EA014366B1 - Способ получения опиоидных модуляторов - Google Patents

Способ получения опиоидных модуляторов Download PDF

Info

Publication number
EA014366B1
EA014366B1 EA200701979A EA200701979A EA014366B1 EA 014366 B1 EA014366 B1 EA 014366B1 EA 200701979 A EA200701979 A EA 200701979A EA 200701979 A EA200701979 A EA 200701979A EA 014366 B1 EA014366 B1 EA 014366B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
aryl
Prior art date
Application number
EA200701979A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701979A1 (ru
Inventor
Чаочжун Цай
Вей Хе
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36646011&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014366(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н.В.
Publication of EA200701979A1 publication Critical patent/EA200701979A1/ru
Publication of EA014366B1 publication Critical patent/EA014366B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым способам получения опиоидных модуляторов (агонистов и антагонистов) и промежуточных продуктов, используемых при их синтезе. Опиоидные модуляторы используют для лечения и профилактики боли и желудочно-кишечных расстройств.

Description

Настоящее изобретение нацелено на новый способ получения опиоидных модуляторов (агонистов и антагонистов) и промежуточных продуктов, используемых при их синтезе. Опиоидные модуляторы применимы для лечения и профилактики таких нарушений, как боль, висцеральная боль, включая послеоперационную боль, желудочно-кишечные расстройства, включая диарейные синдромы, нарушения пери стальтики, включая послеоперационную непроходимость кишечника, запор, синдром раздраженного кишечника и воспалительную болезнь кишечника.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится к получению новых модуляторов опиоидного рецептора и промежуточных продуктов, используемых для их синтеза. Более конкретно, настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (III)
где все переменные являются такими, как определено далее, описанные в заявке на патент США № 10/400006, поданной 26 марта 2003 года и опубликованной в виде публикации патента США И8-20040010014-А1 26 сентября 2004 года, которая настоящим включается ссылкой.
Известные способы получения описанных здесь соединений формулы (III) и соединений формулы (I) требуют использования диметилтирозина, который является дорогим и, таким образом, неподходящим для крупномасштабного синтеза. Таким образом, остается необходимость в способе получения соединений формулы (I) и соединений формулы (III), которые подходят для крупномасштабного синтеза.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где
представляет собой С6-10арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фури ла, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
каждый В'||Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
В и Кк, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, К1 и Кк вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;
Рд1 представляет собой азотзащитную группу;
включающий
превращение соединения формулы (X), где ХР выбран из ОН, СЫ, -СО2Н, -С(О)-С1 или -С(О)-ОС14алкила и где Υρ выбран из Вг, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы (XII)
- 1 014366
взаимодействие соединения формулы (XII) с подходяще замещенным соединением формулы (XVIII), в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XIX)
взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода, в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (XX)
взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где
представляет собой Сб-10арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фури ла, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
каждый К41Р независимо выбран из С1-балкила, С1-балкокси или фтора;
К и Кк, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, К1 и Кк вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;
Рд1 представляет собой азотзащитную группу;
включающий
О Жр)0.2 О (К41Р)о-2
ΗΝ-ρ01 Ах?? * I ΗΝ-ρ91
РГ № ’гвЙВ\г-ОС1.4алкил I к \_^-ОС1Малкил
(XIX) О (XX) О
взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода, в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получени- 2 014366 ем соответствующего соединения формулы (XX)
взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1а) (также известного как 4-(аминокарбонил)-Ы-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-2,6-диметил-Ь-фенилаланин)
включающий
превращение соединения формулы (Ха), где Xρ выбран из ОН, ΟΝ, -СО2Н, -С(О)-С1 или -С(О)-ОС14алкила и где Υρ выбран из Вг, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы ^Па)
взаимодействие соединения формулы ^Па) с подходяще замещенным соединением формулы ^УШа), в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы
взаимодействие соединения формулы ^Κα) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора при температуре больше чем примерно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа)
О О
Д, / ^-ВОС н2ы ]| ηΠ ' -Вос
И Л -Ппн-т ж II А
— ' >
* 0 0
(ХХа) (1а)
взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (1а).
- 3 014366
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1а)
взаимодействие соединения формулы (Х1Ха) с газообразным водородом, при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора при температуре больше чем примерно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа)
взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (1а).
Дополнительно настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (XIX)
Дополнительно настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (ХХЬ)
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III)
где
представляет собой С6-10арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фури ла, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
каждый В41Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
- 4 014366
К и Кк, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила;
альтернативно, К1 и Кк вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;
X выбран из группы, состоящей из О, 8, Ν(Κ14) и -(СК15К16)т-, где т равно целому числу от 0 до 2, и
К14, К15 и К16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и арила, при условии, что только один из К15 и К16 может являться С1-4алкилом или арилом;
и общий размер основного кольца цикла, содержащего X, не будет превышать восьмичленное кольцо;
К1 выбран из группы, состоящей из бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, индола, фенила
где А-В выбран из группы, состоящей из Ν-С, С-Ν, Ν-Ν и С-С;
Ό-Ε выбран из группы, состоящей из О-С, 8-С и Ο-Ν;
К22 представляет собой заместитель, присоединенный к атому азота цикла, и выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и арила;
К23 представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, арила, ариламино, гетероариламино, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, остатка аминокислоты, такого как -С(О)-МН-СН(-К40)-С(О)-ЛН2, и С1-6алкила (где указанный алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксикарбонила, С1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, арила, (С1-4)алкиламинокарбонила, ди(С1-4)алкиламинокарбонила, гетероариламино, гетероарилокси, арил(С1-4)алкокси и гетероарила);
К40 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламино, диС1-6алкилкарбониламино, арил(С1-6)алкила, гетероарил(С1-6)алкила, арила и гетероарила;
где, когда К1 представляет собой бензимидазол, указанный бензимидазол необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, гидрокси, гидроксикарбонила и арила, при условии, что, когда К1 представляет собой бензимидазол, г, 5 и р равны 0, η равно 0 или 1, Ь представляет собой О и К3, К4, К9, К12 и К13 - все представляют собой водород,
не является (4-ОН)фенилом или (4-ОН-2,6-диМе)фенилом;
К2 представляет собой двухвалентный радикал -СН2-СН2-, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и фенилметила, или выбран из группы двухвалентных радикалов формулы
где указанные радикалы -СН2-СН2-, Ь-1 и Ь-2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, амино, циано, трифторметила и арила; и радикал Ь-3 является незамещенным;
К3 и К4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из К3 и К4 может являться С1-6алкилом, арилом или гетероарилом;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из К5 и К6 может являться С1-6алкилом, арилом или гетероарилом;
η и г равны целым числам от 0 до 2;
К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламино, диС1-6алкилкарбониламино, арил(С1-6)алкила, гетероарил(С1-6)алкила, арила и гетероарила, где, когда К12 и К13 выбраны из С1-6алкила,
К12 и К13 могут быть необязательно объединены с - ί и его фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров и солей;
- 5 014366 включающий
превращение соединения формулы (X), где Хр выбран из ОН, ΟΝ, -СО2Н, -С(О)-С1 или -С(О)-ОС1_ 4алкила и где Υρ выбран из Вг, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы (XII)
взаимодействие соединения формулы (XII) с подходяще замещенным соединением формулы (XVIII), где Рд1 представляет собой азотзащитную группу, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (XIX)
О ζ(Ρ«41₽)ο-2
N (ГР?) нм-Рэ1 х П ΗΝ—р9’
Нк
^^ОСщалкил ос^алкил
(XIX) О (XX) (
взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода, в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (XX)
взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (I)
взаимодействие соединения формулы (I) с получением соответствующего соединения формулы (III).
Дополнительно настоящее изобретение относится к продукту, полученному по любому из способов, описанных в настоящем изобретении.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и продукт, полученный по описанному здесь способу. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешением продукта, полученного по описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ
- 6 014366 получения фармацевтической композиции, включающий смешение продукта, полученного по описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя.
Иллюстрацией изобретения являются способы лечения или профилактики расстройства, опосредованного по меньшей мере одним опиоидным рецептором, предпочтительно δ или μ опиоидным рецептором, выбранного из группы, состоящей из боли и желудочно-кишечных расстройств, у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества любого соединения или любой фармацевтической композиции, приготовленных, как описано выше.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I)
(Г р Л где Рд1, . К1, Кк и К41Р являются такими, как описано в настоящем изобретении. Соединения формулы (I) применимы при получении модуляторов опиоидных рецепторов - соединений формулы (II) и соединений формулы (III). Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы Да), определенного в настоящем описании, применимого в качестве промежуточного продукта при синтезе модуляторов опиоидных рецепторов.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений, в которых
кольцо является незамещенным. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо замещено одной К41Р группой, которая присоединена во 2- или 6-положении.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений, в которых
кольцо замещено двумя К41Р группами, которые присоединены в 2- и 6-положениях.
Например, в способах, в которых
представляет собой фенил, соединение формулы (I) имеет следующую структуру:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы Де)
где К41° выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора и где К1, Кк и Рд1 являются такими, как определено в настоящем описании.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соеди-
- 7 014366 ставляют собой водород, фенильное кольцо дополнительно замещено двумя К41Р группами, каждая из которых представляет собой метил, и Рд1 представляет собой Вос), также известного как 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (!а)
Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (XIX)
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы ^РКЬ)
(Х1ХЬ)
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ша)
Соединения формулы (XIX) применимы в качестве промежуточных продуктов, используемых при синтезе соединений формулы (III).
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где
представляет собой С6-10арил. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают
способы получения соединений, где представляет собой фенил.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где К411' выбран из С1-3алкила, С1-6алкокси или фтора. Варианты осуществления настоящего изобретения далее включают способы получения соединений, где К41Р выбран из С1-3алкила или С1-6алкокси. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где К41Р выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где К41Р выбран из метила или метокси.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенный *, как показано ниже
- 8 014366 находится в 8-конфигурации. В другом варианте осуществления предлагаются способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенный * в соединении формулы (I), находится в
стоящем описании. Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами опиоидного рецептора, применимыми при лечении расстройств, опосредуемых по меньшей мере одним опиоидным рецептором, включая, но не ограничиваясь этим, боль и желудочно-кишечные расстройства.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно X представляет собой -(СЯ15Я16)т-.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно т равно целому числу от 1 до 2. Более предпочтительно т равно 1.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я15 и Я16, каждый, представляют собой водород.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я1 представляет собой а-1.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно А-В представляет собой Ν-С.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я22 представляет собой водород.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я23 представляет собой фенил.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я2 выбран из группы, состоящей из -СН2СН2- и Ь-1.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я3 представляет собой водород.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я4 представляет собой водород.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно η равно целому числу от 0 до 1. Более предпочтительно η равно 1.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно г равно 0.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я12 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Более предпочтительно Я12 представляет собой водород.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно Я13 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Более предпочтительно Я13 представляет собой водород.
Дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, в которых заместители для одной или нескольких переменных, определенных в настоящем описании (т.е. > Я1, Як, Я41Р, Рд1 и т.д.), независимо выбраны, чтобы представлять собой любой индивидуальный заместитель или любое подмножество заместителей, выбранных из полного списка, определенного в настоящем описании.
Двухвалентные заместители, нарисованные или названные здесь, прочитывают в основной структуре слева направо.
Термины, используемые в описании изобретения, являются обычно используемыми и известны специалистам в данной области. Однако термины, которые могли иметь другие значения, определены ниже. Данные определения употребляют для терминов по мере того, как они используются на всем протяжении описания, если это не ограничивается иным образом в конкретных случаях, либо индивидуально, либо в виде части более крупной группы.
Если не указано иным образом, термин алкил относится к насыщенной прямой или разветвленной
- 9 014366 цепи, состоящей исключительно из 1-8 атомов углерода, замещенных водородами, или из смеси замещенных водородом и замещенных фтором атомов углерода, где может содержаться 1-3 атома фтора на каждом атоме углерода, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 8; предпочтительно из 1-6 замещенных водородом атомов углерода или смеси замещенных водородов и замещенных фтором атомов углерода, где может содержаться 1-3 атома фтора на каждом атоме углерода, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 6; и наиболее предпочтительно из 1-4 замещенных водородом атомов углерода или смеси замещенных водородов и замещенных фтором атомов углерода, где может содержаться 1-3 атома фтора на каждом атоме углерода, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 4. Термин алкокси относится к -О-алкилу, где алкил такой, как определено выше. Термин гидроксиалкил относится к радикалам, в которых алкильная цепь оканчивается гидроксирадикалом формулы НО-алкил, где алкил такой, как определено выше. Алкильные цепи необязательно замещены внутри алкильной цепи или на концевом атоме углерода.
Термин гетероцикл относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему пять или шесть членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которое необязательно содержит дополнительные Ν, О или 8 атомы; к насыщенному или частично ненасыщенному бициклическому кольцу, имеющему девять или десять членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которое необязательно содержит дополнительные Ν, О или 8 атомы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.
Термин арил относится к фенильной или нафтильной группе.
Термин гетероарил относится к ароматической моноциклической кольцевой системе, содержащей пять или шесть членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которая необязательно содержит дополнительные Ν, О или 8 атомы; к ароматическому бициклическому кольцу, имеющему девять или десять членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которое необязательно содержит дополнительные Ν, О или 8 атомы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индазолил, бензо[Ь]тиенил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.
Когда термины арил и гетероарил используют по отдельности или в виде части замещающего члена (например, арилокси, гетероарилокси и т.д.), указанный арил или гетероарил может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси и нитро; кроме того, арил или гетероарил также может быть необязательно замещен одной фенильной группой (которая может быть необязательно замещена однимтремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси и нитро), где заместители на арильной или гетероарильной группе не указаны иным образом.
Всякий раз, когда термины алкил, арил или гетероарил или любой их префиксный корень оказываются в названии заместителя (например, гетероарил(С1-6)алкил), их следует интерпретировать как включающий ограничения, данные выше для алкила, арила или гетероарила. Указанные числа атомов углерода (например, С1-6) следует независимо относить к количеству атомов углерода в алкильной или циклоалкильной части молекулы или к алкильной части более крупного заместителя, в котором алкил появляется как его префиксный корень.
Термин галоген будет включать йод, бром, хлор и фтор.
Когда соединения по данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все такие их изомеры и смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что как таковые они включаются в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и также подразумевается, что такие сольваты охватываются объемом данного изобретения.
Независимо выбранный заместитель относится к группе заместителей, где заместители могут различаться. Поэтому указанные числа атомов углерода (например, С1-8) следует независимо относить к количеству атомов углерода в алкильной или циклоалкильной части молекулы или в алкильной части более крупного заместителя, в котором алкил появляется в виде его префиксного корня.
Имеется в виду, что определение любого заместителя или переменной при конкретном расположении в молекуле является независимым от их определений в другом месте в данной молекуле. Понятно, что заместители и образцы замещения на соединениях по данному изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области, чтобы предоставить соединения, которые являются химически стойки- 10 014366 ми и которые можно легко синтезировать методами, известными из уровня техники, также как методами, изложенными в настоящем описании.
Согласно стандартной номенклатуре, используемой на всем протяжении данного описания, сначала описывается концевая часть обозначаемой боковой цепи, после чего следует соседняя функциональность по направлению к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель фенилС1-6алкиламинокарбонилС1-6алкил относится к группе формулы
Сокращения, использованные в описании, в частности в схемах и примерах, представляют собой следующее:
Ас = Ацетильная группа (-С(О)-СНз)
Ас20 = Уксусный ангидрид
СЬг или ΟΒΖ = Бензилоксикарбонил-
Ср0 = Соединение
ови = 1, 8-Диазабицикло [5.4.0]ундец-'7-ен
оси = Дихлорметан
ϋΙΡΕΑ или ΟΙΕΑ = Диизопропилэтиламин
оме = Ν,Ν-Диметилформамид
ϋΡΡΕ = 1г2-Бис(дифенилфосфино)этан
ΟΡΡΕ = 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
ΡΡΡΡ = 1,3-Бис(дифенилфосфино)пропан
Е0С1 или ЕСС 1-(3-Диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид
ег2о = Диэтиловый эфир
ЕГОАс = Этилацетат
Гшос 9-Флуоренилметоксикарбонил-
НОАс = Уксусная кислота
новт = 1-Гидроксибензотриазол
Ме = Метил
МеОН * Метанол
МеО = Метокси
МТВЕ = Метил-трет-бутиловый эфир
МаВН(ОАс)з = Триацетоксиборгидрид натрия
Ρά-С = Катализатор палладий на угле
Рс12(ОАс)2 = Ацетат палладия (II)
Ρά2(ЦЬа)з = Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
РЩРРИзЬ = Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
РН = Фенил
р(РЬ)3 = Трифенилфосфин
РуВор Гексафторфосфат бенэотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония
РуВгор Гексафторфосфат бромтри(пирролидино)фосфония
[аь(сод)(к,к- ИРАМР) ]+ВГ4· (Н, В)-(-)-бис[(о- метоксифенил) (фенил)фосфино]этан (1,5циклооктадиен)родий (I) тетрафторборат
гГ или КТ = Комнатная температура
Д-ВОС или Вос = Трет-Бутоксикарбонил
ТЕА - Триэтиламин
Т£ = Трифторметилсульфонил (-ЗО2-СР3)
ТГА ** Трифторуксусная кислота
ТНЕ = Тетрагидрофуран
Туг тирозин
- 11 014366
Используемый здесь термин боль будет включать центрально-опосредованную боль, периферически-опосредованную боль, боль, связанную с повреждением структурных или мягких тканей, боль, связанную с воспалением, боль, связанную с прогрессирующей болезнью, невропатическую боль, острую боль и хроническую боль. Кроме того, термин хроническая боль будет включать невропатические болевые состояния, диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, постинсультные болевые синдромы, кластерную головную боль или мигрень.
Используемый здесь термин желудочно-кишечное расстройство будет включать диарейные синдромы, нарушения перистальтики, такие как синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи, синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора, перемежающийся синдром раздраженного кишечника, послеоперационную непроходимость кишечника, запор и воспалительное заболевание кишечника. Кроме того, термин воспалительное заболевание кишечника будет включать язвенный колит и болезнь Крона.
Используемый здесь термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе животного или человека, которой добиваются исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой врач-консультант, которая включает облегчение симптомов лечимого заболевания или расстройства.
Подразумевается, что используемый здесь термин композиция охватывает продукт, содержащий заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинации заданных ингредиентов в заданных количествах.
Чтобы обеспечить более сжатое описание, некоторые количественные выражения, данные здесь, не квалифицируются термином примерно. Понятно, что независимо от того, используется ли термин примерно недвусмысленно или нет, подразумевается, что каждое количество, данное здесь, относится к действительному данному значению, а также, как имеется в виду, относится к приближению к такому данному значению, которое было бы обоснованно предположено, исходя из опыта специалиста в данной области, включая приближения вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения для такого данного значения.
Используемый здесь, если не указано иным образом, термин апротонный растворитель будет обозначать любой растворитель, который не дает протон. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются этим, ДМФА, диоксан, ТГФ, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТБЭ, толуол и аналогичные.
Специалист в данной области поймет, что, когда реакционную стадию настоящего изобретения можно осуществить в различных растворителях или системах растворителей, указанную реакционную стадию также можно осуществить в смеси подходящих растворителей или систем растворителей.
Когда способы получения соединений по данному изобретению дают смесь стереоизомеров, данные изомеры можно разделить обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры можно получить энантиоспецифическим синтезом или разделением. Соединения, например, можно разделить на их энантиомеры стандартными методами, таким как образование диастереомерных пар солеобразованием с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-б-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-1-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов, после чего следует хроматографическое разделение и удаление хирального вспомогательного средства. Альтернативно, соединения можно разделить, используя хиральную ВЭЖХ колонку.
В течение любого способа получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой рассматриваемой молекуле. Этого можно добиться посредством традиционных защитных групп, таких как группы, описанные в Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдаше СйетЫгу, еб. 1.Е.У. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973 и Т.У. Сгееи & Р.С.М. ХУиК Рго1ес1Ае Сгоирк ίη Огдаше 8уп1йек1к, ίοΐιη \УПеу & 8опк, 1991. Защитные группы можно удалить на удобной последующей стадии, используя методы, известные из уровня техники.
Используемый здесь, если не указано иным образом, термин защитная группа для азота будет обозначать группу, которую можно присоединить к атому азота для защиты указанного атома азота от участия в реакции и которую можно легко удалить последующей реакцией. Подходящие защитные группы для азота включают, но не ограничиваются этим, карбаматы - группы формулы -С(О)О-В, где В представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СН-СН2- и аналогичное; амиды - группы формулы -С(О)-В', где В' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и аналогичное; производные Ν-сульфонила - группы формулы -8О2-В, где В представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол и аналогичное. Другие подходящие защитные группы для азота можно найти в текстах, таких как Т.У. Сгееп & Р.С.М. ХУиК Рго1еейуе Сгоирк ίη Огдаше 8упШек1к, ίοΐιη \УПеу & 8опк, 1991.
- 12 014366
Для использования в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), как в общих чертах показано на схеме 1 ниже.
