря материалам капсул, которые растворяются при различных значениях рН, благодаря капсулам, которые высвобождают медленно путем осмотического давления, или благодаря любым другим известным средствам контролируемого высвобождения.
В некоторых случаях может оказаться необходимым использовать дозировки вне указанных диапазонов, что понятно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будет знать, как и когда начать, прервать, корректировать или завершить терапию в соответствии с реакцией отдельного больного.
Как уже упоминалось, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения согласно изобретению и одно или несколько других лекарственных средств, для лечения, предотвращения, контроля, уменьшения интенсивности заболеваний или состояний или снижения риска развития заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь применение, а также к использованию такой композиции для производства лекарственного средства. Использование такой композиции для производства лекарственного средства с целью лечения, предотвращения, контроля, уменьшения интенсивности заболеваний или состояний или снижения риска развития заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь применение, также предусмотрено изобретением. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и ортостерического агониста тО1иК5. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) ортостерический агонист тС1иК5 в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении или предотвращении состояния у млекопитающего, включая человека, такого состояния, как, например, состояние, описанное выше, лечение или предотвращение которого осуществляется или облегчается благодаря нейромодуляторному эффекту аллостерических модуляторов тС1иК5, в частности позитивных аллостерических модуляторов тС1иК5. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть комбинированы в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначены иллюстрировать, а не ограничивать объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Некоторые способы получения соединений согласно данному изобретению иллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от частных поставщиков и использованы без дополнительной очистки.
В описании термин ТНР означает тетрагидрофуран (ТГФ), ДМФ означает Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), ИСМ означает дихлорметан, ЛС№' означает ацетонитрил, ЛеОЕГ означает этилацетат, АсОН означает уксусную кислоту, ЕЮН означает этанол, МеОН означает метанол, КР означает обращенную фазу (ОФ).
Реакции под воздействием микроволнового излучения осуществляли в одномодовом реакторе: микроволновый реактор ШйаФг™ δίχΐν ЕXР (Вю1аде АВ) или в многомодовом реакторе: ΜίοτοδΥΝΤΗ ЬаЪйаЕоп (Мйейопе, Шс.).
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли на пластинах с силикагелем 60 Р254 (Мегск), используя химически чистые растворители. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя готовые к подсоединению картриджи от компании Мегск, на неодинаковом (нестандартном) силикагеле, с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальной
- 21 019980 фазой) на системе 8ΡΘΤ или ЬЛРЬЛ8Н из Агтеп [п51гитеп1. [5о1и1с® 8СX2 представляет собой картридж с сорбентом, основанным на силикагеле с химически связанной функциональной группой пропилсульфокислотой.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Получение промежуточного соединения 1.
К смеси трет-бутилового эфира 2,4-диоксопиперидин-1-карбоновой кислоты (40 г, 187,58 ммоль) в четыреххлористом углероде (500 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (33,38 г, 187,58 ммоль) порциями, поддерживая температуру реакции в диапазоне 10-15°С. Затем смесь перемешивали при 10-15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и растворители упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в АсОЕ1 и промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили (№128О4). фильтровали и растворители упаривали в вакууме с получением 30 г (55%) рацемического промежуточного соединения 1, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А2.
Получение промежуточного соединения 2.
Смесь промежуточного соединения 1 (25 г, 85,6 ммоль), тиомочевины (6,5 г, 85,6 ммоль) и NаНСОз (7,2 г, 85,6 ммоль) в ЕЮН (400 мл) нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме с получением остатка, который кристаллизовали из ЕЮН. Полученные таким образом желтые кристаллы отфильтровывали и сушили с получением 15 г (66%) промежуточного соединения 2.
Пример А3.
Получение промежуточного соединения 3.
Раствор промежуточного соединения 2 (15 г, 55,6 ммоль) в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривали в вакууме с получением 10 г (95%) промежуточного соединения 3 в виде желтого порошка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А4.
Получение промежуточного соединения 4.
Смесь промежуточного соединения 3 (8 г, 39,8 ммоль), бромида меди(П) (10,43 г, 46,68 ммоль) и 3-метил-1-нитрозооксибутана (6,8 г, 58,35 ммоль) в АСN (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в АсОЕ1 и промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме с получением 5 г (55%) промежуточного соединения 4, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А5.
Получение промежуточного соединения 5.
Смесь триэтиламина (17,2 г, 170 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) (2,0 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (7,5 г, 23,6 ммоль) в МеОН (300 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи в атмосфере СО (2,5 МПа). Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; ЭСМ в МеОН 100/1). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое кристаллизовали из АсОЕ1 с получением 4,5 г (21%) промежуточного соединения 5.
- 22 019980
Пример А6.
Получение промежуточного соединения 6.
Йодметан (4,4 мл, 70,68 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 5 (10 г, 47,12 ммоль) и С§2СО3 (23 г, 70,68 ммоль) в ДМФ (118 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали АсОЕ1. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АсОЕ1 в ЭСМ от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 6 (4,46 г, 42%) в виде светло-коричневого твердого маслянистого вещества.
Пример А7.
Получение промежуточного соединения 7.
Боргидрид натрия (0,15 г, 4,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 6 (0,65 г, 2,87 ммоль) в ТГФ (8,8 мл) и МеОН (8,8 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин в запаянной трубке в атмосфере азота и затем разбавляли Н2О и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№ь8О4). фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Водную фазу подкисляли 3н. раствором НС1 и экстрагировали ЭСМ. Два органических слоя объединяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; МеОН в АсОЕ1 от 0/100 до 20/80). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 7 (0,59 г, 99%) в виде темного масла.
Пример А8.
Получение промежуточного соединения 8.
Промежуточное соединение 8 получали согласно методике синтеза, описанной в примере А7, из промежуточного соединения 5.
Пример А9.
Получение промежуточного соединения 9.
К раствору 4-фторанилина (11,5 мл, 121,4 ммоль) в АсОН (7 мл) добавляли этилакрилат (15,85 мл, 145,68 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и затем выливали в охлажденную воду, подщелачивали путем добавления 10%-ного раствора №ьСО3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; АсОЕ1 в гептане от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением 24,6 г (66%) промежуточного соединения 9.
Пример А10.
Получение промежуточного соединения 10.
К раствору промежуточного соединения 9 (10 г, 47,34 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли этилмалонилхлорид (7,88 мл, 61,54 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (16,49 мл, 94,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли дополнительным количеством ЭСМ и промывали насыщенным раствором МН4С1. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш- 23 019980 хроматографией (силикагель; АсОЕ1 в гептане от 0/100 до 20/80). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением 11 г (71%) промежуточного соединения 10 в виде оранжевого масла.
Пример А11.
Получение промежуточного соединения 11.
Смесь промежуточного соединения 10 (6,27 г, 19,27 ммоль) в 21%-ном растворе этилата натрия в Е1ОН (14,39 мл, 38,55 ммоль) перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали в вакууме и остаток распределяли между АсОЕ1 и Н2О. Водный слой отделяли, подкисляли путем добавления 1н. раствора НС1 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме с получением 5 г (93%) промежуточного соединения 11, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А12.
Получение промежуточного соединения 12.
Раствор промежуточного соединения 11 (7,5 г, 26,86 ммоль) в смеси АсОН (0,6 мл) и Н2О (59,4 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь сушили (Мд§О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме с получением 5,5 г (99%) промежуточного соединения 12, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А13.
Получение промежуточного соединения 13.
К раствору промежуточного соединения 12 (5,5 г, 26,54 ммоль) в ЭСМ (60 мл) при 0°С добавляли Ν-бромсукцинимид (5,2 г, 29,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и растворитель упаривали в вакууме с получением 7,7 г (>100%) промежуточного соединения 13, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. Следующие промежуточные соединения были получены согласно методике синтеза, описанной в примерах А9-А13.
Пример А14.
Получение промежуточного соединения 14 из (К)-(-)-3,3-диметил-2-бутиламина и этилакрилата.
Пример А15.
Получение промежуточного соединения 15 из 2,4-фторанилина и этилакрилата.
Пример А16.
Получение промежуточного соединения 16 из 2-метоксианилина и этилакрилата.
Пример А17.
Получение промежуточного соединения 17 из циклопропиламина и этилакрилата.
Пример А18.
Получение промежуточного соединения 18 из 2-амино-5-фторпиридина и этилакрилата.
- 24 019980
Пример А19.
Получение промежуточного соединения 19 из циклопропилэтиламина и этилакрилата.
Пример А20.
Получение промежуточного соединения 20 из изопропиламина и этилакрилата.
о I
А
Пример А21.
Получение промежуточного соединения 21.
Смесь промежуточного соединения 13 (4,14 г, 14,48 ммоль), тиомочевины (1,1 г, 14,48 ммоль) и №1НС.’О3 (1,22 г, 14,48 ммоль) в ЕЮН (60 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме с получением 3,1 г (81%) промежуточного соединения 21, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А22.
Получение промежуточного соединения 22.
Смесь промежуточного соединения 21 (3 г, 11,39 ммоль), бромида меди(П) (3,05 г, 13,67 ммоль) и 3метил-1-нитрозооксибутана (2,3 мл, 17,09 ммоль) в ΑСN (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток распределяли между АеОЕ1 и Н2О. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АеОЕ1 в гептане от 0/100 до 30/70). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением 1,2 г (32%) промежуточного соединения 22 в виде белого твердого вещества.
Пример А23.
Получение промежуточного соединения 23.
Смесь промежуточного соединения 13 (11,8 г, 41,3 ммоль), этил тиооксамата (5,5 г, 41,3 ммоль) и №1НС.’Оз (8,7 г, 82 ммоль) в ЕЮН (400 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АеОЕ1 в петролейном эфире от 10/1 до 2/1). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением 2 г (15%) промежуточного соединения 23.
Пример А24.
Получение промежуточного соединения 24.
Боргидрид натрия (0,7 г, 18,7 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 23 (2 г, 6,3 ммоль) в МеОН (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, реакцию гасили Н2О и смесь экстрагировали АсОЕЕ Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; АеОЕ1 в петролейном эфире от 4/1 до 1/2). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением 1 г (53%) промежуточного соединения 24 в виде твер
- 25 019980 дого вещества.
Следующее промежуточное соединение было получено согласно методике синтеза, описанной в примере А21-А24.
Пример А25.
Получение промежуточного соединения 25 из промежуточного соединения 14.
Пример А26.
Получение промежуточного соединения 26.
Промежуточное соединение 24 (1 г, 3,6 ммоль) добавляли к смеси тионилхлорида (10 мл) и ЭСМ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворители упаривали в вакууме с получением 1 г (100%) промежуточного соединения 26, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Следующее промежуточное соединение было получено согласно методике синтеза, описанной в примере А26.
Пример А27.
Получение промежуточного соединения 27 из промежуточного соединения А25.
Следующие промежуточные соединения были получены согласно методикам синтеза, описанным в примерах А21-А24, А26.
Пример А28.
Получение промежуточного соединения 28 из промежуточного соединения 15.
Пример А29.
Получение промежуточного соединения 29 из промежуточного соединения 16.
Пример А30.
Получение промежуточного соединения 30 из промежуточного соединения 17.
Пример А31.
Получение промежуточного соединения 31.
Ν-Бромсукцинимид (2,88 г, 16,17 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору
1-(4-метоксибензил)азепан-2,4-диона (получен согласно методике, описанной в публикации δνηΐΐιοκίκ. 2006, 14, 2319-2322, 4,0 г, 16,17 ммоль) и ΝαΗ8Θ4·Η2Θ (0,67 г, 4,85 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и растворитель упаривали в вакууме с получением 8 г (91%, 60% чистоты) промежуточного соединения 31 в виде вязкого оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 26 019980
Пример А32.
Получение промежуточного соединения 32.
Смесь промежуточного соединения 31 (0,78 г, 2,38 ммоль) и 2-фенокситиоацетамида (0,36 г, 2,14 ммоль) в ДМФ (12,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем №1НСО3 (0,32 г, 3,81 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали АсОЕЕ Органический слой отделяли, сушили (№-ьЗО3). фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; ЭСМ в гептане от 0/100 до 100/0). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением 58 г (62%) промежуточного соединения 32 в виде оранжевого масла.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
Получение соединения 1.
Бензиловый спирт (0,38 мл, 3,67 ммоль) добавляли по каплям к 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральных маслах (0,183 г, 4,58 ммоль) в ТГФ (12 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляли промежуточное соединение 22 (1 г, 3,06 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 25 мин в запаянной трубке при воздействии микроволнового излучения. Смесь распределяли между ЭСМ и Н2О. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; АсОЕ1 в ЭСМ в гептане от 0/0/100 до 10/10/80). Требуемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением 0,68 г (63%) соединения 1 в виде белого твердого вещества.
С11.ΕΝ3ΟΝ. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 3,08 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 7,08 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,29 (дд, 1=9,0, 4,9 Гц, 2Н), 7,34-7,54 (м, 5Н).
Пример В2.
Получение соединения 2.
Ди-трет-бутил азодикарбоксилат (3,0 г, 13,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 8 (2,0 г, 10,8 ммоль), фенола (1,20 г, 13,0 ммоль) и трифенилфосфина (3,4 г, 13,0 ммоль) в ТГФ (31 мл) в запаянной трубке и в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения и затем растворитель упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле в ЭС.'М от 0/100 до 5/95). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением (1,82 г, 64% выход, 69% чистоты). Часть продукта (0,14 г) вновь подвергали очистке ВЭЖХ (градиентное элюирование: 0,1% ТФУ в АСШ),1% ТФУ в Н2О). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением соединения 2 (51 мг) в виде белого твердого вещества.
С13Н12^О28. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 3,12 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,69 (тд, 1=7,1, 2,8 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 5,96 (шир.с, 1Н), 6,96-7,07 (м, 3Н), 7,28-7,43 (м, 2Н).
Пример В3.
Получение соединения 3.
Дисперсию 60% гидрида натрия в минеральных маслах (0,034 г, 0,86 ммоль) добавляли к раствору соединения 2 (0,15 г, 0,57 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 4-(бромметил)тетрагидропиран (0,15 г, 0,57 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли Н2О и экстрагировали АсОЕЕ Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 4/96). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме. Полученный продукт
- 27 019980 растирали в Э1РЕ и вновь подвергали очистке путем ОФ-ВЭЖХ (80% 0,1% ХН4СО3Н/ХН4ОН рН 9 раствор в Н2О, от 20% ΑСN до 0% 0,1% ХН4СО3Н/ХН4ОН рН 9 раствор в Н2О, 100% ΑСN) с получением соединения 3 (0,027 г, 13% выход) в виде белого твердого вещества.
С11.ЛОА. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСА) δ м.д. 1,34-1,48 (м, 2Н), 1,59-1,68 (м, 2Н), 1,90-2,04 (м, 1Н), 3,11 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,32-3,42 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,94-4,03 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,97-7,05 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 2Н).
Пример В4.
Получение соединения 4.
2-Бромэтилметиловый эфир (0,081 мл, 0,86 ммоль) добавляли к суспензии соединения 2 (0,15 г, 0,57 ммоль) и С§2СО3 (0,28 г, 0,86 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Смесь затем перемешивали при 100°С в течение 1 ч, разбавляли Н2О и экстрагировали ЛсОЕЕ Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; Α^Εΐ в ЭСМ от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме. Продукт растирали в Э1РЕ с получением соединения 4 (0,09 г, 49% выход) в виде желтого твердого вещества.
С1бН18^О38. 1Н ЯМР (500 МГц, СОСА) δ м.д. 3,10 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,60 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 2Н).
Пример В5.
Получение соединения 5.
К2СО3 (0,16 г, 1,15 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения 2 (0,15 г, 0,57 ммоль), 2-бром-5-метилпиридина (0,10 г, 0,57 ммоль), йодида меди(1) (0,022 г, 0,11 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,037 мл, 0,34 ммоль) в толуоле (3 мл) в запаянной трубке и в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч, фильтровали через слой диатомовой земли, промывали Α^Εΐ и фильтрат упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; Α^Εΐ в ΌΓΜ от 0/100 до 100/0). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме. Продукт вновь подвергали очистке посредством ионообменной хроматографии, используя картридж 1§о1и!е® 8СХ2 и элюируя 7 М раствором аммиака в МеОН. Затем продукт вновь подвергали очистке колоночной флэш-хроматографией (силикагель; Α^Εΐ в ΌΓΜ от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (градиент от 80% 0,1% Ν РСО11/Ν РО11 рН 9 раствор в Н2О, от 20% ΑСN до 0% 0,1% Ν РСО! Ι/Ν РО11 рН 9 раствор в Н2О, 100% ΑСN) с получением соединения 6 (16 мг, 8% выход) в виде белого твердого вещества.
С19Н17№,О28. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 3,22 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,42 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 6,99-7,07 (м, 3Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,53 (ддд, 1=8,3, 2,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,23-8,27 (м, 1Н).
Пример В6.
Получение соединения 6.
4-Фторфенол (0,15 г, 1,30 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (0,33 г, 1,34 ммоль) и К2СО3 (0,41 г, 3,0 ммоль) в ДМФ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня, фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (градиентное элюирование: 0,1% ТФУ в ΑСN/0,1% ТФУ в Н2О). Требуемые фракции собирали, промывали насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагировали Α^Εΐ. Объединенные органические слои отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме с получением соединения 6 (74 мг, 20% выход) в виде твердого вещества.
С1ЭН14Р2К2О28. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ м.д. 3,25 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,07 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6,85-7,05 (м, 4Н), 7,09 (шир.т, 1=8,4, 8,4 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н).
- 28 019980
Пример В7.
Получение соединения 7.
Диэтилазодикарбоксилат (0,4 г, 2,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трифенилфосфина (0,54 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением промежуточного соединения 25 (0,3 г, 1,1 ммоль) и
3-фторфенила (0,3 г, 2,6 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали в вакууме и сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АсОЕ1 в петролейном эфире от 1/15 до 1/10). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением соединения 7 (0,065 г, 16% выход) в виде белого твердого вещества.
С19Н23ЕЫ2О28. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 0,90 (с, 9Н), 1,15 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,92-3,08 (м, 2Н), 3,58 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,48 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 6,84 (тд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,00 (дт, 1=11,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (м, 1Н).
Пример В8.
Получение соединения 8.
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,48 г, 2,12 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трифенилфосфина (0,55 г, 2,12 ммоль), промежуточного соединения 7 (0,35 г, 1,76 ммоль) и фенола (0,2 г, 2,12 ммоль) в ТГФ (7,2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч в запаянной трубке в атмосфере азота. Затем ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,20 г, 0,42 ммоль), трифенилфосфин (0,23 г, 0,42 ммоль), фенол (0,08 г, 0,42 ммоль) добавляли вновь, и образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали в вакууме и сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АсОЕ1 в ИСМ от 0/100 до 40/60). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением продукта, который растирали в ИГРЕ с получением соединения 8 (0,26 г, 53% выход) в виде белого твердого вещества.
СН\О;8. '11 ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ м.д. 3,10 (с, 3Н), 3,14 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,67 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,96-7,05 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 2Н).
Пример В9.
Получение соединения 9.
Смесь промежуточного соединения 13 (0,41 г, 1,45 ммоль) и 2-фенокситиоацетамида (0,22 г, 1,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин до добавления ЫаНСО3 (0,19 г, 2,3 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин, разбавляли АсОЕ1 и промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АсОЕ1 в ИСМ от 100/0 до 98/2). Требуемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 9 (0,084 г, 16% выход) в виде белого твердого вещества.
С19Н15ЕЫ2О28. '11 ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ м.д. 3,26 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,98-7,06 (м, 3Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 4Н).
Пример В10.
Получение соединения 10.
Раствор аммоний-церийДУ) нитрата (1,08 г, 1,97 ммоль) в Н2О (1,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 32 (0,22 г, 0,56 ммоль) в АСЫ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разбавляли Н2О и экстрагировали АсОЕ1. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АсОЕ1 в ИСМ от 0/100 до 100/0). Требуемые
- 29 019980 фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением 0,081 г (52%) соединения 10 в виде белого твердого вещества.
'11 ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 2,12-2,22 (м, 2Н), 3,21 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,50 (шир.с, 1Н), 6,96-7,04 (м, 3Н), 7,27-7,35 (м, 2Н).
Пример В11.
Получение соединения 11.
К2СО3 (0,05 г, 0,36 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения 10 (0,05 г, 0,18 ммоль), 1-бром-4-фторбензола (0,04 мл, 0,3 ммоль), йодида меди(1) (0,007 г, 0,036 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,017 мл, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) в запаянной трубке и в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 150°С в течение 16 ч, затем реакцию гасили водным насыщенным раствором ИН4С1 и реакционную смесь экстрагировали АсОЕГ Органический слой отделяли, сушили (№ь8О4). фильтровали и растворители упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; АсОЕ1 в ЭСМ от 0/100 до 20/80). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме с получением соединения 11 (34 мг, 50% выход) в виде желтого твердого вещества.
С20Н17Е^О28. ' Н ЯМР (400 МГц, δ м.д. 2,28-2,35 (м, 2Н), 3,25 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,85-3,90 (м,
2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,98-7,04 (м, 3Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н).
В табл. 1 перечислены соединения, которые были получены согласно описанным выше примерам.
- 30 019980
Таблица 1
- 31 019980
19 ΒΙ 1 α.
20 ΒΙ 1 ά.
21 ΒΙ 1 Ό^' Α
22 ΒΙ 1 ύ'° ,σρ
23 ΒΙ 1 РлУ°·· ХГ
24 Β3 1 СР·· - -СН3
25 Β9 1 ,σρ
26 ΒΙ 1 ,ζΓ’
27 ΒΙ 1 ,.αΡ
28 Β9 1 ΧΧ χτ
29 Β9 1 φρ- ХГ
30 ΒΙ 1 ЧУ° -Ο,,.
