EA013747B1 - Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA013747B1
EA013747B1 EA200800402A EA200800402A EA013747B1 EA 013747 B1 EA013747 B1 EA 013747B1 EA 200800402 A EA200800402 A EA 200800402A EA 200800402 A EA200800402 A EA 200800402A EA 013747 B1 EA013747 B1 EA 013747B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
general formula
mmol
compound
group
Prior art date
Application number
EA200800402A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800402A1 (ru
Inventor
Лоран Дюбуа
Янник Эванно
Андре Маланда
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200800402A1 publication Critical patent/EA200800402A1/ru
Publication of EA013747B1 publication Critical patent/EA013747B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)в которой n равно 0, 1, 2 или 3; пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-b]пиридиновую группу, пирроло[3,2-c]пиридиновую группу, пирроло[2,3-c]пиридиновую группу или пирроло[2,3-b]пиридиновую группу, причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга; Z, Z, Z, Zи Zозначают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или (C-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкил-(C-С)-алкилен, (C-С)-фторалкил, (C-C)-алкоксил, (C-С)-фторалкоксил, цианогруппу, C(O)NRR, нитрогруппу, NRR, (C-С)-тиоалкил, -S(О)-(C-С)-алкил, -S(О)-(C-С)-алкил, SONRR, NRCOR, NRSOR, арил-(C-C)-алкилен или арил, причем арил и арил-(C-С)-алкилен возможно замещены; W означает конденсированную бициклическую группу формулы, связанную с атомом азота в положениях 1, 2, 3 или 4; А означает возможно замещенный 5-7-членный гетероцикл, включающий от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, S или N; в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата; способу получения и применению в терапии.

Description

Следующий объект изобретения относится к применению соединений общей формулы (I), в частности, в лекарственных средствах или в фармацевтических композициях.
Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I)
в которой η равно 0, 1, 2 или 3;
пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2с]пиридиновую группу, пирроло[2,3-с] пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу; причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома галогена или (С1 С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, цианогруппы, С(О)ХК1В2, нитрогруппы, ΝΡ1Ρ2. (С1-С6)-тиоалкила, -8(О)-(С1-С6)-алкила, 8(О)2-(С1-С6)-алкила, 8Ο2ΝΚ4Κ2, ΝΚ^ΟΒ4, ΝΡ38Ο2Ρ5 или арила, причем арил возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)-алкоксила, (С1С6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы;
Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или (С1-С6)алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилен, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)-алкоксил, (С1-С6)-фторалкоксил, цианогруппу, С(О)ХЯ1В2, нитрогруппу, ΝΚ1Β2, (С1-С6)-тиоалкил, -8(О)-(С1-С6)алкил, 8(О)2-(С1-С6)-алкил, 8Ο2ΝΚ1Β2, ХЯ3СОВ4, ΝΚ38Ο2Β5, арил-(С1-С6)-алкилен или арил, причем арил и арил-(С1-С6)-алкилен возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С5)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)-алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы;
Я1 и Я2 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилен, арил-(С1-С5)-алкилен или арил; или Я1 и Я2 вместе с атомом азота, который их несет, образуют азетидиновую группу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, азепиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу, причем эта группа возможно замещена (С1-С6)-алкилом, (С3-С7)-циклоалкилом, (С3С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкиленом, арил-(С1-С6)-алкиленом или арилом;
Я3 и Я4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил, арил-(С1-С6)-алкилен или арил;
Я5 означает (С1-С6)-алкил или арил;
означает конденсированную бициклическую группу формулы:
связанную с атомом азота в положениях 1, 2, 3 или 4;
А означает 5-7-членный гетероцикл, включающий от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, 8 или Ν;
причем атом или атомы углеродов А возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми среди атома водорода или (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, арила, арил-(С1-С6)-алкилена, оксогруппы или тиогруппы;
атом или атомы азота А возможно замещены радикалом Я6, когда азот является смежным с атомом углерода, замещенным оксогруппой, или радикалом Я- в других случаях;
Я6 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)
- 1 013747 алкилен, (С1-С6)-фторалкил, арил-(С1-Сб)-алкилен или арил;
К7 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)алкилен, (С1-С6)-фторалкил, арил-(С1-С6)-алкилен, (С1-С6)-алкил-С(О)-, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)алкилен-С(О)-, (С1-С6)-фторалкил-С(О)-, (С3-С7)-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-(С1-С6)-алкиленС(О)-, (С1-С6)-алкил-8(О)2-, (С1-С6)-фторалкил-8(О)2-, (С3-С7)-циклоалкил-8(О)2-, (С3-С7)-циклоалкил(С1-С3)-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2-, арил-(С1-С6)-алкилен-8(О)2- или арил.
В соединениях общей формулы (I) атом или атомы серы гетероцикла А могут быть в окисленной форме (8(О) или 8(О)2);
атом или атомы азота гетероцикла А могут быть в окисленной форме (Ν-оксид);
атома азота в положении 4, 5, 6 или 7 пирролопиридина может быть в окисленной форме (Ν-оксид).
В рамках изобретения, в качестве примера группы можно назвать следующие группы: индолинил, изоиндолинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензотиофенил, дигидробензотиофенил, бензоксазолил, дигидробензоксазолинил, изобензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензимидазолил, дигидробензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, дигидроизобензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, бензотиазинил, дигидробензотиазинил, циннолинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидрофталазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидробенз[Ь]азепинил, тетрагидробенз[с]азепинил, тетрагидробенз[б]азепинил, тетрагидробензо [Ь][ 1,4] диазепинил, тетрагидробензо [е] [ 1,4] -диазепинил, тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазепинил или тетрагидробензо [Ь][1,4]тиазепинил;
причем эти группы могут быть, в случае необходимости, замещены, как указано в случае общей формулы (I).
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, первая подгруппа соединений образована соединениями, в которых η равно 1 или 2.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, вторая подгруппа соединений образована соединениями, в которых пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2-с]пиридиновую группу, пирроло[2,3-с]пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу; причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома водорода или галогена, таких как, например, фтор, бром или хлор, или (С1-С6)-алкила, такого как, например, метил, пропил, изопропил, вторбутил, трет-бутил, пентил, (С3-С7)-циклоалкила, как, например, циклопентил или циклогексил, (С1-С5)фторалкила, как, например, трифторметил, (С1-С6)-алкоксила, как, например, метокси- или этоксигруппа, (С1-С6)-фторалкоксила, как, например, трифторметоксигруппа, нитрогруппы, ΝΚ1Β2, (С1-С6)-тиоалкила, как, например, тиометил, -8(О)-(С1-С6)-алкила, 8(О)2-(С1-С6)-алкила, как, например, -8(О)2-СН3, или арила, как, например, фенил; В1 и В2, независимо друг от друга, означают атом водорода.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, третья подгруппа соединений образована соединениями, в которых пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2-с]пиридиновую группу, пирроло[2,3-с]пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу; причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7, например в положении углерода 5, одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, например, заместителем X, выбираемым среди атомов галогена, таких как, например, атом хлора или фтора, или (С1-С6)-фторалкила, такого как, например, трифторметил, или арила, как, например, фенил.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, четвертая подгруппа соединений образована соединениями, в которых пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2-с]пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу; причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома галогена или (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)фторалкила, (С1-С6)-алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, цианогруппы, С(О)ХК1В2, нитрогруппы, ΝΚ1Β2, (С1-С6)-тиоалкила, -8(О)-(С1-С6)-алкила, 8(О)2-(С1-С6)-алкила, §О2ХК1В2, ΝΒ3ί.ΌΒ4. ХК38О2В5 или арила, причем арил возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы;
В1 и В2 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил- (С1-С3)-алкилен, арил-(С1-С6)-алкилен или арил; или В1 и В2 вместе с атомом азота, который их несет, образуют азетидиновую группу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, азепиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу, причем эта группа возможно замещена (С1-С6)-алкилом, (С3-С7)-циклоалкилом, (С3
- 2 013747
С7)-циклоалкил-(С1-Сз)-алкиленом, арил-(С1-С6)-алкиленом или арилом;
К3 и К4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил, арил-(С1-С6)-алкилен или арил;
К5 означает (С1-С6)-алкил или арил.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, пятая подгруппа соединений образована соединениями, в которых Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена, например атом фтора.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, шестая подгруппа соединений образована соединениями, в которых выбирают среди индолинила, индолила, изоиндолила, изоиндолинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, бензоксазолила, дигидробензоксазолинила, изобензофуранила, дигидроизобензофуранила, бензимидазолила, дигидробензимидазолила, индазолила, бензотиазолила, изобензотиазолила, дигидроизобензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, дигидрохинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, тетрагидроизохинолинила, бензоксазинила, дигидробензоксазинила, бензотиазинила, дигидробензотиазинила, циннолинила, хиназолинила, дигидрохиназолинила, тетрагидрохиназолинила, хиноксалинила, дигидрохиноксалинила, тетрагидрохиноксалинила, фталазинила, дигидрофталазинила, тетрагидрофталазинила, тетрагидробенз[Ь]азепинила, тетрагидробенз[с]азепинила, тетрагидробенз[б]азепинила, тетрагидробензо[Ь][1,4]диазепинила, тетрагидробензо[е][1,4]диазепинила, тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепинила или тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепинила;
причем атом или атомы углерода и/или азота вышеуказанной группы возможно замещены, как указано в случае общей формулы (I).
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, седьмая подгруппа соединений образована соединениями, в которых означает конденсированную бициклическую группу формулы:
связанную с атомом азота в положениях 1, 2, 3 или 4;
А означает 5-7-членный гетероцикл, включающий от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, 8 или Ν;
и выбирают среди индолила, бензимидазолила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, бензотиазолила; и/или причем атом или атомы углеродов А возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми среди атома водорода или (С1-С6)-алкила, такого как, например, метил, или оксогруппы; и/или причем атом или атомы азота А возможно замещены радикалом Κ6, когда азот является смежным с атомом углерода, замещенным оксогруппой, или радикалом К7 в других случаях;
К6 означает атом водорода;
К7 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, например метил.
Соединения, в которых одновременно η, X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и являются такими, как указанные в вышеуказанных подгруппах соединений общей формулы (I), образуют восьмую подгруппу.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, девятая группа соединений образована соединениями, в которых:
η равно 0, 1, 2 или 3;
пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2с] пиридиновую группу, пирроло[2,3-с] пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу; причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома галогена или (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)фторалкила, (С1-С6)-алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, цианогруппы, нитрогруппы, ΝΚ1Κ2, (С1-С6)-тиоалкила, -8(О)-(С1-С6)-алкила, 8(О)2-(С1-С6)-алкила, 8Θ2ΝΚ1Κ2, ΝΚ^ΟΚ^ ΝΚ38Ο2Κ5 или арила, причем арил возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы;
Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или (С1-С6)алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилен, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)-алкоксил, (С1-С6)-фторалкоксил, цианогруппу, С(О)ХВ1К2, нитрогруппу, ΝΚ1Κ2, (С1-С6)-тиоалкил, -8(О)-(С1-С6)алкил, 8(О)2-(С1-С6)-алкил, 8Ο2ΝΚ1Κ2, ХВ3СОК4, ΝΚ38Ο2Κ5, арил-(С1-С6)-алкилен или арил, причем арил и арил-(С1-С6)-алкилен возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С8)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)-алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы;
Κ1 и К2 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил,
- 3 013747 (С3-С7)-циклоалкил-(С1-Сз)-алкилен, арил-(С1-С6)-алкилен или арил; или Κι и К2 вместе с атомом азота, который их несет, образуют азетидиновую группу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, азепиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу, причем эта группа возможно замещена (С1-С6)-алкилом, (С3-С7)-циклоалкилом, (С3С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкиленом, арил-(С1-С6)-алкиленом или арилом;
К3 и К4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил или арил;
К5 означает (С1-С6)-алкил, арил-(С1-С6)-алкилен или арил; означает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота в положениях 1, 2, 3 или 4;
А означает 5-7-членный гетероцикл, включающий от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, 8 или Ν;
причем атом или атомы углеродов А возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми среди атома водорода или (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, арила, арил-(С1-С6)-алкилена, оксогруппы или тиогруппы;
атом или атомы азота А возможно замещены радикалом Κ6, когда азот является смежным с атомом углерода, замещенным оксогруппой, или радикалом К7 в других случаях;
К6 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, алкилен, (С1-С6)-фторалкил, арил-(С1-С6)-алкилен или арил;
К7 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, алкилен, (С1-С6)-фторалкил, арил-(С1-С6)-алкилен, (С1-С6)-алкил-С(О)-, алкилен-С(О)-, (С1-С6)-фторалкил-С(О)-, (С3-С7)-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-(С1-С6)-алкиленС(О)-, (С1-С6)-алкил-8(О)2-, (С1-С6)-фторалкил-8(О)2-, (С3-С7)-циклоалкил-8(О)2-, (С3-С7)-циклоалкил(С1-С3)-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2-, арил-(С1-С6)-алкилен-8(О)2- или арил;
(С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)(С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)(С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)при условии, что, когда Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают одновременно атомы водорода и когда пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридин, возможно замещенный, тогда η равно 2 или 3.
Из соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать следующие соединения:
№(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид;
№(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-2карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-хлор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин2-карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2карбоксамид;
№(2-метил-1Н-бензотиазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин2-карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фенил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3с]пиридин-2-карбоксамид;
№(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид;
№(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2карбоксамид;
№(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2карбоксамид;
N-(1 -хинолин-7-ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид;
N-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)-1-(фенилметил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид;
N-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)-1-(фенилэтил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид;
№(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид;
N-(1 -метил-1Н-бензимидазол-5-ил)- 1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-2-карбоксамид;
№(1-метил-1Н-индол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2карбоксамид;
№(2-метилбензотиазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин- 4 013747
2-карбоксамид;
М-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин2-карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2карбоксамид;
№(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид;
№(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-карбоксамид;
№(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид;
N-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид;
№(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-(фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, одна подгруппа соединений образована соединениями общей формулы (I')
в которой η равно 1, 2 или 3;
пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2-с] пиридиновую группу, пирроло[2,3-с] пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу; причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома галогена или (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)фторалкила, (СгС6)-алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, цианогруппы, С(О)Ж|Ь7. нитрогруппы, Ж|Ь7. (С1-С6)-тиоалкила, -8(О)-(С1-С6)-алкила, 8(О)2-(С1-С6)-алкила, δΟ2ΝΚ!Κ2, ΝΚ^ΟΚ^ ΝΚ3δΟ2Κ5 или арила, причем арил возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы;
Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или (С1-С6)алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилен, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С8)-алкоксил, (С1-С6)-фторалкоксил, цианогруппу, ^Ο)ΝΚιΚ2, нитрогруппу, ΝΚιΚ2, (С1-С6)-тиоалкил, -8(О)-(С1-С6)алкил, 8(О)2-(С1-С6)-алкил, δΟ2ΝΚιΚ2, ΝΚ^ΟΚ^ ΝΚ3δΟ2Κ5, арил-(С1-С6)-алкилен или арил, причем арил и арил-(С1-С6)-алкилен возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, (С1-С6)-алкоксила, (С1-С6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы;
Κ и К2 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкилен, арил-(С1-С8)-алкилен или арил; или Κ и К2 вместе с атомом азота, который их несет, образуют азетидиновую группу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, азепиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу, причем эта группа возможно замещена (С1-С6)-алкилом, (С3-С7)-циклоалкилом, (С3С7)-циклоалкил-(С1-С3)-алкиленом, арил-(С1-С6)-алкиленом или арилом;
К3 и К4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С6)-алкил, арил-(С1-С6)-алкилен или арил;
К5 означает (С1-С6)-алкил или арил;
А означает конденсированную бициклическую группу формулы:
связанную с атомом азота в положениях 1, 2, 3 или 4;
А означает 5-7-членный гетероцикл, включающий от одного до трех гетероатомов, выбираемых
- 5 013747 среди О, 8 или Ν; причем атом или атомы углеродов А возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми среди атома водорода или (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С3)-алкилена, (С1-С6)-фторалкила, арила, арил-(С1-С6)-алкилена, оксогруппы или тиогруппы;
атом или атомы азота А возможно замещены радикалом К6, когда азот является смежным с атомом углерода, замещенным оксогруппой, или радикалом К7 в других случаях;
К6 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)алкилен, (С1-С6)-фторалкил, арил-(С1-С6)-алкилен или арил;
К7 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)алкилен, (С1-С6)-фторалкил, арил-(С1-С6)-алкилен, (С1-С6)-алкил-С(О)-, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С3)алкилен-С(О)-, (С1-С6)-фторалкил-С(О)-, (С3-С7)-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-(С1-С6)-алкиленС(О)-, (С1-С6)-алкил-8(О)2-, (С1-С6)-фторалкил-8(О)2-, (С3-С7)-циклоалкил-8(О)2-, (С3-С7)-циклоалкил(С1-С3)-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2-, арил-(С1-С6)-алкилен-8(О)2- или арил.
Среди соединений общей формулы (I'), являющихся объектами настоящего изобретения, первая подгруппа соединений образована соединениями, в которых η равно 1 или 2.
Среди соединений общей формулы (I'), являющихся объектами настоящего изобретения, вторая подгруппа соединений образована соединениями, в которых пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[2,3-с]пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу, возможно замещенную в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома водорода или галогена, как, например, фтор, бром или хлор, или (С1-С6)-алкила, как, например, метил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, (С3-С7)-циклоалкила, как, например, циклопентил или циклогексил, (С1-С6)-фторалкила, как, например, трифторметил, (С1-С6)-алкоксила, как, например, метокси- или этоксигруппа, (С1-С6)фторалкоксила, как, например, трифторметоксигруппа, нитрогруппы, ΝΚ1Κ2, (С1-С6)-тиоалкила, как, например, тиометил, -8(О)-(С1-С6)-алкила, -8(О)2-(С1-С6)-алкила, как, например, -8(О)2-СН3, или арила, как, например, фенил; К1 и К2, независимо друг от друга, означают атом водорода.
Среди соединений общей формулы (I'), являющихся объектами настоящего изобретения, третья подгруппа соединений образована соединениями, в которых пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[2,3-с]пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу, возможно замещенную в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7, например, в положении углерода 5, одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, например, заместителем X, выбираемым среди атома галогена, как, например, атом хлора или фтора, или (С1-С6)-фторалкила, как, например, трифторметил.
Среди соединений общей формулы (I'), являющихся объектами настоящего изобретения, четвертая подгруппа соединений образована соединениями, в которых Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена, например атом фтора.
Среди соединений общей формулы (I'), являющихся объектами настоящего изобретения, пятая подгруппа соединений образована соединениями, в которых выбирают среди индолинила, индолила, изоиндолила, изоиндолинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, бензоксазолила, дигидробензоксазолинила, изобензофуранила, дигидроизобензофуранила, бензимидазолила, дигидробензимидазолила, индазолила, бензотиазолила, изобензотиазолила, дигидроизобензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, дигидрохинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, тетрагидроизохинолинила, бензоксазинила, дигидробензоксазинила, бензотиазинила, дигидробензотиазинила, циннолинила, хиназолинила, дигидрохиназолинила, тетрагидрохиназолинила, хиноксалинила, дигидрохиноксалинила, тетрагидрохиноксалинила, фталазинила, дигидрофталазинила, тетрагидрофталазинила, тетрагидробенз[Ь]азепинила, тетрагидробенз[с]азепинила, тетрагидробенз[4]азепинила, тетрагидробензо [Ь][1,4]диазепинила, тетрагидробензо [е][1,4]диазепинила, тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазепинила или тетрагидробензо [Ь][1,4]тиазепинила;
причем атом или атомы углерода и/или азота вышеуказанной группы возможно замещены, как указано в случае общей формулы (I).
Среди соединений общей формулы (I'), являющихся объектами настоящего изобретения, шестая подгруппа соединений образована соединениями, в которых означает конденсированную бициклическую группу формулы:
связанную с атомом азота в положениях 1, 2, 3 или 4;
А означает 5-7-членный гетероцикл, включающий от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, 8 или Ν;
и выбирают среди индолила, бензимидазолила, дигидрохинолинила, хинолинила, бензотиазоли
- 6 013747 ла; и/или причем атом или атомы углеродов А возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми среди атома водорода или (С1-С6)-алкила, как, например, метил; и/или причем атом или атомы азота А возможно замещены радикалом К7;
К7 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил, например метил.
Соединения, в которых одновременно η, X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и являются такими, как указанные в вышеуказанных подгруппах соединений общей формулы (I'), образуют седьмую подгруппу.
В рамках настоящего изобретения:
под (СтС2), где ΐ и ζ имеют значения 1-7, понимают углеродную цепь, которая может включать от 1 до ζ атомов углерода, например (С1-С3)-углеродная цепь, которая может включать 1-3 атома углерода;
под термином «алкил» понимают линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, и т. д.;
под термином «алкилен» понимают линейную или разветвленную, насыщенную двухвалентную группу, например (С1-С3)-алкилен означает линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, например метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;
под термином «циклоалкил» понимают циклическую углеродную группу. В качестве примеров можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. д.;
под термином «фторалкил» понимают алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом фтора;
под термином «алкоксил» понимают -О-алкильный радикал, где алкильная группа имеет вышеуказанное значение;
под термином «фторалкоксил» понимают алкоксильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом фтора;
под термином «тиоалкил» понимают радикал -8-алкил, где алкил имеет вышеуказанное значение;
под термином «арил» понимают циклическую ароматическую группу, включающую 6-10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил или нафтил;
под термином «гетероцикл» понимают 5-7-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, 8 или Ν;
под атомом галогена понимают фтор, хлор, бром или иод;
«оксо» означает «=О»;
«тио» означает «=8».
Соединения формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая туда рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме основания или аддитивных солей с кислотами. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако, соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В нижеследующем контексте, под термином «удаляемая группа» понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы за счет разрыва гетеролитической связи, с удалением электронной пары. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая, как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение представлены в книге 1. Матей «Абуапсек ίη Огдашс СйешЫту», 5-е издание, \Убеу !п1ег5С1епсе. 2001.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получать согласно способу, проиллюстрированному на нижеприводимой схеме 1.
Согласно схеме 1 соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой X имеет значения, как указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I), и В означает (С1-С6)-алкоксил или гидроксил, с соединением общей формулы (III), в которой Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения и К.' означает удаляемую группу или гидроксильную группу, когда η равно 1, 2 или 3, или К.' означает удаляемую группу, когда η равно 0.
Когда соединение общей формулы (III) является таким, что η равно 1, 2 или 3 и К' означает удаляемую группу, такую как атом брома или иода, реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформа- 7 013747 мид, диметилсульфоксид или ацетон (п=1: Ко1а§а Т., Вюотд. Меб. Сбет., 5(3), 507 (1997); п=2: АЬтатоуйсб В., 8уп1б, Соттип., 25(1), 1 (1995)).
Схема 1
Когда соединение общей формулы (III) является таким, что п равно 1, 2 или 3 и В' означает гидроксильную группу, соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии фосфина, такого, как трифенилфосфин, и реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, в виде раствора в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (О. МбюпоЬи. §уп1йе818, 1-28 (1981)).
Когда соединение общей формулы (III) является таким, что п равно 0, В' означает удаляемую группу, такую как атом хлора, брома или иода, реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 80 до 250°С, в присутствии катализатора на основе меди, такого как бромид меди или оксид меди, а также основания, такого как карбонат калия (Мигакат1 Υ., Сбет. Рбагт. Ви11., 43(8), 1281 (1995)). Также можно использовать более мягкие условия, описанные 8.Ь. Вис11\уа1б в I. Ат. Сбет. 8ос, 124., 11684 (2002).
В рамках изобретения соединения общей формулы (IV), в которой В означает (С1-С6)-алкоксил, могут быть превращены в соединения общей формулы (IV), в которой В означает гидроксильную группу, согласно способам, известным специалисту в данной области, например, в присутствии основания, тако го, как гидроксид натрия, в растворителе, таком как метанол или этанол.
В рамках изобретения соединения общей формулы (IV), в которой В означает гидроксильную группу, могут быть превращены в соединения общей формулы (IV), в которой В означает (С1-С6)-алкоксил, согласно способам, известным специалисту в данной области, например, в присутствии кислоты, такой, как серная кислота, в растворителе, таком как метанол или этанол.
В случае соединений общей формулы (IV), в которой В означает (С1-С6)-алкоксил, соединение общей формулы (I) может быть получено путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (IV), такого как полученное выше, с амидом соединения общей формулы (V), в которой имеет значение, как указанное в случае вышеприведенной общей формулы (I), при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, такого как толуол. Амид алюминия соединения общей формулы (V) получают путем предварительного воздействия триметилалюминия на амины общей формулы (V).
В случае соединений общей формулы (IV), в которой В означает гидроксильную группу, карбоксильная группа предварительно может быть превращена в группу галогенангидрида кислоты, такого как
- 8 013747 хлорангидрид кислоты, путем воздействия тионилхлорида, при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, такого как дихлорметан или дихлорэтан. Соединение общей формулы (I) тогда получают путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (IV), в которой В означает атом хлора, с соединением общей формулы (V), в присутствии основания, такого, как триэтиламин или карбонат калия.
Альтернативно, соединения общей формулы (IV), в которой В означает гидроксильную группу, могут быть связаны с соединениями общей формулы (V) в присутствии связующего вещества, такого, как диалкилкарбодиимид, [(бензотриазол-1-ил)окси][трис(пирролидино)]фосфонийгексафторфосфат, диэтилцианофосфонат или любое другое связующее вещество, известное специалисту в данной области, в присутствии основания, как триэтиламин, в растворителе, таком как диметилформамид.
На схеме 1, соединения формул (II), (III) и (V) и другие реагенты, когда способ их получения не указан, являются коммерчески доступными, описанными в литературе или получаемыми по аналогии с многочисленными способами, описанными в литературе (например, М. №хаге и др., Апде\\\ Сйет. >1. Еб., 43 (34), 4526-4528 (2004); Р.М. Ргекпеба и др., Тейайебтоп Ьей., 41(24), 4777-4780 (2000); М.Н. РЦйет и др., 1. Не!етосусйс Сйет., 6, 775 (1969); Ό. Ргубтап и др., 1. Ат. Сйет. 8ос, 87, 3530 (1965); Ь.Ы. Уакйоп!оу, Тейайебтоп Ьей., 1909 (1969); С.Р. Радап и др., 1. Меб. Сйет., 31(5), 944 (1988); ОМ Рйаттасеийса1к №О2004104001; №О03049702; И80149367; №003068749; И820050131012).
Соединения общих формул (II), (IV) или (I), в которых X означает алкильную группу, могут быть получены путем реакции связывания, катализируемой металлом, таким как палладий или железо, осуществляемой при использовании соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых X означает атом галогена, наприме, атом хлора, в присутствии, например, алкилмагнийгалогенида или алкилцинкгалогенида, согласно способам, описанным в литературе (например, А. Ригйпег и др., 1. Ат. Сйет. 8ос., 124(46), 13856 (2002); С. Риедшпег и др., 1. Огд. Сйет., 63(9), 2892 (1998)) или известным специалисту в данной области.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают цианогруппу или арил, могут быть получены путем реакции связывания, катализируемой металлом, таким, как палладий, осуществляемой при использовании соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают, например, атом брома, в присутствии триметилсилилцианида или арилбороновой кислоты, или любыми другими способами, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают группу ΝΚιΚ.2, ХК3СОВ4 ΝΚ3802Β5, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают, например, атом брома, путем реакции связывания, соответственно, с амином, амидом или сульфонамидом, в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают группу С(О)ИК.1В2, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают цианогруппу, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают группу -8(О)-алкил или -8(О)2-алкил, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают (С1-С6)-тиоалкил, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают группу ΝΚιΚ.2, ΝΒ3ίΌΒ.·ι МВ38О2К.5, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают нитрогруппу, например, путем восстановления, затем ацилирования или сульфонилирования, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 означают группу 8О2ИК.1К.2, могут быть получены способом, аналогичным таковому, описанному в Рйагта/1е. 45, 346 (1990), или согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы (I), в которой К.7 означает атом водорода, могут быть получены из соединений общей формулы (I), в которой, например, К.7 означает фенилметил, путем гидрирования в присутствии катализатора на основе палладия или любыми способами, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
В нижеследующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объема охраны изобретения и служат только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера приводимых в примерах соединений соответствуют таковым, указанным в табл. 1. Элементные микроанализы, анализы ЬС-М8 (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), ИК-спектры или ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных со
- 9 013747 единений.
Пример 1 (соединение № 1). П-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2-карбоксамид.
1.1. Этил-3-(3-нитропиридин-4-ил)-2-оксопропионат.
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и продуваемую азотом, вводят 3,1 г (22,44 ммоль) 4-метил-3-нитропиридина и 16,39 г (112,22 ммоль) этилоксалата. Затем к перемешиваемой при комнатной температуре реакционной среде добавляют 3,69 мл (24,69 ммоль) 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Реакционную смесь после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют смесью этилацетата (150 мл), воды (100 мл) и уксусной кислоты (4 мл). Смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают с помощью 100 мл воды, 100 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой реакционный продукт затем порошкуют в пентане, отфильтровывают, потом нагревают в петролейном эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Таким образом выделяют 3,9 г (16,37 ммоль) продукта, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13), δ (м.д.): 9,4 (с, 1Н); 8,9 (д, 1Н); 7,4 (д, 1Н) 4,65 (с, 2Н); 4,5 (кв, 2Н); 1,4 (т,3Н).
1.2. Этил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат.
Способ А.
К раствору 3,9 г (16,37 ммоль) продукта, полученного на стадии 1.1, в 140 мл этанола и 60 мл тетрагидрофурана, добавляют за один раз 60 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 5,48 г (98,2 ммоль) порошкообразного железа. Реакционную смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденный раствор фильтруют через целит, который промывают несколько раз этилацетатом. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остаток обрабатывают водой и этилацетатом, органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия. Выделяют первую часть, 0,7 г (3,68 ммоль), продукта. Водную фазу концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают горячим этилацетатом, осадок удаляют путем отфильтровывания и фильтрат снова концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата. Получают дополнительные 0,7 г (3,68 ммоль) продукта.
Способ В.
К раствору 0,25 г (1,05 ммоль) продукта, полученного на стадии 1.1, в 10 мл этанола добавляют 0,11 г (0,1 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле. Реакционную смесь гидрируют при давлении 30 фунт/дюйм2 в течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре. После отфильтровывания через стекловолокно, фильтрат выпаривают при пониженном давлении и полученный сырой продукт реакции перекристаллизуют из этанола, получая 0,08 г (0,42 ммоль) продукта.
Ή-ЯМР (ΌΜ§Θ-Ό6), δ (м.д.): 8,9 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,7 (дд, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 4,4 (кв, 2Н); 1,4 (т, 3Н).
1.3. Этил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3 -с] пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 2 г (10,52 ммоль) продукта, полученного на стадии 1.2, в 105 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в инертной атмосфере, добавляют последовательно, при перемешивании, 2,03 г (15,77 ммоль) 3-фторбензилового спирта, затем 4,17 г (15,77 ммоль) трифенилфосфина. После этого добавляют по каплям и при температуре 0°С, 2,83 г (15,77 ммоль) диэтил-азодикарбоксилата. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают последовательными хроматографиями на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата. Выделяют 1,9 г (6,37 ммоль) продукта.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13), δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,6 (д, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,1 (м, 1Н); 6,85 (м, 2Н); 6,65 (м, 1Н); 5,8 (с, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 1,3 (т, 3Н).
1.4. N-(1 -Метил-1Н-индол-5-ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 1).
При охлаждении, в атмосфере аргона и при перемешивании магнитной мешалкой, к раствору 1,68 мл (3,35 ммоль) триметилалюминия в 5 мл безводного толуола добавляют раствор 0,29 г (2,01 ммоль) 5амино-1-метилиндола в 10 мл безводного толуола. Реакционную среду выдерживают при температуре 50°С в течение 15 мин. Затем медленно добавляют 0,5 г (1,68 ммоль) сложного эфира, полученного на стадии 1.3, в виде раствора в 15 мл толуола и в течение 20 ч кипятят с обратным холодильником. К охлажденному раствору добавляют лед, разбавленную соляную кислоту, затем этилацетат. Получают нерастворимую часть, которую обрабатывают дихлорметаном и раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Полученное твердое вещество порошкуют при использовании петролейного эфира, его отделяют путем фильтрации и высушивают при пониженном давлении. Получают 0,385 г ожидаемого продукта.
Температура плавления: 213-214,5°С.
Ή-ЯМР (ΌΜ§Θ-Ό6), δ (м.д.): 10,45 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,3 (м,
- 10 013747
5Н); 7,0 (м, 3Н); 6,4 (д, 1Н); 5,95 (с, 2Н); 3,75 (с, 3Н).
Пример 2 (соединение № 2). Ы-(1-Метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид.
2.1. Этил-3-(2-фтор-5-нитропиридин-4-ил)-2-оксопропионат.
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и продуваемую азотом, вводят 2 г (12,81 ммоль) 2-фтор-4-метил-5-нитропиридина и 9,36 г (32,03 ммоль) этилоксалата. Затем к перемешиваемой при комнатной температуре реакционной среде добавляют 2,11 мл (14,09 ммоль) 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Реакционную смесь после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляют смесь этилацетата (100 мл), воды (40 мл) и уксусной кислоты (2 мл). Смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают с помощью 100 мл воды, 100 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата. Таким образом получают 1,53 г продукта, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
!Н-ЯМР (ΌΜΟΟ-Ό6), δ (м.д.): 8,9 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 6,7 (с, 1Н); 4,7 (с, ОН); 4,3 (кв, 2Н); 1,3 (т, 3Н); преобладающая кетоенольная форма.
2.2. Этил-5 - фтор-1 Н-пирроло [2,3-с] пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 0,6 г (2,34 ммоль) продукта, полученного на стадии 2.1, в 30 мл этанола и 15 мл тетрагидрофурана добавляют за один раз 15 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 0,39 г (7,03 ммоль) порошкообразного железа. Реакционную смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденный раствор фильтруют через целит и фильтрат промывают несколько раз метанолом. После концентрирования при пониженном давлении остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают с помощью 100 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,43 г (2,06 ммоль) продукта, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 12,5 (с, ΝΗ); 8,5 (с, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 4,4 (кв, 2Н); 1,35 (т, 3Н).
2.3. Этил-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 0,4 г (1,92 ммоль) продукта, полученного на стадии 2.2, в 20 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в инертной атмосфере, добавляют последовательно, при перемешивании, 0,37 г (2,88 ммоль) 3-фторбензилового спирта, затем 0,76 г (2,88 ммоль) трифенилфосфина. После этого добавляют по каплям и при температуре 0°С 0,52 г (2,88 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью н-пентана и диэтилового эфира. Выделяют 0,49 г (1,55 ммоль) продукта, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
’Η-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 8,7 (с, 1Н); 8,5-7,1 (м, 6Н); 5,9 (с, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 1,25 (т, 3Н).
2.4. Ν-( 1-Метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-карбоксамид (соединение 2).
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, охлажденную до температуры 0°С и снабженную перемешиванием магнитной мешалкой, вводят, в токе азота, 0,3 г (2,05 ммоль) 5-амино-1-метилбензимидазола и 10 мл безводного толуола. К этому раствору затем медленно добавляют 1,58 мл (3,16 ммоль) 2М раствора триметилалюминия в толуоле. Полученную реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и перемешивают при постепенном достижении температуры 70°С. Тогда добавляют, по каплям, в течение 5 мин, с помощью капельной воронки, раствор 0,5 г (1,58 ммоль) продукта, полученного на стадии 2.3, в 10 мл безводного толуола. Реакционную смесь после этого кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденному до температуры 0°С раствору затем добавляют 10 мл 1н. соляной кислоты и 20 мл смеси воды со льдом. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его водой, высушивают его при пониженном давлении и перекристаллизуют его из изопропанола. Получают ожидаемый продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 279-281°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 10,6 (с, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 7,35 (м, 3Н); 6,99 (м, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 3,9 (с, 3Н).
Пример 3 (соединение № 3). №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-хлор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид.
3.1. Этил-3-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-2-оксопропионат.
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и продуваемую азотом, вводят 1 г (5,79 ммоль) 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина и 4,23 г (28,94 ммоль) этилоксалата.
Затем к перемешиваемой при комнатной температуре реакционной среде добавляют 0,96 мл (6,4
- 11 013747 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Реакционную смесь после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют смесью этилацетата (40 мл), воды (30 мл) и уксусной кислоты (1 мл). Смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают с помощью 100 мл воды, 100 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата. Таким образом получают 1,33 г (4,87 ммоль) ожидаемого продукта в виде порошка розового цвета.
3.2. Этил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 1,5 г (5,5 ммоль) продукта, полученного на стадии 3.1, в 50 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана добавляют за один раз 25 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 0,92 г (16,5 ммоль) порошкообразного железа. Реакционную смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденный раствор фильтруют через целит, фильтрат экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают с помощью 100 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью н-гептана и этилацетата. Получают 0,98 г (4,36 ммоль) ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13), δ (м.д.): 9,25 (с, ΝΗ); 8,75 (с, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 4,5 (кв, 2Н); 1,4 (т, 3Н).
3.3. Этил-5-хлор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 0,25 г (1,11 ммоль) продукта, полученного на стадии 3.2, в 10 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемого в инертной атмосфере, добавляют последовательно при перемешивании 0,21 г (1,67 ммоль) 3-фторбензилового спирта, затем 0,44 г (1,67 ммоль) трифенилфосфина. Добавляют по каплям и при температуре 0°С 0,3 г (1,67 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью нгептана и этилацетата (50:50). Выделяют 0,32 г (0,96 ммоль) ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 8,9 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,25 (м, 1Н); 7,1 (м, 1Н); 6,9 (м, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 1,3 (т, 3Н).
3.4. 5-Хлор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоновая кислота.
К раствору 0,3 г (0,9 ммоль) продукта, полученного на стадии 3.3, в 10 мл этанола добавляют 0,6 мл (1,17 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в 15 мл воды. При температуре 0°С раствор подкисляют до значения рН 3 путем добавления уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают несколько раз водой, после чего высушивают при пониженном давлении. Получают 0,25 г (0,82 ммоль) ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 8,9 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,25 (м, 1Н); 7,1 (м, 1Н); 6,9 (м, 2Н); 5,9 (с,2Н).
3.5. №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-хлор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору 0,25 г (0,82 ммоль) продукта, полученного на стадии 3.4, в 20 мл безводного дихлорметана последовательно добавляют 0,43 г (0,82 ммоль) [(бензотриазол-1-ил)окси][трис(пирролидино)]фосфонийгексафторфосфата, затем 0,17 г (0,98 ммоль) 5-амино-1,2-диметилбензимидазола. К этому раствору затем по каплям добавляют 0,45 мл (2,46 ммоль) ^№(диизопропил)этиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок розового цвета, который образуется, отфильтровывают при использовании фильтра из плавленого пористого стекла, промывают несколько раз дихлорметаном, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 0,15 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Температура плавления: 240-242°С.
'Η-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 10,75 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,5 (м, 2Н); 7,3 (м, 2Н); 6,95 (м, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 2,5 (с, 3Н).
Пример 4 (соединение № 4).
Гидрохлорид (2:1) №(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2-карбоксамида.
К раствору 0,34 г (2 ммоль) 1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 20 мл безводного толуола добавляют, в атмосфере азота и при перемешивании, 1,26 мл (2,51 ммоль) триметилалюминия (2М раствор в толуоле). Спустя несколько минут добавляют раствор 0,5 г (1,68 ммоль) этил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата, полученного согласно методике, описанной в случае стадии 1.3. примера 1, в 40 мл безводного толуола. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После возврата к комнатной температуре ее выливают в смесь дихлорметана и воды. После уда
- 12 013747 ления нерастворимой части и экстракции водной фазы дихлорметаном объединенные органические фазы промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Получают 0,52 г (1,26 ммоль) ожидаемого продукта.
Температура плавления: 255-257°С.
Соответствующий гидрохлорид получают путем введения во взаимодействие 0,5 г (1,21 ммоль) продукта в форме основания, полученного выше, в виде раствора в 30 мл смеси дихлорметана и метанола (9:1) с 0,7 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане. Полученную соль перекристаллизуют из смеси этанола и воды (95:5). Получают 0,27 г (0,55 ммоль) ожидаемого продукта.
Температура плавления: 309-310°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 11,5 (с, ΝΗ); 9,6 (с, 1Н); 8,4-8,5 (с, 1Н); 8,3 (с, 2Н); 7,9 (м, 3Н); 7,4 (м, 2Н); 7,4 (д, 1Н); 7,1 (м, 2Н); 6,1 (с, 2Н); 3,9 (с, 3Н), 2,9 (с, 3Н).
Пример 5 (соединение № 8).
Ν-(1 -Метил-1Н-индол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
5.1. 2-(трет-Бутилоксикарбониламино)-3-метилпиридин.
В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 31 г (142,03 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 35 мл гексана, который доводят до температуры кипения с обратным холодильником. Тогда добавляют по каплям в течение периода времени 2 ч раствор 10 г (88,77 ммоль) 2амино-3-метилпиридина в 10 мл этилацетата. Кипячение с обратным холодильником поддерживают в течение 1 ч после окончания добавления. После возврата к комнатной температуре добавляют 20 мл гексана и осадок белого цвета, образовавшийся после перемешивания реакционной смеси, отделяют путем фильтрации, промывают гексаном и высушивают при пониженном давлении. Получают 15,5 г (74,43 ммоль) кристаллов белого цвета.
!Н-ЯМР (СБС13), δ (м.д.): 8,3 (дд, 1Н); 7,5 (дд, 1Н); 7,4 (С, ΝΗ); 7,1 (ддд, 1Н); 2,3 (с, 3Н); 1,5 (с, 9Н).
5.2. Этил-1Н -пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-карбоксилат.
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и в которой поддерживают атмосферу азота, вводят 5 г (24,01 ммоль) продукта, полученного на стадии 5.1, и 50 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют по каплям и при поддерживании температуры ниже 5°С 30 мл (48,02 ммоль) 1,6 М раствора бутиллития в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С, таким образом полученное литийорганическое производное добавляют к раствору 7,08 г (48,02 ммоль) диэтилоксалата в 50 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому при температуре -3°С. Затем реакционную среду оставляют стоять до повышения температуры до комнатной. После этого среду выливают в раствор 25 мл 6н. соляной кислоты, охлажденный до температуры 0°С, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученную смесь затем перемешивают при температуре 50°С в течение 2 ч, потом при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную среду доводят до рН 3 с помощью гидроксида натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют ее и выпаривают ее при пониженном давлении. Получают 1,8 г (9,46 ммоль) продукта, используемого таким, какой есть, на следующих стадиях.
!Н-ЯМР (СОС13), δ (м.д.): 8,8 (дд, 1Н); 8,15 (дд, 1Н); 7,2 (м, 2Н); 4,5 (кв, 2Н); 1,5 (т, 3Н).
5.3. Этил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-карбоксилат.
Способ А.
В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой и в которой поддерживают атмосферу аргона, вводят 1,64 г (41,01 ммоль) гидрида натрия, предварительно промытого нпентаном, затем 180 мл безводного диметилформамида. Добавляют, порциями, 6 г (31,55 ммоль) продукта, полученного на стадии 5.2. Затем реакционную среду выдерживают в течение 1 ч при температуре 50°С. После этого по каплям добавляют раствор 7,15 г (37,85 ммоль) 3-фторбензилбромида в 10 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденный раствор разбавляют в смеси из 200 мл воды со льдом и 200 мл этилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают последовательно с помощью 100 мл воды и 100 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и нгептана. Получают 5,73 г продукта, который используют таким, какой есть, на следующих стадиях.
Способ В.
К раствору 5,2 г (27,34 ммоль) продукта, полученного на стадии 5.2, в 250 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в инертной атмосфере, последовательно добавляют, при перемешивании, 5,28 г (41 ммоль) 3-фторбензилового спирта, затем 10,87 г (41 ммоль) трифенилфосфина. После этого добавляют по каплям и при температуре 0°С 7,36 г (41 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь тогда перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют смесь пентана и диэтилового эфира и осадок удаляют путем отфильтровывания. После концентрирования при пониженном давлении полученное масло очищают последователь
- 13 013747 ными хроматографиями на колонке с силикагелем. Выделяют 6,2 г продукта.
’Н-ЯМР (СЛС1з), δ (м.д.): 8,6 (дд, 1Н); 8,1 (дд, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,2 (м, 2Н); 6,95 (м, 3Н); 6,0 (с, 2Н); 4,4 (кв, 2Н); 1,4 (т, 3Н).
5.4. Ы-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбокса- мид.
При охлаждении, в атмосфере аргона и при перемешивании магнитной мешалкой, к раствору 1,75 мл (3,50 ммоль) триметил-алюминия в 5 мл безводного толуола добавляют раствор 0,31 г (1,75 ммоль) 5амино-1-метилиндола в 10 мл безводного толуола. Реакционную среду выдерживают при температуре 50°С в течение 2 ч. Затем добавляют 0,52 г (1,75 ммоль) сложного эфира, полученного на стадии 5.3, в виде раствора в толуоле и в течение 5 часов кипятят с обратным холодильником. К охлажденному раствору добавляют этилацетат, смесь воды со льдом, затем 1н. соляную кислоту. После декантации водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Твердое вещество обрабатывают раствором гидроксида натрия и этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют ее при пониженном давлении. Полученное твердое вещество порошкуют при использовании петролейного эфира, его отделяют путем фильтрации и высушивают при пониженном давлении. Получают 0,56 г ожидаемого продукта.
Температура плавления: 191-191,5°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-Ό6), δ (м.д.): 10,3 (с, 1Н); 8,45 (дд, 1Н); 8,2 (дд, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,35 (м, 3Н); 7,25 (м, 3Н); 6,95 (м, 3Н); 6,4 (д, 1Н); 5,95 (с, 2Н); 3,75 (с, 3Н).
Пример 6 (соединение № 9). Гидрохлорид (3:2) Ы-(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамида.
Следуют методике, описанной в случае стадии 5.4 примера 5, исходя из 0,5 г (1,68 ммоль) этил-1[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата, полученного по методике, описанной в случае стадии 5.3 примера 5, 1,68 мл (3,35 ммоль) 2 М раствора триметилалюминия в толуоле и 0,30 г (2,01 ммоль) 5-амино-1-метилбензимидазола. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч и выдерживания в течение ночи при комнатной температуре добавляют смесь воды со льдом и 1н. соляную кислоту. Осадок отделяют путем отфильтровывания, промывают его водой и высушивают его при пониженном давлении. Получают 0,42 г (1,05 ммоль) продукта, который обрабатывают с помощью 15 мл диэтилового эфира, к которому добавляют 1,1 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, твердое вещество отфильтровывают, промывают его диэтиловым эфиром и высушивают его при пониженном давлении. Получают 0,48 г ожидаемого продукта в форме гидрохлорида.
Температура плавления: 171-197°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-Ό6), δ (м.д.): 10,85 (с, ΝΗ); 9,5 (с, 1Н); 8,45 (м, 2Н); 8,25 (дд, 1Н); 7,9 (м, 2Н); 7,6 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 6,9 (м, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 4,0 (с, 3Н).
Пример 7 (соединение № 10).
№(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2карбоксамид.
В атмосфере аргона и при перемешивании магнитной мешалкой к раствору 2,51 мл (5,03 ммоль) триметилалюминия в 20 мл безводного толуола добавляют 0,33 г (2,01 ммоль) 7-амино-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-она. Реакционную смесь выдерживают при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем медленно добавляют 0,5 г (1,68 ммоль) сложного эфира, полученного на стадии 5.3 примера 5, в виде раствора в 5 мл толуола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденному раствору добавляют воду и разбавленную соляную кислоту. Осадок отделяют путем фильтрации, промывают его водой и высушивают его при пониженном давлении. Обрабатывают его дихлорметаном, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают ее и концентрируют ее при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Выделяют 0,48 г (1,16 ммоль) ожидаемого продукта.
Температура плавления: 280-282°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-Ό6), δ (м.д.): 10,45 (с, ΝΗ); 10,1 (с, ΝΗ); 8,45 (д, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,4 (Μι 2Н); 7,3-6,8 (м, 7Н); 5,9 (с, 2Н); 2,8 (т, 2Н); 2,4 (т, 2Н).
Пример 8 (соединение № 11).
Г идрохлорид (1:1) №(Хинолин-7-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2карбоксамида.
8.1. 1-[(3-Фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч раствор 0,6 г (2,01 ммоль) сложного эфира, полученного на стадии 5.3, и 0,23 г (4,02 ммоль) гидроксида калия в 60 мл метанола. Концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой, которую подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадок отделяют путем фильтрации, промывают его водой и высушивают его при пониженном дав
- 14 013747 лении. Получают 0,37 г продукта, который используют таким, какой есть, на следующих стадиях.
8.2. Гидрохлорид (1:1) №(хинолин-7-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2карбоксамида.
В колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,37 г (1,37 ммоль) кислоты, полученной на стадии 8.1, 40 мл дихлорметана и 1 мл (13,69 ммоль) тионилхлорида. Таким образом полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении добавляют 50 мл безводного диэтилового эфира, 0,35 г (1,64 ммоль) 7аминохинолиндигидрохлорида (^0-03/068749) и раствор 0,58 г (5,48 ммоль) карбоната натрия в 5 мл воды. Реакционную среду перемешивают в течение ночи и органический растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют воду, осадок отделяют путем фильтрации. Полученное твердое вещество обрабатывают дихлорметаном, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат ее над сульфатом натрия и концентрируют ее при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и этанола (95:5). Продукт обрабатывают с помощью 20 мл диэтилового эфира и 1 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем раствор перемешивают в течение ночи. Твердое вещество отделяют путем фильтрации, промывают его диэтиловым эфиром. Снова промывают его горячим этанолом. После возврата к комнатной температуре его отделяют путем фильтрации и высушивают его в сушильном шкафу при пониженном давлении. Получают 0,19 г ожидаемого продукта.
Температура плавления: 260-262°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ80-Ό6), δ (м.д.): 11,2 (с, 1Н); 9,15 (д, 1Н); 8,9 (м, 2Н); 8,5 (м, 1Н); 8,3 (м, 2Н); 8,15 (м, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 6,9 (м, 3Н); 6,0 (с, 2Н).
Пример 9 (соединение № 12). №(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-1-(фенилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
Сначала получают этил-1-(фенилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат по методике, описанной в примере 5.3В, исходя из продукта, полученного согласно примеру 5.2, и бензилового спирта. Затем следуют методике, описанной в случае стадии 5.4. примера 5, исходя из этил-1-(фенилметил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (1 экв.), 2 М раствора триметилалюминия в толуоле (1,5 экв.) и 5-амино-1-метилиндола (1,2 экв.). Сырой продукт реакции очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем.
Температура плавления: 181-182°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ80-Ό6), δ (м.д.): 10,3 (1Н, ΝΗ); 8,45 (д, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,4-7,05 (м, 10Н); 6,4 (д, 1Н); 5,95 (с, 2Н), 3,8 (с, 3Н).
Пример 10 (соединение № 13).
N-(1 -Метил-1Н-индол-5-ил)-1-(фенилэтил)-1Н-пирроло [2, 3-Ь] -пиридин-2-карбоксамид.
Сначала получают этил-1-(фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат по методике, описанной в примере 5.3В, исходя из продукта, полученного согласно примеру 5.2, и 2-фенилэтанола. Затем следуют методике, описанной в случае стадии 5.4. примера 5, исходя из этил-1-(фенилэтил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (1 экв.), 2М раствора триметилалюминия в толуоле (1,5 экв.) и 5амино-1-метилиндола (1,2 экв.). Сырой продукт реакции очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем.
Температура плавления: 196-199°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ80-Ό6), δ (м.д.): 10,25 (с, ΝΗ); 8,45 (д, 1Н); 8,15 (дд, 1Н); 8,0 (с, 1Н); 7,5-7,1 (м, 10Н); 6,45 (д, 1Н); 4,9 (т, 2Н); 3,8 (с, 3Н); 3,05 (т, 2Н).
Пример 11 (соединение № 14). Гидрохлорид (3:2) №(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил) метил] - 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамида.
В колбу емкостью 100 мл, охлажденную до температуры 0°С и снабженную перемешиванием магнитной мешалкой, вводят, при продувке азотом, 1,68 мл (3,35 ммоль) 2М раствора триметилалюминия в толуоле и 20 мл безводного толуола. Затем, маленькими порциями, добавляют 0,33 г (2,01 ммоль) 5амино-2-метилбензотиазола. Реакционную смесь выдерживают при температуре 50°С в течение 30 мин, затем добавляют, по каплям в течение 5 мин, раствор 0,5 г (1,68 ммоль) сложного эфира, полученного на стадии 5.3, в 20 мл безводного толуола. Реакционную смесь после этого кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К охлажденному до температуры 0°С раствору затем добавляют 50 мл смеси воды со льдом и 20 мл этилацетата. После перемешивания в течение 30 мин образовавшееся твердое вещество удаляют путем фильтрации, промывают водой и этилацетатом. После декантации водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Соответствующий гидрохлорид получают путем обработки раствором хлороводорода в диэтиловом эфире. Выделяют 0,475 г ожидаемого продукта.
Температура плавления: 211-212°С.
!Н-ЯМР (ΌΜ80-Ό6), δ (м.д.): 10,65 (с, 1Н); 8,5 (дд, 1Н); 8,4 (д, 1Н); 8,2 (дд, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 7,75
- 15 013747 (дд, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 6,9 (м, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 2,8 (с, 3Н).
Пример 12 (соединение № 15). №(1-Метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
12.1. 2-Амино-3-иод-5-фторпиридин.
В двугорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 5 г (44,6 ммоль) 2амино-5-фторпиридина, 13,9 г (44,6 ммоль) сульфата серебра и 400 мл этанола. Затем маленькими порциями добавляют 11,31 г (44,6 ммоль) порошкообразного иода. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную суспензию желтого цвета фильтруют, осадок промывают этанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата (200 мл) и раствора карбоната натрия (200 мл). После разделения органическую фазу промывают последовательно 25%-ным водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью н-гептана и этилацетата. Получают 2,67 г (11,22 ммоль) ожидаемого продукта.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 7,95 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 5,9 (с, ΝΗ2).
12.2. 5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
В запаиваемую пробирку емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой и продуваемую аргоном, вводят 0,5 г (2,10 ммоль) 2-амино-3-иод-5-форпиридина, полученного на стадии 12.1, 0,55 г (6,3 ммоль) пирувиновой кислоты, 0,71 г (6,3 ммоль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (ЭЛБСО) и 15 мл безводного диметилформамида. Спустя несколько минут добавляют 0,05 г (0,22 ммоль) ацетата палладия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и при пропускании аргона в течение 20 мин, затем быстро запаивают и выдерживают при температуре 100°С в течение 2 ч 30 мин. Охлажденный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток затем обрабатывают этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл). Органическую фазу промывают водой, затем экстрагируют два раза по 50 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Щелочные водные фазы объединяют, охлаждают до температуры 0°С, после чего подкисляют путем добавления соляной кислоты (рН 3). Среду экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,158 г (0,88 ммоль) ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.
’Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 13,2 (с, 1Н); 12,4 (с, 1Н); 8,4 (д, 1Н); 7,95 (дд, 1Н); 7,1 (д, 1Н).
12.3. Этил-5 -фтор-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-карбоксилат.
В колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,2 г (1,11 ммоль) кислоты, полученной на стадии 12.2, и 10 мл этанола. Добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты к смеси, которую затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом (50 мл), который промывают последовательно 1н. водным раствором гидроксида натрия (2 раза по 10 мл), водой (10 мл), затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют ее при пониженном давлении. Выделяют 0,21 г ожидаемого продукта.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 12,6 (с, ΝΗ); 8,4 (д, 1Н); 8,0 (дд, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 4,35 (кв, 2Н); 1,35 (т, 3Н).
12.4. Этил-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 0,2 г (0,96 ммоль) продукта, полученного на стадии 12.3, в 15 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в инертной атмосфере, последовательно добавляют, при перемешивании, 0,18 г (1,44 ммоль) 3-фторбензилового спирта, затем 0,39 г (1,44 ммоль) трифенилфосфина. После этого по каплям и при температуре 0°С добавляют 0,26 г (1,44 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Выделяют 0,26 г (0,82 ммоль) ожидаемого продукта.
12.5. №(1-Метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, охлажденную до температуры 0°С и снабженную перемешиванием магнитной мешалкой, вводят, при продувке азотом, 0,18 г (1,23 ммоль) 5-амино-1метилбензимидазола и 10 мл безводного толуола. К этому раствору затем медленно добавляют 0,95 мл (1,90 ммоль) 2М раствора триметилалюминия в толуоле. Полученную реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и перемешивают при постепенном достижении температуры 70°С. Тогда добавляют, по каплям и в течение 5 мин, с помощью капельной воронки, раствор 0,3 г (0,95 ммоль) продукта, полученного на стадии 12.4, в 10 мл безводного толуола. Реакционную смесь после этого кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К охлажденному до температуры 0°С раствору после этого добавляют 20 мл холодной воды с последующим добавлением 10 мл 1н. соляной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч осадок отделяют путем фильтрации, промывают его водой и высушивают его при пониженном давлении. Получают 0,22 г
- 16 013747 (0,53 ммоль) ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 266268°С.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 9,5 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 7,9 (с, 2Н); 7,5 (м, 3Н); 7,3-6,8 (м, 5Н); 5,9 (с, 2Н); 3,95 (с, 3Н).
Пример 13 (соединение № 16).
Ν-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-2-карбоксамид.
13.1. 2-Амино-3 -иод-5-(трифторметил)пиридин.
В двугорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2 г (12,34 ммоль) 2амино-5-трифторметилпиридина, 3,85 г (12,34 ммоль) сульфата серебра и 80 мл этанола. Затем к перемешиваемой при комнатной температуре реакционной среде маленькими порциями добавляют 3,13 г (12,34 ммоль) порошкообразного иода. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную суспензию желтого цвета фильтруют, осадок промывают этанолом и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Таким образом, полученный остаток обрабатывают дихлорметаном (200 мл). Органическую фазу промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидроксида натрия, водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат ее над сульфатом натрия и концентрируют ее при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью н-гептана и этилацетата. Получают 1,71 г (5,94 ммоль) продукта в виде порошка розового цвета.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6), δ (м.д.): 8,3 (с, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 6,8 (с, ΝΗ2).
13.2. 5-Трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
В запаиваемую пробирку емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой и продуваемую аргоном, вводят 2 г (6,94 ммоль) продукта, полученного на стадии 13.1, 1,51 г (20,83 ммоль) пирувиновой кислоты, 2,41 г (20,83 ммоль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (ЭЛВСО) и 20 мл безводного диметилформамида. Спустя несколько минут добавляют 2 г (8,91 ммоль) ацетата палладия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и при пропускании аргона в течение 20 мин, затем быстро запаивают и выдерживают при температуре 110°С в течение 6 ч. Охлажденный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток затем обрабатывают этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу экстрагируют два раза по 50 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Щелочные водные фазы объединяют, охлаждают до температуры 0°С, после чего подкисляют путем добавления соляной кислоты (рН 3). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,67 г (2,91 ммоль) ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета, который используют таким, какой есть, на следующих стадиях.
1Н-ЯМР (ОМ8О-06), δ (м.д.): 12,8 (с, 1Н); 8,7 (д, 1Н); 8,5 (д, 1Н); 7,2 (с, 1Н).
13.3. Этил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
В колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,3 г (1,3 ммоль) кислоты, полученной на стадии 13.2, и 50 мл этанола. К этому раствору добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч.
Охлажденный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном (100 мл), органическую фазу промывают последовательно 1н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл), водой (20 мл), затем водным насыщеным раствором хлорида натрия. Сушат ее над сульфатом натрия, затем концентрируют ее при пониженном давлении. Выделяют 0,29 г (1,12 ммоль) ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.
1Н-ЯМР (ОМ8О-08), δ (м.д.): 12,95 (с, ΝΗ); 8,8 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 4,4 (кв, 2Н); 1,35 (т, 3Н).
13.4. Этил-5 -трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 0,3 г (1,16 ммоль) продукта, полученного на стадии 13.3, в 20 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в инертной атмосфере, последовательно добавляют, при перемешивании, 0,23 г (1,74 ммоль) 3-фторбензилового спирта, затем 0,46 г (1,74 ммоль) трифенилфосфина. После этого, по каплям, добавляют 0,31 г (1,74 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата. Выделяют 0,34 г (0,93 ммоль) ожидаемого продукта.
'Н-ЯМР (ОМ8О-06), δ (м.д.): 8,9 (д, 1Н); 8,7 (д, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,4-6,95 (м, 2Н); 6,85 (м, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 1,3 (т, 3Н).
13.5. Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-карбоксамид.
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, охлажденную до температуры 0°С и снабженную перемешиванием магнитной мешалкой, вводят, при продувке азотом, 0,17 г (1 ммоль) 5-амино-1,2-диметилбензимидазола и 10 мл безводного толуола. К этому раствору затем медленно добавляют 0,77 мл (1,54 ммоль) 2М раствора триметилалюминия в толуоле. Полученную реакционную смесь выдерживают в ат
- 17 013747 мосфере азота и перемешивают при постепенном достижении температуры 70°С. При этой температуре добавляют по каплям и в течение 5 мин раствор 0,3 г (0,77 ммоль) продукта, полученного на стадии 13.4, в 10 мл безводного толуола. Реакционную смесь после этого кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К охлажденному до температуры 0°С раствору потом добавляют 20 мл холодной воды. После перемешивания в течение 90 мин осадок, который образуется, экстрагируют три раза этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические фазы промывают последовательно с помощью 20 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 40 мл воды и 20 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Полученное твердое вещество перекристаллизуют из смеси изопропанола и этанола (9:1), получая 0,23 г (0,48 ммоль) ожидаемого продукта в виде кристаллов белого цвета.
Температура плавления: 263-265°С.
1Н-ЯМР (ПМ8О-О6), δ (м.д.): 11 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 7,9 (м, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 6,95 (м, 3Н); 5,95 (с, 2Н); 3,9 (с, 3Н); 2,8 (с, 3Н).
Пример 14 (соединение № 18). Ы-(2-Метил-1Н-бензотиазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил) метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
Следуют методике, описанной в случае стадии 13.5 примера 13, исходя из 0,35 г (0,96 ммоль) этил5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (пример 13.4) и 0,17 г (1,06 ммоль)5-амино-2-метилбензотиазола. Выделяют 0,34 г ожидаемого соединения.
Температура плавления: 204-206°С.
1Н-ЯМР (ПМ8О-О6), δ (м.д.): 10,78 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 7,97 (д, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,28 (м, 1Н); 6,95 (м, 3Н); 5,95 (д, 2Н); 2,8 (с, 3Н).
Пример 15 (соединение № 19). Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
Следуют методике, описанной в примере 11, исходя из 0,4 г (1,34 ммоль) этил-1-[(3фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (пример 5.3) и 0,25 г (1,61 ммоль)5-амино1,2-диметилбензимидазола. Выделяют 0,477 г ожидаемого соединения.
Температура плавления: 242-244°С.
!Н-ЯМР (ПМ8О-О6), δ (м.д.): 2,49 (с, 3Н); 3,69 (с, 3Н); 5,91 (с, 2Н); 6,94 (м, 3Н); 7,22 (м, 2Н); 7,39 (м, 3Н); 7,79 (с, 1Н); 8,19 (дхд, 1Н); 8,41 (д, 1Н); 10,31 (с, 1Н).
Пример 16 (соединение № 6). Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид.
Следуют методике, описанной в случае стадии 2.4 примера 2, исходя из 0,3 г (0,95 ммоль) этил-5фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (пример 2.3) и 0,183 г (1,14 ммоль) 5-амино-1,2-диметилбензимидазола. Выделяют 0,21 г ожидаемого соединения. Температура плавления: 245-247°С.
!Н-ЯМР (ПМ8О-П6), δ (м.д.): 10,59 (с, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 7,4 (м, 5Н); 7,01 (м, 3Н); 5,91 (с, 2Н); 3,71 (с, 3Н); 2,49 (с, 3Н).
Пример 17 (соединение № 5). Ы-(2-Метил-1Н-бензотиазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид.
Следуют методике, описанной в случае стадии 2.4 примера 2, исходя из 0,3 г (0,95 ммоль) этил-5фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (пример 2.3) и 0,189 мг (1,14 ммоль) 5-амино-2-метилбензотиазола. Выделяют 0,36 г ожидаемого соединения. Температура плавления: 193-195°С.
!Н-ЯМР (ПМ8О-О6), δ (м.д.): 10,87 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 7,98 (д, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 7,35 (м, 3Н); 6,99 (м, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 2,79 (с, 3Н).
Пример 18 (соединение № 7). Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фенил-1-[(3-фторфенил) метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид.
18.1. 4-Метил-5-нитро-2-фенилпиридин.
В течение 12 ч кипятят с обратным холодильником смесь 2 г (11,59 ммоль) 2-хлор-4-метил-5нитропиридина, 1,41 г (11,59 ммоль) фенилбороновой кислоты, 1,33 г (1,16 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 4 г (28,97 ммоль) карбоната калия в виде суспензии в 50 мл дегазированного диоксана. Смесь затем охлаждают, разбавляют с помощью 50 мл этилацетата, последовательно промывают два раза по 20 мл воды, затем с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюенты: гептан-этилацетат), затем перекристаллизуют из смеси изопропанола и диизопропилового эфира. Таким образом, получают 2,19 г твердого вещества желтого цвета, которое используют таким, какое есть, при продолжении синтеза.
18.2. Этил-3-(5-нитро-2-фенилпиридин-4-ил)-2-оксопропионат.
При комнатной температуре в течение 4 ч перемешивают смесь из 1,3 г (6,07 ммоль) 4-метил-3нитро-2-фенилпиридина, полученного на стадии 18.1, и 1,01 г (6,68 ммоль) 1,8-диазабицикло
- 18 013747 [5,4,0]ундец-7-ена в 4,14 мл диэтилоксалата. Спустя это время смесь разбавляют с помощью 30 мл этилацетата, 20 мл воды и 2 мл уксусной кислоты. Полученный раствор экстрагируют два раза по 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают последовательно два раза по 20 мл воды, затем с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюенты: гептан-этилацетат). Таким образом, получают 1,46 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
18.3. Этил-5 -фенил-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-2-карбоксилат.
В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником смесь из 1,3 г (4,3 ммоль) этил-3-(5-нитро-2фенилпиридин-4-ил)-2-оксопропионата, полученного на стадии 18.2, и 0,71 г (12,89 ммоль) порошкообразного железа в смеси 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония, 20 мл тетрагидрофурана и 40 мл этанола. Реакционную смесь затем охлаждают, потом фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют до трети его объема при пониженном давлении, после чего экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы последовательно промывают два раза по 20 мл воды, затем с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюенты: гептан - этилацетат). Таким образом, получают 0,93 г ожидаемого продукта в виде порошка бежевого цвета.
18.4. Этил-5-фенил- 1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-с]-пиридин-2-карбоксилат.
К перемешиваемому при температуре 0°С и в атмосфере аргона раствору 1 г (3,76 ммоль) этил-5фенил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 18.3, в 30 мл безводного тетрагидрофурана последовательно добавляют 0,72 г (5,63 ммоль) 3-фторбензилового спирта, 1,47 г (5,63 ммоль) трифенилфосфина, затем 1,01 г (5,63 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Смесь затем перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С, концентрируют при пониженном давлении, потом очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюенты: гептан-этилацетат). Таким образом, получают 1,1 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
18.5. Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фенил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-2-карбоксамид (соединение № 7).
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, охлажденную до температуры 0°С и снабженную перемешиванием магнитной мешалкой, вводят, при продувке азотом, 0,217 г (1,35 ммоль) 5-амино-1,2диметилбензимидазола и 5 мл безводного толуола. К этому раствору затем медленно добавляют 0,84 мл (1,68 ммоль) 2 М раствора триметилалюминия в толуоле. Полученную реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и перемешивают при постепенном достижении температуры 70°С. При этой температуре добавляют, по каплям в течение 5 минут, раствор 0,42 г (1,12 ммоль) этил-5-фенил-1-[(3-фторфенил) метил]-1Н-пирроло[2,3-с]-пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 18.4, в 10 мл безводного толуола. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К охлажденному до температуры 0°С раствору после этого добавляют 20 мл холодной воды. После перемешивания в течение 90 мин раствор экстрагируют три раза этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические фазы последовательно промывают с помощью 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 40 мл воды и 20 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество порошкуют в кипящем диизопропиловом эфире, затем перекристаллизуют из смеси изопропанола и метанола (9:1), получая 0,187 г ожидаемого продукта в виде порошка бежевого цвета.
Температура плавления: 288-290°С.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-Ό6), δ (м.д.): 10,6 (с, 1Н); 9,08 (с, 1Н); 8,27 (с, 1Н); 8,1 (д, 2Н); 7,98 (с, 1Н); 7,41 (м, 7Н); 7,01 (м, 3Н); 5,98 (С, 2Н); 3,71 (с, 3Н); 2,48 (с, 3Н).
Пример 19 (соединение № 24). Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3фторфенил)метил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид.
19.1. 3-Амино -2-иод-6 -трифторметилпиридин.
Добавляют, несколькими порциями, 1,56 г (6,17 ммоль) иода к перемешиваемой в атмосфере аргона при температуре 20°С смеси 1 г (6,17 ммоль) 3-амино-6-трифторметилпиридина и 1,25 г (6,17 ммоль) сульфата серебра в 40 мл этанола. Перемешивание поддерживают в течение 18 ч. Полученную суспензию желтого цвета отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают с помощью 100 мл дихлорметана. Органическую фазу последовательно промывают с помощью 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 20 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюенты: гептан-этилацетат). Таким образом, получают 1,17 г ожидаемого продукта, который используют таким, какой есть, при продолжении синтеза.
19.2. 5-Трифторметилпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
В атмосфере аргона в запаиваемую пробирку вводят 0,5 г (1,74 ммоль) 3-амино-2-иод-6-трифтор
- 19 013747 метилпиридина, полученного на стадии 19,1, 0,45 г (5,21 ммоль) пирувиновой кислоты, 0,51 мл (5,21 ммоль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана и 10 мл безводного диметилформамида. Раствор дегазируют в течение нескольких минут, затем добавляют 0,19 г (0,87 ммоль) ацетата палладия, пробирку закрывают и кипятят с обратным холодильником при температуре 130°С в течение 4 ч. Затем охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают с помощью 100 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывают два раза по 50 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Щелочные водные фазы объединяют, охлаждают до температуры 0°С, подкисляют путем добавления соляной кислоты, после чего экстрагируют 4 раза по 50 мл этилацетата. Эти органические фазы объединяют, промывают с помощью 20 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,22 г продукта, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
19.3. Этил-5-трифторметилпирроло[3, 2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
мл (18,71 ммоль) концентрированной серной кислоты добавляют к раствору 0,2 г (0,87 ммоль) 5трифторметилпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 19.2, в 10 мл этанола. Перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч, затем охлаждают раствор, который концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток потом обрабатывают с помощью 50 мл дихлорметана, затем промывают последовательно с помощью 20 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 40 мл воды и 20 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,19 г продукта, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
19.4. Этил-1-(3-фторбензил)-5-трифторметилпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
К раствору 0,2 г (0,77 мл) этил-5-трифторметилпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 19.3, в 120 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому при температуре 0°С в атмосфере аргона, последовательно добавляют 0,13 мл (1,16 ммоль) 3-фторбензилового спирта, 0,3 г (1,16 ммоль) трифенилфосфина, затем 0,2 г (1,16 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюенты: гептан-этилацетат). Таким образом, получают 0,21 г ожидаемого продукта в виде масла желтого цвета.
19.5. Ы-(1,2-Днметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 24).
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, охлажденную до температуры 0°С и снабженную перемешиванием магнитной мешалкой, вводят, при продувке азотом, 0,097 г (0,6 ммоль) 5-амино-1,2-диметилбензимидазола и 5 мл безводного толуола. К этому раствору затем медленно добавляют 0,41 мл (0,59 ммоль) 2М раствора триметилалюминия в толуоле. Полученную реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и перемешивают при постепенном достижении температуры 70°С. При этой температуре добавляют, по каплям в течение 5 мин, раствор 0,2 г (0,55 ммоль) этил-1-(3-фторбензил)-5-трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пнрндин-2карбоксилата, полученного на стадии 19.4, в 10 мл безводного толуола. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. К охлажденному до температуры 0°С раствору после этого добавляют 20 мл холодной воды. После перемешивания в течение 90 мин раствор экстрагируют три раза этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические фазы последовательно промывают с помощью 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 40 мл воды и 20 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество порошкуют в кипящем диизопропиловом эфире, получая, после высушивания, 97 мг ожидаемого продукта в виде порошка светло-желтого цвета.
Температура плавления: 249-251°С.
'Н-ЯМР (ΌΜ§Θ-Ό6), δ (м.д.): 10,6 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,49 (м, 2Н); 7,31 (м, 1Н); 7,01 (м, 3Н); 5,95 (с, 2Н); 3,72 (с, 3Н); 2,48 (с, 3Н).
В нижеследующих табл. 1 и 2 представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений общей формулы (I) согласно изобретению. В табл. 1 иллюстрируются соединения общей формулы (I), в которой пирролопиридиновое ядро представляет собой возможно замещенный пирроло[2,3-с]пиридин. В табл. 2 иллюстрируются соединения общей формулы (I), в которой пирролопиридиновое ядро представляет собой возможно замещенный пирроло[2,3-Ь]пиридин. В табл. 3 иллюстрируются соединения общей формулы (I), в которой пирролопиридиновое ядро представляет собой возможно замещенный пирроло[3,2-с]пиридин. В табл. 4 иллюстрируются соединения общей формулы (I), в которой пирролопиридиновое ядро представляет собой возможно замещенный пирроло[3,2-Ь]пиридин.
В этих таблицах:
в колонке «Т.пл.» указываются температуры плавления продуктов в градусах Цельсия (°С);
в колонке «Соль» знак «-» означает соединение в форме свободного основания, тогда как «НС1» означает соединение в виде гидрохлорида и указанное в скобках соотношение означает соотношение (кислота: основание);
Р11 означает фенильную группу.
- 20 013747
Таблица 1
хЧрТ н
Л-
Ν \
№ X п Ζΐ» ^2т Ζ^, Ζ4? Ζβ νν Соль Т.пл. (’С)
1 Η 1 Η, Ε, Η, Η, Н 1 -метилиндол-5-ил - 213- 214,5
2 5-Г 1 Η, Ε, Η, Η, Н 1-метилбензимидазол-5-ил 279- 281
3 5-С1 1 Η, Ε, Η, Η, Н 1,2-диметилбензимидазол*5-ил - 240- 242
4 Н 1 Η, Ρ, Η, Η, Н 1,2-диметилбензимидазол-5-ил НС1 (2:1) 309- 310
5 5-Е 1 Η, Ε, Η, Η, Н 2-метилбензотиазол-5-ил 193- 195
6 5-Е 1 Η, Ε. Η, Η, Н 1,2-диметилбензимидазол-5-ил - 245- 247
7 5-ΡΙ1 1 Η, Ε, Η, Η, Н 1,2-диметилбензимидазол-б-ил) - 288- 290
Таблица 2
№ X п —ή Ζζ> Σ3, Ζ^ι V/ Соль Т.лл (’С)
8 н 1 Η, Ε, Η, Η, Η 1 -метилиндол-5-ил - 191 - 191,5
9 н 1 Η, Ε, Η, Η, Η 1 -метилбензи мидазол-5-ил НС! (3:2) 171 - 177
10 н 1 Η, Ε, Η, Η, Η 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7 -ил 280- 282
11 н 1 Η, Ρ, Η, Η, Η хинолин-7-ил НС1 (1:1) 260- 262
12 н 1 Η, Η, Η, Η, Η 1 -метилиндол-5-ил 181 - 182
13 н 2 Η, Η, Η, Η, Η 1-метилиндол-5-ил - 196- 199
14 н 1 Η, Ρ, Η, Η, Η 2-метилбензотиаэол-5-ил НС! (3:2) 211 - 212
15 5-Р 1 Η, Ρ, Η, Η, Η 1 - м эти л б енз и м ид аз ол ~5-и л 266- 268
16 5-СРз 1 Η, Ε, Η, Η, Η 1,2-диметилбензиыидазол-5-ил 263- 265
17 5-СР3 1 Η, Ε, Η, Η, Η 1-метил инд ол-5-ил 229- 231
18 5-СЕз 1 Η, Ε, Η, Η, Η 2-метилбензотиазол-5-ил 204- 206
19 Н 1 Η, Ε, Η, Η, Η 1,2-диметилбензимидазол-5-ил 242- 244
20 5-Е 1 Η, Ρ, Η, Η, Η 1,2-д иметилбензим идазол-5-ил 226- 228
21 Н 0 Η, Η, Η, Η, Η 1,2-диметилбензимидазол-5-ил) 286- 288
- 21 013747
Таблица 3
Η
№ X η Ζ-ι, Ζ3, Ζ* Ζ, νν Соль Т.пл. ГС)
22 н 1 Η, Ρ, Η, Η, Η 1,2-диметипбензимидазоЛ‘5-ил) - 263- 264
Таблица 4
№ X η Ζ,,Ζζ,Ζ^,Ζ; νν Соль Т.пл. (»С)
23 Η 1 Η, Ρ, Η, Η, Η 1-метилбензимидазол-5-ил - 277- 281
24 5-СРз 1 Η, Ρ, Η, Η, Η 1,2-диметилбензимидазол-5-ил - 249- 251
25 Η 1 Η, Η, Η, Η, Η 2-метилбензотиазол-5-ил - 263- 265
26 Η 1 Η, Ρ, Η, Η, Η 1,2-диметилбензимид азол-5-ил) - 245- 247
Соединения согласно изобретению подвергали фармакологическим испытаниям ίη νίίτο и ίη νίνο, которые выявили, что они представляют интерес в качестве веществ с терапевтическими активностями.
Тест в отношении ингибирования тока, индуцируемого капсаицином в БКС крысы. Первичная культура ганглионарных клеток заднего корешка (БКС) крысы
Нейроны ΌΚΟ естественным образом продуцируют рецептор ТКРУ1.
Первичные культуры ИКС новорожденных крыс приготовляли из крысят в возрасте 1 день. Кратко, после препарирования, ганглии трипсинировали и клетки механически раздробляли путем осторожного растирания в порошок. Клетки ресуспендировали в базальной культуральной среде Игла, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ КС1, 2 мМ глутамина, 100 мкг/мл гентамицина и 50 нг/мл фактора роста нервной ткани, затем помещали на тонкие стеклянные пластинки, покрытые ламинином (0,25х105 клеток на пластинку), которые затем помещали в 12-луночные планшеты Корнинга. Клетки инкубировали при температуре 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% ί,Ό: и 95% воздуха. После 48 ч культивирования добавляли цитозин-З-И-арабинозид (1 мкМ) для предотвращения развития не нейронных клеток. Пластинки переносили в экспериментальные камеры для исследований фиксации потенциала после культивирования в течение 7-10 суток.
Электрофизиология
Измерительные камеры (объем 800 мкл), содержащие клеточный препарат, помещали на предметный столик инвертированного микроскопа (Ο1утρи8 1МТ2), снабженный оптикой НоГГтап (Μοάιιίαΐίοη Сопйай, Нью-Йорк), и проводили наблюдения при 400-кратном увеличении. Камеры непрерывно перфузировали под силой тяжести (2,5 мл/мин) с помощью дозатора растворов, имеющего 8 входных отверстий, и единственный выход которого, образованный полиэтиленовой трубкой (отверстие 500 мкм), помещали менее чем за 3 мм от исследуемой клетки. Использовали конфигурацию «целая клетка» по методу фиксации потенциала. Пипетки из боросиликатного стекла (сопротивление 5-10 МОм) приближали к клетке благодаря пьезоэлектрическому микроманипулятору 3Ό (Виг1етдЬ, РС1000). Общие токи (мем
- 22 013747 бранный потенциал, фиксированный при -60 мВ) регистрировали с помощью усилителя Лхора1с11 1Ό (Αχοη ΙηχΙπιιηοηΙχ. ЕоЧсг с11у, Калифорния), соединенного с персональным компьютером (ПК), управляемым программным обеспечением Рс1атр8 (Αχοη ΙηχΙπιιηοηΙ). Следы тока регистрировали на бумаге и одновременно переводили в цифровую форму (частота выборки 15-25 Гц) и переносили на жесткий диск ПК.
Введение 300 нМ раствора капсаицина вызывает в клетках ЭВС (фиксированное при -70 мВ напряжение) входящий катионный ток. В целях минимизации десенсибилизации рецепторов соблюдали интервал минимум одна минута между двумя введениями капсаицина. После контрольного периода (стабилизация ответа на один капсаицин) тестируемые соединения вводили индивидуально в заданной концентрации (концентрация 10 нМ или 0,1 нМ) в течение продолжительности 4-5 мин, во время которых осуществляли несколько тестов капсаицин-соединение (достижение максимального ингибирования). Результаты выражали в % ингибирования контрольного ответа на капсаицин.
Проценты ингибирования ответа на капсаицин (300 нМ) составляли от 20% до 100% для наиболее активных соединений согласно изобретению, тестируемых в концентрациях от 10 нМ до 0,1 нМ. Соединения согласно изобретению, следовательно, являются эффективными антагонистами ίη νίίτο в отношении рецепторов типа ТКРУ1.
Тест в отношении раздражения роговицы мыши
Раздражающий характер капсаицина легко заметен на уровне роговицы, так как этот орган представляет собой один из наиболее пронизанных волокнами С. В данном контексте, согласно предварительным экспериментам, нанесение очень незначительного количества капсаицина (2 мкл при концентрации 160 мкМ) на поверхность роговицы животного вызывает некоторое количество стереотипных поведений, связанных с раздражением и которые легко регистрировать. Из них следует назвать: моргание глаза, трение глаза, осуществляемое передней гомолатеральной лапой, трение морды двумя передними лапами, чесание морды задней гомолатеральной лапой. Продолжительность этих поведений не превышает 2 минуты наблюдения, и животное тогда снова приобретает свою нормальную активность. Его внешний вид, кроме того, также нормальный. Мышь не живет в уединении в углу с взъерошенными волосками и не проявляет никакого наблюдаемого симптома страдания. Можно сделать вывод, что продолжительность воздействия капсаицина в этих дозах менее 2 мин.
Краткое изложение методологии
Принципом серии экспериментов является определение, могут ли соединения согласно изобретению влиять на поведенческий ответ, вызываемый данным количеством капсаицина. Капсаицин сначала разводили до концентрации 25 мМ в ДМСО и, для его конечного использования, разводили в 10%-ном Твин 80 в физиологической сыворотке. Из контрольных исследований следует, что в этих условиях растворитель не оказывает никакого эффекта.
На практике, тестируемый продукт вводили перорально и в срок (время предварительной обработки: ΐ), который зависит от фармакокинетических данных, животному закапывали в глаз 2 мкл 160 мкМ раствора капсаицина, приготовленного, как указано выше. Во время наблюдения в течение 2 мин после закапывания зарегистрировано некоторое число трений инстиллированного глаза гомолатеральной задней лапой. В случае данного животного процент защиты рассчитывали следующим образом.
Р=100-((число наблюдаемых чесаний/среднее число чесаний обработанной растворителем группы)/100).
Этот процент защиты усредняли для каждой группы животных (п=число животных, тестируемых с помощью соединения согласно изобретению).
Оцененные проценты защиты, в случае этой модели, для наиболее активных соединений согласно изобретению, используемых в дозах 1-10 мг/кг (перорально), составляли от 20% до 100% (см. пример в табл. 5).
Таблица 5
№ соединения % Р-(Е) при 1 мг/кг (перорально) - (п=10)
15 50% - (1 час)
Результаты этих испытаний показывают, что наиболее активные соединения согласно изобретению блокируют эффекты, индуцируемые стимуляцией рецепторов ТКРУ1.
Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологий, в которых участвуют рецепторы типа ТКРУ1.
Таким образом, согласно другому из его аспектов объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (Ι) или фармацевтически приемлемую соль или еще гидрат или сольват вышеуказанного соединения.
Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности в профилактике и/или лечении боли и воспаления; хронической, невропатической (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, индуцированой противораковым лечением или гиатрогенной), (ос
- 23 013747 тео)артритной, ревматической боли; фибромиалгий, боли в спине, связанной с раковым заболеванием боли, невралгии лицевого нерва, головных болей, мигрени, зубной боли, ожога, солнечного удара, укуса или укола, постгерпетической невралгии, мышечной боли, нервной (центральной и/или периферической) компрессии, травм спинного мозга и/или головного мозга, ишемии (спинного мозга и/или головного мозга), нейродегенерации, геморрагических васкулярных нарушений (спинного мозга и/или головного мозга), боли после инсульта.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения урологических нарушений, таких как гиперактивность мочевого пузыря, нестабильность мочевого пузыря, недержание, неотложное мочеиспускание, недержание мочи, цистит, почечная колика, тазовая гиперчувствительность и тазовая боль.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения гинекологических нарушений, как вульводиния, боли, связанные с сальпингитами, дисменореями.
Эти продукты также можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как нарушение гастроэзофагического рефлекса, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, колит, ΙΒ8, болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночная колика.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета.
Продукты согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны в профилактике и/или лечении респираторных нарушений, таких как астма, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхоконстрикция и воспалительные нарушения. Эти продукты также могут быть использованы для профилактики и/или лечения псориаза, зуда, дермальных ирритаций, ирритации глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессии.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве действующего начала, соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеуказанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения действующее начало вышеприведенной формулы (Ι), или его возможная(ый) соль, сольват или гидрат, может быть введено в стандартной лекарственной форме, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и людям для профилактики или лечения нарушений или заболеваний, указанных выше.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального пути введения, такие как таблетки, мягкие и твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, введения путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения согласно изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера, стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие ингредиенты:
соединение согласно изобретению 50,0 мг
маннит 223,75 мг
натриевая кроскармеллоза 6, 0 мг
кукурузный крахмал 15,0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
стеарат магния 3,0 мг
Вышеуказанные унитарные формы дозированы для возможности ежедневного введения 0,001-30 мг действующего начала на кг массы тела, в зависимости от галеновой формы.
Могут встречаться особые случаи, где применимы более высокие или более незначительные дозы; такие дозы не входят в рамки изобретения. Согласно обычной практике дозу, соответствующую каждому пациенту, определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и ответной реакции вышеуказанного пациента.
- 24 013747
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной(го) из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.

Claims (9)

1. Соединение, отвечающее формуле (I) в которой η равно 0, 1 или 2;
пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2-с] пиридиновую группу, пирроло[2,3-с] пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу;
причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 4, 5, 6 и/или 7 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома галогена и (С1-С6)-фторалкила или арила;
Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают независимо друг от друга атом водорода или галогена;
означает конденсированную бициклическую группу формулы связанную с атомом азота в положениях 1, 2, 3 или 4;
А означает 5-7-членный гетероцикл, включающий от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, 8 или Ν;
и выбирают среди индолила, бензимидазолила, тетрагидрохинолила, хинолила и бензотиазолила;
и/или атом или атомы углеродов А возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми среди атома водорода или (С1-С6)-алкила или оксогруппы; и/или причем атом или атомы азота А возможно замещены радикалом Р6, когда азот является смежным с атомом углерода, замещенным оксогруппой, или радикалом Р7 в других случаях;
Р6 означает атом водорода;
Р7 означает атом водорода или (С1-С6)-алкил;
в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что η равно 1 или 2; в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что пирролопиридиновое ядро представляет собой пирроло[3,2-Ь]пиридиновую группу, пирроло[3,2-с]пиридиновую группу, пирроло[2,3-с] пиридиновую группу или пирроло[2,3-Ь]пиридиновую группу; причем пирролопиридиновое ядро возможно замещено в положении углерода 5 одним или несколькими заместителями X, одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбираемыми среди атома галогена и (С1-С6)-фторалкила или арила; в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) в которой X, Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает (С1-С4)-алкоксил, вводят во взаимодействие с амидом соединения общей формулы (V)
- 25 013747 в которой имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I) по п.1, при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, причем амид соединения общей формулы (У) получают путем предварительного воздействия триметилалюминия на соединения общей формулы (У).
5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) в которой X, Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает гидроксильную группу, превращают в хлорангидрид кислоты путем воздействия тионилхлорида при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем тем, что полученное соединение общей формулы (IV), в которой X, Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает атом хлора, вводят во взаимодействие в присутствии основания с соединением общей формулы (У) (V) н
в которой имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I) по п.1, или же тем, что осуществляют реакцию связывания между соединением общей формулы (IV), в которой X, Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает гидроксильную группу, и соединением общей формулы (У), в которой имеет значение, указанное в случае общей формулы (I) по п.1, в присутствии связующего вещества и основания в растворителе.
6. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват соединения формулы (I).
7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологий, в которых участвуют рецепторы типа ТКРУ1.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения боли, воспаления, урологических нарушений, гинекологических нарушений, желудочно-кишечных нарушений, респираторных нарушений, псориаза, зуда, дермальных ирритаций, ирритаций глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая или лечения депрессии или диабета.
EA200800402A 2005-07-22 2006-07-19 Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии EA013747B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0507804A FR2888848B1 (fr) 2005-07-22 2005-07-22 Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2006/001767 WO2007010138A2 (fr) 2005-07-22 2006-07-19 Derives de ν-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800402A1 EA200800402A1 (ru) 2008-08-29
EA013747B1 true EA013747B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36039505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800402A EA013747B1 (ru) 2005-07-22 2006-07-19 Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7763636B2 (ru)
EP (1) EP1912644B1 (ru)
JP (1) JP4938012B2 (ru)
KR (1) KR101257969B1 (ru)
CN (1) CN101247808B (ru)
AR (1) AR057668A1 (ru)
AT (1) ATE451923T1 (ru)
AU (1) AU2006271518B2 (ru)
BR (1) BRPI0614066A2 (ru)
CA (1) CA2615676C (ru)
CR (1) CR9643A (ru)
CY (1) CY1109891T1 (ru)
DE (1) DE602006011170D1 (ru)
DK (1) DK1912644T3 (ru)
EA (1) EA013747B1 (ru)
EC (1) ECSP088105A (ru)
ES (1) ES2338363T3 (ru)
FR (1) FR2888848B1 (ru)
HR (1) HRP20100150T1 (ru)
IL (1) IL188520A (ru)
MA (1) MA29617B1 (ru)
MX (1) MX2008001018A (ru)
MY (1) MY145062A (ru)
NI (1) NI200800021A (ru)
NO (1) NO20080394L (ru)
NZ (1) NZ564870A (ru)
PL (1) PL1912644T3 (ru)
PT (1) PT1912644E (ru)
RS (1) RS51233B (ru)
SI (1) SI1912644T1 (ru)
TN (1) TNSN07485A1 (ru)
TW (1) TWI386407B (ru)
UA (1) UA93881C2 (ru)
WO (1) WO2007010138A2 (ru)
ZA (1) ZA200800439B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2888847B1 (fr) 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2911605B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5580735B2 (ja) * 2007-06-12 2014-08-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎ−置換アザインドール類及び使用方法
FR2919610B1 (fr) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0915892D0 (en) * 2009-09-10 2009-10-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB201913756D0 (en) * 2019-09-24 2019-11-06 Chromatwist Ltd Contrast agent
MX2022009572A (es) * 2020-02-05 2022-12-13 Univ Rockefeller Composiciones de pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida y métodos para mejorar la pérdida de audición.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064639A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 Merck Frosst Canada & Co. Pde iv inhibiting amides, compositions and pharmaceutical use
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2004072069A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
EP1535922A1 (en) * 2002-07-11 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolopyridine derivative and use thereof
US20050165049A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Christopher Hulme Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08295667A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
JP4241970B2 (ja) * 1998-10-30 2009-03-18 中外製薬株式会社 アミド結合を有するインドール誘導体、及びモノ又はジアザインドール誘導体
JP2004091480A (ja) * 2002-07-11 2004-03-25 Takeda Chem Ind Ltd ピロロピリジン誘導体およびその用途
FR2897061B1 (fr) * 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064639A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 Merck Frosst Canada & Co. Pde iv inhibiting amides, compositions and pharmaceutical use
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
EP1535922A1 (en) * 2002-07-11 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolopyridine derivative and use thereof
WO2004072069A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
US20050165049A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Christopher Hulme Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200800439B (en) 2009-04-29
MA29617B1 (fr) 2008-07-01
BRPI0614066A2 (pt) 2011-03-09
MX2008001018A (es) 2008-03-14
TWI386407B (zh) 2013-02-21
AR057668A1 (es) 2007-12-12
UA93881C2 (en) 2011-03-25
US7763636B2 (en) 2010-07-27
JP2009502766A (ja) 2009-01-29
MY145062A (en) 2011-12-15
ECSP088105A (es) 2008-02-20
US20100249183A1 (en) 2010-09-30
FR2888848B1 (fr) 2007-09-28
ES2338363T3 (es) 2010-05-06
KR20080027865A (ko) 2008-03-28
IL188520A (en) 2012-10-31
US20080125459A1 (en) 2008-05-29
CA2615676C (fr) 2013-10-15
NZ564870A (en) 2010-12-24
WO2007010138A2 (fr) 2007-01-25
AU2006271518A1 (en) 2007-01-25
CN101247808A (zh) 2008-08-20
EP1912644A2 (fr) 2008-04-23
IL188520A0 (en) 2008-04-13
WO2007010138A3 (fr) 2007-04-12
AU2006271518B2 (en) 2012-03-01
TW200728303A (en) 2007-08-01
EA200800402A1 (ru) 2008-08-29
CA2615676A1 (fr) 2007-01-25
PL1912644T3 (pl) 2010-06-30
CR9643A (es) 2008-02-20
DK1912644T3 (da) 2010-05-03
KR101257969B1 (ko) 2013-04-24
TNSN07485A1 (fr) 2009-03-17
RS51233B (sr) 2010-12-31
EP1912644B1 (fr) 2009-12-16
PT1912644E (pt) 2010-03-17
CY1109891T1 (el) 2014-09-10
HRP20100150T1 (hr) 2010-04-30
NO20080394L (no) 2008-03-14
SI1912644T1 (sl) 2010-04-30
NI200800021A (es) 2010-02-15
ATE451923T1 (de) 2010-01-15
CN101247808B (zh) 2014-08-27
FR2888848A1 (fr) 2007-01-26
DE602006011170D1 (de) 2010-01-28
JP4938012B2 (ja) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013747B1 (ru) Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
AU2007279166B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
TWI386402B (zh) Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途
US7557134B2 (en) N-(heteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives and their use as vanilloid TRPV1 receptor ligands
EA014450B1 (ru) Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получение и применение в терапии
EA017375B1 (ru) Производные n-(аминогетероарил)-1н-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EA011714B1 (ru) Производные n-(1h-индолил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
US8044066B2 (en) Derivatives of pyrrolopyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
EA017808B1 (ru) Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU