CN105693554B - 丙氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备式(Ⅰ)所示丙氨酸衍生物的方法，该丙氨酸衍生物可作为阿片受体调节剂的合成中间体，例如艾沙度林的合成中间体。本发明方法以便宜易得的手性酪氨酸为初始原料，提供了一条全新的制备丙氨酸衍生物的合成路线，整个反应路线总收率高、成本低、反应条件温和、操作简单安全，适合大规模工业化生产。

Description

丙氨酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及丙氨酸衍生物的制备方法，具体涉及一类阿片受体调节剂的中间体制备，尤其涉及艾沙度林中间体的合成。
背景技术
专利CN1950342A公开了如下作为阿片受体调节剂的化合物及其制备方法：
这些化合物中，艾沙度林(eluxadoline，化合物1)已经被美国FDA批准上市。
对于这些作为阿片受体调节剂的化合物，通常具有手性的丙氨酸衍生物结构片段。因此，为了制备得到具有特定手性的阿片受体调节剂，通常也需要合成相应的手性丙氨酸衍生物。例如，对于艾沙度林，N-叔丁氧羰基-4-甲酰胺基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸(化合物2)是其关键的制备中间体，结构式如下：
关于该关键中间体，目前的合成方法主要有以下三种：
方法一：CN101175726A；WO2006098982A1；US20050203143A1；WO2003092688A2；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,Vol.16,Issue 9,2505-2508；Tetrahedron,2005,Vol61,Issue 28,6836-6838)
在市场上，该方法的起始原料N-叔丁氧羰基-2,6-二甲基-L-酪氨酸甲酯价格非常昂贵。如果自制，需要采用昂贵的手性催化剂进行，且反应条件苛刻、生产成本高、难以工业化。
方法二：CN102264691A
该方法第三步用到的手性原料N-叔丁氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯价格昂贵；并且，第三步Negishi偶联反应条件非常苛刻，需无水无氧操作。因此，在实际中，该方法也难以工业化应用。
方法三：CN101175725A；WO2006098982A1；US20050203143A1
该方法的起始原料是非手性化合物，需要使用手性催化剂通过不对称催化还原来合成手性化合物，文献使用的手性催化剂[Rh(cod)(R,R-DIPAMP)+BF4 -非常昂贵，并且要在1000psi的高压下反应14天，其操作难度非常大，很难实现。因此，在实际中，该方法同样难以工业化应用。
可见，对于阿片受体调节剂中间体的丙氨酸衍生物制备，现有的方法生产成本较高，生产条件苛刻，难以适应大规模工业化生产的需要。对于其他类似结构的阿片受体调节剂中间体，也大多按照上述类似路线的合成。因此，目前亟需探索一条生产成本低，操作简便的工业化生产路线。
发明内容
为解决上述问题，本发明一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括其外消旋混合体或者手性化合物：
其中，
Boc表示叔丁氧羰基；
R1选自C1～C4烷基；
C*表示手性碳原子；
所述方法包括下述步骤：
(1)
以式(A)化合物为原料得到式(B)化合物；其中，R2选自C1～C4烷基；
(2)
将式(B)化合物的氨基用Boc保护，得到式(C)化合物；
(3)
以式(C)化合物为原料 制备得到式(E)化合物；
(4)
将式(E)化合物与不低于其2倍摩尔量的X-R1单卤代烷烃进行傅-克烷基化反应，得到式(F)化合物；其中，X表示卤原子；
(5)
在碱存在的条件下，将式(F)化合物的氨基以Boc保护，得到式(G)化合物；
(6)
在无机碱和氧化剂存在的条件下，以式(G)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物。
前述C1～C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
本领域公知的，对于前述步骤(1)，可以使式(A)化合物直接与相应的醇进行酯化反应。例如，当选用L-酪氨酸为原料时，可以在氯化亚砜的存在下与甲醇反应酯化，也可以采用其它酯化方法，如：用浓硫酸或者浓盐酸做催化剂，L-酪氨酸与甲醇回流反应。本领域技术人员也知道，不宜采用把羧酸做成酸酐或者酰氯，再与醇反应的方法，也不宜采用卤代物与羧酸反应来酯化，否则酚羟基也容易发生相应的反应。
进一步地，其中，所述C*所示的手性碳为S构型，R1是甲基。例如，式(Ⅰ)化合物如下式(Ⅰa)所示：
进一步地，所述R2是甲基。
进一步地，所述X是碘。在本发明具体的一种实施方式中，选择碘甲烷时既作为烷基化试剂，又作为反应溶剂。当CH3X为碘甲烷时，碘甲烷同时作为溶剂，与式(E)化合物的体积摩尔比不低于2L/moL。
对于前述步骤(2)和步骤(5)，可按照本领域已知的氨基保护方式进行。例如，在碱的存在下，例如碳酸钾，在适当的溶剂中，例如乙醇，进行反应。作为本发明一类具体的实施方式，在前述步骤(2)或步骤(5)中，所述碱选自无机碱或有机碱；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物，从操作性和经济角度出发，本发明优选碳酸钾。所述反应的温度为-10℃～室温，从操作性和能耗角度出发，本发明优选室温。
对于前述步骤(4)，在本发明具体的实施方式中，所述傅-克烷基化反应是在路易斯酸的存在下进行的；所述路易斯酸包括三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、二氯化锌、四氯化钛、四氯化锡。在本发明具体的实施方式中，所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁，优选三氯化铝。
对于前述步骤(6)，可按照本领域已知的方法进行，使水解的氰基终止在酰胺阶段，并且同时使酯基水解，例如CN102264691A中类似的步骤。其中，所述无机碱可以选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物，优选碳酸钾；所述氧化剂可以选自双氧水、过氧乙酸、过碳酸钠、过硼酸钠或过硼酸钾，优选双氧水，进一步优选30％双氧水。