31 Β6 1 ά0-' ,σΓ
32 Β6 1 ρχρ
33 Β6 1
- 32 019980
34 Вб 1 ХГ··
35 В6 1 σ'
36 Вб 1 А -9
37 Вб 1 „9
38 ВЗ 2 СА - -снэ
39 В9 1 са Ύ
40 Вб 1 А' А
41 В9 1 Ί^Α ··>
42 В9 1 (У-
43 В9 1 ХА Ύ
44 Вб 1 СА А
45 В5 1 σ<4- 0 ' N
46 В5 1 СА
47 В5 1 а0'· .А - N
48 В5 1 са ..а
- 33 019980
49 Е35 1 σ ..о
50 В5 1 σ' А
51 В5 1 σ' .0 ' N
52 В5 1 Ж Ό
53 В9 1 А' -А
54 В9 1 А° Ар
55 В9 1 ,а₽ N
56 В4 1 а0'·
57 В5 1 а А
58 В5 1 -9 Е
59 В6 1 Υ'· А
60 В9 1 αΑ~- А
61 В6 1 А
62 В6 1 яг А
- 34 019980
63 В9 1 σ° Л
64 В9 1 χχ- Л
65 В1 1 СР —н
66 В1 1 си —н
67 В1 1 р- —н
68 В1 1 χχ —н
69 В1 1 (У0 —н Трифторацетат (,С2НР3О2)
70 В1 1 —н Трифторацетат (,С2НР3О2)
71 В1 1 гхя —н Трифторацетат (,С2НР3О2)
72 В1 1 /У0 —н
73 В1 1 чр Е хг
74 В1 1 ХГ°- хг
75 В1 1 хг
76 В1 1 сы р- Хгг
77 В1 I ΊΧ0
78 В1 1 Хгр
79 В1 1 ОМе (У°-
80 В1 1 хг
81 В1 1 о хг
С. Аналитическая часть.
ЬСМ8.
Для характеристики соединений согласно настоящему изобретению (ЖХ)МС использовали сле дующие методы.
Общая процедура 1.
Измерение методом ВЭЖХ осуществляли с использованием модуля Лщ1сп1 1100, включающего насос, детектор на диодной матрице (ΌΑΌ) (используемая длина волны 220 нм) и колонку, указанную в соответствующих методах ниже. Поток с колонки разделялся на приборы Лщ1сп1 Μ8Ό 8спс5 61946С и О1956Л. МС-детектор был скомпонован с ΑΡΙ-Ε8 (ионизация электрораспылением при атмосферном давлении). Масс-спектры были получены только в режиме положительной ионизации или в режимах
- 35 019980 положительной/отрицательной ионизации путем сканирования от 100 до 1000 иша§. Напряжение на игле капилляра было 2500 В для режима положительной ионизации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Отрезки напряжения составили 50 В. Температура сушильного газа поддерживалась при 350°С при скорости потока 10 л/мин.
Метод А.
В дополнение к общей процедуре 1: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке УМС-Раск ΘΌ8-ΆΡ, 50x2,0 мм, 5 мкм со скоростью потока 0,8 мл/мин. Градиент с двумя подвижными фазами (А: вода с 0,1% ТФУ; В: АСN с 0,05% ТФУ) использовали во время полного 7,5-минутного прохода. Использовали обычные вводимые объемы 2 мкл. Температура в термостате составила 50°С.
Общая процедура 2.
Измерение методом ИРЬС (Сверхэффективная жидкостная хроматография) осуществляли, используя систему АссщИу ИРЬС (^а!егз), включающую подставку для дозатора, двойной насос с дегазатором, термостат из четырех колонок, детектор на диодной матрице (ΌΆΌ) и колонку, указанную в соответствующих методах ниже. Поток с колонки использовали без разделения к МС-детектору. МС-детектор был скомпонован с двойным источником ионизации Е8С1 (электрораспыление, комбинированное с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Масс-спектры с низким разрешением (одноквадрупольный, 8ΡΌ детектор) были получены в режимах положительной/отрицательной ионизации путем сканирования от 100 до 1000 в 0,1 с, используя задержку между каналами 0,08 с. Напряжение на игле капилляра составило 3 кВ. Напряжение на конусе составило 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации. Температуру источника поддерживали при 140°С.
Метод В.
В дополнение к общей процедуре 2: ИРЬС с обращенной фазой осуществляли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) фирмы ^а!егз, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С без разделения к МСдетектору. Градиент с двумя подвижными фазами (А: 0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% АСИ, В: АСИ) использовали во время полного 5-минутного прохода. Вводимый объем составил 0,5 или 2,0 мкл.
Температура плавления.
Величины представляли собой либо пиковые значения, либо составляли диапазоны температуры плавления, и их получали с погрешностями эксперимента, которые обычно связаны с данным аналитическим методом.
И8С.
Для ряда соединений температуру плавления (т.пл.) определяли с помощью калориметра 1)1атопс1 И8С (РегктЕ1тег). Температуру плавления измеряли с использованием градиента температуры, составляющего 10°С/мин. Максимальная температура была 300°С. Величины представляют собой пиковые значения.
ЧК8-2А.
Для ряда соединений температуру плавления (т.пл.) определяли с помощью прибора для измерения температуры плавления ^1<8-2А (81запд1за1 Ргес18юп апд 8с1еп11йс 1п81гитеп1 Со. ЬМ.). Температуру плавления измеряли с использованием линейного нагревания со скоростью 0,2-5,0°С/мин. Полученные величины составляли диапазоны температуры плавления. Максимальная температура составила 300°С (указана посредством ^1<8-2А в табл. 2).
Таблица 2
Соединение Νο. Κι [М+Н]+ Метод Температура плавления
1 2.44 355 В 130°С
2 1.50 261 в 170.5°С
3 2.10 359 в η.ά.
4 1.90 319 В 82.6°С
5 2.73 352 В η.ά.
6 4.62 373 А >280°С
7 4.97 362 А 87.2-87.8°С (У/К8-2А)
8 1.76 275 В 141.5-142.4°С (λ¥Κ8-2Α)
9 6.57 355 А 163.3°С
10 1.62 275 В η.ά.
11 2.85 369 В 120.4°С
12 2.49 373 В 135°С (\νΚ8-2Α)
13 4.67 387 А 108-111.2°С (λνΚ8-2Α)
14 4.61 369 А 95.8-99.0°С (\УК8-2А)
15 4.60 369 А 80.1-82.0°С (ХУК8-2А)
16 4.59 369 А 77.4-79.2°С (\УК8-2А)
17 4.55 391 А 121.1-122.7°С (λνΚ8-2Α)
- 36 019980
18 4.56 391 А 78.9-8О.7°С (\νΚ8-2Α)
19 4.64 373 А 127.4-128.9°С(1Л<В.8-2А)
20 6.09 398 А 112.9-С (ВД1.8-2А)
21 4.35 387 А 95.2-97.2’С (\¥К8-2А)
22 4.45 373 А 91.0-92.5°С0¥К8-2А)
23 5.05 409 А 104.3-107.2°С (ΨΚ8-2Α)
24 1.68 275 В 106.4;'С
25 2.88 372 В 152.8°С
26 5.29 423 А 130.0-131.5°С 0¥К8-2А)
27 4.94 372 А 111.3-111.9°С (3¥К8-2А)
28 2.97 391 В η.ά.
29 5.63 373 А 268.9-284.1»С (\νΚ8-2Α)
30 5.26 423 А 108.2-108.9оС (λνΒ.8-2Α)
31 4.58 373 А >280°С
32 6.05 391 А >280°С
33 4.69 363 А 98 4-99.6’С (\\ГК8-2А)
34 4.83 363 А п.4.
35 6.06 345 А п.4.
36 5.60 385 А η,4.
37 5.66 385 А 61.2-64.2°С (ЗУВ.8-2А)
38 1.87 289 В 105.9°С
39 5.32 315 А 292.6-302.9Т №'К8-2А|
40 3.90 319 А 243.9-245.7°С (ЗУК8-2А)
41 5.39 333 А 275.4-277.8С (ТО8-2А)
42 5.20 333 А 85.3-87.ГС №'118-2 А)
43 5.24 333 А 254.0-259. ГС (ШК8-2А)
44 4.86 301 А 252.1-255.3°С (\νΚ8-2Α)
45 2.42 338 В 143.9°С
46 2,72 352 В 155.5°С
47 5.99 356 А 131.7-132.8°С 0¥К8-2А)
48 2.00 338 В п.4.
49 2.09 338 В ιι.ά.
50 2.37 356 В п.4.
51 2.71 352 в п.4.
52 2.26 352 в п.4.
- 37 019980
53 5.93 374 Α 185.8-186.8У
54 6.02 374 Α 125.8-126.4°С (\νκ3-2Α)
55 5.87 374 Α 151.8-153.0°С (ν/Κ8-2Α)
56 2.00 289 В 116°С
57 2.27 356 В 167.6°С
58 2.17 356 В η.ά.
59 5.92 391 А 100.1-105.2°С (\9К8-2А)
60 2.52 389 В 186.9°С
61 4.96 319 А 235.8-240.2°С (\УВ5-2А)
62 4.97 319 А 126.3-130.8°С (ХУК8-2А)
63 5.42 303 А 104. Ь106.0°С (Х¥К8-2А)
64 5.57 321 А η,ά.
65 η.ά. η.ώ п.4. пЛ.
66 η.ώ пЛ.
67 п.й. η.ώ пЛ η.ά.
68 τι.ά. ηχΐ пЛ. η.ώ
69 п.(1. η.ΐΐ пЛ. ηΑ
70 пЛ ηΑ п.4. η.ώ
71 η.ά. η.ά. пЛ.
72 ηχΐ. п.а.
73 5.09 409 А 127.0-130.5С (ЗУК8-2А)
74 5.05 409 А 136.9-137.2°С (\νΚ$-2Α)
75 6.11 398 А 180.9-183.1°С (1¥Κ.8-2Α)
76 5.57 398 А 166.1-168.3°С (ВДЙ.8-2А)
77 5.12 363 А η,ά.
78 5.25 441 А >2804' (\УК8-2А)
79 4.03 403 А >280°С (\УВ.8-2А)
80 4.95 403 А η.ά.
81 5.29 441 А >280°С (ΨΒ8-2Α)
В означает время удерживания (в минутах);
[М+Н]+ означает протонированный молекулярный ион соединения, по которому устанавливается молекулярная масса, метод относится к методу, используемому для (ЖХ) МС;
и.6. - не определяли.
Ό. Фармакологические примеры.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются аллостерическими модуляторами тС1иК5. Указанные соединения, по-видимому, усиливают глутаматные ответы путем связывания с аллостерическим центром, отличным от глутаматсвязывающего центра. Ответ тС1иК5 на концентрацию глутамата увеличивается, когда присутствуют соединения формулы (I). Как ожидалось, соединения формулы (I) оказывают воздействие в основном на тС1иК5 в соответствии с их способностью усиливать функцию рецептора. Поведение позитивных аллостерических модуляторов изучали по отношению к тС1иК5, используя методы функционального анализа мобилизации внутриклеточного Са2+, описанные ниже, и которые являются подходящими для идентификации таких соединений.
Функциональный анализ 1.
Клетки НЕК-293 были стабильно трансфицированы экспрессионным вектором реОХА4/ТО, в который была введена кДНК человека, кодирующая тС1иК5а. Для анализа 1 указанные клетки НЕК-293 человека, сверхэкспрессирующие рецептор тС1иК5, растили при плотности 40000 клеток/лунку в РОЬ-покрытых 384-луночных планшетах. На следующий день клетки предварительно нагружали чувствительным к ионам кальция красителем Р1ио-4 АМ и различные концентрации испытуемого соединения добавляли в отсутствие экзогенного глутамата для изучения прямой агонистической активности. Вскоре (2,5 мин) после этого добавляли ЕС20 эквивалент глутамата (~0,2 мкМ). Сигнал флуоресценции контролировали, используя флуориметрический планшет-ридер для визуализации флуоресценции функциональной системы скринирования лекарственных средств (ΕΌ88) НашатаВи, после добавления соединения самого по себе (прямой агонистический ответ) и затем после добавления ЕС20 глутамата (позитивная аллостерическая модуляция). рЕС50 определяли как отрицательный 1од концентрации испытуемого соединения, которая повышает опосредованный ЕС20-глутаматом ответ, который составил 50% от максимального. Отдельные амплитуды были выражены в виде % эффекта путем умножения каждой амплиту
- 38 019980 ды на 100 и деления результата на среднее значение амплитуд, которое было получено в результате изучения ЕСтах-глутаматом обработанных лунок. Величины Етах, приведенные в данном описании, определяли как максимальный эффект, выраженный в процентах, полученный из кривых концентрация-эффект.
Таблица 3 Фармакологические данные для соединений согласно изобретению в анализе 1
№ соединения рЕСзо 1-Ч1.-1Х ( % ) рЕС$о (*)
1 5, 89 64 6, 07
8 5, 87 88 5, 96
12 5, 71 71 6,26
14 5,29 88 5, 35
15 5, 43 67 5, 59
16 5,27 88 5, 44
17 6, 16 82 б, 13
18 6,21 76 6,29
23 6, 02 54
26 6, 67 46
27 6, 96 57
60 <4,52 28
65 <4, 52 25
66 <4,52 24
69 <4, 52 15
70 <4, 52 15
71 <4, 52 8
72 <4,52 10
74 <4,52 32
75 <4,52 19
76 <4,52 19
78 <4, 52 27
79 <4, 52 21
80 <4, 52 26
81 <4, 52 25
(*) Означает начальное значение, которое было уточнено ввиду того, что соединение дополнительно исследовали.
Функциональный анализ 2.
Получение стабильной клеточной линии тО1иК5 человека кДНК.
тО1иК5 человека, встроенную в экспрессионную плазмиду рСМУ6-ХЬ6 млекопитающих, приобретали в ОпСспс Тссйпо1од1с8, Юс. (каталожный номер 8С326357) и субклонировали в рсПЫА3.1(-). Затем эмбриональные клетки почки (НЕК)293А человека трансфицировали рсПЫА3.1(-) тО1иК5 человека, используя ЫроГсс1АтЮс2000 Дпу'годсп), и моноклоны отбирали и исследовали в отношении функционального ответа посредством анализа мобилизации Са44. Моноклоны были названы по виду (Н для человека плюс расположение на пластине (например, (10Н).
Функциональный анализ, основанный на клетках.
Клетки НЕК, трансфицированные рецептором тО1иК5 человека (Н10Н клеточная линия), культивировали при 15000 клеток/лунку в аналитических планшетах с прозрачным дном, покрытых поли-Э-лизином (ΒΌ Еа1соп), в глутамат-глутамин-свободной среде для роста клеток и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО2. На следующий день среду для роста клеток удаляли и клетки промывали буфером для анализа, содержащим 1Х сбалансированный солевой раствор Хенкса (ЮуЦгодсп, СагкЬа', СА), 20 мМ НЕРЕ8, 2,5 мМ пробенецида, рН 7,4 и оставляли с 20 мкл указанного реагента. После этой стадии клетки нагружали индикаторным кальциевым красителем, Е1ио-4 АМ, до конечной концентрации 2 мкМ и инкубировали в течение 40-45 мин при 37°С. Раствор красителя удаляли и заменяли его буфером для анализа. Планшеты для клеточных культур оставляли в течение 10-15 мин при комнатной температуре и затем включали в Функциональную систему скринирования лекарственных средств
- 39 019980
6000 (ΕΌ88 6000, Нататайи, 1арап).
После установления начального уровня флуоресценции в течение примерно 3 с соединения согласно настоящему изобретению добавляли к клеткам и измеряли ответ в клетках. Через 2,3 мин ЕС20-концентрацию глутамата-агониста рецептора тС1иК5 добавляли к клеткам и ответ клеток измеряли в течение приблизительно 1,7 мин. Все испытуемые соединения растворяли и разбавляли до концентрации 10 мМ в 100% ДМСО и затем последовательно разбавляли буфером для анализа для получения 2х основного раствора в 0,6% ДМСО; затем основные растворы добавляли к анализируемым образцам до конечной концентрации ДМСО 0,3% после первого добавления к анализируемой лунке. Флуоресценцию ионов кальция записывали как кратное значение над базовым уровнем флуоресценции; затем первоначальные данные приводили к максимальному ответу на глутамат. Потенцирование агонистического ответа рецептора тС1иК5 в настоящем изобретении наблюдали в виде увеличения ответа на субмаксимальные концентрации глутамата в присутствии соединения по сравнению с ответом на глутамат в отсутствие соединения.
Анализ полученных данных.
Кривые концентрация-ответ для соединений согласно настоящему изобретению, полученные в присутствии ЕС20 глутамата-агониста рецептора тС1иК5 для оценки позитивной аллостерической модуляции, были построены с использованием Мюгокой Ехсе1 с встроенной программой ШВ8 ХЬй1. Файл первоначальных данных, содержащих все временные точки, использовали в качестве источника данных в матричном анализе. Данные были записаны с помощью ΕΌ88 в виде текстового файла с разделителями табуляцией. Данные упорядочивали, используя отношение статической функции (Е/Е0) для каждого измерения всех 350 значений на лунку, разделенных на исходное значение для каждой лунки. Затем данные приводили относительно пиковых амплитуд (Мах - Ιηίόι1 Мт), используя диапазон времени, который начинается приблизительно в 1 с после добавления ЕС20-глутамата и продолжается в течение приблизительно 40 с. Указанное время является достаточным, чтобы фиксировать пиковую амплитуду клеточного кальциевого ответа. Отдельные амплитуды выражали в виде % эффекта путем умножения каждой амплитуды на 100 и деления результата на среднее значение амплитуд, которое было получено в результате изучения ЕСтах-глутаматом обработанных лунок. Значения рЕС50 для испытуемых соединений получены путем вычерчивания приведенных значений против 1од концентрации испытуемого соединения (в моль/л), используя 4-параметрическое логистическое уравнение, где ни один из параметров не был фиксирован. Каждое из трех значений, полученное для каждой концентрации испытуемого соединения, анализировали в равной степени. Отдельные значения, выходящие за 95% пределы прогнозирования построения кривых, были автоматически исключены из эксперимента. Соединение обозначено как позитивный аллостерический модулятор, если соединение обнаружило зависимое от концентрации увеличение ответа при добавлении ЕС20-глутамата. Эффект Етах для соединений можно оценить, используя полученное значение соответствующего параметра, определенное при построении кривой или путем усреднения максимально достигнутого ответа при единственной концентрации. Указанные два метода находятся в хорошем соответствии относительно кривых с четко выраженным плато при диапазоне с высокой концентрацией. Относительно данных, которые показали увеличение ЕС20-ответа, но не достигли плато, среднее значение максимального ответа при единственной концентрации является предпочтительным. С целью согласованности по всему диапазону наблюдаемых эффективностей, все величины Етах, представленные в данном описании, рассчитаны исходя из максимального среднего ответа при единственной концентрации. В табл. 4 представлены фармакологические данные, полученные для отобранной группы соединений.
- 40 019980
Таблица 4
Фармакологические данные для соединений согласно изобретению в анализе 2
Функциональный анализ 3.
Функциональный анализ 3 осуществляли при таких же условиях, как и функциональный анализ 2, за исключением того, что клон Н12Н использовали вместо клона Н10Н.
Клоны, которые были использованы в первоначальном функциональном анализе, обнаружили незаметные различия в данном анализе.
Таблица 5 Фармакологические данные для соединений согласно изобретению в анализе 3
№ соединения рЕСьо (%>
7 5, 85 57
9 6,95 79
28 7,07 63
30 6, 03 58
35 6, 10 60
77 <4,52 21
- 41 019980
Ожидаемые ίη νίνο эффекты.
Обычно клинически значимые антипсихотические средства (как типичные, так и нетипичные) проявляют эффективность в предклинических моделях противоречивого (неоднозначного) поведения. Ση νίνο эффекты соединений, описанных в предшествующих примерах, предполагают показать в различных моделях противоречивого (неоднозначного) поведения, известных специалистам, таких как вызванная амфетамином, фенциклидином (РСР) гиперлокомоция у грызунов и других моделях, таких как антагонисты ΝΜΌΑ рецептора, например МК801.
Ш νίνο эффекты соединений, имеющих структуру, представленную формулой (I), как полагают, проявляются в различных моделях противоречивого (неоднозначного) поведения, известных специалистам, таких как вызванная амфетамином, фенциклидином (РСР) гиперлокомоция у грызунов и других моделях, таких как антагонисты ΝΜΌΑ рецептора, например МК801.
Τη νίνο эффекты 6,7-дигидро-5-метил-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она (соедине-
Двигательную активность оценивали как среднее расстояние, пройденное (см) в стандартных испытательных камерах с 16х 16 фотоэлементом, имеющих размеры 43,2 см (длина)х43,2 см (ширина)х30,5 см (высота) (Μβά А‘Ж1а1ех 8ΐ. А1Ьап§, УТ). Животным давали привыкнуть к индивидуальным камерам в течение по меньшей мере 30 мин до введения лекарственного средства. После введения лекарственного средства или носителя активность регистрировали в течение периода времени 90 мин. Данные выражали в виде среднего (±8ΕΜ) пройденного расстояния, записанного в 5-минутные интервалы в течение периода испытания. Данные анализировали, используя дисперсионный анализ повторных измерений (ΑNОVΑ) с последующим апостериорным испытанием, используя тест Даннетта, когда это целесообразно. Различие рассматривалось как значительное, когда р<0,05.
Амфетаминсульфат получали от фирмы 81дта (Са! # А5880-16; 8ΐ. Εοιιίδ, МО) и 10 мг растворяли в 10 мл воды. Тестируемое соединение 6,7-дигидро-5-метил-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин4(5Н)-он (соединение 8) составляли в объеме 10 мл с количеством лекарственного средства, соответствующим указанной дозировке. Соответствующее количество соединения смешивали с 20%-ным раствором 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина. Раствор составляли так, что животных инъецировали объемом, равным приблизительно 10хх массу тела. Затем смесь подвергали ультрагомогенизации на льду в течение 2-3 мин, используя дисмембратор. Затем рН проверяли, используя полоски 0-14 ΕΜΌ, и доводили до рН 6-7, при необходимости. Затем смесь перемешивали на вортексе и хранили на теплой бане с ультразвуковым разрушением до времени инъецирования. Животным вводили следующие образцы:
(а) амфетаминсульфат, 1 мг/кг, введение подкожное; (Ь) соединение 8, доза указана на фиг. 1, в табл. 6, было введено перорально через желудочный зонд и (с) носитель, рН 7, введен подкожно и внутрибрюшинно.
