CN108884057A - 结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种具有式(I)的化合物的结晶形式。

Description

结晶形式
本说明书涉及具有式(I)的化合物的新颖的结晶形式。
国际专利申请WO 2009/001132(其通过援引并入本文)披露了用于治疗呼吸疾病的吡嗪酮衍生物、用于制备它们的方法及其药物组合物。具体地，WO 2009/001132(作为第228页的实验实例259)披露了化合物N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺(在下文中称作具有式(I)的化合物)。该具有式(I)的化合物的结构是如下所示的。
在一种活性药物成分的合成过程中，结晶通常是最终步骤，并且结晶方法可以影响该材料的物理属性，如它的粒度、形态、和多晶形式。这些特性可能不仅对于有效的下游加工(如研磨、造粒、压片和微粉化)是重要的，而且还可能是满足产品性能要求所需要的。如本领域技术人员将知道，典型地，不可能单独由分子结构预测一种化合物的结晶行为将是什么，或任何给定的结晶形式的物理特性是什么。
描述于WO 2009/001132中的纯化方法使用了反相高压液相色谱法(RPHPLC)，并且没有描述单独的结晶方法。使用RPHPLC来分离具有式(I)的化合物对于在商业规模使用可能是没有吸引力的。描述于国际专利申请WO 2010/071583(其通过援引并入本文)中的结晶方法使用了一种乙酸乙酯-庚烷溶剂***以获得具有式(I)的化合物的形式A(形式A)。使用这种方法产生的形式A的结晶颗粒是具有高的长-比-宽纵横比(>20)的相对薄的针状物，并且是静电性质的。此类颗粒可能不太适于微粉化并且在商业规模可能产生低的微粉化产率。典型地，由于使用形式A时研磨设备的阻塞，观察到高达约50％的微粉化损失，如通过在WO 2010/071583中所描述的方法获得的。
我们现在发现了具有式(I)的化合物的新的结晶形式(形式S)。与之前的形式A相比，形式S出乎意料地具有许多优点。例如，形式S展现出改善的化学稳定性，并且因此可以导致药物产品的更长的货架期。形式S的结晶颗粒在微粉化方法过程中还允许改善流动性并且降低材料粘附。例如，对于形式S，典型的微粉化损失小于5％。
因此，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝9.1°处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝15.1°处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有如下X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图具有至少一个特异峰，该至少一个特异峰选自在约2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处的峰。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝9.1°和15.1°处具有至少两个特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝9.1°、11.6°、13.7°、15.1°、15.5°、16.2°、16.8°、18.1°、20.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有与图1示出的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°加或减0.2°2-θ处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝15.1°加或减0.2°2-θ处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有如下X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图具有至少一个特异峰，该至少一个特异峰选自在2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处的峰，其中所述值可以加或减0.2°2-θ。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°和15.1°处具有至少两个特异峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以加或减0.2°2-θ。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是加或减0.2°2-θ。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°、11.6°、13.7°、15.1°、15.5°、16.2°、16.8°、18.1°、20.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是加或减0.2°2-θ。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°加或减0.1°2-θ处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝15.1°加或减0.1°2-θ处具有至少一个特异峰的X射线粉末衍射图。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有如下X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图具有至少一个特异峰，该至少一个特异峰选自在2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处的峰，其中所述值可以加或减0.1°2-θ。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°和15.1°处具有至少两个特异峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以加或减0.1°2-θ。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是加或减0.1°2-θ。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有在2-θ＝9.1°、11.6°、13.7°、15.1°、15.5°、16.2°、16.8°、18.1°、20.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是加或减0.1°2-θ。
当在本文中陈述时，本说明书涉及本文披露的化合物(例如具有式(I)的化合物)的结晶形式，结晶度合宜地大于约60％、更合宜地大于约80％、优选地大于约90％并且更优选地大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的形式S提供了与图1示出的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图并且展示了表A中示出的10个(角度2-θ值)。应该理解，X射线粉末衍射图的2-θ值从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品可以轻微变化，并且因此所引用的值不应理解为绝对的。
已知取决于测量条件(例如，所用设备、样品制备或机器)，可以获得具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体来说，取决于测量条件，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动。因此应该理解，N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式(形式S)不限于提供与图1中示出的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶体，并且提供与图1中示出的X射线粉末衍射图基本一致的X射线粉末衍射图的任何晶体都落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图的基本一致性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将理解，峰的相对强度可以被例如大小超过30微米并且非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。本领域技术人员也应当理解，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可以具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值(另外的信息参见Jenkins,R&Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射测定法的介绍]’John Wiley&Sons[约翰·威利父子公司]1996；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography[化学晶体学],Clarendon Press[克拉伦登出版社],伦敦；Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures[X射线衍射程序])。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角度的测量误差大约是加或减0.2°2-θ，并且当考虑示于图1中的X射线粉末衍射图时和当阅读表A时，这样的测量误差程度应该予以考虑。此外，应该理解强度可能波动，其取决于实验条件和样品制备(优选取向)。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的结晶形式，该结晶形式具有与图2示出的FT-拉曼光谱基本相同的FT-拉曼光谱。
由于与形式A相比，形式S具有改善的化学稳定性和潜在地更长的货架期，因此形式S可以特别合适于作为药物组合物配制。
对于需要治疗的疾病状态，本说明书的药物组合物可按标准方式给予，例如通过局部给予(例如给予至肺和/或气道或给予至皮肤)、口服给予、直肠给予或肠胃外给予。出于这些目的，具有式(I)的化合物可以通过本领域中已知的手段配制成以下形式：例如气雾剂、干粉配制品、片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液。
本说明书的具体的药物组合物是合适于吸入给予的药物组合物，当治疗呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘)时，吸入是用于给予具有式(I)的化合物的特别有用的方法。
当通过吸入给予时，计量剂量吸入器装置可用于给予活性成分，该活性成分分散在合适的推进剂中，并且用或不用另外的赋形剂，例如乙醇、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。适合的推进剂包括烃、含氯氟烃和氢氟烷(例如七氟烷)推进剂，或任何此类推进剂的混合物。优选的推进剂是P134a和P227，它们各自可单独使用或与其他推进剂和/或表面活性剂和/或其他赋形剂组合使用。也可以采用雾化的水性悬浮液或(优选地)溶液，其具有或不具有合适的pH和/或张力调节，作为单位剂量或多剂量配制品。
干粉吸入器可用于单独地或与药学上可接受的载体(例如乳糖)组合来给予活性成分，在后一种情况下作为细碎粉末或作为有序的混合物。该干粉吸入器可以是单剂量的或多剂量的，并且可以利用干粉末或包含粉末的胶囊。计量剂量吸入器、喷雾器和干粉吸入器装置是熟知的，并且各种这样的装置是可获得的。
因此，在本说明书的另外的方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)、和药学上可接受的稀释剂或载体。
在另一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)、和药学上可接受的稀释剂或载体，将其配制用于吸入给予。
在另一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)、和乳糖，将其配制用于吸入给予。
在p38酶抑制测定中，在WO 2009/001132中测量具有式(I)的化合物在pIC50＝10.0处的生物活性。因此，具有式(I)的化合物作为p38激酶抑制剂具有活性。因此，具有式(I)的化合物适用于治疗炎性疾病，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病。具体地，具有式(I)的化合物对于治疗呼吸疾病(例如哮喘和COPD)是有用的。
因此，在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，用于疗法。
在另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，用于治疗呼吸疾病，例如哮喘和COPD。
在又另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，用于治疗COPD。
在仍另外的方面，提供了N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)在制造用于治疗COPD的药物中的用途。
在又另外的方面，提供了一种在温血动物例如人类中治疗COPD的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)。
在WO 2010/071583中，发现当与各种第二活性成分组合时，具有式(I)的化合物也适用于治疗呼吸疾病。
因此，在本说明书的另外的方面，提供了一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分和第二活性成分的组合，该第一活性成分为N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，该第二活性成分选自以下：
毒蕈碱拮抗剂；
β2肾上腺素受体激动剂；
双重β2肾上腺素受体激动剂/M3肾上腺素受体拮抗剂(MABA化合物)；
甾体糖皮质激素受体激动剂；
非甾体糖皮质激素受体激动剂；
IKK2激酶抑制剂；
磷酸二酯酶PDE4抑制剂；或
嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。
在另外的方面，提供了一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分和第二活性成分的组合，该第一活性成分为N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，该第二活性成分为甾体糖皮质激素受体激动剂。
在另外的方面，提供了一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分和第二活性成分的组合，该第一活性成分为N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，该第二活性成分为布***。
在另外的方面，提供了一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分和第二活性成分的组合，该第一活性成分为N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，该第二活性成分为非甾体糖皮质激素受体激动剂。
在又另外的方面，提供了一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分和第二活性成分的组合，该第一活性成分为N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的如本文所述的结晶形式(形式S)，该第二活性成分为3-{5-[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-6-基)丙氧基]-1H-吲唑-1-基}-N-[(3R)-四氢-3-呋喃基]苯甲酰胺[WO2009/142571，实例6]。
在另一个方面，提供了一种具有式(I)的化合物的新的结晶方法。在另一个方面，提供了一种结晶方法，该方法包括使具有式(I)的化合物从含有乙腈的溶剂体系中的具有式(I)的化合物的溶液、悬浮液或浆液中结晶。在另外的方面，结晶方法包括使具有式(I)的化合物从乙腈中的具有式(I)的化合物的溶液、悬浮液或浆液中结晶。在另外的方面，该结晶方法是一种冷却结晶方法，其中将该具有式(I)的化合物在乙腈中的溶液、悬浮液或浆液加热，以便在冷却至所希望的分离温度之前溶解内容物。在另一个方面，该溶液、悬浮液或浆液被加热至在60℃至90℃(例如75℃至85℃)之间，例如约80℃。在另外的方面，该加热溶液被冷却至在0℃至15℃之间，例如约5℃的分离温度。在另外的方面，该溶液的冷却速率是在0.01℃/min至0.05℃/min之间，例如约0.04℃/min。在另外的方面，该结晶方法可以包括添加该具有式(I)的化合物的晶种。
在以下方案1中提出了起始于具有式(II)的化合物的该具有式(I)的化合物的一般合成途径，其中PG是一个胺保护基团，并且X是卤素。中间体(II)的合成作为制备4b披露于WO 2010/071583中。
在一个方面，披露了合成具有通式(III)的吡嗪酮中间体的新途径，如以下方案2中所述，其中X是卤素且R2是C1-3烷基。
如本文所用，卤素原子典型地是氟、氯、溴或碘。
如本文所用，烷基可以是直链或支链，例如C1-6烷基或C1-4烷基。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正庚基或正己基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
如本文所用，保护基团是如下的化学部分，该化学部分通过与分子中的一个官能团反应被引入所述分子中，以获得在随后化学反应中的化学选择性，并且此后在稍后的化学反应中被去除。胺保护基团是本领域的普通技术人员熟知的，并且描述于，例如，W.Greene和P.G.M.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林氏保护基团],Wiley-Interscience[威利国际科学出版社],2006或P.J.Kocienski,Protecting Groups[保护基团],Thieme,2005。胺保护基团的实例包括氨基甲酸酯类、乙酰胺类、邻苯二甲酰亚胺类、苄胺类、萘胺类、烯丙胺类、三苯甲胺类、亚胺类和磺酰胺类。技术人员将知道，对此类通用类别的胺保护基团的命名可包括对被保护的分子中的胺氮的提及。因此，在本说明书中，本领域技术人员将知道，提及PG可以被认为是提及该通用类别的胺保护基团(在这种情况下，该胺氮将被包括在名称中，例如苄胺)，或可以被认为是提及附接至所述胺氮的具体化学部分(在这种情况下，该胺氮将不被包括在名称中，例如苄基基团)。因此，仅通过说明的方式，当胺保护基团的类别是苄胺时，在本申请中的PG可以被称为苄胺(通用类别)或苄基基团(具体化学部分)。
因此，在另外的方面，提供了制备具有式(III)的化合物的方法，其中X是卤素，包含使具有式(VIII)的化合物与(i)卤化剂和(ii)环丙胺反应，并且此后任选地形成其盐。
如本文所用，卤化剂是旨在将一个或多个卤素原子转移到进行反应的分子中的试剂。卤化剂的实例包括但不限于三氯氧磷、三溴氧磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、N-溴琥珀酰亚胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。在一个方面，该卤化剂是三溴氧磷。
卤化反应可在碱(例如有机碱，如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行。在一个方面，该碱包含三乙胺。
该反应可以在各种有机溶剂中进行。在一个方面，该溶剂包含乙腈。
该反应可以在各种温度(例如在75℃至80℃)下进行。
具有式(VIII)的化合物可以经由具有式(VII)的化合物的酸催化环化获得(方案3)。
因此，在另一个方面，提供了制备具有式(VIII)的化合物的方法，该方法包括使具有式(VII)的化合物(其中R2是C1-3烷基)与酸反应，并任选地随后形成其盐。在另外的方面，R2是甲基。
环化反应在酸的存在下进行。合适的酸包括有机酸，例如甲磺酸、乙酸或甲苯磺酸。在一个方面，该酸包含甲磺酸。
该反应可以在各种溶剂中进行。在一个方面，该溶剂包含乙酸。
该反应可以在各种温度(例如在105℃至110℃)下进行。
具有式(VII)的化合物可以经由具有式(V)的化合物与具有式(VI)的化合物的反应获得(方案4)。
在另一个方面，提供了用于制备具有式(VII)的化合物的方法，该方法包括使具有式(V)的化合物(其中R2是C1-3烷基)与具有式(VI)的化合物反应，并任选地随后形成其盐。在另外的方面，R2是甲基。
该反应可以通过本领域技术人员已知的方法，在金属催化(例如铜催化)下进行。例如，该反应可以利用铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))、合适的配体(例如反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷甲酰胺)和合适的碱(例如碳酸钾)来进行。
该反应可以在各种有机溶剂中进行。在一个方面，该溶剂包含二甲基甲酰胺(DMF)。
该反应可以在各种温度(例如在105℃至110℃)下进行。
在另外的方面，提供了具有式(VII)的化合物或其盐,其中R2是C1-3烷基。
在另外的方面，提供了化合物3-[[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2-氧代-乙酰基]氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸或其盐。在仍另外的方面，提供了化合物3-[[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2-氧代-乙酰基]氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸。
在另外的方面，提供了具有式(VIII)的化合物或其盐。
在仍另外的方面，提供了化合物3-(2,3-二氧代-1H-吡嗪-4-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸。
在另外的方面，提供了具有式(III)的化合物或其盐，其中X是卤素。
在另外的方面，提供了化合物3-(3-溴-2-氧代-吡嗪-1-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺或其盐。在仍另外的方面，提供了化合物3-(3-溴-2-氧代-吡嗪-1-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺。
通过以下实例来说明本说明书的各种方面。这些实例仅是通过说明的方式给出并且是非限制性的。
附图说明
图1示出了具有式(I)的化合物的结晶形式S的XRPD-衍射图。
图2示出了具有式(I)的化合物的结晶形式S的FT-拉曼光谱。
缩写
Ti(OiPr)4 四异丙醇钛
BF3.(Et2O)2 三氟化硼醚合物
EtMgBr 乙基溴化镁
Et2Zn 二乙锌
MeLi 甲基锂
ClTi(OiPr)3 三异丙醇氯钛
DIPEA 二异丙基乙胺
iPrMgCl 异丙基氯化镁
Cs2CO3 碳酸铯
Pd/C 钯碳
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
NH4 +HCO2 - 甲酸铵
NaH 氢化钠
TFA 三氟乙酸
LiI 碘化锂
LiOiPr 异丙醇锂
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
DMCDA 反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷甲酰胺
PIFA 双[(三氟乙酰氧基)碘]苯
pTSA 对甲苯磺酸
TEA 三乙胺
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
THF 四氢呋喃
NaOH 氢氧化钠
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
NaOMe 甲醇钠
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
IPA 异丙醇
MeCN 乙腈
MTBE 甲基叔丁基醚
H2O2 过氧化氢
K2CO3 碳酸钾
CbzCl 氯甲酸苄酯
iPrOAc 乙酸异丙酯
tBuOH 叔丁醇
Et3BnNCl 苄基三乙基氯化铵
通用方法
除非另有说明，起始材料是可商购的。所有溶剂和商业试剂是实验室级别，并且按收到的原样使用。除非另有说明，否则在环境温度(即在17℃到28℃的范围内)和在合适时在惰性气体(如氮气)的气氛进行所有操作。
大规模反应是在装配有传热套并用适当的辅助设备维护的不锈钢或玻璃衬里的钢反应器中进行。
当给出时，在Bruker Avance 600(600MHz)、Bruker DRX 500(500MHz)、Bruker300(300MHz)或Varian UnityInova 500MHz、400MHz或300MHz仪器上记录1H NMR光谱。将氯仿-d(CDCl3；δH 7.27ppm)、二甲亚砜-d6(d6-DMSO；δH 2.50ppm)或甲醇-d4(CD3OD；δH3.31ppm)，或四甲基硅烷(TMS；δH 0.00ppm)的内标的中心峰用作参考。样品溶液还可以含有用于测定确定的一种内标(例如马来酸、2,3,5,6-四氯硝基苯或苯甲酸苄酯)和/或添加的三氟乙酸，以将可交换的质子信号(例如来自马来酸)移动远离分析物共振。光谱数据被报道为一列化学位移(δ，以ppm计)，其中对每个信号说明，使用标准缩写(s＝单峰，d＝双峰，m＝多重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰等)。本领域中熟知，由于样品制备差异的结果，例如分析物浓度和是否包括添加剂(例如NMR测定标准或三氟乙酸)，化学位移和J-偶合常数可以轻微变化。
遵循分析型HPLC，在Agilent MSD(+ve和-ve APCI和/或电喷射(例如多模式))或Waters Micromass ZQ(+ve和-ve电喷射)上记录质谱。当给出m/z的值时，通常只报道指示母体物质的离子，并且引述的物质离子是正物质离子或负物质离子：[M]+、[M+H]+、[M-H]-或[M+2H-BOC]+。
在根据标准方法制备的样品上进行X射线粉末衍射分析(XRPD)，这些标准方法是例如在以下中描述的那些：Kitaigorodsky,A.I.(1973),Molecular Crystals andMolecules[分子晶体和分子],Academic Press[学术出版社],纽约；Giacovazzo,C.等人(1995),Fundamentals of Crystallography[晶体学的基本原理],Oxford UniversityPress[牛津大学出版社]；Jenkins,R.和Snyder,R.L.(1996),Introduction to X-RayPowder Diffractometry[X射线粉末衍射测定法的介绍],John Wiley&Sons[约翰·威利父子公司],纽约；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography[化学晶体学],ClarendonPress[克拉伦登出版社],伦敦；或Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-ray DiffractionProcedures[X射线衍射程序],John Wiley and Sons[约翰·威利父子公司],纽约。
用和不用刚玉(作为一种内部参考)来测量X射线粉末衍射数据。通过将一种样品安装在一个零背景容器硅单晶上并且将该样品铺展成一个薄层来测定X射线粉末衍射图。使用θ-θPanAlytical X'Pert Pro仪器(使用镍过滤的铜阳极 45KV和40mA)进行X射线分析。使用自动可变发散和抗散射狭缝并且使这些样品在测量过程中旋转。使用0.013°步长和115.77秒计数时间连同一个PIXCEL探测器(有效长度3.35°2-θ)从2.4-50°2-θ扫描样品。以布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何学获得XRPD图。
本领域已知，取决于测试条件(例如设备、样品制备或所用的机器)，可得到具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体来说，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，其取决于测量条件和样品制备。例如，X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到这些峰的相对强度可以根据检测的样品的取向和使用的仪器的类型和设置而变化。技术人员还将认识到，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可以具有细微影响。因此，本领域的普通技术人员将理解，在此呈现的衍射图数据不应被解释为绝对的，并且提供与在此披露的那些基本上一致的粉末衍射图的任何结晶形式落入本披露的范围内。通常，在X射线粉末衍射图中衍射角度的测量误差是约5％或更低，典型地是加或减0.2°2-θ。
使用Bruker FT-拉曼MultiRAM仪器根据标准程序(配备有Nd:YAG(1064nm)激光和LN-Ge二极管探测器)测量FT-拉曼光谱。将激光功率设定为1000mW且分辨率设定为2cm-1。波长校准的准确度为±1cm-1。将激光束散焦并使用5mm的孔径。将大约30mg的样品置于96孔板中，并使用仪器HTS模式收集光谱。不同结晶形式之间的特异峰的波长移位很小，因此必须考虑若干个峰和整个光谱信号的相互关系以区分形式。没有针对仪器应答校正光谱。
实例1：1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙胺二对甲苯磺酸的制备(方 案5)
步骤1：2-[2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]乙腈
向2-(2-羟苯基)乙腈(100g，0.74摩尔，1.0当量)、N-苄基-2-氯-N-甲基-乙胺盐酸盐(163.53g，0.72摩尔，0.98当量)和苄基三乙基氯化铵(34.25g，0.15摩尔，0.2当量)在2-甲基四氢呋喃(1000ml，10相对体积)中的混合物添加水性氢氧化钠(20％w/v，248.47ml，2.0当量)，并且将该反应混合物在搅拌下加热至50℃-55℃。在50℃-55℃下4h后，添加另一批水性氢氧化钠(20％w/v，62.12ml，0.5当量)，并且在50℃-55℃继续搅动另外16h。添加另外的水性氢氧化钠(20％w/v，62.12ml，0.5当量)，并且将该混合物再搅拌8h。通过HPLC监测反应完成度((2-(2-羟苯基)乙腈低于4％面积)，冷却至20℃-25℃，并允许这些相沉降。分离下部水层，并且将有机层用水性氢氧化钠(10％w/v，1000ml，10相对体积)、随后用水性氯化钠(20％w/v，1000ml，10相对体积)进行洗涤。将所得有机层在减压下浓缩至3-4相对体积。将二甲亚砜(1000ml，10相对体积)添加到该浓缩物质，并继续蒸馏以去除残留的2-MeTHF。将2-[2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]乙腈以94.3％纯度和84.7％产率分离为在二甲亚砜(1315g在100％强度)中的13.3％w/w淡棕色溶液。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):7.36-7.25(m,7H),6.95(t,15.04Hz,1H),6.85(d,8.0Hz,1H),4.12(t,12.04Hz,2H),3.66(s,2H),3.61(s,2H),2.85(t,11.52Hz,2H),2.35(s,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz):156.03,138.85,129.47,129.1,129.0,128.34,127.18,120.89,118.81,118.09,111.38,66.75,62.87,55.78,43.08,18.7。
步骤2：1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙腈
将2-[2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]乙腈在DMSO中的溶液(138.9g，10.8％w/w，15.0g(以100％w/w)，0.49摩尔，1.0当量)进一步用DMSO(60mL)稀释，随后添加氢氧化钠粉末(5.35g，2.5当量)。搅拌所得悬浮液，然后在20℃-25℃经2h的时间段逐滴添加硫酸乙烯酯(8.66g，1.3当量)在环丁砜(37.5mL，2.5相对体积)中的溶液。搅拌混合物并添加另外的氢氧化钠粉末(2.21g，1.0mol当量)。将混合物在环境温度下搅拌16h，随后添加MTBE(135mL，9.0相对体积)和水(150mL，10.0相对体积)。然后允许两相混合物沉降，将下部水相分离并用更多MTBE再提取。将合并的MTBE提取物用10％w/v氯化钠水溶液洗涤两次。将1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙腈以75％产率分离为在甲基叔丁基醚(12.3g在100％强度)中的6.9％w/w溶液。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):7.36-7.2(m,7H),6.91-6.84(m,2H),4.19(t,11.56Hz,2H),3.66(s,2H),2.98(t,12.04Hz,2H),2.92(s,3H),1.58-1.55(m,2H),1.26-1.23(m,2H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz):158.23,139.12,129.91,128.97,128.31,127.06,124.1,123.1,120.44,111.63,67.21,62.91,56.11,43.02,15.29,10.31。
步骤3：1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙酰胺
在减压下，将1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙腈在甲基叔丁基醚(1563g，6.4％w/w，93.4g(以100％w/w)，0.33摩尔，1.0当量)中的溶液浓缩至3-4相对体积。添加叔丁醇(1500ml，15相对体积)，并且继续蒸馏直到该合并的反应物质达到大约10相对体积。将所得混合物冷却至40℃；以一个批次添加氢氧化钾粉末(64.65g，0.98摩尔，3.0当量)，并将该反应混合物加热至78℃-80℃。将反应混合物回流3h并且通过HPLC监测完成度(未反应的1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙腈低于3％面积)。将该混合物冷却至40℃、用水(800ml，8相对体积)淬灭并且搅拌10分钟。停止搅动并且允许这些相沉降。将下部水相流掉并且将有机层在减压下浓缩至3-4相对体积。将浓缩的混合物冷却至40℃，用乙酸异丙酯(1000ml，10相对体积)稀释并且在40℃用水性碳酸氢钠(5％w/v，800ml，8相对体积)、随后用水性氯化钠(5％w/v，800ml，8相对体积)进行洗涤。将有机层在减压下浓缩至3-4相对体积，冷却至40℃并且用1-[2-[2-[苄基(甲基)-氨基)-乙氧基]苯基]环丙酰胺(0.1g，0.1％w/w)接种(通过将一部分该溶液转移到二级容器中并且在过饱和点以下将其进行冷却以诱导自发结晶或通过蒸发该溶剂，可以自该批次产生适当的晶种)。在40℃搅拌15min后，将该混合物经1h的时间段冷却至20℃-25℃。经2h的时间段逐滴添加庚烷(1200ml，12相对体积)，同时维持在20℃-25℃搅拌4h。然后将该悬浮液过滤并且用庚烷(200ml，2相对体积)进行洗涤。将湿产物在真空烘箱中在45℃干燥15h。将1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙酰胺分离为淡黄色结晶固体，96.7％w/w强度(92g，98.9％纯度，90.0％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):7.33-7.24(m,7H),6.93(t,14.52Hz,1H),6.87(d,8.52Hz,1H),5.55(s,1H),5.18(s,1H),4.15(t,11.52Hz,2H),3.61(s,2H),2.88(t,11.56Hz,2H),2.33(s,3H),1.61-1.58(m,2H),1.02-0.99(m,2H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz):176.42,158.17,139.98,131.96,129.3,128.96,128.30,127.06,120.77,111.65,66.90,62.86,56.05,42.94,26.06,16.08。
步骤4：1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙胺二对甲苯磺酸
将1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙酰胺(50g，0.15摩尔，1.0当量)悬浮于2-甲基四氢呋喃(250ml，5相对体积)中，并且以一个批次添加二异丙基乙胺(24.39g，0.19摩尔，1.2当量)，随后经2h的时间段逐滴添加溶解在2-甲基四氢呋喃(250ml，5相对体积)中的[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(93.73g，0.22摩尔，1.4当量)的溶液。将所得混合物在20℃-25℃搅拌2h，并且通过HPLC监测反应进程的完成度(未反应的1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)-乙氧基]苯基]-环丙酰胺低于2％面积)。将该反应混合物温热至28℃，并且经1h的时间段用溶解在去矿物质水(200ml，4相对体积)中的浓盐酸(128.44g，1.23摩尔，8当量)的溶液逐滴淬灭。将所得混合物在28℃另外搅拌1h并且将允许这些层沉降和分离。将水层进行收集并且用2-甲基四氢呋喃(150ml，3相对体积)进行洗涤。将2-甲基四氢呋喃(250ml，5相对体积)添加到所得水层，并且使用水性氢氧化钠(20％w/v，150.7ml，5.8当量)将pH调整至9.5-10.5。将两个层分离并且将所得水层用2-甲基四氢呋喃(250ml，5相对体积)进行反萃取。将合并的有机层用水性氯化钠(20％w/v，250ml，5相对体积)进行洗涤并且在减压下浓缩至大约5相对体积。将该反应混合物冷却至20℃-25℃并且用1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙胺二-pTSA(0.30g，0.5％w/w)接种(这些初始晶种颗粒是遵循相同的方法制造的，除了pTSA溶液(在异丙醇中)在不存在任何晶种的情况下被直接添加到浓缩的2-Me THF溶液并且然后搅动以沉淀出该二-pTSA盐)。将该物质在20℃-25℃搅拌10min，并且在20℃-25℃经2h的时间段逐滴添加对甲苯磺酸一水合物(101.7g，0.52摩尔，3.4当量)在异丙醇(125ml，2.5相对体积)中的溶液。将所得浆液在20℃-25℃搅拌大约7h并过滤。将滤饼用2-甲基四氢呋喃(150ml，3相对体积)进行洗涤并且在真空烘箱中在45℃干燥大约3h。将1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙胺二-pTSA分离为灰白色结晶固体，95％w/w强度(78g，99.0％纯度，75.0％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,400MHz):9.75(s,1H),8.26(s,1H),7.60-7.36(m,11H),7.13-7.11(m,5H),7.02(t,15.04Hz,1H),4.69-4.32(m,4H),3.69(s,2H),2.85(s,3H),2.29(s,6H),1.26-1.21(m,2H),1.14-0.97(m,2H)。
13C-NMR(δ,DMSO,100.6MHz):156.9,144.8,138.2,131.1,130.8,130.7,130.1,129.6,128.9,128.2,125.4,124.5,120.9,111.9,62.6,59.1,54.1,33.3,20.7,10.9。
实例2：1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙胺的制备(方案6)
步骤1：1-[2-[2-苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙烷羧酸
向1-[2-[2-苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙酰胺(实例1，步骤3)(5g，0.013摩尔，1.0当量)在甲醇(25ml，5相对体积)中的溶液添加水性氢氧化钠(10％w/v，22.35ml，5.0当量)，随后添加氢氧化四丁基铵(4.35ml，0.007摩尔，0.5当量)，并且将该反应混合物加热至回流。在19h后，添加另一批水性氢氧化钠(10％w/v，22.35ml，5.0当量)，并且在65℃-70℃继续搅拌另外42h。添加另外的水性氢氧化钠(10％w/v，22.35ml，5.0当量)和甲醇(25ml，5相对体积)，并且将该混合物搅拌另外66h。通过HPLC监测反应完成度(2-(1-[2-[2-苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙酰胺低于4％面积)。将该反应混合物浓缩至大约10相对体积，然后在允许这些层沉降和分离之前用2-甲基四氢呋喃(50ml，10)进行稀释。在相分离后，将有机层用水(50ml，10相对体积)进行洗涤。将合并的水层的pH调节至大约5，并且将所希望的产物萃取到2-甲基四氢呋喃(50ml，10相对体积)中。将有机层在减压下浓缩至干燥。将1-[2-[2-苄基(甲基)-氨基]乙氧基]-苯基]环丙烷羧酸分离为浅黄色固体(2.4g，96.1％纯度，55.6％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):7.29-7.16(m,7H),6.88(t,15.04Hz,1H),6.75(d,8.04Hz,1H),4.14(t,10.52Hz,2H),3.76(s,2H),2.95(t,10.04Hz,2H),2.40(s,3H)1.53-1.52(m,2H),1.02-1.01(m,2H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz):178.8,157.9,134.9,130.5,130.1,129.9 128.5,128.0,120.6,111.4,65.1,61.3,54.8,41.4,25.6,16.1。
步骤2：1-[2-[2-苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙胺
在20℃-25℃，向1-[2-[2-苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙烷羧酸(1.0g，0.003摩尔，1.0当量)在二氯甲烷(15ml，15相对体积)中的溶液添加二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，0.66ml，0.003摩尔，1.0当量)，随后添加三乙胺(0.51ml，0.004摩尔，1.2当量)。将该反应混合物在20℃-25℃搅拌2h，并且然后通过HPLC监测完成度(1-[2-[2-苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙烷羧酸低于4％面积)。将该反应用水性氯化铵(20％w/v，10ml，10相对体积)进行淬灭并允许这些层分离。在相分离后，将有机层用甲苯(10ml，10相对体积)进行稀释。然后在装入稀盐酸(10ml，0.012摩尔，4.0当量)之前，将有机相在减压下浓缩至大约10相对体积。将该反应混合物加热至65℃-70℃并且搅拌18h。然后将该反应混合物冷却至20℃-25℃并且分离这些相。将水层用水性氢氧化钠(10％w/v，4ml，4相对体积)碱化，并且将所希望的产物萃取到甲基-叔丁基醚(20ml，20相对体积)中并且在减压下浓缩至完全干燥。将1-[2-[2-苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙胺分离为淡黄色油状物(0.34g，98.5％纯度，37.3％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):7.33-7.16(m,7H),6.88-6.82(m,2H),4.16(t,11.04Hz,2H),3.63(s,2H),2.89(t,11.52Hz,2H),2.34(s,3H)0.94-0.91(m,2H),0.81-0.79(m,2H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz):157.93,138.87,134.24,129.03,128.35,128.35,127.97,127.14,120.40,111.47,66.38,62.95,56.32,42.88,35.08,14.11。
实例3：苄基N-[2-[2-(1-氨基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯对甲苯 磺酸的制备(方案7)
步骤1：苄基N-[2-[2-(氰甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯
在20℃-25℃，向2-[2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]乙腈(实例1，步骤1)(5g，0.02摩尔，1.0当量)在甲苯(50ml，10相对体积)中的溶液逐滴添加氯甲酸苄酯(2.89ml，0.02摩尔，1.2当量)，并且将所得物质搅拌4h。然后装入另一批氯甲酸苄酯(1.21ml，0.01摩尔，0.5当量)，并且将反应物质继续搅拌另外3h。通过HPLC监测反应完成度(2-[2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]乙腈低于4％面积)，然后用水性碳酸氢钠(5％w/v，50ml，10相对体积)淬灭，并且允许这些层沉降。分离两个层并将所得有机层用水(50ml，10相对体积)进行洗涤。将有机层在减压下浓缩至完全干燥。用己烷(25ml，5相对体积)将残余物(黄色油状物)洗涤两次，并且将所得的在己烷中的油状物(25ml，5相对体积)在20℃-25℃搅拌2h，以获得呈浅黄色固体的苄基N-[2-[2-(氰甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(3.9g，93.1％纯度，77.5％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):7.36-7.25(m,7H),6.96(t,15.04Hz,1H),6.88-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.18-4.09(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.62-3.56(m,2H)3.07(s,3H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz)旋转异构体的混合物:156.44,155.87,155.69,136.69,133.55,129.61,129.42,128.51,128.12,127.90,121.22,121.14,118.65,117.92,111.12,67.42,67.24,66.35,66.24,48.91,48.14,36.08,35.83,18.77。
步骤2：苄基N-[2-[2-(1-氰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯
向苄基N-[2-[2-(氰甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(2g，0.006摩尔，1.0当量)在二甲亚砜(20ml，10相对体积)中的溶液添加粉末氢氧化钠(0.59g，0.014摩尔，2.5当量)，并且将所得物质在20℃-25℃搅拌10min。然后在20℃-25℃，将1,3,2-二氧硫杂戊烷-2,2-二氧化物(1.09g，0.009摩尔，1.5当量)在四氢呋喃(4ml，4相对体积)中的溶液逐滴添加到该反应物质中，并且将所得物质搅拌1h。装入另一批粉末氢氧化钠(0.24g，0.006摩尔，1.0当量)并且将反应物质继续搅拌另外15h。通过HPLC监测该反应完成度(N-[2-[2-(氰甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯低于4％面积)。将反应物质用甲基-叔丁基醚(20ml，10相对体积)、随后用水(20ml，10相对体积)进行淬灭，并且允许这些层沉降。分离两个层并将所得有机层用水性氯化钠(5％w/v，20ml，10相对体积)进行洗涤。然后将有机层在减压下浓缩至完全干燥，以获得呈淡黄色油状物的苄基N-[2-[2-(1-氰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(1.7g，91.2％纯度，84.6％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz)旋转异构体的混合物:7.37-7.15(m,7H),6.90-6.76(m,2H),5.15,5.13(s,2H,旋转异构体),4.21-4.13(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.16,3.14(s,3H,旋转异构体),1.53(m,2H),1.22-1.17(m,2H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz)旋转异构体的混合物:157.98,156.36,156.03,136.75,129.97,129.82,128.42,128.12,127.80,126.79,123.34,122.88,120.69,111.52,67.23,67.07,66.87,49.09,48.25,36.32,36.12,15.14,10.18。
步骤3：苄基N-[2-[2-(1-氨基甲酰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯
将苄基N-[2-[2-(1-氰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(1g，0.003摩尔，1.0当量)在甲醇(10ml，10相对体积)中的溶液冷却至0-5℃，并且向其中添加碳酸钾(0.43g，0.003摩尔，1.2当量)。然后装入水性过氧化氢(30％w/w，1.32ml，0.013摩尔，5.0当量)并且将所得反应物质逐渐温热至20℃-25℃。将反应物质在20℃-25℃搅拌17h，并且通过HPLC监测反应完成度(苄基N-[2-[2-(1-氰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯低于4％面积)。将所得物质用水(8ml，8相对体积)、随后用乙酸乙酯(10ml，10相对体积)淬灭，并且允许这些层沉降。分离两个层并将有机层用水性氯化钠(5％w/v，10ml，10相对体积)进行洗涤。将所得有机层在减压下浓缩至完全干燥，以给出残余物(淡黄色油状物)，然后将其在20℃-25℃在甲基-叔丁基醚(10ml，10相对体积)中搅拌2h，以获得呈灰白色固体的苄基N-[2-[2-(1-氨基甲酰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(260m g，99.4％纯度，28.0％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):7.35-7.24(m,7H),6.97-6.81(m,2H),5.38-5.35(m,2H),5.13(s,2H),4.18-4.08(m,2H),3.96-3.68(m,2H),3.09(s,3H),1.60-1.59(m,2H),1.01-1.00(m,2H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz)旋转异构体的混合物:176.41,176.33,158.10,156.40,156.00,136.78,131.82,129.46,128.50,128.06,127.84,121.14,121.05,111.63,67.27,67.08,67.03,66.95,49.31,48.42,36.56,36.39,25.99,16.10。
步骤4：苄基N-[2-[2-(1-氨基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯对甲苯 磺酸
在20℃-25℃，向N-[2-[2-(1-氨基甲酰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(1g，0.002摩尔，1.0当量)和二异丙基乙胺(0.53ml，0.003摩尔，1.2当量)在2-甲基四氢呋喃(5ml，5相对体积)中的混合物逐滴添加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.66g，0.004摩尔，1.5当量)在2-甲基四氢呋喃(5ml，5相对体积)中的溶液。将所得反应物质在20℃-25℃搅拌1h，并且通过HPLC监测该反应完成度(苄基N-[2-[2-(1-氨基甲酰基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯低于4％面积)。然后将该反应物质用盐酸(36.5％w/w，1.72ml，0.02摩尔，8.0当量)在水(5ml，5相对体积)中的溶液淬灭，并且允许这些层沉降。分离两个层并将所得有机层用水性氢氧化钠(10％w/v，5ml，5相对体积)进行洗涤并在减压下浓缩至完全干燥。将残余物(淡棕色油状物)用己烷(20ml，20相对体积)洗涤两次，并且再次在减压下蒸馏至完全干燥。将残余物在2-甲基四氢呋喃(5ml，5相对体积)中再溶解，并向其中逐滴装入对甲苯磺酸一水合物(0.48g，0.002摩尔，1.0当量)在2-甲基四氢呋喃(2.5ml，2.5相对体积)中的溶液。将所得物质在20℃-25℃搅拌1h并且然后在减压下浓缩至2相对体积。将所得物质在20℃-25℃在异丙醇(10ml，10相对体积)中搅拌1h并且然后过滤，以获得呈白色固体的苄基N-[2-[2-(1-氨基环丙基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯pTSA盐(90m g，97.6％纯度，10.6％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz)旋转异构体的混合物:8.23-8.21(m,3H),7.49(d,8.04Hz,2H),7.36-7.33(m,7H),7.13-6.94(m,4H),5.11,5.08(s,2H,旋转异构体),4.19(t,10.52Hz,2H),3.74(s,2H),3.01,2.99(s,3H,旋转异构体),2.28(s,3H)1.24(m,2H),1.04-1.01(m,2H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6 MHz)旋转异构体的混合物:157.59,156.00,155.65,145.38,137.80,136.84,130.62,128.40,128.09,127.80,127.12,125.46,124.35,120.37,111.56,66.29,65.75,47.96,47.42,35.64,34.70,33.64,21.26,20.74,10.73。
实例4：3-(3-溴-2-氧代-吡嗪-1-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺的制备 (方案8)
步骤1：N'-(2,2-二甲氧基乙基)草酰胺
将2,2-二甲氧基乙胺(36.8 mL，334 mmol)在乙醇(40 mL，1相对体积)中的溶液经10 min的时间段装入温热的(50℃)乙基2-氨基-2-氧代-乙酸酯(40 g，334.76mmol)在乙醇(320 mL，8相对体积)中的悬浮液中。将反应加热至回流(80℃)并通过HPLC监测反应进程。固体在反应过程中沉淀。一旦完成，将反应混合物经4h逐渐冷却至环境温度。将固体产物进行过滤，用乙醇洗涤并在60℃在真空烘箱中干燥过夜以留下呈白色蓬松固体的N'-(2,2-二甲氧基乙基)草酰胺(53.5g，99.1％纯度，90％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,500MHz):3.24(8H,m),4.49(1H,t),7.80(1H,s),8.10(1H,s),8.60(1H,s)。
13C-NMR(δ,CDCl3,101MHz):40.9,53.4,101.6,160.8,162.4。
步骤2：3-氟-5-碘-4-甲基-苯甲酸
向3-氟-4-甲基苯甲酸(60g，389mmol，1.0当量)添加浓硫酸(210ml，3.5相对体积)。将混合物在环境温度下搅拌大约15分钟，然后冷却至-5℃和-10℃之间。缓慢添加N-碘代琥珀酰亚胺(NIS，140.1g，623mmol，1.6当量)在浓硫酸(360ml)中的溶液，维持内部温度在-5℃至-10℃的范围内。将混合物在该温度下搅拌另外2h并监测完全转化。将反应混合物添加至水(1.8L，30相对体积)中，维持温度低于30℃。过滤所得悬浮液，并将滤饼在5％水性Na2SO3溶液(600mL，10相对体积)中浆化。过滤并从甲苯(90mL，1.5相对体积)重结晶后，分离出呈白色固体的3-氟-5-碘-4-甲基-苯甲酸(71.9g，66％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,400MHz):2.3(d,3H),7.6(dd,1H),8.0-8.3(m,1H)。
13C-NMR(δ,DMSO,101MHz):20.4,102.7,116.0,132.1,133.7,135.5,159.3,165.3。
步骤3：3-[[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2-氧代-乙酰基]氨基]-5-氟-4-甲基-苯 甲酸
将3-氟-5-碘-4-甲基-苯甲酸(40g，141.41mmol，1.0当量)、N'-(2,2-二甲氧基乙基)草酰胺(30.2g，170mmol，1.2当量)和碳酸钾(39.1g，283mmol，2.0当量)置于装有冷凝器、氮气/真空入口和顶置搅拌器的500mL夹套容器中。添加DMF(320mL，8相对体积)并剧烈搅拌混合物以保持所有固体悬浮。装入反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷甲酰胺(7.04mL，42.4mmol，0.3当量)并经由针状物通过子表面鼓吹使混合物脱气。将该混合物加热至50℃，然后将碘化亚铜(8.24g，42.4mmol，0.3当量)装入悬浮液中。将该混合物在氮气气氛下在110℃搅拌19h，然后冷却至环境温度。向深绿色悬浮液中装入20℃乙醇(80mL，2相对体积)并将容器内容物缓慢排出至装有1M柠檬酸(640mL，16相对体积)的2L烧杯中。将所得浆液用水(200mL，5相对体积)稀释并过滤。将滤饼用水(4x 200mL)洗涤并在真空烘箱中在60℃干燥过夜以给出呈白色固体的3-[[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2-氧代-乙酰基]氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸(36.42g，98.9％纯度，77％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,500MHz):2.16(3H,s),3.28(6H,s),3.33(2H,t),4.55(1H,t),7.53(1H,d),7.89(1H,s),8.92(1H,t),10.46(1H,s),13.24(1H,s)。
步骤4：3-(2,3-二氧代-1H-吡嗪-4-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸
将3-[[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2-氧代-乙酰基]氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸(35.00g，102mmol，1.0当量)在环境温度下悬浮于乙酸(350mL，10相对体积)中以给出厚悬浮液。一次性添加甲磺酸(6.67ml，102mmol，1.0当量)并将悬浮液在110℃加热15h。将混合物冷却至20℃后，装入乙酸乙酯(101ml，2.9相对体积)并将反应在20℃搅拌4h。将沉淀的固体通过过滤收集，用乙酸乙酯(100ml，3相对体积)、水(170ml，5相对体积)进行洗涤，并在50℃在真空烘箱中干燥过周末以产生呈灰色固体的3-(2,3-二氧代-1H-吡嗪-4-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸(25.0g，96.0％纯度，88.8％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,500MHz):2.07(3H,d),6.40-6.52(2H,m),7.70-7.77(2H,m),11.31-11.47(1H,m),13.34(1H,s)。
13C-NMR(δ,DMSO,101MHz):10.62,110.12,113.99,116.17,124.91,128.33,131.20,140.84,156.24,156.44,160.74,165.94。
步骤5：3-(3-溴-2-氧代-吡嗪-1-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
将三乙胺(5.10mL，36.6mmol，1.0当量)添加至3-(2,3-二氧代-1H-吡嗪-4-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸(10.0g，36.3mmol，1.0当量)在乙腈(80mL，8相对体积)中的悬浮液中。将混合物加热至80℃。经20分钟向热的搅拌混合物中逐滴添加三溴氧磷(20.8g，72.55mmol，2.0当量)在乙腈(50mL，5相对体积)中的溶液，并将反应在80℃搅拌另外1h。允许混合物经30分钟内冷却至RT，然后进一步冷却至-9℃。经35分钟，逐滴添加环丙胺(15.1mL，218mmol，6.0当量)在乙腈(20mL，2相对体积)中的溶液，维持内部温度低于0℃，然后在该温度下搅拌另外30分钟。允许反应温热至环境温度，然后用饱和碳酸钠水溶液(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500mL)和水(50mL)稀释。流掉下部水相，并用碳酸钠水溶液(200mL)、1M柠檬酸水溶液(2x100mL)、水(3x100mL)来洗涤上部有机相，最后用盐水(100mL)洗涤。经无水硫酸镁干燥并过滤后，浓缩滤液以给出随后从热乙酸乙酯中结晶的黄色/棕色固体。将固体在MTBE(100mL)中再浆化过夜，通过过滤分离并空气干燥2小时以产生呈膏状固体的3-(3-溴-2-氧代-吡嗪-1-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(12.31g，88.6％纯度，82.0％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,500MHz):0.56(2H,s),0.64-0.78(2H,m),2.03(3H,s),2.8-2.9(1H,m),7.31(1H,d),7.72(2H,s),7.79(1H,d),8.55(1H,s)。
13C-NMR(δ,DMSO,101MHz):5.6,5.7,9.9,23.1,114.7,122.1,122.4,125.6,130.1,134.2,139.9,141.6,151.5,160.2,164.8。
实例5：N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基]环丙基] 氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的制备(方案9)
步骤1：苄基-[2-[2-[1-[[4-[5-(环丙基氨甲酰基)-3-氟-2-甲基-苯基]-3-氧代- 吡嗪-2-基]氨基]环丙基]苯氧基]乙基]-甲基-半草酸铵
将装有冷凝器、氮气入口、顶置搅拌器、内部温度探针和氧传感器的250mL夹套容器彻底惰化并用氮气冲洗以将氧气水平降低至0.12％。将3-(3-溴-2-氧代-吡嗪-1-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(12.00g，30.0mmol，1.0当量)作为固体装入容器，随后通过乙酸异丁酯(121mL，10相对体积)、1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基)乙氧基]苯基]环丙胺二对甲苯磺酸(21.2g，33.1mmol，1.1当量)和碳酸钾(13.7g，99.1mmol，3.3当量)脱气。将混合物在环境温度下在氮气下搅拌30分钟，直至氧气水平降至<0.2％，然后将内部温度设定为110℃。将该批次在110℃搅拌24小时，然后允许其冷却至40℃。向混合物添加0.5M氢氧化钠(60mL)溶液，随后添加乙醇(8.8mL，150mmol，5.0当量)。将混合物搅拌5分钟并允许这些相分离。流掉下部水相，并用0.5M氢氧化钠(60mL)来洗涤上部有机相。流掉碱性水相，并向有机层中添加2M盐酸(60.5mL)和乙醇(8.8mL，150mmol，5.0当量)，并将混合物加热并在40℃搅拌5分钟(产物现在存在于酸性水相中)。将有机相分离并弃去，并且用乙酸异丁酯(2x60mL)洗涤水相。分离这些相后，再次弃去有机层，然后经35min将酸性层逐滴添加至温热的(40℃)叔丁基甲醚(99mL)、4M氢氧化钠(33mL)和乙醇(8.8mL)的混合物中，随后添加另外的叔丁基甲醚(60mL)。将该混合物在40℃搅拌5min并且然后允许其分离。保留有机相，并弃去水相。通过装入乙醇(60.5mL)来将有机相溶剂交换到纯乙醇中，随后常压蒸馏直至仅纯乙醇蒸馏至110mL(10相对体积)乙醇中的最终浓度的粗产物。将乙醇溶液在50℃搅拌并且经30分钟逐滴添加水(49.5mL，4.5相对体积)。在接种10mg产物之前将现在混浊的混合物的内部温度升至55℃以给出澄清溶液(通过除去等分试样的溶液并将其冷却至0℃-10℃可获得晶种)。将混合物在55℃搅拌15.5h，然后经5分钟装入水(5.5mL，0.5相对体积)。然后将悬浮液经5h从55℃冷却降至20℃然后保持在20℃的温度下30分钟。将产物过滤并用(1:1)乙醇/水(55mL，5相对体积)在5℃进行浆液洗涤30分钟。过滤并在真空烘箱中在50℃干燥2天以产生呈米色固体的3-[3-[[1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(12.33g，97％纯度，65％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,500MHz):0.5-0.6(2H,m),0.6-0.7(2H,m),1.0-1.2(4H,m),1.9(3H,d),2.2(3H,s),2.8-2.9(2H,m),2.8-2.9(1H,m),3.6(2H,s),4.1(2H,br t),6.7(1H,d),6.8-6.9(1H),6.8-6.9(1H,m),6.9(1H,d),7.1-7.2(1H,m),7.2(1H,d),7.2-7.3(2H,m),7.3(1H,s),7.3-7.3(2H,m),7.5(1H,dd),7.6(1H,s),7.7-7.8(1H,m),8.4(1H,d)。
13C-NMR(δ,DMSO,127MHz):5.6,5.7,10.0,14.0,14.1,23.1,32.8,42.3,55.7,62.0,66.0,111.7,114.3,117.5,119.4,121.7,121.9,125.6,126.8,128.1,128.3,128.7,129.5,130.2,134.0,139.1,139.9,150.1,151.0,157.7,160.3,164.7。
重结晶至半草酸盐：
将3-[3-[[1-[2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(18.23g，28.52mmol，1.0当量)溶解在2-丙醇(83mL，4.5相对体积)中并加热至65℃。向热溶液添加草酸(1.29g，14.3mmol，0.5当量)，并允许混合物开始缓慢冷却。在大约57℃-58℃，添加所希望的半草酸盐的晶种(89mg，0.5％；半草酸盐的晶种可通过回收等分试样的热溶液并允许其冷却至环境温度获得；结晶可自发发生)并将混合物搅拌30分钟，同时冷却至50℃。然后允许混合物经3小时冷却至20℃并在20℃搅拌过夜(15h)。将产物通过过滤分离并在真空烘箱中在50℃干燥以产生呈膏状固体的苄基-[2-[2-[1-[[4-[5-(环丙基氨基甲酰基)-3-氟-2-甲基-苯基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基]环丙基]苯氧基]乙基]-甲基-半草酸铵(16.56g，97.9％纯度，90.8％产率)。
1H-NMR(δ,DMSO,500MHz):0.5(2H,m),0.6-0.7(2H,m),1.0-1.1(1H,m),1.1-1.2(3H,m),1.9(3H,d),2.5-2.5(3H,m),2.8-2.8(1H,m),3.1(2H,br s),3.9(2H,br s),4.2(2H,br t),6.7(1H,d),6.8-6.9(1H,m),6.8-6.9(1H,m),6.9(1H,d),7.2(1H,td),7.3-7.4(3H,m),7.4(2H,d),7.4(1H,s),7.5(1H,dd),7.6(1H,s),7.7(1H,dd),8.5(1H,d)。
13C-NMR(δ,DMSO,127MHz):5.6,5.7,10.0,14.0,14.1,23.1,32.7,41.2,55.1,60.7,64.7,111.7,114.3,117.5,119.7,121.7,122.0,125.6,127.8,128.4(m,3C),128.4,129.4129.7,130.6,134.0,139.9,150.1,151.0,157.4,160.3,164.7。
步骤2：N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙 基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺
将苄基-[2-[2-[1-[[4-[5-(环丙基氨基甲酰基)-3-氟-2-甲基-苯基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基]环丙基]苯氧基]乙基]-甲基-半草酸铵(10.29g，15.9mmol，1.0当量)和Pd-C(Johnson Matthey[庄信万丰公司]型号5R87L湿糊剂，3％w/w Pd，425mg，0.12mmol，0.0075当量)在1:1的异丙醇:水(100ml，10相对体积)的混合物中的悬浮液在50℃和4巴氢气压力下氢化4h。在此时间段结束时，使用25％w/w氢氧化钠水溶液(大约1.9mL)在20℃将混合物的pH调节至12.5-13.0。然后将混合物加热至30℃并通过床过滤以除去钯碳。将滤饼用异丙醇(20ml，2相对体积)洗涤，并将滤液与主要批次合并。将乙酸异丙酯(80mL，8相对体积)添加至合并的滤液中以给出两相混合物，然后将该两相混合物分离，并用更多的乙酸异丙酯(80mL，8相对体积)再提取下部水相。然后弃去水相，并且将合并的有机相用25％w/w的NaCl水溶液(50mL，5相对体积)、然后用水(50mL，5相对体积)进行洗涤。然后在300毫巴下蒸馏有机相，其中将浴温度设定在65℃-70℃(蒸气温度：大约50℃)，直至剩余70mL(7相对体积)溶液。向混合物添加更多的乙酸异丙酯(100mL，10相对体积)，并在300毫巴下继续蒸馏，直至剩余60mL(6相对体积)的混合物。此时测量混合物的水分含量，以确保其小于<0.5％w/w[如果高于此水分含量，则应添加更多的乙酸异丙酯(5相对体积)并重复蒸馏直至获得正确的水分水平]。将混合物的温度调节至60℃并将批次用N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]-氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺(10mg，0.1％w/w基于输入起始材料)进行接种。[通过回收等分试样的热溶液并允许其冷却至环境温度直至发生自发结晶来获得晶种]。继续蒸馏直至剩余40mL(4相对体积)的混合物。该批次的温度不允许降至60℃以下。在60℃经1小时向该混合物中逐滴添加正庚烷(40mL，4相对体积)，然后将悬浮液经3h冷却至20℃并在20℃搅拌4h。然后将产物过滤并压干，并且然后用正庚烷(20mL，2相对体积)洗涤并压干。然后将产物在真空烘箱中在50℃干燥以给出呈自由流动的固体的N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺(7.4g，90％产率)。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):0.51-0.53(m,2H),0.65-0.70(m,2H),1.02-1.05(m,1H),1.18(s,3H),1.96(s,3H),2.38(s,3H),2.82-2.90(m,3H),4.05(t,5.52Hz,2H),6.74(d,4.52Hz,1H),6.83-6.88(m,2H),6.96(d,8.04Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.48-7.51(m,2H),7.60(s,1H),7.73(d,10.00Hz,1H),8.46(d,4.00Hz,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz):5.6,9.9,13.8,14.0,23.1,32.1,36.1,50.4,67.4,111.9,114.1,114.4,117.3,119.5,121.7,121.9,125.5,125.7,128.3,129.7,130.3,133.9,134.0,139.9,150.1,151.0,157.8,159.1,161.5,164.7,164.7。
步骤3：重结晶以给出N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧 基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺，形式S
将粗N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺(20.0g，407mmol，1.0当量)装入容器,随后装入乙腈(170mL，8.5相对体积)。将该混合物加热至回流1h，然后筛选进入第二个容器中以除去外来的物质。将第一个容器用乙腈(10mL，0.5相对体积)冲洗，也将其筛选进入第二个容器中。将乙腈溶液加热至70℃持续15分钟后冷却至55℃。将晶种N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯基酰胺形式S(140mg)在乙腈(1mL，0.05相对体积)中的悬浮液装入澄清溶液并将所得悬浮液保持在55℃持续10h。[形式S的晶种通过回收等分试样的热溶液并允许其缓慢冷却至环境温度而获得]。然后将所得浆液经20h的时间段冷却至5℃。过滤悬浮液，并且将滤饼用MTBE洗涤两次(每次洗涤40mL、2相对体积)。在真空烘箱中在50℃干燥20h后，将N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯基酰胺(形式S)(16.6g，83％产率)分离为一种颗粒固体。
1H-NMR(δ,CDCl3,400MHz):0.51-0.53(m,2H),0.65-0.70(m,2H),1.02-1.05(m,1H),1.18(s,3H),1.96(s,3H),2.38(s,3H),2.82-2.90(m,3H),4.05(t,5.52Hz,2H),6.74(d,4.52Hz,1H),6.83-6.88(m,2H),6.96(d,8.04Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.48-7.51(m,2H),7.60(s,1H),7.73(d,10.00Hz,1H),8.46(d,4.00Hz,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3,100.6MHz):5.6,9.9,13.8,14.0,23.1,32.1,36.1,50.4,67.4,111.9,114.1,114.4,117.3,119.5,121.7,121.9,125.5,125.7,128.3,129.7,130.3,133.9,134.0,139.9,150.1,151.0,157.8,159.1,161.5,164.7,164.7。
通过实例5步骤3获得的具有式(I)的化合物的形式S的XRPD衍射图示出于以下图1中。
X射线粉末衍射峰示出于表A中。
表A：N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基] 氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺(形式S)的X射线粉末衍射峰
实例6：具有式(I)的化合物的形式S与形式A的化学稳定性的比较
该具有式(I)的化合物的形式S的结晶颗粒是使用以上实例5中描述的方法获得的。使用WO 2010/071583中描述的乙酸乙酯-庚烷结晶***也获得形式A的结晶颗粒。将形式A和形式S的样品进行加速降解研究。将每种结晶形式的样品以不同的温度和相对湿度组合储存，并在第0天、第14天和第28天通过HPLC分析纯度。研究结果示出于表B中。可以看出，在样品暴露于的所有条件下，形式S显示出比形式A显著更少的降解。
表B：加速降解对N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯 基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]苯甲酰胺(形式A&形式S)的样品的纯度的影响
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的说明书、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其许多形式改编和应用本说明书，因为它们可最佳合适于特定用途的要求。尽管表明了本申请的实施例，但是本说明和它的特定实例仅旨在用于说明的目的。因此本说明书并不限于在本说明书中描述的说明性实施例，并且可以被不同地修改。此外，应理解的是，出于清楚性的原因，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，用来形成单个的实施例。相反地，出于简洁性的原因，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，用来形成它们的子组合。

Claims (10)

1.一种具有式(I)的化合物的结晶形式：
该结晶形式具有如下X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图具有至少一个特异峰，该至少一个特异峰选自在约2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处的峰。
2.如权利要求1中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝9.1°和15.1°处具有至少两个特异峰的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求1中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝9.1°、15.1°、16.2°、16.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求1中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式，该结晶形式具有在约2-θ＝9.1°、11.6°、13.7°、15.1°、15.5°、16.2°、16.8°、18.1°、20.8°和23.8°处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
5.如权利要求1中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式，该结晶形式具有与图1示出的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
6.一种用于生产如权利要求1至5中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式的方法，该方法包括从该具有式(I)的化合物在一种含有乙腈的溶剂***中的溶液、悬浮液或浆液中结晶该化合物。
7.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至5中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式、和药学上可接受的稀释剂或载体。
8.如权利要求1至5中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式，用于疗法。
9.如权利要求1至5中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式，用于治疗慢性阻塞性肺病。
10.一种在温血动物如人类中治疗慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求1至5中所述的具有式(I)的化合物的结晶形式。
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