对于前述步骤(3)，可以按照本领域已知的将苯酚上的羟基转换为氰基的方法，例如例如CN102264691A中类似的步骤。又例如本发明提供的下述路线：
即包括下述步骤：
(3-1)
在碱的存在下，将式(C)化合物与三氟甲磺酸酰化试剂反应，得到式(D)化合物；
其中，三氟甲磺酸酰化试剂可以选自如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等，本发明中选用的是三氟甲磺酸酐；
所述碱可以是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等，本发明优选吡啶。反应温度可以-20℃～40℃下进行，本发明优选0℃。
(3-2)
在催化剂存在下，将与式(D)化合物与氰基化试剂反应，得到式(E)化合物。
其中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或NiBr2(PPh3)2，优选Pd(PPh3)4；所述氰基化试剂选自氰化锌、氰化亚铜、***、***或三甲基氰硅烷，优选氰化锌。
进一步地，所述催化剂还包括碘化亚酮或锌粉；
进一步地，当氰基化试剂选自氰化锌时，所述催化剂还包括碘化亚酮；当氰基化试剂选自***时，所述催化剂还包括锌粉。
本发明还提供了式(F)所示化合物；优选的，所述式(F)所示化合物中，*所示的手性碳为S构型，R1是甲基。
本发明还提供了前述化合物作为制备中间体在制备艾沙度林中的用途。
在本发明中，英文缩写对应的中文全称如下表所示：
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
Boc 叔丁氧羰基
Pd(OAc)2 醋酸钯
PdCl2 二氯化钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯
NiBr2(PPh3)2 双(三苯基膦)二溴化镍
CH3X 卤代甲烷；卤素原子代表氯、溴、碘等
本发明方法以便宜易得的手性酪氨酸为初始原料，提供了一条全新的制备丙氨酸衍生物的合成路线，整个反应路线总收率高、成本低、反应条件温和、操作简单安全，不需额外构建手性中心，大幅降低了生产成本和生产难度，适合于大规模工业化生。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 L-酪氨酸甲酯盐酸盐(化合物11)的制备
将L-酪氨酸(110g，0.607mol)加入到500mL甲醇中，冷却至0℃，滴加二氯亚砜(108.3g，0.91mol)。滴完后先自然升温至室温，再加热回流反应5h，TLC监控反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用420mL的乙酸乙酯洗涤，烘干得到白色固体140.2g，收率99.7％。
实施例2 N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸甲酯(化合物10)的制备
将碳酸钾(250.9g，1.815mol)加入到1.0L水中，搅拌均匀，冰水浴下加入化合物11(140.2g，0.605mol)，然后在0～10℃滴加Boc2O(158.4g，0.726mol)的乙醇(300mL)溶液。滴完后自然升温至室温反应2h，TLC监控反应完全。用乙酸乙酯(600mLX3)萃取，合并有机相，依次用1N盐酸(400mL)洗涤、自来水(400mL)洗涤、饱和食盐水(400mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到固体，用300mL的正己烷洗涤，烘干，得到白色固体175.8g，收率98.4％。
实施例3 N-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物9)的制备
(1)方法1：
将化合物10(175.8g，0.595mol)和1.2L二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌均匀后加入吡啶(75.3g，0.95mol)，然后在0℃滴加三氟甲磺酸酐(201.4g，0.714mol)。滴完后继续在0℃反应1h，TLC监控反应完全。加入10％柠檬酸水溶液(200mL)淬灭反应，分液，有机相依次用10％柠檬酸水溶液(200mL)洗涤、自来水(200mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干后，加入600mL的甲基叔丁基醚，冷冻至0℃结晶。过滤，滤饼用350mL的正己烷洗涤，烘干得到淡黄色固体239.5g，收率94.2％。
(2)方法2：
将化合物10(175.8g，0.595mol)和1.2L二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌均匀后加入三乙胺(96.1g，0.95mol)，然后在0℃滴加三氟甲磺酸酐(201.4g，0.714mol)。滴完后继续在0℃反应2h，TLC监控反应完全。加入10％柠檬酸水溶液(200mL)淬灭反应，分液，有机相依次用10％柠檬酸水(200mL)溶液洗涤、自来水(200mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干后，加入600mL的甲基叔丁基醚，冷冻至0℃结晶。过滤，滤饼用350mL的正己烷洗涤，烘干得到淡黄色固体230.1g，收率90.5％。
实施例4 N-叔丁氧羰基-4-氰基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物5)的制备
(1)方法1：
将化合物9(110g，0.257mol)和N,N-二甲基乙酰胺(500mL)加入到反应瓶中，搅拌下加入Pd(PPh3)4(29.7g，0.0257mol)、氰化锌(45.3g，0.386mol)和碘化亚酮(9.8g，0.0514mol)。氮气保护下，加热至80℃反应10h，TLC监控反应完全。冷却至室温，加入乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)洗涤，合并滤液，依次用饱和碳酸氢钠(300mL)洗涤、自来水(300mL)洗涤、饱和食盐水(300mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，用320mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：4)重结晶，得到69.5g白色固体，收率88.9％。
(2)方法2：
将化合物9(110g，0.257mol)和N,N-二甲基乙酰胺(500mL)加入到反应瓶中，搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(18.0g，0.0257mol)、***(25.1g，0.386mol)和锌粉(8.4g，0.129mol)。氮气保护下，加热至80℃反应13h，TLC监控反应完全。冷却至室温，加入乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)洗涤，合并滤液，依次用饱和碳酸氢钠(300mL)洗涤、自来水(300mL)洗涤、饱和食盐水(300mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，用320mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：4)重结晶，得到64.3g白色固体，收率82.2％。
实施例5 4-氰基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物4)的制备
(1)方法1：
将化合物5(69.5g，0.228mol)、三氯化铝(45.6g，0.342mol)和碘甲烷(650mL)加入到反应瓶中。升温回流反应22h，TLC监控反应完全。降温至0℃以下，先缓慢滴加185mL水破坏反应，再缓慢滴加6N盐酸调节pH为2～3，搅拌30min后，分液，并用二氯甲烷(100mLX2)萃取杂质。水相冷却至0℃以下，用碳酸钾调节pH>10，然后用甲基叔丁基醚(200mLX3)萃取产品，合并有机相，依次用自来水(150mL)洗涤、饱和食盐水(150mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用200mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：3)重结晶，得到类白色固体37.8g，收率71.3％。
(2)方法2：
将化合物5(69.5g，0.228mol)、三氯化铁(55.5g，0.342mol)和碘甲烷(650mL)加入到反应瓶中。升温回流反应26h，TLC监控反应完全。降温至0℃以下，先缓慢滴加185mL水破坏反应，再缓慢滴加6N盐酸调节pH为2～3，搅拌30min后，分液，并用二氯甲烷(100mLX2)萃取杂质。水相冷却至0℃以下，用碳酸钾调节pH>10，然后用甲基叔丁基醚(200mLX3)萃取产品，合并有机相，依次用自来水(150mL)洗涤、饱和食盐水(150mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用200mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：3)重结晶，得到类白色固体35.3g，收率66.7％。
(3)方法3：
将化合物5(69.5g，0.228mol)、三氯化铝(45.6g，0.342mol)和二硫化碳(650mL)加入到反应瓶中。升温至回流，通入溴甲烷气体，保温回流反应33h，TLC监控反应完全。降温至0℃以下，先缓慢滴加185mL水破坏反应，再缓慢滴加6N盐酸调节pH为2～3，搅拌30min后，分液，并用二氯甲烷(100mLX2)萃取杂质。水相冷却至0℃以下，用碳酸钾调节pH>10，然后用甲基叔丁基醚(200mLX3)萃取产品，合并有机相，依次用自来水(150mL)洗涤、饱和食盐水(150mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用200mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：3)重结晶，得到类白色固体32.2g，收率60.8％。
实施例6 N-叔丁氧羰基-4-氰基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物3)的制备
将碳酸钾(67.6g，0.489mol)溶于250mL水中，冰水浴下加入化合物4(37.8g，0.163mol)，然后在0～10℃滴加Boc2O(42.6g，0.195mol)的乙醇(80mL)溶液。滴完后室温反应2h，TLC监控反应完全。加入乙酸乙酯(250mLX3)萃取，有机相用依次用自来水(200mL)洗涤、饱和食盐水(200mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到固体，用正己烷(100mL)洗涤，烘干得到53.2g白色固体，收率98.4％。
实施例7 N-叔丁氧羰基-4-甲酰胺基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸(化合物2)的制备
(1)方法1：
氮气保护下，将化合物3(53.2g，0.16mol)、二甲亚砜(400mL)和碳酸钾(33.1g，0.24mol)加入到反应瓶中，冰浴冷却下滴加30％的双氧水(32.4mL，0.40mol)。滴完后室温反应1h，再升温至50℃反应2h，TLC监控反应完全。冷却至室温，加入3L水，析出固体。过滤，滤饼用水(500mL)搅拌洗涤后得粗品，再用200mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：4)重结晶，得到47.3g白色固体，收率87.8％。HPLC(254nm)：99.4％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(9H,s),2.32(6H,s),2.95(1H,dd,J＝8.8,13.9Hz),3.10(1H,dd,J＝6.2,14.0Hz),4.02-4.09(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.48(2H,s),7.81(1H,s)。
(2)方法2：
氮气保护下，将化合物3(53.2g，0.16mol)、二甲亚砜(400mL)和碳酸钾(33.1g，0.24mol)加入到反应瓶中，冰浴冷却下滴加35％的过氧乙酸(75.5mL，0.40mol)。滴完后室温反应1h，再升温至50℃反应3h，TLC监控反应完全。冷却至室温，加入3L水，析出固体。过滤，滤饼用水(500mL)搅拌洗涤后得粗品，再用200mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：4)重结晶，得到44.3g白色固体，收率84.3％。HPLC(254nm)：98.7％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(9H,s),2.32(6H,s),2.95(1H,dd,J＝8.8,13.9Hz),3.10(1H,dd,J＝6.2,14.0Hz),4.02-4.09(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.48(2H,s),7.81(1H,s)。
综上所述，本发明方法以便宜易得的手性酪氨酸为初始原料，提供了一条全新的制备丙氨酸衍生物的合成路线，整个反应路线总收率高、成本低、反应条件温和、操作简单安全，不需额外构建手性中心，大幅降低了生产成本和生产难度，适合于大规模工业化生产。

Claims (21)

1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，式(Ⅰ)化合物包括其外消旋混合体或者手性化合物：
其中，
Boc表示叔丁氧羰基；
R1选自C1～C4烷基；
C*表示手性碳原子；
所述方法包括下述步骤：
(1)
以式(A)化合物为原料得到式(B)化合物；其中，R2选自C1～C4烷基；
(2)
将式(B)化合物的氨基用Boc保护，得到式(C)化合物；
(3)
以式(C)化合物为原料制备得到式(E)化合物；
所述步骤(3)包括下述步骤：
(3-1)
在碱的存在下，将式(C)化合物与三氟甲磺酸酰化试剂反应，得到式(D)化合物；
(3-2)
在催化剂存在下，将与式(D)化合物与氰基化试剂反应，得到式(E)化合物；
(4)
将式(E)化合物与不低于其2倍摩尔量的X-R1单卤代烷烃进行傅-克烷基化反应，得到式(F)化合物；其中，X表示卤原子；
(5)
在碱存在的条件下，将式(F)化合物的氨基以Boc保护，得到式(G)化合物；
(6)
在无机碱和氧化剂存在的条件下，以式(G)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中，所述C*所示的手性碳为S构型，R1是甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R2是甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述X是碘。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：当X-R1单卤代烷烃为碘甲烷时，碘甲烷同时作为溶剂，与式(E)化合物的体积摩尔比不低于2L/moL。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)或步骤(5)在碱的存在下进行，所述碱选自无机碱或有机碱；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物；所述反应的温度为-10℃～室温；
步骤(4)中，所述傅-克烷基化反应是在路易斯酸的存在下进行的；
步骤(6)中，所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物；所述氧化剂选自双氧水、过氧乙酸、过碳酸钠、过硼酸钠或过硼酸钾。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(2)或步骤(5)中，所述碱选自碳酸钾。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(2)或步骤(5)中，所述反应的温度为室温。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述路易斯酸选自三氯化铝。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，所述无机碱选自碳酸钾。
12.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，所述氧化剂选自双氧水。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，所述双氧水为30％双氧水。
14.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(3-2)中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或NiBr2(PPh3)2；所述氰基化试剂选自氰化锌、氰化亚铜、***、***或三甲基氰硅烷。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：步骤(3-2)中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：步骤(3-2)中，所述氰基化试剂选自氰化锌。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述催化剂还包括碘化亚酮或锌粉。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于：当氰基化试剂选自氰化锌时，所述催化剂还包括碘化亚酮；当氰基化试剂选自***时，所述催化剂还包括锌粉。
19.权利要求1所述的式(F)所示化合物。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于：所述式(F)所示化合物中，*所示的手性碳为S构型，R1是甲基。
21.权利要求19或20所述化合物作为制备中间体在制备艾沙度林中的用途。
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