EA018629B1 - Производные фенил- и бензодиоксинилзамещенных индазолов - Google Patents

Производные фенил- и бензодиоксинилзамещенных индазолов Download PDF

Info

Publication number
EA018629B1
EA018629B1 EA201001682A EA201001682A EA018629B1 EA 018629 B1 EA018629 B1 EA 018629B1 EA 201001682 A EA201001682 A EA 201001682A EA 201001682 A EA201001682 A EA 201001682A EA 018629 B1 EA018629 B1 EA 018629B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
propyl
difluoropropanoyl
benzodioxin
oxy
Prior art date
Application number
EA201001682A
Other languages
English (en)
Other versions
EA018629B8 (ru
EA201001682A1 (ru
Inventor
Маркус Бергер
Ян Дамен
Карл Эдман
Андерс Эрикссон
Томас Ханссон
Мартин Хеммерлинг
Нафизал Хоссаин
Томас Клингстенд
Матти Лепистё
Стинабритт Нильссон
Хартмут Ревинкель
Original Assignee
Астразенека Аб
Байер Шеринг Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41340347&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018629(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб, Байер Шеринг Фарма Аг filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201001682A1 publication Critical patent/EA201001682A1/ru
Publication of EA018629B1 publication Critical patent/EA018629B1/ru
Publication of EA018629B8 publication Critical patent/EA018629B8/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к новым индазолильным производным соединениям формулы (Ib)фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, способам получения таких новых производных и к применению таких производных в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым индазолильным производным, фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве лекарственных средств (например, в лечении воспалительного болезненного состояния).
Производные сульфонамидов раскрыты в качестве противовоспалительных средств в νθ 2004/019935 и νθ 2004/050631. Фармацевтически активные сульфонамиды также раскрыты в АгсЬ. РЬагт. (1980) 313 166-173, 1. Мей. СЬет. (2003) 46, 64-73, 1. Мей. СЬет (1997) 40, 996-1004, ЕР 0031954, ЕР 1190710 (νθ 200124786), И8 5861401, И8 4948809, И8 3992441 и νθ 99/33786.
Известно, что некоторые нестероидные соединения взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором (ГР) и в результате этого взаимодействия осуществляют подавление воспаления (см., например, И8 6323199). Такие соединения могут демонстрировать четкое разделение между противовоспалительным и метаболическим действиями, давая преимущества над ранее описанными стероидными и нестероидными глюкокортикоидами. Согласно настоящему изобретению дополнительно предложены нестероидные соединения в качестве модуляторов (например, агонистов, антагонистов, частичных агонистов и частичных антагонистов) глюкокортикоидного рецептора. Модуляторы глюкокортикоидного рецептора раскрыты в νθ 2007/122165, νθ 2008/076048 и νθ 2008/043788.
По сравнению с известными соединениями соединения по настоящему изобретению, как полагают, обладают улучшенными свойствами, такими как селективность, эффективность и/или кристалличность, чем известные соединения.
Также полагают, что эти новые соединения обладают улучшенным низким значением ЬодО и, таким образом, увеличенным объемом распределения ίη νίνο. Также ожидают, что системное воздействие соединений будет улучшенным. Кроме того, полагают, что соединения имеют более низкую точку плавления и повышенную кристалличность по сравнению с известными соединениями.
Соединения по настоящему изобретению, как полагают, обладают как повышенным связыванием, так и повышенной кристалличностью по сравнению с известными соединениями.
Согласно настоящему изобретению предложены соединение формулы (1Ь)
где А представляет собой С1-2фторалкил;
К3 представляет собой бензодиоксинил;
ν представляет собой фенил, замещенный -С(О)ИК7К8;
К7 представляет собой водород;
К8 выбран из метила, этила, пропила и бутила (замещенных одной или двумя группами, выбранными из гидроксила, фенила или пиридинила) или К8 выбран из циклопентила, гидроксициклопентила, оксидотетрагидротиофенила, диоксидотетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила и оксотетрагидрофуранила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительно К8 выбран из любого из диоксидотетрагидротиофен-3-ила, оксидотетрагидротиофен-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, оксотетрагидрофуран-3-ила, циклопентила, гидроксициклопентила, гидроксибутила, пиридин-4-илметила, пиридин-3-илметила, фенилметила.
Согласно одному воплощению предложено соединение, выбранное из группы
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(38)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида (Е1),
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(3К)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(3К8)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1-ил)-Ы-[1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил] -Ы-[(3К)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(38)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил] бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ν-|(3Ρ8)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -N-[1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил] бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]ок
- 1 018629 си}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(3§)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(3К8)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1 -ил) -Ν- [тетрагидрофуран-3 -ил] бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -N-[(3 8)-тетрагидрофуран-3 -ил] бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ы-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ы-[(3К8)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν- [тетрагидро фуран-3 -ил] бензамида, №циклопентил-3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1 -ил)бензамида, №циклопентил-3 -(5-{ [2-[(2,2-дифторпропаноил)амино] -1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил] окси}-1Н-индазол-1 -ил)бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-циклопентилбензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν-циклопентилбензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(1К,28)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(1К)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(28)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1-ил)-Ы-[2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ы-[(1К,28)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -N-[(18,2К)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -N-[(18,28)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1Н-индазол]-Ы-[(1К,2К)-2-гидроксициклопентил]бензамида.
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил]-Ы-[2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ы-[(2К)-2-гидроксибутил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксибутил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ы-[2-гидроксибутил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1 -ил) -Ν-(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1 -ил) -Ы-(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ы-(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν-(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(3 8)-1-оксидотетрагидротиофен-3 -ил] бензамида (изомер 1),
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(3Κ)-1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида (изомер 2),
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-3 -ил] -Ν-[(3Κ8)-1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]иропил}окси)-1Н-индазол-1
- 2 018629 ил] -N-[1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-бензилбензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν-бензилбензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(3К)-2-оксотетрагидрофуран-3 -ил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(38)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(38К)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]бензамида и
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1-ил)-№[2-оксотетрагидрофуран-3-ил]бензамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение по изобретению может иметь формулу
Соединение по изобретению также может иметь формулу
Соединение по изобретению также может иметь формулу
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в лечении болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидными рецепторами.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидными рецепторами.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения воспалительных состояний.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения респираторных состояний.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения астмы.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидными рецепторами, воспалительного состояния, респираторного состояния, астмы и/или ХОБЛ у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один
- 3 018629 агент, выбранный из перечня, содержащего ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ΡΌΕ4);
селективный агонист в2-адренорецептора;
антагонист мускариновых рецепторов;
модулятор функции рецепторов хемокинов;
ингибитор функции р38-киназы;
ингибитор матриксных металлопротеаз (ММР), например, нацеленный на ММР-2, ММР-9 или ММР-12; или ингибитор нейтрофильных сериновых протеаз, например нейтрофильной эластазы или протеиназы 3.
Во избежание неопределенности настоящее изобретение относится к любому конкретному соединению, упомянутому в вышеуказанном перечне соединений.
Во избежание неопределенности следует понимать, что когда в этом описании группу называют вышеопределенной, определенной выше или определенной ранее, указанная группа охватывает первоначальное и наиболее широкое определение, а также каждое и все другие определения для этой группы.
Во избежание неопределенности следует понимать, что в этом описании С1-6 означает углеродную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
В этом описании, если не оговорено особо, термин алкил включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, и может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или изогексил, но не ограничивается ими. Термин С1-4алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил, но не ограничивается ими. Термин Со в С0-4алкиле относится к случаю, когда не присутствует ни одного атома углерода.
Термин алкил и алкиленил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, связывающей два других атома. Она представляет собой, например, СН2 (метил), СН2СН2 (этил), СН2СН2СН2 или СН2СН3СН2-(пропил) и так далее.
В этом описании термин Сз-7циклоалкил может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, а также гидроксициклопентил, но не ограничивается ими.
В этом описании термин С3-7гетероциклоалкил может представлять собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротиофенил, оксидотетрагидротиофенил, диоксидотетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил или оксотетрагидрофуранил, но не ограничивается ими.
В этом описании, если не оговорено особо, термины галогено и галоген могут представлять собой фтор (фторо), иод (иодо), хлор (хлоро) или бром (бромо).
В этом описании, если не оговорено особо, термин галогеноалкил означает алкильную группу, определенную выше, которая замещена галогено, как он определен выше. Термин С1-6галогеноалкил может включать фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, фторпропил, дифторпропил или трифторпропил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил или фторхлорметил, но не ограничивается ими.
В этом описании, если не оговорено особо, термин С5-10арил или арил относится к ароматической или частично ароматической группе, имеющей от 5 до 10 атомов углерода, такой как, например, фенил или нафтил.
В этом описании, если не оговорено особо, термин С5-10гетероарил или гетероарил относится к моно- или бициклическому ароматическому или частично ароматическому кольцу с 5-10 атомами, содержащему один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарил представляет собой, например, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, фурил, тиенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,4-триазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензодиоксинил, диоксабициклодекатриенил, хинолинил или изохинолинил.
Следует понимать, что везде в этом описании число и природа заместителей по кольцам в соединениях по изобретению будут выбраны так, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.
Соединения по изобретению названы с помощью компьютерного программного обеспечения (АСЭЬаЬх 10.06/Ыате(ГОРАС)).
Соединения по изобретению могут включать асимметрический центр и являться хиральными по природе. Когда соединение является хиральным, оно может находиться в форме отдельного стереоизомера, такого как энантиомер, или может находиться в форме смесей этих стереоизомеров в любых пропорциях, включая рацемические смеси. Поэтому все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем данного изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены посредством разделения рацемической смеси соединений при использовании традиционных методик, например фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, оптические изомеры могут быть получены посредством асимметрического синтеза или посредством синтеза из оптически активных исходных веществ.
- 4 018629
Соединения по изобретению могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли, такие как соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, аскорбат, бензоат, фумарат, гемифумарат, фуроат, сукцинат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, ксинафоат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, этансульфонат, 2-нафталинсульфонат, мезитиленсульфонат, соль азотной кислоты, 1,5-нафталиндисульфонат, пара-ксилолсульфонат, аспартат или глутамат. Они могут также включать соли присоединения оснований, такие как соль щелочного металла, например натриевая или калиевая соли, соль щелочно-земельного металла, например кальциевая или магниевая соли, соль переходного металла, такая как цинковая соль, соль органического амина, например соль триэтиламина, диэтиламина, морфолина, Ν-метилпиперидина, Ν-этилпиперидина, пиперазина, прокаина, дибензиламина, Ν,Ν-дибензилэтиламина, холина или 2-аминоэтанола или аминокислот, например лизина или аргинина.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных, например гидратированных, а также несольватированных формах или в виде сокристаллов, и настоящее изобретение охватывает все такие формы.
Способ.
Соединения по изобретению могут быть получены при использовании или адаптировании способов, раскрытых в данной области техники, или при использовании или адаптировании способа, раскрытого ниже в разделе Примеры. Исходные вещества для препаративных способов либо имеются в продаже, либо могут быть получены при использовании или адаптировании способов, описанных в литера туре.
Способ синтеза соединения формулы (1Ь) может включать использование реакции сочетания кислота/амин, раскрытой в \УО 2007/122165, \УО 2008/043788 или \УО 2008/076048. Например, использование в качестве промежуточного соединения соединения формулы (1с) или (И)
где В1 представляет собой метил, В3 определен выше, X представляет собой О, Υ представляет собой водород и Ζ представляет собой А-С(О) или А-8(О)2. Соединение по изобретению может быть получено, когда кислоту формулы (1с) подвергают взаимодействию с амином формулы ΗΝΒ7Β8 или НЫВ9(СВ14В15)С(О)ЫВ7В8. Альтернативно, соединение по изобретению может быть получено путем взаимодействия амина формулы (И) с кислотой, которая определена формулой НОС(О)В8. Соединения формулы (1с) и (И) могут быть синтезированы из защищенных предшественников, таких как алкилэфиры, для синтеза (1с), или из Ν-защищенного предшественника ЫВ9Н, такого как ЫВ9ВОС, или Ν3, для получения (И).
Одно воплощение относится к способу получения соединений формулы (1Ь) путем сочетания соединения формулы (II)
с ацилирующими агентами формулы (111а), (111Ь) или (111с) и .χ2°х
УX
А (1Иа) (ШЬ) А ° (111с) ϊ э * где В1, В3, А, X и Υ определены выше, является таким, как определено выше, или может представлять собой группу, которая может быть превращена в как определено выше, и Ь1 представляет собой уходящую группу {такую как галоген (например, хлоро) или, когда Ь1 представляет собой ОН,
- 5 018629 уходящая группа образована путем взаимодействия с агентом сочетания (таким как НАТИ с карбоновой кислотой)}. Взаимодействие может быть проведено в подходящем растворителе (таком как пиридин, ТГФ или ДМФА (диметилформамид)) в присутствии подходящего основания (такого как три(С16алкил)амин, например диизопропилэтиламин, или пиридин) и при подходящей температуре (такой как от -10 до 50°С).
Соединение формулы (II) может быть получено согласно стадиям а), Ь) или с).
а) Соединение формулы (II) может быть получено путем сочетания соединения формулы (IV)
где V и Υ являются такими, как определено выше, и Ь2 представляет собой уходящую группу (такую как галоген или трифлат), с соединением формулы (V)
где Я1 и X определены выше и С соответствует Я3 или защищенному предшественнику Я3. Взаимодействие может быть проведено в подходящем растворителе (таком как ароматический растворитель, например толуол) или полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или бутиронитрил, в присутствии подходящего основания (такого как алкоголят щелочного металла (например, трет-бутилат натрия) или карбоната цезия, например, опосредованное подходящим металлическим катализатором, таким как иодид меди(1), при подходящей температуре (например, в диапазоне от 80 до 120°С); или
Ь) соединение формулы (II) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII)
с соединением формулы (VIII)
где Я1, X, V и Υ определены выше, С соответствует Я3 или защищенному предшественнику Я3 и Ь3 представляет собой уходящую группу (такую как галоген, мезилат или тозилат). Взаимодействие может быть проведено в подходящем растворителе (таком как ДХМ (дихлорметан), ДМФА или ацетонитрил) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат щелочного металла, например карбонат цезия или карбонат калия) при подходящей температуре (например, в диапазоне от -10 до 50°С) с последующей стадией восстановительного аминирования с использованием или адаптированием способов, описанных в литературе; или
с) соединение формулы (II) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX)
где Я1 и Я3 являются такими, как определено выше, и РС представляет собой подходящую защитную группу, такую как ВОС (трет-бутилоксикарбонил), мезил или тозил или соответствующие карбонильные или сульфонильные остатки. Взаимодействие может быть проведено в подходящем растворителе, таком как ДХМ или толуол, в присутствии подходящего основания, такого как ΝαΗ или КО1Ви, с последующей стадией снятия защиты с использованием или адаптированием способов, описанных в литературе.
- 6 018629
Как частный случай соединения формулы (V), соединение формулы (X) может быть использовано для получения соединения формулы (II)
К.1
где Я1 и С являются такими, как определено в соединениях формулы (V).
Соединения формулы (X) могут быть получены путем взаимодействия нуклеофила С-М с карбонильным соединением формулы (XI) с последующим восстановлением и последующим снятием защиты с промежуточного соединения формулы (XII)
где Я1, Я3, С и РС являются такими, как определено выше, и Ь представляет собой уходящую группу (такую как алкокси, метокси(метил)амино), М представляет собой металл, такой как Ь1, или Мдгалогенид. Добавление нуклеофила может быть проведено в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, при умеренной температуре от -10 до 50°С. Последующие стадии восстановления и снятия защиты могут быть проведены с использованием или адаптированием способов, описанных в литературе.
Альтернативно, соединения формулы (X) могут быть получены путем взаимодействия нуклеофила С-М с альдегидом формулы (XIII) и последующего снятия защиты
где Я1, Я3, С и РС являются такими, как определено выше, и М представляет собой металл, такой как щелочной металл (например, Ь1), или Мд-галогенид.
Взаимодействие можно провести, следуя раскрытым методикам добавления карбанионов к альдегидам.
Другим путем получения соединения формулы (X) является взаимодействие нитроалкила формулы (XIV) с альдегидом формулы (XV) с последующим восстановлением функциональной нитрогруппы
где Я1, Я3 и С являются такими, как определено выше. Обе стадии могут быть проведены, следуя способам, описанным в литературе, или адаптируя их.
Медицинское применение.
Благодаря своей способности связываться с глюкокортикоидным рецептором соединения по изобретению являются полезными в качестве противовоспалительных агентов и могут также проявлять противоаллергическое, иммунодепрессивное и антипролиферативное действия. Таким образом, соединение формулы (4Ь) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики одного или более чем одного из следующих патологических состояний (болезненных состояний) у млекопитающего (такого как человек):
(1) заболевания легких, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
хронические обструктивные заболевания легких любого происхождения, главным образом бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхит различного происхождения, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), острый респираторный дистресс-синдром, бронхоэктазы, все формы реструктивных легочных заболеваний, главным образом аллергический альвеолит, все формы отека легких, главным образом токсический отек легких, саркоидозы и гранулематозы, такие как болезнь Бека, (2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/дегенеративные заболевания суставов, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, например ревматоидный артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, коллагенозы, болезнь Бехчета, реактивный артрит, воспалитель
- 7 018629 ные заболевания мягких тканей другого происхождения, артритные симптомы при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозах), травматические артриты, коллагеновые болезни другого происхождения, например системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, нодозный полиартериит, височный артериит, синдром Шегрена, синдром Стилла, синдром Фелти, витилиго, ревматизм мягких тканей, (3) аллергии, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы аллергических реакций, например отек Квинке, на укусы насекомых, аллергические реакции на фармацевтические агенты, производные крови, контрастные вещества и так далее, анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит (например, аллергический и раздражающий), аллергические сосудистые заболевания, аллергический васкулит, воспалительный васкулит, (4) сосудистые воспаления (васкулитиды), панартериит нодозный, височный артериит, нодозная эритема, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, (5) дерматологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопический дерматит (главным образом у детей), эксфолиативный дерматит, псориаз, эритематозные заболевания, вызванные различными вредными факторами, например излучением, химическими веществами, ожогами и так далее, ожоги кислотой, буллезные дерматозы, такие как, например, аутоиммунная обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид, заболевания лихеноидной группы, зуд (например, аллергического происхождения), все формы экземы, такие как, например, атопическая экзема или себорейная экзема, розацеа, обыкновенная пузырчатка, мультиформная экссудативная эритема, нодозная эритема, баланит, прурит, такой как, например, аллергического происхождения, проявление сосудистых заболеваний, вульвит, воспалительное облысение, такое как гнездная алопеция, кожная Т-клеточная лимфома, сыпи любого происхождения или дерматозы, псориаз и группа парапсориазов, красный волосистый питириаз, (6) нефропатии, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром, все нефриты, такие как, например, гломерулонефрит, (7) заболевания печени, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
массовое разрушение клеток печени, острый гепатит различного происхождения, например вирусный, токсический или лекарственный, хронический агрессивный и/или хронический интермиттирующий гепатит, (8) желудочно-кишечные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
регионарный энтерит (болезнь Крона), гастрит, рефлюксный эзофагит, неспецифический язвенный колит, гастроэнтерит другого происхождения, например врожденная энтеропатия, (9) проктологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими
- 8 018629 и/или пролиферативными процессами:
анальная экзема, трещины, геморрой, идиопатический проктит, (10) глазные болезни, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, симпатическая офтальмия, (11) заболевания уха, горла, носа, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенная лихорадка, наружный отит, например, вызванный контактным дерматитом, инфекцией и так далее, средний отит, (12) неврологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
отек головного мозга, главным образом отек мозга, вызванный опухолью, рассеянный склероз, острый энцефаломиелит, различные формы конвульсий, например младенческие салаамовы судороги, менингит, повреждение спинного мозга, инсульт, (13) болезни крови, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
приобретенная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, такая как, например, идиопатическая тромбоцитопения, ходжкинские или неходжкинские лимфомы, тромбоцитемии, эритроцитозы, (14) опухолевые заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый лимфобластный лейкоз, злокачественная лимфома, лимфогранулематозы, лимфосаркома, обширные метастазы, главным образом при раке молочной и предстательной железы, (15) эндокринные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
эндокринная орбитопатия, тиреотоксический криз, тиреоидит де Кервена, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, Базедова болезнь, гранулематозный тиреоидит, лимфоматозный зоб, (16) трансплантации, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами;
(17) состояния глубокого шока, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, например анафилактический шок;
(18) заместительная терапия, которая сопровождается воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, при врожденной первичной надпочечниковой недостаточности, например врожденном адреногенитальном синдроме, приобретенной первичной надпочечниковой недостаточности, например болезни Аддисона, аутоиммунном воспалении надпочечника, метаинфекционной, опухолях, метастазах и так далее, врожденной вторичной надпочечниковой недостаточности, например врожденном гипопитуитаризме, приобретенной вторичной надпочечниковой недостаточности, например метаинфекционной, опухолях и так далее, (19) рвота, которая сопровождается воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
например, в комбинации с 5-НТ3-антагонистом при рвоте, вызванной цитостатическими агентами, (20) боли воспалительного происхождения, например люмбаго.
Не ограничивая вышеизложенное, соединения по изобретению могут также быть использованы для лечения расстройств, таких как сахарный диабет I типа (сахарный инсулинзависимый диабет), синдром Гийена-Барре, рестенозы после чрескожной транслюминальной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, артериосклероз, реперфузионное повреждение, термическое повреждение, множественное повреждение органов после травмы, острый гнойный менингит, некротизирующий энте
- 9 018629 роколит и синдромы, связанные с гемодиализом, лейкоферезом, трансфузией гранулоцитов, синдром Конна, первичный и вторичный гиперальдостеронизм, избыточная задержка натрия, повышенное выделение магния и калия (диурез), избыточная задержка воды, гипертензия (изолированная систолическая и смешанная систолическая/диастолическая), аритмии, фиброз миокарда, инфаркт миокарда, синдром Барттера, расстройства, связанные с избыточными уровнями катехоламина, диастолическая и систолическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), заболевание периферических сосудов, диабетическая нефропатия, цирроз с отеком и асцитом, варикозное расширение вен пищевода, мышечная слабость, повышенная меланиновая пигментация кожи, потеря веса, гипотензия, гипогликемия, синдром Кушинга, ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, гипергликемия, сахарный диабет, остеопороз, полиурия, полидипсия, воспаление, аутоиммунные расстройства, отторжение ткани, связанное с трансплантацией органов, злокачественные новообразования, такие как лейкозы и лимфомы, ревматическая лихорадка, гранулематозный полиартериит, ингибирование миелоидных клеточных линий, иммунная пролиферация/апоптоз, супрессия и регуляция НРА (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой) оси, гиперкортизолемия, модулирование баланса цитокинов Т111/Т112. хроническая почечная недостаточность, гиперкальциемия, острая недостаточность надпочечников, первичная хроническая недостаточность надпочечников, вторичная недостаточность надпочечников, врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Литтла, системное воспаление, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, остеоартрит, ангионевротический отек, тендинит, бурсит, аутоиммунный хронический активный гепатит, гепатит, цирроз, панникулит, воспалившиеся кисты, гангренозная пиодермия, эозинофильный фасциит, рецидивирующий полихондрит, болезнь Свита, реактивная фаза лепры 1 типа, капиллярная гемангиома, красный плоский лишай, нодозная эритема, акне, гирсутизм, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная экссудативная эритема, психозы, когнитивные расстройства (такие как нарушения памяти), расстройства настроения (такие как депрессия и биполярное расстройство), тревожные расстройства и расстройства личности.
Использованный здесь термин застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или застойное сердечное заболевание относится к болезненному состоянию сердечно-сосудистой системы, в результате которого сердце не способно эффективно перекачивать адекватный объем крови, чтобы обеспечить потребности тканей организма и систем органов. Типично, ЗСН характеризуется недостаточностью левого желудочка (систолическая дисфункция) и скоплением жидкости в легких, при этом первопричиной считают одно или более чем одно болезненное состояние сердца или сердечно-сосудистой системы, включая заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, гипертензию, сахарный диабет, порок клапана сердца и кардиомиопатию. Термин диастолическая застойная сердечная недостаточность относится к состоянию ЗСН, характеризующемуся снижением способности сердца к правильному расслаблению и заполнению кровью. И наоборот, термин систолическая застойная сердечная недостаточность относится к состоянию ЗСН, характеризующемуся снижением способности сердца к правильному сокращению и выбросу крови.
Как будет понятно специалисту в данной области, физиологические расстройства могут представлять собой хроническое состояние или острый приступ. Термин хронический, использованный здесь, означает медленно прогрессирующее и длительное состояние. По существу, хроническое состояние лечат, когда оно диагностировано, и лечение продолжают во время всего течения болезни. И наоборот, термин острый означает краткосрочное обострение или приступ с последующим периодом ремиссии. Таким образом, лечение физиологических расстройств предполагает как острые нарушения, так и хронические состояния. При остром нарушении соединение вводят при появлении симптомов и прекращают, когда симптомы исчезают.
В контексте настоящего описания термин терапия и лечение также включает профилактику и предупреждение, если нет конкретных указаний на обратное. Термины терапевтический и терапевтически следует толковать соответственно.
В этом описании, если не оговорено особо, термины ингибитор и антагонист означают соединение, которое любым способом, частично или полностью, блокирует трансдукционный путь, приводящий к выработке ответа агонистом. Агонист может являться полным или частичным агонистом.
Термин расстройство, если не оговорено особо, означает любое состояние и заболевание, связанное с активностью глюкокортикоидных рецепторов.
Фармацевтическая композиция.
Для применения соединения формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемой соли для терапевтического лечения млекопитающего указанный активный ингредиент обычно изготавливают в виде фармацевтической композиции в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
В одном аспекте настоящего изобретения раскрыт способ изготовления указанной композиции, включающий смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция может содержать от 0,05 до 99 мас.%, например от 0,05 до 80 мас.%, например от 0,10 до 70 мас.% (например, от 0,10 до 50 мас.%), активного ингредиента, где все массовые процентные концентрации рассчитаны исходя из общего состава.
- 10 018629
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить обычным способом при болезненном состоянии, которое необходимо лечить, например, местным (таким как в легкое и/или дыхательные пути или на кожу), пероральным, ректальным или парентеральным введением. Таким образом, соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть изготовлены в форме, например, аэрозоля, порошка (например, сухого или диспергируемого), таблетки, капсулы, сиропа, гранулы, водного или масляного раствора или суспензии, липидной эмульсии, суппозитория, мази, крема, капель или стерильного инъекционного водного или масляного раствора или суспензии.
Подходящей фармацевтической композицией по этому изобретению является композиция, подходящая для перорального введения, в стандартной лекарственной форме, например таблетка или капсула, содержащая от 0,1 мг до 10 г активного ингредиента.
В другом аспекте фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой композицию, подходящую для внутривенной, подкожной, внутрисуставной или внутримышечной инъекции.
В одном воплощении соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
В другом воплощении соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль вводят посредством ингаляции.
Буферные растворы, фармацевтически приемлемые сорастворители, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин или этанол, или комплексообразующие агенты, такие как гидроксипропил-(-циклодекстрин, могут быть использованы для содействия в приготовлении препарата.
Вышеуказанные препараты могут быть получены обычными методиками, хорошо известными в фармацевтической области. Таблетки могут быть покрыты кишечно-растворимой оболочкой обычными способами, например, для создания оболочки из ацетатфталата целлюлозы.
Изобретение дополнительно относится к комбинированной терапии или композиции, где соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одновременно (возможно в одной и той же композиции) или последовательно с одним или более чем одним агентом для лечения любого из вышеуказанных болезненных состояний.
Например, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, ХОБЛ, астмы или аллергического ринита соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль можно объединять с одним или более чем одним агентом для лечения такого состояния. Когда такую комбинацию вводят посредством ингаляции, тогда один или более чем один агент выбран из перечня, содержащего:
ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ΡΌΕ4), включая ингибитор изоформы ΡΌΕ4Ό;
селективный агонист (Т-адренорецептора. такой как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, мезилат битолтерола, пирбутерол или индакатерол;
антагонист мускариновых рецепторов (например, антагонист М1, М2 или М3, такой как селективный антагонист М3), такой как ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензенин;
модулятор функции рецепторов хемокинов (такой как антагонист рецептора ССР1);
ингибитор функции р38-киназы;
ингибитор матриксных металлопротеаз (ММР), такой как нацеленный на ММР-2, ММР-9 или ММР-12; или ингибитор нейтрофильных сериновых протеаз, таких как нейтрофильная эластаза или протеиназа 3.
В другом воплощении изобретения, когда такая комбинация предназначена для лечения ХОБЛ, астмы или аллергического ринита, соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить посредством ингаляции или пероральным путем, и другой агент, например ксантин (такой как аминофиллин или теофиллин), можно вводить посредством ингаляции или пероральным путем. Соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль и другой агент, например ксантин, можно вводить вместе. Их можно вводить последовательно. Альтернативно, их можно вводить раздельно.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. В этих примерах использованы следующие сокращения:
ТФУ - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
ДХМ - дихлорметан
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ/МС - жидкостная колоночная хроматография/масс-спектроскопия
ГХ - газовая хроматография
СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография
ДМСО - диметилсульфоксид
АРС1-М8 - масс-спектроскопия с химической ионизацией при атмосферном давлении
- 11 018629
ΝΜΡ - 1-метил-2-пирролидинон
ΌΙΕΆ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин
НАТИ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННИ.И-тетраметилурония
НВТи - гексафторфосфат(У) 2-(1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
г.к. - комнатная температура, которая равна температуре в диапазоне от 16 до 25°С
Эксперименты по синтезу.
Общие методики.
Спектры ЯМР регистрировали на приборе Уапап Мегсигу-УХ 300 МГц или приборе Уапап 1поуа 400 МГц. Центральные пики хлороформа-ά (Н 7.27 млн-1), ацетона (Н 2.05 млн-1), дихлорметана-б2 (Н 5.32 млн-1) или ДМСО-46 (Н 2.50 млн-1) использовали в качестве внутренних стандартов. Альтернативно, спектры Н-ЯМР регистрировали на приборе Уапап 1поуа Ишку 500 МГц. Данные протонных ЯМР экспериментов собирали при использовании двойного подавления пика остаточного протона растворителя и Н2О.
Для анализа с помощью хиральной СФХ использовали следующие методы. Использование системы разработки аналитических методов от Тйат Тесйпо1од1е8, 1пс. Использование СО2 в качестве подвижной фазы с МеОН в качестве модификатора и при давлении 150 бар (15 МПа). Температуру используемых колонок поддерживали при +37°С при использовании термостата колонок. Детектирование проводили при 254 нм.
Хиральная СФХ (метод А): колонка СЫта1рак® А8, 0,46x25 см, 30% МеОН, 3 мл/мин.
Хиральная СФХ (метод Б): колонка СЫта1рак® ΙΒ, 0,46 х25 см, 35% МеОН, 2 мл/мин.
Для анализа с помощью ЖХ/МС использовали следующий метод. Прибор АдПепк 1100; колонка \Уа1ег5 8уттекту 2,1x30 мм; МС с АРС1; скорость потока 0,7 мл/мин; длина волны 254 нм; растворитель А: вода плюс 0,1% ТФУ; растворитель Б: ацетонитрил плюс 0,1% ТФУ; градиент 15-95%/Б 2,7 мин, 95% Б 0,3 мин.
Для анализа с помощью ГХ-МС использовали следующий метод: масс-спектры низкого разрешения и точное определение масс регистрировали на ГХ-МС системе Не\\!е11-РаскагТ оборудованной ΕΙ ионизационной камерой, 70 эВ. Для анализа с помощью ВЭЖХ использовали следующий метод: ЖХ метод А: ВЭЖХ метод А осуществляли с помощью приборов Адйепк серии 1100 на колонке КтотакЩ© С18 5 мкм 3,0x100 мм. Водная фаза представляла собой смесь вода/ТФУ (99,8/0,1) и органическая фаза представляла собой смесь ацетонитрил/ТФУ (99,92/0,08). Поток составлял 0,6 мл/мин и градиент устанавливали от 10 до 100% органической фазы за 20 мин. Детектирование проводили при 220, 254 и 280 нм.
ЖХ метод Б: ВЭЖХ метод Б осуществляли с помощью приборов Адйепк серии 1100 на колонке ХТегга® ВР8 5 мкм 3,0x100 мм. Водная фаза представляла собой 15 нМ ΝΗ3 в воде и органическая фаза представляла собой ацетонитрил. Поток составлял 0,6 мл/мин и градиент устанавливали от 10 до 100% органической фазы за 20 мин. Детектирование проводили при 220, 254 и 280 нм.
Система А препаративной ВЭЖХ: колонка: ХВпйде С18, размеры (150x30 мм, наполнитель 5 мкм), скорость подачи растворителя 20 мл/мин и градиент от 20 до 90% ΜеСN (0,1 ТФУ) в воде (0,1% ТФУ) за 20 мин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: используя стандартные способы, например, такие, которые описаны в Нбйпе, САУ.Н. ек а1. (1996), 01ГГегепк1а1 8саппшд Са1оптекту, 8рппдет, Вет1ш, калориметрический эффект исследуемого образца в ответ на повышение температуры исследовали с использованием дифференциального сканирующего калориметра с температурной модуляцией (ТМ-ДСК) ТА 1п5кгитепк5 02000 при использовании модуляции ±0,50°С с интервалами 40 с и линейной скоростью нагрева 5°С в 1 мин. Приблизительно 1 мг исследуемого образца помещали в алюминиевые чашки с крышками (без завальцовывания) в атмосфере азота.
Хорошо известно, что начальная и максимальная температуры ДСК могут варьировать в зависимости от чистоты образца и параметров прибора, особенно скорости сканирования температуры. Специалист в данной области техники может использовать обычную оптимизацию/калибровку для регулировки параметров дифференциального сканирующего калориметра, так чтобы можно было получить данные, сопоставимые с данными, представленными здесь.
Если не оговорено особо, исходные материалы имелись в продаже. Все растворители и товарные реагенты были лабораторного качества и использовались в том виде, как они поставлялись.
- 12 018629
Промежуточное соединение 11. Изобутил-3-(5-иод-1Н-индазол-1-ил)бензоат (11)
натрия
В колбу на 50 мл загружали карбонат (0,700 г; 6,60 ммоль), 3-(5-иод-1Н-индазол-1ил)бензойную кислоту (1а) (2,185 г; 6 ммоль) и ΝΜΡ (15 мл) при 40°С при перемешивании магнитной мешалкой. Через пару минут добавляли 1-бром-2-метилпропан (0,971 мл; 9,00 ммоль) одной порцией. Через один час при 40°С температуру повышали до 55°С и добавляли другую порцию 1-бром-2метилпропана (0,971 мл; 9,00 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над №-ь8О4. фильтровали и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (2,5 г; 99%). Продукт затвердевал при выстаивании с образованием бежевого вещества.
АРС1-М8: т^=421 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.38 (1Н, ΐ), 8.19 (1Н, б), 8.16 (1Н, б), 8.07 (1Н, άί), 7.92 (1Н, ббб), 7.70 (1Н, бб), 7.64 (1Н, ΐ), 7.56 (1Н, б), 4.17 (2Н, б), 2.12 (1Н, т), 1.05 (6Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания равно 17,6 мин. 3-(5-Иод-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота (11а)
3-(2-(2-Фтор-5-иодбензилиден)гидразинил)бензойную кислоту (11Ь; 3,47 г; 9 ммоль) и третбутоксид калия (2,3 г; 20,5 ммоль) перемешивали в атмосфере аргона в ΝΜΡ (45 мл) при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляли водой (100 мл), подкисляли водной НС1 (1,7 М) и трижды экстрагировали ЕЮАс (этилацетатом). Объединенные органические фазы дважды промывали водой и затем рассолом. Упаривание органической фазы дало неочищенное соединение, указанное в заголовке (3,52 г; колич.), в виде светло-коричневого аморфного вязкого твердого вещества.
АРС1-М8: т/ζ 365 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13.2 (1Н, Ь), 8.38 (1Н, 8), 8.33 (1Н, 8), 8.24 (1Н, Ь8), 8.04 (1Н, Ьб), 7.97 (1Н, б, далее спаренный), 7.81-7.68 (3Н).
3-(2-(2-Фтор-5-иодбензилиден)гидразинил)бензойная кислота (11Ь)
он
3-Гидразинилбензойную кислоту (1,52 г; 10 ммоль), 2-фтор-5-иодбензальдегид (2,5 г; 10 ммоль) и карбонат цезия (3,26 г; 10 ммоль) перемешивали в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Добавляли воду (40 мл) и прозрачный раствор подкисляли водной НС1 (1,7 М). Образовавшийся бежево-оранжевый осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г; 98%).
АРС1-М8: т/ζ 385 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12.9 (1Н, Ь), 10.85 (1Н, 8), 8.17 (1Н, бб), 7.94 (1Н, 8), 7.65 (1Н, дб), 7.63-7.60 (2Н), 7.40-7.31 3Н), 7.09 (1Н, бб).
19Е-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, при добавлении И2О): δ 123.4 (т).
- 13 018629
Промежуточное соединение Σ2. Гидрохлорид (1Я,28)-2-амино-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)пропан-1-ола
сн3 он
5-6н. НС1 в 2-пропаноле (8 мл; 40-48 ммоль) добавляли к трет-бутил-(1Я,28)-1-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамату (Па) (3,1 г; 10,02 ммоль) в этилацетате (40 мл) при +40°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли достичь комнатной температуры и концентрировали посредством упаривания. Добавляли эфир, соль собирали посредством фильтрации и промывали эфиром. Соль, как обнаружили, была гигроскопичной. Выход 2,10 г (85%).
АРО-М8: т/ζ 210 [МН+-НС1].
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8.01 (Ьг8, 3Н), 6.87-6.76 (т, 3Н), 5.93 (Ьгб, 1Н), 4.79 (Ьй, 1Н), 4.22 (8, 4Н), 3.32 (Ьгт, 1Н), 0.94 (б, 3Н).
трет-Бутил-(1Я,28)-1 -(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)-1 -гидроксипропан-2-илкарбамат (Па) он
Диастереоселективное каталитическое восстановление по Меервейну-Пондорфу-Верлею проводили способом, описанным Лидии Υίη е1 а1. I. Огд. Сйет., 2006, 71, 840-843.
(8)-трет-Бутил-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат ^2Ь) (3,76 г; 12,23 ммоль), изопропоксид алюминия (0,5 г; 2,45 ммоль) и 2-пропанол (12 мл; 157,75 ммоль) в толуоле (22 мл) перемешивали при +50°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1 М НС1 (150 мл), смесь экстрагировали ЕЮАс (250 мл). Органическую фазу промывали водой (2x50 мл) и рассолом (100 мл), сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния при использовании смеси ЕЮАс:гексан (1:2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли. Растворитель удаляли посредством выпаривания с получением требуемого продукта в виде бесцветного твердого вещества. Выход 3,19 г (84%).
АРО-М8: т/ζ 236, 210, 192 [МН+-1Вц-18, МН+-ВОС, МН+-ВОС-18].
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 6.80-6.70 (т, 3Н), 6.51 (б, 1Н), 5.17 (б, 1Н), 4.36 (ΐ, 1Н), 4.19 (8, 4Н), 3.49 (т, 1Н), 1.31 (8, 9Н), 0.93 (б, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1 -(2,3-дигидробензо [Ь] [1,4]диоксин-6-ил)-1 -оксопропан-2-илкарбамат ^2Ь) о сн.
о
Суспензию (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (3 г; 12,92 ммоль) в ТГФ (30 мл) помещали в защитную атмосферу аргона и охлаждали до температуры от -15 до -20°С, добавляли хлорид изопропилмагния, 2 М в ТГФ (6,5 мл; 13,00 ммоль), поддерживая температуру ниже -10°С. Взвесь начинала растворяться, температуре давали достичь 0°С, добавляли свежеприготовленный раствор бромида (2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)магния, 0,7 М в ТГФ (20 мл; 14,00 ммоль). Смесь оставляли достичь комнатной температуры, реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. 1н. НС1 (300 мл) охлаждали на ледяной бане до +10°С, реакционную смесь вливали в водный раствор кислоты, добавляли ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир) (300 мл) и эту смесь переносили в делительную воронку. Водную фазу подвергали обратной экстракции ТВМЕ (200 мл). Эфирные фазы промывали водой, рассолом и сушили (№-ь8О4).
Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии при использовании смеси ТВМЕ:гептан (1:2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель уда- 14 018629 ляли посредством выпаривания с получением указанного в подзаголовке соединения в виде слабожелтого вязкого масла/смолы. Выход 3,76 г (95%).
АРС1-МБ: т/ζ 208 [МН+-ВОС].
Ή-ямр (зоо МГц, дмСО-а6): δ 7.50 (аа, 1Н), 7.46 (а, 1Н), 7.24 (а, 1Н), 6.97 (а, 1Н), 4.97 (т, 1Н),
4.30 (т, 4Н), 1.36 (8, 9Н), 1.19 (а, 3Н).
Промежуточное соединение 13. Гидрохлорид (1В,2Б)-2-амино-1-(4Н-бензо[а][1,3]диоксин-7ил)пропан-1-ола (13)
трет-Бутил-(1В,28)-1-(4Н-бензо[а][1,3]диоксин-7-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамат (13Ь) (403 мг;
1,30 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 5-6н. раствор НС1 в 2-пропаноле (1,5 мл; 7,5-9 ммоль). Смесь перемешивали при +50°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли посредством выпаривания, остаточную вязкую смолу обрабатывали ЕЮАс и снова упаривали с получением твердого вещества, которое суспендировали в МеСЫ и перемешивали в течение нескольких минут. Твердую бесцветную соль собирали посредством фильтрации и обнаружили, что она является до некоторой степени гигроскопичной, соль быстро переносили в эксикатор и сушили при пониженном давлении. Выход 293 мг (92%).
АРС1-МБ: т/ζ 210 [МН+-НС1].
Ή-ямр (300 МГц, дмсо-а6): δ 8.07 (3Н, 8), 7.05 (1Н, а), 6.92 (1Н, аа), 6.85 (1Н, а), 6.03 (1Н, а), 5.25 (2Н, 8), 4.87 (3Н, т), 3.42-3.29 (1Н, т), 0.94 (3Н, а).
(4Б,5В)-5-(4Н-бензо[а][1,3]диоксин-7-ил)-4-метилоксазолидин-2-он (13а)
Смесь гидрохлорида (1В,2Б)-2-амино-1-(4Н-бензо[а][1,3]диоксин-7-ил)пропан-1-ола (13Ь) (120 мг; 0,49 ммоль), ΌΙΕΑ (0,100 мл; 0,59 ммоль) и СБ1 (карбонил-бис-(имидазол-1-ил)) (90 мг; 0,56 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали посредством упаривания, остаточное вещество распределяли между ЕЮАс и водой, органическую фазу промывали 10% ЫаН§О4, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали.
Неочищенный продукт анализировали посредством ЖХ/МС и считали достаточно чистым для дальнейшего анализа посредством ЯМР. Выход 66 мг (57%).
Относительную цис-конформацию продукта подтверждали путем сравнения зарегистрированного Ή-ЯМР со значениями по литературным данным, представленным для аналогичного циклизованного норэфедрина (Огд. БеИ. 2005 (07), 13, 2755-2758 апа Тегайеагоп А88ут. 1993, (4), 12, 2513-2516). В эксперименте с помощью двумерной спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (ΝΟΕ8Υ) наблюдали интенсивный кросс-пик ядерного эффекта Оверхаузера (ΝΟΕ) для дублета на 5.64 с мультиплетом на 4.19 млн-1, это также подтверждало относительную цис-конформацию.
АРС1-МБ: т/ζ 236 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 6.99 (а, 1=8,0 Гц, 1Н), 6.88 (аа, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 6.83 (8, 1Н), 5.81 (Ьг8,1Н), 5.64 (а, 1=8,0 Гц, 1Н), 5.26 (8, 2Н), 4.91 (8, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 0.85 (а, 1=6,4 Гц, 3Н).
трет-Бутил-(1В,2Б)-1 -(4Н-бензо [а] [ 1,3]диоксин-7 -ил)-1 -гидроксипропан-2-илкарбамат (13Ь)
Смесь (Б)-трет-бутил-1-(4Н-бензо[а][1,3]диоксин-7-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (13с) (680 мг;
2,21 ммоль), триизопропоксиалюминия (140 мг; 0,69 ммоль) и пропан-2-ола (3 мл; 38,9 ммоль) в толуоле
- 15 018629 (3 мл) перемешивали при +65°С в течение 15 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, вливали в 1 М НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и растворители удаляли посредством выпаривания с получением неочищенного продукта в виде бесцветного твердого вещества. Неочищенный продукт сначала очищали посредством флэш-хроматографии (растворитель А представляет собой гептан, растворитель Б представляет собой ЕЮАс плюс 10% МеОН). Использовали градиент от 10% Б до 50% Б в А. Полученный продукт кристаллизовали из смеси ДХМ/гептан с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Выход 414 мг (60%).
АРСЕМ8: т/ζ 210 [МН+-ВОС].
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 6.97 (1Н, й), 6.88 (1Н, й), 6.77 (1Н, к), 6.56 (1Н, й), 5.27 (1Н, й), 5.22 (2Н, к), 4.83 (2Н, к), 4.44 (1Н, 1), 3.53 (1Н, т), 1.32 (9Н, к), 0.93 (3Н, й).
(8)-трет-Бутил-1 -(4Н-бензо [й] [ 1,3]диоксин-7 -ил)-1 -оксопропан-2-илкарбамат (Юс)
7-Бром-4Н-бензо[й][1,3]диоксин (1 г; 4,65 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли к магнию (0,113 г; 4,65 ммоль) в защитной атмосфере аргона, добавляли один небольшой кристалл иода, окрашенный раствор нагревали с помощью термофена короткими периодами, чтобы инициировать образование реактива Гриньяра, когда йодная окраска исчезала, реакции давали протекать до достижения комнатной температуры в течение 1,5 ч.
В отдельной реакционной пробирке суспендировали (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1оксопропан-2-илкарбамат (1 г; 4,31 ммоль) в ТГФ (5 мл) и охлаждали на бане из сухого льда с ацетоном до температуры ниже -5°С, медленно добавляли хлорид изопропилмагния, 2 М раствор в ТГФ (2,5 мл; 5,00 ммоль) до образования раствора. К этому раствору добавляли вышеуказанный свежеприготовленный реактив Гриньяра. Смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь медленно вливали в 150 мл охлажденной льдом 1 М НС1, добавляли Е10Ас (150 мл), смесь перемешивали в течение нескольких минут и переносили в делительную воронку. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии с использованием заполненной 70 г диоксида кремния колонки с градиентом от 10% ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир) до 40% ТВМЕ в гептане в качестве элюента. Указанное в подзаголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества. Выход 790 мг (59%).
АРСЕМ8: т/ζ 208 [МН+-ВОС].
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.53 (1Н, йй), 7.39 (1Н, к), 7.30 (1Н, й), 7.22 (1Н, й), 5.30 (2Н, к), 4.98 (1Н, т), 4.95 (2Н, к), 1.35 (9Н, к), 1.20 (3Н, й).
Промежуточное соединение И. 3-(5-((1Я,28)-2-(2,2-Дифторпропанамидо)-1-(2,3дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)пропокси)-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота (!4)
Раствор изобутил-3 -(5-((1Я,28)-2-(2,2-дифторпропанамидо)-1 -(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6ил)пропокси)-1Н-индазол-1-ил)бензоата (44а) (350 мг; 0,59 ммоль) в ТГФ (5 мл) и ацетонитрила (2 мл) обрабатывали 0,25 М №0Н (4,72 мл; 1,18 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 ч, добавляли дополнительное количество 1 М Иа0Н (0,590 мл; 0,59 ммоль) и смесь перемешивали при +45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и подкисляли до рН 2,5-3 посредством добавления 1н. НС1. Добавление ТГФ и МеСИ до образования раствора с последующей очисткой посредством ВЭЖХ при использовании колонки Ктотакй 100-10-С18, 50x250 мм, 30 мин градиента от 50 до 90% МеСИ в воде плюс 0,1% ТФУ в растворителях со скоростью потока, равной 40 мл/мин, и УФ=254 нм для сбора фракций. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили сублимацией. Вещество повторно растворяли в 1Ви0Ме, добавление гептана вызывало осаждение, образованную суспензию упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход 315 мг (99%).
- 16 018629
АРС1-М8: т/ζ 538 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13.27 (1Н, 8), 8.66 (1Н, б), 8.25 (1Н, б), 8.22 (1Н, ΐ), 8.00 (1Н, ббб), 7.92 (1Н, б1), 7.77 (1Н, б), 7.69 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, бб), 7.14 (1Н, б), 6.89-6.78 (3Н, т), 5.17 (1Н,б), 4.22-4.11 (5Н, т), 1.54 (3Н, ΐ), 1.29 (3Н, б).
Изобутил-3-(5-((1В,25)-2-(2,2-дифторпропанамидо)-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пропокси)-1Н-индазол-1 -ил)бензоат (14а)
Изобутил-3-(5-((1В,28)-2-амино-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пропокси)-1Н-индазол-1ил)бензоат (14Ь) (0,5 г; 1,00 ммоль), 2,2-дифторпропионовую кислоту (0,16 г; 1,45 ммоль) и НВТИ (0,567 г; 1,50 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали ΌΙΕΑ (0,696 мл; 3,99 ммоль), смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакцию останавливали посредством добавления 10% ЫаН§О4 (водн.), добавляли рассол, чтобы способствовать разделению фаз. Нижнюю красную ДХМ фазу отделяли, водную фазу экстрагировали одной порцией ЕЮАс, объединенные органические растворы сушили над Мд§О4 и фильтровали, растворитель удаляли посредством выпаривания. Получали неочищенный продукт в виде красного масла. Неочищенное вещество далее очищали посредством флэшхроматографии с использованием заполненной 70 г диоксида кремния колонки, применяли градиент от 0 до 50% ЕЮАс в гептане. Фракции с продуктом объединяли и растворитель удаляли посредством выпаривания. Получили слабо-желтое вязкое масло после окончательного упаривания из ДХМ. Выход 540 мг (91%).
АРС1-М8: т/ζ 594 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8.65 (1Н, б), 8.26 (1Н, б), 8.25 (1Н, ΐ), 8.05 (1Н, ббб), 7.95 (1Н, б1), 7.78 (1Н, б), 7.73 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, бб), 7.14 (1Н, б), 6.90-6.77 (3Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.18 (4Н, 8), 4.15 (1Н, т), 4.12 (2Н, б), 2.05 (1Н, т), 1.55 (3Н, ΐ), 1.29 (3Н, б), 0.99 (6Н, б).
Изобутил-3-(5-((1В,28)-2-амино-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пропокси)-1Н-индазол-1ил)бензоат (14Ь)
Смесь карбоната цезия (78 г; 240,00 ммоль), гидрохлорида (1В,28)-2-амино-1-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пропан-1-ола (14с) (19,66 г; 80,00 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоты (4,12 г; 40,00 ммоль) и иодида меди(1) (0,678 мл; 20,00 ммоль) в бутиронитриле (188 мл) перемешивали при 115°С в течение 60 мин в защитной атмосфере аргона в круглодонной колбе на 1 л. Раствор изобутил-3-(5-иод-1Н-индазол-1-ил)бензоата (Ι1) (33,6 г; 80 ммоль) в бутиронитриле (62,6 мл) генерировали посредством нагревания при 80°С в течение 20 мин в круглодонной колбе на 250 мл. Раствор подавали насосом в вышеуказанную смесь в течение 2-3 мин. Сосуд ополаскивали дополнительным количеством бутиронитрила (15,6 мл), который также добавляли в смесь. Сероватую реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 115°С в течение 45 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (1,5 л). Органическую фазу промывали водой (3x700 мл) и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 38 г вязкого сероватого остатка. Неочищенный продукт растворяли приблизительно в 60-70 мл ДХМ перед загрузкой в колонку для флэш-хроматографии на диоксиде кремния (б=13 см, 1=18 см) сначала с использованием смеси этилацетат:гептан 1:1 с 2% ТЭА (триэтаноламин) (6 л), (так чтобы элюировать исходные вещества плюс Νалкилированный продукт), смеси этилацетат:гептан 3:1 с 2% ТЭА (8 л) и затем промывали колонку этилацетатом (12 л) с 2% ТЭА, собирали фракции по 600 мл, содержащие продукт, в основном фракции 2844, упаривали досуха при 45°С в течение 1 ч с получением 16,42 г продукта.
Анализ 1 Н-ЯМР показал чистый продукт, содержащий некоторое количество этилацетата (<5% мас.). Чистота по ВЭЖХ >95%. Выход 16,42 г (41%).
АРС1-М8: т/ζ 502 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.24 (2Н, т), 8.05 (1Н, ббб), 7.94 (1Н, б1), 7.77-7.72 (2Н, т), 7.22 (1Н, бб), 7.17 (1Н, б), 6.88 (2Н, т), 6.81 (1Н, б), 4.97 (1Н, б), 4.19 (4Н, 8), 4.12 (2Н, б), 3.11 (1Н, т), 2.05 (1Н, т), 1.35 (2Н, Ь8), 1.07 (3Н, б), 0.99 (6Н, б).
- 17 018629
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 12,3 мин. ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 14,2 мин.
Промежуточное соединение 5. 3-(5-((1К,28)-1-(4Н-Бензо[6][1,3]диоксин-7-ил)-2-(2,2дифторпропанамидо)пропокси)-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота (15)
Изобутил-3-(5-((1К,28)-1-(4Н-бензо[6][1,3]диоксин-7-ил)-2-(2,2-дифторпропанамидо)пропокси)-1Ниндазол-1-ил)бензоат (15а) (398 мг; 0,67 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и ТГФ (3,0 мл). Добавляли гидроксид лития (0,032 мл; 2,01 ммоль), растворенный в воде (2,5 мл). Получали прозрачный слаборозовый раствор. В течение 2 ч раствор охлаждали льдом. Добавляли этилацетат и затем соляную кислоту (1 М) до кислого значения рН. Водную фазу еще раз экстрагировали этилацетатом. Собранные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали. Растворяли в метаноле и раствор наносили на колонку с 1 г БСХ (сильным катионообменником). Метанольный элюат (приблизительно 15 мл) концентрировали. Сублимационная сушка из смеси ацетонитрил/вода дала указанное в заголовке соединение (362 мг; 100%).
ЛРС1-М8: т/ζ 538 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 8.40 (1Н, 1), 8.05 (1Н, 61), 8.02 (1Н, б), 7.98 (1Н, 666), 7.70 (1Н, 6), 7.65 (1Н, 1), 7.22 (1Н, 66), 7.02 (1Н, 6), 7.00 (1Н, 6), 6.91 (1Н, 8), 6.67 (1Н, 8), 5.22 (2Н, ф, 4.87 (2Н, 8), 4.46-4.36 (1Н, т), 1.75 (3Н, 1), 1.25 (3Н, 6).
Изобугил-3-(5-((1К,28)-1-(4Н-бензо[6][1,3]диоксин-7-ил)-2-(2,2-дифгорпропанамидо)пропокси)-1Ниндазол-1-ил)бензоат (15а)
Смесь изобутил-3-(5-((1К,28)-2-амино-1-(4Н-бензо[6][1,3]диоксин-7-ил)пропокси)-1Н-индазол-1ил)бензоата (420 мг; 0,84 ммоль) (15Ь), 2,2-дифторпропановой кислоты (213 мг; 1,94 ммоль) и НВТИ (420 мг; 1,11 ммоль) суспендировали в дихлорметане (10 мл). Добавляли Х-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (0,85 мл; 5,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В этот раствор добавляли воду (приблизительно 10 мл). После перемешивания в течение нескольких минут эту смесь добавляли в фазовый сепаратор. Водную фазу перемешивали с дихлорметаном (5 мл) и добавляли в фазовый сепаратор. Объединенные органические фазы концентрировали до коричневого масла. Очистка посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (дихлорметан/этилацетат, 10/1) дала указанное в заголовке соединение в виде белой пены (400 мг; 80%).
ЛРС1-М8: т/ζ 594 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8.71 (1Н, 6), 8.27-8.23 (2Н, т), 8.07-8.03 (1Н, т), 7.95 (1Н, 6), 7.78 (1Н, 6), 7.73 (1Н, 1), 7.23 (1Н, 66), 7.14 (1Н, 6), 7.04-6.96 (2Н, т), 6.86 (1Н, 8), 5.26-5.17 (3Н, т), 4.82 (2Н, 8), 4.24-4.15 (1Н, т), 4.12 (2Н, 6), 2.11-2.00 (1Н, т), 1.56 (3Н, 1), 1.30 (3Н, 6), 0.99 (6Н, 6).
Изобугил-3-(5-((1К,28)-2-амино-1-(4Н-бензо[6][1,3]диоксин-7-ил)пропокси)-1Н-индазол-1-ил)бензоат (15Ь)
В одногорлую круглодонную колбу на 250 мл с магнитным перемешиванием и в атмосфере аргона загружали карбонат цезия (30,3 г; 93,00 ммоль), гидрохлорид (1К,28)-2-амино-1-(4Нбензо[6][1,3]диоксин-7-ил)пропан-1-ола (13) (7,37 г; 30,00 ммоль), 2-(диметиламино)уксусную кислоту
- 18 018629 (1,547 г; 15,00 ммоль), иодид меди(1) (1,428 г; 7,50 ммоль) и бутиронитрил (72 мл) и нагревали при 110°С в течение 30 мин. Раствор изобутил-3-(5-иод-1Н-индазол-1-ил)бензоата (11) (12,61 г; 30 ммоль) в бутиронитриле (12,00 мл) генерировали посредством нагревания при 80°С в течение 10 мин. Раствор подавали насосом в вышеуказанную смесь в течение 3 мин. Сосуд ополаскивали дополнительным количеством бутиронитрила (6,00 мл), который также добавляли в смесь. Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 110°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой и этилацетатом (1 л). Органическую фазу три раза промывали водой (3x500 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси этилацетат:гептан 1:1 с 2% ТЭА с последующим использованием смеси этилацетат:гептан 3:1 с 2% ТЭА и, наконец, этилацетата с 2% ТЭА. Это дало указанное в заголовке соединение (5,1 г; 34%).
АРС1-М8: т/ζ 502,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8.25 (1Н, ΐ), 8.23 (1Н, 8), 8.05 (1Н, άάά), 7.94 (1Н, άΐ), 7.78-7.70 (2Н, т), 7.24 (1Н, аа), 7.17 (1Н, ά), 7.01 (2Н, т), 6.89 (1Н, 8), 5.22 (2Н, άά), 5.05 (1Н, ά), 4.83 (2Н, άδ), 4.11 (2Н, ά), 3.15 (1Н, т), 2.05 (1Н, т), 1.39 (2Н, Ь8), 1.07 (3Н, ά), 0.98 (6Н, ά).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 10,6 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 12,2 мин.
Промежуточное соединение 16. Гидрохлорид (8)-(-)-тетрагидротиофен-3-амин-1,1-диоксида (16)
(8)-(-)-Ы-(1,1-Диоксидотетрагидротиофен-3-ил)бензамид (16а) (7,08 г) суспендировали в 5 М водной НС1 (250 мл). Смесь нагревали при 130°С в течение 13 ч. После охлаждения на водяной бане твердую бензойную кислоту удаляли посредством фильтрации и промывали 1 М водной НС1, объединенные фильтраты упаривали досуха. Остаток ресуспендировали в 1,4-диоксане (40 мл), указанное в заголовке бесцветное твердое соединение выделяли посредством фильтрации, промывали диоксаном (10 мл) и сушили до постоянной массы. Выход 4,99 г (98%).
Ή-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ 4.12 (1Н, пентет, далее спаренный), 3.60 (1Н, άά), 3.38 (1Н, т), 3.27-2.15 (2Н), 2.64 (1Н, т), 2.21 (1Н, т).
[α]ο=-13,5° (с=1,1, Н2О).
(8)-(-)-Ν-( 1,1 - Диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)бензамид (16а)
(8)-И-(Тетрагидротиофен-3-ил)бензамид (16Ь) (7,1 г) растворяли в ЕЮЛс (1,2 л). Добавляли насыщ. водный NаНСΟз (0,6 л). Порциями добавляли 3-хлорбензопероксикислоту (77%; 27 г) в течение 10 мин. Перемешивание продолжали в течение 4 ч, затем добавляли диметилсульфид (3,5 мл) и перемешивание продолжали в течение еще 100 мин до полной нейтрализации избытка мета-хлорпербензойной кислоты. Фазы разделяли, органическую фазу дважды промывали водой и упаривали при пониженном давлении. Бесцветный остаток перекристаллизовывали из ЕЮЛс (~350 мл) с получением чистого соединения, указанного в подзаголовке (6,3 г). Маточный раствор упаривали и перекристаллизовывали из ЕЮЛс с получением дополнительного количества продукта (0,72 г). Общий выход 7,02 г (85,7%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 8.74 (1Н, ά), 7.88-7.84 (2Н), 7.55 (1Н, ΐ, далее спаренный), 7.51-7.45 (2Н), 4.70 (1Н, секстет), 3.50 (1Н, άά), 3.37 (1Н, άάά), 3.25-3.15 (1Н, т), 3.97 (1Н, άά), 2.44 (1Н, секстет), 2.28-2.16 (1Н, т).
[а]с=-39,8° (с=1,0, МеОН).
(8)-(-)-№(тетрагидротиофен-3-ил)бензамид (16Ь)
1,36 М исходный раствор НС1 в АсОН готовили из 100 мл АсОН, 11 мл АсС1 и 2,8 мл Н2О (слабо экзотермический гидролиз).
(8)-(-)-4-[2-(Метилсульфанил)этил]-2-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол (16с) (1,7 г) растворяли в 25 мл уксусной кислоты, которая являлась 1,36 М относительно НС1. Раствор нагревали при 130°С в течение 18 ч. Анализ ГХ-МС показал, что реакция завершена. Наивысшим ионом МС является 146 (М-61 фрагмент). Реакционную смесь затем охлаждали и сушили сублимацией с получением указанного в подзаголовке
- 19 018629 соединения в виде бесцветного рыхлого твердого вещества. Выход 1,59 г (100%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.41 (1Н, б, ЫН), 7.86-7.82 (2Н), 7.53 (1Н, т), 7.49-7.43 (2Н), 4.49 (1Н, секстет), 3.03 (1Н, бб), 2.96-2.88 (1Н, т), 2.88-2.80 (1Н, т), 2.75 (1Н, бб), 2.19-2.10 (1Н, т), 2.07-1.97 (1Н, т).
[а]с=-32,4° (с=0,95, МеОН).
(8)-(-)-4-[2-(Метилсульфанил)этил]-2-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол (16с)
Описанная методика является частично модифицированной, оптимизированной и дополняющей методикой для описанного в литературе синтеза энантиомера(ов) 3-аминотетрагидротиофена.
1. Ос11т1о\у & \Ус51сг11С1бс 8уиЛе818, 1992, 947-949.
2. АкЫои е! а1. Вюогд Меб. СНет. Бей., 17 (2007) 6779-6784.
Ь-(8)-2-Амино-4-(метилтио)бутан-1-ол (10,0 г) и бромид цинка(11) (0,5 г) смешивали в бензонитриле (18 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 45 ч, большую часть избытка бензонитрила отгоняли посредством перегонки в трубке с шаровым расширением (Киде1гойг).
Остаток разбавляли небольшим количеством СН2С12 и подвергали автоматизированной флэшхроматографии на 81О2 (330 г) с использованием градиента 0-70% ЕЮЛс в гептане с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход 12,09 г (74%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7.81-7.75 (2Н), 7.50-7.42 (1Н, т), 7.42-7.34 (2Н), 4.42 (1Н, бб), 4.294.18 (1Н, т), 3.98 (1Н, ΐ), 2.60-2.45 (2Н), 1.99 (3Н, 8), 1.80-1.66 (2Н).
[α]Β=-89,8° (с=1,5, Е!ОАс).
Промежуточное соединение 7. Гидрохлорид (В)-(+)-тетрагидротиофен-3-амин-1,1-диоксида (17)
Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично тому, как описано для соединения (16), но начиная с (В)-Ы-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)бензамида (17а) (3,0 г). Выход 2,10 г (98%).
[а]с=+12,5° (с=1,1, Н2О).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 4.13 (1Н, пентет), 3.61 (1Н, бб), 3.39 (1Н, т), 3.27-3.17 (2Н), 2.65 (1Н, б!б), 2.29-2.16 (2Н).
(В)-Ы-( 1,1 - Диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)бензамид (17 а)
Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично тому, как описано для соединения (16а), но начиная с (В)-Ы-(тетрагидротиофен-3-ил)бензамида (17Ь) (3,06 г). Выход 3,0 г (85,5%).
[а]с=+40,1° (с=1,0, МеОН).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.74 (1Н, б), 7.88-7.83 (2Н), 7.55 (1Н, ΐ, далее спаренный), 7.48 (2Н, ΐ, далее спаренный), 4.69 (1Н, секстет), 3.50 (1Н, бб), 3.37 (1Н, т), 3.20 (1Н, ббб), 3.07 (1Н, бб), 2.28-2.16 (1Н, т).
(В)-Ы-(Тетрагидротиофен-3-ил)бензамид (17Ь)
Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично тому, как описано для соединения (16Ь), но начиная с (В)-4-(2-(метилтио)этил)-2-фенил-4,5-дигидрооксазола (17с) (3,04 г). Выход 2,78 г (98%).
[а]с=+32,2° (с=1,1, МеОН).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.41 (1Н, б), 7.87-7.81 (2Н, т), 7.53 (1Н, т), 7.49-7.42 (2Н, т), 4.49 (1Н, секстет), 3.03 (1Н, бб), 2.96-2.88 (1Н, т), 2.88-2.80 (1Н, т), 2.75 (1Н, бб), 2.19-2.09 (1Н, т), 2.07-1.96 (1Н, т).
- 20 018629 (К)-4-(2-(Метилтио)этил)-2-фенил-4,5-дигидрооксазол (17с)
Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично тому, как описано для соединения (16с), но начиная с О-(К)-2-амино-4-(метилтио)бутан-1-ола (7,75 г). Выход 3,04 г (24%).
[а]с=+89,8° (с=1,5, ЕЮАс).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.89-7,84 (2Н, т), 7.57-7.51 (1Н, т), 7.50-7.44 (2Н, т), 4.51 (1Н, йй),
4.32 (1Н, йф, 4.07 (1Н, ί), 2.60 (2Н, т), 2.07 (3Н, 8), 1.81 (2Н, т).
Промежуточное соединение 8.
Гидрохлорид (8)-(-)-аминотетрагидротиофенсульфоксида (смесь эпимеров) (18)
(8)-№(1-Оксидотетрагидротиофен-3-ил)бензамид (18а) (1,7 г; 7,61 ммоль) растворяли в 5 М водной НС1 (140 мл) и перемешивали при 130°С (блокирующая температура). Через 1 ч 15 мин температуру снижали до +70°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 11 ч 45 мин, после чего оставляли достигать комнатной температуры. Смесь охлаждали на ледяной бане, кристаллическую осажденную бензойную кислоту удаляли посредством фильтрации, фильтрат упаривали, пока не осталась вязкая смола.
Этот материал растворяли в воде и промывали 3хСН2С12, водную фазу упаривали, остаток упаривали совместно со смесью ЕЮН-толуол два раза и полутвердый остаток обрабатывали ЕЮН с образованием суспензии, которую перемешивали при температуре окружающей среды в течение 25 мин. Бежевую твердую соль собирали посредством фильтрации с получением 200 мг неочищенного продукта (1 партия). Дополнительные 82 мг (2 партия) вещества кристаллизовали из маточного раствора. ЯМР-анализ этих двух партий показал, что произошла рацемизация. Никакой очистки этих неочищенных партий больше не проводили, обе они были использованы в том виде, в котором были получены.
партия: Ή-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ 4.32 (0.88Н, т), 4.14 (0.12Н, т), 3.43-3.19 (2Н, т), 3.14-2.95 (2Н, т), 2.83-2.66 (1Н, т), 2.58-2.47 (0.12Н, т), 2.23 (0.89Н, т).
партия: Ή-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ 4.32 (0.18Н, т), 4.14 (0.82Н, т), 3.43-3.18 (2Н, т), 3.13-2.85 (2Н, т), 2.81-2.65 (1Н, т), 2.58-2.45 (0.81Н, т), 2.22 (0.19Н, т).
(δ)-Ν-( 1 -Оксидотетрагидротиофен-3 -ил)бензамид (18а)
(8)-(-)-№(Тетрагидротиофен-3-ил)бензамид (16а) (2,81 г; 13,56 ммоль) растворяли в ацетонитриле (150 мл). Добавляли катализатор на основе пиридиниевой соли гетерополикислоты (360 мг) (РМоцУО40Н4х1,77 пиридин, полученный согласно СиЧауо Р. КотапеШ е! а1., 8уп1е11. 2005, 1, 75-78) с последующим добавлением пероксида водорода (35%; 1,15 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды, через 2,5 ч добавляли дополнительное количество катализатора (100 мг) и реакции давали протекать в течение еще 2 ч. Добавляли Ме28 (0,115 мл), через 25 мин смесь фильтровали и проверяли на присутствие пероксида. Добавляли дополнительное количество Ме28 (0,6 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли воду (50 мл) и 2 г бисульфита натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворители выпаривали примерно до половины объема, разбавляли водой и экстрагировали 3хЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом и упаривали, пока не осталось белое твердое вещество. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из ЕЮАс (~70 мл) с получением 1,39 г изомерно чистого сульфоксида (1 партия).
Маточный раствор упаривали и подвергали флэш-хроматографии на 8Ю2 (20 г) 0-70% МеОН в ЕЮАс. Выделяли дополнительные 365 мг (2 партия) изомерно чистого сульфоксида. Также было выделено 145 мг материала, содержащего смесь эпимеров сульфоксида 3:2. Указанные основные партии 1 и 2 образованного изомерно чистого сульфоксида объединяли с получением общего количества 1,75 г (58%).
[α]ο=-91,9° (с=1, МеОН).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7.83 (2Н. т), 7.54 (1Н, т), 7.47 (2Н, т), 4.90 (1Н, т), 3.52 (1Н, йй), 3.19-3.02 (2Н, т), 2.93 (1Н, ййй), 2.66-2.53 (2Н, т).
13С-ЯМР (100.586 МГц, СП3ОП): δ 169.41, 135.14, 132.84, 129.55, 128.33, 59.09, 53.35, 52.81, 32.34.
- 21 018629
Пример 1
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(38)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамид (Е1).
3-(5-((1К,28)-2-(2,2-Дифторпропанамидо)-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пропокси)-1Ниндазол-1-ил)бензойную кислоту (14) (106 мг; 0,20 ммоль), гидрохлорид (8)-(-)-тетрагидротиофен-3амин-1,1-диоксида (16) (40 мг; 0,23 ммоль) и НВТИ (95 мг; 0,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали ЭГЕА (0,138 мл; 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Добавляли воду (10 мл), образованную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали водой и дополнительно очищали посредством ВЭЖХ с использованием колонки Кгота811 100-10-С18, 50x250 мм, 30 мин градиента от 50 до 90% ΜеСN в воде со скоростью потока, равной 40 мл/мин, и УФ=254 нм для сбора фракций. Фракции, содержащие продукт, сушили сублимацией, полученное твердое вещество растворяли в МеОН и добавляли изогексан. Двухфазную смесь упаривали с получением твердого вещества, которое суспендировали в изогексане, содержащем небольшой объем ЕЮАс, суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Кристаллическое твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали изогексаном и сушили. Выход 77 мг (59%).
АРС1-М8: т/ζ 655 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.90 (1Н, б), 8.65 (1Н, б), 8.25 (1Н, б), 8.19 (1Н, 8), 7.92 (1Н, б), 7.86 (1Н, б), 7.77 (1Н, б), 7.68 (1Н, ΐ), 7.21 (1Н, бб), 7.14 (1Н, б), 6.89-6.78 (3Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.73 (1Н, т), 4.24-4.11 (5Н, т), 3.52 (1Н, бб), 3.37 (1Н, т), 3.20 (1Н, т), 3.10 (1Н, бб), 2.45 (1Н, т), 2.23 (1Н, т), 1.55 (3Н, ΐ), 1.29 (3Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 9,94 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 9,15 мин.
Хиральная СФХ (метод А) время удерживания составляет 4,93 мин.
Т.пл. равна 180°С.
Соединения примеров 2-24 получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, или способами, известными в данной области техники.
Пример 2
3-5-{[(1В,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(3К.)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамид.
АРС1-М8: т/ζ 655 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.90 (1Н, б), 8.65 (1Н, б), 8.25 (1Н, 8), 8.19 (1Н, 8), 7.92 (1Н, б), 7.85 (1Н, б), 7.77 (1Н, б), 7.68 (1Н, ΐ), 7.21 (1Н, бб), 7.14 (1Н, б), 6.89-6.78 (3Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.72 (1Н, т), 4.24-4.11 (5Н, т), 3.52 (1Н, бб), 3.38 (1Н, т), 3.20 (1Н, т), 3.10 (1Н, бб), 2.44 (1Н, т), 2.23 (1Н, ббб), 1.55 (3Н, ΐ), 1.29 (3Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 9,94 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 9,15 мин.
Хиральная СФХ (метод А) время удерживания составляет 5,87 мин.
Т.пл. равна 218°С.
Пример 3
- 22 018629
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил] -Ν-[(3Κ)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамид.
ЛРС1-М8: т/ζ 655 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.90 (1Н, б), 8.71 (1Н, б), 8.25 (1Н, 5), 8.18 (1Н, 5), 7.91 (1Н, б), 7.86 (1Н, б), 7.78 (1Н, б), 7.68 (1Н, ΐ), 7.23 (1Н, бб), 7.14 (1Н, б), 7.00 (2Н, ф, 6.86 (1Н, 5), 5.26-5.17 (3Н, т), 4.82 (2Н, 5), 4.78-4.67 (1Н, т), 4.24-4.13 (1Н, т), 3.52 (1Н, бб), 3.42-3.32 (1Н, т), 3.25-3.16 (1Н, т), 3.10 (1Н, бб), 2.49-2.41 (1Н, т), 2.29-2.17 (1Н, т), 1.56 (3Н, ΐ), 1.30 (3Н, б).
ЖХ (метод А, скорость потока 1,0 мл/мин) время удерживания составляет 10,15 мин.
ЖХ (метод Б, скорость потока 1,0 мл/мин) время удерживания составляет 9,76 мин.
Т.пл. равна 239°С.
Пример 4
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(38)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамид.
ЛРС1-М8: т/ζ 655 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.90 (1Н, б), 8.71 (1Н, б), 8.25 (1Н, 5), 8.18 (1Н, 5), 7.91 (1Н, б), 7.85 (1Н, б), 7.78 (1Н, б), 7.68 (1Н, ΐ), 7.23 (1Н, бб), 7.14 (1Н, б), 7.00 (2Н, ф, 6.86 (1Н, 5), 5.26-5.17 (3Н, т), 4.82 (2Н, 5), 4.78-4.67 (1Н, т), 4.24-4.13 (1Н, т), 3.52 (1Н, бб), 3.42-3.32 (1Н, т), 3.25-3.16 (1Н, т), 3.10 (1Н, бб), 2.49-2.41 (1Н, т), 2.29-2.17 (1Н, т), 1.56 (3Н, ΐ), 1.30 (3Н, б).
ЖХ (метод А, скорость потока 1,0 мл/мин) время удерживания составляет 9,80 мин.
ЖХ (метод Б, скорость потока 1,0 мл/мин) время удерживания составляет 8,76 мин.
Т.пл. равна 224°С.
Пример 5
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино1-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамид.
ЛРС1-М8: т/ζ 607 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.71 (1Н, б), 8.65 (1Н, б), 8.24 (1Н, 5), 8.18 (1Н, 5), 7.90-7.84 (2Н, т),
7.77 (1Н, б), 7.65 (1Н, ΐ), 7.21 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 6.89-6.78 (3Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.48 (1Н, т), 4.24-4.11 (5Н, т), 3.90-3.81 (2Н, т), 3.72 (1Н, 1б), 3.61 (1Н, бб), 2.16 (1Н, т), 1.94 (1Н, т), 1.55 (3Н, ΐ), 1.29 (3Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 12,02 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 11,12 мин.
Хиральная СФХ (метод Б) время удерживания составляет 5,10 мин.
Т.пл. равна 175°С.
Пример 6
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамид.
ЛРС1-М8: т/ζ 607 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.71 (1Н, б), 8.65 (1Н, б), 8.24 (1Н, 5), 8.18 (1Н, 5), 7.90-7.84 (2Н, т),
7.77 (1Н, б), 7.65 (1Н, ΐ), 7.21 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 6.89-6.78 (3Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.48 (1Н, т), 4.23-4.10
- 23 018629 (5Н, т), 3.89-3.82 (2Н, т), 3.72 (1Н, ϊ6), 3.61 (1Н, бб), 2.16 (1Н, т), 1.94 (1Н, т), 1.55 (3Н, ΐ), 1.29 (3Н, б). ЖХ (метод А) время удерживания составляет 12,03 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 11,13 мин.
Хиральная СФХ (метод Б) время удерживания составляет 4,71 мин.
Т.пл. равна 177°С.
Пример 7
Ы-Циклопентил-3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)бензамид АРС1-М8: т/ζ 605 [МН4].
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8.65 (1Н, б), 8.45 (1Н, б), 8.24 (1Н, б), 8.15 (1Н, ΐ), 7.86-7.83 (2Н, т), 7.75 (1Н, б), 7.63 (1Н, ΐ), 7.20 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 6.88-6.85 (2Н, т), 6.81-6.79 (1Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.274.12 (6Н, т), 1.93-1.85 (2Н, т), 1.69 (2Н, ушир.8), 1.59-1.49 (7Н, т), 1.29 (3Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 14,40 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 13,24 мин.
Т.пл. равна 170°С.
Пример 8
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-циклопентилбензамид.
АРС1-М8: т/ζ 605 [МН+].
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8.71 (1Н, б); 8.45 (1Н, б); 8.23 (1Н, 8); 8.14 (1Н, ΐ); 7.86-7.83 (2Н, т); 7.75 (1Н, б); 7.63 (1Н, ΐ); 7.22 (1Н, бб); 7.13 (1Н, б); 7.03-6.97 (2Н, т); 6.86 (1Н, 8); 5.23-5.18 (3Н, т); 4.82 (2Н, 8); 4.28-4.15 (2Н, т); 1.95-1.86 (2Н, т); 1.73-1.65 (2Н, т); 1.60-1.50 (7Н, т); 1.30 (3Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 11,32 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 10,47 мин.
Т.пл. равна 182°С.
Пример 9
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -N-[(3 8)-тетрагидрофуран-3 -ил] бензамид.
АРС1-М8: т/ζ 607 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.74-8.67 (2Н, т), 8.24 (1Н, 8), 8.18 (1Н, 8), 7.87 (2Н, ΐ), 7.77 (1Н, б), 7.65 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 7.04-6.96 (2Н, т), 6.86 (1Н, 8), 5.25-5.17 (3Н, т), 4.82 (2Н, 8), 4.534.44 (1Н, т), 4.24-4.13 (1Н, т), 3.90-3.81 (2Н, т), 3.75-3.68 (1Н, т), 3.61 (1Н, бб), 2.21-2.11 (1Н, т), 1.991.89 (1Н, т), 1.56 (3Н, ΐ), 1.30 (3Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 11,88 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 10,99 мин.
Т.пл. равна 192°С.
- 24 018629
Пример 10
3-(5-{[(1Я,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(1Я,28)-2-гидроксициклопентил]бензамид.
АРС.Ч-М8: т/ζ 621 [МН+].
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, сигнал 1 протона перекрыт растворителем): δ 8.65 (1Н, б), 8.22 (2Н, б), 8.10 (1Н, б), 7.87 (2Н, т), 7.78 (1Н, б), 7.64 (1Н, ΐ), 7.20 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 6.89-6.78 (3Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.72 (1Н, б), 4.21-4.03 (6Н, т), 1.77 (4Н, т), 1.55 (5Н,1), 1.29 (3Н, б).
ЖХ (метод А): время удерживания составляет 11,82 мин.
ЖХ (метод Б): время удерживания составляет 9,86 мин.
Т.пл. равна 165°С.
Пример 11
НО СН3
3-[5-({(1Я,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-№[(2Я)-2-гидроксибутил]бензамид.
АРС.Ч-М8: т/ζ 609 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.71 (1Н, б), 8.57 (1Н, ΐ), 8.24 (1Н, 8), 8.17 (1Н, т), 7.86 (2Н, т), 7.79 (1Н, б), 7.64 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 7.04-6.96 (2Н), 6.86 (1Н, 8), 5.26-5.18 (3Н), 4.82 (2Н, 8), 4.72 1Н, б), 4.19 (1Н, секстет), 3.56 (1Н, т), 3.37-3.27 (1Н, частично перекрыт сигналом от влаги в растворителе), 3.23-3.14 (1Н), 1.56 (3Н, ΐ), 1.47 (1Н, т), 1.37-1.22 (1Н, частично перекрыт дублетом метила), 1.30 (3Н, б), 0.90 (3Н, ΐ).
ВЭЖХ метод (А): время удерживания составляет 11,83 мин.
ВЭЖХ метод (Б): время удерживания составляет 10,26 мин.
Т.пл. равна 182°С.
Пример 12
3-(5-{[(1Я,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1 -ил) -Ν-(пиридин-3 -илметил)бензамид.
АРС.Ч-М8: т/ζ 628 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9.24 (1Н, ΐ). 8.66 (1Н, б), 8.57 (1Н, б), 8.46 (1Н, бб), 8.24 (1Н, 8), 8.21 (1Н, 8), 7.89 (2Н, т), 7.79 (1Н, б), 7.74 (1Н, т), 7.67 (1Н, ΐ), 7.36 (1Н, бб), 7.21 (1Н, бб), 7.14 (1Н, б), 6.88-
6.78 (3Н, т), 5.17 (1Н, б), 4.53 (2Н, б), 4.25-4.09 (5Н, т), 1.54 (3Н, ΐ), 1.29 (3Н, б).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 9,61 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 9,58 мин.
Т.пл. равна 135°С.
- 25 018629
Пример 13
3-[5-({(1Я,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] - И-(пиридин-3 -илметил)бензамид.
АРСЬМЗ: т/ζ 628 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9.26 (1Н, ΐ), 8.71 (1Н, й), 8.57 (1Н, й), 8.46 (1Н, йй), 8.24 (1Н, к), 8.22-8.19 (1Н, т), 7.89 (2Н, ΐ), 7.80 (1Н, й), 7.76-7.72 (1Н, т), 7.67 (1Н, к), 7.36 (1Н, йй), 7.22 (1Н, йй), 7.13 (1Н, й), 7.04-6.96 (2Н, т), 6.86 (1Н, к), 5.25-5.17 (3Н, т), 4.82 (2Н, к), 4.52 (2Н, й), 4.24-4.13 (1Н, т), 1.56 (3Н, ΐ), 1.30 (3Н, й).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 9,86 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 11,18 мин.
Т.пл. равна 159°С.
Пример 14
3-[5-({(1Я,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ы-((1Я,28)-2-гидроксициклопентил]бензамид.
АРСЬМЗ: т/ζ 621 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8.71 (1Н, й), 8.23 (1Н, к), 8.22 (1Н, к), 8.10 (1Н, й), 7.89-7.83 (2Н, т),
7.78 (1Н, й), 7.64 (1Н, 1), 7.22 (1Н, йй), 7.13 (1Н, й), 7.04-6.97 (2Н, т), 6.86 (1Н, к), 5.25-5.18 (3Н, т), 4.82 (2Н, к), 4.72 (1Н, к), 4.24-4.14 (1Н, т), 4.12-4.03 (2Н, т), 1.89-1.69 (4Н, т), 1.64-1.44 (5Н, т), 1.30 (3Н, й).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 12,19 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 11,30 мин.
Т.пл. равна 165°С.
Пример 15
3-[5-({(1Я,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(38)-1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил] бензамид (изомер 1).
АРСЬМЗ: т/ζ 639 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8.88 (1Н, й), 8.71 (1Н, й), 8.24 (1Н, к), 8.19 (1Н, т), 7.89 (1Н, й, далее спаренный), 7.85 (1Н, й, далее спаренный), 7.78 (1Н, й), 7.66 (1Н, 1), 7.72 (1Н, йй), 7.13 (1Н, й), 7.02 (1Н, й), 6.98 (1Н, йй), 6.86 (1Н, к), 5.26-5.17 (3Н), 4.82 (2Н, к), 4.66 (1Н, секстет), 4.19 (1Н, секстет), 3.54 (1Н, йй), 3.01-2.86 (2Н), 2.70 (1Н, ййй), 2.59-2.48 (1Н, т, частично перекрыт сигналом растворителя), 2.43-2.34 (1Н, т), 1.56 (3Н,1), 1.30 (3Н, й).
ВЭЖХ метод (А): время удерживания составляет 10,65 мин.
ВЭЖХ метод (Б): время удерживания составляет 9,99 мин.
Т.пл. равна 196°С.
- 26 018629
Пример 16
О СН3
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-13-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(3δ)-1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил] бензамид (изомер 2).
АРС1-М8: т/ζ 639 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8.74-8.67 (2Н), 8.15 (1Н, т), 7.89 (1Н, а, далее спаренный), 7.84 (1Н, а, далее спаренный), 7.77 (1Н, а), 7.66 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, аа), 7.13 (1Н, а), 7.02 (1Н, а) 6.98 (1Н, аа), 6.86 (1Н, 8), 5.26-5.17 (3Н), 5.01 (1Н, секстет), 4.82 (2 Н, 8), 4.19 (1Н, секстет, далее спаренный), 3.22 (1Н, άί), 3.06 (2Н, а), 2.82-2.74 (1Н), 2.57 (1Н, т), 2.14 (1Н, т), 1.56 (3Н, ΐ), 1.30 (3Н, а).
ЖХ (метод А): время удерживания составляет 10,40 мин.
ЖХ (метод Б): время удерживания составляет 9,67 мин.
Т.пл. равна 202°С.
Пример 17
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил] -Ν-бензилбензамид.
АРС1-М8: т/ζ 627 [МН+].
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 9.22 (1Н, ΐ), 8.71 (1Н, а), 8.24 (1Н, 8), 8.21 (1Н, ΐ), 7.89 (2Н, аа), 7.79 (1Н, а), 7.66 (1Н, ΐ), 7.32-7.31 (4Н, т), 7.28-7.20 (2Н, т), 7.13 (1Н, а), 7.02-6.96 (2Н, т), 6.86 (1Н, 8), 5.235.18 (3Н, т), 4.82 (2Н, 8), 4.51 (2Н, а), 4.22-4.15 (1Н, т), 1.55 (3Н, ΐ), 1.30 (3Н, а).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 14,42 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 13,2 мин.
Т.пл. равна 174°С.
Пример 18
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-Бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Ы-[(18,2§)-2-гидроксициклопентил]бензамид.
АРС1-М8: т/ζ 621 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8.71 (1Н, а), 8.39 (1Н, а), 8.24 (1Н, 8), 8.17-8.14 (1Н, т), 7.89-7.82 (2Н, т), 7.76 (1Н, а), 7.64 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, аа), 7.13 (1Н, а), 7.04-6.96 (2Н, т), 6.86 (1Н, 8), 5.25-5.18 (3Н, т), 4.82 (2Н, 8), 4.78 (1Н, а), 4.24-4.13 (1Н, т), 4.06-3.97 (2Н, т), 2.06-1.96 (1Н, т), 1.90-1.80 (1Н, т), 1.71-1.42 (7Н, т), 1.30 (3Н, а).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 11,98 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 11,21 мин.
Т.пл. равна 187°С.
- 27 018629
Пример 19
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(3К8)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамид.
АРС1-М8: т/ζ 655 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 1.29 (3Н, ά), 1.55 (3Н, ΐ), 2.18-2.29 (1Н, т), 2.41-2.49 (1Н, т), 3.10 (1Н, άά), 3.15-3.26 (1Н, т), 3.29-3.42 (1Н, т), 3.52 (1Н, άά), 4.11-4.23 (5Н, т), 4.72 (1Н, άά), 5.17 (1Н, ά), 6.78-6.82 (1Н, т), 6.84-6.89 (2Н, т), 7.14 (1Н, ά), 7.21 (1Н, άά), 7.68 (1Н, ΐ), 7.77 (1Н, ά), 7.85 (1Н, ά), 7.897.93 (1Н, т), 8.18 (1Н, ΐ), 8.25 (1Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 8.90 (1Н, ά).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 10,31 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 9,90 мин.
Т.пл. выше 150°С.
Пример 20
3-(5-{[(1К,28)-2-[(2,2-Дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-№[(3К)-2-оксотетрагидрофуран-3 -ил]бензамид.
АРС1-М8: т/ζ 621 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 1.30 (3Н, ά), 1.55 (3Н, ΐ), 2.30-2.42 (1Н, т), 2.45-2.54 (1Н, т), 4.114.24 (5Н, т), 4.25-4.33 (1Н, т), 4.43 (1Н, ΐά), 4.77-4.85 (1Н, т), 5.17 (1Н, ά), 6.79-6.82 (1Н, т), 6,84-6.89 (2Н, т), 7.14 (1Н, ά), 7.22 (1Н, άά), 7.69 (1Н, ΐ), 7.79 (1Н, ά), 7.86 (1Н, ά), 7.94 (1Н, άά), 8.19 (1Н, ΐ), 8.26 (1Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 9.17 (1Н, ά).
ЖХ (метод А) время удерживания составляет 10,4 мин.
ЖХ (метод Б) время удерживания составляет 9,92 мин.
Т.пл. равна 183°С.
Биологические эксперименты.
Анализ человеческих глюкокортикоидных рецепторов (ГР).
Анализ радиолигандного связывания с ГР основан на конкурентном анализе с использованием меченого дексаметазона. Известно, что дексаметазон встраивается в лигандсвязывающий домен глюкокортикоидного рецептора и конкурирует за связывание с эндогенными лигандами, например кортизолом (№се1а, 2003).
В анализе радиолигандного связывания с ГР готовили серийные разведения исследуемых соединений полулогарифмическими шагами (10 концентраций) с конечной концентрацией 10 мкМ. Исследуемые соединения (1 мкл) и контроли (1 мкл) в 100% ДМСО добавляли в 96-луночные полипропиленовые планшеты Сгетег с У-образным дном. 0% контроль представлял собой 6,7% ДМСО (конечная концентрация в анализе) и 100% контроль представлял собой 6,7 мкМ дексаметазон.
Полноразмерный ГР разбавляли до конечной концентрации 3,3% (0,495 мг/мл) в буфере для анализа (20 мМ Трис-НС1, 1 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 10% (мас./об.) глицерин, 20 мМ молибдат натрия, рН 7,4). 45 мкл ГР добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре.
Раствор 3Н-дексаметазона разбавляли до концентрации 70 нМ в буфере для анализа (7 нМ конечная концентрация в анализе) и 5 мкл добавляли в каждую лунку. Образцы смешивали в течение 5 мин с использованием планшетного шейкера при 700 об/мин перед инкубированием в течение 2 ч при комнатной температуре.
мкл раствора угля, охлажденного льдом (рН 7,4, 2% уголь, 0,2% декстран Т70 в 20 мМ Трис-НС1, 1 мМ ЭДТА и 20 мМ молибдат натрия), добавляли в каждую лунку и образцы смешивали на планшетном шейкере в течение 5 мин.
Планшет затем центрифугировали в течение 1,5 мин при 1500 об/мин, образцы (80 мкл) переносили из каждой лунки на фильтровальный планшет (М1Шроге, 0,45 мкм, МНУВШ5) на вакуумном коллекторе
- 28 018629 и затем собирали в новые планшеты (Сгетег, 96-луночные белые/прозрачные, 655095). Фильтровальный планшет промывали один раз 20 мкл воды, затем добавляли 100 мкл сцинтилляционной жидкости в каждую лунку и смешивали при инкубировании на планшетном шейкере в течение 5 мин. Радиоактивность измеряли на счетчике 1450 МюгоЬека Тп1их (^а11ас), подсчитывая число имп/мин в течение 2 мин на лунку. Данные, полученные в каждом параллельном эксперименте, анализировали с использованием программного обеспечения АскМкуВаке, версия 5.4.3 (ΙΌ Вн51пе55 8о1ийоп5 Ькб.) и рассчитывали значения 1С50.
Ссылка: №се1а, В.М., СШотекц ТА., Тгепбз Рйагтасо1 8οΐ, 24: 58, 2003.
Анализ генов-репортеров трансрепрессии.
Клетки линии бронхогенной карциномы человека, СйаСо-К-1 (АТСС: НТВ 168), трансфицировали 5хТКЕ-Ьас2 (клон 16:15:5 §5), то есть получали клетки, трансфицированные ТКЕ, для измерения трансрепрессионной активности выбранных соединений. Перед использованием клетки выращивали в течение одной-двух недель в селективной среде, содержащей 0,7 мг генетицина (С418)/мл среды. Клетки культивировали при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности в 96-луночных титрационных микропланшетах в среде ΚΡΜΙ, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% заменимых аминокислот и 1% пирувата натрия. Клетки пересевали один раз в неделю.
Клетки, трансфицированные ТКЕ, высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 25000-30000 клеток/лунка и выращивали в течение 72-96 ч до достижения 80% конфлюэнтности. Для стимулирования положительной регуляции АР-1/ТКЕ-активности клетки стимулировали 10 нг/мл форбол-миристатацетата (ФМА) за 3-5 ч перед добавлением соединений. ФМА присутствовал на протяжении всего эксперимента. Эффекты, опосредованные ТКЕ (трансрепрессия), в трансфицированных СйадСо-К-1 клетках измеряли в виде негативной регуляции Р-галактозидазной активности. Р-Галактозидазную активность для экспериментов по трансрепрессии измеряли посредством флуорометрического анализа, проводимого в титрационных микропланшетах. Клетки однократно отмывали в РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор). Затем добавляли 180 мкл реакционной смеси, содержащей 5 ч. Ζ-буфера и одну часть раствора 4-метилумбеллиферил-в-О-галактозидазы (МиС) (150 мкл Ζ-буфера [18 мкл 0,6 М №2НРО4, 12 мкл 0,6 М NаН2ΡО4, 7,2 мкл 0,25 М КС1, 18 мкл 0,01 М М§8О4, 1,8 мкл 10% Тритон Х-100, 93 мкл Н2О] плюс 30 мкл 3 мМ 4-метилумбеллиферил-в-О-галактозидазы). После 60 мин инкубирования при 37°С добавляли 70 мкл стоп-буфера в каждую лунку и измеряли флуоресценцию на флуориметре (8рескгатах Сетня) с фильтром эмиссии 460 нм и фильтром возбуждения 360 нм. ТКЕ активность подсчитывали в виде относительной активности по сравнению с клетками, не обработанными соединениями. Ингибирование Р-галактозидазы соединениями выражают в виде процента ингибирования в сравнении с 10-6 М дексаметазоном, установленным в качестве 100-процентного контроля в каждом эксперименте, и 0,1% ДМСО, установленным в качестве фонового контроля. Эффект дексаметазона убедительно доказан в этой системе и поэтому он выбран в качестве положительного контроля для сравнения активности и эффективности соединений.
- 29 018629
Данные связывания, точки плавления и кристалличность соединений по примерам
№ Примера Средний контроль связывания ГР Ни на фильтрах 1С50 ГнМ] Максимальная температура начала плавления СС) Кристалличность ТКЕ агонизм 1С50 (нМ)
1 1,32 180 Кристаллическое 0,212
2 1,36 218 Кристаллическое 0,163
3 1,60 239 Кристаллическое 0,344
4 1,40 224 Кристаллическое 0,733
5 1,08 175 Кристаллическое 0,0514
6 0,913 177 Кристаллическое 0,0518
7 1,30 170 Кристаллическое 0,163
8 0,796 182 Кристаллическое 0,388
9 1,09 192 Кристаллическое 0,191
10 0,647 165 Кристаллическое 0,112
11 2,15 182 Кристаллическое 0,517
12 0,767 135 Кристаллическое 0,0367
13 0,817 159 Кристаллическое 0,0238
14 1,75 165 Кристаллическое 0,145
15 3,64 196 Кристаллическое 0,499
16 4,27 202 Кристаллическое 0,6
17 0,996 174 Кристаллическое 0,754
18 3,44 187 Кристаллическое 0,552
19 0,663 >150 Кристаллическое 0,159
20 1,96 183 Кристаллическое 0,92
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (18)

1. Соединение формулы (1Ь)
IV (ГЬ), где А представляет собой С1-2фторалкил;
Я3 представляет собой бензодиоксинил;
представляет собой фенил, замещенный -С(О)ХЯ7Я8;
Я7 представляет собой водород;
Я8 выбран из метила, этила, пропила и бутила (замещенных одной или двумя группами, выбранными из гидроксила, фенила или пиридинила) или Я8 выбран из циклопентила, гидроксициклопентила, оксидотетрагидротиофенила, диоксидотетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила и оксотетрагидрофуранила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Я8 выбран из любого из диоксидотетрагидротиофен-3-ила, оксидотетрагидротиофен-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, оксотетрагидрофуран-3-ила, циклопентила, гидроксициклопентила, гидроксибутила, пиридин-4-илметила, пиридин-3-илметила, фенилметила.
3. Соединение, выбранное из группы
3-(5-{[(1Я,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(3§)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида (Е1),
3-(5-{[(1Я,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-[(3Я)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-(5-{[(1Я,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Ы-[(3Я§)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1-ил)-Ы-[1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида,
3-[5-({(1Я,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н
- 30 018629 индазол-1-ил] -Ы-[(3В)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(38)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил]-Н-|(3В8)-1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν-[1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил] бензамида,
3-(5-{[(1В,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-(5-{[(1В,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-И-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-(5-{[(1В,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(3В8)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1 -ил) -Ν- [тетрагидрофуран-3 -ил] бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(3 8)-тетрагидрофуран-3 -ил] бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-И-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Н-[(3В8)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν- [тетрагидро фуран-3 -ил] бензамида,
N-циклопентил-3-(5-{[(1Β,2§)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1 -ил)бензамида,
N-циклопентил-3 -(5-{ [2-[(2,2-дифторпропаноил)амино] -1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1 -ил)бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-циклопентилбензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν-циклопентилбензамида,
3-(5-{[(1В,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(1В,28)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-(5-{[(1В,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(1В)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-(5-{[(1В,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Н-[(28)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1 -ил)-И-[2-гидроксициклопентил] бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Н-[(1В,28)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-[(18,2В)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Н-[(18,2§)-2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -И-[(1В,2В)-2-гидроксициклопентил] бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил]-Н-[2-гидроксициклопентил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-И-[(2В)-2-гидроксибутил]бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-Н-[(28)-2-гидроксибутил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -И-[2-гидроксибутил]бензамида,
3-(5-{[(1В,28)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1 -ил)-И-(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1 -ил) -И-(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-[5-({(1В,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -И-(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1
- 31 018629 ил] -№(пиридин-3 -илметил)бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил]-№[(38)-1-оксидотетрагидротиофен-3-ил]бензамида (изомер 1),
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1-ил] -№[(3К)-1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида (изомер 2),
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -№[(3К§)-1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -N-[1 -оксидотетрагидротиофен-3 -ил]бензамида,
3-[5-({(1К,28)-1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Ниндазол-1 -ил] -Ν-бензилбензамида,
3-[5-({1-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]пропил}окси)-1Н-индазол-1ил] -Ν-бензилбензамида,
3-(5-{[(1К,2§)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Щ(3К)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]бензамида, 3-(5-{[(1К,2§)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Щ(38)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]бензамида, 3-(5-{[(1К,2§)-2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)пропил]окси}-1Н-индазол-1-ил)-Щ(38К)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]бензамида и 3-(5-{[2-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропил]окси}-1Ниндазол-1-ил)-№[2-оксотетрагидрофуран-3-ил]бензамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, которое имеет формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которое имеет формулу
6. Соединение по п.1, которое имеет формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, которое имеет формулу
8. Соединение по п.1, которое имеет формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, которое имеет формулу
- 32 018629
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 2, 4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
11. Применение соединения по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидными рецепторами.
12. Применение соединения по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидными рецепторами.
13. Применение соединения по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения воспалительных состояний.
14. Применение соединения по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения респираторных состояний.
15. Применение соединения по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения астмы.
16. Применение соединения по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
17. Способ лечения болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидными рецепторами, воспалительного состояния, респираторного состояния, астмы и/или ХОБЛ у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по любому из пп.1-4, 6 или 8 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один агент, выбранный из перечня, содержащего ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ΡΌΕ4);
селективный агонист в2-адренорецептора;
антагонист мускариновых рецепторов;
модулятор функции рецепторов хемокинов;
ингибитор функции р38-киназы;
ингибитор матриксных металлопротеаз (ММР), например, нацеленный на ММР-2, ММР-9 или ММР-12; или ингибитор нейтрофильных сериновых протеаз, например нейтрофильной эластазы или протеиназы 3.
EA201001682A 2008-05-20 2009-05-20 Производные фенил- и бензодиоксинилзамещенных индазолов EA018629B8 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5461608P 2008-05-20 2008-05-20
US8031208P 2008-07-14 2008-07-14
US14477609P 2009-01-15 2009-01-15
PCT/SE2009/000267 WO2009142571A1 (en) 2008-05-20 2009-05-20 Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201001682A1 EA201001682A1 (ru) 2011-06-30
EA018629B1 true EA018629B1 (ru) 2013-09-30
EA018629B8 EA018629B8 (ru) 2013-12-30

Family

ID=41340347

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001682A EA018629B8 (ru) 2008-05-20 2009-05-20 Производные фенил- и бензодиоксинилзамещенных индазолов
EA201001683A EA201001683A1 (ru) 2008-05-20 2009-05-20 Производные фенил- или пиридинилзамещенных индазолов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001683A EA201001683A1 (ru) 2008-05-20 2009-05-20 Производные фенил- или пиридинилзамещенных индазолов

Country Status (42)

Country Link
US (5) US8211930B2 (ru)
EP (3) EP2291359A4 (ru)
JP (3) JP2011520954A (ru)
KR (2) KR20110007208A (ru)
CN (2) CN102099355B (ru)
AR (2) AR071857A1 (ru)
AU (2) AU2009249874B2 (ru)
BR (2) BRPI0912878B1 (ru)
CA (2) CA2724508C (ru)
CL (2) CL2009001248A1 (ru)
CO (2) CO6351783A2 (ru)
CR (2) CR11801A (ru)
CY (1) CY1117330T1 (ru)
DK (1) DK2291369T3 (ru)
DO (2) DOP2010000359A (ru)
EA (2) EA018629B8 (ru)
EC (2) ECSP10010619A (ru)
ES (1) ES2561598T3 (ru)
HK (1) HK1154580A1 (ru)
HN (1) HN2010002478A (ru)
HR (1) HRP20160071T1 (ru)
HU (1) HUE027217T2 (ru)
IL (2) IL209121A (ru)
MA (2) MA32383B1 (ru)
ME (1) ME02455B (ru)
MX (2) MX2010012390A (ru)
MY (1) MY173448A (ru)
NI (1) NI201000199A (ru)
NZ (1) NZ588994A (ru)
PA (2) PA8827101A1 (ru)
PE (2) PE20091974A1 (ru)
PL (1) PL2291369T3 (ru)
PT (1) PT2291369E (ru)
RS (1) RS54700B1 (ru)
SA (1) SA109300309B1 (ru)
SI (1) SI2291369T1 (ru)
SV (2) SV2010003738A (ru)
TW (2) TWI445705B (ru)
UA (1) UA102543C2 (ru)
UY (2) UY31832A (ru)
WO (2) WO2009142571A1 (ru)
ZA (2) ZA201007919B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
CN104387382A (zh) * 2008-03-24 2015-03-04 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚和应用方法
UY31832A (es) * 2008-05-20 2010-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de indazol sustituidos con fenilo y benzodioxinilo
DK2424862T3 (en) 2009-04-30 2014-12-15 Basf Se METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED ISOXAZOLINFORBINDELSER AND THEIR Precursor
WO2011061527A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
FR2955105B1 (fr) 2010-01-11 2012-04-20 Arkema France Procede de preparation d'aminoethyl imidazolidone ou de son thiocarbonyle
WO2011161130A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Basf Se Process for producing imine compounds for combating invertebrate pests
CN103282345A (zh) 2010-11-03 2013-09-04 巴斯夫欧洲公司 制备取代的异噁唑啉化合物及其前体4-氯-、4-溴-或4-碘苯甲醛肟的方法
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
JP2014505737A (ja) 2011-02-18 2014-03-06 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 糖尿病を処置する化合物および方法
US9974759B2 (en) 2013-05-31 2018-05-22 Indiana University Research And Technology Corporation Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension
AP2017009819A0 (en) * 2014-09-26 2017-03-31 Astrazeneca Ab 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as sgrm modulators
WO2016124722A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Astrazeneca Ab A process for the preparation of 3-5-{[(1r,2s)-2-[(2,2-difluoropropanyl)amino]-1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]propyl]oxy}-1h-indazol-1-yl)-n-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yl] benzamide
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
EP3350175B1 (en) * 2015-09-15 2019-11-06 Leo Pharma A/S Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery
WO2017161518A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
CN108884057A (zh) 2016-03-24 2018-11-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 结晶形式
CN106083837B (zh) * 2016-05-27 2018-08-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
TW201927769A (zh) 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ
JP2021506964A (ja) 2017-12-18 2021-02-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換ピロリジンアミドｉ
KR20210114972A (ko) 2019-01-11 2021-09-24 그뤼넨탈 게엠베하 치환된 피롤리딘 아마이드 iii
EP3986886A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides v
ES2946888T3 (es) 2019-06-19 2023-07-27 Gruenenthal Gmbh Pirrolidina-amidas sustituidas IV
WO2021136429A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 南京明德新药研发有限公司 苯并吡唑类化合物
US20230265078A1 (en) 2020-07-09 2023-08-24 Gruenenthal Gmbh Substituted pyrrolidine amines and amides vi
CN117616020A (zh) * 2021-06-28 2024-02-27 南京明德新药研发有限公司 一种***并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法
KR102571432B1 (ko) * 2023-02-08 2023-08-29 주식회사 에스씨엘테라퓨틱스 인다졸릴에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 암 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006046916A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
WO2006135826A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2008057856A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
WO2008063116A1 (en) * 2006-11-23 2008-05-29 Astrazeneca Ab Indozalyl sulphonamide derivatives useful as glucocorticoid modulators
WO2008076048A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB607840A (en) 1946-02-12 1948-09-06 Bristol Aeroplane Co Ltd Improvements in or relating to means for feeding ammunition to automatic fire arms
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3535167A1 (de) 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
TW224462B (ru) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US5834462A (en) 1993-07-26 1998-11-10 Eisai Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
EP0746689B1 (en) 1993-08-30 2002-04-24 Robert Bosch Corporation Housing with recirculation control for use with banded axial-flow fans
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
AU5772296A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
ZA9811898B (en) 1997-12-29 2000-06-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anti-Inflammatory Compounds.
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CN1350452A (zh) 1999-05-13 2002-05-22 盐野义制药株式会社 糖尿病的预防或治疗药
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
AU2001282399A1 (en) 2000-09-11 2002-03-22 Pfizer Products Inc. Resorcinol derivatives
FR2815030A1 (fr) 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
US6838074B2 (en) * 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
KR20040058191A (ko) * 2001-10-01 2004-07-03 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｍｃｈ 수용체 안타고니스트
IL161940A0 (en) 2001-11-22 2005-11-20 Ono Pharmaceutical Co Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
DE60321324D1 (de) 2002-03-13 2008-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
WO2003086294A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
EP2402309A1 (en) 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
JP2004059116A (ja) 2002-07-31 2004-02-26 Sharp Corp ディスプレイ用基板収納用トレイ及びディスプレイ用基板の取り出し機構並びにディスプレイ用基板の取り出し方法
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
RS20050174A (en) 2002-08-29 2007-06-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., -3(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
AU2004212985B2 (en) 2003-02-20 2010-10-14 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7297709B2 (en) * 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20040235892A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-25 Yujia Dai Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors
BRPI0411275A (pt) 2003-06-10 2006-08-01 Kalypsys Inc compostos de carbonila como inibidores de histona deacetilase para tratamento de doenças; composição farmacêutica; método de modular a atividade catalìtica de hdac; método de tratar doença em um indivìduo; utilização de um composto ou composição; método de inibir hdac
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
EP1696915A1 (en) 2003-12-19 2006-09-06 Pfizer, Inc. Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity
JP4829506B2 (ja) 2004-02-17 2011-12-07 石原産業株式会社 チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
EP1722789A2 (en) 2004-03-08 2006-11-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
DE102004028862A1 (de) 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
SE0402635D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0402636D0 (sv) * 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2414479T3 (es) 2005-04-14 2013-07-19 Glaxo Group Limited Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200815361A (en) * 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090170898A1 (en) * 2006-03-31 2009-07-02 Malena Bengtsson Sulphonamide Derivatives as Modulators of the Glucocorticoid Receptor
GB0607840D0 (en) 2006-04-20 2006-05-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7943651B2 (en) * 2006-04-20 2011-05-17 Glaxo Group Limited Compounds
CN101489556A (zh) 2006-07-14 2009-07-22 伊莱利利公司 糖皮质激素受体调节剂及使用方法
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0620406D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2097385B1 (en) 2006-10-23 2012-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydroclopenta[f]indazol-5-yl]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
US20120065173A1 (en) 2006-11-23 2012-03-15 Markus Berger Chemical compounds
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2008079073A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
CA2683653A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2136634A4 (en) 2007-04-10 2011-07-06 Boehringer Ingelheim Int MIMETIC GLUCOCORTICOID SUBSTANCES, PREPARATION METHODS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
GB0708858D0 (en) 2007-05-08 2007-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE102007029419A1 (de) 2007-06-26 2009-01-02 Emsland-Stärke GmbH Filamentfaserschlichtemittel und Verwendung desselben
GB0720549D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720556D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720557D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720544D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720546D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0722211D0 (en) 2007-11-12 2007-12-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0724254D0 (en) 2007-12-12 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2714607A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole carboxamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2011513409A (ja) 2008-03-06 2011-04-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターとしてのヘキサヒドロシクロペンチル［ｆ］インダゾールスルホンアミドおよびこれらの誘導体
UY31832A (es) 2008-05-20 2010-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de indazol sustituidos con fenilo y benzodioxinilo

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006046916A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
WO2006135826A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2008057856A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
WO2008063116A1 (en) * 2006-11-23 2008-05-29 Astrazeneca Ab Indozalyl sulphonamide derivatives useful as glucocorticoid modulators
WO2008076048A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009142569A1 (en) 2009-11-26
KR101593253B1 (ko) 2016-02-11
CN102099355B (zh) 2014-11-05
EP2291369A4 (en) 2011-05-11
JP2014185188A (ja) 2014-10-02
MA32383B1 (fr) 2011-06-01
AR071856A1 (es) 2010-07-21
TWI445705B (zh) 2014-07-21
BRPI0912878A2 (pt) 2020-08-18
CA2724508C (en) 2016-10-25
US20100087489A1 (en) 2010-04-08
AU2009249872A1 (en) 2009-11-26
DK2291369T3 (en) 2016-02-01
JP5579704B2 (ja) 2014-08-27
EP2291369B1 (en) 2015-11-04
EP2291359A4 (en) 2011-05-11
US8211930B2 (en) 2012-07-03
UY31832A (es) 2010-01-05
AR071857A1 (es) 2010-07-21
IL209122A0 (en) 2011-01-31
WO2009142571A1 (en) 2009-11-26
PA8827101A1 (es) 2009-12-16
EP2291369A1 (en) 2011-03-09
CR11801A (es) 2011-02-15
PE20091974A1 (es) 2010-02-05
PA8827001A1 (es) 2009-12-16
MY173448A (en) 2020-01-25
AU2009249874B2 (en) 2012-08-16
ZA201007918B (en) 2011-07-27
ME02455B (me) 2017-02-20
EP2291359A1 (en) 2011-03-09
ECSP10010620A (es) 2010-12-30
US20150080434A1 (en) 2015-03-19
US9738632B2 (en) 2017-08-22
KR20110036699A (ko) 2011-04-08
ECSP10010619A (es) 2010-12-30
BRPI0912855A2 (pt) 2015-10-13
WO2009142571A8 (en) 2011-02-03
AU2009249874A1 (en) 2009-11-26
JP2011520955A (ja) 2011-07-21
MX2010012529A (es) 2011-03-29
CA2724508A1 (en) 2009-11-26
EA018629B8 (ru) 2013-12-30
CL2009001247A1 (es) 2010-07-23
CL2009001248A1 (es) 2010-06-11
US8916600B2 (en) 2014-12-23
IL209121A (en) 2015-05-31
UA102543C2 (ru) 2013-07-25
PT2291369E (pt) 2016-03-11
SV2010003738A (es) 2011-03-15
CY1117330T1 (el) 2017-04-26
EA201001683A1 (ru) 2011-06-30
PE20091925A1 (es) 2010-01-24
HK1154580A1 (zh) 2012-06-29
CN102112449A (zh) 2011-06-29
US20120302617A1 (en) 2012-11-29
UY31831A (es) 2010-01-05
NI201000199A (es) 2012-11-07
US9512110B2 (en) 2016-12-06
MA32382B1 (fr) 2011-06-01
KR20110007208A (ko) 2011-01-21
EP2620435A1 (en) 2013-07-31
CR11802A (es) 2011-01-12
JP2011520954A (ja) 2011-07-21
CA2724584A1 (en) 2009-11-26
EA201001682A1 (ru) 2011-06-30
CO6351783A2 (es) 2011-12-20
TW200951128A (en) 2009-12-16
PL2291369T3 (pl) 2016-04-29
US20170081315A1 (en) 2017-03-23
TW200951114A (en) 2009-12-16
MX2010012390A (es) 2011-03-03
SA109300309B1 (ar) 2013-01-22
CN102099355A (zh) 2011-06-15
US20100080786A1 (en) 2010-04-01
DOP2010000357A (es) 2010-12-15
ZA201007919B (en) 2011-07-27
RS54700B1 (en) 2016-08-31
SV2010003737A (es) 2011-03-15
DOP2010000359A (es) 2010-12-15
CO6331310A2 (es) 2011-10-20
NZ588994A (en) 2012-08-31
ES2561598T3 (es) 2016-02-29
SI2291369T1 (sl) 2016-02-29
HN2010002478A (es) 2013-01-15
HRP20160071T1 (hr) 2016-02-26
BRPI0912878B1 (pt) 2021-11-03
HUE027217T2 (en) 2016-08-29
IL209121A0 (en) 2011-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9738632B2 (en) Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives
JP5119267B2 (ja) グルココルチコイド受容体介在障害の処置のためのインダゾリルエステルおよびアミド誘導体
US8030340B2 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives useful as glucocorticoid modulators
WO2007114763A1 (en) Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2008079073A1 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
US20120065173A1 (en) Chemical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM