EA019243B1 - Инсектицидные соединения - Google Patents

Abstract

В изобретении описано соединение формулы (I)в которой А, А, А, А, G, L, R, R, R, R, Y, Yи Yявляются такими, как определено в п.1, или его соль или N-оксид. В изобретении также описаны способы и промежуточные продукты для получения соединений формулы (I), содержащие их инсектицидные, акарицидные, нематоцидные и моллюскоцидные композиции и способы их применения для борьбы с насекомыми-, клещами-, нематодами- и моллюсками-вредителями и их уничтожения.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым бензамидизоксазолинам, к способам и промежуточным продуктам для их получения, к содержащим их инсектицидным, акарицидным, моллюскоцидным или нематоцидным композициям, к их применению для борьбы с насекомыми-, клещами-, моллюсками- или нематодами-вредителями и их уничтожению.

Некоторые производные изоксазолина, обладающие инсектицидной способностью, раскрыты, например, в ЕР 1731512, И8 2007/066617, 1Ρ 2007/008914, 1Ρ 2007/016017, ЕР 1932836, 1Р 2007/106756, №О 07/070606, ЕР 1975149 и АО 07/075459.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что некоторые бензамидизоксазолины обладают инсектицидной способностью.

Поэтому настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой А¹, А², А³ и А⁴ независимо друг от друга обозначают С-Н, С-К⁵ или азот;

С¹ обозначает кислород или серу;

Ь обозначает ординарную связь, С1-С₈-алкил, С1-С₈-галогеналкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈галогеналкенил, С₂-С₈-алкинил или С₂-С₈-галогеналкинил;

К¹ обозначает водород, С1-С₈-алкил, С1-С₈-алкилкарбонил- или С1-С₈-алкоксикарбонил-;

К² обозначает водород или С1-С₈-алкил;

К³ обозначает С1-С₈-галогеналкил;

К⁴ обозначает арил или арил, замещенный 1-3 группами К⁶;

Υ , Υ и Υ независимо друг от друга обозначают СК К , 8, 8О, 8О₂ при условии, что один из Υ , Υ и Υ³ не обозначает СК⁷ К⁸;

каждый К⁵ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, ф-С₈-алкил, С₁-С₈галогеналкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-галогеналкенил, С2-С8-алкинил, С2-С8-галогеналкинил, С1-С8алкоксигруппу, С2-С8-галогеналкоксигруппу, С1-С8-алкоксикарбонил-, арил или арил, необязательно замещенный 1-3 группами К¹⁰, или гетероарил или гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами К¹⁰, или если два К⁵ являются соседними, то эти два К⁵ вместе с атомами углерода, с которыми эти два К⁵ связаны, могут образовать 5-членное кольцо, где 5-членное кольцо содержит -ОСН=Ы-, -8СН=Ы-, -ОСК Ν- или -8СК Ν-;

каждый К⁶ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С|-С₈-алкил. С₁-С₈галогеналкил, С1-С8-алкоксигруппу, С1-С8-галогеналкоксигруппу или С1-С8-алкоксикарбонил-;

каждый К⁷ и К⁸ независимо обозначает водород, галоген, С1-С₈-алкил или С1-С₈-галогеналкил;

каждый К¹⁰ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈галогеналкил, С1-С8-алкоксигруппу, С1-С8-галогеналкоксигруппу или С1-С8-алкоксикарбонил-;

или его соли или Ν-оксиду;

где термин арил означает фенил;

где термин гетероарил означает моноциклическую группу, выбранную из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, или бициклическую группу, выбранную из хинолинила, циннолинила, хиноксалинила, бензимидазолила, бензотиофенила и бензотиадиазолила.

Соединения формулы (I) могут существовать в различных геометрических изомерных или оптических изомерных или таутомерных формах. В объем настоящего изобретения входят все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех соотношениях, а также изотопозамещенные формы, такие как дейтерированные соединения.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать один или большее количество асимметрических атомов углерода, например, в группе -СК³К⁴- или атом углерода во фрагменте ЬК^^³ и могут существовать в виде энантиомеров (или пар диастереоизомеров) или их смесей. Кроме того, если любая из групп Υ обозначает 8О, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются сульфоксидами, которые также могут существовать в двух энантиомерных формах.

Каждый алкильный фрагмент, по отдельности или в виде части большей группы (такой как алкоксигруппа, алкилкарбонил, алкоксикарбонил), обладает линейной или разветвленной цепью и означает, например, метил, этил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил или 2-метилпроп-2-ил. Алкильные группы предпочтительно представляют собой С1-С8-алкильные группы, более предпочтительно С₁-С₄-алкильные и наиболее предпочтительно С₁-С₃-алкильные группы.

Алкенильные фрагменты могут находиться в виде линейных или разветвленных цепей и алкенильные фрагменты, если это является подходящим, могут находиться в (Е)- или ^-конфигурации. Примерами являются винил и аллил. Алкенильные группы предпочтительно представляют собой С₂-С₆

- 1 019243 алкенильные группы, более предпочтительно С₂-С₄-алкенильные и наиболее предпочтительно С₂-С₃алкенильные группы.

Алкинильные фрагменты могут находиться в виде линейных или разветвленных цепей. Примерами являются этинил и пропаргил. Алкинильные группы предпочтительно представляют собой С₂-С₆алкинильные группы, более предпочтительно С₂-С₄-алкинильные и наиболее предпочтительно С₂-С₃ алкенильные группы.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Г алогеналкильные группы (по отдельности или в виде части большей группы, такой как галогеналкоксигруппа) представляют собой алкильные группы, которые замещены одним или большим количеством одинаковых или разных атомов галогенов и представляют собой, например, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 2,2-дифторэтил.

Галогеналкенильные группы представляют собой алкенильные группы, которые замещены одним или большим количеством одинаковых или разных атомов галогенов, и представляют собой, например, 2,2-дифторвинил или 1,2-дихлор-2-фторвинил.

Галогеналкинильные группы представляют собой алкинильные группы, которые замещены одним или большим количеством одинаковых или разных атомов галогенов, и представляют собой, например, 1-хлорпроп-2-инил.

Предпочтительными значениями А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², К³, К⁴, Υ¹, Υ², Υ³, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰ и К¹¹ являются приведенные ниже в любой комбинации.

Предпочтительно, если не более чем два из А¹, А², А³ и А⁴ обозначают азот.

Предпочтительно, если А¹ обозначает С-Н или С-К⁵, наиболее предпочтительно, если А¹ обозначает С-К⁵.

Предпочтительно, если А² обозначает С-Н или С-К⁵, наиболее предпочтительно, если А² обозначает

С-Н.

С-Н.

Предпочтительно, если А³ обозначает С-Н или С-К⁵, наиболее предпочтительно, если А³ обозначает

Предпочтительно, если А⁴ обозначает С-Н или С-К⁵, наиболее предпочтительно, если А⁴ обозначает

С-Н.

Предпочтительно, если С¹ обозначает кислород.

Предпочтительно, если Ь обозначает ординарную связь, С₁-С₈-алкил или С₁-С₈-галогеналкил, более предпочтительно ординарную связь или С₁-С₈-алкил, еще более предпочтительно ординарную связь или С₁-С₂-алкил, еще более предпочтительно ординарную связь или метил, наиболее предпочтительно ординарную связь.

Предпочтительно, если К¹ обозначает водород, метил, этил, метилкарбонил- или метоксикарбонил-, более предпочтительно водород, метил или этил, еще более предпочтительно водород или метил, наибо лее предпочтительно водород.

Предпочтительно, если К² обозначает водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

Предпочтительно, если К³ обозначает хлордифторметил или трифторметил, наиболее предпочтительно трифторметил.

В одной группе предпочтительных соединений К⁴ обозначает арил или арил, замещенный 1-3 группами К⁶, более предпочтительно, если К⁴ обозначает фенил или фенил, замещенный 1-3 группами К⁶, еще более предпочтительно, если К⁴ обозначает фенил, замещенный 1-3 группами К⁶, более предпочтительно, если К⁴ обозначает 3,5-бис-(трифторметил)фенил, 3,5-дибромфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4дихлорфенил, 3-трифторметилфенил или 3,4,5-трихлорфенил, еще более предпочтительно, если К⁴ обозначает 3,5-дибромфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 3,4,5-трихлорфенил, наиболее предпочтительно, если К⁴ обозначает 3,5-дихлорфенил.

Предпочтительно, если Υ² обозначает 8, 80 или 8О₂ и Υ¹ и Υ³ независимо друг от друга обозначают СК⁷К⁸.

В одном варианте осуществления Υ¹ обозначает 8, 80, 8О₂, а Υ² и Υ³ независимо друг от друга обозначают СК⁷К⁸.

В другом варианте осуществления Υ² обозначает 8, 80, 8О₂, а Υ¹ и Υ³ независимо друг от друга обозначают СК⁷К⁸.

Предпочтительно, если каждый К⁵ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С₁С₈-алкил, С₁-С₈-галогеналкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-галогеналкенил, С₂-С₈-алкинил, С₂-С₈галогеналкинил, С₁-С₈-алкоксигруппу, С₁-С₈-галогеналкоксигруппу или С₁-С₈-алкоксикарбонил-, более предпочтительно галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈-галогеналкил, С₁-С₈алкоксигруппу, С1-С8-галогеналкоксигруппу или С1-С8-алкоксикарбонил-, еще более предпочтительно бром, хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или метоксикарбонил-, еще более предпочтительно бром, хлор, фтор, нитрогруппу или метил, наиболее предпочтительно хлор, фтор или метил.

Предпочтительно, если каждый К⁶ независимо обозначает бром, хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или

- 2 019243 метоксикарбонил-, более предпочтительно хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, наиболее предпочтительно бром, хлор или фтор.

Предпочтительно, если каждый К⁷ и К⁸ независимо обозначает водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

Предпочтительно, если каждый К¹⁰ независимо обозначает бром, хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или метоксикарбонил-, более предпочтительно хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, наиболее предпочтительно бром, хлор или фтор.

Предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (1а), в которой А обо-

К², К³, Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соли или Νоксиды.

Предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (1а.А), в которой А обозначает С-Вг; А², А³ и А⁴ обозначают С-Н; К⁴ обозначает 3,5-дихлорфенил; Ь обозначает связь и С¹,

3 12 3

К , К , К , Υ , Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соли или Νоксиды.

Предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (1а.В), в которой А¹ обозначает Ο-ΟΝ; А², А³ и А⁴ обозначают С-Н; К⁴ обозначает 3,5-дихлорфенил; Ь обозначает связь и С¹,

3 12 3

К , К , К , Υ , Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соли или Νоксиды.

Предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (1а.С), в которой А¹ обозначает С-Ме; А², А³ и А⁴ обозначают С-Н; К⁴ обозначает 3,5-дихлорфенил; Ь обозначает связь и С¹,

3 12 3

К , К , К , Υ , Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соли или Νоксиды.

Предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (!а.О). в которой А¹ обозначает С-СР₃; А², А³ и А⁴ обозначают С-Н; К⁴ обозначает 3,5-дихлорфенил; Ь обозначает связь и С¹,

3 12 3

К , К , К , Υ , Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соли или Νоксиды.

Предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ф), в которой А¹ обозначает С-К⁵; А², А³ и А⁴ обозначают С-Н; К⁴ обозначает 3,5-дихлорфенил, Ь обозначает СН₂ и С¹, К¹, К², К³, Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соли или Νоксиды.

Некоторые промежуточные продукты являются новыми и образуют еще один объект настоящего изобретения. Одной группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XI) но..

N

ются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XI')

ются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

- 3 019243

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XII)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, Я¹, Я², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 173/11 1717 3 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, Я, Я, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XIII)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, Я¹, Я², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения формулы (I) и Х^в обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром; или их соли 12341 1212 3 или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, Я, Я, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XIII), в которой А, А, А, А, С, Ь, Я, Я, Υ, Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I), и X^в обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром; или их соли или Ν-оксиды при условии, что соединение не является 3-хлор-4-фтор-Л-{1-[1-(4-метокси-2,3-диметилфенил)этил]-3азетидинил}бензамидом (регистрационный № СА8 1005461-02-8), 3-хлор-4-фтор-Л-[{1-[1-(4-метокси2,3-диметилфенил)этил]-3-азетидинил}метил]бензамидом (регистрационный № СА8 1005471-81-7), 3хлор-4-фтор-Л-[{1-[1-(4-метокси-2,3-диметилфенил)пропил]-3-азетидинил}метил]бензамидом (регистрационный № СА8 1005472-44-5) или 3-хлор-4-фтор-Л-[{1-[1-(4-метокси-2,3-диметилфенил)метил]-3азетидинил}метил]бензамидом (регистрационный № СА8 1005472-60-5). Предпочтения для А¹, А², А³,

1 1 2 1 2 3

А, С, Ь, Я, Я, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XIII), в которой 173/11 1717 3

А, А, А, А, С, Ь, Я, Я, Υ, Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I), и X обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром; или их соли или Ν-оксиды при условии, что, если один из Υ , Υ и Υ обозначает Ν-Я , то остальные Υ , Υ и Υ не могут а) оба обозначать СЯ Я или Ь) обозначать СЯ Я и С=О соответственно. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, Я, Я², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XIV)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, Я¹, Я², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 173/11 1717 3 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, Я, Я, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XV)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, Я², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 1-73/11 17 17 3 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, Я, Я, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

- 4 019243

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XVIII)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 177/11 1717 7 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XIX)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 177/11 1717 7 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XX)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 177/11 1717 7 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XXII)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 177/11 1717 7 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XXIII)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 обозначает галоген, такой как бром или хлор; или их соли или Ν-оксиды. Предпочте12341 1212 3 ния для А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XXIV)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения 10 7/11 17 17 7 формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

- 5 019243

Другой группой новых промежуточных продуктов являются соединения формулы (XXIV)

в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соли или Ν-оксиды. Предпочтения для А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими же, как и предпочтения, указанные для соответствующих заместителей соединения формулы (I).

Соединения, приведенные ниже в табл. 1-32, иллюстрируют соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.

Таблица 1.

