EA018655B1 - Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека - Google Patents

Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека Download PDF

Info

Publication number
EA018655B1
EA018655B1 EA200802209A EA200802209A EA018655B1 EA 018655 B1 EA018655 B1 EA 018655B1 EA 200802209 A EA200802209 A EA 200802209A EA 200802209 A EA200802209 A EA 200802209A EA 018655 B1 EA018655 B1 EA 018655B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
bond
independently selected
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA200802209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802209A1 (ru
Inventor
Юла С. Тсантризос
Михаэль Бёс
Кристиан Брошю
Крейг Фенуик
Эрик Маленфан
Стивен Мейсон
Марк Пезан
Original Assignee
Джилид Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38693497&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018655(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайенсиз, Инк. filed Critical Джилид Сайенсиз, Инк.
Publication of EA200802209A1 publication Critical patent/EA200802209A1/ru
Publication of EA018655B1 publication Critical patent/EA018655B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (I)их соли, а также фармацевтические композиции для борьбы с инфицированием людей вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Description

Настоящее изобретение относится к новой группе соединений, обладающих ингибирующей активностью по отношению к репликации ВИЧ. Кроме того, типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают активностью, как ингибиторы, в исследовании репликации ВИЧ, проводимом с использованием клеток. Для специалиста в данной области техники другие объекты настоящего изобретения понятны из приведенного ниже описания и примеров.
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
в которой связь а является двойной связью и связь Ь является ординарной связью или связь а является ординарной связью и связь Ь является двойной связью;
X обозначает О или ΝΚ1, если связь а является ординарной связью, или
X обозначает Ν, если связь а является двойной связью;
В1 обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- или Не1-(С1-С6)алкил-, где Не! означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома Ν, и при этом каждый из фрагментов (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- и Не!-(С1-С6)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -О(С1-С6)алкил, -8Н, -8(С1-С6)алкил, -ΝΗ2, -№(С1-С6)алкил или -Ν((Πι -С6)алкил)2;
В2 обозначает Н, (С1-С6)алкил или -О(С1-С6)алкил, если связь Ь является ординарной связью; или
В2 обозначает О, если связь Ь является двойной связью;
В3 обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или -Υ-В31 и связь с является ординарной связью; или
В3 обозначает (С1-С6)алкилиден и связь с является двойной связью, где Υ обозначает О; В31 обозначает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, арил, (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-, арил(С1-С6)алкил- или Не!-(С1-С6)алкил-, где Не! означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и Ν, при этом каждый из фрагментов (С1-С6)алкилиден, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-, арил(С1-С6)алкил-, Не!-(С1-С6)алкил- и -ΥВ31 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил;
В4 обозначает фенил, нафтил или Не!, где Не! означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8; и при этом каждый из фрагментов фенил, нафтил или Не! необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гало
- 1 018655 ген, (С1-С6)алкил, (С2-Сб)алкенил, (С1-С6)галогеналкил, (Сз-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1С6)алкил и -Ы((С1-С6)алкил)2; где (С1-С6)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу;
К6 и К7 все независимо выбран из группы, включающей Н, галоген и (С1-С6)алкил;
при условии, что если связь а является ординарной связью и связь Ь является двойной связью; X обозначает ΝΚ1; К1 обозначает Н; К2 обозначает О; К4 обозначает незамещенный фенил; К6 обозначает С1; К7 обозначает Н и связь с является двойной связью, то К3 не обозначает =СН-СН(СН3)2;
где арил, если выше не определено иначе, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или их соль.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир как лекарственное средство.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира; и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей.
В одном варианте осуществления этого объекта фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает по меньшей мере одно другое противовирусное средство.
Подробное описание изобретения Определения
При использовании в настоящем изобретении применяются приведенные ниже определения, если не указано иное.
Термин заместитель при использовании в настоящем изобретении, если не указано иное, означает атом, радикал или группу, которая может быть связана с атомом углерода, гетероатомом или любым другим атомом, который может быть частью молекулы или ее фрагмента и который в противном случае может быть связан по меньшей мере с одним атомом водорода. Заместители, находящиеся в конкретной молекуле или ее фрагменте, являются такими, которые приводят к химически стабильным соединениям, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин (С1-Сп)алкил при использовании в настоящем изобретении, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные радикалы, содержащие от 1 до η атомов углерода. (С1-С6)алкил включает, но не ограничивается только ими, метил, этил, пропил (н-пропил), бутил (н-бутил), 1метилэтил (изопропил), 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изобутил), 1,1-диметилэтил (третбутил), пентил и гексил. Аббревиатура Ме означает метильную группу; Е1 означает этильную группу, Рг означает пропильную группу, 1Рг означает 1-метилэтильную группу, Ви означает бутильную группу и (Ви означает 1,1-диметилэтильную группу.
Термин (С1-Сп)алкилиден при использовании в настоящем изобретении, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные радикалы, содержащие от 1 до η атомов углерода, которые, как заместители, связаны с молекулой или ее фрагментом двойной связью.
(С1-С6)алкилиден включает, но не ограничивается только ими, группы СН2=, СН3СН=, Н,С Н,С 3 \ 3 \ ___
Н,СХ Н,С--/
СН3СН2СН=, и
Если не указано иное, термин (С2-Сп)алкилиден включает отдельные стереоизомеры, если это возможно, включая, но не ограничиваясь только ими, (Е) и (Ζ) изомеры и их смеси. Если (С2Сп)алкилиденовая группа является замещенной, это означает, что она замещена по любому своему атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин (С2-Сп)алкенил при использовании в настоящем изобретении, где п является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ненасыщенный ациклический, обладающий линейной или разветвленной цепью радикал, содержащий от 2 до п атомов углерода, по меньшей мере два из которых связаны друг с другом двойной связью. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, этинил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил и 1-бутенил. Если не указано иное, термин (С2-Сп)алкенил включает отдельные стереоизомеры, если это возможно, включая, но не ограничиваясь только ими, (Е) и (Ζ) изомеры и их смеси. Если (С2-Сп)алкенильная группа является замещенной, это означает, что она замещена по любому своему атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
- 2 018655
Термин (С2-Сп)алкинил при использовании в настоящем изобретении, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ненасыщенный ациклический, обладающий линейной или разветвленной цепью радикал, содержащий от 2 до η атомов углерода, по меньшей мере два из которых связаны друг с другом тройной связью. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и 1-бутинил. Если (С2Сп)алкинильная группа является замещенной, это означает, что она замещена по любому своему атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин (С3-Ст)циклоалкил при использовании в настоящем изобретении, где т является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклоалкильный заместитель, содержащий от 3 до т атомов углерода и включает, но не ограничивается только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин (С3-Ст)циклоалкил(С1-Сп)алкил- при использовании в настоящем изобретении, где η и т, оба, являются целыми числами, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до η атомов углерода, определенный выше, который сам замещен циклоалкильным радикалом, содержащим от 3 до т атомов углерода, определенным выше. Примеры (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкила- включают, но не ограничиваются только ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 2-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил и 2циклогексилэтил. Если (С3-Ст)циклоалкил(С1-Сп)алкильная группа является замещенной, это означает, что заместители могут быть присоединены к его циклоалкильной или алкильной части или к ним обеим, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается только ими, фенил, инданил, инденил, 1-нафтил, 2-нафтил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.
Термин арил(С1-Сп)алкил- при использовании в настоящем изобретении, где п является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до п атомов углерода, определенный выше, который сам замещен арильным радикалом, определенным выше. Примеры арил(С1-Сп)алкила- включают, но не ограничиваются только ими, фенилметил (бензил), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил. Если арил(С1-Сп)алкильная группа является замещенной, то это означает, что заместители могут быть присоединены к арильному или алкильному фрагменту или к ним обоим, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин Не! при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает 4-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, или 7-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 5 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, если не указано иное. Если группа Не! является замещенной, это означает, что заместители могут быть присоединены к ее любому атому углерода или гетероатому, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин Не!-(С1-Сп)алкил- при использовании в настоящем изобретении и если не указано иное, где п является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до п атомов углерода, определенный выше, который сам содержит заместитель Не!, определенный выше. Примеры Не!-(С1-Сп)алкила- включают, но не ограничиваются только ими, тиенилметил, фурилметил, пиперидинилэтил, 2-пиридинилметил, 3-пиридинилметил, 4пиридинилметил, хинолинилпропил и т.п. Если Не!-(С1-Сп)алкильная группа является замещенной, это означает, что заместители могут быть присоединены к ее фрагменту Не! или алкильному фрагменту, или к ним обоим, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении означает О, 8 или N.
Термин гетероцикл при использовании в настоящем изобретении и если не указано иное, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает 3-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8; или одновалентный радикал, образованный из него путем удаления атома водорода. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются только ими, азети
- 3 018655 дин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, оксазолидин, пиррол, тиофен, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, тетразол, пиперидин, пиперазин, азепин, диазепин, пиран, 1,4-диоксан, 4-морфолин, 4-тиоморфолин, пиридин, пиридин-Ы-оксид, пиридазин, пиразин и пиримидин и их насыщенные, ненасыщенные и ароматические производные.
Термин гетерополицикл при использовании в настоящем изобретении и если не указано иное, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает гетероцикл, определенный выше, сконденсированный с одним или большим количеством других циклов, включая карбоцикл, гетероцикл или любой другой цикл; или одновалентный радикал, образованный из него путем удаления атома водорода. Примеры таких гетерополициклов включают, но не ограничиваются только ими, индол, изоиндол, бензимидазол, бензотиофен, бензофуран, бензопиран, бензодиоксол, бензодиоксан, бензотиазол, хинолин, изохинолин и нафтиридин и их насыщенные, ненасыщенные и ароматические производные.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает галогенидный заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром или йод.
Термин (С1-Сп)галогеналкил при использовании в настоящем изобретении, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до η атомов углерода, определенный выше, в котором один или большее количество атомов водорода содержат галогенидный заместитель. Примеры (С1-Сп)галогеналкила включают, но не ограничиваются только ими, хлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил и дифторэтил.
Термины -О-(С1-Сп)алкил или (С1-Сп)алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении являющиеся взаимозаменяемыми, где п является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означают атом кислорода, дополнительно связанный с алкильным радикалом, содержащим от 1 до п атомов углерода, определенным выше. Примеры -О-(С1-Сп)алкила включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу (СН3О-), этоксигруппу (СН3СН2О-), пропоксигруппу (СН3СН2СН2О-), 1-метилэтоксигруппу (изопропоксигруппу; (СН3)2СН-О-) и 1,1-диметилэтоксигруппу (трет-бутоксигруппу; (СН3)3С-О-). Если -О-(С!-Сп)алкильный радикал является замещенной, это означает, что он замещен по своему (С1-Сп)алкильному фрагменту, так чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термины -8-(С1-Сп)алкил или (С1-Сп)алкилгиогруппа при использовании в настоящем изобретении являющиеся взаимозаменяемыми, где п является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает атом серы, дополнительно связанный с алкильным радикалом, содержащим от 1 до п атомов углерода, определенным выше. Примеры -8-(С1-Сп)алкила включают, но не ограничиваются только ими, метилтиогруппу (СН38-), этилтиогруппу (СН3СН28-), пропилтиогруппу (СН3СН2СН28-), 1-метилэтилтиогруппу (изопропилтиогруппу; (СН3)2СН-8-) и 1,1-диметилэтилтиогруппу (трет-бутилтиогруппу; (СН3)3С-8-). Если -8-(С1-Сп)алкильный радикал или его окисленное производное, такое как -8О-(С1-Сп)алкильный радикал или -8О2-(С1-Сп)алкильный радикал, является замещенной, это означает, что он замещен по своему (С1-Сп)алкильному фрагменту, так чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин оксогруппа при использовании в настоящем изобретении означает атом кислорода, как заместитель связанный с атомом углерода двойной связью (=О).
Термин тиооксогруппа при использовании в настоящем изобретении означает атом серы, как заместитель связанный с атомом углерода двойной связью (=8).
Термин СООН при использовании в настоящем изобретении означает карбоксигруппу (-С(=О)ОН). Специалисту в данной области техники хорошо известно, что карбоксигруппы могут быть заменены эквивалентными функциональными группами. Примеры таких эквивалентных функциональных групп, входящих в объем настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются только ими, сложноэфирные, амидные, имидные, бороновые, фосфоновые, фосфорные, тетразольные, триазольные, Νацилсульфамидные (К.СОЫН8О2ЫК2) и Ν-ацилсульфонамидные (К.СОЫН8О2К.).
Термин эквивалентная функциональная группа при использовании в настоящем изобретении означает атом или группу, которая может заменить другой атом или группу, которая обладает сходными электронными, характеристиками, характеристиками гибридизации или связывания.
Термин защитная группа при использовании в настоящем изобретении означает защитные группы, которые можно использовать при синтетических превращениям, включая, но не ограничиваясь только ими, примеры, которые приведены в публикации Сгсспс. РгсПссПус Сгоирз ш Огдашс СНспизИу. 1ойп \УПеу & 8опз, Ыс\\' Уогк (1981) и предыдущих ее изданиях.
Следующее обозначение I используется в субформулах для обозначения связи, которая образуется с оставшейся частью указанной молекулы.
Термин его соль при использовании в настоящем изобретении означает любую соль присоединения с кислотой и/или с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, его фармацевтически приемлемые соли.
Термин фармацевтически приемлемая соль при использовании в настоящем изобретении означает соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая по медицинским соображениям при- 4 018655 годна для применения с соприкосновением с тканями людей и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции и т.п. при разумном соотношении преимущества/риск, обычно растворимую или диспергирующуюся в воде или масле и эффективную для применения по назначению. Термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами и фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями. Перечень подходящих солей приведен, например, в публикации 8.М. Виде е! а1., 1. Рйатш. 8с1, 1977, 66, р. 1-19.
Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой при использовании в настоящем изобретении означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образующиеся с неорганическими кислотами, включая, но не ограничиваясь только ими, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, сульфаминовую кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п., и с органическими кислотами, включая, но не ограничиваясь только ими, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, масляную кислоту, камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, диглюконовую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, гликолевую кислоту, глицерофосфорную кислоту, полусерную кислоту, гексановую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, 2гидроксиэтансульфоновую кислоту (изетионовую кислоту), молочную кислоту, гидроксималеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, мезитиленсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2нафталинсульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, памоевую кислоту, пектиновую кислоту, фенилуксусную кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, пропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфаниловую кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундекановую кислоту и т.п.
Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения с основанием при использовании в настоящем изобретении означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных кислот и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образующиеся с неорганическими основаниями, включая, но не ограничиваясь только ими, аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или катион металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичные амины, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, килические амины и основные ионообменные смолы, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дихлоргексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, тетраметиламмониевые соединения, тетраэтиламмониевые соединения, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Νметилморфолин, дихлоргексиламин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенетиламин, 1-фенамин, Ν,Νдибензилэтилендиамин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дихлоргексиламин, холин и кофеин.
Термин его сложный эфир при использовании в настоящем изобретении означает сложный эфир соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в котором любой из заместителей -СООН в молекуле заменен на заместитель -СООВ, в котором фрагментом В сложного эфира является любая углеродсодержащая группа, которая образует сложноэфирный фрагмент, включая, но не ограничиваясь только ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен. Термин его сложный эфир включает, но не ограничивается только ими, его фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
Термин фармацевтически приемлемый сложный эфир при использовании в настоящем изобретении означает сложные эфиры соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в котором любой из заместителей -СООН в молекуле заменен на заместитель -СООВ, в котором фрагмент В сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (включая, но не ограничивается только ими, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, бутил); алкоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими метоксиметил); ацилоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими ацетоксиметил); арилалкил (включая, но не ограничивается только ими, бензил); арилоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими, феноксиметил) и арил (включая, но не ограничивается только ими фенил), необязательно замещенный галогеном, (С^СДалкилом или (С1-С4)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры приведены в публикации Эелдп о£ Ртобтидк, Випбдаатб, Н. Еб. Е18еу1ет (1985). Также фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются ίη νίνο при инъекции млекопитающему и превращаются в кислотную форму соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. В описанных выше сложных
- 5 018655 эфирах, если не указано иное, любой содержащийся алкильный фрагмент предпочтительно включает от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, содержащийся в таких сложных эфирах, предпочтительно включает фенильную группу. В частности, сложные эфиры могут представлять собой (С1-С16)алкиловый сложный эфир, незамещенный бензиловый сложный эфир или бензиловый сложный эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.
Термин млекопитающее при использовании в настоящем изобретении означает людей, а также млекопитающих, не являющихся людьми, которые подвержены инфицированию посредством ВИЧ. Млекопитающие, не являющиеся людьми, включают, но не ограничиваются только ими, домашних животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, кошки, кролики, крысы и мыши, и животных, не являющихся домашними.
Термин лечение и борьба с при использовании в настоящем изобретении означает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для облегчения или устранения симптомов инфицирования посредством ВИЧ и/или для уменьшения вирусной нагрузки пациента. Термин лечение также включает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, после воздействия вируса на индивидуума, но до появления симптомов заболевания и/или для предупреждения образования в крови обнаруживаемых концентраций вируса, и введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для предупреждения перинатальной передачи ВИЧ от матери к младенцу путем введения матери до родов и младенцу в первые дни жизни.
Термин противовирусное средство при использовании в настоящем изобретении означает средство, которое эффективно для подавления образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, но не ограничиваясь только ими, средства, которые препятствуют действию механизмов хозяина или вируса, необходимых для образования и/или репликации вируса у млекопитающего.
Термин ингибитор репликации ВИЧ при использовании в настоящем изобретении означает средство, способное уменьшать или устранять способность ВИЧ к репликации в клетках хозяина, ίη νίίτο, ех νίνο или ίη νίνο.
Предпочтительные варианты осуществления.
В описанных ниже предпочтительных вариантах осуществления подробно описаны группы и заместители соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Ядро.
Ядро-А. В одном варианте осуществления X обозначает О или ИВ1; а является ординарной связью и Ь является двойной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (1а)
в которой с, В1, В2, В3, В4, В6 и В7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ядро-В. В другом варианте осуществления X обозначает О; а является ординарной связью; Ь является двойной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (1Ь)
в которой с, В2, В3, В4, В6 и В7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ядро-С. В другом варианте осуществления X обозначает ИВ; а является ординарной связью; Ь является двойной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (1с)
в которой с, В1, В2, В3, В4, В6 и В7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что, если В1 обозначает Н и В2 обозначает О, соединения формулы (1с) могут существовать в двух возможных таутомерных формах,
- 6 018655 (1с-1) и (1с-2), представленных ниже
Ядро-Э. В альтернативном варианте осуществления X обозначает Ν; а является двойной связью; и Ь является ординарной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (И)
в которой с, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что, если связь с является ординарной связью, атом углерода, связанный с -СООН и заместителями К3, может находиться в двух возможных стереохимических конфигурациях, как показано в приведенных ниже формулах (1е) и (1И)
в которых а, Ь, X, К1, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Согласно изобретению установлено, что соединения формулы (1е) обладают улучшенной активностью по сравнению с соединениями формулы (И).
Ядро-Е. Поэтому в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (1е)
в которой а, Ь, X, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ядро-Е. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (И)
в которой а, Ь, X, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ядро-С. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (1д)
в которой К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
- 7 018655
Ядро-Н. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Ш)
в которой К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ядро-1. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (11)
в которой К1, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ядро-1. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Ц)
в которой К1, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что, если К1 обозначает Н и К2 обозначает О, соединения формулы (11) и (Ц) также все могут существовать в двух возможных таутомерных формах, как это описано для соединений формулы (1с) выше.
Ядро-К. В альтернативном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (1к)
в которой К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ядро-М. В альтернативном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (1т)
в которой К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Любое и каждое отдельное определение а, Ь и X, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением с, К2, К3, К4, К6 и К7, приведенным в настоящем изобретении.
К1.
К!-А. В одном варианте осуществления, если X обозначает -ΝΒ1. К1 обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- или Не!-(С1-С6)алкил-;
где Не! обозначает 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов Ν;
каждый из фрагментов (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- и Не!-(С1-С6)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -О(С1-С3)алкил, -ΝΗ2, -МН(С1-С3)алкил или -Ν((ΟιС3)алкил)2.
К1-В. В другом варианте осуществления, если X обозначает -ΝΒ1, К1 обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- или Не!-(С1-С6)алкил-;
где Не! обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома Ν;
(С1-С6)алкил необязательно содержит в качестве заместителей -ОСН3 или -Ν42.
К1-С. В еще одном варианте осуществления, если X обозначает К1 обозначает Н, СН3,
- 8 018655
Любое и каждое отдельное определение К1, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением с, К3, К4, К6 и К7, приведенным в настоящем изобретении.
К2.
К2-А. В одном варианте осуществления, если связь Ь является двойной связью, К2 обозначает О.
К2-В. В альтернативном варианте осуществления, если связь Ь является ординарной связью, К2 обозначает (С1-С6)алкил или -О(С1-С6)алкил.
К2-С. В другом варианте осуществления, если связь Ь является ординарной связью, К2 обозначает (С1-С6)алкил.
К2-Э. В другом варианте осуществления, если связь Ь является ординарной связью, К2 обозначает -О(С1-С6)алкил.
К2-Е. В другом варианте осуществления, если связь Ь является ординарной связью, К2 обозначает -СНз, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СНз)2, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3 или -ОСН(СНз)2.
К2-Е. В другом варианте осуществления, если связь Ь является ординарной связью, К2 обозначает -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2 или -ОСН3.
К2-С. В другом варианте осуществления, если связь Ь является ординарной связью, К2 обозначает -СН3 или -СН2СН3.
К2-Н. В другом варианте осуществления, если связь Ь является ординарной связью, К2 обозначает -СН3.
Любое и каждое отдельное определение Ь и К2, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением с, X, К1, К3, К4, К6 и К7, приведенным в настоящем изобретении.
К 3 .
К3-А. В одном варианте осуществления К3 обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил; где каждый из фрагментов (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил;
связь с является ординарной связью.
К3-В. В другом варианте осуществления К3 обозначает (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил; и связь с является ординарной связью.
К3-С. В другом варианте осуществления К3 обозначает (С1-С6)алкилиден и связь с является двойной связью.
К3-Э. В другом варианте осуществления К3 выбран из группы, включающей -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН=СН2 и -СН2С(СН3)=СН2;
связь с является ординарной связью;
или К3 обозначает =СНСН2СН3 и связь с является двойной связью.
К3-Е. В альтернативном варианте осуществления К3 обозначает -У-(С1-С6)алкил, -У-(С1С6)галогеналкил, -У-(С2-С6)алкенил, -У-(С2-С6)алкинил, -У-(С3-С7)циклоалкил, -Υ-арил, (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-У-, арил(С|-С6)алкилА- или Не1-(С1-С6)алкил^-; где Υ обозначает О;
где каждый из фрагментов ^-(С1-С6)алкил, А-(С2-С6)алкенил, А-(С2-С6)алкинил, Υ-(Ο3С7)циклоалкил, -Υ-арил, (С^СЦциклоалкил^-СДалкилА-, арил^-СДалкилА- и Не1-(С1-С6)алкил^необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил; связь с является ординарной связью.
К3-Е. В другом варианте осуществления К3 обозначает -О-(С1-С6)алкил, -О-(С1-С6)галогеналкил, -О(С2-С6)алкенил, -О-(С2-С6)алкинил, -О-(С3-С7)циклоалкил, -О-арил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-О-, арил(С1-С6)алкил-О- или Не!-(С1-С6)алкил-О-;
где каждый из фрагментов -О-(С1-С6)алкил, -О-(С2-С6)алкенил, -О-(С2-С6)алкинил, -О-(С3С7)циклоалкил, -О-арил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-О-, арил(С1-С6)алкил-О- и Не!-(С1-С6)алкил-Онеобязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил; и связь с является ординарной связью.
К3-6. В другом варианте осуществления К3 обозначает -О(С1-С6)алкил, -О-(С1-С6)галогеналкил, -О(С2-С6)алкенил, -О(С2-С6)алкинил, -О-(С3-С7)циклоалкил, -О-арил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С3)алкил-Оили Не!-(С1-С3)алкил-О-;
где Не! обозначает 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О и Ν; и где каждый из фрагментов -О(С1-С6)алкил, -О-(С3
- 9 018655
С7)циклоалкил и Не1-(С1-С3)алкил-О- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С3)алкил, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1С6)алкил; и связь с является ординарной связью.
К3-Н. В другом варианте осуществления К3 обозначает -О(С1-С6)алкил, -О-(С1-С6)галогеналкил, -О(С2-С6)алкенил, -О(С2-С6)алкинил или -О-(С3-С7)циклоалкил;
где каждый из фрагментов -О(С1-С6)алкил и -О-(С3-С7)циклоалкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С3)алкил, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил; и связь с является ординарной связью.
К3-1. В другом варианте осуществления К3 обозначает -О(С1-С6)алкил; где -О(С1-С6)алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил; и связь с является ординарной связью.
К3-1. В другом варианте осуществления К обозначает -О(С2-С4)алкил; и связь с является ординарной связью.
К3-К. В другом варианте осуществления К выбран из группы, включающей
Любое и каждое отдельное определение с и К3, приведенное в настоящем изобретении, можно объ- 10 018655 единить с любым и каждым отдельным определением а, Ь, X, К1, К2, К4, К6 и К7, приведенным в настоящем изобретении.
К4-А. В одном варианте осуществления К4 обозначает фенил или нафтил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил и -Х((С1-С6)алкил)2; где (С1-С6)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
К4-В. В другом варианте осуществления К4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С1-С4)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С4)алкил, -8(С1С4)алкил и -Ы((С1-С4)алкил)2; где (С1-С4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
К4-С. В другом варианте осуществления К4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С1-С4)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С4)алкил, -8(С1-С4)алкил и -Ы((С1С4)алкил)2; где (С1-С4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
К4-Э. В другом варианте осуществления К4 обозначает фенил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей Р, С1, Вг, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН=СН2, СН2Р, СР3, -СР2СН3, -СН2СН2Р, циклопропил, -ОСН3, -ОСН2СН3, -8СН3, -Ы(СНз)2.
К4-Е. В другом варианте осуществления К4 выбран из группы, включающей
- 11 018655
Я4-Р. В другом варианте осуществления Я4 обозначает группу формулы
в которой Я41 выбран из группы, включающей галоген, (С1 -С4)алкил и (С1 -С4)галогеналкил.
Я4-С. В альтернативном варианте осуществления Я4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил и -Ы((С1-С6)алкил)2; где (С1-С6)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
Я4-Н. В другом альтернативном варианте осуществления Я4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил и -О(С1-С6)алкил;
где Не! обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8; или Не! обозначает 9- или 10-членный гетерополицикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8.
Я4-1. В другом альтернативном варианте осуществления Я4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил и -О(С1-С6)алкил; где Не! выбран из группы, включающей
- 12 018655
Я4-1. В другом альтернативном варианте осуществления Я4 выбран из группы, включающей
Любое и каждое отдельное определение Я4, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением а, Ь, с, X, Я1, Я2, Я3, Я6 и Я7, приведенным в настоящем изобретении.
Специалист в данной области техники должен понимать, что, когда заместитель Я4 замещен несимметрично относительно оси вращения связи, соединяющей Я4 с ядром, возможны поворотные изомеры или атропоизомеры. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых заместитель Я4 замещен несимметрично относительно оси вращения связи, соединяющей Я4 с ядром, и в которых атом углерода, связанный с заместителями -СООН и Я3, является хиральным, как это описано выше, будут содержать два хиральных центра, хиральный атом углерода асимметричную ось вращения, поэтому атропоизомеры будут существовать в виде диастереоизомеров. Однако отдельные диастереоизомерные атропоизомеры могут быть или не быть обнаруживающимися и/или разделяющимися в зависимости от относительных количеств каждого атропоизомера, содержащегося при равновесии, и степени стерической заторможенности вращения вокруг этой связи и, таким образом, от скорости, с которой происходит вращение, приводящее к взаимопревращению этих атропоизомеров. После разделения отдельные атропоизомеры могут быстро или медленно превращаться друг в друга с образованием равновесной смеси атропоизомеров.
Я 6 .
Я6-А. В одном варианте осуществления Я6 обозначает Н, галоген или (С1-С3)алкил.
Я6-В. В другом варианте осуществления Я6 обозначает Н, Р, С1, Вг или СН3.
Я6-С. В другом варианте осуществления Я6 обозначает Н, Р, С1 или Вг. Я6-Э. В другом варианте осуществления Я6 обозначает Н, С1 или Вг.
Любое и каждое отдельное определение Я6, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением а, Ь, с, X, Я1, Я2, Я3, Я4 и Я7, приведенным в настоящем изобретении.
Я 7 .
Я7-А. В одном варианте осуществления Я7 обозначает Н или Р.
Я7-В. В другом варианте осуществления Я7 обозначает Н.
Любое и каждое отдельное определение Я7, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением а, Ь, с, X, Я1, Я2, Я3, Я4, Я6 и Я7, приведенным в настоящем изобретении.
Примеры предпочтительных субродовых вариантов осуществления настоящего изобретения приведены в представленной ниже таблице, в которой каждая замещающая группа каждого варианта осуществления определена в соответствии с приведенными выше определениями.
- 13 018655
Вариант осуществления Ядро К1 К2 к3 к4 к6 к7
Е-1 Ядро-В я2-а в3-в в4-в В6-А в'-а
Е-2 Ядро-0 в2-а к3-В в4-в К6-А в7-а
Е-3 Ядро-С в‘-А к2-а В3-В в.4-в В6-А в'-а
Е-4 Ядро-1 К?-А к2-а В3-В в4-в Вв-А в7-а
Е-5 Ядро-0 к2-с вЛв вЛв Кв-А в7-а
Е-б Ядро-К вЛс К3-В в4-в Вв-А в7-а
Е-7 Ядро-0 в2-э к3-в к4-в В6-А к'-а
Е-8 Ядро-К в2-о в3-в в4-в К6-А в7-а
Е-9 Ядро-В в2-а Я3-С в4-в В.6-А в7-а
Е-10 Ядро-0 в2-а в3-с в4-в В&-А В'-А
Е-11 Ядро-С В*-А в2-а В3-С в4-в В6-А к7-а
Е-12 Ядро-1 в'-А в2-а В3-С в.4-в К°-А К'-А
Е-13 Ядро-ϋ В2-С В3-С в.4-в Кв-А в7-а
Е-14 Ядро-К я2-с В3-С к4-в К6-А к7-а
Е-15 Ядро-О Β2-ϋ В3-С в4-в К6-А к'-а
Е-16 Ядро-К К2-0 К3-С в4-в ВЬ-А в7-а
Е-17 Ядро-В в2-а в3-г в4-в к5а в'-а
Е-18 Ядро-О в2-а В3-Р к4-в КВ-А в7-а
Е-19 Ядро-С К'-А в2-а в3-г к4-в к5а 1?-А
Е-20 Ядро-1 Я1-А в.2-а В3-Е в4-в В6-А в'-а
Е-21 Ядро-Э в2-с В3-Р к4-в В6-А в'-А
Е-22 Ядро-К в2-с в3-г в4-в к6-а к'-А
Е-23 Ядро-О κ.2-ϋ В3-Е к4-в Вв-А в7-а
Е-24 Ядро-К в2-о ;» 1 I в4-в к5а в7-а
Е-25 Ядро-В к2-а к3-в к4-н К6-А к7-а
Е-26 Ядро-0 к-Х в3-в в4-н кЛа в7-а
Е-27 Ядро-С к’-А к2-а к3-в в4-н К6-А к7-а
Е-2 8 Ядро-1 в‘-А в2-а в3-в в4-н Вв-А В'-А
Е-29 Ядро-0 вЛс кЛв я4-н Вв-А К'-А
Е-30 Ядро-К в2-с к3-в к4-н вв-а в7-а
Е-31 Ядро-0 В2-0 К3-В к4-н КВ-А В'-А
Е-32 Ядро-К в2-э к3-в к4-н Вв-А к7-а
Е-33 Ядро-В вЛа к3-с к4-н Кв-А в/-а
Е-34 Ядро-О в2-а в3-с в4-н кТ-А
Е-35 Ядро-С к'-А к2-а к3-с к4-н В.6-А К'-А
Е-36 Ядро-1 В‘-А в2-а в3-с в4-н ВВ-А в7-а
Е-37 Ядро-Э к2-с в3-с в4-н ЯВ-А в7-а
Е-3 8 Ядро-К в2-с в3-с в4-н В<А в7-а
Е-39 Ядро-ϋ Κ2-ϋ В3-С К4-Н В6-А в'-А
Е-40 Ядро-К κλϋ в3-с в4-н в6-а в7-а
Е-41 Ядро-В в2-а В3-Р в4-н в6-а В'-А
Е-42 Ядро-О к2-а кЛе в4-н К6-А В'-А
Е-43 Ядро-С В‘-А в2-а В3-Е Έ’πΓ В6-А К'-А
Е-44 Ядро-1 К'-А В2-А В3-Г к4-н ЯВ-А К'-А
Е-45 Ядро-О в.2-с к3-г в4-н в6-а В^А
Е-46 Ядро-К в2-с к3-г к4-н кв-а к7-а
Е-47 Ядро-О К2-0 к3-г к4-н вЛа к7-А
Е-48 Ядро-К В.2-0 К3-Е в4-н в6-а В7-А
Примерами наиболее предпочтительных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются все отдельные соединения, перечисленные в приведенных ниже табл. 1-3.
Обычно подразумеваются все таутомерные и изомерные формы и их смеси, например отдельные таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомеры, атропоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, смеси диастереоизомеров или смеси любых из указанных выше форм химических структур или соединений, если в названии соединения или
- 14 018655 структуре специально не указана стереохимия или изомерная форма.
В данной области техники хорошо известно, что биологическая и фармакологическая активность соединения сильно зависит от стереохимической конфигурации соединения. Так, например, энантиомеры часто обладают сильно различающейся биологической активностью, включая различия фармакокинетических характеристик, включая метаболизм, связывание с белком и т.п., и фармакологических характеристик, включая тип проявляющейся активности, степень активности, токсичность и т.п. Поэтому специалист в данной области техники должен понимать, что один энантиомер может быть более активным или может оказывать более благоприятное воздействие при содержании, превышающем содержание другого энантиомера, или когда он отделен от другого энантиомера. Кроме того, специалист в данной области техники на основании настоящего описания и подготовки в данной области техники должен понимать, как отделить, обогатить или селективно получить энантиомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Получение чистых стереоизомеров, например энантиомеров и диастереоизомеров, или смесей с необходимым энантиомерным избытком (ЭИ) проводят по одной или большему количеству следующих методик (а) выделения или разделения энантиомеров или (Ь) энантиоселективного синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с помощью их комбинаций. Методики разделения обычно основаны на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективного комплексообразования хозяин-гость, разделения или синтеза с использованием хиральных вспомогательных веществ, энантиоселективного синтеза, ферментативного и неферментативного кинетического разделения или самопроизвольной энантиоселективной кристаллизации. Такие методики в целом описаны в публикациях СЫта1 8ерата1юи Тсе11пк|ис5: А Ртасйса1 Арртоасй (2пй Ей.). 6. ЗиЬгаташаи (ей.), ХУйеу-УСН. 2000; Т.Е. Веез1еу аий Р.РЛУ. 8сой, СЫта1 Сйтота1одгар1у, Йо1т \Уйеу & Зоиз, 1999; и 8айийет Айи)а, СЫта1 Зератайоиз Ьу Сйтота1одгарйу, Ат. С1ет. 8ос, 2000. Кроме того, также существуют методики количественного определения энантиомерного избытка и чистоты, например газовая хроматография, ВЭЖХ, капиллярный электрофорез и ЯМР, и определения абсолютной конфигурации и конформации, например дисперсия кругового оптического вращения, рентгенография кристаллов и ЯМР.
Фармацевтическая композиция.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить млекопитающим, нуждающимся в борьбе с инфицированием посредством ВИЧ, в виде фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира; и одного или большего количества обычных нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей. Конкретный состав композиции зависит от растворимости и химической природы соединения, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить перорально или системно.
Если один хиральный активный ингредиент обладает не такой биологической активностью, как другой, то подразумевается, что фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может включать рацемическую смесь активного ингредиента, смесь, обогащенную одним энантиомером активного ингредиента, или чистый энантиомер активного ингредиента. Предполагается, что смесь, обогащенная одним энантиомером активного ингредиента, содержит от более 50 до примерно 100% одного энантиомера активного ингредиента и от примерно 0 до менее 50% другого энантиомера активного ингредиента. Предпочтительно, если композиция включает смесь, обогащенную одним энантиомером активного ингредиента, или чистый энантиомер активного ингредиента, так чтобы композиция включала от более 50 до примерно 100% физиологически более активного энантиомера и/или менее токсичного энантиомера. Хорошо известно, что один энантиомер активного ингредиента может быть физиологически более активным при одном терапевтическом показании, а другой энантиомер активного ингредиента может быть физиологически более активным при другом терапевтическом показании; поэтому предпочтительные энантиомерные составы фармацевтической композиции могут быть разными при использовании композиции при разных терапевтических показаниях.
Для перорального введения соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир можно приготовить в виде любой перорально приемлемой дозированной формы, включая, но не ограничиваясь только ими, водные суспензии и растворы, капсулы и таблетки. Для системного введения, включая, но не ограничиваясь только ими, подкожное, внутрикожное, внутривенное, внутримышечное, внутрисуставное, внутрисиновиальное, надчревное, внутриоболочечное и проводимое в пораженные ткани введения путем инъекции или вливания, предпочтительно использовать раствор соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира в фармацевтически приемлемом стерильном водном растворителе.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, разбавители, инертные наполнители и добавки, а также методики приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для разных путей введения, хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в фармацевтических публикациях, таких как РетшДоп: Т1е 8с1еисе апй Ртасйсе о£ Рйаттасу, 2181 Еййюи
- 15 018655
ЫрртсоИ ^1Шат8 & \νί11<ίη5, 2005; и Ь.У. А11еп, N.0. Ρορονίδΐι апб Н.С. Лп5е1, Рйагшасеибса1 Эозаде Рогшз апб Эгид Ое1Р'егу 8у51еш5, 8(Н еб., ΕίρρίΜοΐΙ ^1Шат8 & ХУПкпъ, 2004.
Вводимая доза зависит от известных факторов, включая, но не ограничиваясь только ими, активность и фармакодинамические характеристики конкретного использующегося соединения и режима, времени и пути введения; возраста, диеты, пола, массы тела и общего состояния здоровья реципиента; характера и тяжести симптомов; тяжести и протекания инфекции; типа сопутствующего лечения; частоты лечения; необходимого результата и решения лечащего врача. Обычно соединение наиболее предпочтительно вводить в дозе, которая обычно приводит к противовирусному воздействию без проявления каких-либо вредных побочных эффектов.
Можно полагать, что суточная доза активного ингредиента составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/(кг массы тела), а предпочтительная доза составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг. Обычно фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, вводят от примерно 1 до примерно 5 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывного вливания. Такое введение можно использовать в виде длительного или разового лечения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителями с получением разовой дозированной формы, меняется в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Типичный препарат содержит от примерно 5 до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Предпочтительно, если такие препараты содержат от примерно 20 до примерно 80% активного соединения.
Поэтому в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает рацемическую смесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Альтернативный вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей смесь, обогащенную одним энантиомером соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей чистый энантиомер соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира.
Комбинированная терапия.
При комбинированной терапии соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир вводят совместно по меньшей мере с одним дополнительным противовирусным средством. Дополнительные средства можно комбинировать с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, для приготовления разовой дозированной формы. Альтернативно, эти дополнительные средства можно вводить по отдельности, одновременно или последовательно в качестве части многокомпонентной дозированной формы.
Если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает комбинацию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира и одного или большего количества дополнительных противовирусных средств, то и соединение и дополнительное средство должны содержаться в дозах, составляющих примерно от 10 до 100%, более предпочтительно - примерно от 10 до 80% от дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии. В случае синергетического взаимодействия между соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, и дополнительным противовирусным средством или средствами, дозу любого перорального или всех активных средств, содержащихся в комбинации, можно уменьшить по сравнению с дозой, обычно вводимой в режиме монотерапии.
Противовирусные средства, предназначенные для использования в такой комбинированной терапии, включают средства (соединения или биологические вещества), которые эффективно подавляют образование и/или репликацию вируса у млекопитающего, включая, но не ограничиваясь только ими, средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или вируса, необходимые для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Такие средства можно выбрать из группы, включающей ингибиторы НЗРВ (нуклеозидной или нуклеотидной ревертазы; включая, но не ограничиваясь только ими, зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, эмтрицитабин, абакавир и тенофовир);
ингибиторы ННЗРВ (ненуклеозидной ревертазы; включая, но не ограничиваясь только ими, невирапин, делавирдин, эфавиренц, каправирин, этравирин, рилпивирин и В1ЬВ 355);
ингибиторы протеазы (включая, но не ограничиваясь только ими, ритонавир, типранавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир, фозампренавир, атазанавир, лопинавир, УХ-385 и ТМС-114);
ингибиторы проникновения, включая, но не ограничиваясь только ими, антагонисты ССВ5 (включая, но не ограничиваясь только ими, маравирок (ϋΚ-427,857) и ТАК652), антагонисты СХСВ4 (включая, но не ограничиваясь только ими, АМЭ-11070);
ингибиторы слияния (включая, но не ограничиваясь только ими, энфувиртид (Т-20)) и другие (включая, но не ограничиваясь только ими, ВМ8-488043);
ингибиторы интегразы (включая, но не ограничиваясь только ими, МК-0518, с-1605, ВМ8-538158 и
- 16 018655
9137);
ингибиторы ТАТ;
ингибиторы созревания (включая, но не ограничиваясь только ими, РА-457); иммуномодулирующие средства (включая, но не ограничиваясь только ими, левамизол).
Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно применять по меньшей мере с одним другим соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или с одним или большим количеством противогрибковых или антибактериальных средств (включая, но не ограничиваясь только ими, флуконазол).
Поэтому в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает одно или большее количество противовирусных средств.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в которой одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере одно ННЗРВ.
В другом варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере одно НЗРВ.
В еще одном варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор протеазы.
В еще одном варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор проникновения.
В другом варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор интегразы.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве лабораторного реагента и реагента для научных исследований. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в качестве положительного контроля для аттестации методик анализа, включая, но не ограничиваясь только ими, имитационные анализы с использованием клеток и исследования репликации вирусов ίη νίίτο или ίη νίνο.
Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для борьбы с вирусным заражением материалов или его предупреждения и тем самым снижать опасность инфицирования вирусами персонала лаборатории и медицинского персонала или пациентов, соприкасающихся с такими материалами (например, кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными приборами и одеждой и аппаратурой и материалами для сбора крови).
Производные, включающие поддающуюся обнаружению метку.
Производное соединения формулы (I) может включать поддающуюся обнаружению метку. Такие метки обеспечивают распознавание, прямое или косвенное, производного, так что его можно обнаружить, исследовать и количественно определить. Поддающаяся обнаружению метка сама может поддаваться обнаружению, исследованию и количественному определению или она может взаимодействовать с одним или большим количеством других фрагментов, которые сами включают одну или большее количество поддающихся обнаружению меток, так что происходящее между ними взаимодействие позволяет обнаружить, исследовать и количественно определить производное.
Такие соединения также можно использовать в качестве зондов при исследовании репликации ВИЧ, включая, но не ограничиваясь только ими, исследование механизма действия вирусных белков и белков хозяина, участвующих в репликации ВИЧ, исследование изменений конформации таких вирусных белков и белков хозяина при различных условиях и исследование взаимодействий с объектами, которые связываются с этими вирусными белками и белками хозяина или иным образом взаимодействуют с ними. Производные можно использовать при анализах для идентификации соединений, которые взаимодействуют с вирусными белками и белками хозяина, анализы включают, но не ограничиваются только ими, анализы вытеснения, при которых определяют степень замены производных вследствие взаимодействия с вирусными белками и белками хозяина. Такие производные также можно использовать для осуществления ковалентных и нековалентных взаимодействий с вирусными белками и белками хозяина или для идентификации остатков вирусных белков и белков хозяина, которые взаимодействуют с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении.
Поддающиеся обнаружению метки, предполагающиеся для применения с производными соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, флуоресцентные метки, хемолюминесцентные метки, хромофоры, антитела, ферментные маркеры, радиоактивные изотопы, метки сродства и фотохимически реакционноспособные группы.
Флуоресцентная метка является меткой, которая флуоресцирует, испускает излучение одной длины волны после поглощения излучения другой длины волны. Флуоресцентные метки включают, но не ограничиваются только ими, флуоресцеин; Техак Кеб; аминометилкумарин; родаминовые красители, вклю
- 17 018655 чая, но не ограничиваясь только ими, тетраметилродамин (ТАМКА); красители А1еха, включая, но не ограничиваясь только ими, А1еха Е1иог® 555; цианиновые красители, включая, но не ограничиваясь только ими, Су3; флуоресцирующие молекулы на основе европия или лантанидов и т.п.
Хемолюминесцентная метка является меткой, которая может вступать в химическую реакцию с излучением света. Хемолюминесцентные метки включают, но не ограничиваются только ими, люминол, люциферин, люцигенин и т.п.
Хромофор является меткой, которая селективно поглощает при некоторых длинах волн видимого света и пропускает или отражает при других, поэтому соединения, которые содержат хромофор, выглядят цветными. Хромофоры включают, но не ограничиваются только ими, натуральные и синтетические красители.
Антитело является белком, который образуется в иммунной системе в ответ на конкретный антиген, который специфически связывается с этим антигеном. Антитела, предполагающиеся для применения в качестве поддающихся обнаружению меток, включают, но не ограничиваются только ими, антитела против следующих объектов: полигистидиновые метки, глутатион-8-трансфераза (С8Т), гемагглютинин (ГА), эпитопные метки ЕЬАС®, метка Мус, связывающийся с мальтозой белок (СМБ), белок, обладающий зеленой флуоресценцией (БЗФ) и т.п.
Ферментный маркер является ферментом, наличие которого можно определить с помощью методики анализа, специфичной для каталитической активности этого фермента. Ферментные маркеры, предполагающиеся для применения в качестве поддающихся обнаружению меток, включают, но не ограничиваются только ими, люциферазу, пероксидазу хрена (НКР), β-галактозидазу и т.п.
Радиоактивный изотоп является изотопом атома, который при радиоактивном распаде испускает радиоактивное излучение. Радиоактивные изотопы включают, но не ограничиваются только ими, 14С, 3Н, 31Р, 1211, 1251 и т.п.
Метка сродства является меткой, которая обладает высоким сродством к другому фрагменту, обозначаемому, как компонент связывания. Такую метку сродства можно использовать для образования комплекса с компонентом связывания, так чтобы комплекс можно было селективно обнаружить или выделить из смеси. Метки сродства включают, но не ограничиваются только ими, биотин и его производное, полипептид гистидин, полиаргинин, фрагмент амилозного сахара или определенный эпитоп, распозанваемый специфическим антителом; подходящие эпитопы включают, но не ограничиваются только ими, глутатион-8-трансферазу (С8Т), гемагглютинин (ГА), эпитопные метки ЕЬАС®, метку Мус, связывающийся с мальтозой белок (СМБ), белок, обладающий зеленой флуоресценцией, и т.п.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые могут использоваться в качестве зондов, также можно снабдить использующейся в качестве метки фотохимически реакционноспособной группой, которая при активации светом преобразуется из инертной группы в реакционноспособную группу, такую как свободный радикал. Такие группы можно использовать для активации производного так, чтобы оно могло образовать ковалентную связь с одним или большим количеством остатков вирусного белка или белка хозяина. Фотохимически реакционноспособные группы включают, но не ограничиваются только ими, фотоаффинные метки, такие как бензофенон и азидные группы.
Производное соединения формулы (I) описывается формулой (Тс')
в которой Ь обозначает соединительный элемент;
О обозначает поддающуюся обнаружению метку;
с, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Производное соединения формулы (I) описывается формулой (ТЕ)
в которой Ь обозначает соединительный элемент;
О обозначает поддающуюся обнаружению метку;
К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
- 18 018655
О выбран из группы, включающей флуоресцентную метку, хемолюминесцентную метку, хромофор, антитело, ферментный маркер, радиоактивный изотоп, метку сродства и фотохимически реакционноспособную группу.
О обозначает флуоресцентную метку или метку сродства.
О выбран из группы, включающей биотин, флуоресцеин, ТАМКА, А1еха Е1иог® 555, Су3, флуоресцирующие молекулы на основе европия или лантанидов, полигистидиновые метки, глутатион-8трансферазу (С8Т), гемагглютинин (Г А), эпитопные метки ЕЬАС®, метку Мус и радиоактивный изотоп, выбранный из группы, включающей С, Н, Р, I и I.
Предполагается, что соединительным элементом Ь может быть любая химически стабильная группа, которая помещает поддающуюся обнаружению метку О в подходящее положение в соединение и/или в любой другой фрагмент или фрагменты, с которыми он взаимодействует, так чтобы производное соединения можно было бы обнаружить, исследовать и количественно определить.
Если О обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент Ь включает множество атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и 8; атомы связаны с образованием линейной или разветвленной цепи, которая необязательно включает одно или большее количество карбоциклических или гетероциклических колец, так что среднее расстояние между атомом Ν, с которым связан Ь, и О составляет от примерно 2 до примерно 100 А.
Если О обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент Ь включает множество атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и 8; атомы связаны с образованием линейной или разветвленной цепи, которая необязательно включает одно или большее количество карбоциклических или гетероциклических колец, так что среднее расстояние между атомом Ν, с которым связан Ь, и О составляет от примерно 10 А до примерно 50 А.
Если О обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент Ь включает множество атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и 8; атомы связаны с образованием линейной или разветвленной цепи, которая необязательно включает одно или большее количество карбоциклических или гетероциклических колец, так что среднее расстояние между атомом Ν, с которым связан Ь, и О составляет от примерно 25 А до примерно 35 А.
Если О обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент Ь включает линейную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и 8; линейная цепь необязательно включает от 1 до 5 карбоциклических или гетероциклических колец и необязательно содержит в качестве заместителей (С1-С6)алкил, галоген, -О-(С1С6)алкил, оксогруппу или тиооксогруппу.
Если О обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент Ь включает линейную цепь, содержащую от 10 до 50 атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и 8; линейная цепь необязательно включает от 1 до 3 карбоциклических или гетероциклических колец и необязательно содержит в качестве заместителей (С1-С6)алкил, галоген, -О-(С1С6)алкил, оксогруппу или тиооксогруппу.
Предпочтительный пример производного описывается формулой (Ό1)
Методология и синтез.
Синтез соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно проводить по описанной общей методике, представленной ниже на схемах, на которых а, Ь, с, X, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Другие указания для специалиста в данной области техники приведены в конкретных примерах, представленных ниже в настоящем изобретении.
Соединения формулы Па), в которой X обозначает О или ^ХК1, связь с является ординарной связью, К2 обозначает О, К3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Не1-алкильную группу, и К1, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно получить, как это представлено ниже на схеме 1.
- 19 018655
Схема 1
Промежуточные продукты формулы (II), в которой X обозначает О или ΝΗ и К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, имеются в продаже или их получают по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Конденсация с подходящим производным янтарной кислоты, проведенная по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (III), в которой К обозначает защитную группу сложноэфирной группы, такую как метил или этил. Алкилирование промежуточных продуктов (III) по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (IV), в которой К3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Не1-алкильную группу. Предполагается, что одну группу К3 можно превратить в другую группу К3 по методикам, хорошо известным в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, на любой удобной с химической точки зрения промежуточной стадии, указанной на схеме. Гидролиз защитной группы сложноэфирной группы промежуточных продуктов (IV) дает соединения формулы (Γι). в которой X обозначает О или ΝΕ1, К2 обозначает О, связь с является ординарной связью, К3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Не1-алкильную группу, и К1, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Промежуточные продукты формулы (IV), в которой X обозначает ΝΗ, также можно превратить в соединения формулы (И), в которой связь с является ординарной связью, К2 обозначает -О(С1-С6)алкил и К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении и/или, в соединения формулы (К), в которой связь с является ординарной связью, К2 обозначает О и К1, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, по методикам алкилирования, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, с последующим гидролизом защитной группы сложноэфирной группы.
Соединения формулы (И), в которой связь с является ординарной связью, К2 обозначает Н или (С1С6)алкил и К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно получить, как это представлено ниже на схеме 2.
- 20 018655
Схема 2
VI VII Μ
Промежуточные продукты формулы (11а), в которой К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, имеются в продаже или их получают по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Конденсация промежуточных продуктов (11а) с подходящим сложным γ-кетоэфиром по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (V), в которой К обозначает защитную группу сложноэфирной группы, такую как метил или этил, и К2 обозначает Н или (С1 -С6)алкил. Алкилирование промежуточных продуктов (V) по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (VII), в которой К3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Не!-алкильную группу. Альтернатив но, промежуточные продукты (11а) конденсируют с подходящим сложным α,γ-дикетоэфиром по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, и получают промежуточные продукты формулы (VI), в которой К обозначает защитную группу сложноэфирной группы, такую как метил или этил, и К2 обозначает Н или (С1-С6)алкил. Промежуточные продукты (VI) превращают по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, в промежуточные продукты формулы (VII), в которой К3 обозначает (С1-С6)алкилиден или группу формулы -О-К31, в которой К31 является таким, как определено в настоящем изобретении. Предполагается, что одну группу К3 можно превратить в другую группу К3 по методикам, хорошо известным в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, на любой удобной с химической точки зрения промежуточной стадии, указанной на схеме. Гидролиз защитной группы сложноэфирной группы промежуточного продукта (VII) по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает соединения формулы (И), в которой связь с является ординарной связью, К2 обозначает Н или (С1С6)алкил и К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Альтернативно, соединения формулы (И), в которой связь с является ординарной связью, К2 обозначает Н или (С1-С6)алкил, К3 обозначает-О-К31 или обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Не!-алкильную группу, и К31, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно получить, как это представлено на схеме 3.
Схема 3
- 21 018655
Промежуточные продукты формулы (VIII), в которой Я' обозначает СООН или Н и Я6 и Я7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, имеются в продаже или их получают по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Промежуточные продукты формулы (IX), в которой Ш обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, Я обозначает защитную группу сложноэфирной группы, такую как метил или этил, и Я2 обозначает Н или (С1-С6)алкил, получают из промежуточных продуктов формулы (VIII) по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Промежуточные продукты (IX) превращают в промежуточные продукты формулы (X) по реакции с диазотирующим реагентом, таким как 4-ацетамидобензолсульфонилазид, по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Замещение диазогруппы на гидроксигруппу по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (XI), в которой Я3 обозначает -О-Я31, где Я31 является таким, как определено в настоящем изобретении. Альтернативно, промежуточные продукты (IX) можно превратить в промежуточные продукты формулы (XI), в которых Я3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Не!-алкильную группу, путем алкилирования по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Сочетание промежуточных продуктов (XI) с подходящим предшественником Я4 по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (VII), которые гидролизуют в соединения формулы (И), в которой связь с является ординарной связью, Я2 обозначает Н или (С1-С6)алкил и Я3, Я4, Я6 и Я7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, как это представлено на схеме 2.
Как отмечено выше, если связь с является ординарной связью, то атом углерода, связанный с заместителями -СООН и Я3, может находиться в двух возможных стереохимических конфигурациях, как показано в формулах (Те) и (II)
В* К3 н4 К1
г кк
^^соон -^соон
а ь 7 а 3 . ь ' 4 _9
к я2 К К
(Те) (И)
в которых а, Ь, X, Я2, Я3, Я4, Я6 и Я7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Поэтому, если атом углерода, с которым связан Я, является единственным стереогенным центром в соединении формулы (I), такое соединение формулы (I) может существовать в виде энантиомеров. При получении из ахиральных предшественников соединение формулы (I) обычно будет находиться в виде рацемической смеси энантиомеров Де) и (II). Такую рацемическую смесь можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью любых средств хирального разделения, известных специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, ферментативное разделение, разделение с помощью хиральной хроматографии, реакция с хиральным вспомогательным веществом с образованием физически разделяемой смеси диастереоизомеров, разделения диастереоизомеров и удаления хирального вспомогательного вещества с регенерацией разделенных энантиомеров соединения формулы (I), и другие средства хирального разделения, известные в данной области техники или описанные в настоящем изобретении.
Примеры
Другие особенности настоящего изобретения станут понятными из приведенных ниже неограничивающих примеров, которые в качестве примеров иллюстрируют основные положения настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что приведенные ниже в качестве примеров методики с соответствующими изменениями можно использовать для получения других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описанных в настоящем изобретении.
Как хорошо известно специалисту в данной области техники, если нужно защитить компоненты реакции от воздействия воздуха или воды, реакции проводят в инертной атмосфере (включая, но не ограничиваясь только ими, азот и аргон). Температуры приведены в градусах Цельсия (°С). Если не указано иное, то выраженные в процентах содержания и отношения являются объемными. Флэш-хроматографию проводят на силикагеле (81О2) по методике, описанной в публикации \У.С. 8!111 е! а1., I. Огд. Сйеш., (1978), 43, 2923. Масс-спектроскопические анализы проводят с помощью масс-спектрометрии с электрораспылением. Аналитическую ВЭЖХ проводят при стандартных условиях на колонке с обращенной фазой СошЫксгееи ОЭ8-ЛО С18, УМС, 50x4,6 мм внутренний диаметр, 5 мкМ, 120 А при 220 нм, при элюировании в линейном градиентном режиме, как это описано в приведенной ниже таблице (растворителем А является 0,06% ТФК в Н2О; растворителем В является 0,06% ТФК в СН3СЦ):
- 22 018655
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А (%) Растворитель В (%)
0 3,0 95 5
0,5 3,0 95 5
6,0 3,0 50 50
10,5 3, 0 100
Аббревиатуры и обозначения, использованные в настоящем изобретении, включают:
Ас: ацетил;
АсОН: уксусная кислота;
Ас2О: ангидрид уксусной кислоты;
ВОС или Вос: трет-бутоксикарбонил;
Ви: бутил;
ДБУ: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ДХМ: дихлорметан;
ДМЭ: диметоксиэтан;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ЕС50: 50% эффективная концентрация;
Е1: этил;
Εΐ3Ν: триэтиламин;
ЕьО: диэтиловый эфир;
ΕίΘΛο: этилацетат;
Е1ОН: этанол;
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;
1С50: 50% ингибирующая концентрация;
‘Рг или 1-Рг: 1-метилэтил (изопропил);
Ы-ГМДС: гексаметилдисилазид лития;
Ме: метил;
ΜοΟΝ: ацетонитрил;
МеОН: метанол;
МНЗ: множественность заражения;
МС: масс-спектрометрия (ΜΑΒΌΣ-ΤΟΕ: времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией посредством матричной лазерной десорбции, ББА: бомбардировка быстрыми атомами);
ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса;
Р1з: фенил;
РС: защитная группа;
Рг: пропил;
КРМ1: Во8^е11 Рагк Метопа1 1и8Йи1е (среда для клеточных культур);
КТ: комнатная температура (примерно от 18 до 25°С);
трет-бутил: 1,1-диметилэтил;
ΤΤ трифторметансульфонил;
Τ£2Ο: ангидрид трифторметансульфоновой кислоты;
ТФК: трифторуксусная кислота;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ТСХ: тонкослойная хроматография.
Пример 1А.
Стадия 1.
К раствору альдегида 1а1 (0,5 г, 2,5 ммоль) в ЕьО (10 мл) при 0°С прибавляют 4хлорфенилмагнийбромид (5,0 мл, 5,0 ммоль) и смесь выдерживают при 0°С в течение 15 мин. Прибавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο1 и смесь три раза экстрагируют с помощью ΕίΘΛο. Органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (гексаны/ЕЮАе от 100:0 до 3:1) и получают соединение 1а2.
- 23 018655
Стадия 2.
К раствору спирта 1а2 (5,82 г, 18,5 ммоль) в СН2С12 (35 мл) прибавляют активированный МпО2 (10,0 г, 115 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают соединение 1а3.
Пример 1В.
1Ы 1Ь2
К раствору соединения 1Ь1 (20,0 г, 86,3 ммоль) в АсОН (150 мл) прибавляют КВг (12,3 г, 103,6 ммоль) и №1ВО34Н2О (15,9 г, 103,6 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливают в лед и экстрагируют с помощью Е1ОЛс и органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка остатка с помощью хроматографии (ЕЮЛс/гексан) дает соединение 1Ь2.
Пример 1С.
Используют методику, описанную в публикации 8. Ргуе с1 а1. 1. Огд. СНсш. 1991, 56, 3750-3752.
Стадия 1.
К раствору СН3ИН-ОСН3-НС1 (12,35 г, 126,6 ммоль) и Εΐ3Ν (18 мл, 140,2 ммоль) в ДМФ (140 мл) порциями прибавляют соединение 1с1 (24,5 г, 124,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем нагревают при 50°С в течение 16 ч. Смесь разбавляют с помощью Е1ОЛс (300 мл), промывают рассолом (4х), сушат (Мд8О4), фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (50% Е1ОЛс/гексаны) и получают промежуточное соединение 1с2.
Стадия 2.
Соединение 1с2 (5,25 г, 24,5 ммоль) и 1-этил-4-йодбензол (5,3 мл, 36,7 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (130 мл) и охлаждают при -78°С в течение 30 мин. К этому раствору в течение примерно 40 мин прибавляют п-ВиЫ (1,6М в ТГФ, 38,2 мл, 61,15 ммоль). Реакцию останавливают путем прибавления 10% водного раствора НС1 и смесь экстрагируют с помощью Е1ОЛс. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в Е1ОЛс и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии и получают соединение 1с3.
Другие промежуточные соединения формулы (II) или (11а), указанные на схемах 1 и 2, можно получить по методикам, описанным в примерах 1А, 1В и 1С.
- 24 018655
Пример 2А.
Получение соединений 3001 и 3002, табл. 3.
Стадия 1.
К смеси соединения 1а3 (пример 1А) (0,72 г, 2,3 ммоль) и СН2С12 прибавляют пиридин (0,725 мл, 9,0 ммоль) и 3-карбометоксипропионилхлорид (0,36 мл, 2,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, прибавляют к 1М НС1 и экстрагируют с помощью Е1ОЛс. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20% Е1ОЛс/гексаны) и получают соединение 2а1.
Стадия 2.
Смесь соединения 2а1 (0,54 г, 1,3 ммоль), триэтиламина (4,0 мл) и ангидрида уксусной кислоты (6,0 мл) нагревают при 100°С в течение 18 ч. Смесь прибавляют к 1М НС1 и рассолу (смесь 1:1) и экстрагируют с помощью Е1ОЛс. Органический слой промывают насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии и получают соединение 2а2.
Стадия 3.
К раствору соединения 2а2 (0,18 г, 0,44 ммоль) и аллилбромиду (0,6 мл, 6,9 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при 0°С прибавляют Ы-ГМДС (0,7 мл, 0,70 ммоль). Когда ТСХ показывает, что реакция завершилась, прибавляют насыщенный раствор ΝΠ·|Ο и смесь экстрагируют с помощью Е1ОЛс. Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью флэш-хроматографии (гексан/ЕЮЛс от 100:0 до 4:1) дает соединение 2а3.
Стадия 4.
К смеси соединения 2а3 (0,10 г, 0,22 ммоль) и ДМСО (2 мл) прибавляют Н2О (0,15 мл) и №1ОН (10н., 0,15 мл) и смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором ΝΉ4Ο и смесь экстрагируют с помощью Е1ОЛс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют и получают соединение 3002 (табл. 3).
Стадия 5.
Смесь соединения 3002 (0,0740 г, 0,17 ммоль), ЕЮЛс (2,5 мл) и оксида платины(1У) (8 мг) перемешивают в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 3001.
- 25 018655
Пример 2В.
Получение соединения 2011, табл. 2.
Стадия 1.
Диметилкарбонат (22 мл, 269 ммоль) и ΝαΗ (60% в масле, 10,8 г, 270 ммоль) объединяют в толуоле (80 мл) и нагревают при 90°С в течение 20 мин, затем по каплям в течение примерно 15 мин прибавляют 4-хлорацетофенон 2Ы (14 мл, 109 ммоль). Смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин, затем охлаждают и осторожно обрабатывают 5% водным раствором НС1 (100 мл) и с помощью ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (15% ЕЮАс/гексаны) и получают соединение 2Ь2.
Стадия 2.
Смесь соединения 2Ь2 (7,1 г, 33,4 ммоль) и 4-хлоранилина (5,9 г, 46,3 ммоль) в смеси ДМФ/ксилол (7 мл/40 мл) нагревают при 140°С в течение 10 ч. Смесь подвергают распределению между 1М НС1 (40 мл) и ЕЮАс (150 мл). Органический слой промывают с помощью 1М НС1, водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от 15% до 20% ЕЮАс/гексаны) и получают соединение 2Ь3.
Стадия 3.
К смеси соединения 2Ь3 (4,79 г; 15,5 ммоль), КО!Ви (2,0 г; 18,57 ммоль) и ДМФ (23 мл) прибавляют этил-2-бромвалерат (3,2 мл, 18,25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливают в 1н. раствор НС1 со льдом (100 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (4х), сушат (Ыа28О4), фильтруют, концентрируют и получают после очистки с помощью хроматографии (ЕЮАс/гексаны) соединение 2Ь4 в виде смеси диастереоизомеров.
Стадия 4.
Смесь соединения 2Ь4 (отдельными порциями, равными 1,26 г, 0,77 г и 1,09 г; в сумме 7,15 ммоль) и Н28О4 (отдельными порциями, равными 24 мл, 15 мл и 19 мл) вводят в реакцию при 150°С в течение 20 мин. Объединенной реакционной смеси дают немного охладиться и ее по каплям прибавляют к смеси воды со льдом. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х), промывают рассолом (1х), сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток (0,69 г; 1,76 ммоль) растворяют в ЕЮН (25 мл) и к этому раствору прибавляют РОС13 (2,4 мл; 27 ммолей). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют с помощью СН2С12 (3х). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии и получают соединение 2Ь5.
Стадия 5.
К смеси соединения 2Ь5 (30 мг; 0,072 ммоль) и безводного МеСN (1,8 мл) прибавляют К2СО3 (150 мг; 1,1 ммоль) и 4-бромметилпиридин (36 мг; 0,14 ммоль) и смесь нагревают при 70°С и выдерживают в течение 16 ч. Смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (40 мл), промывают рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют и получают соединение 2Ь6.
Стадия 6.
Соединение 2Ь6 гидролизуют по методике, описанной в примере 3А, стадия 4, и получают соединение 2011 (табл. 2).
- 26 018655
Пример 2С.
Получение соединения 2010 (табл. 2).
Стадия 1.
К смеси соединения 2Ь5 (пример 2В) (20 мг; 0,05 ммоль), безводного ΜеСN (1,2 мл) и К2СО3 (15 мг; 0,1 ммоль) прибавляют этилйодид (40 мкл; 0,5 ммоль).
Смесь выдерживают при 70°С в течение 16 ч, затем разбавляют с помощью Е1ОЛс (40 мл), промывают рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют и получают смесь соединений 2с1 и 2с2.
Стадия 2.
Смесь соединений 2с1 и 2с2 омыляют, как описано в примере 3А, стадия 4. Очистка смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает соединение 2010 (табл. 2).
Пример 3А.
Получение соединения 1058, табл. 1.
Стадия 1.
К раствору соединения 1с3 (пример 1С) (3,69 г, 14,17 ммоль) в АсОН (88 мл) прибавляют этилацетопируват (2,65 мл, 18,4 ммоль), затем концентрированную Н28О4 (438 мкл). Полученную смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч, охлаждают до КТ, затем концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают распределению между Е1ОЛс и водой. При перемешивании осторожно прибавляют твердый №1НСО3 и органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (20% Е1ОЛс/гексан) и получают соединение 3а1 (менее полярное) и побочный продукт 3а2 (более полярный).
Стадия 2.
К смеси соединения 3а1 (2,39 г, 6,26 ммоль) и смеси ТГФ/ЕЮН (40 мл/10 мл), охлажденной до 0°С, в течение 1 мин прибавляют №1ВН4 (213 мг, 5,63 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин и разбавляют водой и 10% водным раствором НС1. Смесь экстрагируют с помощью Е1ОЛс и органический экстракт промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют и получают спирт 3а3.
- 27 018655
Стадия 3.
Раствор соединения 3а3 (513 мг, 1,34 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) в течение 1 мин по каплям обрабатывают с помощью Ы-ГМДС (1М в ТГФ, 1,56 мл, 1,56 ммоль). Прибавляют йодэтан (0,60 мл, 7,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Реакцию останавливают водой и смесь подвергают распределению между водой и Е1ОАс. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют и получают промежуточное соединение3а4.
Стадия 4.
Смесь соединения 3а4 (530 мг, 1,29 ммоль), смеси МеОН/ТГФ (6 мл/6 мл) и 1н. ЫаОН (0,77 мл, 7,72 ммоль) выдерживают в течение 30 мин. Смесь подвергают распределению между водой и Е1ОЛс и водную фазу подкисляют до рН ~5-6 и экстрагируют с помощью Е1ОЛс. Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют и получают соединение 1058 (табл. 1).
Пример 3В.
Получение соединения 1061, табл. 1.
Стадия 1.
К раствору соединения 1058 (пример 3А) (230 мг, 0,60 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при перемешивании при 0°С прибавляют Εΐ3Ν (125 мкл, 0,90 ммоль), затем пивалоилхлорид (85 мкл, 0,69 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при КТ в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают при -78°С в течение 30 мин и к этой смеси прибавляют смесь, полученную путем обработки раствора (Р)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона (127 мг, 0,72 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденную до -78°С раствором п-ВиЫ в гексанах (1,6 М, 487 мкл, 0,78 ммоль), полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Смесь медленно нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Прибавляют насыщенный раствор ЫН4С1 (30 мл) и смесь дважды экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (5-45% Е1ОАс в гексанах) для отделения более полярного аддукта 3Ь2 от его диастереоизомера 3Ы.
Стадия 2.
К раствору соединения 3Ь2 (110 мг, 0,20 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2 мл/1 мл) при 0°С прибавляют Н2О2 (62 мкл, 0,61 ммоль), затем по каплям прибавляют Ь1ОН-Н2О (12,2 мг в 0,2 мл Н2О). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем прибавляют 10% Ыа28О3 (2 мл) и смесь подвергают распределению между Е1ОАс и водой (значение рН доводят до 10). Значение рН водной фазы доводят до 4-5 и смесь три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и остаток растворяют в ДМСО и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получают соединение 1061 (табл. 1) с оптической чистотой с оптической чистотой при энантиомерном избытке 99,7% по данным, полученным с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1Се1 ОЭ-Р; 4,6x250 мм, 10 мкм).
Методику, описанную в примере 3В, можно использовать для разделения рацемических смесей других соединений формулы (I), энантиомеры которого содержат хиральный центр.
- 28 018655
Пример 3С.
Получение соединения 1078, табл. 1.
Стадия 1.
Смесь соединения 3а3 (пример 3А) (2,9 г, 7,55 ммоль), безводного диоксана (40 мл), газообразного изобутилена (примерно 10 мл, конденсированных при 0°С) и ВЕ3-Е!2О (8 мл, 61 ммоль) при 0°С перемешивают при комнатной температуре в герметизированной тефлоновой пробирке в течение 16 ч. При 0°С прибавляют еще изобутилен (примерно 5 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем при 0°С прибавляют ВЕ3-Е!2О (2 мл) и изобутилен (5 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 (10 мл), затем твердый NаНСО3 и воду, смесь перемешивают в течение 30 мин и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют (Е!ОАс) и объединенную органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент от 10 до 60% Е!ОАс/гексаны) и получают соединение 3с1.
Стадия 2.
Используют методику, описанную в примере 3А, стадия 4.
Пример 4А.
Получение соединения 1035, табл. 1.
Стадия 1.
Смесь соединения 1Ь2 (пример 1В) (3,0 г, 9,66 ммоль), левулиновой кислоты (1,4 мл, 13,5 ммоль), концентрированной Н28О4 (0,39 мл) и АсОН (30 мкл) нагревают при 130°С в течение 17 ч. Смесь прибавляют к Н2О (50 мл) и значение рН доводят до 4 путем прибавления 1М №1ОН. Водную фазу экстрагируют с помощью Е!ОАс и н-бутанола и органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток растирают со смесью Е!2О и Е!ОАс и получают соединение 4а1.
Стадия 2.
К смеси соединения 4а1 (1,5 г, 3,84 ммоль) со смесью толуол/МеОН (2:1, 30 мл) прибавляют триметилсилилдиазометан (2М, 3,0 мл, 6,0 ммоль). Концентрирование смеси при пониженном давлении дает соединение 4а2.
Стадия 3.
К раствору соединения 4а2 (0,080 г, 0,20 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°С прибавляют 3-бром-2метилпропен (0,3 мл, 3,0 ммоль), затем Ь1-ГМДС (0,5 мл, 0,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ до завершения реакции. Прибавляют водный ИН4С1 и смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концен
- 29 018655 трируют и получают соединение 4а3.
Стадия 4.
Смесь соединения 4а3 (0,0910 г, 0,20 ммоль), смеси ЕЮАс/МеОН (9:1, 10 мл) и Р12О (катализатор Адама) (10 мг) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 30 мин. Через смесь пропускают Ν2, затем смесь фильтруют через целит и концентрируют. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии дает соединение 4а4.
Стадия 5.
Смесь соединения 4а4 (0,047 г, 0,102 ммоль), ДМСО (1,0 мл), воды (0,1 мл) и ΝαΟΗ (10н., 0,1 мл) перемешивают при 65°С в течение 1 ч. Прибавляют АсОН (0,15 мл) и смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 1035 (табл. 1).
Пример 4В.
Получение соединения 1101 (табл. 1).
Стадия 1.
К смеси соединения 2Ь5 (пример 2В) (238 мг; 0,56 ммоль), безводного СН2С12 (4 мл) и пиридина (276 мкл; 3,4 ммоль) при 0°С прибавляют ТИ2О (191 мкл; 1,13 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Смесь выливают в смесь лед-вода и экстрагируют с помощью СН2С12 (3х). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии и получают соединение 4Ь1.
Стадия 2.
К раствору соединения 4Ь1 (50 мг; 0,091 ммоль) и Рб[Р(1-Ви)3]2 (5 мг; 10 мол.%) в ДМФ (1 мл) прибавляют три-н-бутилвинилтин (37 мкл; 0,127 ммоль). Смесь герметично закрывают и выдерживают при нагреванием микроволновым излучением при 110°С в течение 20 мин. Смесь выливают в Е1ОАс (50 мл), промывают рассолом (1х), №1НСО3 и рассолом (3х). Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (1:30 силикагель; 9:1 гексан/Е1ОАс) и получают соединение 4Ь2.
Стадия 3.
Смесь соединения 4Ь2 (27 мг; 0,063 ммоль), Е1ОН (1,5 мл) и Р1О2 (4 мг) выдерживают в атмосфере Н2 под давлением, равным 1 атм, в течение 20 мин. Смесь фильтруют через целит и слой целита промывают с помощью Е1ОН. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают соединение 4Ь3.
Стадия 4.
Соединение 4Ь3 превращают в соединение 1101 (табл. 1) по методике, описанной в примере 3А, стадия 4.
- 30 018655
Пример 5А.
Получение соединения 1034, табл. 1.
Стадия 1.
К смеси кислоты 5а1 (3,2 г, 18,7 ммоль) и этиллевулината 5а2 (2,7 мл, 19,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) прибавляют Мд8О4 (6,5 г). Смесь нагревают при 65°С в течение 1 ч, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с РОС13 (12 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток обрабатывают льдом и твердым NаНСО3 и значение рН доводят до 7-8. Смесь фильтруют и полученное твердое вещество растворяют в ЕЮАс. промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (от 100% гексана до 1:1 гексан/ЕЮЛс) и получают соединение 5а3.
Стадия 2.
К смеси эфира 5а3 (0,0761 г, 0,26 ммоль), ТГФ (3,0 мл) при 0°С и аллилбромида (0,2 мл, 2,3 ммоль) прибавляют Ы-ГМДС (0,4 мл, 1,0 М, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин, затем прибавляют водный раствор ΝΉ4Ο и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют и получают соединение 5а4.
Стадия 3.
Соединение 5а4 гидрируют по методике, описанной в примере 4А, стадия 4, и получают соединение 5а5.
Стадия 4.
К раствору соединения 5а5 (0,1466 г, 1,5 ммоль) в СН3СН2С№ (5 мл), прибавляют (СН3)381Вг (15 мл, 4,6 ммоль), смесь перемешивают при 75°С в течение ночи и (СН3)381С1 удаляют с помощью перегонки. Прибавляют насыщенный раствор NаНСО3 и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют и получают соединение 5а6.
Стадия 5.
Смесь соединения 5а6 (20,7 мг, 0,054 ммоль), 4-этенилфенилбороновой кислоты (10 мг, 0,068 ммоль) и ДМФ (2,0 мл) продувают с помощью Аг и к этой смеси прибавляют Рб(РРй3)4 (3,0 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 120°С в течение 2,5 ч, затем при КТ в течение ночи. Смесь подвергают распределению между ЕЮАс и Н2О и органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (20-30% ЕЮАс/гексан) и получают соединение 5а7.
Стадия 6.
Смесь соединения 5а7 (21,4 мг, 0,052 ммоль), ДМСО (1,0 мл) и №ЮН (5н., 52 мкл) перемешивают при 60°С в течение 45 мин. Прибавляют СР3СООН и смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 1034 (табл. 1).
- 31 018655
Пример 5В.
Получение соединения 1093, табл. 1
5Ь4
Стадия 1.
Используют методику, описанную в публикации Найп е! а1. (1. Огдапоте!а1. Сйет. (2004)689(16): 2662-73).
К смеси соединения 5а3 (пример 5А) (200 мг, 0,671 ммоль) и 4-ацетамидобензолсульфонилазида (322 мг, 1,34 ммоль) в безводном ΜеСN (9 мл) при КТ прибавляют ДБУ (501 мкл, 3,35 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем прибавляют рассол (0,5 мл) и смесь подвергают распределению между рассолом и ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетат/гексан) и получают соединение 5Ь1.
Стадия 2.
Смесь соединения 5Ь1 (200 мг, 0,617 ммоль), 2-пропанола (7,7 мл, 100 ммоль) и димера ацетата родия(11) (81,8 мг, 0,185 ммоль) выдерживают в микроволновом реакторе Вю!аде 1шИа!ог™ 81х1у при 160°С в течение 10 мин. К смеси прибавляют ТГФ (5,0 мл), МеОН (1,25 мл) и ЫОН (1н., 1,5 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После подкисления с помощью 1н. НС1 смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс и органический экстракт сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и обрабатывают диазометаном. Концентрирование смеси и очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (Е!ОАс/гексан) дает соединение 5Ь2.
Стадия 3.
Используют методику, описанную в публикации \Υο1ί е! а1. (8уп1е11 (2003) (12): 1801-4).
Смесь соединения 5Ь2 (132 мг, 0,386 ммоль), ТГФ (1,5 мл) и смеси НС1/диоксан (4М, 0,964 мл, 3,86 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток суспендируют в 64^Ν (3,0 мл) и к этой смеси прибавляют №11 (0,405 г, 2,7 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней, разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают водой и с помощью 0,5н. №282О3, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (20% Е!ОАс/гексан) дает соединение 5Ь3.
Стадия 4.
К смеси соединения 5Ь4 (210 мг, 0,95 ммоль) в ДМФ (6,0 мл) прибавляют бис-(пинаколято)дибор (265 мг, 1,045 ммоль) и КОАс (205 мг, 2,09 ммоль). Через смесь в течение 5 мин пропускают аргон и прибавляют РйС12(брр^-СН2С12 (77,6 мг, 0,095 ммоль). Через смесь в течение еще 3 мин пропускают аргон и смесь выдерживают при 80°С в течение ночи. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс и экстракт промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют через целит и концентрируют и получают бороновую кислоту 5Ь5.
- 32 018655
Стадия 5.
Смесь соединения 5Ь3 (90 мг, 0,208 ммоль), соединения 5Ь5 (111,3 мг, 0,415 ммоль), К2СО3 (86 мг, 0,623 ммоль), Рб(РРб3)4 (24,0 мг, 0,021 ммоль) и ДМФ (6,0 мл) выдерживают в микроволновом реакторе Вю1адс ΙηίΙίαΙοΓ™ 8ί.χΙν при 120°С дважды по 5 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮЛс, промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии и получают соединение 5Ь6.
Стадия 6.
Смесь соединения 5Ь6 (35 мг, 0,078 ммоль), Ь1ОН (1н., 0,234 мл, 0,234 ммоль), МеОН (125 мг) и
ТГФ (1,27 мл) выдерживают при 40°С в течение 2 ч. Смесь подкисляют с помощью ТФК, очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 1093.
Пример 5С.
Стадия 1.
Смесь анилина 5с1 (68 мл, 0,75 моль) и диэтилацетилсукцината 5с2 (149,2 мл, 0,75 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней в закрытом эксикаторе в вакууме в присутствии Р2О5. Реакционную смесь разбавляют с помощью СН2С12 и очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент от 1:8 до 1:6 ЕЮЛс/гексан) и получают соединение 5с3.
Стадия 2.
Смесь соединения 5с3 (19,85 г, 68,1 ммоль) и Рб2О (100 мл) нагревают при 250°С в течение 10 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси прибавляют гексан и образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают гексаном и сушат и получают соединение 5с4.
Стадия 3.
Смесь соединения 5с4 (15,8 г, 64,0 ммоль) и РОС13 (50 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере Аг в течение 4 ч. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают порошкообразным №1НСО3 и разбавляют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают насыщенным №1НСО3. водой и рассолом, сушат (№28О4), и фильтруют через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата при пониженном давлении дает соединение 5с5.
Соединение 5с5 можно превратить в соединения формулы (16), в которой К обозначает Н и К обозначает СН3, по методике, описанной в примерах 5А (стадии 2-6) и 5В.
- 33 018655
Пример 6А.
Получение соединения 1009, табл. 1.
1В) (324,5
1,04 ммоль), мг,
Стадия 1.
Смесь соединения 1Ь2 (пример пиридина (3,0 мл) и 3карбометоксипропаноилхлорида (193 мкл, 1,57 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Прибавляют еще одну порцию 3-карбометоксипропаноилхлорида (193 мкл, 1,57 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь прибавляют к насыщенному водному раствору №1НСО3, и экстрагируют с помощью ЕЮЛс и экстракт в ЕЮЛс промывают рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии и получают соединение 6а1.
Стадия 2.
Смесь соединения 6а1 (450 мг, 1,04 ммоль), №1ОЕ1 (21% в ЕЮН, 1,36 мл, 4,18 ммоль) и ЕЮН (5,0 мл) выдерживают при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью ЕЮЛс. Смесь подкисляют до рН примерно равного 1 с помощью 1н. НС1 и фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют и получают соединение 6а2.
Стадия 3.
К раствору соединения 6а2 (447 мг, 1,14 ммоль) в ЕЮЛс (10 мл) прибавляют избыток диазометана в ЕьО и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (20-50% ЕЮЛс/гексан) и получают соединение 6а3.
Стадия 4.
К смеси соединения 6а3 (51 мг, 0,121 ммоль) и аллилбромида (105 мкл, 1,21 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 0°С прибавляют Ы-ГМДС (1М раствор в толуоле, 182 мкл, 0,182 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин, затем прибавляют воду. Смесь разбавляют с помощью ЕЮЛс. фазы разделяют и органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (15-20% ЕЮЛс/гексан) дает соединение 6а4.
Стадия 5.
Смесь соединения 6а4 (38 мг,0,082 ммоль), ЕЮН (2,0 мл) и РьО5 (5,0 мг) продувают с помощью Ν2 и перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь фильтруют через фильтр М111ех®-НУ и фильтрат концентрируют и получают соединение 6а5.
- 34 018655
Стадия 6.
Смесь соединения 6а5 (35,4 мг, 0,076 ммоль) и 5н. №ОН (70 мкл, 0,38 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) выдерживают при 60°С в течение 45 мин и охлаждают до комнатной температуры. Смесь подкисляют с помощью ТФК, очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 1009 (табл. 1).
Пример 7А.
Получение соединения 1007, табл. 1.
Соединени Ю07
Стадия 1.
Смесь соединения 1Ь2 (пример 1В) (6,0 г, 19,3 ммоль), этилацетопирувата (3,6 мл, 25 ммоль) и концентрированной Н28О4 (0,90 мл) в АсОН (45 мл) выдерживают при 130°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (10-35% ЕЮАс/гексан) и получают соединение 7а1.
Стадия 2.
К смеси СН3СН2СН2РРй3Вг (427,4 мг, 1,11 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С прибавляют пВиЫ (0,75 мл, 1,20 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь повторно охлаждают до 0°С и к этой смеси прибавляют смесь соединения 7а1 (400 мг, 0,924 ммоль) с ТГФ (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и прибавляют насыщенный раствор N4^1 (10 мл). Смесь три раза экстрагируют с помощью Е(ОАс и объединенный органический экстракт промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (10% ЕЮАс/гексан) и получают соединение 7а2.
Стадия 3.
Смесь соединения 7а2 (16 мг, 0,035 ммоль) и 2,5М №1ОН (70 мкл, 0,175 ммоль) в ДМСО (1 мл) выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь подкисляют с помощью ТФК, очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 1007 (табл. 1).
- 35 018655
Пример 8А.
Синтез производного Ό1.
о
Производно 01
Стадия 1.
К раствору Н^СНЮНВгНВг (506 мг, 2,47 ммоль) и ЕΐзN (860 мкл, 6,175 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавляют раствор (Вос)2О (1М раствор в ТГФ, 2,47 мл, 2,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч и подвергают распределению между ЕЮЛс (100 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСΟз (25 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (от 5 до 20% ЕЮЛс/гексан) и получают ВосИНСН2СН2Вг. К охлажденному (0°С) раствору соединения 2Ь5 (пример 2В) (200 мг, 0,495 ммоль) в ДМФ (3 мл) прибавляют КО®ц (67 мг, 0,598 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем прибавляют раствор ВосННСН2СН2Вг (160 мг, 0,717 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Прибавляют воду (1 мл), смесь разбавляют с помощью ЕЮЛс (100 мл) и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаΗСΟз (25 мл) и рассолом, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (от 10% до 30% ЕЮЛс/гексан) и получают соединение 8а1.
Стадия 2.
К раствору соединения 8а1 (96 мг, 0,175 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) прибавляют 5н. №1ОН (175 мкл, 0,875 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получают карбоновую кислоту, из которой удаления защитная группа Вос. Соединение обрабатывают с помощью Вос2О в присутствии №1ОН и получают соединение 8а2 в виде рацемической смеси. Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1Се1 ОЭ-К (20x250 мм фирмы СЫга1 Тес1то1още5 Ечс) и изократической системы растворителей, содержащей 20% Н2О (содержащей 0,06% ТФК) и 80% смеси растворителей, состоящей из 75% МеСN в Н2О (содержащей 0,06% ТФК) дает (8)энантиомер 8а2.
Стадия 3.
К смеси соединения 8а2 (9,2 мг, 0,017 ммоль) и СН2С12 (1,5 мл) прибавляют ТФК (750 мкл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12 (1,0 мл) и к этой смеси прибавляют ЕΐзN (7 мкл, 0,051 ммоль), затем Е2-Ь1пк™ ТРР-РЕО-биотин (Р1егсе; 17,2 мг, 0,025 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч, растворитель выпаривают, остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получают производное Ό1.
Пример 9.
Исследование С8166 ВИЧ-1 с помощью люциферазы (ЕС50).
Это исследование используется для изучения ингибирования репликации ВИЧ, как описано в патенте АО 2004/050643, с. 73-75, с указанными ниже изменениями.
Приготовление соединений.
Серийные разведения ингибиторов ВИЧ-1 готовят в полной среде из исходных растворов в ДМСО. 11 серийных разведений необходимых концентраций готовят в глубоких лунках объемом 1 мл планшета для титрования (96-луночного). 12-я лунка содержит полную среду без ингибитора и выступает в качестве положительного контроля. Все образцы обладают одинаковой концентрацией ДМСО (<0,1% ДМСО). Ингибитор прибавляют в группы по 3 лунки прозрачного с черным дном 96-луночного микропланшета
- 36 018655 для титрования, обработанного культурой ткани (С'опипд СмЯт· саΐа1οдие # 3904). Полный объем среды, содержащей клетки и ингибитор, в одной лунке равен 200 мкл. Последний ряд лунок зарезервирован для неинфицированных клеток С8166 ЬТВ1ис, выступающих в качестве фонового контроля, а в первом ряду находится только среда.
Инфицирование клеток.
Клетки С8166 ЬТВ1ис дозируют и помещают в минимальный объем полной среды ВРМ1 1640 в матрац для клеточных культур (по 30х106 клеток в 10 мл среды/матрац площадью 25 см2). Клетки инфицируют посредством ВИЧ-1 при МНЗ, равной 0,005. Клетки инкубируют в течение 1,5 ч при 37°С на вращающейся подставке в инкубаторе в атмосфере, содержащей 5% СО2. Клетки повторно суспендируют в полной среде ВРМ1 с получением конечной концентрации, равной 25000 клеток/лунка. Клетки прибавляют в лунки 96-луночного микропланшета для титрования, содержащие ингибитор. В последний ряд для фонового контроля помещают по 25000 неинфицированных клеток/лунка С8166- ЬТВ1ис в 200 мкл полной среды ВРМ1. Клетки инкубируют при 37°С в инкубаторе в атмосфере, содержащей 5% СО2, в течение 3 дней.
Таблицы соединений.
В приведенных ниже таблицах представлены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Типичные соединения, приведенные ниже в табл. 1-3, по данным исследования ВИЧ-1 с использованием люциферазы, проведенного в примере 9, обладают значениями ЕС50, равными не более 20 мкМ.
Времена удерживания (1В) для каждого соединения измеряют с использованием стандартных условий проведения анализа с помощью ВЭЖХ, описанных в примерах. Как хорошо известно специалисту в данной области техники, значения времен удерживания чувствительны к определенным условиям измерений. Поэтому, даже если используются идентичные условия, такие как растворитель, скорость потока, линейный градиент, значения времен удерживания могут меняться, например, при измерении с использованием различных приборов для ВЭЖХ. Даже если измерения проводятся на одном и том же приборе, значения могут меняться, например, при измерении с использованием различных колонок ВЭЖХ, или, при измерении на одном и том же приборе и на одной и той же колонке, значения могут меняться, например, если отдельные измерения проводятся в разное время.
Таблица 1
Соединение К2 к3 к* к6 к7 (мин) МС (М+Н)+
1001 сн3 осн’ „1 С1 „0 Вг н 5,2 419,8
1002 сн3 .1. С1 я Вг н 6,2 447,8
1003 сн3 ^СН3 О ..0° Вг н 4,5 419,9
1004 сн3 снг н С1 ..0 Вг н 5,1 430,0
1005 СН3 о<сн= .1 С1 н 4,8 410,0
- 37 018655
Соединение К2 к3 к4 κύ к7 1к (мин) МС (М+Н)+
1006 сн3 сн, н С1 0 Вг н 5,3 432,0
1007 СН3 С1 .0 Вг н 5,0 430,0
1008 СН3 ?' Вг .,0 С1 н 5,9 432,0
1009 -ОСНз сн, н С1 ,0 Вг н 7,5 448,0
1010 СН(СН ^Н3 С1 ..0 Вг н 7,7 460,0
1011 СНз ,сн, о 3 -.1. ,0° Н н 3,5 342,1
1012 СНз ^н3 рР С1 н 5,9 404,1
1013 СН3 СН, сн, Р С1 н 5,6 368,1
1014 СН3 сн, н к С1 н 5,7 386,1
- 38 018655
Соединение К2 к3 к4 к* к7 (мин) МС (М+Н)+
1015 сн3 ?,СН3 С1 н 4,7; 4,9 смесь диастереоизомеров 395,1
1016 сн3 О^нз .1 0^ С1 н 4,3; 4,3 смесь диастереоизомеров 384,1
1017 сн3 оСНз „1. ОМе 0 С1 н 4,3 372,1
1018 сн3 θ«3 НзС-^5 С1 н 5,8; 5,9 смесь диастереоизомеров 382,1
1019 сн3 О^Из ± 0~0--ЫН С1 н 4,2; 4,6 смесь диастереоизомеров 381,0
1020 СН3 ЫзС V 0^ ..1. С1 ,0 Вг н 5,6 501,0
1021 сн3 О^Нз ± .0^ С1 н 4,1;4,1 смесь диастереоизомеров 382,0
1022 СНз У .1 С1 0 Вт и 4,2 460,0
- 39 018655
Соединение К2 К3 к4 к6 К7 (мин) МС (М+Н)+
1023 СНз о / С1 Вг н 5,6 512,1
1024 СНз 0,си3 ..1 .0' С1 н 4,1 356,0
1025 СНз сн3 г оснг С1 0 Вг н 5,7 448,0
1026 СН3 у 1 0° Вг н 5,2 459,9
1027 СНз н3с у г сн, 0 Вг н 4,7 483,0
1028 СН3 .1. С1 0 Вг н 5,0 446,0
1029 СНз О-снз ..ί. С1 ,0 С1 н 4,7 376,0
1030 СНз сн, н 0 С1 н 5,2 372,1
- 40 018655
Соединение К2 К3 к4 к6 К7 ίκ (мин) мс (М+Н)+
1031 СНз ^сн3 я С1 н 5,0 354,1
1032 СН3 ^сн3 сн, ,0 Вг н 5,0 414,0
1033 СН3 сн, н 0 н н 4,3 334,1
1034 СН3 сн, н /=СН, я С1 н 5,1 380,1
1035 СНз сн3 р'Ск С1 Р Вг н 6,1 446,0
1036 СНз ^н3 ОМе С1 н 4,7 384,1
1037 СНз ^Н3 / С1 н 5,2 394,1
1038 СНз ΟΝ о> .1 С1 ,0 Вг н 5,2 444,9
1039 СНз сн3 С1 ,0 Вг н 6,0 460
- 41 018655
Соединение К2 К3 к4 п6 к7 (мин) МС (М+Н)+
1040 СН3 сн, у-снэ с* __1_ С1 .0 Вг н 6,3 474
1041 сн3 1 сГ .1 С1 .0 Вг н 5,3 443,9
1042 СНз с 1 ί 1 0 Вг н 5,6 458
1043 сн3 I С1 .,0 Вг н 5,3 434
1044 СН3 —° а .0 Вг н 6,4 462
1045 СНз ^ОМе <У .1 -0° Вг и 5,0 464
1046 СН3 сн3 <СН о> С1 0 Вг н 6,8 476
- 42 018655
Соединение К2 К3 к4 к6 к’ (мин) МС (М+Н)+
1047 СНз /ОН, I С1 р Вт Н 6,8 476
1048 СН3 сн У .1 С1 ,0 Вт н 5,2 473
1049 СНз сы <^сн3 С1 -0 Вг н 5,5 458,9
1050 СНз (Э^ЮН, .1. Вг н 5,0 476
1051 сн3 X 0 сн3 Вг н 5,7 459
1052 СН3 Η,Ο-γΟ о'Чсн3 С1 .0 Вт н 5,4 476
1053 СНз ^сн3 он, ,0 Р Р 5,6 370,1
1054 СНз ^н3 /—Снз Р С1 н 5,2 382,1
1055 СНз сн3 у 'сн, С1 .,0 Вг н 4,9 447,9
- 43 018655
Соединение К2 к3 К4 к6 к7 (мин) мс (М+Н)+
1056 СН3 сн, С1 0 С1 н 5,2 386,0
1057 СН3 сн, г ο^''-ск г- сн, Р С1 Н 5,2 398,1
1058 СНз :—о —о Г- сн, Р С1 н 4,9 384,1
1059 СН3 сн, г 0 СН, ΟΜθ Р С1 н 4,5 400,1
1060 СНз / ОМе С1 н 4,2 386,0
1061 СИ, сн, р /-сн, Рг С1 н 5,0 384,1
1062 СН3 о-^-сн, Р С1 н 5,2 398,1
1063 СН3 ^н, С1 „0 С1 н 5,6 388
1064 СНз ^сн3 я С1 н 5,7; 5,9 смесь диастереоизомеров 406
- 44 018655
Соединение К2 к3 к4 к* к7 *к (мин) МС (М+Н)+
1065 сн3 ^сн3 Р С1 н 5,5; 5,6 смесь диастереоизомеров 388
1066 сн3 ^сн3 МеО С1 н 4,9; 5,0 смесь диастереоизомеров 384,1
1067 сн3 сн С1 н 6,3 394,1
1068 сн3 ^СН3 С1 н 6,3 394
1069 сн3 / Нзс С1 Р с, н 6,0 402
1070 сн3 сн, ОМе Н3С— С1 н 5,1 398,1
1071 сн3 нэс .03 С1 н 5,0 407,1
1072 СНз ^сн3 С1 сн, Р С1 н 5,9; 6,0 смесь диастереоизомеров 402
1073 сн3 сн, Ζ ОМе ..0 С1 н 4,2 386,0
- 45 018655
Соединение К2 К3 к4 к6 к7 I (мин) мс (М+Н)+
1074 СН3 сн, О'^ЧСН, ОМе О С1 н 4,5 400,1
1075 СНз ^ун3 8СН3 Р С1 н 5,4 400
1076 сн3 ’я С1 Н 5,2 360
1077 СН3 ^сн3 Г Р р С1 н 5,4; 5,5 смесь диастереоизомеров 390
1078 СНз <?н, Ь-сн3 Ϋ СИ, /—снз 0 С1 н 5,5 412,2
1079 СН3 ιΗ’ >Ссн· у сн, С1 р Вг н 5,1 462,0
1080 СНз сн3 СГ С1 ..0 С1 н 4,7 390,0
1081 СНз сн3 1 о сн, С С1 н 4,0 412,0
1082 СНз сн, уЧ С1 .0 н Н 4,0 370,0
- 46 018655
Соединение К2 К3 к4 К6 к7 <к (мин) МС (М+Н)+
1083 сн3 О^СЕ, /—СН3 А С1 н 6,3 506,0
1084 СН3 С1 н 5,8 432,1
1085 сн3 НА >С· /-СН3 0 С1 н 5,8 426,2
1086 СН3 /—сн3 0 С1 н 5,9 438,2
1087 СНз сн, | он, Η£χ ы-сн3 ..0 С1 н 4,2 413,2
1088 СН3 о^сн, С1 н 3,1 421,2
1089 сн3 сн, 9-¾ /—сн3 0 С1 н 5,4 412,1
1090 СН3 С1 н 6,2 452,2
1091 СНз р О .1 /-СН3 0 С1 н 5,4 410,2
- 47 018655
Соединение К2 В3 к4 в6 в7 <й (мин) МС (М+Н)+
1092 СН3 А) .1. у—снз Р С1 н 5,7 424,2
1093 СН3 ск г г С1 Н 4,8 434,1
1094 СНз сн, А 0 .1. Р С1 н 5,6 424,2
1095 СНз 0 ..и /—СИ, р С1 н 5,6 424,2
1096 СНз Η3ο0χ 0 -.1. /^сн3 0 С1 н 5,2 410,2
1097 СНз Н3С А СН3 С1 н 5,6 426,2
1098 СНз СК А Н сн> С1 н 5,2 414,2
1099 СНз НаС. οΆη3 С1 н 5,3 412,2
1100 СН3 :—о н? о т. 03 С1 н 4,5; 4,7 смесь диастереоизомеров 414,1
- 48 018655
Соединение К2 в3 К4 в® в7 *н (мин) МС (М+Н)+
1101 сн2сн 3 ^сн3 ,0° С1 н 5,4 402,1
1102 СНз н3с. /~СН5 Р С1 н 5,3 412,2
1103 СНз Υ си5 С1 н 5,8 466,1
1104 СНз ΓΗ,Ε ОН, ^сн3 0 С1 н 5,2 448,2
1105 СН3 ,г С1 н 5,9 438,2
1106 СНз о ^снэ С1 -.0 Вг н 5,1 462,0
1107 СН3 СН,С1 Т<сн5 <4 /-СН, Р С1 н 5,5 446,1
Г ^снз
1108 СНз Р С1 н 6,1 440,2
1109 СНз СК Г •0 С1 н 4,8 370,1
- 49 018655
Соединение К2 К3 к4 к6 к7 (мин) мс (М+Н)+
1110 СНз сн, Асн, Вг С1 Н 5,7 448,0
1111 СНз сн, р'сн, 0э С1 Н 5,5 420,2
1112 СНз сн, А'сн, С1 -.0 С1 н 5,6 404,1
1113 СНз г у сн, сн, ,0 С1 н 5,2 384,2
1114 СН3 <?Н, оАн, Н,С ___ Р С1 н 5,2 384,2
1115 сн3 <?Н, О-Чн, Р“‘ С1 н 5,3 416,1
1116 СН3 ?Н3 Асн, н,с— С1 н 5,1 384,2
1117 СНз сн, г о' ’сн, С1 н 5,0 376,1
1118 СН3 Ан, Р С1 н 4,6; 4,6 смесь диастереоизомеров 376,1
- 50 018655
Соединение К2 к3 к4 к6 к7 (мин) мс (М+Н)+
1119 СН3 сн, 0’ С1 н 6,0 438,1
1120 СНз сн, 0 С1 н 5,1; 5,1 смесь диастереоизомеров 388,1
1121 СНз т у^сн, ’й ,л сн3 С1 н 5,2; 5,4 смесь диастереоизомеров 390,1
1122 СН3 <[> СН, /=СН2 0 С1 н 5,4 396,2
1123 СН3 <?Н> сАсн, 0 С1 н 3,1 371,1
1124 сн3 сн, .А /-—ОН 0 С1 н 3,6 400,2
1125 СНз :—о о Е ОМе Р С1 н 4,8; 5,0 смесь диастереоизомеров 418,1
1126 СНз сн, сн3 /у-7 С1 н 6,1 412,2
1127 СНз X3 У’-'сн, н,с сн, 0 С1 н 5,5; 5,5 смесь диастереоизомеров 398,2
- 51 018655
Соединение I К1 к.·5 к4 К6 к7 (мин) мс (М+Н)+
1128 СН3 он, Яан, о э ...0 С1 н 4,5; 4,7 смесь диастереоизо' меров 428,2
1129 сн3 СК Г н3с ,СН3 Я С1 н 6,3 426,2
ИЗО СНз ск ?Ан3 МеО ОМе Я С1 н 4,2; 4,4 смесь диастереоизомеров 430,2
1131 СНз :—о ’ я о • ΊΓ | КС С1 н 6,0 412,2
1132 СНз СИ, Яги. он я С1 н 3,7 386,1
1133 СНз СНз сАсНз А С! н 6,3 426,1
1134 СНз СК г ..Ро С1 н 5,6 426,1
1135 СНз сн, А^СН, ОМе я С1 н 4,4 401,2
1136 СНз сн, А КС ОМе 0 С1 н 5,1; 5,3 смесь диастереоизомеров 414,2
- 52 018655
Соединение К2 К3 к4 к6 к7 *к (мин) мс (М+Н)+
1137 СНз сн, А 00 А С1 н 4,4 421,2
1138 СНз 0Н; сн. сн3 н,сН0 С1 н 5,6 398,2
1139 СНз СИ, уАн, н,с а Р С1 н 5,9 418,1
1140 СНз 1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- :—о 2 1 С1 Н3С-Я0 С1 н 5,9 418,1
1141 СНз <^АСНз р С1 н 3,6 372,1
1142 СНз СН, Г уАн, ОМе Ν—/ .Р С1 н 4,0 402,2
1143 СНз сн, Ч>А0Нз /С| 0 С1 н 4,8 405,1
1144 СН3 сн, А С1 н 43; 5,0 смесь диастереоизомеров 409,2
1145 СН3 СК, А ОМе С1 н 5,1; 5,2 смесь диастереоизомеров 418,2
- 53 018655
Соединение к2 К3 к4 к6 к7 (мин) мс (М+Н)+
1146 СНз ?н3 ^Чн, А .„/ сн3 С1 н 5,0; 5,1 смесь диастереоизомеров 390,1
1147 СНз сн3 /·». ^.сн3 У С1 н 5,3; 5,4 смесь диастереоизомеров 432,2
1148 СНз сн3 рсн3 с,-~р С1 н 5,2; 5,6 смесь диастереоизомеров 410,1
1149 СН3 сн, р^СН, сн3 Р С1 н 3,0 385,2
1150 СНз Г’ -у -'сн, ^сн, .0 С1 н 5,6; 5,8 смесь диастереоизомеров 428,2
1151 СНз <?н, НО—00 С1 н 4,2 386,1
1152 СН3 сн, 1 о сн, но^р н н 3,6 352,1
1153 СН3 «Асн, но .0 С1 н 3,6; 4,2 смесь диастереоизомеров 386,1
1154 СН3 СН3 1 0>-сн5 ”0 н н 2,8; 3,4 смесь диастереоизомеров 352,1
- 54 018655
Соединение К2 К3 к4 К6 к7 *к (мин) МС (М+Н)+
1155 СН3 сн, ,ХСН> 0 СИ, Е~д С1 н 4,6 430,2
1156 СН3 СН, Ь-сн, 0'™, Е—у О С1 н 4,6 430,1
1157 СН3 сн, /—сн, 0 н н 4,8 378,2
1158 СНз сн, 0 н н 4,4 384,1
1159 СНз СН, Ь-сн, О><'СН3 /—сн, Р н н 4,8 378,2
1169 СН3 <?Н, С-сн, С1 0 н н 4,4 384,1
1161 СН3 сн, ?' ’сн. 0 н н 4,0 350,1
1162 СНз сн, ><сн= О сн, 0 С1 н 4,4 416,1
1163 СН3 ίΗ» Ь-сн. Л н н 3,8 382,1
1164 СНз С1 .0 Вг н 6,3 474
1165 СНз ^сн, а-00 С1 н 5,6 388
1166 СНз сн3 ί— ΟΝ Рг С1 н 4,5 393,1
- 55 018655
Таблица 2 к3 к
соон
Ό
Соединение В* К3 К4 в6 ΐκ (мин) МС (М+Н)+
2001 н сн, и С1 .0 С1 6,2 390,1
2002 мн2 Р С1 5,2 433,1
2003 0 О сн. С1 .0 С1 7,1 555,1 (Μ+Ν3) +
2004 и С1 „0 Вг 5,9 434,0
2005 н С1 ..0 Н 5,5 356,1
2006 н ^нэ С1 -0 Вг 6,1 434,0
2007 ‘4 ^сн3 С1 р С1 6,9 444,0
2008 ОМе С1 -0 С1 6,4 448,0
2009 СНз сн, н С1 0 С1 6,5 404,1
2010 к ^сн3 Р С1 6,7 418,1
2011 со ^Н, С1 0 С1 5.4 480,9
- 56 018655
Таблица 3 к4 η3
Соединение к3 К4 к6 (мин) МС (М+Н) +
3001 С1 ..0 Вг 8,1 435,0
3002 Λ С1 0 Вг 7,8 433,0
3003 .0 Вг 6,4 446,9
3004 сн, С1 0 Вг 6,5 448,0
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (20)

1. Соединение формулы (I) в которой связь а является двойной связью и связь Ь является ординарной связью или связь а является ординарной связью и связь Ь является двойной связью;
X обозначает О или ΝΚ1, если связь а является ординарной связью; или
X обозначает Ν, если связь а является двойной связью;
В1 обозначает Н, (С1-С6)алкил, (Сз-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- или Не!-(С1-С6)алкил-; где Не! означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома Ν, и при этом каждый из фрагментов (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- и Не!-(С1-С6)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -О(С1-С6)алкил, -8Н, -8(С1-С6)алкил, -ΝΉ2, -NН(С1-С6)алкил или -Н((С1 -С6)алкил)2;
В2 обозначает Н, (С1-С6)алкил или -О(С1-С6)алкил, если связь Ь является ординарной связью; или
В2 обозначает О, если связь Ь является двойной связью;
В3 обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или -Υ-В31 и связь с является ординарной связью; или
В3 обозначает (С1-С6)алкилиден и связь с является двойной связью; где Υ обозначает О и В31 обозначает (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, арил, (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-, арил(С1-С6)алкил- или Не!-(С1-С6)алкил-; где Не! означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и Ν, и при этом каждый из фрагментов (С1-С6)алкилиден, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-, арил(С1-С6)алкил-, Не!-(С1-С6)алкил- и -ΥВ31 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил;
В4 обозначает фенил, нафтил или Не!, где Не! означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν и 8, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν и 8; и при этом каждый из фрагментов фенил, нафтил или Не! необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1С6)алкил и -^(С1-С6)алкил)2; где (С1-С6)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу;
- 57 018655
К6 и К7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, галоген и (С1-С6)алкил;
при условии, что если связь а является ординарной связью и связь Ь является двойной связью; и X обозначает ΝΕ1; К1 обозначает Н; К2 обозначает О; К4 обозначает незамещенный фенил; К6 обозначает С1; К7 обозначает Н и связь с является двойной связью; то К3 не обозначает =СН-СН(СН3)2; и где арил, если выше не определено иначе, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
или его соль.
2. Соединение по п.1, в котором X обозначает О или ΝΕ1 и связь а является ординарной связью.
3. Соединение по п.1, в котором X обозначает N и связь а является двойной связью.
4. Соединение по одному или большему количеству пп.1-3, в котором К4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С1-С4)галогеналкил, (С3С7)циклоалкил, -О(С1-С4)алкил, -8(С1-С4)алкил и -^(С1-С4)алкил)2; где (С1-С4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
5. Соединение по п.4, в котором К4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С2С4)алкенил, (С1-С4)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С4)алкил, -8(С1-С4)алкил и -^(С1-С4)алкил)2; где (С1-С4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
6. Соединение по одному или большему количеству пп.1-3, в котором К4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил и -М(С|-С6)алкил)2; где (С1-С6)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу, и где Не! означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8.
7. Соединение по п.6, в котором К4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил и -О(С3С6)алкил; где Не! обозначает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, Ν и 8; или Не! обозначает 9- или 10-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, Ν и 8.
8. Соединение по п.1 формулы (1а) в которой X обозначает О или ΝΡ.1;
К1 обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- или Не!-(С1-С6)алкил-; где Не! означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома Ν; каждый из фрагментов (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил- и Не!-(С3-С6)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -О(С1-С3)алкил, -ΝΉ2, -ХН(С1-С3)алкил или -М(С|-С3)алкил)2;
К2 обозначает О;
К3 обозначает (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил; связь с является ординарной связью;
К4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С1С4)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С4)алкил, -8(С1-С4)алкил и -^(С1-С4)алкил)2; где (С1С4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу; 6
К6 обозначает Н, галоген или (С3-С3)алкил;
К7 обозначает Н или Р;
или его соль.
9. Соединение по п.8, в котором X обозначает О.
10. Соединение по п.8, в котором X обозначает ΝΡ.1.
11. Соединение по одному или большему количеству пп.8-10, в котором К4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С1-С4)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1С4)алкил, -8(С1-С4)алкил и -^(С1-С4)алкил)2; где (С1-С4)алкил необязательно содержит в качестве замес- 58 018655 тителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
12. Соединение по п.11, в котором К4 обозначает группу формулы в которой К41 выбран из группы, включающей галоген, (С1 -С4)алкил и (С1 -С4)галогеналкил.
13. Соединение по п.1 формулы (16) в которой К2 обозначает (С1-С6)алкил или -О(С1-С6)алкил;
К3 обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -О-(С1-С6)алкил, -О-(С1-С6)галогеналкил, -О-(С2С6)алкенил, -О-(С2-С6)алкинил, -О-(Сз-С7)циклоалкил, -О-арил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-О-, арил(С1-С6)алкил-О- или Не!-(С1-С6)алкил-О-; где Не! означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и Ν, и каждый из фрагментов -О-(С1-С6)алкил, -О-(С2-С6)алкенил, -О-(С2-С6)алкинил, -О-(С3-С7)циклоалкил, -О-арил, (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-О-, арил(С1-С6)алкил-О- и Не!-(С1-С6)алкил-О- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил; связь с является ординарной связью; или
К3 обозначает (С1-С6)алкилиден и связь с является двойной связью;
К4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С1С4)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С4)алкил, -8(С1-С4)алкил и -Ы((С1-С4)алкил)2; где (С1С4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу; или
К4 обозначает Не!, где Не! означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8; и необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, -О(С1-С6)алкил; где (С1-С6)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу;
К6 обозначает Н, галоген или (С1-С3)алкил;
К7 обозначает Н или Е; и где арил означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
или его соль.
14. Соединение по п.13, в котором К7 обозначает Н и К6 обозначает Н, С1 или Вг.
15. Соединение по п.13, в котором К2 обозначает (С1-С6)алкил.
16. Соединение по п.15, в котором К2 обозначает СН3.
17. Соединение по одному из пп.13-16, в котором К3 обозначает -О-(С1-С6)алкил, -О-(С1-
С6)галогеналкил, -О-(С2-С6)алкенил, -О-(С2-С6)алкинил, -О-(С3-С7)циклоалкил, -О-арил, (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-О-, арил(С1-С6)алкил-О- или Не!-(С1-С6)алкил-О-; где каждый из фрагментов -О-(С1-С6)алкил, -О-(С2-С6)алкенил, -О-(С2-С6)алкинил, -О-(С3-С7)циклоалкил, -О-арил, (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил-О-, арил(С1-С6)алкил-О- и Не!-(С1-С6)алкил-О- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С1-С6)алкил; и связь с является ординарной связью; где арил означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, и где Не! означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и Ν.
18. Соединение по п.17, в котором К3 обозначает -О-(С1-С6)алкил, -О-(С2-С6)алкенил или -О-(С2С6)алкинил, каждый из которых необязательно замещен галогеном.
19. Соединение по одному из пп.13-18, в котором К4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген,
- 59 018655 (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С1-С4)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С4)алкил, -8(С1-С4)алкил и -^(Ц-СДалкилЦ; где (С1-С4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.
20. Соединение по одному из пп.13-18, в котором К4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1С6)алкил и -О(С1-С6)алкил; где Не! означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8.
EA200802209A 2006-05-16 2007-05-14 Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека EA018655B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74731106P 2006-05-16 2006-05-16
PCT/CA2007/000845 WO2007131350A1 (en) 2006-05-16 2007-05-14 Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802209A1 EA200802209A1 (ru) 2009-06-30
EA018655B1 true EA018655B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=38693497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802209A EA018655B1 (ru) 2006-05-16 2007-05-14 Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7939545B2 (ru)
EP (1) EP2019825B9 (ru)
JP (3) JP5144649B2 (ru)
KR (1) KR20090007755A (ru)
CN (1) CN101448812B (ru)
AR (1) AR060949A1 (ru)
AT (1) ATE479673T1 (ru)
AU (1) AU2007250427B2 (ru)
BR (1) BRPI0711642A2 (ru)
CA (1) CA2650798C (ru)
CL (1) CL2007001392A1 (ru)
DE (1) DE602007008874D1 (ru)
DK (1) DK2019825T3 (ru)
EA (1) EA018655B1 (ru)
EC (1) ECSP088784A (ru)
ES (1) ES2352576T3 (ru)
HK (1) HK1131153A1 (ru)
HR (1) HRP20100553T1 (ru)
IL (1) IL195244A0 (ru)
ME (1) ME01217B (ru)
MX (1) MX2008014459A (ru)
MY (1) MY148534A (ru)
NO (1) NO20084081L (ru)
NZ (1) NZ573526A (ru)
PE (1) PE20080093A1 (ru)
PL (1) PL2019825T3 (ru)
PT (1) PT2019825E (ru)
RS (1) RS51465B (ru)
SI (1) SI2019825T1 (ru)
TW (1) TWI406856B (ru)
UA (1) UA100005C2 (ru)
UY (1) UY30350A1 (ru)
WO (1) WO2007131350A1 (ru)
ZA (1) ZA200808022B (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8377960B2 (en) * 2007-11-15 2013-02-19 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2574610A1 (en) * 2007-11-15 2013-04-03 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immonodeficiency virus replication
ES2463720T3 (es) * 2007-11-16 2014-05-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
CN101918365B (zh) * 2007-11-16 2013-10-09 吉联亚科学股份有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8871799B2 (en) 2010-04-23 2014-10-28 Kineta, Inc. Iminochromene anti-viral compounds
MA34397B1 (fr) 2010-07-02 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida
EP2588455B1 (en) * 2010-07-02 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2012065963A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
CA2830845A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
AU2012240314A1 (en) 2011-04-04 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an HIV integrase inhibitor
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
ES2742261T3 (es) 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
UA111841C2 (uk) * 2011-04-21 2016-06-24 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Сполуки бензотіазолу та їх фармацевтичне застосування
WO2013002357A1 (ja) * 2011-06-30 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2772480B2 (en) 2011-10-25 2020-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Hiv replication inhibitor
PT2781519T (pt) 2011-11-15 2019-12-17 St Pharm Co Ltd Novo derivado de pirrolopiridina antiviral e um método de produção do mesmo
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PE20141558A1 (es) 2012-04-20 2014-11-06 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014055603A1 (en) * 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2719685A1 (en) 2012-10-11 2014-04-16 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
TW201441197A (zh) 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
JP2016516692A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US9655889B2 (en) 2013-03-13 2017-05-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2970298A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9527842B2 (en) 2013-03-14 2016-12-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN105008369B (zh) 2013-03-14 2017-07-11 百时美施贵宝公司 人类免疫缺陷病毒复制抑制剂
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
EP2821104A1 (en) * 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP3105236B1 (en) 2014-02-12 2017-10-18 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9834566B2 (en) 2014-02-18 2017-12-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9409922B2 (en) 2014-02-18 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3116879A1 (en) 2014-02-18 2017-01-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PT3107913T (pt) 2014-02-19 2018-09-28 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9637501B2 (en) 2014-02-20 2017-05-02 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9193720B2 (en) 2014-02-20 2015-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015174511A1 (ja) 2014-05-16 2015-11-19 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
US9802898B2 (en) * 2014-07-21 2017-10-31 Viiv Healthcare Uk Limited Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-HIV effects
JP6614585B2 (ja) 2015-05-29 2019-12-04 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する含窒素３環性誘導体
JP2018520162A (ja) 2015-07-06 2018-07-26 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
EP3319957A1 (en) 2015-07-08 2018-05-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20180025914A (ko) 2015-07-09 2018-03-09 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체
AU2016290205A1 (en) 2015-07-09 2018-01-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3331868A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US10138253B2 (en) 2015-08-10 2018-11-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI657086B (zh) 2015-08-11 2019-04-21 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之５－（ｎ－苯甲基四氫異喹啉－６－基）吡啶－３－基乙酸衍生物
US10577353B2 (en) 2015-08-12 2020-03-03 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 5-(n-[6,5]-fused bicyclic aryl tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW201718537A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｖｉｉｖ醫療保健英國（Ｎｏ．５）有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之吡啶－３－基乙酸衍生物
CA2995087A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 John F. Kadow 5-(n-fused tricyclic aryl tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
BR112018003181A2 (pt) * 2015-08-20 2018-09-25 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd composto, composição, e, método para tratar infecção por hiv
WO2017195111A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US10407410B2 (en) 2016-05-11 2019-09-10 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2019515000A (ja) 2016-05-11 2019-06-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
EP3565810A1 (en) 2017-01-03 2019-11-13 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2018127800A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2019244066A2 (en) 2018-06-19 2019-12-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020003093A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
NO179904C (no) * 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
DE19528418A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
IT1289238B1 (it) * 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
FR2772761B1 (fr) 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2240998C2 (ru) * 1998-12-04 2004-11-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Производные 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она в качестве модуляторов калиевых каналов
US6777413B2 (en) 2000-02-01 2004-08-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2-[1H]-quinolone and 2-[1H]-quinoxalone inhibitors of factor Xa
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
KR20070001922A (ko) 2003-12-12 2007-01-04 와이어쓰 심장혈관질환 치료에 유용한 퀴놀린
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SEKAR, M. et al. "Quinoline Alkaloids: Synthesis of Pyrano[2,3-b]quinolines, Khaplofoline, Lunacrine, and Demethoxylunacrine". Journal of Natural Products, 1998, Vol. 61, pages 294-296 (cited in application) *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5144649B2 (ja) 2013-02-13
RS51465B (en) 2011-04-30
ME01217B (me) 2013-03-20
HK1131153A1 (en) 2010-01-15
UY30350A1 (es) 2008-01-02
PL2019825T3 (pl) 2011-02-28
MX2008014459A (es) 2008-11-26
KR20090007755A (ko) 2009-01-20
EP2019825A1 (en) 2009-02-04
UA100005C2 (ru) 2012-11-12
SI2019825T1 (sl) 2011-01-31
JP5530506B2 (ja) 2014-06-25
NO20084081L (no) 2008-12-12
PT2019825E (pt) 2010-11-08
IL195244A0 (en) 2009-09-22
BRPI0711642A2 (pt) 2011-11-29
EP2019825A4 (en) 2009-06-03
US7939545B2 (en) 2011-05-10
CL2007001392A1 (es) 2008-01-18
ES2352576T8 (es) 2011-11-22
EP2019825B9 (en) 2011-01-26
TWI406856B (zh) 2013-09-01
US20080221159A1 (en) 2008-09-11
PE20080093A1 (es) 2008-03-25
JP2014139242A (ja) 2014-07-31
EP2019825B1 (en) 2010-09-01
CN101448812B (zh) 2012-07-04
DE602007008874D1 (de) 2010-10-14
WO2007131350A1 (en) 2007-11-22
TW200812997A (en) 2008-03-16
AR060949A1 (es) 2008-07-23
AU2007250427A1 (en) 2007-11-22
JP2009537459A (ja) 2009-10-29
CA2650798A1 (en) 2007-11-22
ATE479673T1 (de) 2010-09-15
JP2013060454A (ja) 2013-04-04
MY148534A (en) 2013-04-30
AU2007250427B2 (en) 2012-08-30
EA200802209A1 (ru) 2009-06-30
ES2352576T3 (es) 2011-02-21
DK2019825T3 (da) 2010-11-22
HRP20100553T1 (hr) 2010-11-30
ECSP088784A (es) 2008-10-31
CN101448812A (zh) 2009-06-03
ZA200808022B (en) 2009-09-30
NZ573526A (en) 2012-03-30
CA2650798C (en) 2014-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018655B1 (ru) Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
JP5269085B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
JP6484652B2 (ja) シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
JP5269087B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
EP2220076B1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2707418C (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2634177B1 (en) Tau imaging probe
JP2010523599A (ja) クリックケミストリーを使用した炭酸脱水酵素−ｉｘのための分子イメージングプローブの開発
CN101336240A (zh) 亚磺酰基苯并咪唑化合物的盐、其结晶及无定形物
CN111803501A (zh) 手性氯喹羟氯喹或其盐作为降低心脏毒性的抗冠状病毒药物靶点3cl水解酶抑制剂的用途
BR112020027051A2 (pt) Derivados de piridina 3,5-dissubstituída e piridazina 3,5-dissubstituída e uso farmacêutico dos mesmos
PT87301B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1,3-dioxanos e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP4060523B2 (ja) カルボスチリル誘導体の製造法
KR20130093068A (ko) 치환 피리딘 화합물
WO2008056634A1 (fr) Nouveau dérivé d&#39;hydroxyindole
WO2016205031A1 (en) Fluoropyridyl pyrazol compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU