KR101730393B1 - 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 특히 피라졸 카복스아닐리드 계열 살균제의 제조 중간체로 유용한 다음 화학식(I)의 1-알킬-3-할로알킬 피라졸-4-카르복실산(1-alkyl-3-haloalkyl pyrazole-4-carboxylic acid)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
[ 화학식(I) ]
Figure 112015076443813-pat00021

상기 화학식(I)에서, R1은 C1 ~ C3의 저급 알킬기이고, R2는 CHF₂, CF₃, CHCl₂, CCl₃중 어느 하나이다.

Description

피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법{New process for preparing pyrazole carboxylic acid derivatives}
본 발명은 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 특히 피라졸 카복스아닐리드 계열 살균제의 제조 중간체로 유용한 다음 화학식(I)의 1-알킬-3-할로알킬 피라졸-4-카르복실산(1-alkyl-3-haloalkyl pyrazole-4-carboxylic acid)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
[ 화학식(I) ]
Figure 112015076443813-pat00001
상기 화학식(I)에서, R1은 C1 ~ C3의 저급 알킬기이고, R2는 CHF₂, CF₃, CHCl₂, CCl₃중 어느 하나이다.
상기 화학식(Ⅰ)의 피라졸 카르복실산 유도체는 공지의 화합물로서, 이소피라잠(Isopyrazam), 세닥산(Sedaxane), 빅사펜(Bixafen) 등과 같은 피라졸 카복스아닐리드 계열의 살균제를 제조하는데 매우 중요한 중간체이다.
Figure 112015076443813-pat00002
종래에 알려진 상기 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법을 살펴보면, PCT/EP 2011/053786(2011년 3월 14일)에는 에틸-4,4-디플루오로 아세토아세테이트와 트리에틸 오르소포메이트를 반응시킨 다음, 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부틸레이트를 거쳐서 목적 화합물인 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 제조하고 있다. 그러나 이러한 방법은 상기 트리에틸 오르소포메이트를 과량 사용해야 하기 때문에 원가 비중이 높고, 피라졸 링 형성 시 10~15%의 아이소머(isomer)가 생성되어 수율을 하락시키는 원인이 된다.
Figure 112015076443813-pat00003
또한, PCT/EP2007/007377(2007년 8월 22일)에서는 N,N-디메틸-1,1,2,2-테트라플루오로 에틸아민을 루이스 산과 반응시켜 염을 제조하고, 에틸디메틸 아미노아크릴레이트와 반응시켜 N-[(2E)-1-(디플루오로메틸)-3-(디메틸아미노)-2-(에톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄이미니움 테트라플루오로보레이트를 제조한 다음, 메틸히드라진과 반응시켜서 목적 화합물을 제조하고 있다. 그러나 이러한 방법은 운송과 취급이 매우 까다롭고, 수분에 민감한 N,N-디메틸-1,1,2,2-테트라플루오로 에틸아민과 루이스 산(BF₃)을 사용하고 있어 상업적 생산방법으로는 적합하지 않다.
Figure 112015076443813-pat00004
PCT/EP2004/011376(2004년 10월 12일)에는 톨루엔 용매 하에서 다양한 염기를 사용하여 디클로로아세틸 클로라이드 혹은 디플루오로아세틸 클로라이드와 에틸디메틸아미노 아크릴레이트를 반응시켜서 에틸-2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 또는 에틸-2-(디플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 제조한 다음, 목적물질을 얻고 있다. 이러한 방법은 고가인 아미노아크릴산 에스테르를 사용하여 에스테르를 거쳐 목적 화합물을 제조하는 2번의 공정과 정제공정으로 인해서 제조원가가 높은 단점이 있다.
Figure 112015076443813-pat00005
이외에도, PCT/EP 2008/004829(2008년 12월 31일)에는 케톤과 메틸 히드라진을 반응시켜 히드라존을 제조하고, 분리 없이 빌스마이어 시약과의 후속반응으로 피라졸 카르보알데히드를 제조한 후 산화반응을 통해 피라졸 카르복실산을 얻고 있으나, 이러한 방법은 불안정한 카르보 알데히드를 거쳐야 하므로 낮은 수율을 피할 수 없는 문제가 있다.
Figure 112015076443813-pat00006
PCT/EP 2011/053786(2011년 3월 14일) PCT/EP 2007-007377(2007년 8월 22일) PCT/EP 2004/011376(2004년 10월 12일) PCT/EP 2008/004829(2008년 12월 31일)
이와 같이 상기 피라졸 카르복실산 유도체에 대한 종래의 제조방법들은 출발물질과 반응물질들의 가격이 너무 높고 부반응이 많이 발생하는 문제점이 있어서 이러한 문제점을 개선할 수 있는 새로운 제조방법을 개발이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 상기 피라졸 카르복실산 유도체의 개선된 제조방법을 연구하는 과정에서, 피라졸 형태로 고리화(Cyclization)하기 전의 중요한 중간체인 디케톤(DiKetone)을 촉매 기상반응 생성물인 할로아세틸 플로라이드와 아크릴 아민형태의 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3엔-2온으로 부터 아주 쉽고도 높은 수율로 제조할 수 있고, 그 후에도 산업적으로 범용적인 산화제를 사용하여 용이하게 목적 화합물을 얻을 수 있다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 피라졸 카복스아닐리드 계열 살균제의 제조 중간체로 유용한 상기 화학식(I)의 피라졸 카르복실산 유도체를 제조함에 있어서, 종래의 제조방법에 비하여 부반응이 적고, 경제적이면서도 간단한 공정으로 목적 화합물을 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법은, 다음 화학식(Ⅱ)의 (E)-4-(디알킬아미노)부트-3-엔-2-온을 다음 화학식(Ⅲ)의 할로아세틸 플루오라이드와 반응시켜서 다음 화학식(Ⅳ)의 (E)-3-((디알킬아미노)메틸렌)-1,1-할로펜탄-2,4-디온을 제조하는 공정과; 상기 화학식(Ⅳ) 화합물을 메틸히드라진으로 고리화 반응시켜서 다음 화학식(V)의 1-(3-(할로메틸)-1-알킬-1H-피라졸-4-일)에탄온을 제조하는 공정과; 상기 화학식(V) 화합물을 산화반응 시켜서 다음 화학식(Ⅰ)의 1-알킬-3-할로알킬 피라졸-4-카르복실산을 얻는 공정; 으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
[ 화학식(I) ]
Figure 112015076443813-pat00007
[ 화학식(Ⅱ) ]
Figure 112015076443813-pat00008
[ 화학식(Ⅲ) ]
Figure 112015076443813-pat00009
[ 화학식(Ⅳ) ]
Figure 112015076443813-pat00010
[ 화학식(V) ]
Figure 112015076443813-pat00011
상기 화학식(I) 내지 (V)에서, R1은 C1 ~ C3의 저급 알킬기이고, R2는 CHF₂, CF₃, CHCl₂, CCl₃중 어느 하나이다.
본 발명에 따르면, 출발물질로 사용되는 상기 화학식(Ⅱ)의 (E)-4-(디알킬아미노)부트-3-엔-2-온과 상기 화학식(Ⅲ)의 할로아세틸 플루오라이드의 제조 원료를 저렴한 가격으로 손쉽게 구입할 수 있고, 반응성도 우수하여 높은 수율로 디케톤 유도체를 제조할 수 있으며, 부반응 생성물도 최소화 할 수 있기 때문에 결과적으로 각종 살균제의 중간체로 유용한 상기 화학식(I)의 피라졸 카르복실산 유도체를 저렴한 비용으로 용이하게 제조 할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명에 대한 설명을 용이하게 하기 위하여 상기 화학식(1)의 피라졸 카르복실산 유도체가 1-메틸-3-디플루오르메틸-1H-4-피라졸 카르복실산인 경우를 상정하여 본 발명의 제조공정을 각 단계별로 설명한다. 이때, 출발물질인 상기 화학식(Ⅱ) 화합물은 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온이고, 상기 화학식(Ⅲ) 화합물은 디플루오로아세틸 플루오라이드이다.
(1) (E)-4-(디메틸아미노) 부트 -3-엔-2-온의 제조
Figure 112015076443813-pat00012
알카리 존재 하에 아세톤 1 당량, 포름산메틸 2.5 당량을 40 ℃의 온도에서 동시에 적가하여 포밀아세톤 나트륨 염(Na-salt)을 만든 후 황산으로 PH를 0~1로 조절하여 4,4-디메톡시부탄-2-온을 얻는다. 이를 상온에서 50% 디메틸아민과 4시간 반응시킨 후 증류 정제를 하면 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3엔-2온을 80%의 높은 수율로 얻을 수 있다. 이때 과량 사용한 메틸포메이트와 메탄올을 회수하여 다음 반응에 사용하면 원가를 절감할 수 있다.
(2) 디플루오로아세틸 플루오라이드의 제조
Figure 112015076443813-pat00013
1,1,2,2-테트라플루오로-1-메톡시에탄을 200~300℃의 온도에서 구형 또는 실린더형의 감마-알루미나 촉매에 접촉시킨 후 냉각시키면 디플루오로아세틸 플루오라이드를 손쉽게 얻을 수 있다. 촉매의 비표면적은 100~250㎡/g, 비중은 0.5~1.0 g/ml, 세공용적은 0.3~0.5㎖/g 을 사용하는 것이 좋다.
(3)(E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1- 디플루오로펜탄 -2,4- 디온 의 제조
Figure 112015076443813-pat00014
상기 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온과 디플루오로아세틸 플루오라이드를 톨루엔 용매 하에서 20~30℃에서 트리에틸 아민을 염기로 사용하여 반응시키면 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온을 얻을 수 있다.
이 공정은 디플루오로아세틸 플루오라이드를 기상촉매 연속반응으로 제조하면서 리시버 플라스크에 톨루엔 용매 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온을 넣은 다음 교반하면서 동시에 제조가 가능하다. 이때, 용매로는 상기 톨루엔 외에, 자일렌, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드 중에서 선택된 어느 하나 이상의 용매를 사용할 수 있으며, 염기로는 상기 트리에틸아민 외에 탄산나트륨, 가성소다 중에서 선택된 어느 하나 이상의 염기를 사용할 수 있다.
(4) 고리화 반응 및 산화 반응
Figure 112015076443813-pat00015
상기 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온을 메틸히드라진과 함께 -25 ~ 15℃의 온도에서 고리화 반응시키면 90% 이상의 수율로 피라졸 링이 형성되면서 1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온이 제조된다. 상기 반응온도가 -25℃ 미만이면 반응이 느리고, 반대로 15℃를 초과하면 부반응이 과량 생성되는 문제가 있다.
이어서 나트륨 하이포클로라이트(NaClO)를 사용하여 상기 1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온의 케톤 작용기를 산화시키면, 목적 화합물인 1-메틸-3-디플루오르메틸-1H-4-피라졸 카르복실산이 얻어진다.
이하, 실시예를 통해 본 발명에 대하여 자세히 설명하고자 한다.
[ 실시예 1 ] (E)-4-(디메틸아미노)부트-3엔-2온의 제조
(1-1) 포밀아세톤 나트륨 염의 제조
3구 2L 플라스크에 메탄올 257g과 나트륨 메톡사이드 100g(1.852 mol)을 용해하고 40℃로 유지한다. 아세톤 118.1g(2.036 mol)과 포름산메틸 333.6g(5.555 mol)의 혼합액을 40℃를 유지하며 4시간 적가하고, 추가로 1시간 교반 후 20℃로 냉각하여 184g (1.704 mol)의 포밀아세톤 나트륨 염을 얻는다(나트륨 메톡사이드 기준, HPLC 정량수율 92%).
(1-2) 4,4- 디메톡시 -2- 부탄온 제조
4구 3L 반응기에 메탄올 370ml와 황산 6.2g(0.063 mol)을 가한 후 30℃로 유지한다. 포밀아세톤 반응액과 황산 93.8g(0.957 mol)을 pH 0~1로 유지하면서 30℃ 이하에서 1시간 이상 동시에 적가 한다. 적가 후 동일 온도에서 4시간 추가로 교반하고 20℃로 냉각한다. 20% 가성소다 용액으로 pH를 7~8로 조정하고 생성된 염을 여과한다. 여과액을 증류하여 4,4-디메톡시-2-부탄온 195.6g (1.479 mol)을 얻는다(나트륨 메톡사이드 기준 수율 80.0%, 포밀아세톤 나트륨 염 기준 수율 87.0%).
(1-3) (E)-4-(디메틸아미노) 부트 -3-엔-2-온 제조
3구 1L 반응기에 4,4-디메톡시-2-부탄온 195.6g(1.479 mol)과 50% 디메틸아민 수용액146.8g(1.631 mol)을 넣고 25℃에서 4시간 반응한다. 반응 완료 후 증류하여 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온 159g을 얻는다(G,C purity 95%, 분리수율 95%, 나트륨 메톡사이드 기준 76%).
H-NMR(CDCl3, delta (ppm)); 2.10(3H,S), 2.94(6H,brs), 5.05(1H,d,j= 12.7Hz), 7.47(1H,d,j= 12.7Hz)
[ 실시예 2 ] 디플루오로아세틸 플루오라이드의 제조
촉매 기상반응기에 감마 알루미나를 투입하고, 250℃ 이상의 온도에서 질소를 12시간 흘려준 후 HF로 12시간 활성화 한다. 촉매 기상반응기 온도를 220~230℃ 유지하며 1,1,2,2-테트라플루오로-1-메톡시에탄 200g(1.515 mol)을 2~3시간 투입한다. 이렇게 하여 생성된 디플루오로아세틸 플루오라이드를 -10℃로 냉각된 리시버에 수집한다(수득량 140.6g, G,C 순도 95%, 수율 90%).
[ 실시예 3 ] (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온 의 제조
2L 3구 플라스크에 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온 100g (0.758 mol)과 트리에틸아민 76.5g(0.758 mol), 디클로로메탄 500g을 넣고 25℃를 유지한다. 디플루오로아세틸 플루오라이드 118.7g(G,C 95%, 1.150 mol)을 동일 온도에서 적가 후 30분 추가 교반한다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각하고, H2O 500g 을 10℃ 이하를 유지하며 1시간 동안 투입한 후 층 분리하여 수층을 제거한다. 이렇게 하여 얻어진 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온 디클로로메탄 혼합액은 분리 정제 없이 다음 반응에 사용한다(GC 정량수율 80%, 135.4g(0.708 mol)).
[ 실시예 4 ] 1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온의 제조
1L 3구 플라스크에 40% 메틸하이드라진 수용액 89.36g(0.779 mol)과 디클로로메탄 89.4g을 가한 후 -25 ~ -15℃의 온도를 유지한다. (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온 디클로로메탄 혼합액(G,C 정량수율 80%, 135.4g(0.708 mol))을 동일 온도에서 1시간 가량 적가 후 0℃에서 1시간 교반한다. 물 150g으로 반응액을 세척하고 디클로로 메탄층을 농축하여 용매를 제거하여 1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온 98.6g(0.566 mol, G,C 순도 85%, 수율 80%)을 얻는다.
[ 실시예 5 ] 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 제조
3구 2L 반응기에 10% 나트륨 하이포클로라이트 수용액 1391g(1.868 mol)을 넣고, 여기에 1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온 98.6g(0.566 mol)을 35℃ 이하의 온도에서 발열에 주의하며 투입한다. 투입 완료 후 실온에서 3시간 교반하고 아황산 나트륨 수용액으로 과량의 나트륨 하이포클로라이트를 제거한다.
반응 중 생성된 클로로포름 층을 분리하여 제거하고 수층을 황산으로 pH 1이하로 조절하여 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 결정으로 생성시킨다. 0℃에서 1시간 교반 후 여과하고 건조하여 디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 94.7g(0.538 mol, 수율 95%)을 얻는다.
H-NMR (d6-acetone); 3.98(s,3H NCH3), 7.21(t,1H,CHF2), 8.25(S,1H,ArH), 11.2(broad s, 1H,CO2H)
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법은, 출발원료가 시중에서 값싸고 용이하게 구입할 수 있고, 피라졸의 케톤 작용기가 높은 수율로 산으로 산화됨으로써 전체적으로 보다 간소한 공정으로 목적화합물을 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 알칼리 존재하에 아세톤과 포름산메틸을 반응시켜서 포밀아세톤 나트륨염을 제조하고, pH를 0~1로 조절하여 4,4-디메톡시-2-부탄온을 제조한 다음, 이를 디메틸아민 수용액으로 메틸화하여 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온을 제조하는 (A)단계와;
    상기 (E)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온을 디플루오로아세틸 플루오라이드와 반응시켜서 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온을 제조하는 (B)단계와;
    상기 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온를 메틸히드라진으로 고리화 반응시켜서 1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 제조하는 (C)단계와;
    상기 1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 산화반응 시켜서 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 얻는 (D)단계;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법.

  2. 제1항에 있어서, 상기 (B)단계 공정은, 20~30℃의 온도에서 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 에틸렌디크로라이드 중에서 선택된 어느 하나 이상의 용매와, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 가성소다 중에서 선택된 어느 하나 이상의 염기를 사용하여 진행되는 것을 특징으로 하는 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (C)단계 공정은, -25 ~ 15℃의 온도에서 진행되는 것을 특징으로 하는 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (D)단계 공정에서는 나트륨 하이포클로라이트(NaClO)를 사용하는 것을 특징으로 하는 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법.



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