В табл. 1 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает обозначает С=О и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в водород, К⁵ обозначает бром, Υ² представленной ниже таблице.

Таблица 1

Номер соединения	К2	V	V
1.01	н	сн2	сн2
1.02	н	СН(Ме)	сн2
1.03	н	С(Ме)2	сн2
1.04	н	С(Ме)2	С(Ме)2
1.05	Ме	СН2	СН2
1.06	Ме	СН(Ме)	СН2
1.07	Ме	С(Ме)2	сн2
1.08	Ме	С(Ме)2	С(Ме)2

Таблица 2.

В табл. 2 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает водород, К⁵ обозначает бром, Υ² обозначает ί.’=Ν-ΟΜο и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 3.

В табл. 3 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает водород, К⁵ обозначает бром, Υ² обозначает Ν-Ме и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 4.

В табл. 4 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает водород, К⁵ обозначает бром, Υ² обозначает Ν-ΟΗ₂-Ο₆Η₅ и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 5.

В табл. 5 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает водород, К⁵ обозначает бром, Υ² обозначает 8 и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 6.

В табл. 6 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает водород, К⁵ обозначает бром, Υ² обозначает 8О и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 7.

В табл. 7 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает водород, К⁵ обозначает бром, Υ² обозначает 8О₂ и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 8.

В табл. 8 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, К¹ обозначает водород, К⁵ обозначает бром, Υ² обозначает 8ΟΝΗ и К², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

- 6 019243

Таблица 9.

В табл. 9 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает С=О и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 10.

В табл. 10 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает С=Ы-ОМе и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 11.

В табл. 11 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает Ν-Ме и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 12.

В табл. 12 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает №СН₂-С₆Н₅ и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 13.

В табл. 13 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает 8 и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 14.

В табл. 14 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает 8О и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 15.

В табл. 15 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает 8О₂ и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 16.

В табл. 16 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает цианогруппу, Υ² обозначает 8ΟΝΗ и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 17.

В табл. 17 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает метил, Υ² обозначает С=О и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 18.

В табл. 18 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает метил, Υ² обозначает С=№ОМе и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 19.

В табл. 19 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает метил, Υ² обозначает Ν-Ме и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 20.

В табл. 20 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает метил, Υ² обозначает №СН₂-С₆Н₅ и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 21.

В табл. 21 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает метил, Υ² обозначает 8 и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 22.

В табл. 22 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает метил, Υ² обозначает 8О и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 23.

В табл. 23 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает водород, В⁵ обозначает метил, Υ² обозначает 8О₂ и В², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 24.

В табл. 24 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, В¹ обозначает

- 7 019243 водород, Я⁵ обозначает метил, Υ² обозначает 80ΝΗ и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 25.

В табл. 25 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает С=О и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 26.

В табл. 26 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает ί.’=Ν-ΘΜο и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 27.

В табл. 27 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает Ν-Ме и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 28.

В табл. 28 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает Ν-ΟΗ₂-Ο₆Η₅ и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 29.

В табл. 29 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает 8 и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 30.

В табл. 30 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает 80 и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 31.

В табл. 31 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает 80₂ и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Таблица 32.

В табл. 32 приведены 8 соединений формулы (1а), в которой С¹ обозначает кислород, Я¹ обозначает водород, Я⁵ обозначает трифторметил, Υ² обозначает 80ΝΗ и Я², Υ¹ и Υ³ обладают значениями, приведенными в табл. 1.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по различным методикам, как показано на схемах 1-7.

Схема 1

1. галогенирующий реагент

1) Соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции соединения формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и Я обозначает ОН, С₁-С₆-алкоксигруппу или С1, Р или Вг, с амином формулы (III), как показано на схеме 1. Если Я обозначает ОН, такие реакции обычно проводят в присутствии реагента сочетания, такого как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (ЭДК) или бис-(2-оксо-3оксазолидинил)фосфонийхлорид (В0Р-С1''), в присутствии основания и необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как гидроксибензотриазол (ГОБТ). Если Я обозначает С1, такие

- 8 019243 реакции обычно проводят в присутствии основания и необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора. Альтернативно, возможно проведение реакции в двухфазной системе, состоящей из органического растворителя, предпочтительно этилацетата, и водного растворителя, предпочтительно раствора гидрокарбоната натрия. Если В обозначает С1-С₆-алкоксигруппу, в некоторых случаях можно превратить сложный эфир непосредственно в амид путем нагревания сложного эфира вместе с амином при проведении термической реакции. Подходящие основания включают пиридин, триэтиламин, 4(диметиламино)пиридин (ДМАП) и диизопропилэтиламин (основание Хюнига). Предпочтительными растворителями являются Ν,Ν-диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат и толуол. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды. Амины формулы (III) известны из литературы или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

2) Галогенангидриды кислот формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1, Е или Вг, можно получить из карбоновых кислот формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает ОН, при стандартных условиях, таких как обработка тионилхлоридом или оксалилхлоридом. Предпочтительным растворителем является дихлорметан. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды.

3) Карбоновые кислоты формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает ОН, можно получить из сложных эфиров формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С₁-С₆алкоксигруппу. Специалисту в данной области техники известно, что существует множество методик гидролиза таких сложных эфиров, применяющихся в зависимости от природы алкоксигруппы. Одной широко применяющейся методикой проведения такого превращения является обработка сложного эфира гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как этанол или тетрагидрофуран, в присутствии воды. Другой методикой является обработка сложного эфира кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, с последующим добавлением воды. Реакцию проводят при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 15 до 100°С, более предпочтительно при 50°С.

4) Соединения формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С₁-С₆алкоксигруппу, можно получить по реакции соединения формулы (IV), в которой Х^В обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, с монооксидом углерода и спиртом формулы ВОН, таким как этанол, в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид, и основания, такого как пиридин, триэтиламин, 4(диметиламино)пиридин (ДМАП) или диизопропилэтиламин (основание Хюнига). Реакцию проводят при температуре от 50 до 200°С, предпочтительно от 100 до 150°С, более предпочтительно при 115°С. Реакцию проводят при давлении от 50 до 200 бар, предпочтительно от 100 до 150 бар, более предпочтительно при 120 бар.

5) Альтернативно, соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции соединения формулы (IV), в которой Х^В обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, с монооксидом углерода и амином формулы (III), в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(П) или бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид, необязательно в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин, и основания, такого как карбонат натрия, пиридин, триэтиламин, 4(диметиламино)пиридин (ДМАП) или диизопропилэтиламин (основание Хюнига), в растворителе, таком как вода, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре от 50 до 200°С, предпочтительно от 100 до 150°С. Реакцию проводят при давлении от 50 до 200 бар, предпочтительно от 100 до 150 бар.

6) Соединения формулы (IV), в которой Х^В обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, можно получить по реакции оксима формулы (V), в которой X обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, и винилового соединения формулы (VI), которую проводят в две стадии. На первой стадии оксим формулы (V) вводят в реакцию с галогенирующим реагентом, например сукцинимидом, таким как Ν-хлорсукцинимид ('ЛСЗ), в присутствии подходящего растворителя, например полярного растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид. Первую стадию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды.

СГ

На второй стадии промежуточный хлоргидроксиимин формулы (V') вводят в реакцию с виниловым соединением формулы (VI) в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин, или неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, в присутствии подходящего растворителя, например полярного растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид или изопропанол. Можно провести эти две стадии отдельно и необязательно выделить промежуточный хлоргидрок

- 9 019243 сиимин (см. примеры 112 и 113) или удобнее провести эти две стадии последовательно в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного продукта (см. пример Σ3). Вторую стадию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды. Виниловые соединения формулы (VI) имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

7) Соединения формулы (V), в которой Х^В обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, можно получить по реакции альдегида формулы (VII), в которой Х^В обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, с гидроксиламином, таким как гидроксиламингидрохлорид. Такие реакции проводят в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или ацетат натрия, или неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, необязательно в присутствии растворителя, например спирта, такого как метанол или этанол, или воды, или их смеси. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды. Альдегиды формулы (VII) имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

8) Соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, один из Υ¹, Υ² и Υ³ обозначает 80 или 80₂ и остальные Υ¹, Υ² и Υ³ независимо обозначают СК⁷К⁸, можно получить из соединения формулы (I), в которой С обозначает кислород, один из Υ , Υ и Υ обозначает 8 (или 80) и остальные Υ , Υ и Υ независимо обозначают СК⁷К⁸, путем обработки окислительным реагентом, таким как перманганат калия, 3-хлорпероксибензойная кислота (МХПБК), перйодат натрия/оксид рутения(П), пероксид водорода, оксон или гипохлорит натрия. Для превращения сульфида в сульфоксид или сульфоксида в сульфон необходим 1 экв. окислительного реагента. Для превращения сульфида в сульфон необходимо 2 экв. окислительного реагента. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, диоксан, 1,2диметоксиэтан, этилацетат, толуол, дихлорметан или вода либо их смесь. Реакцию проводят необязательно в присутствии основания, например карбоната, такого как гидрокарбонат натрия. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды. Альтернативно, эти превращения можно провести с использованием амина формулы (III) или амина формулы (III) с защитной группой. Подходящие для аминов защитные группы описаны, например, в публикации Стееие'8 РгсИесБус Сгоирк ίη 0гдашс 8уйЬек1к, 4111 Εάίίίοη, Р.С.М. \Уи1к, Т.У. бтеепе, Ос!оЬет 2006.

9) Соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, один из Υ¹, Υ² и Υ³ обозначает

1 2 3 7 8

80=Ν-Ρ и остальные Υ , Υ и Υ независимо обозначают СК К , можно получить из соединения формулы (I), в которой С обозначает кислород, один из Υ , Υ и Υ обозначает 8=Ν-Β. и остальные Υ , Υ и Υ независимо обозначают СК⁷К⁸, путем обработки окислительным реагентом, таким как перманганат калия, 3-хлорпероксибензойная кислота (МХПБК), перйодат натрия/оксид рутения(П), пероксид водорода, оксон или гипохлорит натрия. Для превращения сульфилимина в сульфоксиимин необходим 1 экв. окислительного реагента. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, диоксан, 1,2диметоксиэтан, этилацетат, толуол, дихлорметан или вода либо их смесь. Реакцию проводят необязательно в присутствии основания, например карбоната, такого как гидрокарбонат натрия. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды. Альтернативно, это превращение можно провести с использованием амина формулы (III) или амина формулы (III) с защитной группой. Подходящие для аминов защитные группы описаны, например, в публикации Сгеепе'к РгсИесБус Сгоирк ίη 0гдашс 8уйЬек1к, 4ίΠ Εάίίίοη, Р.С.М. \Уи1к, Т.У. Сщеие, 0с1оЬег 2006.

10) Соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, один из Υ¹, Υ² и Υ³ обозначает 8=Ν-Β. или 80=Ν-Ρ и остальные Υ , Υ и Υ независимо обозначают СК К , можно получить из соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, один из Υ¹, Υ² и Υ³ обозначает 8 или 80 соответственно и остальные Υ¹, Υ² и Υ³ независимо обозначают СК⁷К⁸, путем обработки таким реагентом, как азид натрия в серной кислоте, О-мезитиленсульфонилгидроксиламин (МСГ), или при катализе металлом с использованием таких реагентов, как К^3/РеС12, РЫ=№К⁹/Си0Т1·, РЫ=№К⁹/Си(0Т1)2, ΡΜ=ΝК⁹/СиРР6, РЫ(0Ас)2/К⁹-ПН2/Мд0/КЬ₂(0Ас)₄, или оксазиридины (например, трет-бутиловый эфир 3-(4цианофенил)оксазиридин-2-карбоновой кислоты). Для превращения сульфоксида в сульфоксимин или сульфида в сульфилимин необходим 1 экв. реагента. Альтернативно, эти превращения можно провести с использованием амина формулы (III) или амина формулы (III) с защитной группой. Подходящие для аминов защитные группы описаны, например, в публикации Сгсспс'к РгсИесБус Сгоирк ίη 0гдашс 8уШ11е818, 4111 Ебйющ Р.С.М. \Уи1к, Т.У. Стесие, 0с1оЬег 2006.

11) Соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает серу, можно получить путем обработки соединения формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и К обозначает ОН, С1-С₆-алкоксигруппу или С1, Р или Вг, реагентом-переносчиком серы, таким как реагент Лавессона или пентасульфид фосфора, с последующим превращением в соединения формулы (I), как это описано в 1).

- 10 019243

12) Альтернативно, как показано на схеме 2, соединения формулы (II), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1-С6-алкоксигруппу, такую как метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, можно получить по реакции оксима формулы (VIII), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1-С₆алкоксигруппу, такую как метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, с галогенирующим агентом и затем с виниловым соединением формулы (VI) и основанием, которую проводят в две стадии, как это описано в 6). Промежуточный продукт формулы (VIII'), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С₁-С₆алкоксигруппу, такую как метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, необязательно можно выделить (см. пример П2).

13) Соединения формулы (VIII), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1-С6алкоксигруппу, такую как метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, можно получить по реакции альдегида формулы (IX), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1-С₆-алкоксигруппу, например метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, с гидроксиламином, таким как гидроксиламингидрохлорид, как это описано в 7).

14) Соединения формулы (IX), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1-С6алкоксигруппу, такую как метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, можно получить по реакции соединения формулы (X), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1-С₆-алкоксигруппу, например метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, и Х^в обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, формилирующим реагентом, таким как Ν,Ν-диметилформамид. Такие реакции проводят в присутствии основания, например литийсодержащего основания, такого как н-бутиллитий, в присутствии подходящего растворителя, например полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран или взятый в избытке Ν,Ν-диметилформамид. Соединения формулы (X), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С1-С6-алкоксигруппу, такую как метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

15) Альтернативно, как показано на схеме 3, соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает ки- 11 019243 слород, можно получить по реакции оксима формулы (XI), в которой С¹ обозначает кислород, с галогенирующим агентом и затем с виниловым соединением формулы (VI) и основанием, которую проводят в две стадии, как это описано в 6). Промежуточный продукт формулы (XI'), в которой С¹ обозначает кислород, необязательно можно выделить.

16) Соединения формулы (XI), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции альдегида формулы (XII), в которой С¹ обозначает кислород, с гидроксиламином, таким как гидроксиламингидрохлорид, как это описано в 7).

17) Соединения формулы (XII), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции соединения формулы (XIII), в которой С¹ обозначает кислород и X^е обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, формилирующим реагентом, таким как Ν,Ν-диметилформамид, как это описано в 13).

18) Соединения формулы (XIII), в которой С¹ обозначает кислород и X^е обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, можно получить по реакции производного кислоты формулы (X), в которой С¹ обозначает кислород и К обозначает ОН, С₁-С₆-алкоксигруппу или С1, Р или Вг, и X^е обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, с амином формулы (III), как это описано в 1).

Схема 4 к’ γΑ_γι ^ΗΝ ., Α-γ' (III) к² гидроксиламин основание

1. нитрозирующий реагент кислота

2.

аА ^А ф ¹ <3 (I)

19) Альтернативно, соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции Ν-гидроксиамидина формулы (XIV), в которой С¹ обозначает кислород, и винилового соединения формулы (VI), которую проводят в две стадии, как показано на схеме 4. На первой стадии Νгидроксиамидин формулы (XIV), в которой С¹ обозначает кислород, вводят в реакцию с нитрозилирующим реагентом, таким как нитрит натрия, в присутствии кислоты, такой как водный раствор хлористоводородной кислоты. Первую стадию проводят при температуре от -20 до +30°С, предпочтительно от -5 до +10°С.

На второй стадии промежуточный хлоргидроксиимин формулы (XI'), в которой С¹ обозначает кислород, вводят в реакцию с виниловым соединением формулы (VI) в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин, или неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, в присутствии подходящего растворителя, например полярного растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид или изопропанол. Можно провести эти две стадии отдельно и необязательно выделить промежуточный хлоргидроксиимин или удобнее провести эти две стадии последовательно в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного продукта. Вторую стадию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды.

20) Соединения формулы (XIV), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции нитрила формулы (XV), в которой С¹ обозначает кислород, с гидроксиламином, таким как гидроксиламингидрохлорид, как это описано в 7).

21) Соединения формулы (XV), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции производного кислоты формулы (XVI), в которой С¹ обозначает кислород и К обозначает ОН, С₁-С₆

- 12 019243 алкоксигруппу или С1, Р или Вг, с амином формулы (III), как это описано в 1). Соединения формулы (XVI), в которой С¹ обозначает кислород и В обозначает С₁-С₆-алкоксигруппу, такую как метоксигруппу или трет-бутоксигруппу, имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

Альтернативно, соединения формулы (XV), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить путем замены отщепляющейся группы соединения формулы (XII), в которой С¹ обозначает кислород, на цианогруппу.

гидролиз ацетилирующий реагент катализатор

Схема 5

гидроксиламин

22) Альтернативно, соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить путем циклизации соединения формулы (XX), в которой С¹ обозначает кислород, как показано на схеме 5. Циклизацию соединения формулы (XX) также можно назвать дегидратацией соединения формулы (XX). Такие реакции обычно проводят в присутствии кислоты, например неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота или серная кислота, или сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, необязательно в растворителе, таком как вода, этанол или тетрагидрофуран, или их смеси. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С. Типичные экспериментальные условия для проведения такого превращения описаны в публикации 8уп111сйе Соштишсайопз 2003, 23, 4163-4171. Альтернативно, дегидратацию можно провести с использованием дегидратирующего реагента, такого как пентаоксид фосфора, в растворителе, таком как хлороформ, при температуре от -20 до +50°, предпочтительно при 0°С, как описано в публикации 1оигиа1 о! Нс1сгосус1ю СйетР1гу 1990, 27, 275. Альтернативно, циклизацию можно провести при условиях проведения реакции Мицунобу, включая обработку соединения формулы (VIII) фосфином, таким как трифенилфосфин, и азодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или дициклогексилазодикарбоксилат, в растворителе, таким как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 80°С, предпочтительно от 0°С до температуры окружающей среды.

23) Соединения формулы (XX), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции β-гидроксикетона формулы (XIX), в которой С¹ обозначает кислород, с гидроксиламином, таким как гидроксиламингидрохлорид. Такие реакции проводят необязательно в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или ацетат натрия, или неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, необязательно в присутствии растворителя, например спирта, такого как метанол или этанол, или воды, или их смеси. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре окружающей среды.

24) Соединения формулы (XIX), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции альдольного типа метилкетона формулы (XVIII), в которой С обозначает кислород, с кетоном формулы (XXI). Такие реакции обычно проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид лития, диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -78 до +100°С, предпочтительно от 0 до +80°С. Альтернативно, реакцию можно провести с использованием кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) или трибутиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -78°С до температуры окружающей среды, предпочтительно при -78°С. Типичные условия для проведения такого превращения описаны в публикации ТеЛайейгоп Ьейегк 1997, 38, 8727-8730. Кетоны формулы (XXI) имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

25) Соединения формулы (XVIII), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции

- 13 019243 производного кислоты формулы (XVII), в которой С¹ обозначает кислород и К обозначает ОН, С₁-С₆алкоксигруппу или С1, Р или Вг, с амином формулы (III), как это описано в 1).

26) Соединения формулы (XVII), в которой С¹ обозначает кислород и К обозначает С1-С6алкоксигруппу, можно получить по реакции соединения формулы (X), в которой С¹ обозначает кислород и X^В обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, ацетилирующим реагентом, таким как трибутил(1-этоксивинил)олово, этилвиниловый эфир или бутилвиниловый эфир, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 60 до 110°С. Реакция может приводить к образованию промежуточного продукта формулы (XVII'), в которой С¹ обозначает кислород и К' обозначает С1-С₆-алкил, который можно гидролизовать с образованием соединения формулы (XVII), в которой С¹ обозначает кислород. Альтернативно, реакция может непосредственно приводить к образованию соединения формулы (XVII), в которой С¹ обозначает кислород.

Гидролиз промежуточного продукта формулы (XVII'), в которой С¹ обозначает кислород, при необходимости обычно проводят в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, в растворителе, таком как вода или этилацетат, или их смеси, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при температуре окружающей среды.

Схема 6

27) Альтернативно, соединения формулы (XX), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции метилоксима формулы (XXII), в которой С¹ обозначает кислород, с кетоном формулы (XXI) по реакции альдольного типа, как показано на схеме 6. Такие реакции обычно проводят путем обработки метилоксима формулы (XXII), в которой С¹ обозначает кислород, основанием, таким как н-бутиллитий, диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -78°С до температуры окружающей среды, предпочтительно от -20 до 0°С, с последующим добавлением кетона формулы (XXI) при температуре от -78 до 0°С, предпочтительно при 0°С. Типичные условия для проведения такого превращения описаны в публикации δνηΐΐιοίίο Соттишсабоик 2003, 23, 4163-4171.

28) Соединения формулы (XXII), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по реакции метилкетона формулы (XVIII), в которой С¹ обозначает кислород, с гидроксиламином, как это описано в 23).

29) Альтернативно, соединения формулы (I), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по

- 14 019243 реакции ненасыщенного кетона формулы (XXIV'), в которой С¹ обозначает кислород, с гидроксиламином, таким как гидроксиламингидрохлорид, как показано на схеме 7. Такие реакции можно провести необязательно в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как метанол, этанол или вода, или их смеси, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от температуры окружающей среды до 80°С. Такие условия проведения реакции описаны, например, в публикации I. Ιηάίαη Сбешюа1 8ос1е1у 1988, 65(9), 640-2. Такие реакции необязательно могут приводить к образованию промежуточных продуктов формулы (XXIV)

Такие промежуточные продукты можно превратить в соединения формулы (I) в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота или уксусная кислота, или их смеси, или основания, такого как метоксид натрия, необязательно в растворителе, таком как метанол или диэтиловый эфир, при температуре от 0 до 100°С. Типичные методики проведения такой реакции описаны в публикации Еиг. 1. Огд. Сбет. 2002, р. 1919.

30) Соединения формулы (XXIV), в которой С¹ обозначает кислород, можно получить по различным методикам. Например, их можно получить путем проводимой на первой стадии реакции соединения формулы (XXIII), в которой С¹ обозначает кислород и На1 обозначает галоген, такой как бром или хлор, с фосфином, таким как трифенилфосфин. Такие реакции обычно проводят в растворителе, таком как толуол, при температуре от температуры окружающей среды до 150°С, предпочтительно от 80 до 120°С. На второй стадии промежуточный продукт обрабатывают кетоном формулы (XXI) и основанием, таким как н-бутиллитий или триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -78 до +100°С, предпочтительно от температуры окружающей среды до +80°С. Такие условия проведения реакции описаны, например, в публикации 1оигиа1 оГ Отдалю Сбет1збу 2006, 71(9), 3545-3550.

31) Соединения формулы (XXIII), в которой С¹ обозначает кислород и На1 обозначает галоген, такой как бром или хлор, можно получить по реакции метилкетона формулы (XVIII), в которой С¹ обозначает кислород, с галогенирующим реагентом, таким как бром или хлор, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от температуры окружающей среды до 40°С.

Соединения формулы (I) можно использовать для борьбы с нашествиями указанных ниже вредителей-насекомых и их уничтожения, таких как чешуекрылые, двукрылые, полужесткокрылые, бахромчатокрылые, прямокрылые, тараканы, жесткокрылые, блохи, перепончатокрылые и термиты, а также другие беспозвоночные вредители, например клещи, нематоды и моллюски. Насекомые, клещи, нематоды и моллюски далее совместно будут называться вредителями. Вредители, с которыми можно бороться и которых можно уничтожать путем применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают вредителей, связанных с земледелием (этот термин включает выращивание урожая для получения пищевых продуктов и продуктов из волокон), плодоводством и животноводством, домашними животными, лесоводством и хранением продуктов растительного происхождения (таких как плоды, зерно и древесина); вредителей, связанных с повреждением искусственных сооружений и передачей болезней человеку и животным; а также раздражающих вредителей (таких как мухи).

Примеры видов вредителей, бороться с которыми можно с помощью соединений формулы (I), включают Мухнз регзюае (тля), Ар1из доззурб (тля), АрЫз ГаЬае (тля), Ьудиз зрр. (клопы), Оузбегсиз зрр. (клопы), №1арагуа1а 1идеи8 (дельфацид), №рбо!е1бхс тсбсерз (цикадка), №хага зрр. (щитники), ЕизсЫз1из зрр. (щитники), Ьер1осопза зрр. (щитники), Тгаикбшеба оссИеШабз (трипс), Тбпрз зрр. (трипсы), Ьербио1аг8а бесетбпеа!а (колорадский жук), Апбюпотиз дгаиФз (долгоносик хлопковый), Аошб1е11а зрр. (червецы), Тпа1еигобез зрр. (белокрылки), Вет1з1а (аЬас1 (белокрылка), Озбгша пиЬбабз (мотылек кукурузный), 8робор1ега ббогабз (гусеница совки хлопковой), НеНобпз убезсепз (гусеница табачной листовертки-почкоеда), Небсоуегра агт1дега (коробочный червь), Небсоуегра хеа (коробочный червь), 8у1ер1а бегода!а (листовертка хлопковая), Р1епз Ьгаззюае (капустница), Р1и1е11а ху1оз!е11а (моль капустная), Адгобз зрр. (совки), СЫ1о зирргеззабз (сверлильщик рисовый стеблевой), Ьосиз1а плдгаЮпа (саранча), Сбогбосе!ез ЮгтбпГега (саранча), О1аЬгобса зрр. (листоеды), Рапопусбиз и1т1 (клещ красный плодовый), Рапопусбиз стбгб (клещик красный цитрусовый), Тебапусбиз шбсае (клещ двупятнистый паутинный), Тебииусбиз с1ппаЬаппиз (клещ паутинный красный), Рбу11осор1гн1а о1етуога (клещ ржавчинный (ржавый) цитрусовый), Ро1урбадо1агзопетиз 1а1из (широкий клещ), Вгеу1ра1риз зрр. (плоские клещи), Воорббиз ткгорШз (клещ боофилюс), ЭегтасепЮг уапаЬШз (иксодовый клещ собачий), С1епосербаббез Гебз (блоха кошачья), Ыпотуха зрр. (минирующие мушки), Мизса ботезбса (муха комнатная), Аебез аедурб (комар), Апорбе1ез зрр. (кровососущие комары), Си1ех зрр. (кровососущие комары), Ьисбба зрр. (мясные мухи), В1абе11а дегташса (таракан), Репр1апе1а атепсапа (таракан), В1аба опегИаНз (таракан), термиты семейства Маз1о1егт1ббае (например, Маз1о1егтез зрр.), семейства Ка1о1егт1ббае (например, №о!егтез зрр.), се

- 15 019243 мейства ВЫпо1етт1ббае (например, Сор1о1егтез Гогтозапиз, Вебси1йегтез Йау1ре8, В. зрега!и, В. νιιγπίсиз, В. безрегиз и В. зап1опеиз1з) и семейства ТегтФбае (например, С1оЬбегтез зийигеиз), 8о1еиорз1з детитНа (огненный муравей), Моиотобит рбагаошз (фараонов муравей), ОатаИша зрр. и Ьтодпа1биз зрр. (пухоеды и вши), Ме1о1бодупе зрр. (корневые нематоды), С1оЬобета зрр. и Не1егобега зрр. (гетеродериды), Рга1у1епсбиз зрр. (повреждающие растения нематоды), Вбоборбо1из зрр. (банановые норовые или сверлящие нематоды), Ту1епсби1из зрр.(цитрусовые нематоды), Наетопсбиз сойойиз (гемонхус), СаепогбаЬФбз е1едапз (уксусная нематода), Тбсбозбоп§у1из зрр. (желудочно-кишечные нематоды) и Оегосегаз гебси1а1ит (слизни).

Поэтому настоящее изобретение относится к способу борьбы с насекомыми, клещами, нематодами и моллюсками или их уничтожения, который включает нанесение и соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (I), в инсектицидно, акарицидно, нематоцидно или моллюскоцидно эффективном количестве на вредителей, на очаг вредителей или на растения, подверженные нашествию вредителей. Соединения формулы (I) предпочтительно использовать против насекомых, клещей или нематод.

При использовании в настоящем изобретении термин растение включает сеянцы, кустарники и деревья.

Культуры следует понимать и как включающие такие культуры, которым придана стойкость к гербицидам или классам гербицидов (например, к ингибиторам АЛС (ацетолактатсинтаза), ГС (глутаминсинтетаза), ЕПШФС (5-енолпирувилшикимат-3-фосфатсинтаза), ПФО (полифенолоксидаза) и ГФПД (4гидроксифенилпируватдиоксигеназа) с помощью обычных методик селекции или генной инженерии. Примером культуры, которой с помощью обычных методик селекции придана стойкость, например, к имидазолинонам, таким как имазамокс, является сурепица С1еатйе1б® (канола). Примерами культур, которым с помощью методик генной инженерии придана стойкость к гербицидам, являются сорта кукурузы, стойкие, например, к глифосату или глуфосинату, которые имеются в продаже под торговыми названиями ВоипбирВеабу® и ЫЬейуЫпк®.

Под культурами также следует понимать такие, у которых методами генной инженерии была выработана стойкость к насекомым-вредителям, например Βΐ-кукурузу (стойкую по отношению к кукурузному мотыльку), Βΐ-хлопчатник (устойчивый к хлопковому долгоносику), а также различные сорта Β1картофеля (устойчивого к колорадскому жуку). Примерами Βΐ-кукурузы являются гибриды кукурузы Β1 176 сорта ΝΚ® (8упдеп1а 8еебз). Примерами трансгенных растений, которые содержат один или большее количество генов, которые кодируют стойкость к инсектицидам и вырабатывают один или большее количество токсинов, являются КпоскОи!® (кукуруза), У1е1б Сатб® (кукуруза), Νι.ιΟΟΤΙΝ33Β® (хлопок), Βо11да^ά® (хлопок), №\\ГеаГ® (картофель), №1игеСагб® и Рто1ехс1а®.

Культурные растения и их семенной материал могут быть стойкими по отношению к гербицидам и одновременно также к поеданию насекомыми (совмещенные трансгенные характеристики). Семена могут, например, обладать способностью вырабатывать обладающий инсектицидной активностью белок СгуЗ и одновременно являться стойкими по отношению к глифосату.

Культуры также следует понимать как включающие и культуры, которые получены по обычным методикам селекции или генной инженерии и собранный урожай которых обладает дополнительными характеристиками (например, улучшенной стабильностью при хранении, большей питательной ценностью и улучшенным вкусом).

Для нанесения соединения формулы (I) в виде инсектицида, акарицида, нематоцида или моллюскоцида на вредителей, на очаг вредителей или на растения, подверженные нашествию вредителей, соединение формулы (I) обычно вносят в композицию, которая в дополнение к соединению формулы (I) включает подходящий инертный разбавитель или носитель и необязательно поверхностно-активное вещество (ПАВ). ПАВ являются химикатами, которые способны изменять свойства границы раздела (например, границ раздела жидкость/твердое вещество, жидкость/воздух или жидкость/жидкость) путем снижения поверхностного натяжения, что приводит к изменениям других свойств (например, диспергирования, эмульгирования и смачивания). Предпочтительно, чтобы все композиции (и твердые, и жидкие препараты) включали от 0,0001 до 95 мас.%, более предпочтительно от 1 до 85 мас.%, например от 5 до 60 мас.% соединения формулы (I). Композицию обычно применяют для борьбы с вредителями таким образом, чтобы соединение формулы (I) наносилось в количестве, составляющем от 0,1 г до 10 кг на 1 г, предпочтительно от 1 г до 6 кг на 1 г, более предпочтительно от 1 г до 1 кг на 1 г.

При использовании для протравливания семян соединение формулы (I) применяется в количестве, составляющем от 0,0001 до 10 г (например, 0,001 г или 0,05 г), предпочтительно от 0,005 до 10 г, более предпочтительно от 0,005 до 4 г на 1 кг семян.

Другим объектом настоящего изобретения является инсектицидная, акарицидная, нематоцидная или моллюскоцидная композиция, включающая соединение формулы (I) в инсектицидно, акарицидно, нематоцидно или моллюскоцидно эффективном количестве и его подходящий носитель или разбавитель. Композиция предпочтительно является инсектицидной, акарицидной, нематоцидной или моллюскоцидной композицией.

- 16 019243

Композиции можно выбрать из целого ряда типов препаратов, включая порошки для опыления (ПО), растворимые порошки (РП), растворимые в воде гранулы (ВГ), диспергирующиеся в воде гранулы (ДГ), смачивающиеся порошки (СП), гранулы (ГР) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (РК), смешивающиеся с маслом жидкости (МЖ), жидкости сверхмалого объема (ЖС), эмульгирующиеся концентраты (ЭК), диспергирующиеся концентраты (ДК), эмульсии (и масло-вводе (ЭМ), и вода-в-масле (ЭВ)), микроэмульсии (МЭ), концентраты суспензий (СК), аэрозоли, препараты для мелкокапельного опрыскивания/фумигации, капсулированные суспензии (КС) и препараты для обработки семян. Выбранный тип композиции в любом случае будет зависеть от конкретного назначения и физических, химических и биологических характеристик соединения формулы (I).

Порошки для опыления (ПО) можно получить путем смешивания соединения формулы (I) с одним или большим количеством твердых разбавителей (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, оксидом алюминия, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовой землей, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, разными типами муки, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механического размола смеси в тонкоизмельченный порошок.

Растворимые порошки (РП) можно получить путем смешивания соединения формулы (I) с одним или большим количеством растворимых в воде неорганических солей (таких как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одним или большим количеством растворимых в воде органических твердых веществ (таких как полисахарид) и, необязательно, с одним или большим количеством смачивающих агентов, с одним или большим количеством диспергирующих агентов или смесью таких агентов для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Затем смесь размалывают в тонкоизмельченный порошок. Аналогичные композиции также можно гранулировать с получением растворимых в воде гранул (ВГ).

Смачивающиеся порошки (СП) можно получить путем смешивания соединения формулы (I) с одним или большим количеством твердых разбавителей или носителей, с одним или большим количеством смачивающих агентов и предпочтительно с одним или большим количеством диспергирующих агентов и, необязательно, с одним или большим количеством суспендирующих агентов для облегчения диспергирования в жидкостях. Затем смесь размалывают в тонкоизмельченный порошок. Аналогичные композиции также можно гранулировать с получением диспергирующихся в воде гранул (ДГ).

Гранулы (ГР) можно получить или путем гранулирования смеси соединения формулы (I) с одним или большим количеством порошкообразных твердых разбавителей или носителей, или из предварительно сформованных не содержащих активного ингредиента гранул путем абсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем агенте) в пористом гранулированном материале (таком как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова земля, кизельгур, диатомовая земля или размолотые кукурузные кочерыжки), или путем адсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем агенте) в твердом наполнителе (таком как песок, силикаты, неорганические карбонаты, сульфаты или фосфаты) с проведением сушки в случае необходимости. Агенты, которые обычно применяются для содействия абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и склеивающие агенты (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулы также можно включить одну или большее количество других добавок (например, эмульгирующий агент, смачивающий агент или диспергирующий агент).

Диспергирующиеся концентраты (ДК) можно получить путем растворения соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или простой эфир гликоля. Эти растворы могут содержать поверхностно-активное вещество (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в баке для опрыскивания).

Эмульгирующиеся концентраты (ЭК) или эмульсии масло-в-воде (ЭМ) можно получить путем растворения соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем один или большее количество смачивающих агентов, один или большее количество эмульгирующих агентов или смесь таких агентов). Подходящие для использования в ЭК органические растворители включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкильнафталины, примерами которых являются 80ЬУЕ880 100, 80ЬУЕ880 150 и 80ЬУЕ880 200; 80ЬУЕ880 является зарегистрированным товарным знаком), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), Ν-алкилпирролидоны (такие как Ν-метилпирролидон или Νоктилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид жирной кислоты С₈-С₁₀) и хлорированные углеводороды. Готовый ЭК может самопроизвольно эмульгироваться при добавлении к воде с образованием эмульсии, обладающей достаточной стабильностью, чтобы с помощью подходящего оборудования было возможно проведение опрыскивания. Получение ЭМ включает получение соединения формулы (I) в виде жидкости (если при комнатной температуре оно не является жидкостью, то его можно расплавить при подходящей температуре, обычно ниже 70°С) или раствора (путем растворения в подходящем растворителе) с последующим эмульгированием полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или большее количество ПАВ, при большом сдвиговом усилии, с получением эмуль

- 17 019243 сии. Подходящие для использования в ЭМ растворители включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкильнафталины) и другие подходящие органические растворители, которые обладают низкой растворимостью в воде.

Микроэмульсии (МЭ) можно получить путем смешивания воды со смесью одного или большего количества растворителей с одним или большим количеством ПАВ для обеспечения самопроизвольного образования термодинамически стабильного изотропного жидкого препарата. Соединение формулы (I) первоначально содержится или в воде, или в смеси растворитель/ПАВ. Подходящие для использования в МЭ растворители включают описанные выше для применения в ЭК или ЭМ. МЭ может представлять собой систему масло-в-воде или вода-в-масле (определить тип имеющейся системы можно путем измерения электропроводности) и она может быть подходящей для смешивания растворимых в воде и растворимых в масле пестицидов в одном и том же препарате. МЭ пригодна для разбавления водой, в которой она остается микроэмульсией или образует обычную эмульсию масло-в-воде.

Концентраты суспензий (СК) могут включать водные или неводные суспензии тонкоизмельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). СК можно получить путем размола на шаровой или бисерной мельнице твердого соединения формулы (I) в подходящей среде, необязательно с одним или большим количеством диспергирующих агентов, и получить тонкоизмельченную суспензию соединения. В композицию можно включить один или большее количество смачивающих агентов и можно включить суспендирующий агент для снижения скорости оседания частиц. Альтернативно, соединение формулы (I) можно подвергнуть сухому размолу и добавить к воде, содержащей агенты, описанные выше в настоящем изобретении, и получить искомый готовый продукт.

Аэрозольные препараты включают соединение формулы (I) и подходящий пропеллент (например, н-бутан). Соединение формулы (I) также можно растворить или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) и получить композиции для использования в не находящихся под давлением емкостях для распыления, действующих с помощью ручных насосов.

Соединение формулы (I) можно в сухом виде смешать с пиротехнической смесью и получить композицию, пригодную для образования в закрытом пространстве дыма, содержащего соединение.

Капсулированные суспензии (КС) можно получить способом, сходным со способом получения препаратов ЭМ, но с включением дополнительной стадии полимеризации, так чтобы образовалась водная дисперсия капелек масла, в которой каждая капелька масла капсулирована с помощью полимерной оболочки и содержит соединение формулы (I) и, необязательно, его носитель или разбавитель. Полимерную оболочку можно получить с помощью межфазной реакции поликонденсации или по методике коацервации. Композиции могут использоваться для регулируемого высвобождения соединения формулы (I) и их можно использовать для обработки семян. Соединение формулы (I) также можно включить в биологически разлагающуюся полимерную матрицу и обеспечить медленное, регулируемое высвобождение соединения.

Композиция может включать одну или большее количество добавок для улучшения биологических рабочих характеристик композиции (например, путем улучшения смачивания, удерживания или распределения на поверхностях; стойкости к воздействию дождя на обработанные поверхности или впитывания или подвижности соединения формулы (I)). Такие добавки включают поверхностно-активные вещества, добавки для опрыскивания на основе масел, например некоторых минеральных масел или натуральных растительных масел (таких как соевое масло и рапсовое масло), и их смеси с другими усиливающими биологическое воздействие вспомогательными веществами (ингредиентами, которые могут содействовать воздействию соединения формулы (I) или изменять его воздействие).

Соединение формулы (I) также можно приготовить для применения в качестве средства обработки семян, например, в виде порошкообразной композиции, включая порошок для сухой обработки семян (ПС), растворимый в воде порошок (ВП) и диспергирующийся в воде порошок для обработки взвесью (ДП), или в виде жидкой композиции, включая текучий концентрат (ТК), раствор (РС) и капсулированную суспензию (КС). Получение композиций ПС, ВП, ДП, ТК и РС является очень сходным с получением описанных выше композиций ПО, РП, СП, СК и ДК соответственно. Композиции для обработки семян могут включать агент, способствующий адгезии композиции к семенам (например, минеральное масло или пленкообразующее защитное вещество).

Смачивающие агенты, диспергирующие агенты и эмульгирующие агенты могут представлять собой ПАВ катионогенного, анионогенного, амфотерного или неионогенного типа.

Подходящие ПАВ катионогенного типа включают четвертичные аммониевые соединения (например, цетилтриметиламмонийбромид), имидазолины и соли аминов.

Подходящие анионогенные ПАВ включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталинсульфонат и смеси диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), сульфаты простых эфиров, сульфаты простых эфиров спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), карбокси

- 18 019243 латы простых эфиров (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), фосфатные сложные эфиры (продукты реакции одного или большего количества жирных спиртов с фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или с пентаоксидом фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, продукты реакции лаурилового спирта с тетрафосфорной кислотой; эти продукты также могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, сульфонаты парафинов или олефинов, таураты и лигносульфонаты.

Подходящие ПАВ амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинат.

Подходящие ПАВ неионогенного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид, или их смесей с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот с длинными цепями или ангидридов гексита; продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом; блок-полимеры (включающие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; обычные сложные эфиры (например, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот); оксиды аминов (например, лаурилдиметиламиноксид) и лецитины.

Подходящие суспендирующие агенты включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).

Соединение формулы (I) можно вносить любыми известными способами нанесения пестицидных соединений. Например, его можно нанести, одно или в композиции, на вредителей или на очаг вредителей (такой как местообитание вредителей или на выращиваемое растение, подверженное заражению врредителями), на любую часть растения, включая листву, стебли, ветви или корни, на семена перед их высеванием или на другие среды, в которых произрастает или должно быть посеяно растение (такие как почва, окружающая корни, почва в целом, вода для затопления или гидропонные системы выращивания), непосредственно или его можно вносить путем разбрызгивания, опыления, наносить погружением, вносить в виде препарата, представляющего собой крем или пасту, вносить в виде паров или вносить путем распределения композиции (такой как гранулированная композиция или композиция, упакованная в растворимый в воде пакет) в почве или в водной среде или включения в нее.

Соединение формулы (I) также можно ввести в растения путем инъекции или опрыскивания растительного покрова с использованием электродинамических методик опрыскивания или других малообъемных методик или внести на участок с помощью наземных или авиационных систем орошения.

Композиции для применения в качестве водных препаратов (водных растворов или дисперсий) обычно поставляются в виде концентрата, содержащего значительную долю активного ингредиента, и перед применением концентрат добавляют к воде. Эти концентраты, которые могут представлять собой ДК, СК, ЭК, ЭМ, МЭ, ВГ, РП, СП, ДГ и КС, часто должны выдерживать хранение в течение продолжительных периодов времени и после такого хранения после добавления к воде должны быть способны образовывать водные препараты, которые остаются однородными в течение времени, достаточного для того, чтобы их можно было вносить с помощью обычного оборудования для разбрызгивания. Такие водные препараты могут содержать разные количества соединения формулы (I) (например, от 0,0001 до 10 мас.%) в зависимости от цели их применения.

Соединение формулы (I) можно применять в смесях с удобрениями (например, азот-, калий- или фосфорсодержащими удобрениями). Подходящие типы препаратов включают гранулы удобрения. Предпочтительно, чтобы смеси содержали до 25 мас.% соединения формулы (I).

Поэтому настоящее изобретение также относится к композиции удобрения, содержащей удобрение и соединение формулы (I).

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать другие соединения, обладающие биологической активностью, например микроудобрения или соединения, обладающие фунгицидной активностью или обладающие регулирующей рост растения, гербицидной, инсектицидной, нематоцидной или акарицидной активностью.

Соединение формулы (I) может являться единственным активным ингредиентом композиции или оно может быть смешано с одним или большим количеством дополнительных активных ингредиентов, таких как пестицид, фунгицид, синергетик, гербицид или регулятор роста растений, если это целесообразно. Дополнительный активный ингредиент может давать композицию, обладающую более широким спектром активности или повышенной устойчивостью в очаге распространения; усиливать воздействие или дополнять воздействие (например, путем увеличения скорости воздействия или преодоления невосприимчивости) соединения формулы (I); или способствовать преодолению или предупреждению развития резистентности по отношению к отдельным компонентам. То, какой конкретный дополнительный активный ингредиент будет использоваться, зависит от назначения композиции. Примеры подходящих пестицидов включают следующие:

а) пиретроиды, такие как перметрин, циперметрин, фенвалерат, эсфенвалерат, дельтаметрин, цигалотрин (в частности, лямбда-цигалотрин), бифентрин, фенпропатрин, цифлутрин, тефлутрин, безопасные для рыб пиретроиды (например, этофенпрокс), натуральный пиретрин, тетраметрин, 8-биоаллетрин,

- 19 019243 фенфлутрин, праллетрин или 5-бензил-3-фурилметил-(Е)-(1К,38)-2,2-диметил-3-(2-оксотиолан-3илиденметил)циклопропанкарбоксилат;

b) фосфорорганические соединения, такие как профенофос, сульпрофос, ацефат, метилпаратион, азинфос-метил, деметон-8-метил, гептенофос, тиометон, фенамифос, монокротофос, профенофос, триазофос, метамидофос, диметоат, фосфамидон, малатион, хлорпирифос, фозалон, тербуфос, фенсульфотион, фонофос, форат, фоксим, пиримифос-метил, пиримифос-этил, фенитротион, фостиазат или диазинон;

c) карбаматы (включая арилкарбаматы), такие как пиримикарб, триазамат, клоэтокарб, карбофуран, фуратиокарб, этиофенкарб, альдикарб, тиофурокс, карбосульфан, бендиокарб, фенобукарб, пропоксур, метомил или оксамил;

б) бензоилмочевины, такие как дифлубензурон, трифлумурон, гексафлумурон, флуфеноксурон или хлорфлуазурон;

е) органические соединения олова, такие как цигексатин, фенбутатиноксид или азоциклотин;

ί) пиразолы, такие как тебуфенпирад или фенпироксимат;

д) макролиды, такие как авермектины или милбемицины, например абамектин, эмамектинбензоат, ивермектин, милбемицин, спиносад, азадирахтин или спинеторам;

И) гормоны и феромоны;

ί) хлорорганические соединения, такие как эндосульфан (в частности, альфа-эндосульфан), бензолгексахлорид, ДДТ, хлордан или диэльдрин;

_)) амидины, такие как хлордимеформ или амитраз;

k) фумиганты, такие как хлорпикрин, дихлорпропан, метилбромид или метам;

l) неоникотиноидные соединения, такие как имидаклоприд, тиаклоприд, ацетамиприд, нитенпирам, динотефуран, тиаметоксам, клотианидин, нитиазин или флоникамид;

т) диацилгидразины, такие как тебуфенозид, хромафенозид или метоксифенозид;

п) дифениловые эфиры, такие как диофенолан или пирипроксифен;

о) индоксакарб;

р) хлорфенапир;

с.|) пиметрозин;

г) спиротетрамат, спиродиклофен или спиромезифен;

§) диамиды, такие как флубендиамид, хлорантранилипрол (Ринаксипир®) или циантранилипрол; ΐ) сульфоксафлор или

и) метафлумизон.

В дополнение к основным химическим классам пестицидов, перечисленным выше, в композициях можно использовать другие пестициды, воздействующие на определенных вредителей, если это целесообразно для предназначения композиции. Например, можно использовать инсектициды, селективные для конкретных культур, например специфичные по отношению к стеблевым пилильщикам инсектициды (такие как картап) или специфичные для амбаров инсектициды (такие как бупрофезин) для применения для риса. Альтернативно, в композицию также можно включать инсектициды или акарициды, специфичные для конкретных видов/стадий развития насекомых (например, акарицидные оволарвициды, такие как клофентезин, флукбензимин, гекситиазокс или тетрадифон; акарицидные мотилициды, такие как дикофол или пропаргит; акарициды, такие как бромпропилат или хлорбензилат; или регуляторы роста, такие как гидраметилнон, циромазин, метопрен, хлорфлуазурон или дифлубензурон).

Примерами фунгицидных соединений, которые можно включать в композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, являются (Е)-Ы-метил-2-[2-(2,5-диметилфеноксиметил)фенил]-2метоксииминоацетамид (88Е-129), 4-бром-2-циано-^№диметил-6-трифторметилбензимидазол-1сульфонамид, а-[Ы-(3-хлор-2,6-ксилил)-2-метоксиацетамидо]-у-бутиролактон, 4-хлор-2-циано-^№ диметил-5-п-толилимидазол-1-сульфонамид (ΙΚΕ-916, циамидазосульфамид), 3-5-дихлор-Ы-(3-хлор-1этил-1-метил-2-оксопропил)-4-метилбензамид (ВН-7281, зоксамид), Ы-аллил-4,5,-диметил-2триметилсилилтиофен-3-карбоксамид (ΜΟΝ65500), Ы-(1-циано-1,2-диметилпропил)-2-(2,4дихлорфенокси)пропионамид (АС382042), №(2-метокси-5-пиридил)циклопропанкарбоксамид, ацибензолар (С6А245704), аланикарб, альдиморф, анилазин, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беномил, билоксазол, битертанол, бластицидин 8, бромуконазол, бупиримат, каптафол, каптан, карбендазим, карбендазим хлоргидрат, карбоксин, карпропамид, карвон, ССА41396. ССА41397. хинометионат, хлороталонил, хлорозолинат, клозилакон, содержащие медь соединения, такие как оксихлорид меди(11), оксихинолат меди(11), сульфат меди(11), таллат меди(11) и бордосская жидкость, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дебакарб, ди-2-пиридилдисульфид 1,1'-диоксид, дихлофлуанид, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокват, дифлуметорим, О,О-диизопропил-8-бензилтиофосфат, димефлуазол, диметконазол, диметоморф, диметиримол, диниконазол, динокап, дитианон, додецилдиметиламмонийхлорид, додеморф, додин, догуадин, эдифенфос, эпоксиконазол, этиримол, этил(2)-№бензил^[метил(метилтиоэтилиденаминооксикарбонил)амино]тио)-в-аланинат, этридиазол, фамоксадон, фенамидон (КРА407213), фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид (ΚΒΚ2738), фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентинацетат, фентингидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксо

- 20 019243 нил, флуметовер, фторимид, флухинконазол, флусилазол, флутоланил, флутриафол, фолпет, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, гексаконазол, гидроксиизоксазол, гимексазол, имазалил, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадинтриацетат, ипконазол, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб (82X0722), изопропанилбутилкарбамат, изопротиолан, касугамицин, крезоксим-метил, ΕΥ186054, ΕΥ211795, ΕΥ248908, манкозеб, манеб, мефеноксам, мепанипирим, мепронил, металаксил, метконазол, метирам, метирам-цинк, метоминостробин, миклобутанил, неоасозин, диметилдитиокарбамат никеля, нитротал-изопропил, нуаримол, офурац, ртутьорганические соединения, оксадиксил, оксасульфурон, оксолиновую кислоту, окспоконазол, оксикарбоксин, перфуразоат, пенконазол, пенцикурон, феназиноксид, фосетил-А1, фосфорсодержащие кислоты, фталид, пикоксистробин (ΖΑ1963), полиоксин Ό, полирам, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропиконазол, пропинеб, пропионовая кислота, пиразофос, пирифенокс, пириметанил, пирохилон, пироксифур, пирролнитрин, четвертичные аммониевые соединения, хинометионат, хиноксифен, квинтоцен, сипконазол (Р-155), пентахлорфенат натрия, спироксамин, стрептомицин, сера, тебуконазол, теклофталам, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, 2-(тиоцианометилтио)бензотиазол, тиофанат-метил, тирам, тимибенконазол, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазбутил, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин (ССА279202), трифорин, трифлумизол, тритиконазол, валидамицин А, вапам, винклозолин, зинеб и зирам.

Соединения формулы (I) можно смешивать с почвой, торфом или другими средами для укоренения с целью защиты растений от распространяемых семенами, передаваемых через почву или листовых грибковых болезней.

Примеры синергистов, подходящих для применения в композициях, включают пиперонилбутоксид, сезамекс, сафроксан и додецилимидазол.

То, какие гербициды и регуляторы роста растений окажутся подходящими для включения в композиции, будет зависеть от объекта воздействия и необходимого эффекта.

Примером селективного гербицида для риса, который можно включить, является пропанил. Примером регулятора роста растений, предназначенного для хлопка, является РК™.

Некоторые смеси могут включать активные ингредиенты, которые обладают существенно иными физическими, химическими или биологическими характеристиками, так что сами по себе они нелегко включаются в такой же обычный тип препарата. В таких случаях можно получить другие типы препаратов. Например, если один активный ингредиент представляет собой нерастворимое в воде твердое вещество, а другой - нерастворимую в воде жидкость, все же можно диспергировать каждый активный ингредиент в одной и той же непрерывной водной фазе путем диспергирования твердого активного ингредиента в виде суспензии (с использованием методики, аналогичной применяющейся для получения СК), но диспергирования жидкого активного ингредиента в виде эмульсии (с использованием методики, аналогичной применяющейся для получения ЭМ). Полученная композиция представляет собой препарат суспензия-эмульсия (СЭ).

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.

Примеры получения соединений

Пример П. Получение 4-бром-3-метилбензальдегида

Раствор 4-бром-3-метилбензонитрила (имеющегося в продаже) (500 мг) в дихлорметане при 0°С добавляли к раствору диизобутилалюминийгидрида (ЭГВАЕ-Н) (2,6 мл) в гексанах (1 М). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь льда (10 г) и водного раствора бромисто-водородной кислоты (6 М) (10 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем ее дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали 4-бром-3-метилбензальдегид (0,419 г) в виде бесцветного масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 9,95 (8, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,55 (б, 1Н), 2,50 (8, 3Н) ч./млн.

Пример !2. Получение 4-бром-3-метилбензальдегидоксима

К раствору 4-бром-3-метилбензальдегида (4,3 г) (пример И) в этаноле (50 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидроксиламингидрохлорид (1,75 г), ацетат натрия (2,07 г) и воду (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом и водным раствором гидроксида натрия (2 М). Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат

- 21 019243

4:1) и получали 4-бром-3-метилбензальдегидоксим (3,65 г) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 8,05 (5, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,25 (ά, 1Н), 2,40 (5, 3Н) ч./млн.

Пример 13. Получение 3-(4-бром-3-метилфенил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазола

4-Бром-3-метилбензальдегидоксим (1,3 г) (пример 12) и Ν-хлорсукцинимид (ΝΟ8) (1,8 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Добавляли раствор 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензола (1,3 г) (получали по методике, описанной в \УО 2005/085216) и триэтиламин (1,9 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и фазы разделяли. Органическую фазу промывали дважды водой и водные фазы дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/дихлорметан 4:1) и получали 3-(4-бром-3-метилфенил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол (1,57 г). ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,40 (т, 6Н), 4,05 (ά, 1Н), 3,65 (ά, 1Н), 2,40 (5, 3Н) ч./млн.

Пример 14. Получение этилового эфира 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензойной кислоты

Триэтиламин (1,2 мл) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 3-(4-бром-3метилфенил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола (1,2 г) (пример 13) в этаноле (45 мл). Добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(11)дихлорид (ΡάΠ₂(ΡΡΗ₃)₂) (0,185 г) и реакционную смесь перемешивали в реакторе высокого давления в атмосфере монооксида углерода (120 бар) при 115°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Целит® и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали этиловый эфир 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (0,85 г) в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,95 (ά, 1Н), 7,55 (т, 4Н), 7,45 (5, 1Н), 4,40 (ф 2Н), 4,10 (ά, 1Н), 3,7 (ά, 1Н), 2,60 (5, 3Н), 1,40 (1, 3Н) ч./млн.

Пример 15. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойной кислоты

Гидроксид лития (51 мг) при температуре окружающей среды добавляли к раствору этилового эфира 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (0,27 г) (пример 14) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой, подкисляли путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты (2 М) и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-метилбензойную кислоту (0,25 г), которую использовали без дополнительной очистки. 'Н-ЯМР (ДМСО-ά,·, 400 МГц): 13,1 (5, 1Н), 7,90 (ά, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,65 (т, 4Н), 4,40 (т, 2Н), 2,55 (5, 3Н).

Пример 16. Получение метилового эфира 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензойной кислоты

	р=с\			Ζ°'Ν
С1^.	\\ \	\ А	,СН3	1. 800ί2, ДМФ	С1-^		\ А	снэ
	КУ		к. О	2. МеОН			ЧА
	С1		ОН			С1		О

К суспензии 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойной кислоты (пример 15) (10 г) в толуоле (150 мл) и диметилформамиде (0,1 мл) при температуре окружающей среды по каплям добавляли тионилхлорид (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли метанол (2 мл). Ре

- 22 019243 акционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (насыщенный) (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали метиловый эфир 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты в виде желтого твердого вещества (11,5 г). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,95 (6, 1Η), 7,55 (т, 4Η), 7,45 (5, 1Η), 4,10 (6, 1Η), 3,90 (5, 3Η), 3,70 (6, 1Η), 2,60 (5, 3Η) ч./млн.

Пример 17. Получение 4-бромметил-2-трифторметилбензойной кислоты

Суспензию 4-метил-2-трифторметилбензойной кислоты (имеющейся в продаже) (20,242 г), Νбромсукцинимид (ΝΒ8) (19,52 г) и 2,2'-азо-бис-(2-метилпропаннитрил) (ΑΙΒΝ) (0,859 г) в α,α,αтрифтортолуоле (160 мл) нагревали при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем ее разбавляли этилацетатом (200 мл) и водным раствором хлористо-водородной кислоты (1 М) (100 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водным раствором хлористо-водородной кислоты (1 М) (100 мл) и рассолом (150 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растирали с дихлорметаном (40 мл). Твердые вещества выделяли фильтрованием, сушили и получали 4-бромметил-2-трифторметилбензойную кислоту (5,01 г) в виде белого порошкообразного вещества. Фильтрат концентрировали, повторно растворяли в смеси гептан/дихлорметан (1:1) (40 мл) и дихлорметан медленно выпаривали для инициирования кристаллизации. Твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали пентаном, сушили и получали вторую фракцию

4-бромметил-2-трифторметилбензойной кислоты (7,00 г) в виде белого порошкообразного вещества. ¹ΗЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 11,5 (Ьг 5, 1Н), 8,03-7,20 (т, 3Н), 4,52 (5, 2Н).

Аналогично, 2-бром-4-бромметилбензойную кислоту получали из 2-бром-4-метилбензойной кислоты (имеющейся в продаже). Ή-ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц): 13,54 (Ьг 5, 1Η), 7,86-7,56 (т, 3Η), 4,76 (5, 2Н).

Пример Ι8. Получение 4-гидроксиметил-2-трифторметилбензойной кислоты

К суспензии 4-бромметил-2-трифторметилбензойной кислоты (пример Ι7) (13,03 г) в воде (200 мл) добавляли карбонат калия (31,1 г). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и реакцию останавливали путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты (5 М) (250 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток кристаллизовали из этилацетата и гептана и получали 4-гидроксиметил-2-трифторметилбензойную кислоту (9,07 г) в виде белого кристаллического порошкообразного вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц): 13,5 (Ьг 5, 1Η), 7,81-7,66 (т, 3Η), 5,53 (5, 1Η), 4,62 (5, 2Η).

Аналогично, 2-бром-4-гидроксиметилбензойную кислоту получали из 2-бром-4бромметилбензойной кислоты (пример Ι7). Ή-ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц): 13,36 (Ьг 5, 1Η), 7,77-7,41 (т, 3Η), 5,48 (5, 1Η), 4,57 (5, 2Η).

Пример Ι9. Получение метилового эфира 4-гидроксиметил-2-трифторметилбензойной кислоты

но''	гтСРз	МеОН	но'	ΊΓτ	хСЕ3
	ΉΉ-,,οη				, ,О,
		Н25О4			Υ сн>
	о				О

К раствору 4-гидроксиметил-2-трифторметилбензойной кислоты (пример Ι8) (9,07 г) в метаноле (250 мл) добавляли толуол (250 мл) и концентрированную серную кислоту (4,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Метанол удаляли и остаток разбавляли водным раствором гидрокарбоната натрия (насыщенным) (150 мл) и этилацетатом (150 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали метиловый эфир 4-гидроксиметил-2-трифторметилбензойной кислоты (5,97 г) в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,76-7,27 (т, 3Η), 4,78 (5, 2Η), 3,93 (5, 3Η), 2,5 (Ьг5, 1Η).

Аналогично, метиловый эфир 2-бром-4-гидроксиметилбензойной кислоты получали из 2-бром-4гидроксиметилбензойной кислоты (пример Ι8). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,81-7,33 (т, 3Η), 4,73 (5, 2Η), 3,93 (5, 3Η), 2,0 (Ьг 5, 1Η).

- 23 019243

Пример П0. Получение метилового эфира 4-формил-2-трифторметилбензойной кислоты

нсА'			МпО2		'тДт
	дд
		П СНз			к д
		II 3				X сн,
		о				II 3
						о

К раствору метилового эфира 4-гидроксиметил-2-трифторметилбензойной кислоты (пример Σ9) (7,15 г) в дихлорметане (150 мл) добавляли диоксид марганца (25,1 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, фильтрат концентрировали и получали метиловый эфир 4-формил-2-трифторметилбензойной кислоты (5,98 г), который использовали без дополнительной очистки. ¹Н-ЯМР (СЭСк 400 МГц): 10,11 (8, 1Н), 8,25-7,59 (т, 3Н), 3,98 (8, 3Н).

Аналогично, метиловый эфир 2-бром-4-формилбензойной кислоты получали из метилового эфира 2-бром-4-гидроксиметилбензойной кислоты (пример Σ9). ¹Н-ЯМР (СЭСк 400 МГц): 10,04 (8, 1Н), 8,147,85 (т, 3Н), 3,97 (8, 3Н).

Пример Т11. Получение метилового эфира 4-(гидроксиминометил)-2-трифторметилбензойной кислоты

К суспензии метилового эфира 4-формил-2-трифторметилбензойной кислоты (пример П0) (5,98 г) и гидроксиламингидрохлорида (1,79 г) в метаноле (80 мл) добавляли триэтиламин (5,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество гидроксиламингидрохлорида (5,4 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (150 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в смеси дихлорметана и гептана, кристаллизовали путем медленного выпаривания дихлорметана и получали метиловый эфир 4-(гидроксиминометил)-2трифторметилбензойной кислоты (3,90 г) в виде белого кристаллического порошкообразного вещества. ^!Н-ЯМР (СБС1з, 400 МГц): 8,18 (8, 1Н), 7,97-7,64 (т, 4Н), 3,95 (8, 3Н).

Аналогично, метиловый эфир 2-бром-4-(гидроксиминометил)бензойной кислоты получали из метилового эфира 2-бром-4-формилбензойной кислоты (пример П0). ¹Н-ЯМР (СЭСк 400 МГц): 8,08 (8, 1Н), 7,89-7,54 (т, 4Н), 3,95 (8, 3Н).

Пример П2. Получение метилового эфира 4-(хлор(гидроксимино)метил)-2-трифторметилбензойной кислоты

н	С1
НО...		^СР3		нет		^,СР3
Ν ]	ГД		N05	'Дг	ΓΓί
ι		...о.
		Υ СНз				Υ сн3
		о				о

К раствору метилового эфира 4-(гидроксиминометил)-2-трифторметилбензойной кислоты (пример П1) (3,90 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (ΝΟ8) (2,318 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Реакционную смесь выливали в воду (400 мл). Твердые вещества выделяли фильтрованием, сушили и получали метиловый эфир 4-(хлор(гидроксимино)метил)-2-трифторметилбензойной кислоты (4,21 г) в виде почти белого сиропообразного вещества. ¹Н-ЯМР (СЭСк 400 МГц): 9,00 (8, 1Н), 8,24-8,04 (т, 3Н), 3,96 (8, 3Н).

Аналогично, метиловый эфир 2-бром-4-(хлор(гидроксимино)метил)бензойной кислоты получали из метилового эфира 2-бром-4-(гидроксиминометил)бензойной кислоты (пример П1). ¹Н-ЯМР (СЭСк 400 МГц): 8,92 (8, 1Н), 8,16-7,83 (т, 3Н), 3,96 (8, 3Н).

Пример П3. Получение метилового эфира 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -2-трифторметилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 4-(хлор(гидроксимино)метил)-2-трифторметилбензойной кислоты

- 24 019243 (пример П2) (4,21 г) в изопропаноле (100 мл) последовательно добавляли гидрокарбонат натрия (2,90 г) и 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензол (4,22 г) (получали по методике, описанной в \УО 2005/085216). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Изопропанол удаляли путем отгонки. Остаток очищали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан, градиентный режим от 0:1 до 2:3) и получали метиловый эфир 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2трифторметилбензойной кислоты (4,30 г). ¹Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,00-7,44 (т, 6Н), 4,12 (6, 1Н), 3,96 (8, 3Н), 3,74 (6, 1Н).

Аналогично, метиловый эфир 2-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты получали из метилового эфира 2-бром-4(хлор(гидроксимино)метил)бензойной кислоты (пример П2). 'Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,92-7,43 (т, 6Н), 4,08 (6, 1Н), 3,95 (8, 3Н), 3,70 (6, 1Н).

Пример П4. Получение метилового эфира дигидроизоксазол-3 -ил] бензойной кислоты

2-циано-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-

эфира

К раствору метилового

2-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты (пример П3) (2,52 г) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (75 мл) добавляли цианид медиф (1,145 г). Реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 40 мин. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и ее выливали в смесь водного раствора карбоната натрия (насыщенного) и воды (1:2) (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x70 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x70 мл) и рассолом (70 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и гептана (1:1) и получали метиловый эфир 2-циано-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты (1,474 г). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,23-7,45 (т, 6Н), 4,11 (6, 1Н), 4,03 (8, 3Н), 3,74 (6, 1Н).

Пример П5. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2трифторметилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]2-трифторметилбензойной кислоты (пример П3) (4,3 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли раствор гидроксида калия (1,0 г) в воде (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления хлористоводородной кислоты (2 М) (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана и гептана и получали 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-трифторметилбензойную кислоту (3,58 г) в виде белого порошкообразного вещества. Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,08-7,45 (т, 6Н), 4,14 (6, 1Н), 3,76 (6, 1Н).

Аналогично, 2-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойную кислоту получали из метилового эфира 2-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты (пример П3). Ή-ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц): 13,74 (Ьг 8, 1Н), 8,00-7,62 (т, 6Н), 4,41 (т, 2Н).

Аналогично, 2-циано-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойную кислоту получали из метилового эфира 2-циано-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты (пример П4). Ή-ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц): 14,15 (Ьг 8, 1Н), 8,24-7,62 (т, 6Н), 4,52 (6, 1Н), 4,42 (6, 1Н).

- 25 019243

Пример П6. Получение трет-бутилового эфира 4-бром-2-метилбензойной кислоты

4-Бром-2-метилбензойную кислоту (имеющуюся в продаже) (50 г) суспендировали в дихлорметане (500 мл). К суспензии добавляли каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ) и оксалилхлорид (23 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (800 мл). Раствор охлаждали до 2°С и при 5-10°С по каплям добавляли к раствору трет-бутоксида калия (39,2 г) в сухом тетрагидрофуране (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали третбутиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты (65,3 г) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 7,70 (й, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 2,58 (к, 3Н), 1,60 (к, 9Н).

Пример П7. Получение трет-бутилового эфира 4-формил-2-метилбензойной кислоты

о

Раствор трет-бутилового эфира 4-бром-2-метилбензойной кислоты (пример П6) (75 г) в сухом тетрагидрофуране (750 мл) охлаждали до -100°С. При -100°С по каплям добавляли раствор н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане) (163 мл). Реакционную смесь перемешивали при -95°С в течение 20 мин. По каплям добавляли Ν,Ν-диметилформамид (43 мл). Реакционную смесь перемешивали при -95°С в течение 45 мин. Реакцию останавливали путем добавления при -90°С водного раствора хлорида аммония (насыщенного) (8 мл). Смесь перемешивали при -90°С в течение 10 мин, нагревали до 0° и выливали в смесь воды со льдом. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем ее дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали трет-бутиловый эфир 4-формил-2-метилбензойной кислоты (60,3 г) в виде желтого масла. Ή-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 10,03 (к, 1Н), 7,93 (й, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 2,65 (к, 3Н), 1,65 (к, 9Н).

Пример П8. Получение трет-бутилового эфира 4-(гидроксиминометил)-2-метилбензойной кислоты

К суспензии трет-бутилового эфира 4-формил-2-метилбензойной кислоты (пример П7) (60,3 г) и гидроксиламингидрохлорида (38,05 г) в этаноле (580 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (46 г) в воде (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3,5 ч. Растворитель удаляли и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток кристаллизовали из этилацетата и гептана и получали трет-бутиловый эфир 4-(гидроксиминометил)-2-метилбензойной кислоты (35,72 г) в виде белого кристаллического порошкообразного вещества. Ή-ЯМР (СЭС1₃. 400 МГц): 7,86 (к, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 2,60 (к, 3Н), 1,60 (к, 9Н).

Пример П9. Получение трет-бутилового эфира 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензойной кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 4-(гидроксиминометил)-2-метилбензойной кислоты (пример П8) (32,5 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (280 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (ЛС8) (18,44 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензола (33,3 г) (получали по методике, описанной в 2005/085216) и триэтиламина (19,25 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (220 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли воду и этилацетат и фазы разделяли. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток кристаллизовали из этилацетата и гептана и получали трет-бутиловый эфир 4-[5-(3,5

- 26 019243 дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (40,12 г). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,88 (ά, 1Н), 7,55-7,45 (т, 5Н), 4,10 (ά, 1Н), 3,75 (ά, 1Н), 2,60 (8, 3Н), 1,65 (8, 9Н).

Аналогично, трет-бутиловый эфир 2-метил-4-[5-трифторметил-5-(3-трифторметилфенил)-4,5дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты получали с использованием в качестве реагента 1трифторметил-3-(1-трифторметилвинил)бензола (получали по методике, описанной в АО 2005/085216). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,87-7,26 (т, 7Н), 4,14 (ά, 1Н), 3,75 (ά, 1Н), 2,59 (8, 3Н), 1,60 (8, 9Н).

Аналогично, трет-бутиловый эфир 4-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты получали с использованием в качестве реагента 1,3бис-трифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензола (получали по методике, описанной в АО 2005/085216). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,09-7,52 (т, 6Н), 4,21 (ά, 1Н), 3,76 (ά, 1Н), 2,59 (8, 3Н), 1,60 (8, 9Н).

Пример 120. Альтернативная методика получения 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензойной кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-метилбензойной кислоты (пример 119) (74,14 г) в дихлорметане (750 мл) добавляли трифторметилуксусную кислоту (ТФМК) (148 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли этилацетат и смесь промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток кристаллизовали из этилацетата и гептана и получали 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-

5- трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (55,0 г). Ή-ЯМР (СЭС1э, 400 МГц): 8,12 (ά, 1Н), 7,65-7,45 (т, 5Н), 4,15 (ά, 1Н), 3,75 (ά, 1Н), 2,75 (8, 3Н).

Аналогично, 4-[5-(3-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойную кислоту получали с использованием в качестве исходного вещества трет-бутилового эфира 4-[5-(3-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (пример 119). Ή-ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): 13,16 (8, 1Н), 7,96-7,67 (т, 7Н), 4,49 (ά, 1Н), 4,32 (ά, 1Н), 2,57 (8, 3Н).

Аналогично, 4-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойную кислоту получали с использованием в качестве исходного вещества трет-бутилового эфира 4-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (пример 119). Ή-ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): 13,18 (8, 1Н), 8,35-7,67 (т, 6Н), 4,50 (т, 2Н), 2,58 (8, 3Н).

Пример 121. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-йод-

6- метилбензойной кислоты

В герметизированную пробирку, продутую аргоном, помещали 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (пример 15) (836 мг), ацетат палладия(И) (45 мг), фенилйоддиацетат (1,28 г) и йод (508 мг). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем выливали в воду. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) и получали 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-йод-6метилбензойную кислоту (700 мг) в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): 7,207,80 (т, 6Н), 4,05 (ά, 1Н), 3,70 (ά, 1Н), 2,25 (8, 3Н).

Аналогично, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-бром-6метилбензойную кислоту получали при использовании тетрабутиламмонийбромида в дополнение к аце- 27 019243 тату палладия(П), фенилйоддиацетату и йоду. ¹Н-ЯМР (ΟΌΟΊ₃. 400 МГц): 7,65 (8, 1Н), 7,40 (т, 3Н), 7,35 (8, 1Н), 4,00 (б, 1Н), 3,60 (б, 1Н), 2,40 (8, 3Н).

Пример Р22. Получение метилового эфира 5-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензойной кислоты

В герметизированную пробирку, продутую аргоном, помещали метиловый эфир 4-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (пример Σ6) (432 мг), ацетат палладия(П) (23 мг) и Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8) (356 мг). Добавляли уксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 96 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем выливали в воду. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат) и получали метиловый эфир 5-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (150 мг) в виде бесцветного смолообразного вещества. Ή-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 8,10 (8, 1Н), 7,30-7,50 (т, 4Н), 4,20 (б, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 3,75 (б, 1Н), 2,45 (8, 3Н).

Аналогично, метиловый эфир 5-хлор-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты получали при использовании Ν-хлорсукцинимида (Νϋδ) вместо Ν-бромсукцинимида. Ή-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 7,90 (8, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,40 (8, 2Н), 7,35 (8, 1Н), 4,20 (б, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 3,75 (б, 1Н), 2,50 (8, 3Н).

Пример ^3. Получение 5-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-метилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 5-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (пример Р22) (290 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор гидроксида калия (1,53 г) в метаноле (3 мл) и воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления водного раствора хлористо-водородной кислоты (4н.). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x10 мл) и рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали 5-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (220 мг) в виде белого вспененного вещества. ¹НЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 8,20 (8, 1Н), 7,30-7,50 (т, 4Н), 4,20 (б, 1Н), 3,80 (б, 1Н), 2,50 (8, 3Н).

Аналогично, 5-хлор-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойную кислоту получали из метилового эфира 5-хлор-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (пример Р22). Ή-ЯМР (СЭСк 400 МГц): 8,05 (8, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,42 (8, 2Н), 7,38 (8, 1Н), 4,20 (б, 1Н), 3,80 (б, 1Н), 2,55 (8, 3Н).

- 28 019243

Пример Р1. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метил-№(3-метилтиетан-3-ил)бензамида (соединение № А1, приведенное в табл. А)

К раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (0,5 г) (пример Σ5) в дихлорметане (3 мл) добавляли оксалилхлорид (0,122 мл). После добавления Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ) (2 капли) реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и получали хлорангидрид кислоты в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. К раствору хлорангидрида кислоты (100 мг) в толуоле (4 мл) добавляли триэтиламин (0,05 мл) и 3-метилтиетан-3-иламин (28 мг) (получали по методике, описанной в Ш() 2007/080131). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и фазы разделяли. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали соединение № А1, приведенное в табл. А (118 мг), в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (СОС1э, 400 МГц): 7,55-7,45 (т, 6Η), 5,90 (8, 1Η), 4,05 (ά, 1Η), 3,85 (б, 2Η), 3,70 (б, 1Η), 3,10 (б, 2Н), 2,50 (8, 3Η), 1,85 (8, 3Η) ч./млн.

Аналогично, 2,2-диметилтиетан-3-иламин (получали по методике, описанной в Ш0 2007/080131),

2,2,4,4-тетраметилтиетан-3-иламин (получали по методике, описанной в Ш0 2007/080131), тиетан-3иламин (получали по методике, описанной в Ш0 2007/080131), трет-бутиловый эфир 3(аминометил)азетидин-1-карбоновой кислоты (регистрационный № СА8 325775-44-8, имеющийся в продаже) и 1-(бензил)-2-азетидинметанамин (регистрационный № СА8 46193-94-6, имеющийся в продаже) использовали вместо 3-метилтиетан-3-иламина и получали соединения № А2, А3 и А4, приведенные в табл. А, и соединения № В1 и В2, приведенные в табл. В соответственно.

Аналогично, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-трифторметилбензойную кислоту (пример П4), 2-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-

3- ил]бензойную кислоту (пример П4) и 2-циано-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]бензойную кислоту (пример П4) использовали вместо 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и получали соединения № А14А19, приведенные в табл. А соответственно.

Аналогично, 4-[5-(3-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойную кислоту (пример П9) и 4-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (пример П9) использовали вместо 4-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и получали соединения № А20, А21, А23 и А24, приведенные в табл. А соответственно.

Аналогично, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-бром-6метилбензойную кислоту (пример Σ20), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-йод-6-метилбензойную кислоту (пример Σ20), 5-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (пример Σ22) и 5-хлор-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (пример Σ22) использовали вместо

4- [5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и получали соединения № С1-С4, приведенные в табл. С соответственно.

Пример Р2. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метил-№(3-метил-1-оксотиетан-3-ил)бензамида (соединения № А6 и А7, приведенные в табл. А) и 4-[5(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-№(3-метил-1,1-диоксотиетан-3ил)бензамида (соединение № А5, приведенное в табл. А)

- 29 019243

К раствору 4-[5-(3,5-днхлорфеннл)-5-трнфторметнл-4,5-дигндронзоксазол-3-нл]-2-метнл-Ы-(3метилтиетан-3-ил)бензамида (пример Р1) (81 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (81 мг) в воде (2 мл). При 0°С по каплям добавляли раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (МХПБК) (40 мг) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали соединение № А6, приведенное в табл. А (48 мг), соединение № А7, приведенное в табл. А (12 мг), и соединение № А5, приведенное в табл. А (16 мг), все в виде бесцветных твердых веществ.

Соединение № А6, приведенное в табл. А. *Н-ЯМР (СБС1₃, 400 МГц): 7,55-7,35 (т, 6Н), 6,05 (8, 1Н), 4,10 (б, 1Н), 3,95 (б, 2Н), 3,65 (б, 2Н), 3,60 (б, 2Н), 2,45 (8, 3Н), 1,60 (8, 3Н) ч./млн.

Соединение № А7, приведенное в табл. А. *Н-ЯМР (СБС1₃, 400 МГц): 7,55-7,45 (т, 6Н), 6,00 (8, 1Н), 4,25 (б, 2Н), 4,05 (б, 1Н), 3,65 (б, 1Н), 3,25 (б, 2Н), 2,45 (8, 3Н), 1,80 (8, 3Н) ч./млн.

Соединение № А5, приведенное в табл. А. *Н-ЯМР (СБС1₃, 400 МГц): 7,55-7,45 (т, 6Н), 6,20 (8, 1Н), 4,50 (б, 2Н), 4,20 (б, 1Н), 4,05 (б, 2Н), 3,70 (б, 1Н), 2,45 (8, 3Н), 1,90 (8, 3Н) ч./млн.

Следующие соединения получали по аналогичной методике: соединения № А8-А10, А11-А12, А22 и А25, приведенные в табл. А.

Пример Р3. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфеннл)-5-трнфторметил-4,5-дигндронзоксазол-3-нл]-2метил-Ы-( 1 -оксо-1-(2,2,2-трифторацетилимино)тиетан-3-ил)бензамида

К раствору 4-[5-(3,5-днхлорфеннл)-5-трнфторметнл-4,5-дигндронзоксазол-3-нл]-2-метнл-Ы-(1оксотиетан-3-ил)бензамида (пример Р2) (0,2 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторацетамид (0,09 г), димер ацетата родия(П) (0,02 г), окснд магння (0,07 г) н йодбензолднацетат (0,19 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 42 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) н получали 4-[5-(3,5-днхлорфеннл)-5-трнфторметил-4,5-дигндронзоксазол-3-нл]-2-метил-Ы-[1-оксо-1(2,2,2-трифторацетилимино)тиетан-3-ил]бензамид (0,06 г) в виде почти белого сиропообразного вещества. ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматографня-масс-спектрометрня): ВУ (время удерживания) 2,14 н 2,18 мнн (2 изомера), МН+ 616.

Пример Р4. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфеннл)-5-трнфторметнл-4,5-дигндронзоксазол-3-нл]-Ы-(1нмнно-1-оксотнетан-3-нл)-2-метилбензамнда (соединение № А13, прнведенное в табл. А)

К раствору 4-[5-(3,5-дихлорфеннл)-5-трнфторметил-4,5-днгндронзоксазол-3-нл]-2-метил-Ы-[1-оксо1-(2,2,2-трнфторацетнлнмнно)тнетан-3-нл]бензамнда (пример Р3) (0,05 г) в метаноле (5 мл) добавляли карбонат калия (0,06 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли воду (0,5 мл), реакционную смесь концентрировали, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 9:1) и получали соединение № А13, приведенное в табл. А (0,02 г), в виде аморфного твердого вещества. *Н-ЯМР (СБС1₃, 400 МГц): 7,85 (б, 1Н), 7,45-7,55 (т, 6Н), 6,95 (б, 1Н), 4,1-4,9 (т, 6Н), 4,05 (б, 1Н), 3,7 (б, 1Н), 2,9-3,2 (т, 2Н), 2,45 (8, 3Н) ч./млн.

Приведенную ниже методику использовали для анализа с помощью ВЭЖХ-МС.

Методика (Α§ΐ1βηΐ 1100 ЬС) со следующими условиями проведения градиентного режима для ВЭЖХ (растворитель А: 0,05% муравьиной кислоты в воде и растворитель В: 0,04% муравьиной кислоты в смеси ацетонитрил/метанол 4:1):

- 30 019243

Время (мин)	А (%)	В {%)	Скорость потока (мл/мин)
0	95	5	1,7
2,0	0	100	1,7
2,8	0	100	1,7
2,9	95	5	1,7
3,1	95	5	1,7

Тип колонки: Рйеиотеиех Сеииш С18; длина колонки: 30 мм; внутренний диаметр колонки: 3 мм; размер частиц: 3 мкм; температура: 60°С.

Характеристические значения, полученные для каждого соединения, которыми являлись время удерживания (ВУ, приведено в минутах) и молекулярный ион, обычно катион, МН⁺, приведены в табл. А, В и С.

Таблица А

Соединения формулы Да)

Соед. №

Я3

к-

К*

Я1

Υ1

Υ2

γ3

ВУ (мин)

МН+

ΑΙ

-ср,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Ме

снг

8

сн2

2,24

503

А2

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Н

С(Ме),

8

снг

2,28

517

АЗ

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Н

С(Ме)2

8

С(Ме),

2,35

545

А4

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Н

сн2

8

сн3

2,19

489

А5

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Ме

СИ,

8О2

сн2

2,11

535

А6

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Ме

си.

80*

сн2

2,05

519

А7

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Ме

сн2

80**

сн2

2,05

519

А8

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Н

СН,

80*

сн2

2,01

505

А9

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Н

сн2

80**

сн2

2,01

505

А10

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

Н

снг

8О3

СИ,

2,07

521

АП

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

н

С(Ме),

80*

сн2

2,05

533

А12

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

н

С(Ме)?

80**

сн2

2,03

533

ΑΙ3

-СР,

3,5-дихлорфенил-

Ме

н

сн2

8ΟΝΗ

сн2

1,95

520

А14

-СР,

3,5-дихлорфенил-

-СР,

Ме

сн2

8

сн2

2,16

557

А15

-СР,

3,5-дихлорфенил-

-СР,

Н

си.

8

сн2

2,08

543

А16

-СР,

3,5-дихлорфенил-

-Вг

Ме

сн2

8

сн2

2,22

569

А17

-СР,

3,5-дихлорфенил-

-Вг

Н

сн2

8

сн2

2,10

555

А18

-СР,

3,5-дихлорфенил-

-СИ

Ме

снг

8

сн2

2,13

514

А19

-СР,

3,5-дихлорфенил-

-С1М

Н

сн2

8

сн2

1,85

498

Соед. №

к3

К4

к5

к2

¥'

Υ2

Υ3

ВУ (мин)

МН+

А20

-СР,

3- трифгорметилфенил-

Ме

н

сн,

8

сн2

Г,89

489

А21

-СР,

3,5-бис(грифторметил)фенил-

Ме

Ме

сн2

8

сн2

2,16

571

А22

-СР,

3,5-бис- (трифторметил)фенил-

Ме

Н

сн2

80*

СИ,

1,72

573

А23

-СР,

3,5-бис- (трифторметил)фенил-

Ме

н

сн2

8

сн2

2,06

557

А24

-СР,

3- трифгорметнлфенил-

Ме

Ме

сн2

8

сн2

1,98

503

А25

-СР,

3- трифторметнлфенил-

Ме

Н

сн2

80*

сн2

1,53

505

# = Смесь диастереоизомера А и диастереоизомера В;

* = диастереоизомер А (абсолютная стереохимическая конфигурация неизвестна); ** = диастереоизомер В (абсолютная стереохимическая конфигурация неизвестна).

- 31 019243

Таблица В

Соединения формулы (!Ь)

С|

Соед. №	В5	В2	У	Υ3	V	ВУ (мин)	МН+
В1	Ме	Н	сн2	М-СО-ОС(СН3)з	сн2	2,21	586
В2	Ме	Н	Ы-СНг-СбНз	сн2	сн2	1,54	576

Таблица С

Соединения формулы (Тс)

(1с)

Соед. №	К3	В4	В^	В5^	В5С		Т. пл.*	ВУ (мин)	мн+
С1	-СРз	3,5- дихлорфенил-	Ме	Н	н	Вг	107°С	2,20	567/569
С2	-СРз	3,5- дихлорфенил-	Ме	н	н	I	87°С	2,24	615/616
СЗ	-СРз	3,5дихлорфенил-	Ме	н	Вг	н	92°С	2,22	567/569
С4	-СРз	3,5- дихлорфенил-	Ме	н	С1	н	63,5	2,22	521/522

* Температура плавления.

Биологические примеры.

Этот пример иллюстрирует пестицидные/инсектицидные характеристики соединений формулы (I). Исследования проводили следующим образом.

8ро6орТега ШТога118 (гусеница совки египетской хлопковой): иски из листьев хлопка помещали на агар в 24-луночные планшеты для микротитрования и опрыскивали исследуемыми растворами при дозе внесения, равной 200 ч./млн. После сушки диски из листьев заражали 5 личинками Ь1. Образцы исследовали на гибель, поведение при кормлении и регулирование роста через 3 дня после обработки (ДПО).

Указанные ниже соединения приводили к уничтожению не менее 80% 8ро6орТега 11йога118: А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А20, А21, А22, А23, А24, А25.

Не11оТБ18 уйе8сеп8 (гусеница листовертки-почкоеда табачной): яйца (0-24-часовые) помещали на искусственный корм в 24-луночные планшеты для микротитрования и с помощью пипетки обрабатывали исследуемыми растворами при дозе внесения, равной 200 ч./млн (концентрация в лунках составляла 18

ч./млн). После инкубационного периода длительностью 4 дня образцы исследовали на гибель яиц, гибель личинок и регулирование роста.

Указанные ниже соединения приводили к уничтожению не менее 80% Не1ю11118 У1ге8сеп8: А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А20, А21, А22, А23, А24, А25, С1, С2, С3, С4.

Р1иТе11а ху1о8Те11а (моль капустная).

24-луночные планшеты для микротитрования (ПМТ) с искусственным кормом с помощью пипетки обрабатывали исследуемыми растворами при дозе внесения, равной 200 ч./млн (концентрация в лунках составляла 18 ч./млн). После сушки ПМТ заражали личинками Ь2 (7-12 на лунку). После инкубационного периода длительностью 6 дней образцы исследовали на гибель личинок и регулирование роста.

Указанные ниже соединения приводили к уничтожению не менее 80% Р1иТе11а ху1о8Те11а: А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А20, А21, А22, А23, А24, А25, С1, С2, С3, С4.

Э|аЬгойса ЬаЙеаТа (блошка окаймленная).

24-луночные планшеты для микротитрования (ПМТ) с искусственным кормом с помощью пипетки обрабатывали исследуемыми растворами при дозе внесения, равной 200 ч./млн (концентрация в лунках составляла 18 ч./млн). После сушки ПМТ заражали личинками Ь2 (6-10 на лунку). После инкубационного периода длительностью 5 дней образцы исследовали на гибель личинок и регулирование роста.

Указанные ниже соединения приводили к уничтожению не менее 80% Э1аЬгоТ1са ЬаЙеаТа: А1, А2,

- 32 019243

А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А20, А21, А22, А23, А24, А25, В1, С1, С2, С3, С4.

ТЬпрк 1аЬас1 (трипс луковый).

Диски из листьев полсолнечника помещали на агар в 24-луночные планшеты для микротитрования и опрыскивали исследуемыми растворами при дозе внесения, равной 200 ч./млн. После сушки диски из листьев заражали популяцией трипсов смешанного возраста. После инкубационного периода длительностью 7 дней образцы исследовали на гибель насекомых.

Указанные ниже соединения приводили к уничтожению не менее 80% ТЬпрк 1аЬасР А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А20, А21, А22, А23, А24, А25, С2, С3, С4.

Теί^аηусЬик игйсае (клещ двупятнистый паутинный).

Диски из листьев бобов помещали на агар в 24-луночные планшеты для микротитрования и опрыскивали исследуемыми растворами при дозе внесения, равной 200 ч./млн. После сушки диски из листьев заражали популяцией клещей смешанного возраста. Через 8 дней диски исследовали на гибель яиц, гибель личинок и гибель взрослых особей.

Указанные ниже соединения приводили к уничтожению не менее 80% Теί^аηусЬик игйсае: А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А20, А21, А22, А23, А24, А25.

Соединения № А18 и А19 и соединение № В2, приведенное в табл. В, исследовали по таким же методикам и при условиях проведения исследования они влияли незначительно или не влияли на гибель насекомых, поведение при кормлении и регулирование роста.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) в которой А¹, А², А³ и А⁴ независимо друг от друга обозначают С-Н, С-К⁵ или азот;

   С¹ обозначает кислород или серу;

   Ь обозначает ординарную связь, С1-С₈-алкил, С1-С₈-галогеналкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈галогеналкенил, С2-С8-алкинил или С2-С8-галогеналкинил;

   К¹ обозначает водород, С1-С₈-алкил, С1-С₈-алкилкарбонил- или С1-С₈-алкоксикарбонил-;

   К² обозначает водород или С1-С₈-алкил;

   К³ обозначает С1-С₈-галогеналкил;

   К⁴ обозначает арил или арил, замещенный 1-3 группами К⁶;

   Υ , Υ и Υ независимо друг от друга обозначают СК К , 8, 80, 80₂ при условии, что один из Υ , Υ и Υ³ не обозначает СК⁷ К⁸;

   каждый К⁵ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С₈-алкил, С1-С₈галогеналкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-галогеналкенил, С2-С8-алкинил, С2-С8-галогеналкинил, С1-С8алкоксигруппу, С1-С₈-галогеналкоксигруппу, С1-С₈-алкоксикарбонил-, арил или арил, необязательно замещенный 1-3 группами К¹⁰, или гетероарил или гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами К¹⁰, или если два К⁵ являются соседними, то эти два К⁵ вместе с атомами углерода, с которыми эти два К⁵ связаны, могут образовать 5-членное кольцо, где 5-членное кольцо содержит -0СН=И-, -8СН=И-, 0СК¹⁰=№ или -8ΕΡ^Ι0=Ν-;

   каждый К⁶ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С₈-алкил, С1-С₈галогеналкил, С1-С₈-алкоксигруппу, С1-С₈-галогеналкоксигруппу или С1-С₈-алкоксикарбонил-;

   каждый К⁷ и К⁸ независимо обозначает водород, галоген, С1-С₈-алкил или С1-С₈-галогеналкил;

   каждый К¹⁰ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С₈-алкил, С1-С₈галогеналкил, С1-С₈-алкоксигруппу, С1-С₈-галогеналкоксигруппу или С1-С₈-алкоксикарбонил-;

   или его соль или Ν-оксид;

   где термин арил означает фенил;

   где термин гетероарил означает моноциклическую группу, выбранную из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, или бициклическую группу, выбранную из хинолинила, циннолинила, хиноксалинила, бензимидазолила, бензотиофенила и бензотиадиазолила.
2. 2. Соединение по п.1, в котором А¹ обозначает С-К⁵; А² обозначает С-Н; А³ обозначает С-Н; А⁴ обозначает С-Н и где С¹ обозначает кислород.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором Ь обозначает ординарную связь, С1-С₈-алкил или С1-С₈галогеналкил.

   - 33 019243
4. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором Ь обозначает ординарную связь или метил.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В¹ обозначает водород, метил, этил, метилкарбонилили метоксикарбонил-.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В² обозначает водород или метил.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором В³ обозначает хлордифторметил или трифторметил.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Υ² обозначает 8, 80 или 8О₂ и Υ¹ и Υ³ независимо друг от друга обозначают СВ⁷В⁸.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором каждый В⁵ независимо обозначает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С₈-алкил, С1-С₈-галогеналкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-галогеналкенил, С₂-С₈алкинил, С2-С8-галогеналкинил, С1-С8-алкоксигруппу, С1-С8-галогеналкоксигруппу или С1-С8алкоксикарбонил-.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, в котором каждый В⁵ независимо обозначает хлор, фтор или метил.
11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором каждый В⁶ независимо обозначает бром, хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или метоксикарбонил-.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-10, в котором каждый В⁶ независимо обозначает бром, хлор или фтор.
13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором В⁴ обозначает арил, замещенный 1-3 группами В⁶.
14. 14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором В⁴ обозначает 3,5-дибромфенил, 3,5-дихлорфенил,

    3,4-дихлорфенил или 3,4,5-трихлорфенил.
15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором каждый В⁷ и В⁸ независимо обозначает водород или метил.
16. 16. Соединение по п.1, в котором

    А¹ обозначает С-В⁵;

    А² обозначает С-Н;

    А³ обозначает С-Н и

    А⁴ обозначает С-Н;

    С¹ обозначает кислород;

    Ь обозначает ординарную связь или метил;

    В¹ обозначает водород;

    В² обозначает водород;

    В³ обозначает хлордифторметил или трифторметил;

    В⁴ обозначает фенил или фенил, замещенный 1-3 группами В⁶;

    Υ² обозначает 8, 80 или 8О₂ и Υ¹ и Υ³ независимо друг от друга обозначают СВ⁷В⁸;

    В⁵ обозначает бром, хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или метоксикарбонил-;

    каждый В⁶ независимо обозначает хлор, фтор, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу;

    каждый В⁷ и В⁸ независимо обозначает водород или метил.
17. 17. Соединение по п.1, в котором

    А¹ обозначает С-В⁵;

    А² обозначает С-Н;

    А³ обозначает С-Н и

    А⁴ обозначает С-Н;

    С¹ обозначает кислород;

    Ь обозначает ординарную связь;

    В¹ обозначает водород;

    В² обозначает водород;

    В³ обозначает трифторметил;

    В⁴ обозначает фенил, замещенный 1-3 группами В⁶;

    Υ² обозначает 8, 80 или 80₂ и Υ¹ и Υ³ независимо друг от друга обозначают СВ⁷В⁸;

    В³ обозначает хлор, фтор или метил;

    каждый В⁶ независимо обозначает бром, хлор или фтор;

    каждый В⁷ и В⁸ независимо обозначает водород.
18. 18. Соединение формулы (!а)

    - 34 019243 где С¹ обозначает кислород; В¹ обозначает водород;

    В² обозначает водород;

    В⁵ обозначает метил;

    Υ¹ обозначает СН₂;

    Υ² обозначает 8, 8О или 8О₂ и

    Υ³ обозначает СН2.
19. 19. Соединение формулы (XI) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, В¹, В², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (XI') в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, В¹, В², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (XII) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, В¹, В², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (XIII) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, В¹, В², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, и X обозначает галоген, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (XIV) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, В¹, В², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (XV) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, В¹, В², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (XVIII)

    - 35 019243 в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (ΧΙΧ)

    17 7/11 1717 7 в которой А, А, А, А, С, Ь, К, К, Υ, Υ и Υ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (ΧΧ) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (ΧΧΙΙ) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (ΧΧΙΙΙ) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, и Ηа1 обозначает галоген, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (ΧΧΙν) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид; или соединение формулы (ΧΧΙν) в которой А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ² и Υ³ являются такими, как определено в п.1, или его соль или Ν-оксид.
20. 20. Способ борьбы и уничтожения насекомых, клещей, нематод или моллюсков, который включает

    - 36 019243 нанесение на вредителей, на очаг вредителей или на растения, подверженные нашествию вредителей, соединения формулы (I) по любому из пп.1-18 в инсектицидно, акарицидно, нематоцидно или моллюскоцидно эффективном количестве, где способ не является методом лечения тела человека или животного.
21. 21. Инсектицидная, акарицидная, нематоцидная или моллюскоцидная композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-18 в инсектицидно, акарицидно, нематоцидно или моллюскоцидно эффективном количестве и необязательно другое соединение, обладающее биологической активностью.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2