KR20110104933A - 피페리딘 유도체의 입체선택적 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디알데히드 또는 디니트릴 화합물에 관한 것으로, 피페리딘, 피롤리딘, 및 아제판 유도체를 입체선택적으로 합성하는데 유용하다.

Description

피페리딘 유도체의 입체선택적 합성{STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF PIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 디알데히드 또는 디니트릴 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원은 2008년 12월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/122,461의 우선권을 주장한다. 상기 우선권출원의 전체내용은 본 명세서에서 참조문헌으로 포함된다.
피페리딘은 5개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 포함하는 6원 고리화합물이다. 이의 유도체들은 약학적 및 그 외의 용도를 위해 피페리딘 함유 유기 화합물의 합성에서 기초구성물(building block)로서 광범위하게 사용된다.
피페리딘의 고리원자에서의 입체화학적 배열(stereochemical configuration)은 피페리딘 함유 유기화합물의 약학적 활성에 중요할 수 있다. 따라서, 피페리딘 유도체를 효과적으로 그리고 입체선택적으로 합성하는 것이 매우 중요하다.
본 발명의 목적은 디알데히드 또는 디니트릴 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00001
화학식 I
(상기 식에서, R1, R2, X 및 n은 본 명세서에서 정의된 바와 같다)
본 발명에 의하면, 피페리딘, 피롤리딘 및 아제판 유도체를 입체선택적으로 합성하는데 유용한 디알데히드 또는 디니트릴 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일측면은 디알데히드 또는 디니트릴 화합물에 관한 것으로, 이는 입체화학적으로 순수한 피페리딘 유도체를 제조하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00002
.
상기 식에서, R1은 아미노 보호기이고; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; X는 C(O)H 또는 CN이고; 및 n은 0, 1, 또는 2이다. 상기 화합물은 R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; 또는 R2는 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸)일 수 있다.
상기 화학식을 참조하면, 일부 화합물들은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
의 입체화학을 갖는다.
본 발명의 두 가지 바람직한 화합물들을 하기에 나타낸다:
Figure pct00005
및
Figure pct00006
,
여기서 Boc는 t-부톡시카보닐을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 디알데히드 또는 디니트릴을 하기 화학식 II의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 합성방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
H2NR3.
상기 식에서, R3는 하기 화학식 III의 피페리딘 화합물을 제조하기 위한 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다:
[화학식 III]
Figure pct00007
.
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 n은 위에서 정의된 바와 같다. 일 실시예에서, R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)이고; R3는 H 또는 CH2Ph이고; 및 n은 0, 1, 또는 2이다.
본 방법은 n이 1인 경우, 화학식 III의 화합물로부터 R3를 제거하고, 생성된 화합물을 퀴놀리논 화합물과 커플링시켜 하기 화학식의 화합물을 형성시키는 것을 더 포함한다:
Figure pct00008
.
상기 식에서, R1은 H, C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 CH2Ph이고; R4는 H 또는 카르복실 보호기이고; 및 R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 생성된 화합물은 하기의 입체화학을 가질 수 있다:
Figure pct00009
,
또는 바람직하게는
Figure pct00010
.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 상기 디알데히드 화합물은 하기 화학식의 디에스테르 화합물의 환원반응을 수행하여 얻을 수 있거나,
Figure pct00011
또는 상기 디에스테르 화합물을 디알콜 화합물로 환원시킨 후 상기 디알콜 화합물을 산화시켜 얻을 수 있다.
상기 방법에서, 화학식 I의 디알데히드가
Figure pct00012
인 경우, 얻어지는 화학식 III의 화합물은
Figure pct00013
이다. 상기 디알데히드 화합물은
Figure pct00014
을 환원시켜 얻을 수 있다.
나아가, 상기 방법에서, 상기 화학식 I의 화합물이 디알데히드 화합물이
Figure pct00015
인 경우, 얻어지는 화학식 III의 화합물은
Figure pct00016
이다.
상기 디알데히드 화합물은
Figure pct00017
을 환원시켜 얻을 수 있다.
상기 방법에 사용되는 디니트릴 화합물은 하기 화학식의 디아미드 화합물을 탈수제(dehydrating agent)와 함께 처리하여 제조될 수 있고
Figure pct00018
,
상기 식에서, R1 은 아미노 보호기이고; 및 R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 상기 디아미드 화합물은 위에서 나타낸 디에스테르 화합물을 암모니아로 직접적인 아미드화(amidation) 반응을 통해 또는 상기 디에스테르를 디애시드(diacid)로 가수분해시킨 후, 이어서 상기 디애시드를 아미드화시켜 제조할 수 있다.
상기 방법에서, 상기 화학식 I의 디니트릴 화합물이
Figure pct00019
인 경우, 얻어지는 화학식 III의 화합물은
Figure pct00020
이다. 상기 디니트릴 화합물은
Figure pct00021
(예를 들면,
Figure pct00022
)의 아미드화를 수행하여 제조될 수 있는
Figure pct00023
의 탈수를 수행하여 합성될 수 있다.
나아가, 상기 방법에서, 상기 화학식 I의 디니트릴 화합물이
Figure pct00024
인 경우, 얻어지는 화학식 III의 화합물은
Figure pct00025
이다. 상기 디니트릴 화합물은
Figure pct00026
(예를 들면,
Figure pct00027
)의 아미드화를 수행하여 제조될 수 있는
Figure pct00028
의 탈수를 수행하여 합성될 수 있다. 이 방법은 또한 하기의 화합물:
Figure pct00029
을 염기, 예를 들면 리튬헥사메틸디실라자이드(LiHDMS)의 존재하에, R2L과 함께, 여기서 R2는 알킬, 예를 들면, 메틸이고, L은 I, Br, MeSO4이고; 상기 화학식 I의 화합물을 선택적으로 합성하기 위해, 처리하는 것을 포함할 수 있다. 나아가, 염을 형성하기 위해 상기 화학식 III의 화합물(여기서 R3는 수소)을 산(예를 들면, 옥살산 또는 키랄산(chiral acid))과 반응시키는 것과 입체선택적으로 상기 염을 정제하는 것을 포함할 수 있다.
용어 “알킬”은 1-6 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 “알콕시”는 O-알킬 라디칼을 의미한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 및 부톡시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 “알킬렌”은 알킬디라디칼기(alkyldiradical group)를 의미한다. “알킬렌”의 예는 메틸렌 및 에틸렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 “알케닐”은 1 또는 그 이상의 C=C 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 “알키닐”은 또는 그 이상의 C≡C 삼중결합을 포함하는 C2-10 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 2-프로피닐, 및 2-부티닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 “아릴”은 6-탄소 단일고리 방향족 고리계, 10-탄소 이중고리 방향족 고리계, 14-탄소 삼중고리 방향족 고리계를 의미하며, 상기 각 고리는 1-4의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 “시클로알킬”은 3-12 탄소원자를 갖는 포화된 고리 탄화수소 및 부분적으로 불포화된 고리탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 “헤테로아릴”은 1 또는 그 이상의 헤테로원자(O, N, 또는 S와 같은)를 갖는 5-8 원자 단일고리계, 8-12원자 이중고리계 또는 11-14 원자 삼중고리계를 의미한다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 퓨릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐 및 티아졸릴을 포함한다. 용어 “헤테로아랄킬”은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 “헤테로시클로알킬”은 1 또는 그 이상의 헤테로원자(O, N, 또는 S와 같은)를 갖는 3-8 원자의 비방향족 단일고리계, 8-12 원자의 비방향족 이중고리계 또는 11-14원자의 비방향족 삼중고리계를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모폴리닐 및 테트라하이드로퓨라닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬은 예를 들면, 글루코실과 같은 당류 환(saccharide ring)일 수 있다.
본 명세서에서 언급되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 부분을 포함할 수 있다. 치환체의 예는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 머캡토, 알콕시카보닐, 아미도, 카복시, 알칸설포닐, 알킬카보닐, 카바미도, 카바밀, 카복실, 티오우레이도, 티오시아나토, 설폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴, 및 헤테로시클릴을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴, 및 헤테로시클릴은 더 치환될 수 있다.
용어 “아미노 보호기(amino protecting group)”는, 아미노기에 결합될 때, 상기 아미노기가 방해하는 것을 막는 작용기(functional group)를 의미한다. 이 보호기는 종래 방법으로 제거될 수 있다. 아미노 보호기의 예는 알킬, 아실, 및 실릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 사용되는 아미노 보호기는 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 및 C(O)O-Ph이다. 아미노 보호기는 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)에서 논의되었다.