Изучение осуществляли на крысах самцах линии 8ргадие-ОаМеу, имеющих массу 225-275 г, возраст 2-3 месяца (Наг1ап, Шс., Iηά^аηарο1^8, ΓΝ). Их аккуратно содержали в условиях, разрешенных Американской ассоциацией по обеспечению ухода за лабораторными животными (ААЬАС), при 12-часовом цикле свет/темнота (свет включен: 6 до полудня; свет выключен: 6 после полудня), и они имели свободный доступ к пище и воде. Экспериментальные протоколы, выполненные в течение светового цикла, были одобрены институциональным комитетом по содержанию и использованию животных Университета Вандербилта и соответствовали утвержденным рекомендациям, установленным согласно руководству по содержанию и использованию лабораторных животных Национального научно-исследовательского совета. Животных содержали в 8таг1 камерах для изучения двигательной активности в тесте открытое поле (НатЛЮп-КтЛег, 8ап Эхе^, СА) с 16x16 фотодатчиками для автоматической записи локомоторной активности в течение 30 мин и затем им давали носитель или испытуемое соединение. Затем крыс помещали в клетки. При времени 60 мин всех крыс инъецировали подкожно 1 мг/кг амфетамина или носителем и затем контролировали в течение дополнительных 60 мин. Животных контролировали всего в течение 120 мин. Данные выражали в виде изменений способности передвигаться, определенных как общее число прерываний светового луча на 5-минутные периоды времени.
Данные исследований доза-ответ анализировали методом расчета межгрупповой дисперсии. Если наблюдали основной эффект от дозы, тогда каждую дозовую группу сравнивали с группой, получавшей амфетамин. Расчеты производили с использованием статистического программного обеспечения ΣΜΡ ΓΝ 8 (8А8 [п8111и(е, Сагу, ΝΟ) и строили график, используя прикладную программу обработки экспериментальных данных ЗщтаРЬ!^ (8аидиа, ΜΑ). Результаты обращения индуцированной амфетамином гиперлокомоции путем введения соединения 8 представлены на фиг. 1. Условные символы, соответствующие символам на графике, и соответствующие экспериментальные условия представлены в табл. 6.
- 42 019980
В таблице использованы следующие сокращения:
(a) соединение 8 (6,7-дигидро-5-метил-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он);
(b) подкожное введение соединения дано в виде кс;
(c) пероральное введение через желудочный зонд дано в виде ро и (б) амфетаминсульфат представлен в виде атрН.
В таблице носителем для соединения 8 был 20% мас./об. раствор β-ΟΌ и носителем для амфетамина была стерилизованная вода.
Таблица 6
Условные символы, соответствующие символам на графике Соединение 8/носитель (как указано; доза соединения 8 в ыг/кг) АтрЬ/носитель (как указано; доза атрЬ в мг/кг)
• Носитель, ро АшрЬ, 1 мг/кг, зс
О Соединение 8, 3,0 мг/кг, ро АтрЪ, 1 мг/кг, зс
▼ Соединение 8, 10,0 мг/кг, ро АгарЬ, 1 мг/кг, зс
Δ Соединение 8, 30,0 мг/кг, ро АтрН, 1 мг/кг, зс
Соединение 8, 56,6 мг/кг, ро АтрЬ, 1 мг/кг, зс
□ Носитель, ро Носитель, зс
Е. Примеры возможного использования композиции.
Активный ингредиент, как используют в данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), к его фармацевтически приемлемой соли, сольватам и стереохимически изомерным фор мам.
Типичные примеры прописей для составления композиции согласно изобретению представлены следующим образом.
1. Таблетки.
Активный ингредиент от 5 до 51
Дикальцийфосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 ι
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных соединений.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения так, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.
3. Инъецируемая форма.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента согласно изобретению в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент от 5 до 1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных соединений.
Целесообразные вариации не рассматриваются как отклонение от объема изобретения. Понятно, что описанное таким образом изобретение может быть изменено во многих отношениях специалистом в данной области.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (1) или его стереоизомерная форма, где η равно 1 или 2;
    А выбирают из группы, состоящей из -СН2О- и -О-СН2-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, трифторметила, циано и галогена; и
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; С1-8алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями;
    (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила, или его фармацевтически приемлемая соль и сольват.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где η равно 1 или 2;
    А выбирают из группы, состоящей из -СН2О- и -О-СН2-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и 3-цианофенила; и
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями;
    (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где η равно 1 или 2;
    А означает -СН2О-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и 3-цианофенила; и
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С£-3алкила, С£-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где η равно 1 или 2;
    А означает -СН2О-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода; метила; этила; 1,2,2-триметилпропила; (С1-6алкилокси)С1-3алкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями;
    - 44 019980 (фенил)С1-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; и (тетрагидро-2Нпиранил)метила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где η равно 1 или 2;
    А означает -О-СН2-;
    В1 выбирают из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и фтора; и 3-цианофенила; и
    В2 выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила, (С1-6алкилокси)С1-3алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-3алкила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; (фенил)С!-3алкила; (фенил)С1-3алкила, где фенильная часть замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенными заместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, галогена и С1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 фторидными заместителями; и (тетрагидро-2Н-пиранил)метила;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 5-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
    6.7- дигидро-5-(2-метоксиэтил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-5-(5-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2-[(4-фторфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2- [(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-[(1В)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
    6.7- дигидро-5-метил-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5,6,7,8-тетрагидро-2-(феноксиметил)-4Н-тиазоло[5,4-с]азепин-4-она, 5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-(феноксиметил)-4Н-тиазоло[5,4-с]азепин-4-она, 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(2,4-дифторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(4-фторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(3-фторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-[(2-фторфенил)метил]-6,7-дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(4-фторфенил)-2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    3- [[[5-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2ил]окси]метил]бензонитрила,
    5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[(3-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    5-(4-фторфенил)-2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(2,4-дифторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-5-метил-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2-[(3-фторфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидро-5-[4-(трифторметил)фенил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
    5-(3-фторфенил)-2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидро-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
    2-[(2-фторфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-[(1В)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
    2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-[(1В)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
    - 45 019980
    6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-[(1К)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-(2-метоксифенил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-(2-метоксифенил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-2-(феноксиметил)-4Н-тиазоло[5,4-с]азепин-4-она, 5-(циклопропилметил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(циклопропилметил)-2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(циклопропилметил)-2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(циклопропилметил)-2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-(2-пиридинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-5-(6-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5 -(3 -пиридинил)тиазоло [5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-2-(феноксиметил)-5-(4-пиридинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(3-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-5-(4-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-5-(3-метил-2-пиридинил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(4-фторфенокси)метил]-5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенокси)метил]-5-(5-фтор-2-пиридинил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-этил-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    5-(5-фтор-3-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(3-фтор-4-пиридинил)-6,7-дигидро-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-2-[(2-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-циклопропил-2-[(4-фторфенокси)метил]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-5-(1-метилэтил)-2-(феноксиметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(3-фторфенокси)метил]-6,7-дигидро-5-(1-метилэтил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-2-(фенилметокси)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2-фтор-5-[[(4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)окси]метил]бензонитрила,
    6.7- дигидро-2-[(2-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    6.7- дигидро-2-[(3-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2-[(2-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она трифторацетата,
    2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она трифторацетата, 2-[(4-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    2-[(4-фторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она трифторацетата,
    6.7- дигидро-2-[(4-метилфенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3,5-дифторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она, 5-(2,4-дифторфенил)-2-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    4- [[[5-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2ил]окси]метил]бензонитрила,
    2-[[[5-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотиазоло[5,4-с]пиридин-2ил]окси]метил]бензонитрила,
    2-[(3-фторфенил)метокси]-6,7-дигидро-5-[(1К)-1,2,2-триметилпропил]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)она,
    5- (2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин4(5Н)-она,
    5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[(2-метоксифенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она,
    5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[(3-метоксифенил)метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она и 5-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-2-[[2-(трифторметил)фенил]метокси]тиазоло[5,4-с]пиридин4(5Н)-она и его стереоизомерные формы, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
  7. 7. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-6, в качестве лекарственного средства для предотвращения, лечения или профилактики неврологических или психических расстройств.
  8. 8. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-6, для предотвращения, лечения или профилактики неврологических или психических расстройств.
  9. 9. Применение по п.8, где неврологические или психические расстройства выбирают из шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, крат
    - 46 019980 ковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства, обусловленного общим состоянием здоровья, индуцированного веществом психотического расстройства, неуточненного психотического расстройства; психоза, ассоциированного с деменцией, большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, дисфорического расстройства поздней лютеиновой фазы, неуточненного депрессивного расстройства, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, неуточненного биполярного расстройства, расстройства настроения, обусловленного общим состоянием здоровья, индуцированного веществом расстройства настроения, неуточненного расстройства настроения, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического синдрома, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, умственной отсталости, первазивного расстройства развития, расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства социального поведения, параноидного расстройства личности, шизоидного расстройства личности, шизотипического расстройства личности, тикового расстройства, синдрома Тауретта, аддиктивного расстройства, химической зависимости, синдрома отмены вещества, трихотилломании и состояний, при которых когнитивная деятельность ухудшается, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Крейцфельдта-Якоба, амнестического синдрома, умеренных когнитивных нарушений, связанного с возрастом снижения когнитивных способностей, расстройств питания.
  10. 10. Применение по п.9, где расстройство питания представляет собой анорексию, булимию или ожирение.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или профилактики неврологических или психических расстройств, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-6, и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Способ получения фармацевтической композиции, как определено в п.11, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель равномерно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения, как определено в любом одном из пп.1-6.
EA201290532A 2009-12-18 2010-12-16 БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR5 EA019980B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179850 2009-12-18
EP10193019 2010-11-29
PCT/EP2010/069957 WO2011073339A1 (en) 2009-12-18 2010-12-16 Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290532A1 EA201290532A1 (ru) 2012-11-30
EA019980B1 true EA019980B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=43743677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290532A EA019980B1 (ru) 2009-12-18 2010-12-16 БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR5

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9040707B2 (ru)
EP (1) EP2513117B1 (ru)
JP (1) JP5763672B2 (ru)
KR (1) KR20120097400A (ru)
CN (1) CN102666552B (ru)
AR (1) AR079509A1 (ru)
AU (1) AU2010332811B2 (ru)
BR (1) BR112012014436A2 (ru)
CA (1) CA2782950A1 (ru)
CL (1) CL2012001601A1 (ru)
CO (1) CO6541615A2 (ru)
EA (1) EA019980B1 (ru)
ES (1) ES2431302T3 (ru)
IL (1) IL220360A (ru)
MX (1) MX2012007006A (ru)
NZ (1) NZ600605A (ru)
SG (1) SG181716A1 (ru)
WO (1) WO2011073339A1 (ru)
ZA (1) ZA201204433B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102666552B (zh) 2009-12-18 2014-11-26 詹森药业有限公司 作为mglur5受体的变构调节剂的双环噻唑
CA2782947A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors
KR102371784B1 (ko) * 2014-02-18 2022-03-07 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해약의 제조 방법

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753664A (en) * 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
WO2007007040A1 (en) * 2005-07-09 2007-01-18 Astrazeneca Ab 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2008012010A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Ucb Pharma, S.A. Fused oxazoles & thiazoles as histamine h3- receptor ligands
WO2008060597A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors
US20090163545A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 University Of Rochester Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002105085A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
TWI301760B (en) 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
WO2006066174A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as mch receptor antagonists
ATE474839T1 (de) 2005-01-14 2010-08-15 Hoffmann La Roche Thiazol-4-carboxamid-derivate als mglur5- antagonisten
JP2009514964A (ja) 2005-11-07 2009-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
BRPI0618636A2 (pt) * 2005-11-08 2011-09-06 Hoffmann La Roche derivados de tiazolo [4,5-c]piridina
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ATE510840T1 (de) 2006-06-26 2011-06-15 Ucb Pharma Sa Kondensierte thiazol-derivate als kinasehemmer
GB0622202D0 (en) 2006-11-07 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP4714669B2 (ja) 2006-12-01 2011-06-29 日本化薬株式会社 ヘッダーアッシー、スクイブならびにエアバッグ用ガス発生装置およびシートベルトプリテンショナー用ガス発生装置
KR20090082484A (ko) 2006-12-14 2009-07-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 5-[4-(아제티딘-3-일옥시)-페닐]-2-페닐-5ｈ-티아졸로[5,4-ｃ]피리딘-4-온 유도체 및 ｍｃｈ 수용체 길항제로서의 이들의 용도
MX2009013169A (es) 2007-06-03 2010-04-30 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
US20120029190A1 (en) 2009-04-03 2012-02-02 Douglas Burdi Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
CN102666552B (zh) 2009-12-18 2014-11-26 詹森药业有限公司 作为mglur5受体的变构调节剂的双环噻唑
CN102753173A (zh) 2009-12-18 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 Hcv组合疗法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753664A (en) * 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
WO2007007040A1 (en) * 2005-07-09 2007-01-18 Astrazeneca Ab 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2008012010A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Ucb Pharma, S.A. Fused oxazoles & thiazoles as histamine h3- receptor ligands
WO2008060597A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors
US20090163545A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 University Of Rochester Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms

Also Published As

Publication number Publication date
US9040707B2 (en) 2015-05-26
CL2012001601A1 (es) 2012-10-05
KR20120097400A (ko) 2012-09-03
AU2010332811B2 (en) 2014-07-24
CN102666552A (zh) 2012-09-12
IL220360A (en) 2015-03-31
MX2012007006A (es) 2012-07-03
EA201290532A1 (ru) 2012-11-30
NZ600605A (en) 2013-08-30
US20120258955A1 (en) 2012-10-11
WO2011073339A1 (en) 2011-06-23
CO6541615A2 (es) 2012-10-16
EP2513117A1 (en) 2012-10-24
EP2513117B1 (en) 2013-08-28
JP5763672B2 (ja) 2015-08-12
ES2431302T3 (es) 2013-11-25
AR079509A1 (es) 2012-02-01
CA2782950A1 (en) 2011-06-23
AU2010332811A1 (en) 2012-06-21
CN102666552B (zh) 2014-11-26
JP2013514325A (ja) 2013-04-25
SG181716A1 (en) 2012-07-30
BR112012014436A2 (pt) 2019-09-24
ZA201204433B (en) 2014-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3436444B1 (en) Heterocyclic compound
EP3438109B1 (en) Heterocyclic compound
EP3204359B1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
TWI618698B (zh) 新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途
CN102448937A (zh) 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
WO2014074848A1 (en) Therapeutic compounds and compositions and their use as pkm2 modulators
US11345666B2 (en) Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of RORγT
EA029054B1 (ru) Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение
EA027987B1 (ru) Оксазолидин-2-онпиримидиновые производные
EA031041B1 (ru) Соединения 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-амин и 3,4-дигидро-2h-пиррол-5-амин - ингибиторы бета-секретазы
AU2010332819B2 (en) Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluR5 receptors
EA019980B1 (ru) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR5
EP1908752A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
EP4153583A1 (en) 1-((1h-pyrazol-4-yl)methyl)-3-(phenyl)-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives and related compounds as gpr139 antagonists for the treatment of e.g. depression
WO2021234451A1 (en) 3-((1h-pyrazol-4-yl)methyl)-6&#39;-(phenyl)-2h-(1,2&#39;-bipyridin)-2-one derivatives and related compounds as gpr139 antagonists for use in a method of treatment of e.g. depression
EP4005637A1 (en) Heterocyclic compound
TW201130856A (en) Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluP5 receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU