EA018047B1

EA018047B1 - Способ сульфинилирования производной пиразола

Info

Publication number: EA018047B1
Application number: EA200900627A
Authority: EA
Inventors: Мартин Зукопп; Оливер Кун; Карстен Грёнинг; Михаэль Кайль; Джон Дж. Лонглет
Original assignee: Басф Се
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2007-11-05
Publication date: 2013-05-30
Also published as: JP2010509272A; EP2081909B1; AR063647A1; IL198260A0; EP2081909B8; JP5450078B2; AU2007316720A1; WO2008055879A1; EP2081909A1; CN102746234A; AU2007316720B2; CA2667562A1; NZ576593A; BRPI0718773A2; US8629287B2; MX2009004401A; KR20090083454A; EA200900627A1; US20100093822A1; ZA200903969B

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу сульфинилирования производной пиразола, характеризующемуся тем, что 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонитрил(II) подвергают реакции с сульфинилирующим агентом S в присутствии по крайней мере одного амино/кислотного комплекса, где амин(ы) является(ются) выбранным(и) из циклических вторичных аминов, а кислота(ы) является(ются) выбранной(ыми) из производных сульфоновой кислоты, при добавлении галогенирующего агента, где S представляет собой [CFS(O)]O; или CFS(O)X, где X означает фтор, хлор, бром, йод, группу гидрокси или соль щелочного или щелочно-земельного металла гидроксигруппы или их смеси.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу сульфинилирования производной пиразола, характеризующемуся тем, что 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрил(11) подвергают реакции с сульфинилирующим агентом 8 в присутствии по крайней мере одного амино/кислотного комплекса, где амин(ы) является(являются) выбранным(и) из циклических вторичных аминов, а кислота(ы) является(являются) выбранной(ыми) из производных сульфоновой кислоты, и с добавлением галогенирующего агента, где 8 представляет собой [СЕ₃8(О)]₂О или СЕ₃8(О)Х, где

X означает фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу или соль щелочного или щелочно-земельного металла гидроксигруппы;

или их смеси.

Сульфинилирование соединения пиразольного типа относится к замещению атома водорода на атоме углерода пиразольного гетероцикла К8(=О)-группой.

Непосредственное сульфинилирование различных органических молекул (не включая производные пиразола) при использовании смеси Р(О)С1₃ и СЕ₃8(О)ОЫа было описано в Т. ВШатб, А. Стешет, В.К. Ьаид1о18, Те1тайебтои 55 (1999), стр. 7243-7250. Кроме того, С. \Уак5е1тап. М. Тогбеих, С. ЕтеНои, Ь. 8аш1-1а1ше5, 8уи1ей 2001, стр. 550-552, показали, что непосредственное сульфинилирование ароматических соединений происходит с помощью СЕ₃8(О)ОЫа или СЕ₃8(О)ОК в присутствии трифлатной кислоты (СЕ₃8(О)₂ОН).

Способы для непосредственного сульфинилирования 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила(11) были описаны в ЕР-А-668269, ЕР-А1-331222, СЫ-А-1374298 и у Υ. Нийоид, М. 2еидеид, 8йи)иаи, 1. НеЬе1 Ишуегайу о! 8с1еисе о! Тесйио1оду, т. 25(2), 8иш 69 (2004), сер. № 1008-1542 (2004) 02-0018-03.

В ЕР 668269 было описано сульфинилирование 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-3-карбонитрила(11) с помощью трифторметилсульфиновой кислоты СЕ₃8(О)ОН и ее производных СЕ₃8(О)С1, СЕ₃8(О)ОЫа, СЕ₃8(О)Ы(Сн₃)₂ или СЕ₃8(О)Ы(СН₂СН₃)₂. В качестве хлорирующего реагента упоминаются фосген, хлорформиаты, РС1₅ и 8ОС1₂. Описывается, что реагент (соединение С) является выбранным из группы, которая состоит из тозилатов, гидрохлоридов и мезилатов первичного, вторичного или четвертичного амина, предпочтительно из диметиламина, пиридина, триметиламина, диэтиламина или изопропиламина или газообразного хлористого водорода, необязательно в присутствии эквимолярного количества паратолуолсульфоновой кислоты, может прибавляться для завершения реакции. Приводятся примеры для следующих комбинаций реагентов:

СЕ₃8(О)С1, диметиламин п-тозилат;

СЕ38(О)С1, пиридин гидрохлоридная соль;

СЕ₃8(О)Ы(СН₃)₂, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота;

СЕ₃8(О)С1, диметиламин п-тозилат, хлористо-водородная кислота и

СЕ₃8(О)ОЫа, диметиламин п-тозилат, 8ОС1₂.

Реакции, которые осуществляют при использовании СЕ₃8(О)С1 в качестве сульфинилирующего агента, дают самый высокий выход конечного продукта.

Способ, описанный в СЫ-А-1374298, был усовершенствован для преодоления некоторых недостатков процесса, описанного в ЕР 668269. СЫ-А-1374298 ссылается на то, что СЕ₃8(О)С1 является крайне нестабильным соединением, СЕ₃8(О)Ы(СН₃)₂ и СЕ₃8ООН являются относительно сложными для получения, а реактивность СЕ₃8(О)ОЫа невысока, а также что выход реакции сульфинилирования является соответственно низким. СЫ-А-1374298 описывает сульфинилирование 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила(11) при использовании калиевой соли трифторметилсульфиновой кислоты, СЕ38(О)ОК или смесей калиевой и натриевой соли трифторметилсульфиновой кислоты, СЕ₃8(О)ОК с СЕ₃8(О)ОЫа, где сульфинилирующий агент соединяют с РОС1₃, РС1₃, 8ОС1₂, СОС12 или трихлорметилхлорметаноатом. Необязательно, амино/кислотный комплекс диметиламин птозилат может прибавляться для завершения реакции.

Приводятся примеры для следующих комбинаций реагентов: СЕ₃8(О)ОК; диметиламин п-тозилат; РОС1₃ и СЕ₃8(О)ОК/Ыа; диметиламин п-тозилат; 8ОС1₂.

Нийоид и др. описывает реакцию 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрила(П) с натриевой солью трифторметилсульфиновой кислоты (СЕ₃8(О)ОЫа), диметиламин птозилатом и 8ОС1₂ с добавлением каталитических количеств ДМФ (диметилформамида).

Как описано в ЕР-А-1331222, 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрил(П) подвергают сульфинилированию при использовании Ν-трифторметилсульфинилсукцинимида в качестве сульфинилирующего агента в присутствии триэтиламина и без прибавления хлорирующего реагента. Изолируют промежуточное соединение Ν-трифторметилсульфиниламинопиразол и в условиях перестановки Тиа-Фриса превращают его в заключительный продукт 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрил.

Таким образом, сульфинилированию 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол3-карбонитрила(11) до заключительного продукта 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрила (обычное название фипронил)) было уделено значи

- 1 018047 тельное внимание в литературе, при этом центр внимания был направлен на оптимизацию сульфинилирующего агента.

Однако, а также в соответствии с тем, что указано в недавней обзорной статье Исследовательский прогресс в синтезе фипронила и его основные промежуточные соединения, СЫпеке 1оитпа1 οί Рекйейек, 2004, т. 43, № 12, 529-531, сульфинилирование пиразольного промежуточного соединения все еще является в общем случае неприемлемым для промышленного получения в больших количествах.

Продуктом реакции настоящего процесса сульфинилирования является фипронил, который представляет собой рыночный инсектицид значительного интереса. В общем случае процессы технического производства пестицидов должны соответствовать высоким требованиям в отношении выхода и чистоты продукта по причинам рентабельности, а также, что является более важным, для того, чтобы избежать присутствия потенциально токсических побочных продуктов. Это особенно относится к фипронилу, поскольку он также используется в продуктах для защиты животных и, таким образом, контактирует с домашними животными.

Кроме того, узаконенным требованием к процессу технического производства является избежание воздействия на работников фабрики, а также на окружающую среду реагентов, которые могут иметь вредное влияние на здоровье работников или окружающую среду. Таким образом, является желательным иметь процесс технического производства, который позволяет избежать применения газообразных реагентов, таких как диметиламин.

Кроме того, при переводе процесса от лабораторных масштабов к техническим масштабам могут возникать проблемы, которых не существовало как таковых или которые до определенной степени нельзя было предсказать в лаборатории.

Например, загрузка и/или растворение объемных исходных материалов может занять намного больше времени при больших масштабах, чем в маленькой колбе, с тем эффектом, что кинетика реакции существенно изменяется и, таким образом, изменяется процесс превращения и спектр получаемых продуктов.

Другой пример, который может быть упомянут, представляет собой появление побочных продуктов, которые благодаря их растворимости или структуре сложно отделить от желательного основного продукта в больших масштабах. Могут возникать проблемы с экстракцией, фильтрованием и засорением фильтра. Нерастворимые исходные материалы или побочные продукты реакции могут также потребовать перемешивания, нагревания при растворении или прокачивания с помощью насоса, что, таким образом, приводит к образованию негомогенных реакционных смесей.

Еще одной проблемой является контроль температуры реакции при крупномасштабных процессах. Температурные режимы в общем случае являются более низкими, что может оказывать влияние на спектр побочных продуктов. Поскольку высокие значения температуры реакции и/или агрессивная реакционная среда могут вызвать коррозию, а также, по экономическим причинам, умеренные условия реакции (низкие температуры) являются предпочтительными.

Гигроскопические свойства твердых веществ могут осложнять реакции, которые благоприятно проходят в условиях при существенном отсутствии воды. Например, когда процесс, как определено выше, проводят с использованием амино/кислотного комплекса, где кислота представляет собой Н₂§0₄, а не кислоты, как определено для процесса в соответствии с изобретением, выход продукта реакции может быть крайне низким.

В процессе в соответствии с изобретением преимущественно используются нереакционноспособные катализаторы для того, чтобы избежать образования побочных продуктов реакции. Специфические вторичные или первичные амины могут реагировать с сульфинилирующим агентом и образовывать нерастворимые твердые вещества, которые вызывают проблемы с перемешиванием реакционной смеси.

В целях улучшения процесса обработки преимущественно используют реагенты, которые могут быть удалены при использовании процесса дистилляции. Твердые вещества удаляют путем промывания кислотными или щелочными растворителями. Не является предпочтительным использовать реагенты, которые обладают свойствами межфазных катализаторов и могут препятствовать разделению фаз в процессе обработки.

В этом контексте и учитывая тот факт, что одним из основных исходных материалов для современного промышленного получения фипронила является СЕ₃Вт (см., например, \¥0 01/30760), который демонстрирует высокую токсичность для окружающей среды и предусматривается как такой, который подлежит изъятию из процесса производства в соответствии с Монреальским Протоколом по веществам, которые истощают озоновый слой (он может использоваться только в качестве исходного материала для продукции), задачей настоящего изобретения является разработка нового крупномасштабного промышленного способа производства фипронила, который обеспечивает получение фипронила с высокой степенью чистоты и высоким выходом, позволяя в то же время избежать применения опасных реагентов и избежать проблем, связанных с техническим контролем реакции. Таким образом, был открыт способ, определенный в начале. Полученный продукт фипронил является приемлемым для применения в качестве пестицида для сельскохозяйственных целей, а также для несельскохозяйственного применения для борьбы с вредителями. Кроме того, полученный фипронил является приемлемым для использования в

- 2 018047 области ветеринарии для борьбы с вредителями и паразитами животных, в частности для длительной защиты от блох и клещей у млекопитающих.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к пестицидной или паразитицидной композиции, содержащей 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрил, полученный при использовании способа в соответствии с изобретением.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу контроля насекомых, клещей или нематод путем контакта насекомых, клещей или нематод или их кормовых ресурсов, среды обитания, места размножения или их очага, пестицидно эффективным количеством 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрила, полученного с помощью способа в соответствии с изобретением, а также к способу защиты растущих растений от нападения или инвазии насекомыми, клещами или нематодами путем применения к листьям или семенам растений, к почве или к воде, в которой они растут, пестицидно эффективного количества 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрила, полученного с помощью способа в соответствии с изобретением. В соответствии с этими способами 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрил обычно применяют в количестве от 5 до 2000 г/га.

Вместе с тем, настоящее изобретение относится к способу лечения, контроля, предотвращения или защиты животных от инвазии или инфекции паразитами, который включает оральное, местное или парентеральное введение или применение к животным или к их среде обитания паразитицидно эффективного количества 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3карбонитрила, полученного с помощью способа в соответствии с изобретением, или его ветеринарно приемлемых энантиомеров или солей.

Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции для лечения, контроля, предотвращения или защиты животных от инвазии или инфекции паразитами, который включает смешивание 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрила, полученного с помощью способа в соответствии с изобретением, или его ветеринарно приемлемых энантиомеров или солей, с ветеринарно приемлемым носителем. Композиция может быть либо в виде концентрата, либо содержать 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрил в паразитицидно эффективном количестве.

Несмотря на то, что примеры приведены для определенных амино/кислотных комплексов, которые прибавляются вначале или в процессе реакции сульфинилирования, не существует догм относительно критической важности специфической природы амино/кислотного комплекса в отношении контроля реакции или в отношении выхода и/или чистоты заключительного продукта фипронила.

В ЕР-А1-668269 приведен следующий список аминов: тозилаты, гидрохлориды или мезилаты диметиламина, пиридина, триметиламина, диэтиламина, изопропиламина. Экспериментальные примеры представлены при использовании п-диметиламина тозилата и пиридина гидрохлорида в качестве амино/кислотного комплекса.

Подобно этому в ΟΝ-Α-1374298 и у Нш1оид и др. приведены примеры для применения диметиламина п-тозилата в качестве амино/кислотного комплекса.

Однако, как было упомянуто выше, диметиламин, который является необходимым для получения диметиламина п-тозилата, весьма труден для обработки: это газ, который является чрезвычайно воспламеняемым, вредным при попадании на кожу и раздражающим для глаз, кожи и дыхательной системы. Таким образом, для крупномасштабных способов существуют проблемы, связанные с защитой окружающей среды при транспортировке, а также с опасностью для рабочих фабрики.

Ни в одном из документов уровня техники не упоминается о предпочтительном применении циклических вторичных аминов в качестве амина(ов) амино/кислотного комплекса, с кислотой(ами), выбранной(ыми) только из производных сульфоновой кислоты.

Новым объектом настоящего изобретения, таким образом, является способ сульфинилирования производной пиразола, характеризующийся тем, что 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-3-карбонитрил(11) подвергают реакции с сульфинилирующим агентом 8, как определено в данной заявке выше, в присутствии по крайней мере одного амино/кислотного комплекса, где амин(ы) является(ются) выбранным(и) из циклических вторичных аминов, а кислота(кислоты) является(ются) выбранной(ыми) из производных сульфоновой кислоты, и с добавлением галогенирующего агента.

Схема реакции может быть представлена так, как показано ниже

- 3 018047

Сульфинилирующий агент предпочтительно является выбранным из трифторметилсульфинилфторида, трифторметилсульфинилхлорида, трифторметилсульфинилбромида, трифторметилсульфинилйодида, трифторметилсульфиновой кислоты, ангидрида трифторметилсульфиновой кислоты, соли трифторметилсульфината натрия, соли трифторметилсульфината калия и их смесей.

Сульфинилирующий агент более предпочтительно является выбранным из трифторметилсульфиновой кислоты, ангидрида трифторметилсульфиновой кислоты, соли трифторметилсульфината натрия, соли трифторметилсульфината калия и их смесей.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения трифторметилсульфинилфторид, трифторметилсульфинилхлорид, трифторметилсульфинилбромид или трифторметилсульфинилйодид, более предпочтительно трифторметилсульфинилхлорид используется в качестве сульфинилирующего агента.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения трифторметилсульфинатная соль натрия используется в качестве сульфинилирующего агента.

В соответствии с другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения трифторметилсульфинатная соль калия используется в качестве сульфинилирующего агента.

В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения трифторметилсульфиновая кислота используется в качестве сульфинилирующего агента.

В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения ангидрид трифторметилсульфиновой кислоты используется в качестве сульфинилирующего агента.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения смесь солей трифторметилсульфината натрия и калия в соотношении от 0,01:99,99 до 50:50 вес.% используется в качестве сульфинилирующего агента.

Является предпочтительным, когда используется от 1,0 до 1,35 мол.экв., наиболее предпочтительно 1,2 мол.экв. сульфинилирующего агента по отношению к 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-3 -карбонитрилу.

В предпочтительном воплощении сульфинилирующий агент высушивают перед его применением до получения его в существенно свободной от воды форме. Свободный от воды означает, что содержание воды в твердом веществе не превышает 5-100 ч. на млн.

Галогенирующий агент является выбранным из тионилхлорида, тионилбромида, фосфороксихлорида, оксалилхлорида, фосгена, трифосгена ((СС1₃)₂С(=О)), хлорформиатов, фосфорпентахлорида, фосфортрихлорида, трихлорметилхлорметаноата и хлорида ксиленсульфоновой кислоты.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения хлорирующий агент используется в качестве галогенирующего агента. Предпочтительно, когда тионилхлорид или фосфороксихлорид применяют в качестве хлорирующего агента.

В соответствии с другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения фосфороксихлорид используется в качестве хлорирующего агента.

Наиболее предпочтительно, когда тионилхлорид используется в качестве хлорирующего агента.

Предпочтительно используют от 1,15 до 1,35 мол.экв., наиболее предпочтительно приблизительно 1,2 мол.экв., галогенирующего агента по отношению к 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]1Н-пиразол-3 -карбонитрилу.

Мы обнаружили, что выбор амино/кислотного комплекса играет ключевую роль в сульфинилировании 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила. Критические свойства, которые оказывают влияние на реакцию сульфинилирования, представляют собой пространственные (объемные) свойства, значения рК, растворимость и молекулярный вес.

Реакция сульфинилирования в соответствии с настоящим изобретением представляет собой синтез, который происходит в одном сосуде, двухэтапной реакции. Первый этап вовлекает прибавление СР₃8(О)-группы к аминогруппе пиразольного кольца. На втором этапе образуется фипронил посредством перестановки Тиа-Фриса

- 4 018047

Амино/кислотный комплекс имеет две функции в этой двухэтапной реакции: (1) когда сульфинилаты используются в качестве сульфинилирующих агентов, он катализирует активацию сульфинилата с помощью галогенирующего агента посредством промежуточного образования сульфиновой кислоты. Для этого необходимы каталитические количества от 0,01 до 1,0 мол.экв. амино/кислотного комплекса по отношению к пиразольному соединению II. (2) Это ускоряет перестановку Тиа-Фриса и оказывает большое влияние на селективность. С целью получения высокого выхода продукта и высокой степени чистоты общие количества свыше 1 мол.экв. амино/кислотного комплекса по отношению к пиразольному соединению II преимущественно используются для этапа 2.

Предпочтительными являются амино/кислотные комплексы, которые демонстрируют низкую гигроскопичность или существенно не имеют гигроскопичности, поскольку способ сульфинилирования в соответствии с настоящим изобретением преимущественно осуществляют при существенном отсутствии воды (т.е. от 5 до 100 ч. на млн).

Предпочтительно, когда циклические вторичные амины амино/кислотного комплекса определяются формулой ΝΗΚ.¹Κ², где В¹ и В² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10членную насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, предпочтительно 5-6-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной или замещенной 1-3 С1-С₈-алкильными или С1-С₈-галоалкильными группами, предпочтительно 1-3 С1-С₃-алкильными или С1-С₃-галоалкильными группами, наиболее предпочтительно 1-3 С₁-С₃алкильными группами, наиболее предпочтительно 1-3 метильными группами, и которая может содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, предпочтительно из кислорода и азота.

Предпочтительные циклические вторичные амины представляют собой пиперидин, пиперидин, который является замещенным С1-С₈-алкилом или С1-С₈-галоалкилом, предпочтительно С1-С₂-алкилом или С1-С₂-галоалкилом, такие как 2-метилпиперидин или 4-метилпиперидин, пирролидин, пирролидин, который является замещенным С₁-С₈-алкилом или С₁-С₈-галоалкилом, такой как 2-метилпирролидин или 3метилпирролидин, имидазолидин, пиррол, пиперазин, или морфолин.

Особенно предпочтительными являются морфолин, пиперидин или пирролидин.

Предпочтительные кислоты амино/кислотного комплекса для использования в настоящем изобретении представляют собой производные сульфоновой кислоты, такие как ароматические сульфоновые кислоты, например п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-этилбензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, ксиленсульфоновая кислота, 2,3-диметилбензолсульфоновая кислота, 2,4-диметилбензолсульфоновая кислота, 2,5-диметилбензолсульфоновая кислота, 2,6диметилбензолсульфоновая кислота, 1-нафталинсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, смеси двух или более изомеров диметилбензолсульфоновых кислот или мезитиленсульфоновой кислоты или алкилсульфоновые кислоты, например метансульфоновую кислоту или камфорсульфоновую кислоту; или галоалкилсульфоновые кислоты, например трифторметилсульфоновую кислоту. Особенно предпочтительными являются кислоты со значением рК ниже 2.

Из амино/кислотных комплексов, которые используются в настоящем изобретении, те, которые имеют значение рК ниже 6, предпочтительно 5 и выше 10, являются предпочтительными.

Еще более предпочтительные кислоты представляют собой п-толуолсульфоновую кислоту, ксиленсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту или мезитиленсульфоновую кислоту.

Наиболее предпочтительные кислоты представляют собой п-толуолсульфоновую кислоту, ксиленсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.

Предпочтительные амино/кислотные комплексы О приведены в табл. 1, которая приведена ниже.

- 5 018047

Таблица 1

№	Амин	Кислоты
О-1	Морфолин	п-толуолсульфоновая кислота
0-2	Морфолин	бензолсульфоновая кислота
0-3	Морфолин	ксиленсульфоновая кислота
0-4	Морфолин	метансульфоновая кислота
0-5	Морфолин	трифторметилсульфоновая кислота
0-6	Пиперидин	п-толуолсульфоновая кислота
0-7	Пиперидин	бензолсульфоновая кислота
0-8	Пиперидин	ксиленсульфоновая кислота
0-9	Пиперидин	метансульфоновая кислота
0-10	Пиперидин	трифторметилсульфоновая кислота
0-11	Пирролидин	п-толуолсульфоновая кислота
0-12	Пирролидин	бензолсульфоновая кислота
0-13	Пирролидин	ксиленсульфоновая кислота
0-14	Пирролидин	метансульфоновая кислота
0-15	Пирролидин	трифторметилсульфоновая кислота
0-16	Имидазол	п-толуолсульфоновая кислота
0-17	Имидазол	бензолсульфоновая кислота
0-18	Имидазол	ксиленсульфоновая кислота
0-19	Имидазол	метансульфоновая кислота
0-20	Имидазол	трифторметилсульфоновая

№	Амин	Кислоты
		кислота
0-21	Имидазол	трифторметилсульфоновая кислота
0-22	Пиррол	п-толуолсульфоновая кислота
0-23	Пиррол	бензолсульфоновая кислота
0-24	Пиррол	ксиленсульфоновая кислота
0-25	Пиррол	метансульфоновая кислота
0-26	Пиррол	трифторметилсульфоновая кислота
0-27	Пиперазин	п-толуолсульфоновая кислота
0-28	Пиперазин	бензолсульфоновая кислота
0-29	Пиперазин	ксиленсульфоновая кислота
0-30	Пиперазин	метансульфоновая кислота
0-31	Пиперазин	трифторметилсульфоновая кислота

Амино/кислотные комплексы ρΐ, 02, 03, 06. Р7, Ω8, Р11, 012 или 013 являются особенно предпочтительными.

В отношении их применения в способе в соответствии с изобретением комбинации сульфинилирующего агента и амино/кислотного комплекса, приведенные в таблицах, представленных ниже, являются особенно предпочтительными.

Таблица 2.

Соль трифторметилсульфинат натрия используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Таблица 3.

Соль трифторметилсульфинат калия используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Таблица 4.

Трифторметилсульфиновая кислота используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Таблица 5.

Ангидрид трифторметилсульфиновой кислоты используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Таблица 6.

Смесь солей трифторметилсульфината натрия и калия, взятых в соотношении от 0,01:99,99 до 50:50 вес.%, используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

- 6 018047

Таблица 7.

Трифторметилсульфинилфторид используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Таблица 8.

Трифторметилсульфинилхлорид используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Таблица 9.

Трифторметилсульфинилбромид используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Таблица 10.

Трифторметилсульфинилйодид используется в качестве сульфинилирующего агента, а амино/кислотный комплекс в каждом случае представляет собой строку табл. 1.

Кроме того, в дополнительном воплощении настоящего изобретения кислоты Льюиса, такие как А1С1₃, ТеС1₃, СаС1₂, ΖηΟ1₂, ВТ₃, Т1С1₄ или ΖτΟ1₄, могут использоваться в обмене для протонных кислот, приведенных выше.

Может быть предпочтительным прибавлять амино/кислотный комплекс в виде двух частей, одну часть для этапа 1, а другую часть после прибавления пиразола формулы II.

Может быть предпочтительным использовать два различных амино/кислотных комплекса во время осуществления реакции. Например, первый амино/кислотный комплекс может прибавляться на этапе 1 в количествах от 0,2 до 1 мол.экв. по отношению к пиразолу II, катализируя активацию сульфинилата с помощью галогенирующего агента. После прибавления пиразола формулы II на этапе 2 перестановки Тиа-Фриса прибавляют второй амино/кислотный комплекс, отличный от первого, в количествах от 0,2 до 1 мол.экв. по отношению к пиразолу II.

Предпочтительно, когда используют от 1,4 до 2,2 мол.экв., наиболее предпочтительно от 1,5 до 1,8 мол.экв. амино/кислотного комплекса в соответствии с настоящим изобретением по отношению к 5амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-3 -карбонитрилу.

Когда сульфинилирующий агент представляет собой трифторметилсульфиновую кислоту или смесь, содержащую трифторметилсульфиновую кислоту, молярное количество амино/кислотного комплекса, которое является молярным эквивалентным молярному количеству трифторметилсульфиновой кислоты, предпочтительно получают ίη δίΐιι путем добавления амина, а оставшееся молярное количество, необходимое для получения требуемых 1,4-2,2 мол.экв., прибавляют в виде амино/кислотного комплекса.

В предпочтительном воплощении амино/кислотный комплекс высушивают перед его применением до тех пор, пока он не станет существенно свободным от воды. Свободный от воды означает, что содержание воды в твердом веществе не превышает количества от 5 до 100 ч. на млн.

К реакционной смеси могут предпочтительно прибавляться дополнительные добавки, такие как фторид калия, пентафторфенол, диметилформамид или 2,4-динитрофенол. Эти добавки предпочтительно прибавляют к реакционной смеси или раствору или суспензии исходных материалов, соответственно, перед началом реакции или в начале реакции. Наиболее предпочтительно, когда добавки прибавляют при низкой температуре в интервале от 5 до 10°С.

В предпочтительном воплощении от 0,1 до 1,5 мол.экв. фторида калия по отношению к 5-амино-1[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрилу прибавляют к реакционной смеси или раствору или суспензии исходных материалов, соответственно, при температуре от 5 до 10°С во время и в начале реакции.

Является предпочтительным прибавлять пентафторфенол, диметилформамид или 2,4динитрофенол в каталитических количествах или в количестве 0,10 мол.экв. по отношению к 5-амино-1[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-3 -карбонитрилу.

В предпочтительном воплощении добавку высушивают перед применением до состояния, существенно свободного от воды. Свободный от воды означает, что содержание воды в твердом веществе не превышает от 5 до 100 ч. на млн.

Реакцию можно проводить в инертном органическом растворителе, предпочтительно выбранном из алифатических, алициклических или ароматических, необязательно галогенированных углеводородов, таких как ароматические органические углеводороды, например толуол, ксилен, трифторметилбензол, бензол, нитробензол, монохлорбензол, дихлорбензол и этилбензол, предпочтительно толуол и ксилен, наиболее предпочтительно толуол; или алифатических или алициклических, необязательно галогенированных углеводородов, таких как гексан, циклогексан, бензин, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, трихлорметан (хлороформ), четыреххлористый углерод, предпочтительно 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, трихлорметан;

этеров, например диэтилэтера, диоксана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана или этиленгликоль диметилового или диэтилового этера;

кетонов, например ацетона или бутанона;

нитрилов, например ацетонитрила или пропионитрила;

- 7 018047 амидов, например диметилформамида, ΌΜΙ (1,3-диметил-2-имидазолидинон), диметилацетамида, Ν-метилформанилида, Ν-метилпирролидона или триамида гексаметилфосфорной кислоты;

сульфоксидов, например диметилсульфоксида.

В предпочтительном воплощении используются растворители, которые являются существенно свободными от воды. Свободный от воды означает, что содержание воды в твердом веществе не превышает от 5 до 100 ч. на млн. Наиболее предпочтительный растворитель представляет собой толуол, свободный от воды.

Реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как аргон, или в атмосфере азота.

В предпочтительном воплощении используют в общей сложности от 3,0 до 8,0 мол.экв., более предпочтительно от 4,0 до 7,5 мол.экв. и наиболее предпочтительно от 4,5 до 6,5 мол.экв. растворителя по отношению к 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрилу. Такая относительно высокая концентрация исходных материалов максимально повышает превращение в сульфинамидное промежуточное соединение.

В случаях, когда исходные материалы растворяются и/или суспендируются, соответственно, до их объединения используют приблизительно от 25 до 40% растворителя для растворения и/или суспендирования 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-3 -карбонитрила.

В общем случае последовательность прибавления исходных материалов 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила, амино/кислотного комплекса, сульфинилирующего агента и галогенирующего агента может быть выбрана любой.

Предпочтительно, когда соответствующие исходные материалы растворяют или суспендируют, соответственно, в реакционном растворителе перед прибавлением к реакционной смеси.

Галогенирующий агент предпочтительно не прибавляется к 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрилу при отсутствии амино/кислотного комплекса или сульфинилирующего агента в реакционной смеси. В предпочтительном воплощении галогенирующий агент растворяют в растворителе и прибавляют к реакционной смеси, содержащей 5-амино-1-[2,6дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрил, амино/кислотный комплекс и сульфинилирующий агент, все растворяют или суспендируют, соответственно, в растворителе.

В предпочтительном воплощении 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрил(П) соединяют со смесью, содержащей сульфинилирующий агент, амино/кислотный комплекс и галогенирующий агент. В этом случае может быть предпочтительно включать первую порцию (равную приблизительно 1 мол.экв. по отношению к соединению II) галогенирующего агента в смесь, содержащую сульфинилирующий агент, амино/кислотный комплекс и галогенирующий агент, а потом прибавлять вторую порцию (равную приблизительно от 0,1 до 0,2 мол.экв. по отношению к соединению II) после прибавления соединения II и перемешивания в течение приблизительно от 30 до 60 мин и непосредственно перед повышением температуры до 30-50°С.

Когда сульфинилирующий агент представляет собой трифторметилсульфиновую кислоту, может быть предпочтительным одновременно прибавлять трифторметилсульфиновую кислоту и галогенирующий агент к раствору или суспензии амино/кислотного комплекса, после чего осуществляют прибавление раствора 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила к реакционной смеси.

В другом предпочтительном воплощении растворенную или суспендированную смесь сульфинилирующего агента, амино/кислотного комплекса и галогенирующего агента в растворителе (предпочтительно толуоле) охлаждают до приблизительно 3-10°С и раствор 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила в растворителе (предпочтительно толуоле), который является нагретым до температуры 90-110°С, соединяют с охлажденной смесью.

В предпочтительном воплощении после соединения 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила, сульфинилирующего агента, амино/кислотного комплекса и хлорирующего агента температуру повышают до 30-55°С в течение 5-60 мин.

Является также предпочтительным выдерживать реакционную смесь сначала при температуре -2010°С в течение 5-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего повысить температуру до 30-55°С при скорости 5-45°С/мин. Является предпочтительным, когда для получения продуктов высокой чистоты температуру реакционной смеси повышают до температуры не выше 35°С. Когда сульфинилирующий агент представляет собой или содержит СЕ₃8(О)ОН, то изначальная температура реакции предпочтительно составляет (-20)-5°С, в случае солей трифторметилсульфината щелочных или щелочно-земельных металлов изначальная температура реакции предпочтительно составляет -5-10°С.

Время реакции зависит от температуры реакции, контроля температуры в процессе реакции и различных реагентов и растворителей. Специалист в данной области техники будет способен определить приемлемое время реакции для того, чтобы достичь желаемого выхода и чистоты. Типично, время реакции будет составлять приблизительно от 5 до 15 ч, предпочтительно от 10 до 15 ч.

В дополнительном предпочтительном воплощении реакцию осуществляют в аппарате высокого давления при давлении от 1,013 бар (1 атм) до приблизительно 4 бар.

- 8 018047

После завершения реакции фипронил можно изолировать путем использования традиционных способов, таких как гашение реакции с помощью гидрокарбонатов, таких как ЫаНСОз, карбонатов, таких как №1СО₃. или гидроксидов, таких как ΝαΟΗ, экстракция фипронила с помощью неполярного органического растворителя, такого как этилацетат или метил-трет-бутиловый этер, промывание экстракта, например, с помощью гидрокарбонатов, таких как NаНСΟ₃, концентрирование экстракта, например, в вакууме, кристаллизация фипронила и т.п. Изолированный фипронил может подвергаться очистке с помощью способа, такого как хроматография, перекристаллизация и т.п., в случае необходимости.

Кристаллизацию заключительного продукта 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4(трифторметилсульфинил)пиразол-З-карбонитрила обычно осуществляют из раствора неполярного, инертного, предпочтительно ароматического растворителя с нереактивным заместителем, таким как хлор, фтор, циано, нитро, С₁-С₈-алкил или С₁-С₈-галоалкил, в частности из раствора в бензоле, этилбензоле, монохлорбензоле, монофторбензоле, 1,2-дихлорбензоле, 1,3-дихлорбензоле, 1,4-дихлорбензоле, толуоле, о-ксилене, м-ксилене, п-ксилене, стирене, изопропиле, бензоле, н-пропилбензоле, 2хлортолуоле, 3-хлортолуоле, 4-хлортолуоле, трет-бутилбензоле, втор-бутилбензоле, изобутилбензоле, нбутилбензоле, 1,3-диизопропилбензоле, 1,4-диизопропилбензоле, 2-нитротолуоле, 3-нитротолуоле, 4нитротолуоле, нитробензоле, бензонитриле, мезитилене, трифторметилбензоле, 1,2-дихлорэтане, ацетонитриле, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране, ацетоне, спиртах, таких как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, 2-бутанол или трет-бутанол, предпочтительно из раствора в монохлорбензоле, дихлорбензоле, этилбензоле или толуоле.

Предпочтительно кристаллизацию осуществляют из монохлорбензола.

Предпочтительно кристаллизацию осуществляют из дихлорбензола.

Предпочтительно кристаллизацию осуществляют из этилбензола.

Предпочтительно кристаллизацию осуществляют из толуола.

Может быть предпочтительным прибавлять приблизительно от 1 до 30% полярного растворителя, такого как кетоны, амиды, спирты, эстеры или этеры, предпочтительно эстеры, кетоны или этеры, такие как ацетонметилэтилкетон, пентан-2-он, диэтилкетон, 4-метил-2-пентанон, 3-метилбутан-2-он, третбутилметилкетон, циклогексанон, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, Ν-бутилацетат, изобутилацетат, диэтилкарбонат, 2-бутоксиэтилацетат, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан, нитроэтан, вода, этанол, метанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол, бутан-2-ол, трет-бутанол, 2-метилпропан-1-ол, 2-метилпропан-2-ол, пентан-3-ол, 2-метилбутан-1-ол, 3-метилбутан-1ол, 1,2-этандиол, 1,3-пропандиол, 1,2-пропандиол, циклогексанол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый этер, метил трет-бутиловый этер, 2-метилтетрагидрофуран, ацетонитрил, пропионитрил или их смеси.

В другом воплощении фипронил кристаллизуется из воды, необязательно, с добавлением приблизительно 1-30% полярного органического растворителя.

Очистку сырьевого продукта можно осуществлять посредством фильтрации через древесный уголь или двуокись кремния или промывания водой.

При получении способом в соответствии с настоящим изобретением полученный продукт фипронил в сырьевой реакционной смеси до кристаллизации содержит менее 3,0 вес.% при подсчете без растворителя соединения Р, типичного биологически активного побочного продукта синтеза фипронила.

Соединение р

После очистки сырьевого продукта с помощью приемлемых способов, таких как промывание и (пере-)кристаллизация, фипронил, полученный способом в соответствии с изобретением, содержит менее 1,0 вес.% соединения Р.

Кроме того, полученный продукт фипронил представляет собой соединение, свободное от соединения И, которое является обычным побочным продуктом современного крупномасштабного промышленного способа, как описано, например, в \УО 01/30760, даже после очистки. Фипронил, полученный способом в соответствии с изобретением в инертной атмосфере, содержит менее 300 ч. на млн. соединений, содержащих серу в своем окисленном состоянии (IV). Он также является свободным от соединения Е, которое типично может образовываться как побочный продукт при современном промышленном процессе.

- 9 018047

Соединение ϋ Соединение Е

Кроме того, полученный продукт фипронил является также свободным от трифторуксусной кислоты, которая является реагентом, используемым в современном промышленном процессе.

Более того, когда хлорирующий агент используется в качестве галогенирующего агента, то полученный продукт фипронил является практически свободным от брома, это подразумевает, что он содержит не более чем 5-20 ч. на млн брома.

Примеры

ВЭЖХ проводили на Не\\!е11 Раскатб НР 1200, СНетМаПоп, оснащенном колонкой Г8рйете ΘΌ8Н80, 4 мкм, 4,6#250 мм (УМС), элюент А: 90 вес.% воды + 10 вес.% ацетонитрила, элюент В: 10 вес.% воды + 90 вес.% ацетонитрила, скорость истечения: 0,85 мл/мин, определение: 235 нм, градиент:

время [мин.] 0	2	17	25	35
А [%]	60	60	25	0
В[%]	40	40	75	100

Выходы, приведенные ниже, представлены в мольных процентах полученного очищенного кристаллического продукта после обработки. Чистота приведена в вес.% полученного твердого вещества.

Пример 1. Сульфинилирование 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрила с использованием морфолинтозилата, трифторметилсульфината натрия и тионилхлорида в 6,5 мол.экв. толуола.

В трехгорлую круглодонную колбу на 50 мл, оснащенную магнитной мешалкой и термометром, помещали высушенный в вакууме трифторметилсульфинат натрия (4,29 г, 27,5 ммоль), высушенный в вакууме морфолинтозилат (37,5 ммоль) и 13 мл безводного толуола (6,5 мол.экв. по отношению к 5амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрилу в атмосфере аргона. После охлаждения до температуры 0-5°С при использовании ледяной бани медленно прибавляли тионилхлорид (3,57 г, 30 ммоль) при поддержании температуры ниже 5°С. После перемешивания в течение последующих 30 мин высушенный в вакууме 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3карбонитрил (8,03 г, 25 ммоль, 99% чистоты) прибавляли при температуре 5°С и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 5 мин с помощью предварительной нагретой водяной бани. Поддерживали температуру на уровне 50°С на протяжении последующих 6 ч перед тем, как погасить реакцию с помощью 50 мл насыщенного раствора ЫаНСО₃.

Полученную суспензию разводили 30 мл этилацетата. После разделения фаз органический слой промывали один раз насыщенным раствором ЫаНСО₃ (выход сырьевого продукта в органической фазе определяли с помощью количественной ВЭЖХ: 72%) и концентрировали под сниженным давлением до осушения. Кристаллизация сырьевого продукта из кипящего толуола (100 г) обеспечивала получение указанного в заглавии соединения в виде белого кристаллического порошка (выход - 66%, 97%-ная чистота, как оценивали с помощью количественной ВЭЖХ, 0,9 вес.% соединения Р).

Пример 2. Сульфинилирование 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрила с помощью пирролидинтозилата, трифторметилсульфината калия и тионилхлорида в 6,5 мол.экв. толуола.

В трехгорлую круглодонную колбу на 50 мл, оснащенную магнитной мешалкой и термометром, помещали высушенный в вакууме трифторметилсульфинат натрия (4,29 г, 27,5 ммоль), высушенный в вакууме морфолинтозилат (37,5 ммоль) и 13 мл безводного толуола (6,5 мол.экв. по отношению к 5амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрилу) в атмосфере аргона. После охлаждения до температуры 0-5°С при использовании ледяной бани медленно прибавляли тионилхлорид (3,57 г, 30 ммоль) при поддержании температуры ниже 5°С. После перемешивания в течение последующих 30 мин высушенный в вакууме 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол-3карбонитрил (8,03 г, 25 ммоль, 99% чистоты) прибавляли при температуре 5°С и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 5 мин с помощью предварительной нагретой водяной бани. Поддерживали температуру на уровне 50°С на протяжении последующих 6 ч перед тем, как погасить реакцию с помощью 50 мл насыщенного раствора ЫаНСО₃.

Полученную суспензию разводили 30 мл этилацетата. После разделения фаз органический слой

- 10 018047 промывали один раз насыщенным раствором ИаНСО₃ (выход сырьевого продукта в органической фазе определяли с помощью количественной ВЭЖХ: 77%) и концентрировали под сниженным давлением до осушения. Кристаллизация сырьевого продукта из кипящего толуола (100 г) обеспечивала получение указанного в заглавии соединения в виде белого кристаллического порошка (выход - 68%, 96%-ная чистота, как оценивали с помощью количественной ВЭЖХ, 1,4 вес.% соединения Р).

Пример 3. Сульфинилирование 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрила с помощью пиперидинтозилата, трифторметилсульфината калия и тионилхлорида, в 6,5 мол.экв. толуола.

Получение осуществляли так, как описано выше для примера 2, получая при этом указанное в заглавии соединение в виде белого кристаллического порошка (выход сырьевого продукта - 76%, 68%-ный выход после перекристаллизации, 96%-ная чистота, как оценивали с помощью количественной ВЭЖХ,

1.7 вес.% соединения Р).

Сравнительные примеры.

Вторичные алкиламины, которые образуют амино/кислотные комплексы с фтористо-водородной или хлористо-водородной кислотой, такие как диметиламин, диэтиламин и диизопропиламин, давали нерастворимые преципитаты, которые оставались с продуктом при обработке и перекристаллизации.

Для сравнительного примера диэтиламинтозилат был выбран в качестве аминокислотного комплекса, поскольку он имеет в некоторой степени сходную структуру и молекулярный вес, как некоторые циклические вторичные амины в соответствии с настоящим изобретением.

Пример С1.

Сульфинилирование 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила с использованием диэтиламинтозилата, трифторметилсульфината калия и тионилхлорида, в 6,5 мол.экв. толуола.

Получение осуществляли так, как описано выше для примера 2, получая при этом указанное в заглавии соединение в виде белого кристаллического порошка (выход сырьевого продукта - 71%, 65%-ный выход после перекристаллизации, 94%-ная чистота, как оценивали с помощью количественной ВЭЖХ,

1.8 вес.% соединения Р).

Таким образом, в этом эксперименте демонстрируется, что способ в соответствии с изобретением обеспечивает более высокий выход и более высокую степень чистоты по сравнению со способом сульфинилирования, описанным в уровне техники.

Claims

1. Способ сульфинилирования производного пиразола, характеризующийся тем, что 5-амино-1-[2,6дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрил(11) подвергают реакции с сульфинилирующим агентом 8 в присутствии по крайней мере одного аминокислотного комплекса, где амин(ы) выбран(ы) из циклических вторичных аминов, выбранных из пиперидина, 2-метилпиперидина, 4метилпиперидина, пирролидина, 2-метилпирролидина, 3-метилпирролидина, имидазолидина, пиррола, пиперазина и морфолина, а кислота(ы) выбрана(ы) из п-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, 4-этилбензолсульфоновой кислоты, 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, ксиленсульфоновой кислоты, 2,3-диметилбензолсульфоновой кислоты, 2,4-диметилбензолсульфоновой кислоты, 2,5диметилбензолсульфоновой кислоты, 2,6-диметилбензолсульфоновой кислоты, 1-нафталинсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, смесей двух или более изомеров диметилбензолсульфоновой кислоты, мезитиленсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты и трифторметилсульфоновой кислоты, с добавлением галогенирующего агента, где

8 представляет собой [СР₃8(О)]₂О или СР₃8(О)Х, где

X означает фтор, хлор, бром, йод, группу гидрокси или соль щелочного или щелочно-земельного металла;

или их смеси.

2. Способ в соответствии с п.1, где галогенирующий агент является выбранным из тионилхлорида, тионилбромида, фосфороксихлорида, оксалилхлорида, фосгена, трифосгена ((СС1₃)₂С(=О)), хлорформиатов, фосфорпентахлорида, фосфортрихлорида, трихлорметилхлорметаноата и хлорида ксиленсульфоновой кислоты.

3. Способ в соответствии с п.1 или 2, где галогенирующий агент представляет собой хлорирующий агент, выбранный из тионилхлорида и фосфороксихлорида.

4. Способ в соответствии с любым из пп.1-3, где циклические вторичные амины аминокислотного комплекса определяются формулой ИНЯ'Я², где Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной или замещенной 1-3 группами С₄-С₈-алкила или С₁-С₈галоалкила и которая может содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы.

5. Способ в соответствии с любым из пп.1-4, где амин аминокислотного комплекса является вы

- 11 018047 бранным из морфолина, пиперидина и пирролидина.

6. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где кислота аминокислотного комплекса является выбранной из п-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и ксиленсульфоновой кислоты.

7. Способ в соответствии с любым из пп.1-6, где сульфинилирующий агент 8 является выбранным из СЕ₃8(О)С1, СЕ₃8(О)ОН, [СЕ₃8(О)]₂О, СЕ₃8(О)ОЫа, СЕ₃8(О)ОК и их смесей.

8. Способ в соответствии с любым из пп.1-7, где реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном из толуола, бензола, ксилена, трифторметилбензола, монохлорбензола, дихлорбензола и этилбензола.

9. Способ в соответствии с любым из пп.1-8, где используют от 1,4 до 2,2 мол.экв. аминокислотного комплекса по отношению к 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрилу.

10. Способ в соответствии с любым из пп.1-9, где используют от 1,15 до 1,35 мол.экв. галогенирующего агента по отношению к 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрилу.

11. Способ в соответствии с любым из пп.1-10, где используют от 1,0 до 1,3 мол.экв. сульфинилирующего агента по отношению к 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3карбонитрилу.

12. Способ в соответствии с любым из пп.1-11, где после соединения 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонитрила, сульфинилирующего агента, аминокислотного комплекса и галогенирующего агента температуру повышают до 30-55°С, предпочтительно до 30-39°С в течение 5-60 мин.

13. Способ в соответствии с любым из пп.1-12, где продукт реакции 5-амино-1-[2,6-дихлор-4(трифторметил)фенил]-4-(трифторметилсульфинил)пиразол-3-карбонитрил выкристаллизовывают из раствора монохлорбензола, дихлорбензола, этилбензола или толуола.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2