용어 “탈수제(dehydrating agent)”는 다른 화학물질과 접촉하여 그 물질로부터 물을 제거시키는 화학물질을 의미한다. 탈수제의 예는 벤젠설포닐클로라이드, 시아누린 염화물(cyanuric chloride), 에틸디클로로포스페이트(ethyl dichlorophosphate), 포스포러스옥시클로라이드(phosphorus oxychloride), 또는 포스포러스펜톡사이드(phosphorus pentoxide)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 그 외 특징, 목적 및 유용성은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 디알데히드 화합물은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 디알데히드 화합물을 상업적으로 입수가능한 L-글루탐산(L-glutamic acid)으로부터 제조될 수 있다. 더욱 구체적으로, 화합물 2를 얻기 위해 디애시드 1의 카르복실기 및 아미노기를 보호한 후, 화합물 3을 형성시키기 위해 MeI, MeBr, 및 Me2SO4와 같은 알킬화제와 화합물 2의 알킬화를 수행할 수 있다. C-4위치에서 화합물 2의 알킬화의 입체선택성은 C-2 위치의 입체화학에 의해 제어될 수 있다. 따라서, 화합물 3의 4S 이성질체가 지배적으로 형성된다. Hanessian et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5887; and Gerwick et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 285를 참조하라. 상기 입체선택적 알킬화를 수행한 후, 원하는 디알데히드 화합물 4를 제공하기 위해 화합물 3은 환원되며, 여기서 C-2 및 C-4 위치의 입체화학은 유지된다.
[반응식 1]
Figure pct00030
본 명세서에 기재된 디알데히드 화합물들은, 피페리딘 화합물을 형성하기 위해 환원제를 필요로 하는, 환원성 아민화 반응 조건(reductive amination condition) 하에 1차 아민 또는 암모니아와 반응시킬 수 있다. 환원성 아민화반응에서 사용되는 환원제는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예로는 NaBH4, NaCNBH3, 및 NaBH(OAc)3을 포함한다. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 디알데히드 화합물 4를 N-벤질 피페리딘 화합물 5를 얻기 위해 벤질아민과 NaBH4를 반응시키고, N-자유 고리 N-함유 화합물 6(N-free cyclic N-containing 화합물 6)을 얻기 위해 암모니아와 NaBH4를 반응시킨다.
[반응식 2]
Figure pct00031
디알데히드 화합물은 불안정할 수 있고, 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다. 하기 반응식 3은 보호된 L-글루탐산 2b를 피페리딘 6b로 전환시키는 원-포트(one-pot) 반응을 나타내며, 피페리딘 화합물 6b는 옥살산과 반응하여 피페리딘 옥살레이트 화합물 7b를 제공한다. 이 반응에서, 중간체 디알데히드 화합물 4b는 반응으로부터 분리되지 않는다.
[반응식 3]
Figure pct00032
하기에 디알데히드 화합물들로부터 제조될 수 있는 그외 다른 피페리딘 화합물들 및 대장체들(enantiomers)이 개시된다.
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 피페리딘 화합물은 그 외 다른 유기 화합물들을 합성하기 위한 기초구성물(building block)로서 사용될 수 있다.
위에서 개시된 디알데히드 화합물들은 또한 환원-산화 순서에 의해 디에스테르로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식 4에 개시된 바와 같이, 디알콜 화합물 22를 얻기 위해 디에스테르 화합물 3을 LiAlH4 의 존재하에 환원시키고, 디알데히드 화합물 4를 얻기 위해 스웨른 산화반응(Swern oxidation)을 시킨다:
[반응식 4]
Figure pct00035
상기 디알데히드 화합물과 같이, 상응하는 디아미드를 탈수시킴으로써 얻을 수 있는 디니트릴 화합물들이 고리 N-함유 화합물들을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식 5에 개시된 바와 같이, 디에스테르 화합물을 디아미드 화합물 23을 얻기 위해 아민화반응시키고, 디니트릴 화합물 24를 제공하기 위해 탈수제로 처리한다. 디니트릴 화합물 24는 이후 화합물 6을 제공하기 위해 촉매 수소화반응 조건 하에 원-포트에서 암모니아 또는 벤질아민과 반응하게 된다:
[반응식 5]
Figure pct00036
화합물 6의 분할(resolution)은 이의 염 형태를 얻기 위해 산(예를 들면, 옥살산)과 반응시키고, 적절한 용매 시스템을 이용하여 결정화 또는 적정을 수행하여 이루어질 수 있다. 어떤 경우, 키랄산을 사용할 수 있다. 이렇게 정제된 화합물 6의 부분입체이성질체 초과량(diastereomeric excess, de) 값은 99.9%를 초과할 수 있다.
반응식 5에서 설명된 바와 같은 피페리딘 화합물을 제조하기 위해 사용되는 디아미드 23을 합성하기 위해 대안적 원-포트 반응이 하기 반응식 6에 개시된다. 디애시드 화합물 26을 제공하기 위해 디에스테르 화합물 3을 가수분해시키고, 디아미드 23을 얻기 위해 온건한 조건(mild condition) 하에 아민화반응을 시킨다. Pozdnev, V. F. Tetrahedron Letters, 1995, 36, 7115를 참조하라. 이 방법은 온건한 조건을 요구하므로, 라세미화의 가능성을 최소화시킨다.
[반응식 6]
Figure pct00037
또한, 디애시드 26b는 하기 반응식 7에 개시된 바와 같이, 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 γ-메틸-N-Boc-L-글루타메이트(γ-메틸-N-Boc-L-glutamate)를 알킬화시키고, 중간체(26b', 26b")를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 26b로부터 얻어진 디아미드 23의 HPLC 분석에 의해 결정된, 알킬화 생성물 26b의 부분입체이성질체 초과량 값은 매우 높다.
[반응식 7]
Figure pct00038
디아미드 23은 탈수제로서 시아누린염화물(cyanuric chloride)을 사용하여 저온에서 디니트릴 24로 전환될 수 있다. 하기 반응식 8을 보라. 본 탈수 방법은 Aureggi, V. et. al. Org. Synth. 2008, 85, 72에 개시된다.
[반응식 8]
Figure pct00039
대안적으로, 디니트릴 24는 하기 반응식 9에 개시된 바와 같이 원-포트 방식으로 디애시드 26으로부터 합성될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00040
상업적으로 입수가능한 L-글루탐산으로부터 피페리딘 6b로의 합성적 접근이 하기 반응식 10에 개시된다:
[반응식 10]
Figure pct00041
하기 반응식 11은 피페리딘 6b로의 다른 합성적 접근을 개시한다:
[반응식 11]
Figure pct00042

또한 상기 방법은 온건한 조건하에서 피롤리딘 및 아제판을 합성하기 위해 사용될 수 있다. 5-7 원자 고리 N-함유 화합물에 대한 일반적 합성 경로가 하기 반응식 12에 개시된다:
[반응식 12]
Figure pct00043

고리 N-함유 화합물들은 그 외 다른 유기 화합물을 합성하기 위한 기초구성물로서 유용하다.(3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-피롤리딘(화합물 29a,(3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-pyrrolidine)은 Rho-키나아제 저해제를 합성하기 위해 사용될 수 있다. PCT 공개 WO 2008105442 및 WO 2008105058을 참조하라. (3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-피페리딘(화합물 29b,(3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-피페리딘)은 Tie-2-키나아제 저해제를 합성하기 위해 사용될 수 있다. J. Med. Chem., 50, 2007, 627-640을 참조하라. 화합물 29b인(3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-피페리딘의 정반대는 알로글립틴(Alogliptin)과 같은 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-4)를 제조하는데 광범위하게 이용되어 왔다. PCT 공개 WO 2007112368를 참조하라. 3-tert-부톡시카보닐아미노헥사히드로-2-아제핀(화합물 29c, 3-tert-부톡시카보닐아미노hexahydro-2-azepine)은 CHK1 저해제 및 DPP-4 저해제를 합성하기 위해 사용될 수 있다. PCT 공개 WO2005066163 및 WO2002068420를 참조하라.
하기 반응식 13은 피페리딘 화합물 6b가 중간체 31을 형성하기 위해 퀴놀론 30과 커플링되고, 탈보호 및 산성화가 수행된 후, 항균 약물 후보인 화합물 34를 얻는다(US Patent 6,329,391을 참조하라):
[반응식 13]
Figure pct00044
상기 반응식 1-13은 단지 설명적인 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하고 이용하기 위해 변경될 수 있다. 본 발명을 실시하는데 있어서 유용한 화학적 변환은, 예를 들면 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)과, 이들의 후속판들에서 발견될 수 있다.
하기 실시예들은 단지 설명을 위한 것이고, 어떤 방식으로든 기재 이외의 부분을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 추가 설명 없이, 당업자는 본 명세서에 기재된 내용을 바탕으로 최대한 본 발명을 이용할 수 있다. 본 명세서에서 인용된 모든 공개문헌들은 이의 전문을 참고문헌으로서 본 명세서에 참조된다.
실시예 1:(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-펜탄디온산 디메틸에스테르(화합물 2b)의 합성
L-글루탐산(200 g) 및 MeOH(800 mL)를 3L 4목 플라스크에 넣고, -10 ℃까지 냉각시켰다. SO2Cl2(324　g)를 <10℃에서 적가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응을 LC/MS로 모니터링하였다. 에틸아세테이트(800 mL), Na2CO3(200 g), H2O(200 g), 및 디-tert-부틸디카보네이트(280 g)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응혼합물을 물(400 mL x 2)로 세척한 후 톨루엔(400 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 진공하에 증발시켜 화합물 2b(314 g, 84% 조생성물)를 얻었다.
실시예 2:(2S,4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄디온산 디메틸에스테르(화합물 3b)의 합성
THF(1500 mL) 내 1 M LiHMDS를 질소하에 -78℃에서 5L 4목 플라스크에 첨가하였다. 여기에 < -60℃에서 조화합물(crude compound) 2b(210 g in 1000 mL 건조 THF)을 포함하는 용액을 적가하고, -78℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 결과 용액에 MeI(100 mL 건조 THF 내에서 175 g)을 <-60℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 -78℃에서 4시간 동안 교반시키고, -60℃에서 MeOH(35 g) 및 -10℃에서 2　N HCl(1500 mL)로 중지시켰다. 반응결과 용액에 톨루엔(1000 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 30분 동안 교반시키면서 Na2S2O3 용액(물 1000 mL 내 175g)으로 처리하였고, 그 기간 동안 용액의 색은 어두운 갈색에서 옅은 노란색으로 변했다. 상기 유기층을 분리하고 진공 하에 증발시켜 화합물 3b(212 g, 96% 조생성물)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300　MHz): δ1.22(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.45(m, 1H), 1.86(ddd, 1H), 2.00(dd, 2H), 2.58(dd, 1H), 3.67(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.35(br s, 3H), 4.97(d, J = 6.0Hz, 1H); MS: m/e 312.0(M++23).
실시예 3:(3S,5S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-메틸-N-벤질-피페리딘(화합물 5b)의 원-포트 합성
톨루엔(750 mL) 내 조화합물 3b(50.0 g) 용액을 질소 하에 교반시키면서 -78 ℃까지 냉각시켰다. 상기 용액에 차가운 DIBALH(1 M 톨루엔 내 500 mL, -78℃)을 <-60℃에서 적가하여(2S,4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄디알데히드(즉, 화합물 4b)를 얻었다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 벤질아민(25 mL 톨루엔 내 22.5 g) 및 MeOH(12.5 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 냉탕조를 제거하여 -10℃까지 용액의 온도를 승온하였다. NaBH4(6.5 g) 및 아세트산(10.0 g)을 이후 첨가하였다. 18시간 동안 상온에서 상기 반응 혼합물을 교반시킨 후, -10℃에서 2 N HCl(3000 mL)로 처리하였다. 수층을 디클로로메탄(500 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 실리카겔 쇼트 패드(short pad of silica gel)로 정제하고, 에틸아세테이트, 1/4(v/v) 메탄올/에틸아세테이트, 및 4/16/80(v/v/v) 암모니아수/에탄올/에틸아세테이트로 용출시켜 화합물 5b(15.6 g, 30%)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 0.83(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04(ddd, 1H), 1.45(s, 9H), 1.55(ddd, 1H), 1.79-1.81(m, 2H), 2.12(dd, 1H), 2.67-2.71(m, 2H), 3.43(d, 1H), 3.46(d, 1H), 3.85(m, 1H), 5.33(d, 1H), 7.22-7.42(m, 5H); MS: m/e 305.0(M++1).
대안적으로, 화합물 5b를 하기의 방법으로 제조하였다.
톨루엔(650 mL) 내 조화합물 3b(38.0 g) 용액을 질소 하에 교반시키면서 -78℃까지 냉각시켰다. 상기 용액에 <60 ℃에서 차가운 DIBALH(1　M 톨루엔 내 700 mL, 78℃)을 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 벤질아민(45 mL의 메탄올 내 15.0 g) 용액을 첨가하였다. 냉탕조를 제거하여 -10℃까지 용액의 온도를 승온하였다. NaCNBH3(15.0 g) 및 에틸아세테이트(300 mL)를 첨가하였다. 18시간 동안 상온에서 상기 반응 혼합물을 교반시킨 후, -10℃에서 2 N HCl(700 mL)로 처리하였다. 수층을 디클로로메탄(200 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 실리카겔 쇼트 패드로 정제하고, 에틸아세테이트, 1/4(v/v) 메탄올/에틸아세테이트, 및 4/16/80(v/v/v) 암모니아수(28-30%)/메탄올/에틸아세테이트로 용출시켜 화합물 5b(10.0 g, 25%)을 얻었다.
화합물 5b를 화합물 5b·HCl로 다음과 같이 전환시켰다.
톨루엔 내 화합물 5b의 현탁액을 0-5℃에서 당량점(equivalent point)까지 에테르(1M) 내 HCl로 적정하였다. 상기 결과 용액은 정지하자마자 결정을 형성하였다. 상기 결정을 여과하여 모으고, tert-BuOMe으로 세척한 다음 건조시켜 백색분말의 화합물 5b·HCl(9.8 g, 100%)를 얻었다. Mp: 173℃(톨루엔).
실시예 4:(3S,5S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-메틸피페리딘 염산(화합물 6b·HCl)의 합성
화합물 5b·HCl(3.3 g)를 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. 여기에 10% Pd-C 촉매(0.74 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 75 psi 압력에서 수소 분위기 하에 24시간 동안 Parr 수소화반응 플라스크에서 교반시켰다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거시켜 노란색 오일을 얻고, 디에틸에테르로 적정하였다. 결과 용액을 교반시켜 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과하여 모으고, tert-BuOMe으로 세척한 다음 건조시켜 백색분말의 화합물 6b·HCl(2.5 g, 96.6% 순도)를 얻었다. Mp: 168℃(디에틸에테르).
실시예 5: (3S,5S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-메틸피페리딘(화합물 6b)의 원-포트 합성
톨루엔(240 mL) 내 조화합물 2b(16.0 g)를 질소 하에 교반시키면서 -78℃까지 냉각시켰다. 상기 용액에 <-60℃에서 용액 온도를 유지시키는 속도로 차가운 DIBALH(톨루엔 내 160 mL, 1　M)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 암모니아 수용액(50 mL, 30%) 및 아세트산(1.7 g)을 첨가하였다. 냉탕조를 얼음조로 교체하였고, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0-5℃에서 교반시켰다. NaBH4(1.1 g)를 첨가하고, 상기 반응을 LC/MS로 모니터링하였다. 1시간 후, 추가 NaBH4(0.5 g)를 첨가하였다. 상기 얼음조를 제거하고, 상기 반응을 18시간 동안 상온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 암모니아를 제거하기 위해 50℃까지 가열하고, 소결된 유리 깔대기에서 흡입으로 셀라이트-알루미나 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 10% KHSO4 수용액(80 mL x 2)으로 추출하였다. 상기 셀라이트-알루미나 겔을 10분 이상 185 mL의 1/10(v/v) 메탄올/에틸아세테이트로 3회 린싱하고 흡입여과하였다. 모은 여과물을 10% KHSO4 수용액(100 mL x 2)으로 추출하였다. KHSO4 추출물 모두를 모아 톨루엔(50 mL x 2)으로 세척하고, 암모니아로 중화시킨 후, 에틸아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 진공 하에 증발시켜 조화합물 6b(7.3 g, 61%)을 얻었다. 분석시료를 1/10/0.05(v/v/v) 메탄올/에틸아세테이트/암모니아수를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제로 제조하고, 헥산으로부터 결정화시켜 화합물 6b를 옅은 노란색의 과립결정으로 얻었다. Mp: 63-64℃(hexane); 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 0.80(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14(ddd, 1H), 1.40(s, 9H), 1.58(ddd, 1H), 1.95(dd, 1H), 2.16(m, 1H), 2.65(dd, 1H), 2.82(dd, 1H), 2.90(dd,1H), 3.70(m, 1H), 5.41(m,1H); MS: m/e 215.2(M++1).
화합물 6b 를 또한 위에서 언급된 방법과 유사한 방업으로 50 그램 및 100 그램의 스케일로 제조하였다.
화합물 6b 의 분할은 이의 염 형태로 전환시키고, 적절한 용매 시스템을 이용하여 결정화 또는 적정을 수행하여 이루어질 수 있다. 하기 표 1은 다양한 산으로 분할 및 다양한 용매로 결정화/적정하여 높은 부분입체이성질체 초과량(de) 값을 얻음을 보여주고 있다.
염 형태의 화합물 6b 의 정제
번호 분할 산
(Resolving Acid, 0.5 molar eq.)		 용매계
(Solvent system)		 방법
(Method)		 de 값(%),
조화합물 6b		 수득량
(Yield, free base)		 de 값(%), 순수화합물 6b
1 d-타르타르산
 아세톤/물
18/1(v/v)		 재결정화 95 69 99.8
2 di-o-톨루오일-d-타르타르산 아세톤 재결정화 95 78 98.8
3 옥살산 i-PrOH/물
10/1(v/v)		 재결정화 95 70 98.2
4 옥살산 아세톤 고온적정(hot trituration) 97.5 71 99.0
5 옥살산 아세톤/물
20/1(v/v)		 고온적정 97.5 73 >99.9
실시예 6: (3S,5S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-메틸피페리딘 옥살레이트(화합물 6b·0.5 H2C2O4)의 합성
메탄올 내 옥살산(1.5 g)의 포화용액 및 조화합물 6b(7.3 g)을 40℃에서 tert-BuOMe(100 mL)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 48시간 동안 교반시켰다. 교반시키는 동안 침전이 형성되었다. 상기 침전물을 여과하여 모으고, tert-BuOMe으로 세척한 다음 건조시켜 백색 분말의 화합물 6b·0.5 H2C2O4(7.3 g, 83% 회수, >97.0% 순도)을 얻었다.
Mp: 203℃(tert-BuOMe). Recrystallization of the crude oxalate from 1/4(v/v) 메탄올/ tert-BuOMe로부터 조옥살레이트(crude oxalate)를 재결정화시켜 82%의 회수율로 순수 화합물 6b·0.5 H2C2O4을 얻었다.
염기로 화합물 6b·0.5 H2C2O4 을 처리하여 화합물 6을 얻었다. Mp: 63-64℃(hexane). 이의 NMR은 먼저 제조한 화합물 6b와 동일하였다..
실시예 7: (3S,5S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-메틸피페리딘 옥살레이트(화합물 6b·0.5 H2C2O4)의 원-포트 합성
LiHMDS 용액(THF에서 1 M의 520 mL)을 질소 하에 -78℃에서 1 L 4목 플라스크에 채웠다. 이 용액에 <-60℃ 에서 조화합물 2b(건조 THF 300 mL에서 60.0 g) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. MeI(건조 THF 20 mL에서 44.4 g)를 첨가하였다. -70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디이소프로필아민(30.0 g)을 비반응된 MeI를 제거하기 위해 첨가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다.
상기 용액에 용액의 온도를 < -60℃(~ 1시간)으로 유지시키는 속도로 차가운 DIBALH(톨루엔에서 600 mL, 1 M)를 적가하였다. -70℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 5분 이내에 암모니아수 용액(360 mL, 30%)을 첨가하였다. 반응온도를 -40℃까지 올리고, 암모니아 기체(~70-80 g)를 도입시킨 다음 NaBH4(12.0 g)를 첨가하였다. 10시간 동안 -10℃에서 교반시킨 후, LC/MS로 모니터링하면서 6시간 동안 반응온도를 상온까지 더 증가시켰다. 방출된 암모니아를 얼음물로 포집하였다. 20% NaOH 수용액(400 mL)을 교반시키면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 소결된 유리 펀넬에서 알루미나겔을 통해 흡입 여과시켰다. 여과액의 유기층을 물(300 mL x2)로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 조화합물 6b(16.4　g)을 얻었다. 상기 알루미나 겔을 메탄올로 완전히 세척하고 흡입 여과하였다. 상기 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 셀라이트를 통과시켜 여과시키고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 상기 여과액을 진공 하에 농축하여 조화합물 6b(5.0 g)를 얻었다. 합쳐진 조생성물을 에틸아세테이트에서 1/10/0.1(v/v/v) 메탄올-에틸아세테이트-트리에틸아민으로 용출시켜 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 6b(10.8 g, 조화합물 2b 대비 23%)을 얻었다.
화합물 6b의 광학순도를 결정하기 위해, 이의 광학 이성질체(optical antipode, 즉, (3R,5R))을 L-글루탐산 대신 D-글루탐산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-7에서와 동일한 방법으로 합성하였다. 화합물 6b 및 이의 이성질체 모두 (S)-(+)-1-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트로 유도되었고, 생성된 키랄 우레아를 HPLC 분석하였다. 결과는 화합물 6b가 98% 이상의 광학순도를 갖는 것으로 나타났다.
실시예 8: 피페리딘 화합물 8-21의 합성
화합물 8-10 을 di-tert-부틸디카보네이트와는 상이한 아미노 보호제를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-13에서와 동일한 방법으로 각각 합성하였다.
화합물 8, 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.81(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04(ddd, 1H), 1.58(ddd, 1H), 1.84-1.88(m, 2H), 2.16(dd, 1H), 2.68-2.78(m, 2H), 3.43-3.48(m, 2H), 3.90(m, 1H), 5.05(s, 2H), 5.75(br s, 1H), 7.22-7.42(m, 10H); MS: m/e 339.2(M++1), 화합물 8·HCl, 백색 분말: Mp: 215℃(tert-BuOMe).
화합물 11-13을 di-tert-부틸디카보네이트와는 상이한 아미노 보호제를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 및 5에서와 동일한 방법으로 합성하였다.
화합물 11, 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.83(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19(ddd, 1H), 1.70(m, 1H), 1.82(ddd, 1H), 2.20(m, 1H), 2.71(dd, 1H), 2.88(dd, 1H), 2.95(dd,1H), 3.83(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.62(m, 1H), 7.25-7.40(m, 5H); MS: m/e 249.2(M++1).
화합물 11·0.5 H2C2O4을 백색분말로서 제조하였다. Mp: 155 ℃(tert-BuOMe).
화합물 14-21을 알킬화를 수행하지 않거나 상이한 알킬화제로 알킬화를 수행한 것을 제외하고는 실시예 1 및 5에서와 동일한 방법으로 합성하였다.
화합물 14: Mp: 120-122℃(hexane); 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 4.80-4.87(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 2.98, 3.02(ABq, J = 3.0 Hz, 1H), 2.73-2.79(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.44-2.50(m, 1H), 1.75-1.79(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.46-1.55(m, 1H), 1.44(s, 9H); MS: m/e 201.2(M++1).
화합물 15: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ0.78(t, 3H), 1.29(m, 2H), 1.35(s, 9H), 1.40(ddd, 1H), 1.73-1.76(m, 2H), 2.08-2.15(t, 1H), 2.65(dd, 1H), 2.82(dd, 1H), 2.90(dd,1H), 3.70(m, 1H); MS: m/e 229.2(M++1).
화합물 16: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.40(s, 9H), 1.62(dd, 1H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.50(dd, 2H), 2.82(dd, 1H), 2.90(dd,1H), 3.75(m, 1H), 7.13-7.32(m, 5H); MS: m/e 277.2(M++1).
화합물 17: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.40(s, 9H), 1.58(ddd, 2H), 2.20-2.40(m, 3H), 2.50(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 3.75(m, 1H), 7.13-7.32(m, 5H); MS: m/e 291.4(M++1).
화합물 18: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.40(s, 9H), 1.81(s, 1H), 1.91-1.95(m, 1H), 2.03-2.22(t, 2H), 2.68-2.72(d, 2H), 2.84-3.01(dd, 2H), 3.76(m, 1H), 4.96(dd,1H), 4.99-5.01(m, 1H), 5.68-5.77(m,1H); MS: m/e 241.2(M++1).
화합물 19: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.40(s, 9H), 1.65(s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.96(m, 2H), 2.03-2.22(m, 1H), 2.68-2.72(d, 2H), 2.84-3.01(m, 2H), 3.76(m, 1H), 4.58(s, 1H), 4.68(s, 1H); MS: m/e 255.2(M++1).
화합물 20: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.40(s, 9H), 1.54(s, 3H), 1.76(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.65(dd, 1H), 2.82(dd, 1H), 2.68-2.73(dd, 2H), 2.84-2.88(d, 2H), 3.00-3.04(dd, 2H), 3.74(m, 1H), 5.02-5.07(m,1H); MS: m/e 269.2(M++1).
화합물 21: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.40(s, 9H), 1.58(ddd, 1H), 1.95(dd, 1H), 2.16(m, 1H), 2.68-2.73(dd, 2H), 2.84-2.88(d, 2H), 3.00-3.04(dd, 2H), 3.78(s, 1H), 6.08-6.32(m, 1H), 6.32-6.37(d, 1H), 7.15-7.33(m, 5H); MS: m/e 317.2(M++1).
실시예 9: 산화-환원 아미노화 순서에 의한 (3S,5S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-메틸-N-벤질-피페리딘(화합물 5b)의 합성.
THF(50 mL) 내 화합물 3b(10.2 g) 용액을 교반시키면서 얼음 냉각된 THF(150 mL) 내 LiAlH4(3.8 g) 현탁액에 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 재냉각시키고 35 mL의 10% KOH로 처리하였다. 결과 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 증발시켰다. 잔사 오일을 용출 용매로서 에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 디올 22b(6.9 g, 84%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 0.94(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.56-1.65(m, 1H), 1.66-1.83(m, 2H), 3.38-3.42(m, 1H), 3.43-3.60(m, 2H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.71-3.80(m, 1H), 4.86(br s, 1H); MS: 256.0(M++23).
냉각시킨 디클로로메탄(149 mL, -70℃)에 옥살릴클로라이드(9.1 g)를 교반시키면서 첨가하였다. 5분 후, 건조 DMSO(11.2 g)을 -65℃ 내지 -70℃에서 적가하였다. 이후 여기에 디클로로메탄(35.5 mL) 내 (2S,4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄-1,5-디올 22b(6.9 g) 용액을 첨가하였다. -65℃ 내지 -70℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 미리 냉각시킨 트리에틸아민(26.5g, -70℃)을 첨가하고, 15분 동안 계속해서 교반시켰다. 상기 혼합물을 교반시키면서 옥손(6.0 g) 수용액(113 mL)으로 처리하였다. 분리된 유기층을 플라스크로 옮기고, -50℃까지 냉각시키고, 무수 MgSO4(3.1 g) 및 미리 냉각시킨 벤질아민(3.5 g, -50℃) THF(20 mL) 용액으로 순차 처리하였다. 15분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(18.8 g)를 첨가하고, -15℃ 내지 0℃에서 하루 동안 교반시켰다. 결과 혼합물을 식염수로 세척하고 분리한 유기층을 증발시켰다. 1/20에서 1/10(v/v) 에틸아세테이트-헥산을 이용한 실리카겔 쇼트 패드로 잔사를 정제하여 화합물 5b(4.8 g, 53.3%)를 얻었다.
실시예 10: (2S,4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄디온산 디아미드(화합물 23b)의 합성
방법 A: 화합물 3b(33.0 g, 114.0 mmol) 암모니아수(28-32%, 300 mL)의 현탁액을 상온에서 교반시켰다. 상기 혼합물은 3-4시간 이내에 점진적으로 과립형상의 노란 분말 현탁액에서 백색 고체 현탁액으로 변화되었다. 12시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 상기 고체를 여과하고 진공 하에 동결건조시켰다. 건조된 고체를 10-12 부의 열수로 재결정화시켜 화합물 23b(17.9 g, 61%)를 백색 바늘 형상의 결정을 얻었다. Mp: 204-206℃(H2O); 1H　NMR(4d-MeOH, 300 MHz): δ 1.16(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.46-2.48(m, 1H), 4.06(dd, 1H); MS: m/e 282.1(M++23).
방법 B: 화합물 3b(11.6 g, 40.1 mmol)의 THF(60 mL) 용액에 1 N NaOH(90 mL) 수용액을 10℃ 내지 5℃ 에서 교반시키면서 적가하였다. 교반을 0-5℃에서 1시간 동안 계속하고 LC/MS로 확인하였다. 반응 종결점에서(~1시간), 상기 반응을 색이 콩고 레드(Congo red)로 변할 때까지 3 N HCl(35-40 mL)로 처리하였다. 상기 수성용액을 에틸아세테이트(160 mL x 2)로 추출하였다. 모은 추출물을 감압 하에 증발시켜 (2S,4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄디온산(화합물 26b)(12.5 g, ~100% 조생성율(crude yield), 진공 건조)을 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.22(d, J = 7.0　Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 2.02-2.07(m, 1H), 2.28(ddd, 1H), 2.62-2.68(m, 1H), 4.50(m, 1H), 5.26(d, J = 6.6 Hz, 1H); MS: m/e 284.0(M++23).
화합물 26b(12.5 g)의 THF(116 mL) 용액을 교반시키면서 연속적으로 피리딘(3.9 g, 49.3 mmol), Boc2O(23.5 g, 107.7 mmol) 및 암모늄 비스카보네이트(8.1 g, 102.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응은 점진적으로 맑은 용액에서 백색 분말의 현탁액으로 변하였다. 상온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과하여 제거하고 진공하에 건조시켜 화합물 23b(10.3 g, 99%)을 얻었다. HPLC 분석은 화합물 23b 의 순도는 95.2%이고 화합물 23b 의 de 값은 99.4%임을 나타낸다.
실시예 11: γ-메틸(2R)-N-Boc-L-글루타메이트로부터 (2S,4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄디온산(화합물 26b)의 합성 및 화합물 26b의 디아미드(화합물 23b)로의 전환
방법 A: 디이소프로필아민(5.3 g, 52.4 mmol)의 40 mL THF 용액을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(21 mL, 헥산 내 2.5 M)을 캐뉼라(cannula)를 통해 <-60℃의 온도에서 첨가하였다. 노란색의 맑은 용액을 0.5시간 동안 -70℃에서, 15분 동안 0℃에서 교반시켰다. THF(27 mL)에서의 γ-메틸(2R)-N-Boc-L-글루타메이트(5.5 g, 20.6　mmol, 5.4 g 자유 산(free acid)으로 pH 8.0로 적정하여 제조)의 건조 리튬 염을 -60 내지 -70℃에서 40분 동안 첨가하고, 얻어진 탁한 혼합물을 강한 교반 하에 5-10 mL THF로 희석시켰다. MeI(4.6 g, 32.4　mmol)의 THF(10 mL) 용액을 -60 내지 -70℃에서 15분 동안 주입하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 추가 MeI(1.0 g)를 주입하였다. 반응을 1시간 동안 -70 내지 -30℃에서 교반시키고, LC/MS가 락탐 26b”의 주요 신호를 나타낼 때까지 -30℃에서 유지하였다. 결과 혼합물을 <-10℃에서 pH 1 내지 2까지 6 N HCl로 산성화시키고 교반시키면서 톨루엔(50 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 용액(20 mL 물에서 1.5g) 및 물(50 mL)로 연속하여 세척하였다. 이를 증발시켜 락탐 26b"(4.4 g, 88　%)를 얻었다. MS: m/e 266.0(M++23). 디시클로헥실아민(DCHA) 염(26b"·DCHA): MP 162-164℃(t-BuOMe). 화합물 26b"(4.4 g)의 THF(25 mL) 얼음 냉각시킨 용액에 얼음 냉각된 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트(2.0　g)의 수용액(18 mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 결과 혼합물을 < -10℃에서 pH 1 내지 2까지 6 N HCl로 산성화시키고 교반시키면서 에틸아세테이트(30 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 물(30 mL)로 세척하고 증발시켜 화합물 26b(4.1 g, γ-메틸-N-Boc-L-글루타메이트에 대해 76%). 디아미드 23b(2.6 g, γ-메틸-N-BOC-L-글루타메이트에 대해 49%)를 화합물 26b(4.1 g, 15.7 mmol)로부터 실시예 10에서의 방법 B와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC 분석은 화합물 23b 의 de 값이 95%임을 나타낸다.
방법 B(γ-메틸(2R)-N-Boc-L-글루타메이트로부터 원-포트): 디이소프로필아민(9.2 g, 90.9 mmol)의 80 mL THF 용액을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(36.4 mL, 헥산 내 2.5 M)을 캐뉼라(cannula)를 통해 < -60℃의 온도에서 첨가하였다. 노란색의 맑은 용액을 0.5시간 동안 -70℃에서, 15분 동안 0℃에서 교반시켰다. THF(60 mL)에서의 γ-메틸(2R)-N-Boc-L-글루타메이트 에스테르(11.0 g, 41.2　mmol; 10.8 g 자유 산(free acid)으로 pH 8.0로 적정하여 제조)의 건조 리튬 염을 -60 내지 -70℃에서 40분 이상 첨가하고, 얻어진 탁한 혼합물을 강한 교반 하에 5-10 mL THF로 희석시켰다. MeI(10.2 g, 71.9　mmol)의 THF(15 mL) 용액을 -60 내지 -70℃에서 15분 이상 주입하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 추가 MeI(1.0 g)를 주입하였다. 반응을 3.5시간 동안 -70℃에서 교반시켰다. 이어서 소듐하이드록사이드 수용액(1 N, 42 mL)을 -30℃에서 첨가하고, 3시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 결과 혼합물을 <-10℃에서 pH 1 내지 2까지 6 N HCl로 산성화시키고 교반시키면서 에틸아세테이트(100 mL)로 희석시켰다. 유기상을 물(50 mL)로 세척하고 증발시켜 디애시드 26b(10.7 g, 99 %)를 얻었다. 디아미드 23b(5.2 g, γ-메틸(2R)-N-Boc-글루타메이트 에스테르에 대해 49%)를 화합물 26b(10.7 g)로부터 실시예 10에서의 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC 분석은 화합물 23b 의 de 값이 94%임을 나타낸다.
실시예 12: (2S,4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄디니트릴(화합물　24b)의 합성
방법 A: 피리딘(23.5 g, 297.1 mmol)을 포함하는 얼음 냉각된 화합물 23b(12.3 g, 47.4 mmol)의 디클로로메탄(70 mL) 현탁액에 벤젠설포닐 클로라이드(31.1 g, 176.1 mmol)를 적가하였다. 이후, 상기 얼음조(ice bath)를 제거하고 상기 반응을 30시간 동안 상온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(70 mL)으로 희석시키고 물(70 mL x　2)로 세척하였다. 분리된 유기층을 증발시키고 잔사를 2/3(v/v) 에틸아세테이트-헥산으로 용출된 5 부(parts)의 실리카겔 충전물을 통해 여과하였다. 수집된 용액을 증발시켰다. 잔사 고체를 고온의 1/1(v/v) t-BuOMe-헥산(118 mL)으로 재결정화시켜 화합물 24b(9.7 g, 92%)를 백색 결정으로 얻었다. 대안적으로, 상기 조 잔사(crude residue)를 4-5부의 고온의 1/1(v/v) t-BuOMe-헥산으로 재결정화시켜 직접적으로 정제하여 86%의 분리수율을 얻었다. GC 분석은 화합물 24b의 순도는 93%이고, 화합물 24의 de값은 99%이상임을 나타낸다. Mp: 108-110 ℃(1/1 t-BuOMe-헥산); 1H　NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.40(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45(s, 9H), 2.05-2.17(m, 2H), 2.79-2.82(m, 1H), 4.70(br s, 1H), 5.00(br d, J = 8.7 Hz,1H); MS: m/e 246.0(M++23).
방법 B: 얼음 냉각된 화합물 23b(181.0 g, 698.8 mmol)의 DMF(905 mL)의 용액에 시아누린 클로라이드(cyanuric chloride, 128.8 g, 698.4 mmol)의 일부를 0-10℃에서 첨가하였다. 0-10℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 얼음조를 제거하고 상기 교반을 2.5시간 동안 대기 중에서 지속시켰다. 상기 혼합물을 이후 교반시키면서 5분 동안 얼음물(2.5 L)에 넣고; 10분 동안 교반시켜 백색 고체가 바늘 형태로 침출되게 하였다. 슬러리를 여과하고 상기 고체를 물(500 mL)로 세척하고 건조시킨 후 조화합물 24b(160.0 g, >99%)을 얻었다. 상기 조화합물을 800 mL(~ 5 부(parts))의 고온 에틸아세테이트(50-60℃)에 용해시키고, 불용성 고체를 제거하기 위해 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 화합물 24b(125.0 g, 80%)을 얻었다. GC 분석은 화합물 24b 의 순도는 93%이고, 화합물 24b 의 de값은 99% 이상임을 나타낸다.
방법 C(화합물 26b로부터 원-포트): 화합물 26b(21 g)의 DMF(147 mL)에 Boc2O(45.0 g, 206.2 mmol), 암모늄 바이카보네이트(15.7 g, 198.6 mmol) 및 피리딘(7.6 g, 96.1 mmol)을 교반시키면서 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응은 점차 맑은 현탁액에서 백색 분말의 현탁액으로 변하였다. 상온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 제거하기 위해 상기 혼합물을 이하에서 로터리로 증발시켰다. 생성 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 0-10℃에서 원-포트에서 시아누린클로라이드(14.8 g, 80.3 mmol)으로 처리하였다. 얼음조 온도에서 2.0시간 동안 교반시킨 후, 추가량의 시아누린클로라이드 (7.4 g) 및 DMF(40 mL)를 첨가하고, 교반을 대기 중에서 1.5시간 동안 지속하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반시키면서 얼음물(560 mL)에 넣었고; 바늘처럼 백색 고체가 침출되도록 10분 동안 교반시켰다. 슬러리를 여과시키고 상기 고체를 물(500 mL)로 세척하여 건조 후 조화합물 24b(23.0 g, > 99%)를 얻었다. 조화합물 24b를 115　mL(~ 5부(parts))의 고온의 에틸아세테이트(50-60 ℃)에 용해시키고, 불용성 고체를 제거하기 위해 실리카겔 쇼트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 여과시켜 화합물　24b(11.5 g, 화합물 26b에 대해 64%)를 얻었다. GC 분석은 화합물 24b 의 순도는 93%이고 de 값은 99% 이상임을 나타낸다.
실시예 13: 촉매 수소화 반응(catalytic hydrogenation)에 의한 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-펜탄디니트릴 (화합물 24b)의 환원성 아민화반응에 의한 화합물 6b의 합성.
방법 A: 라니 니켈(Ra-Ni, ~3 g, 습 시료중량(wet weight))을 포함하는, 화합물 24b(3.6 g, 16.1 mmol)의 MeOH(120　mL) 용액에 수성 암모니아(24　mL, 28-32%)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 psi 압력하에 Parr 진탕기(Parr Shaker)에서 수소화하고, LC/MS로 모니터링하였다. 반응의 종료시점에서, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발시켰다. 잔사 오일을 0.1% 트리에틸아민을 포함하는 에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔(5-10 부(parts))의 충전물로 여과하고 증발시켜 화합물 6b(2.4 g, 69%)를 얻었다.
화합물 6b 를 또한 염 형태로 분리하였다. 상기 수소화된 용액을 클레이(Clay, 활성화됨, 100 메쉬)로 여과하고, 증발시킨 다음 잔사를 10부(parts)의 고온의 i-PrOH에 용해시켰다. 결과 용액을 맑아질 때까지 가온하면서 0.5-0.6 몰 당량의 옥살산으로 처리하였고, 하루 동안 상온에서 방치하였다. 화합물 6b·0.5 H2C2O4(2.3 g, 55%)를 연속적으로 여과 및 t-BuOMe 및 THF로 적정하여 백색 고체로 분리하였다. GC 분석은 이 화합물의 de 값은 94%임을 나타낸다.
화합물 6b 를 또한 1/20-1/5(v/v) 암모니아수-메탄올 및/또는 암모늄염 첨가제를 사용하거나, 또는 상술한 방법과 유사한 방법으로 촉매로서 10% Pd-C를 사용하여 제조하였다.
방법 B: 10% Pd-C(4.2 g)를 포함하는, 화합물 24b(8.4 g, 37.6 mmol) 및 벤질아민(6.0　g, 56.1 mmol, 1.5 몰당량)의 MeOH(240 mL) 용액을 80 psi 압력하에 Parr진탕기(Parr Shaker)에서 수소화하고, LC/MS로 모니터링하였다. 반응 종료시점에서, 상기 혼합물을 클레이(활성화됨, 100 메쉬) 쇼트 패드로 여과하고, 증발시켜 화합물 6b(8.0 g, 99%)를 얻었다. 화합물 6b를 또한 1.5몰당량 이하의 벤질아민(예를 들면, 1.0-1.5 몰당량)을 이용하여 동일한 수율로 제조하였다. 화합물 6b의 1H-NMR은 기준시료(authentic sample)와 동일하였고, 0.8 ppm에서 나타나는 깨끗한 이중선은 입체이성질체 부생성물 없는 바람직한 입체화학임을 확인해주고 있다. 5℃에서 4-5부의 n-헵탄으로 조화합물 6b를 결정화시켜 순수 화합물　6b를 무색의 과립형상의 결정으로서 얻었다. GC 분석은 이 화합물의 de값은 94%임을 나타낸다.
화합물 6b는 실시예 7에서 언급된 키랄 우레아법에 의해 결정된 98% 이상의 광학 순도를 나타낸다.
방법 C: 10% Pd-C(1.5 g, 50 wt% 물을 함유, Aldrich Degussa type) 및 활성탄(0.5 g)을 포함하는, 화합물 24b(5.0 g, 22.4 mmol) 및 벤질아민(2.5　g, 23.3 mmol, 1.04 몰당량)의 7 N 메탄올성 암모니아(methanolic ammonia, 50 mL, 15.6몰 당량) 용액을 80 psi 압력하에 Parr 진탕기(Parr Shaker)에서 수소화하였다. 상기 수소화 반응을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응종료시점에서, 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 증발시켜 화합물 6b(5.1 g, >99% 조수율(crude yield))를 얻었다. GC 분석은 상기 화합물이 0.85%의 부분입체이성질체 불순물(diastereoisomer impurity)을 포함하고 있음을 보여준다. 부분입체이성질체 불순물을 제거하기 위해, 화합물 6b를 다음과 같이 정제하였다:
옥살산(1.06 g, 약 0.5 몰당량)의 아세톤(53　mL) 및 물(5.1 mL)의 현탁액에 조화합물 6b(5.1 g)의 아세톤(53 mL) 용액을 5분 이상의 강한 교반 하에 40℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 9시간 동안 강하게 교반시키면서 환류하에 가열하였다. 재냉각된 혼합물을 여과하고, 차가운 아세톤으로 세척하여 화합물 6b의 옥살레이트를 얻었다. 옥살레이트(4.8 g)의 물(20.7 mL) 현탁액에 10% Na2CO3(27.0 g, 6.0 parts) 및 에틸아세테이트(45 mL)를 교반시키면서 연속적으로 첨가하였다. 15분의 교반 후, 상기 결과물을 소결유리펀넬을 통해 여과하고 현탁된 소듐 옥살레이트를 제거하였다. 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(45 mL)로 추출하였다. 합친 추출물 (~90 mL)을 물(18 mL)로 세척하고, 증발시켜 순수 화합물 6b(3.6 g, 75%)을 백색분말로 얻었다. Mp: 63-64℃(헥산). GC 분석은 화합물 6b의 순도가 99% 이상이고 화합물 6b에는 부분입체 이성질체 불순물이 존재하지 않음을 나타낸다.
더 적은 량(예를 들면, 5, 10, 또는20 mL)의 7　N 메탄올성 암모니아를 첨가하는 경우, 상당한 수율 및 순도로 화합물 6b를 얻었다. 각 실시에 대해, 용매 전체 부피를 50 mL로 유지하였다. 화합물 6b는 99% 이상의 광학순도를 나타냈으며, 이는 실시예 7에서의 방법에 의해 결정되었다.
실시예 14: 화합물 6b의 분할.
입체이성질체를 제거하기 위해, 조화합물 6b를 고온의 아세톤-물(18/1(v/v) 내지 36/1(v/v))에서 0.5 몰당량의 D-(-)-타르타르산으로 결정화시켜 정제하였다. 정제된 화합물 6b(73% 회수)은 GC 분석에 의해 결정된, 99.5% 이상의 바람직한 이성질체 순도를 나타낸다. (+)-디벤조일-D-타르타르산 및 (+)-디-1,4-톨루일-D-타르타르산과 같은 그외 다른 키랄산들을 또한 수용할 수 있는 회수율로 입체이성질체 순도를 향상시키기 위해 사용하였다.
화합물 6b는 99.5% 이상의 광학순도를 나타냈으며, 이는 실시예 7에서의 방법에 의해 결정되었다.
실시예 15: (2S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-펜탄디온산 디아미드(화합물　27b)의 합성
N-Boc-L-글루탐산(38.7 g, 156.5 mmol)의 THF(450 mL)의 용액을 교반시키면서 순차적으로 피리딘(15.1 g, 190.9 mmol), Boc2O(91.2 g, 417.9 mmol), 및 암모늄바이카보네이트(31.4 g, 397.2 mmol)에 첨가하였다. 상온에서 12시간 후, 상기 반응혼합물을 증발시켰다. 잔사를 t-BuOMe(500 mL)로 적정하고, 침전물을 여과하여 수집한 다음 진공 하에서 건조시켜 화합물 27b(37.3 g, 97%)를 얻었다. MP: 130-132℃(MeOH); 1H NMR(4d-MeOH, 300 MHz): δ1.45(s, 9H), 1.85-1.90(m, 1H), 2.04-2.07(m, 1H), 2.31(t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.02-4.05(m, 1H); MS: m/e 268.1(M++23).
실시예 16: (2S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-펜탄디니트릴(화합물　28b)의 합성
얼음 냉각된 화합물 27b(37.0 g, 150.9 mmol)의 DMF(185 mL) 용액에 시아누린 클로라이드(27.7 g, 150.2 mmol)를 0-10℃에서 원-포트에 첨가하였다. 상온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 얼음조를 제고하고, 교반을 대기 중에서 1.5시간 동안 지속하였다. 상기 혼합물을 이후 5분 동안 교반시키면서 얼음물에 (555 mL) 넣은 다음; 10분 동안 교반시켜 슬러리를 얻었다. 상기 슬러리를 여과하고, 고체를 물(200 mL)로 세척한 다음 건조시켰다. 여액을 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 추출물 내의 고체를 용해시키고 실리카겔 쇼트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고 잔사 고체를 110 mL의 고온의 t-BuOMe(60℃)에 용해시킨 다음 헥산(200 mL)로 희석시켰다. 상온에서 3시간 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 50　mL의 헥산으로 세척하여 화합물 28b(26.0 g, 82%)를 백색분말 결정으로 얻었다. MP: 94-96℃(헥산); 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.45(s, 9H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.40-2.60(m, 2H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.00-5.20(m, 1H); MS: m/e 232.1(M++23).
또한, 표제 화합물 28b(25.5 g, 81%)를 실시예 12의 방법 A와 유사한 방법으로 화합물 27b(37.0 g, 0.15　mol)로부터 제조하였다.
실시예 17: (2S, 4S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜탄디니트릴(화합물　24b)의 합성 및 화합물 6b로의 전환
1 M LiHMDS의 THF(110 mL)를 질소 하에 -78℃에서 500 mL 플라스크에 채웠다. 이 용액에 -65℃ 이하에서 화합물 28b(10.5　g, 50.0　mmol, 80 mL 건조 THF 내)를 포함하는 용액을 적가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 결과 용액에 -65℃ 이하에서 MeI를 첨가하였다(4.7 mL). 상기 반응을 -65 내지 -78℃에서 교반시키고, LC/MS로 모니터링하였다. 3시가 후, 상기 반응을 -60℃에서 MeOH(2.4 mL)로, -10℃에서 2　N HCl(167 mL)로 종료시켰다. 톨루엔(70 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 30분 동안 교반시키면서 Na2S2O3 용액(96 mL 물에서 11 g)으로 처리하였다. 상기 유기층을 진공하에 증발시켜 조생성물을 얻었으며, 이를 1/5(v/v) tert-BuOMe-헥산을 사용하여 결정화에 의해 정제하고 화합물 24b(9.3 g, 83%)를 얻었다. GC 분석은 화합물 24b 및 이의 부분입체이성질체의 비가 2:1임을 나타낸다. 화합물 24b의 촉매 수소화 반응 및 옥살레이트 적정 정제(표 1) 후에, 96% de 값을 갖는 화합물 6b(3.3 g, 화합물 28b 대하여 31%)를 얻었다.
실시예 18: (3S,5S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-메틸피페리딘(화합물 6b)의 합성
표제 화합물 6b(9.5 g, 73%)를 실시예 13에서의 방법 C와 유사한 방법으로 화합물 24b(13.6 g, 60.9 mmol)로부터 제조하였다. GC 분석은 화합물 6b의 de 값이 94%임을 나타낸다.
실시예 19: (2S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-부탄디올산 디아미드(화합물 29b)의 합성
N-Boc-L-아스파르트산(29.5 g, 126.5 mmol)의 THF(348 mL) 용액에 피리딘(11.7 g, 147.9 mmol), Boc2O(70.5 g, 323.0 mmol), 및 암모늄바이카보네이트(24.3 g, 307.4 mmol)를 교반시키면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(250 mL)로 희석시키고, 교반시키면서 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 화합물 29b(20.1 g, 69%)를 얻었다.
MP: 190-192 ℃(MeOH); 1H NMR(4d-MeOH, 300 MHz): δ1.44(s, 9H), 2.64, 2.59(ABq, J = 5.4 Hz, 2H), 4.37-4.45(m, 1H); MS: m/e 254.1(M++23).
실시예 20: (2S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-부탄디니트릴(화합물　28a)의 합성
화합물 28a(9.0 g, 54%)를 실시예 12에서의 방법 A와 유사한 방법으로 화합물 27a(19.8 g, 85.6　mmol), 피리딘(45.0 g, 6.65 eq), 및 벤젠설포닐클로라이드(59.6 g, 3.9 eq)로부터 제조하였다.
MP: 134-136℃(헥산); 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.46(s, 9H), 2.95(dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 4.80-4.96(m, 1H), 5.32(d, J = 8.7 Hz, 1H),; MS: m/e 218.0(M++23).
실시예 21: (3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-피롤리딘(화합물　29a)의 합성
화합물 29a(7.0 g, 71%)를 화합물 28a(10.3 g, 52.8 mmol)로부터 실시예 13에서의 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
화합물 29a·0.5 H2C2O4, MP: 170℃(dec.)(t-BuOMe); 1H NMR(4d-MeOH, 300 MHz): δ 1.44(s, 9H), 1.90-2.10(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 3.17-3.37(m, 2H), 3.38-3.45(m, 2H), 4.20-4.24(m, 1H); MS: m/e 187.1(M++1).
실시예 22: (3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-피페리딘(화합물 29b)의 합성
화합물 29b(7.0 g, 72%)를 화합물 28b(10.1 g, 48.3 mmol)로부터 실시예 13에서의 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 29b는 실시예 7에서의 방법에 의해 결정된, 99% 이상의 광학순도를 갖는다.
실시예 23: 2-tert-부톡시카보닐아미노-헥산디온산 디아미드(화합물 27c)의 합성
화합물 27c(2.4 g, 76%)을 2-tert-부톡시카보닐아미노-펜탄디온산(3.2 g, 12.3 mmol)으로부터 실시예 10에서의 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
MP: 135-137 ℃(MeOH); 1H NMR(4d-MeOH, 300 MHz): δ1.43(s, 9H), 1.60-1.66(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 2.25(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.98-4.02(m, 1H); MS: m/e 282.0(M++23).
실시예 24: 2-tert-부톡시카보닐아미노-헥산디니트릴(화합물 28c)의 합성
화합물 28c(1.5 g, 73%)를 화합물 27c(2.4 g, 9.3 mmol)로부터 실시예 12에서의 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
MP: 61-63 ℃(헥산); 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.44(s, 9H), 1.80-1.87(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.43(t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.50-4.60(m, 1H), 5.00-5.20(m, 1H); MS: m/e 246.0(M++23).
실시예 25: 3-tert-부톡시카보닐아미노헥사하이드로-2-아제핀(화합물　29c)의 합성
화합물 29c(3.4 g, 71%)를 화합물 28c(5.0　g, 22.4 mmol)로부터 실시예 13에서의 방법 C와 동일한 방법으로 노란색 오일로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.41(s, 9H), 1.55-1.62(m, 4H), 1.65-1.80(m, 2H), 2.73, 2.78(ABq, J = 4.8 Hz, 2H), 2.87, 2.91(ABq, J = 3.6 Hz, 2H), 3.60-3.70(m, 1H), 5.00-5.10(m, 1H); MS: m/e 215.1(M++1). 화합물 29c·옥살레이트: MP: 207℃(dec.)(t-BuOMe).
다른 실시예
본 명세서에 개시된 모든 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 각각의 기술적 특징은 동일, 동등 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 기술적 특징으로 대체될 수 있다. 그러므로, 명백하게 달리 진술되지 않는다면, 각각의 개시된 기술적 특징은 단지 포괄적인 일련의 동등 또는 유사한 기술적 특징의 실시예에 불과하다.
이상의 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 확정할 수 있고, 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어남이 없이, 본 발명의 다양한 변화 및 변경을 다양한 용도 및 상태에 적합하도록 시도할 수 있다. 따라서, 다른 실시예들도 다음 청구항의 범위에 속한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    R1은 아미노 보호기이고; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; X는 C(O)H 또는 CN이고; 및 n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2은 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 C(O)H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00046
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 n은 0, 1, 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00047
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고, R2는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X는 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00048
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및 n은 0, 1, 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00049
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고, R2는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00050
    또는
    Figure pct00051
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00052
    ,
    (상기 식에서 R1은 아미노 보호기이고; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; X는 C(O)H 또는 CN이고; 및 n은 0, 1, 또는 2이다);
    을 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    H2NR3,
    (상기 식에서 R3는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이다);
    과 접촉시켜 결정화 반응을 수행하여 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00053
    ,
    (상기 식에서 R1, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같다);
    을 형성시키는 것을 포함하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 CH2Ph이고; 및 n은 1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 III의 화합물로부터 R3 를 제거하고, 결과로서 얻어진 화합물을 퀴놀리논 화합물과 커플링시켜 하기 화학식의 화합물을 형성시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure pct00054
    ,
    상기 식에서, R1은 H, C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 카르복실 보호기이고; 및 R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  18. 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00055
    이고,
    상기 화학식 III의 화합물은
    Figure pct00056
    인 것을 특징으로 하는 제조방법
  19. 제18항에 있어서, 상기 R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 CH2Ph이고; 및 n은 1 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 III의 화합물로부터 R3을 제거하고, 결과로서 얻어지는 화합물을 퀴놀리논 화합물과 커플링시켜 하기 화학식의 화합물을 형성시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure pct00057
    ,
    상기 식에서 R1은 H, C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 CH2Ph이고; R4는 H 또는 카르복실 보호기이고; 및 R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  21. 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00058
    , 이고
    상기 화학식 III의 화합물은
    Figure pct00059
    인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, R1은 C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 CH2Ph이고; 및 n은 1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 III의 화합물로부터 R3을 제거하고, 결과로서 얻어지는 화합물을 퀴놀리논 화합물과 커플링시켜 하기 화학식의 화합물을 형성시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure pct00060
    ,
    상기 식에서, R1은 H, C(O)Ot-Bu, C(O)OCH2Ph, C(O)CH3, C(O)CF3, CH2Ph, 또는 C(O)O-Ph이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 CH2Ph이고; R4는 H 또는 카르복실 보호기이고; 및 R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  24. 제23항에 있어서, R1은 H이고, R2는 CH3이고, R4는 H이고, 및 R5는 CH3인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 디알데히드 화합물:
    Figure pct00061
    인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 고리화 반응 전에, 화학식 IV의 화합물의 환원반응을 수행하여 디알데히드 화합물을 얻는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure pct00062

    화학식 IV,
    상기 식에서 R1은 아미노 보호기이고; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및 각각의 R4 및 R5는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  27. 제26항에 있어서, 상기 알데히드 화합물은
    Figure pct00063
    이고,
    상기 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00064
    이고,
    상기 화학식 III의 화합물은
    Figure pct00065
    인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 알데히드 화합물은
    Figure pct00066
    이고,
    상기 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00067
    이고,
    상기 화학식 III의 화합물은
    Figure pct00068
    인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 환원반응 및 상기 결정화 반응은 원-포트 방식으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제25항에 있어서, 고리화 반응 전에, 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00069

    (상기 식에서 R1은 아미노 보호기이고; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및 각각의 R4 및 R5는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다);
    을 환원시켜 하기 디알콜 화합물:
    Figure pct00070

    을 형성시키고,
    상기 디알콜 화합물을 산화시켜 상기 디알데히드 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제15항에 있어서, 각각의 X기는 CN인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제31항에 있어서, 고리화 반응 전에, 탈수화제(dehydrating agent)와 함께 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00071

    (상기 식에서, R1 은 아미노 보호기이고; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및 n은 0, 1, 또는 2이다);
    을 처리하여 디니트릴 화합물을 제공하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 디니트릴 화합물은
    Figure pct00072
    이고,
    상기 화학식 V의 화합물은
    Figure pct00073
    이고,
    상기 화학식 III의 화합물은
    인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 디니트릴 화합물은
    Figure pct00075
    이고,
    상기 화학식 V의 화합물은
    Figure pct00076
    이고,
    상기 화학식 III의 화합물은
    Figure pct00077
    인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00078
    이고,
    상기 식에서 n은 0, 1, 또는 2이고, R1은 아미노 보호기이고, R2는 알킬이고, 및 각 X는 CN인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  36. 제35항에 있어서, 하기 화합물
    Figure pct00079
    ,
    (상기 식에서, n은 0, 1, 또는 2이고, R1 은 아미노 보호기이고, 및 각 X는 CN이다);
    을 염기의 존재 하에, R2L(상기 식에서, R2은 알킬이고, L은 I, Br, 또는 MeSO4이다);로 처리하여 화학식 I의 화합물을 입체선택적으로 합성하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 R2 는 메틸이고 상기 염기는 LiHMDS인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  38. 제35항에 있어서, 화학식 III의 화합물(여기서 R3은 H)을 산과 반응시켜 염을 형성하고, 입체선택적으로 상기 염을 정제하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 산은 옥살산 또는 키랄산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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