Стадия 1. Получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -ОН, а Υ выбран из Вг или С1
или получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -ОС(О)-С1-4алкил, а Υ выбран из Вг, С1 или I
- 13 014366 или получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -ΟΝ, а Υ выбран из Вг, С1 или I
л
Стадия 2. Получение соединения формулы (XIX)
Стадия 3. Получение соединений формулы (XX)
Стадия 4. Получение соединения формулы (I)
Схема 1
Стадия 1, в которой X представляет собой ОН, а Υ выбран из Вг или С1.
Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X), в котором Xρ представляет собой ОН и в котором Υρ представляет собой Вг или С1, предпочтительно Υρ представляет собой Вг, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, О[РЕЛ. К3РО4, К2СО3 и аналогичное, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XI).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XI) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с ΗίΌΟΝα (см., например, 8. СаееЫ, С. Εαϋτίζί, А. Содщатапк Огд. Ьей. (2003), 5(23), р. 4269-4272) и соответствующе замещенным амином, с соединением формулы ΝΚτΚκ (соединением формулы (XIV)) или, когда Я1 и К.1'! каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОЛе)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΕ, Р(Рй)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно ДМФА, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XI) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСОО№ (см., например, 8. СаееЫ, С. ЕаЬГОк А. Содд1аташ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), р. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан,
- 14 014366
ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (XIII).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда В1 и Вк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно ΗΜΌ8, в присутствии связующего агента, такого как ЕЭСЕ НОВТ, РуВор, РуВгор и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΓΡΕΑ, пиридин и аналогичное, или с количеством соединения формулы (XIV) или источником аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XI) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСООЫа (см., например, 8. СассЫ, 6. РаЬпхг А. 6одд1аташ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), р. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, Ыа2СО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (XIII).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, РС13, РС15, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60°С, получая соответствующее соединение формулы (XV).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XV) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда В1 и Вк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, ЫН4ОН, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΓΡΕΑ, пиридин и аналогичное, или с количеством соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОГРЕА, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньшей, чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XVI), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVI) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), или, когда В1 и Вк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ЫН4ОН, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно ЫН4ОН, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ЭРРР, ЭРРЕ Р(Рй)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Специалист в данной области далее поймет, что можно осуществить взаимодействие соединения формулы (XI) согласно известным методам, получая соответствующее соединение формулы (X), где Xρ представляет собой -С(О)-ОС!-4алкнл или СЫ.
Стадия 1, где X представляет собой -С(О)-ОС!-4алкил и где Υρ представляет собой Вг, С1 или I.
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X), где Xρ представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил, а Υρ выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда В1 и Вк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ЫН4ОН, ΗΜ^8, газообразный аммиак и аналогичный, при температуре, превышающей комнатную температуру, предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X), где Xρ представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил, а Υρ выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда В1 и Вк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ЫН4ОН, ΗΜ^8, газо- 15 014366 образный аммиак и аналогичный, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий, триизопропилалюминий и аналогичный, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ДХМ и аналогичный, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 0°С до температуры флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, подходяще замещенное соединение формулы (X), где XР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил, а УР выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными методами, подвергают гидролизу согласно известным методам, например, осуществляя взаимодействие с основанием, таким как ΝαΟΗ, ООН, КОН и аналогичное, или осуществляя взаимодействие с кислотой, такой как НС1, Н28О4 и аналогичная, предпочтительно осуществляют взаимодействие соединения формулы (X) с кислотой при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С, более предпочтительно при температуре примерно 100°С, получая соответствующее соединение формулы (XIII).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как НМЛ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно НМЛ8, в присутствии связующего агента, такого как ЕОСЕ НОВТ, РуВор, РуВгор и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОГРЕА, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (X), где XР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил, а УР выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСОО№1 (см., например, 8. СассЫ, 6. ΕπόΓίζΕ А. 6одд1атап1, Огд. ЬеЕЕ. (2003), 5(23), р. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (XIII).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, РС13, РС15, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60°С, получая соответствующее соединение формулы (XV).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XV) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, МН4ОН, НМЛ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ПЕРЕА, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (X), где XР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил, а УР выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСОО№1 (см., например, 8. СассЫ, 6. ΕπόΓίζΕ А. 6одд1атаЫ, Огд. ЬеЕЕ. (2003), 5(23), р. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (XIII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, □ [РЕА, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньшей, чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре примерно 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XVI), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVI) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΝΉ/ОН, НМЛ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно МН4ОН, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом,
- 16 014366 таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΕ, Р(РЬ)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Ρ6(ΡΡΗ3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Стадия 1, где X представляет собой -ΟΝ и где ΥΡ представляет собой Вг, С1 или I.
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X), где ΧΡ представляет собой СN и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами (например, как описано в Ραιτίδ С.Ь., Огд. 8уп. Со11. (1973), 5, р. 73; Ыи 8., 8уи1йе5Й (Αρτίΐ, 1978) р. 330; МитайакЫ 8., ТакекЫ ΝαοΙα Т. апб ΕίίсЫто 8айо Ε., 1АС8 (1986) 108 (24), р. 7846), получая соответствующее соединение формулы (XII).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X), где X1’ представляет собой СN и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и аналогичная, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XVI).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X), где X1’ представляет собой СN и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с неорганическим основанием, таким как №1ОН. КОН и аналогичное, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XVI).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVI) согласно известным методам, например алкилируя в присутствии основания, получая соответствующее соединение формулы (XII).
Стадия 2.
Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XII) с подходяще замещенным соединением формулы (XVII), в котором Ρβ1 представляет подходящую азотзащитную группу, такую как Вос, СЬх, Етос, ацетил и аналогичная, предпочтительно Ρβ1 представляет Вос, известным соединением или соединением, полученным известными методами,, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Ρ62(6^)3, Ρ6(ΟΑ^2, Ρ6Ο2 и аналогичный, предпочтительно Ρб2(бЬа)3, и предпочтительно в присутствии фосфорного лиганда, такого как Р(о-толуол)3, Р^й^, Р(трет-бутил)3, ΌΡΡΕ и аналогичный, предпочтительно Р(трет-бутила)3 или Р(о-толуола)3, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Ρ6(ΡΡ1ι3)4 и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, №2СО3, К2СО3, ТЕА, ΌΦΕΑ, пиридин и аналогичное, предпочтительно ТЕА, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и аналогичный, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С, получая соответствующее соединение формулы (XIX).
Стадия 3.
Соединение формулы (XIX) гидрируют известными методами, например осуществляя взаимодействие с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и аналогичный), в присутствии катализатора, такого как оксид платины, палладий на угле, никель, ΟΒΕ(ΡΡΕ3)3, ВиС12 и аналогичный, предпочтительно палладия на угле, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, предпочтительно в метаноле, при температуре больше чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С, получая соответствующее соединение формулы (XX).
Специалист в данной области поймет, что необязательно можно осуществить взаимодействие соединения формулы (XIX) в присутствии хирального катализатора, получая соответствующее соединение формулы (XX), в котором один стереоизомер присутствует в энантиомерном избытке.
Стадия 4.
Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, таким как №1ОН, ЫОН, КОН и аналогичное, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, этанол и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (I).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы Дс).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соедиν * у Т К нения формулы (№), соединения формулы (I), в котором представляет собой фенил, В и В , каждый, представляют собой водород, фенильное кольцо дополнительно замещено двумя Β41Ρ группами, каждая из которых представляет собой метил, и Ρβ1 представляет собой Вос, также известного как 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота, как описано в схеме 1 выше.
Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы Да), как в общих чертах показано в схеме 2 ниже.
Стадия 1а. Получение соединения формулы (XIIа), в котором X представляет собой -ОН а Υ выбран
- 17 014366 из Вг или С1
или получение соединения формулы (Х11а), в котором X представляет собой -ОС(О)-С1-4алкил, а Υ выбран из Вг, С1 или I
- 18 014366
или получение соединения формулы ^Па), в котором X представляет собой -СЫ, а Υ выбран из Вг, С1 или I
Стадия 2а. Получение соединения формулы (XIXа)
Стадия 3 а. Получение соединения формулы (ХХа)
Стадия 4а. Получение соединения формулы (!а)
- 19 014366
Стадия 1а, где X представляет собой -ОН, а Υ выбран из Вг или С1.
Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха), в котором Хр представляет собой ОН и в котором Υρ представляет собой Вг или С1, предпочтительно Υρ представляет собой Вг, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, ΌΙΡΕΑ, К3РО4, К2СО3 и аналогичное, предпочтительно пиридина, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (Х1а).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (Х1а) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с Η ΓΌΟΝ а (см., например, 8. СассЫ, С. ЕаЬп/к А. Содщатапт Отд. Ьей. (2003), 5(23), р. 4269-4272) и с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΓ, Р(РЕ)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Ρ6(ΡΡ1ι3)4 и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно ДМФА, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С, получая соответствующее соединение формулы (Х11а).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (Х1а) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСОО№ (см., например, 8. СассЫ, С. ЕаЬп/к А. Содд1аташ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), р. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (ХШа).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (Х111а) с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно ΗΜΌ8, в присутствии связующего агента, такого как ЕЭСТ НОВТ, РуВор, ΡγΓίΌρ и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ЭТЕА, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (Х11а).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (Х1а) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с НСОО№ (см., например, 8. СассЫ, С. ЕаЬп/к А. Содд1атаЫ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), р. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы (ХШа).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (Х111а) с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, ΡΟΓ, ΡΕΕ оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60°С, получая соответствующее соединение формулы (ХУа).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (ХУа) с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, №Н4ОН, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ПШЕА, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (Х11а).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (Х1а) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСОО№ (см., например, 8. СассЫ, С. ЕаЬп/к А. Содд1атаЫ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), р. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при тем
- 20 014366 пературе в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы ^Ша).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ша) с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΓΡΕΑ, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньше, чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре примерно 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (ЯМЕа), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ми) с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно ΝΗ4ΟΗ, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с лигандом, таким как ЭРРР. ЭРРР. Р(РЬ)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рб(РРЬ3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы ^Па).
Специалист в данной области далее поймет, что можно осуществить взаимодействие соединения формулы ^Л) согласно известным методам, получая соответствующее соединение формулы (Ха), где XР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил или СК
Стадия 1а, где X представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где УР представляет собой Вг, С1 или I.
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха), где XР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил, а УР выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, при температуре, превышающей комнатную температуру, предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы ^Па).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха), где XР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где УР выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий, триизопропилалюминий и аналогичный, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ДХМ и аналогичный, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 0°С до температуры флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы ^Πη).
Альтернативно, известными методами осуществляют гидролиз подходяще замещенного соединения формулы (Ха), где X1’ представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где УР выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, например взаимодействием с основанием, таким как ΝηΟΗ, ΠΟΗ, ΚΟΗ и аналогичное, или взаимодействием с кислотой, такой как ИСК Η28Ο4 и аналогичная, предпочтительно осуществляют взаимодействие соединения формулы (Ха) с кислотой при температуре, превышающей примерно комнатную температуру, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от б0 до 120°С, предпочтительно при температуре примерно 100°С, получая соответствующее соединение формулы ^Ша).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ша) с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно ΗΜΌ8, в присутствии связующего агента, такого как ЕЭСЕ НОВТ, РуВор, РуВгор и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ЭРЕА, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы ^Па).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (Ха), где X1’ представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где УР выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с ΗΓΌΟΝη (см., например, 8. СассЫ, 6. ЕаЬпхг А. 6одд1аташ, Ογ§. Ье11. (2003), 5(23), р. 42694272), в присутствии неорганического основания, такого как ΚΉΟ3, №ι2ί.'Ο3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы ^Ша).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ша) с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, РС13, РС15, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60°С, получая соответствующее соединение формулы (УМа).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ма) с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, ΝΗ4ΟΗ, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА,
- 21 014366
ОГРЕЛ, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы ^Па).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (Ха), где X' представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где Υ' выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСООЫа (см., например, 8. СассЫ, С. ЕаЬпхк А. Содд1атаЫ, Огд. Бей. (2003), 5(23), р. 42694272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, Ыа2СО3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы ^Ша).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ша) с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОШЕА, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре примерно 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы ^УЫ), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы ^УТа) с подходящим источником аммиака, таким как ЫН4ОН, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно ЫН4ОН, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РйС12, Рй2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с лигандом, таким как ЭРРР, ЭРРЕ Р(Рй)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рй(РРй3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80°С, получая соответствующее соединение формулы ^Па).
Стадия 1а, где X представляет собой -СЫ и где Υ' представляет собой Вг, С1 или I.
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха), где X' представляет собой СЫ и где Υ' выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и аналогичная, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы ^УЫ).
Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха), где X' представляет собой СЫ и где Υ1' выбран из Вг, С1 или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с неорганическим основанием, таким как ЫаОН, КОН и аналогичное, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XУIа).
Предпочтительно осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха), известного соединения или соединения, полученного известными методами, с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, О!РЕА, К3РО4, К2СО3 и аналогичное, предпочтительно пиридина, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы ^Ы).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ы) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с НСООЫа (см., например, 8. СассЫ, С. ЕаЬпхк А. Содд1аташ, Огд. Бей. (2003), 5(23), р. 4269-4272) и с подходящим источником аммиака, таким как НМЭ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ы) с оксидом углерода и НМЭ8 в присутствии палладиевого катализатора, такого как РйС12, Рй2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ЭРРР, ЭРРЕ Р(Рй)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рй(РРй3)4 и аналогичный, предпочтительно в присутствии РйСЕ в сочетании с ЭРРР, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160°С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С, более предпочтительно при температуре примерно 100°С в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно в ДМФА, получая соответствующее соединение формулы ^Па).
Стадия 2а.
Осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Па) с подходяще замещенным соединением формулы ^^^), известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рй2(йЬа)3, Рй(ОАс)2, РйС12 и аналогичный, предпочтительно Рй2(йЬа)3, и предпочтительно в присутствии фосфорного лиганда, такого как Р(о-толуол)3, Р(Рй)3, Р(трет-бутил)3, ЭРРЕ и аналогичный, предпочтительно Р(о-толуола)3, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рй(РРй3)4 и аналогичного, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, Ыа2СО3, К2СО3, ТЕА, О!РЕА, пиридин и аналогичное,
- 22 014366 предпочтительно ТЕА, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и аналогичный, предпочтительно в ДМФА, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С, предпочтительно примерно при 120°С, получая соответствующее соединение формулы ^^^).
Стадия 3 а.
Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIX;·!) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении, превышающем примерно 500 фунт/кв. дюйм, более предпочтительно при давлении, превышающем примерно 800 фунт/кв. дюйм, еще более предпочтительно при давлении примерно 1000 фунт/кв. дюйм, в присутствии подходящего хирального катализатора, такого как [Кй(сой)(К,К-О1РАМР)]+ВЕ4-, [КЕ(сой)(К,К-О1РАМР)]+8О2СЕ3- и аналогичный, когда хиральный катализатор предпочтительно присутствует в количестве, превышающем примерно 0,01 экв., более предпочтительно в количестве примерно 0,04 экв., при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 100°С, более предпочтительно при температуре примерно 60°С, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, предпочтительно в метаноле, предпочтительно не под вакуумом, получая соответствующее соединение формулы (ХХа), в котором 8-энантиомер присутствует в энантиомерном избытке, превышающем примерно 80%, предпочтительно в энантиомерном избытке, превышающем примерно 90%, более предпочтительно в энантиомерном избытке, превышающем примерно 95%, более предпочтительно в энантиомерном избытке, превышающем примерно 98%, наиболее предпочтительно в энантиомерном избытке, превышающем примерно 99%.
Специалист в данной области поймет, что если хиральный катализатор чувствителен к кислороду, то реакционный сосуд для гидрирования продувают инертным газом, таким как аргон, азот и аналогичный, до загрузки в сосуд реагентов катализатора, чувствительных к кислороду, и газообразного водорода.
Специалист в данной области поймет, что необязательно можно осуществить взаимодействие соединения формулы ^Ка) с получением соответствующего рацемического соединения формулы (XXЬ), как в основных чертах показано на схеме ниже
гидрированием соединения формулы ^Ка) известными методами, например взаимодействием с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и аналогичный), в присутствии катализатора, такого как оксид платины, палладий на угле, никель, С.'1Е11(РР113)3. КиС12 и аналогичный, предпочтительно палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, предпочтительно в метаноле, при температуре больше чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120°С.
Предпочтительно для получения соединения формулы (1Ь) осуществляют взаимодействие соединения формулы ^Ка) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении больше, чем примерно 40 фунт./кв. дюйм, более предпочтительно при давлении примерно 51 фунт./кв. дюйм, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ и аналогичный, предпочтительно в метаноле, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XXЬ).
Затем осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXЬ) в соответствии со способом, описанным в стадии 4а ниже, получая соответствующее соединение формулы (1Ь).
Стадия 4а.
Осуществляют взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием, таким как №ОН, Ь1ОН, КОН и аналогичное, предпочтительно с ЫОН, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, этанол и аналогичный, предпочтительно в ТГФ, получая соответствующее соединение формулы (1а).
Далее настоящее соединение относится к способам получения соединений формулы (III).
Далее можно осуществить взаимодействие соединений формулы (I), полученных согласно любому из способов, раскрытых в настоящем описании, согласно известным способам, например, как описано в заявке на патент США № 10/400006, поданной 26 марта 2003 года и опубликованной как публикация патента США И8-2004-0010014-А1 26 сентября 2004 года, получая соответствующие соединения формулы (III), как показано на схеме 3 ниже.
- 23 014366
Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (I) с подходяще замещенным соединением формулы (XXX), известным соединением или соединением, полученным известными методами (например, согласно схеме Л-С в заявке на патент США № 10/400006, поданной 26 марта 2003 года и опубликованной как публикация патента США И8-2004-0010014-А1, 26 сентября 2004), при стандартных условиях пептидного присоединения, например в присутствии связующего агента, такого как ЕОС. РуВор и аналогичный, также в присутствии связующей добавки, такой как НОВТ и аналогичной, получая соответствующее соединение формулы (III).
Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (XIX). Более конкретно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), приведенному на схеме 4.
Схема 4
Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (XIII), где Υρ выбран из Вг или С1, с формилирующим агентом, таким как ДМФА, НС(О)-И(СН3)(ОСН3) и аналогичный, в присутствии основания, такого как н-бутил литий, №1Н и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, при температуре меньше, чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от -130 до 0°С, более предпочтительно примерно при -100°С, получая соответствующее соединение формулы (XXI).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXI) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как НМЭ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно НМЭ8, в присутствии связующего агента, такого как ЕЭСЕ НОВТ, РуВор, РуВгор и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ΤΕΑ, ΌΓΡΕΑ, пиридин и аналогичное, или с количеством соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXII).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXII) с подходяще выбранным соединением формулы (XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии основания, такого как ΌΒυ, трет-бутоксид калия, №1Н и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной темпера
- 24 014366 туре, получая соответствующее соединение формулы (XIX).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), приведенному на схеме 5.
Схема 5
Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (XXIV), известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда Я1 и ЯК, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с ΗΜΌ8, в присутствии связующего агента, такого как ЕОС1, НОВТ, РуВор, РуВгор и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕЛ, ΌΓΡΕΑ, пиридин и аналогичное, или с количеством соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соединение формулы (XXV).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXV) с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕЛ, ΌΓΡΕΑ, К3РО4, К2СО3 и аналогичное, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXVI).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVI) с оксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΕ, Р(РБ)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и аналогичный, в присутствии органического основания, такого как ТЕЛ, ОШЕА, пиридин и аналогичное, в присутствии (алкил)381Н, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXVII).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVII) с подходяще выбранным соединением формулы (XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии основания, такого как ΌΡυ, трет-бутоксид калия, NаΗ и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XIX).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (XIX). Более конкретно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (УКа), приведенному на схеме 6.
- 25 014366
Схема 6
(Х1ХЬ)
Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (ХШа), где Υρ выбран из Вг или С1, с формилирующим агентом, таким как ДМФА, НС(О)-^СН3)(ОСН3) и аналогичный, в присутствии основания, такого как н-бутил литий, Ν;Η и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, при температуре меньше, чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от -130 до 0°С, более предпочтительно примерно при -100°С, получая соответствующее соединение формулы (XXI;·!).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXI;) с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с ΗΜΌ8, в присутствии связующего агента, такого как ΕΩΟ1. НОВТ, РуВор, РуВгор и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, Ό1ΡΕΑ, пиридин и аналогичное, или с количеством источником аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXII;).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXII;) с подходяще выбранным соединением формулы (XXIIIа), в котором Рд1 представляет подходящую азотзащитную группу, такую как Вос, С'Ьх и аналогичную, известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии основания, такого как ΌΒυ, трет-бутоксид калия, Ν;Η и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XIXЬ). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX;), приведенному на схеме 7.
Схема 7
(Х1ХЬ)
Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (XXIV;), известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с ΗΜΌ8, в присутствии связующего агента, такого как ЕЭСЕ НОВТ, РуВор, РуВгор и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ПЕРЕА, пиридин и аналогичное, или в
- 26 014366 присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (ХХУа).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVа) с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, ΌΙΡΕΑ, К3РО4, К2СО3 и аналогичное, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (ХХУ!а).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (ХХУ1а) с оксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΕ, Р(Рй)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Ρά(ΡΡΗ3)4 и аналогичный, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, пиридин и аналогичное, в присутствии (алкил)381Н, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (ХХУНа).
Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (ХХУНа) с подходяще выбранным соединением формулы (ХХШа), в котором Ρ§' представляет подходящую азотзащитную группу, такую как Вос, СЬх и аналогичную, известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии основания, такого как ΌΒυ, трет-бутоксид калия, NаН и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (Х1ХЬ).
Настоящее изобретение далее включает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, полученных по любому из способов, описанных здесь, с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений, полученных по описанному здесь изобретению, можно получить, тщательно перемешивая соединение или соединения с фармацевтическим носителем согласно обычным фармацевтическим методикам составления рецептур. Носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от желаемого маршрута введения (например, орального, парентерального). Так, для жидких оральных рецептур, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматические вещества, консерванты, стабилизаторы, красители и аналогичное, для твердых оральных рецептур, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, скользящие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, и аналогичное. Твердые оральные препараты также можно покрыть веществами, такими как сахара, или кишечнорастворимым покрытием с тем, чтобы модулировать основной участок поглощения. Для парентерального введения носитель обычно будет состоять из стерильной воды, а для увеличения растворимости или сохранности можно добавить другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций также можно приготовить, используя водные носители вместе с соответствующими добавками.
Оптимальные дозы, которые следует вводить, могут быть легко определены специалистами в данной области, и они будут различаться в зависимости от конкретного используемого соединения, режима введения, эффективности препарата, режима введения и течения болезни. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, которого лечат, включая возраст пациента, массу, диету и время введения, будут приводить к необходимости корректировки дозировок.
Следующие ниже примеры изложены для содействия пониманию изобретения, и они не имеют намерения ограничивать изобретение, и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих изобретение, изложенное в формуле изобретения, которая следует после этого.
В примерах, которые следуют, некоторые продукты синтеза перечисляются в виде выделенного остатка. Специалист в данной области поймет, что термин остаток не ограничивает физическое состояние, в котором продукт был выделен, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и аналогичное.
- 27 014366
Пример 1. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота.
Стадия А. 4-Бром-3,5-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К охлажденному (0°С) раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (3,05 г, 15,2 ммоль) в пиридине (8 мл) по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,0 г, 17,7 ммоль). После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили, добавляя воду, и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты последовательно промывали водой, 2 Ν НС1 (2 раза), насыщенным солевым раствором и затем сушили над Мд8О4. Фильтрование и выпаривание до сухого состояния дало соединение 1Ь в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 2,45 (6Н, с), 7,00 (2Н, с).
Стадия В. 4-Бром-3,5-диметилбензойная кислота.
В раствор соединения 1Ь (6,57 г, 19,7 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавляли К2СО3 (13,1 г, 94,7 ммоль), Р6(ОАс)2 (0,44 г, 1,97 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,29 г, 4,14 ммоль). Полученную в результате смесь барботировали газообразным СО в течение 10 мин и нагревали до 60°С в течение 7,5 ч с баллоном СО(газ). Охлажденную смесь распределяли между водным №1НСО3, и этилацетатом и фильтровали. Водную фазу отделяли, подкисляли водным 6 Ν НС1, экстрагировали этилацетатом и затем сушили над №28О4. Фильтрование и концентрирование фильтрата дали неочищенное соединение 1с в виде коричневого остатка, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С, метод А. 4-Бром-3,5-диметилбензамид.
В суспензию соединения 1с в ДХМ (40 мл) добавляли 8ОС12 (3,1 мл, 42 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления растворителя испарением остаток растворяли в ДХМ (40 мл) и затем добавляли гидроксид аммония (28% ΝΗ3 в воде, 2,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч и концентрировали. Остаток разбавляли Н2О, экстрагировали этилацетатом и органическую часть сушили над №28О4. После фильтрования и выпаривания остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат), получая соединение 16 в виде грязно-белого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, ΓΌ3Γ’Ν): δ 2,45 (6Н, с), 5,94 (1Н, ушир.с), 6,71 (1Н, ушир.с), 7,57 (2Н, с).
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 228,0 (100%) (М+1).
Стадия С, метод В. 4-Бром-3,5-диметилбензамид.
Смесь соединения 1Ь (3,33 г, 10 ммоль), Р6С12 (0,053 г, 0,3 ммоль), гексаметилдисилазана (ΗΜΌ8, 8,4 мл, 40 ммоль) и ΌΡΡΡ (0,12 г, 0,3 ммоль) барботировали газообразным СО в течение 5 мин и затем перемешивали в СО баллоне при 80°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, разбавляли 2 N Н28О4 (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт этилацетата промывали насыщенным водным NаΗСО3, насыщенным солевым раствором и затем сушили над №28О4. Фильтрование и выпаривание полученного в результате фильтрата дали остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат), получая соединение 16 в виде белого твердого вещества.
Стадия Ό. Метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламиноакриловой кислоты.
К суспензии метилового эфира Ν-Вос-серина (соединение 1е, 2,19 г, 10 ммоль) и ΕΌΠ (2,01 г,
- 28 014366
10,5 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли СиС1 (1,04 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. После удаления растворителя остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой, насыщенным солевым раствором и затем сушили над Мд§О4. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат:гексан ~1:4), получая соединение 1ί в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 1,49 (9Н, с), 3,83 (3Н, с), 5,73 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,16 (1Н, с), 7,02 (1Н, с).
Стадия Е. Метиловый эфир (2)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)акриловой кислоты.
Колбу, в которую загрузили соединение 16 (0,46 г, 2,0 ммоль), соединение 1ί (0,80 г, 4,0 ммоль), три-о-толилфосфин (0,098 г, 0,32 ммоль) и ДМФА (8 мл), продували Ν2(3 раза. После добавления трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,074 г, 0,08 ммоль) и ТЕА (0,31 мл, 2,2 моль) реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. В этот момент реакционную смесь погасили, добавляя воду, и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 N НС1, насыщенным водным NаНСОз, насыщенным солевым раствором и сушили над Мд§О4. Смесь концентрировали до остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: от смеси этилацетат:гексан ~1:1 до этилацетата), получая соединение 1д в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СБзОБ): δ 1,36 (9Н, с), 2,26 (6Н, с), 3,83 (3Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,56 (2Н, с);
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6): δ 17,6, 25,7, 50,2, 78,7, 124,9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8, 164,3, 169,6;
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 349,1 (38%) (М+1).
Стадия Е. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты.
В реактор, загруженный раствором соединения 1д (0,56 г, 1,6 ммоль) в дегазированном МеОН (80 мл), добавляли [В1(соб)(В,К.-О1РАМР)]+ВЕ4- под потоком аргона. Реактор герметизировали и наполняли Н2, перемешивали при 60°С и 1000 фунт/кв. дюйм Н2 в течение 14 дней. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат:гексан ~1:1), получая соединение 111 в виде белого твердого вещества.
ее: >99%;
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 1,36 (9Н, с), 2,39 (6Н, с), 3,11 (2Н, 1=7,2 Гц), 3,65 (3Н, с), 4,53-4,56 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 5,65 (1Н, ушир.с), 6,09 (1Н, ушир.с), 7,46 (2Н, с);
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 250,9 (100) (М-Вос)+.
Стадия С. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота.
В охлажденный на ледяной бане раствор соединения 11 (0,22 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) добавляли водный раствор ЫОН (1 Ν, 3,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и водную фазу нейтрализовали охлажденной водной 1 N НС1 при 0°С и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над №ь8О4 в течение ночи. Фильтрование и выпаривание фильтрата до сухого состояния дали соединение Р) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,30 (9Н, с), 2,32 (6Н, с), 2,95(1Н, дд, 1=8,8, 13,9 Гц), 3,10 (1Н, дд, 1=6,2, 14,0 Гц), 4,02-4,12 (1Н, м), 7,18-7,23 (2Н, м), 7,48 (2Н, с), 7,80 (1Н, с);
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 236,9 (6) (М-Вос)+.
Пример 2. Рацемическая 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Рацемический метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты.
В реактор, загруженный раствором соединения 1д (0,68 г, 1,95 ммоль) в МеОН (80 мл), добавляли 10% Рб-С (0,5 г). Реактор присоединяли к гидрогенизатору и встряхивали при давлении Н2 51 фунт/кв. дюйм в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали до сухого со
- 29 014366 стояния, получая соединение 2а в виде белого твердого вещества.
Спектр 1Н ЯМР был идентичен спектру метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты, соединения 111.
Стадия В. Рацемическая 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропио новая кислота.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия С (получение (8)-2-трет-бутоксикарбониламино3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты), получали соединение 2Ь - рацемическую 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовую кислоту.
Пример 3. 2-Амино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-Н-изопропил-Ы-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]пропионамид.
Стадия А. Бензиловый эфир [1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору имеющегося в продаже №а-СВ2-Ь-аланина (2,11 г, 9,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 2-аминоацетофенон гидрохлорид (1,62 г, 9,5 ммоль). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С и под атмосферой аргона добавляли Ν-метилморфолин (1,15 г, 11 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (2,55 г, 18,9 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (2,35 г, 12,3 ммоль) в указанном порядке. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор №1НСО3; отделенную органическую фазу промывали 2 Ν лимонной кислотой, насыщенным раствором №1НСО3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 в течение ночи. После фильтрования и концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:гексан ~1:1), получая указанное в заголовке соединение, бензиловый эфир [1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,46 (3Н, д), 4,39 (1Н, м), 4,75 (2Н, д), 5,13 (2Н, д), 5,40 (1Н, м), 7,03 (1Н, м), 7,36 (5Н, м), 7,50 (2Н, м), 7,63 (1Н, м), 7,97 (2Н, м).
МС (ЭР+): 341,1 (100%).
Стадия В. Бензиловый эфир [1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты.
К суспензии бензилового эфира [1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (2,60 г, 7,64 ммоль) в ксилоле (60 мл) добавляли NН4ΟΑс (10,3 г, 134 ммоль) и НОАс (5 мл). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный солевой раствор и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над №ь8О4 в течение ночи. После фильтрования и концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:гексан ~1:1), получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,65 (3Н, д), 5,06 (1Н, м), 5,14 (2Н, кв.), 5,94 (1Н, д), 7,32 (10Н, м), 7,59 (2Н, д);
МС (ЭР+): 322,2 (100%).
Стадия С. 1-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин.
К раствору бензилового эфира [1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (1,5 г, 4,67 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,16 г). Смесь встряхивали в аппарате для гидрирования при комнатной температуре в атмосфере водорода (10 фунт/кв. дюйм) в течение 8 ч. Фильтрование с последующим выпариванием до сухого состояния при пониженном давлении дали неочищенный продукт 1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,53 (3Н, д), 4,33 (1Н, кв.), 7,23 (3Н, м), 7,37 (2Н, м), 7,67 (2Н, м);
- 30 014366
МС (ЭР+): 188,1 (38%).
Стадия Ό. Изопропил-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амин.
1-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин (0,20 г, 1,07 ммоль) и ацетон (0,062 г, 1,07 ммоль) смешивали в 1,2-дихлорэтане (4 мл), после чего следовало добавление ЫаВН(ОАс)3 (0,34 г, 1,61 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСО3. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над Ыа28О4. Фильтрование с последующим выпариванием до сухого состояния при пониженном давлении дали неочищенный изопропил-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амин, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,10 (3Н, д), 1,18 (3Н, д), 1,57 (3Н, д), 2,86 (1Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,24 (2Н, м), 7,36 (2Н, м), 7,69 (2Н, м);
МС (ЭР+): 230,2 (100%).
Стадия Е. трет-Бутиловый эфир (2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-{изопропил-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]карбамоил}этил)карбаминовой кислоты.
К раствору 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты (0,18 г, 0,6 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляли изопропил-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амин (0,11 г, 0,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,22 г, 1,6 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимид гидрохлорид (0,12 г, 0,6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали под атмосферой аргона при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты последовательно промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, 1 N НС1, насыщенным раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Затем органическую фазу сушили над Μд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат), получая продукт трет-бутиловый эфир (2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-{изопропил-[1-(4фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]карбамоил}этил)карбаминовой кислоты.
МС (ЭР+): 521,5 (100%).
Стадия Е. 2-Амино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-Ы-изопропил-Ы-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]пропионамид.
Раствор трет-бутилового эфира (2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-{изопропил-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]карбамоил}этил)карбаминовой кислоты (0,13 г, 0,25 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителей остатки очищали препаративной ЖХ и лиофизировали, получая ТФУ соль указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,48 (3Н, д), 1,17 (3Н, д), 1,76 (3Н, д), 2,28 (6Н, с), 3,19 (2Н, м), 3,74 (1Н, м), 4,70 (1Н, м), 4,82 (1Н, кв.), 6,56 (2Н, с), 7,45 (4Н, м), 7,74 (2Н, м).
МС (ЭР+): 421,2 (100%).
Пример 4. (3,4-Диметоксибензил)-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амин.
Раствор 1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламина (0,061 г, 0,33 ммоль) из примера 3 и 0,55 г (0,33 ммоль) 3,4-диметоксибензальдегида в 5 мл безводного метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждали примерно до 0-10°С на ледяной бане в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно обрабатывали 0,019 г (0,49 ммоль) боргидрида натрия одной порцией и выдерживали примерно при 0-10°С в течение 21 ч. По каплям добавляли холодный 2 М водный раствор НС1 (30 капель), смесь перемешивали в течение 5 мин и затем частично концентрировали под вакуумом без нагревания. Материал остатка отбирали в этилацетат, получая суспензию, которую обрабатывали 5 мл холодного 3 М водного ЫаОН, и энергично перемешивали до прозрачного состояния. Фазы разделяли и водный слой три раза экстрагировали дополнительно этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над Μд8О4, фильтровали и концентрировали, получая (3,4-диметоксибензил)-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-
2-ил)этил]амин в виде светло-желтого маслянистого вещества (ВЭЖХ: 87% @ 254 нм и 66% @ 214 нм).
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 338,1 (100) (М+1).
Данный образец был достаточного качества, чтобы использовать его в следующей стадии без дополнительной очистки.
- 31 014366
Пример 5. 8,8 изомер 4-{2-амино-3-оксо-3-[3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропил}-3,5-диметилбензамида.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир {1-(4-карбамоил-2,6-диметилбензил)-2-оксо-2-[3-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
К смеси 220 мг (0,8 ммоль) 3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 269 мг (0,8 ммоль) 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты, 216 мг (1,6 ммоль) гидроксибензотриазол гидрата и 184 мг (0,96 ммоль) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимид гидрохлорида добавляли 3 мл диметилформамида. Полученную в результате смесь затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем полученную в результате смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая трет-бутиловый эфир {1-(4-карбамоил-2,6-диметилбензил)-2-оксо-2-[3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
Стадия В. 8,8 изомер 4-{2-амино-3-оксо-3-[3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропил}-3,5-диметилбензамида.
К 0,8 ммоль трет-бутилового эфира {1-(4-карбамоил-2,6-диметилбензил)-2-оксо-2-[3-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, охлажденного на ледяной бане, под атмосферой аргона добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и очищали на препаративной ЖХ системе 61коп, получая 8,8 изомер 4-{2-амино-3-оксо-3-[3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропил}3,5-диметилбензамида в виде смеси диастереомеров.
Пример 6. 4-{2-Амино-3-оксо-3-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}бензамид.
- 32 014366
Стадия А. 9Н-Флуорен-9-илметиловый эфир {1-(4-карбамоилбензил)-2-оксо-2-[2-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]этил}карбаминовой кислоты.
К смеси 138 мг (0,5 ммоль) 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридина, 215 мг (0,5 ммоль)
3-(4-карбамоилфенил)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пропионовой кислоты, 135 мг (1,0 ммоль) гидроксибензотриазол гидрата, 115 мг (0,6 ммоль) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорида добавляли 2 мл диметилформамида. Затем полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре под атмосферой аргона в течение ночи. Затем полученную в результате смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир {1-(4-карбамоилбензил)-2-оксо-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил]этил}карбаминовой кислоты.
Стадия В. 4-{2-Амино-3-оксо-3-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}бензамид.
К раствору продукта из стадии А (предполагая, что его количество составляет 0,5 ммоль, основываясь на предшествующей стадии) в 4 мл хлороформа добавляли 1 мл пиперидина. Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре под атмосферой аргона. Затем смесь концентрировали и остаток очищали на препаративной ЖХ системе СШоп, получая 4-{2-амино-3-оксо-3-[2-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}бензамид в виде смеси диастереомеров.
Пример 7. 4-{ 2-Амино-3 -оксо-3-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил]пропил}-3,5-диметилбензамид.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир {1-(4-карбамоил-2,6-диметилбензил)-2-оксо-2-[2-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил]этил}карбаминовой кислоты.
2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовую кислоту (0,42 г,
1,25 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл), после чего добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,34 г, 1,75 ммоль) и затем полученный в результате раствор охлаждали до 0°С. Затем к полученной в результате смеси добавляли 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (0,31 г, 1,75 ммоль), после чего добавляли (4-диметиламинобутил)этилкарбодиимид (0,34 г, 1,75 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь объединяли с 2 N лимонной кислотой и множество раз промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NаΗСΟз, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пони
- 33 014366 женном давлении, получая трет-бутиловый эфир {1-(4-карбамоил-2,6-диметилбензил)-2-оксо-2-[2-(4фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]этил}карбаминовой кислоты.
Стадия В. 4-{2-Амино-3-оксо-3-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3,5диметилбензамид.
К трет-бутиловому эфиру {1-(4-карбамоил-2,6-диметилбензил)-2-оксо-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,60 г, 1,10 ммоль) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Затем полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и после 30 мин избыток трифторуксусной кислоты удаляли под потоком азота. Затем полученное в результате вещество очищали препаративной ВЭЖХ системой СПкоп, получая 4-{2-амино-3-оксо-3-[2-(4-фенил1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3,5-диметилбензамид.
Пример 8. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,6-диметил-4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,6-диметил-4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты.
К охлажденному раствору Вое-Ь-(2,6-б1Ме)Туг-ОМе (7,0 г, 21,6 ммоль; источники: СЫгатег или В8Р АттоАс1бАпа1одиек) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (7,9 г, 22,0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли триэтиламин (3,25 мл, 23,3 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и медленно нагревали до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь гасили, добавляя воду. Отделенную органическую фазу промывали 1 N водным раствором №ОН, водой и сушили над №ь8О4 в течение ночи. После фильтрования и выпаривания остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат-гексан: 3:7), получая желаемый продукт в виде прозрачного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,36 (9Н, с), 2,39 (6Н, с), 3,06 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 3,64 (3Н, с), 4,51-4,59 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,92 (2Н, с).
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 355,8 (100) (М-Вос)+.
Стадия В. (8)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонилэтил)-3,5-диметилбензойная кислота.
Через суспензию метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,6-диметил-4трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты (9,68 г, 21,3 ммоль), К2СО3 (14,1 г, 0,102 моль), Р6(ОАс)2 (0,48 г, 2,13 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (2,56 г, 4,47 ммоль) в ДМФА (48 мл) барботировали газообразный СО в течение 15 мин. Смесь нагревали до 60°С в течение 8 ч с баллоном СО. Холодную смесь распределяли между NаНСО3 и этилацетатом и фильтровали. Отделяли водный слой, подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, экстрагировали этилацетатом и, наконец, сушили над №ь8О4. Фильтрование и концентрирование фильтрата дали остаток. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получая желаемый продукт.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,36 (9Н, с), 2,42 (6Н, с), 3,14 (2Н, 1=7,4 Гц), 3,65 (3Н, с), 4,57-4,59 (1Н, м), 5,14 (1Н,д, 1=8,6 Гц), 7,75 (2Н, с).
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 251,9 (100) (М-Вос)+.
Стадия С. Метиловый эфир (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфе
- 34 014366 нил)пропионовой кислоты.
В перемешиваемый раствор (8)-4-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонилэтил)-3,5диметилбензойной кислоты (3,00 г, 8,54 ммоль), РуВОР (6,68 г, 12,8 ммоль) и НОВ! (1,74 г, 12,8 ммоль) в ДМФА (36 мл) добавляли ЭФЕА (5,96 мл, 34,2 ммоль) и Ν^Ο (0,92 г, 17,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем распределяли между водным раствором ΝΠ·|Ο1 и этилацетатом. Отделенную органическую фазу последовательно промывали 2 N водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NаΗСОз и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над Ν;28Ο4 в течение ночи. После фильтрования и концентрирования остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат), получая продукт.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,36 (9Н, с), 2,39 (6Н, с), 3,11 (2Н, 1=7,2 Гц), 3,65 (3Н, с), 4,53-4,56 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 5,65 (1Н, ушир.с), 6,09 (1Н, ушир.с), 7,46 (2Н, с).
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 250,9 (100) (М-Вос)+.
Стадия Ό. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота.
В охлажденный на ледяной бане раствор метилового эфира из стадии С (2,99 г, 8,54 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли водный раствор ЫОН (1 Ν, 50 мл) и перемешивали при 0°С. После израсходования исходных веществ органические растворители удаляли и водную фазу нейтрализовали охлажденным 1 Ν НС1 при 0°С, экстрагировали этилацетатом и сушили над №28О4 в течение ночи. Фильтрование и выпаривание до сухого состояния дали указанное в заголовке соединение (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-
3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовую кислоту.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,30 (9Н, с), 2,32 (6Н, с), 2,95 (1Н, дд, 1=8,8, 13,9 Гц), 3,10 (1Н, дд, 1=6,2, 14,0 Гц), 4,02-4,12 (1Н, м), 7,18-7,23 (2Н, м), 7,48 (2Н, с), 7,80 (1Н, с).
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 236,9 (6) (М-Вос)+.
Пример 9. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)акриловой кислоты.
Стадия А. 4-Бром-3,5-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К охлажденному (0°С) раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (3,05 г, 15,2 ммоль) в пиридине (8 мл) по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,0 г, 17,7 ммоль). После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили, добавляя воду, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты этилацетата промывали водой, 2 Ν НС1 (2 раза), насыщенным солевым раствором и сушили над Μд8Ο4. Фильтрование и выпаривание до сухого состояния дали продукт (9а) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 2,45 (6Н, с), 7,00 (2Н, с).
Стадия В. 4-Бром-3,5-диметилбензойная кислота.
К раствору 4-бром-3,5-диметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (6,57 г, 19,7 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавляли К2СО3 (13,1 г, 94,7 ммоль), Рй(ОАс)2 (0,44 г, 1,97 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,29 г, 4,14 ммоль). Полученную в результате смесь барботировали газообразным СО в течение 10 мин и нагревали до 60°С в течение 7,5 ч с баллоном СО. Охлажденную смесь распределяли между водным №1НСО3, и этилацетатом и фильтровали. Слой водной фазы отделяли, подкисляли водным 6 N НС1, экстрагировали этилацетатом и затем сушили над №ь8О4. Фильтрование и концентрирование фильтрата дали неочищенный продукт (9Ь) в виде коричневого остатка, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. 4-Формил-3,5-диметилбензойная кислота.
Раствор 4-бром-3,5-диметилбензойной кислоты (0,92 г, 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -100°С на бане Н2(1)-диэтиловый эфир и медленно добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 5 мл, 8 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до -78°С и по каплям добавляли ДМФА (0,74 мл, 8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и
- 35 014366 нагревали до -20°С, после чего добавляли 2 N водную НС1 (30 мл). Отделяли органическую фазу и водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат-гексан ~1:1), получая 4-формил-3,5-диметилбензойную кислоту (9с).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 2,65 (6Н, с), 7,82 (2Н, с), 10,67 (1Н, с).
Стадия Ό. 4-Формил-3,5-диметилбензамид.
К раствору 4-формил-3,5-диметилбензойной кислоты (0,15 г, 0,85 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли РуВОР (1,0 г, 1,92 ммоль), НОВ! (0,26 г, 1,92 ммоль), ΌΦΕΑ (0,89 мл, 5,12 ммоль) и К1Н4С1 (0,14 г, 2,56 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и гасили, добавляя насыщенный солевой раствор, затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 N водной НС1, насыщенным NаНСΟ3, насыщенным солевым раствором и затем сушили над Мд8О4. Удаляли растворитель, получая неочищенный продукт (96), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Е. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)акриловой кислоты.
В раствор триметилового эфира №(бензилоксикарбонил)-а-фосфиноглицина (0,46 г, 1,4 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ЭВи (0,21 мл, 1,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляли раствор приготовленного выше 4-формил-3,5-диметилбензамида в ДХМ (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1 N водной НС1, насыщенным солевым раствором и затем сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат-гексан ~1:1), получая метиловый эфир (2)-2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)акриловой кислоты (9е) в виде белого твердого вещества.
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 383,4 (10%) (М+1).
Пример 10. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)акриловой кислоты.
Стадия А. 4-Гидрокси-3,5-диметилбензамид.
Используя процедуру, описанную в примере 9, стадия Ό, получают 4-гидрокси-3,5-диметилбензамид (10а) в виде желтоватого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 2,82 (6Н, с), 5,51 (1Н, ушир.с), 5,90 (1Н, ушир.с), 7,48 (2Н, с);
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 166,2 (8%) (М+1).
Стадия В. 4-Карбамоил-2,6-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
В раствор 4-гидрокси-3,5-диметилбензамида (3,72 г, 22,5 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (9,4 г, 25 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли ΤΕΑ (3,48 мл, 25 ммоль) при комнатной температуре, затем полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакционной смеси водой отделенную органическую фазу промывали 1 N №ОН, водой и затем сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат-гексан ~1:1), получая 4-карбамоил-2,6-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (10Ь) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 2,42 (6Н, с), 6,28 (2Н, ушир.с), 7,57 (2Н, с);
МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 298,1 (63%) (М+1).
Стадия С. 4-Формил-3,5-диметилбензамид.
Через раствор 4-карбамоил-2,6-диметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,49 г, 5 ммоль), Ρά(ОАс)2 (0,037 г, 0,15 ммоль), ΌΡΡΡ (0,062 г, 0,15 ммоль) и ΤΕΑ (1,74 мл, 12,5 ммоль) в ДМФА (25 мл) барботировали СО (газ) в течение 10 мин, затем добавляли триэтилсилан (1,6 мл,
- 36 014366 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 75°С с баллоном газа СО в течение 6,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили, добавляя воду, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты этилацетата промывали водой, насыщенным солевым раствором и затем сушили над Μд8Ο4. После фильтрования и выпаривания остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат-гексан ~1:1), получая 4-формил-3,5-диметилбензамид (10с) в виде желтоватого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 2,65 (6Н, с), 5,75 (1Н, ушир.с), 6,13 (1Н, ушир.с), 7,52 (2Н, с), 10,64 (1Н, с).
Стадия Ό. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)акриловой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 9, стадия Е.
Пример 11. Измерение оптического вращения.
Измеренное оптическое вращение типичного образца соединения формулы (1а), приготовленного в примере 1, составило [α] Ό = -12 (с 1,5, МеОН).
Измеренное оптическое вращение типичного образца соединения формулы (1а), приготовленного в примере 8, из коммерчески приобретенного (8)-N-ВΟС-Ту^-ΟΜе составило [α] Ό = -10,8 (с 1,7, МеОН).
В то время как предшествующее описание раскрывает принципы настоящего изобретения с примерами, предоставленными для цели иллюстрации, будет понятно, что осуществление изобретения на практике охватывает все обычные изменения, адаптации и/или модификации, попадающие под объем следующих ниже пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (III) где представляет собой С640арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
    каждый Κ41Ρ независимо выбран из С1-6алкила, С!-6алкокси или фтора;
    К? и Кк, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, К1 и Кк вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;
    Х выбран из группы, состоящей из О, 8, Ν(Κ14) и -(СК15К16)т-, где т равно целому числу от 0 до 2 и
    К14, К15 и К16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Сщалкила и арила, при условии, что только один из К15 и К16 может являться Сщалкилом или арилом;
    и общий размер основного кольца цикла, содержащего Х, не будет превышать восьмичленное кольцо;
    К1 выбран из группы, состоящей из бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, индола, фенила где А-В выбран из группы, состоящей из Ν-С, С-Ν, Ν-Ν и С-С;
    Ό-Е выбран из группы, состоящей из О-С, 8-С и О-Ν;
    К22 представляет собой заместитель, присоединенный к атому азота цикла, и выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и арила;
    К23 представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, арила, ариламино, гетероариламино, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, остатка аминокислоты, такого как -С(О)-NΗ-СΗ(-К40)-С(О)-NΗ2, и Сц6алкила (где указанный алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксикарбонила, С1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, арила, (С1-4)алкиламинокарбонила, ди(С14)алкиламинокарбонила, гетероариламино, гетероарилокси, арил(С1-4)алкокси и гетероарила);
    - 37 014366
    К40 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С16алкоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламино, диС1-6алкилкарбониламино, арил(С1-6)алкила, гетероарил (С1-6)алкила, арила и гетероарила;
    где, когда К1 представляет собой бензимидазол, указанный бензимидазол необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, гидрокси, гидроксикарбонила и арила, при условии, что, когда К1 представляет собой бензимидазол, г, 5 и р равны 0, η равно 0 или 1, Ь представляет собой О и К3, К4, К9, К12 и К13 все представляют собой водо род, \\ ✓/ —— не является (4-ОН)фенилом или (4-ОН-2,6-диМе)фенилом;
    К2 представляет собой двухвалентный радикал -СН2-СН2-, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и фенилметила, или выбран из группы двухвалентных радикалов формулы где указанные радикалы -СН2-СН2-, Ь-1 и Ь-2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, амино, циано, трифторметила и арила;
    и радикал Ь-3 является незамещенным;
    К3 и К4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из К3 и К4 может являться С1-6алкилом, арилом или гетероарилом;
    К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из К5 и К6 может являться С1-6алкилом, арилом или гетероарилом;
    η и г равны целым числам от 0 до 2;
    К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, формила, С16алкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламино, диС1-6алкилкарбониламино, арил(С16)алкила, гетероарил(С1-6)алкила, арила и гетероарила, где, когда К12 и К13 выбраны из С1-6алкила, К12 и
    К13 могут быть необязательно объединены с или его фармацевтически приемлемого энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемых солей;
    включающий превращение соединения формулы (X), где X1’ выбран из ОН, С^ -СО2Н, -С(О)-С1 или -С(О)-ОС14алкила и где Υρ выбран из Вг, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы (XII) взаимодействие соединения формулы (XII) с подходяще замещенным соединением формулы
    - 38 014366 (XVIII), где Рд1 представляет собой азотзащитную группу, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XIX) взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получени- взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I) превращение соединения формулы (I) с получением соответствующего соединения формулы (III).
  2. 2. Способ получения соединения формулы (III) где представляет собой С6-10арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фури ла, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
    каждый К41Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
    Я и Кк, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, К1 и Кк вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;
    X выбран из группы, состоящей из О, 8, Ν(Ρ.14) и -(СК15К16)т-, где т равно целому числу от 0 до 2 и
    К14, К15 и К16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и арила, при условии, что только один из К15 и К16 может являться С1-4алкилом или арилом;
    и общий размер основного кольца цикла, содержащего X, не будет превышать восьмичленное коль цо;
    К1 выбран из группы, состоящей из бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, индола, фенила,
    Н22 а-1 а-2 а-3 а-4
    - 39 014366 где А-В выбран из группы, состоящей из Ν-С, С-Ν, Ν-Ν и С-С;
    Ό-Ε выбран из группы, состоящей из О-С, 8-С и О-Ν;
    К22 представляет собой заместитель, присоединенный к атому азота цикла, и выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и арила;
    К23 представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, арила, ариламино, гетероариламино, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, остатка аминокислоты, такого как -С(О)-ИН-СН(-К40)-С(О)-ИН2, и С1-6алкила (где указанный алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксикарбонила, С1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, арила, (С1-4)алкиламинокарбонила, ди(С14)алкиламинокарбонила, гетероариламино, гетероарилокси, арил(С1-4)алкокси и гетероарила);
    К40 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С16алкоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламино, диС1-6алкилкарбониламино, арил(С1-6)алкила, гетероарил (С1-6)алкила, арила и гетероарила;
    где, когда К1 представляет собой бензимидазол, указанный бензимидазол необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, гидрокси, гидроксикарбонила и арила, при условии, что, когда К1 представляет собой бензимидазол, г, 5 и р равны 0, η равно 0 или 1, Ь представляет собой О и К3, К4, К9, К12 и К13 все представляют собой водо род, не является (4-ОН)фенилом или (4-ОН-2,6-диМе)фенилом;
    К2 представляет собой двухвалентный радикал -СН2-СН2-, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и фенилметила, или выбран из группы двухвалентных радикалов формулы где указанные радикалы -СН2-СН2-, Ь-1 и Ь-2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, амино, циано, трифторметила и арила;
    и радикал Ь-3 является незамещенным;
    К3 и К4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из К3 и К4 может являться С1-6алкилом, арилом или гетероарилом;
    К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из К5 и К6 может являться С1-6алкилом, арилом или гетероарилом;
    η и г равны целым числам от 0 до 2;
    К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, формила, С16алкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламино, диС1-6алкилкарбониламино, арил(С16)алкила, гетероарил(С1-6)алкила, арила и гетероарила, где, когда К12 и К13 выбраны из С1-6алкила, сэ
    К12 и К13 могут быть необязательно объединены с или его фармацевтически приемлемого энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемых солей;
    включающий взаимодействие соединения формулы (Х1Х), где Ρβ1 представляет собой азотзащитную группу, с водородом или источником водорода, в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (ХХ)
    - 40 014366 взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I) превращение соединения формулы (I) с получением соответствующего соединения формулы (III).
  3. 3. Продукт, полученный способом по п.1.
  4. 4. Продукт, полученный способом по п.2.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200701979A 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов EA014366B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66178405P 2005-03-14 2005-03-14
PCT/US2006/008240 WO2006098982A1 (en) 2005-03-14 2006-03-06 Process for the preparation of opioid modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701979A1 EA200701979A1 (ru) 2008-04-28
EA014366B1 true EA014366B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=36646011

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701978A EA015512B1 (ru) 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов
EA200701979A EA014366B1 (ru) 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701978A EA015512B1 (ru) 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7629488B2 (ru)
EP (2) EP1858850B1 (ru)
JP (3) JP2008533141A (ru)
KR (2) KR101280929B1 (ru)
CN (2) CN101175726A (ru)
AR (2) AR054745A1 (ru)
AU (2) AU2006223482A1 (ru)
BR (2) BRPI0607793A2 (ru)
CA (2) CA2601674A1 (ru)
CR (1) CR9438A (ru)
CY (1) CY1116104T1 (ru)
DK (1) DK1858850T3 (ru)
EA (2) EA015512B1 (ru)
ES (1) ES2535048T3 (ru)
HR (1) HRP20150417T1 (ru)
HU (1) HUE024912T2 (ru)
IL (3) IL185972A (ru)
ME (1) ME02110B (ru)
MX (2) MX2007011412A (ru)
MY (1) MY145333A (ru)
NI (1) NI200700237A (ru)
NO (2) NO340604B1 (ru)
NZ (1) NZ590570A (ru)
PL (1) PL1858850T3 (ru)
PT (1) PT1858850E (ru)
RS (1) RS53873B1 (ru)
SI (1) SI1858850T1 (ru)
TW (3) TWI500595B (ru)
WO (2) WO2006099060A2 (ru)
ZA (2) ZA200708809B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
SI2573068T1 (sl) * 2004-03-15 2015-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo intermediatov spojin, ki so uporabne kot modulatorji opioidnega receptorja
CA2601674A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of opioid modulators
AU2008275270C1 (en) * 2007-07-09 2014-04-17 Allergan Holdings Unlimited Company Novel crystals and process of making 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
TWI468375B (zh) 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
WO2017043626A1 (ja) * 2015-09-11 2017-03-16 株式会社カネカ 光学活性４－カルバモイル－２，６－ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554B (zh) * 2016-04-06 2017-08-08 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
WO2017221213A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018047131A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous eluxadoline
WO2018055528A2 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
WO2018138272A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof
US10738013B2 (en) 2017-01-27 2020-08-11 Quimica Sintetica, S.A. Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
CN111377832A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏联昇化学有限公司 一种伊卢多啉中间体制备的新方法
EP4129402A4 (en) 2020-03-31 2024-06-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation HYDROXYPYRROLIDINE DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
CN114163348A (zh) * 2020-11-27 2022-03-11 成都泰蓉生物科技有限公司 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法
CN114507252B (zh) * 2022-02-21 2023-10-27 广西大学 新型芳基硅烷化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092688A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives as opioid modulators
WO2005090315A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-29 Janssen Pharmaceutica, N. V. Novel compounds as opioid receptor modulators

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5430129A (en) * 1977-08-09 1979-03-06 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Preparation of toluic acid amide
JPS5528959A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sumitomo Chem Co Ltd Production of amide derivative
FR2584401B1 (fr) * 1985-07-04 1987-11-20 Ile De France Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique
JP2727243B2 (ja) * 1988-12-27 1998-03-11 日本化薬株式会社 ２−アシルアミノ桂皮酸誘導体の製造法
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
JP3493206B2 (ja) * 1993-03-19 2004-02-03 ダイセル化学工業株式会社 光学活性β−アミノ酸類の製法
JP3486922B2 (ja) * 1993-08-23 2004-01-13 住友化学工業株式会社 酸アミドの製造法
WO1996022997A1 (en) * 1995-01-27 1996-08-01 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
JPH09295939A (ja) * 1995-09-26 1997-11-18 Takeda Chem Ind Ltd リン酸アミド誘導体、その製造法および用途
OA11901A (en) * 1998-03-11 2006-04-10 Searle & Co Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors.
EP1055665B1 (en) * 1999-05-28 2003-10-22 Pfizer Products Inc. 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-amino-propionamide derivatives
HU230376B1 (hu) * 2000-10-30 2016-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V Tripeptidil peptidáz inhibitorok
CA2601674A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of opioid modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092688A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives as opioid modulators
WO2005090315A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-29 Janssen Pharmaceutica, N. V. Novel compounds as opioid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IL209402A0 (en) 2011-01-31
CA2601674A1 (en) 2006-09-21
KR20070116067A (ko) 2007-12-06
ZA200708809B (en) 2009-03-25
AR053170A1 (es) 2007-04-25
TWI414518B (zh) 2013-11-11
SI1858850T1 (sl) 2015-04-30
BRPI0607793A2 (pt) 2009-06-13
AR054745A1 (es) 2007-07-11
WO2006098982A1 (en) 2006-09-21
CN101175725B (zh) 2011-02-02
MX2007011412A (es) 2008-02-22
DK1858850T3 (en) 2015-02-09
JP2008533143A (ja) 2008-08-21
ES2535048T3 (es) 2015-05-04
US20060211863A1 (en) 2006-09-21
CA2601481C (en) 2013-11-12
PT1858850E (pt) 2015-02-24
NO20075269L (no) 2007-12-10
BRPI0607792A2 (pt) 2009-06-13
EA200701978A1 (ru) 2008-04-28
HRP20150417T1 (en) 2015-09-25
CR9438A (es) 2008-09-09
KR20070112255A (ko) 2007-11-22
JP5384933B2 (ja) 2014-01-08
CN101175726A (zh) 2008-05-07
KR101280929B1 (ko) 2013-07-01
US20060211861A1 (en) 2006-09-21
HUE024912T2 (en) 2016-02-29
EA015512B1 (ru) 2011-08-30
NZ590570A (en) 2012-06-29
EP1858850B1 (en) 2015-01-21
AU2006223482A1 (en) 2006-09-21
IL185972A0 (en) 2008-01-06
EA200701979A1 (ru) 2008-04-28
MY145333A (en) 2012-01-31
CA2601481A1 (en) 2006-09-21
WO2006099060A2 (en) 2006-09-21
US20100036132A1 (en) 2010-02-11
TW200716548A (en) 2007-05-01
JP2008533141A (ja) 2008-08-21
JP5802242B2 (ja) 2015-10-28
CY1116104T1 (el) 2017-02-08
TW201302676A (zh) 2013-01-16
IL209402A (en) 2015-06-30
NO340604B1 (no) 2017-05-15
PL1858850T3 (pl) 2015-06-30
WO2006099060A3 (en) 2006-11-02
IL185972A (en) 2013-07-31
TWI500595B (zh) 2015-09-21
AU2006223394A1 (en) 2006-09-21
ZA200708810B (en) 2009-01-28
CN101175725A (zh) 2008-05-07
IL185974A0 (en) 2008-01-06
EP1858850A2 (en) 2007-11-28
TW200700388A (en) 2007-01-01
JP2013234192A (ja) 2013-11-21
NO20075268L (no) 2007-12-10
NI200700237A (es) 2008-06-25
RS53873B1 (en) 2015-08-31
EP1863764A1 (en) 2007-12-12
AU2006223394B2 (en) 2012-10-18
US7629488B2 (en) 2009-12-08
MX2007011409A (es) 2008-02-22
ME02110B (me) 2015-10-20
US20100152460A1 (en) 2010-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014366B1 (ru) Способ получения опиоидных модуляторов
JP6067108B2 (ja) 置換ピロリジン−２−カルボキサミド
AU2013203662B2 (en) Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
CA2748251C (en) Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor
EP1717226B1 (en) 2,7-substituted 5-amino-4-hydroxy-8-(1h-indol-5-yl)-octan amide derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension
KR20180100697A (ko) Ror-감마의 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체
KR20110117194A (ko) 암 치료를 위한 신규한 오르토-아미노아미드
KR20110096174A (ko) 스피로인돌리논 유도체 전구약물
FR3008978A1 (fr) "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
AU2016246068A1 (en) Xanthine-substituted alkynyl carbamates/reverse carbamates as A2b antagonists
JP2003514804A (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのトリアゾール類
KR20090116716A (ko) 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물
AU2013299926A1 (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
WO2021194623A1 (en) 8-substituted diaryl xanthines as dual a 2a-a 2b antagonists
AU2010261961A1 (en) 1-(2-alkyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-pyrrolidin-3-ylamine acyl compounds
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
KR20110104933A (ko) 피페리딘 유도체의 입체선택적 합성
CN117143176A (zh) 降解sos1蛋白的化合物及其用途
CN102443032B (zh) 制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用
WO2007067906A2 (en) Peptide deformylase inhibitors
MX2008001411A (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU