EA011894B1 - Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода - Google Patents
Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода Download PDFInfo
- Publication number
- EA011894B1 EA011894B1 EA200700208A EA200700208A EA011894B1 EA 011894 B1 EA011894 B1 EA 011894B1 EA 200700208 A EA200700208 A EA 200700208A EA 200700208 A EA200700208 A EA 200700208A EA 011894 B1 EA011894 B1 EA 011894B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- desloratadine
- formula
- carbon dioxide
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 12
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dairy Products (AREA)
- Grain Derivatives (AREA)
Abstract
Псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода, формулы (I) обладает полезным противоаллергическим действием и ее можно применять в качестве фармацевтически активного вещества. Настоящее изобретение также относится к получению высокочистого деслоратадина. Настоящее изобретение также относится к применению псевдополиморфной формы деслоратадина формулы (I) для получения солей деслоратадина формулы (VI), где X обозначает анион и n обозначает 1 или 2.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой псевдополиморфной форме деслоратадина. Конкретнее, настоящее изобретение относится к новой псевдополиморфной форме деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы
Техническое описание предшествующего уровня техники
8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин (международное непатентованное название (МНН): деслоратадин) формулы
представляет собой известное антигистаминное лекарство, являющееся активным метаболитом соединения 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин (МНН: лоратадин) формулы
В случае перорального применения деслоратадина антиаллергическое действие в 3 или 4 раза выше по сравнению с действием лоратадина, а длительность действия составляет почти 24 ч, что выгодно в случае применения один раз в сутки |Агхпсш1. Еогс11. Эгад. Век. 40(1), №. 4: 345 (2000)]. Известны два способа получения деслоратадина формулы IV в соответствии с патентом Венгрии № 194864.
В соответствии с одним из этих способов этоксикарбонильную группу лоратадина формулы V удаляют путем кипячения в смеси этанола, воды и гидроксида натрия в течение 24 ч. Получают продукт в виде соли уксусной кислоты после экстракции хлороформом. Ацетат деслоратадина превращают в свободное основание путем реакции с основанием, после чего неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана.
В соответствии с другим способом 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперилиден)-5Нбензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин деметилируют путем реакции с бромцианом, после чего полученное 1-цианосоединение гидролизуют путем кипячения с обратным холодильником в течение 20 ч в смеси концентрированной соляной кислоты и уксусной кислоты. После удаления растворителей основание деслоратадин получают из остатка путем реакции с основанием. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из гексана до тех пор, пока его температура плавления не увеличится до 149-151°С.
Соли деслоратадина, образованные с соляной кислотой, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой и фосфорной кислотой, упомянуты в заявке на патент Венгрии № 198964.
Опубликованная заявка на патент Венгрии № Р00/04701 относится к солям деслоратадина, имеющим один или два моль кислоты, и их получению. В соответствии с опубликованной заявкой на патент деслоратадин формулы IV получают путем удаления этоксикарбонильной группы в позиции 1 лоратадина формулы V путем кипячения в концентрированных неорганических кислотах, предпочтительно в 6080%-ной серной кислоте, при 120°С в течение 6-8 ч. Соли деслоратадина, имеющие два моль кислоты в соответствии с общей формулой
могут быть выделены непосредственно из реакционной смеси.
- 1 011894
Соли деслоратадина, образованные с одним моль кислоты в соответствии с общей формулой
получают путем реакции основания деслоратадина формулы IV с соответствующей кислотой в средах, содержащих дихлорметан.
Две полиморфные формы гемифумарата деслоратадина описаны в \УО 2004/012738. Различие между температурами плавления этих полиморфных форм составляет несколько градусов Цельсия.
Описанные выше способы получения деслоратадина формулы IV имеют несколько недостатков.
В соответствии со способом, описанным в патенте Венгрии № 194864, гидролиз этоксикарбонильной группы лоратадина осуществляют путем кипячения в водном растворе основания в течение очень длительного времени. Заметное разрушение и образование окрашенных побочных продуктов имеет место в течение 24 ч при протекании реакции. Цвет неочищенного продукта является неприемлемым для фармацевтического применения. Неочищенный продукт должен быть несколько раз перекристаллизован до получения приемлемого продукта. Перекристаллизацию осуществляют из смеси бензола и гексана в соответствии с патентом Венгрии № 194864. Применение канцерогенного бензола и большая потеря при перекристаллизации являются неблагоприятными нюансами для применения в промышленном масштабе.
В сответствии с другим способом, описанным в патенте Венгрии № 194864, удаление метильной группы соединения 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2Ь]пиридина осуществляют путем реакции с бромцианом, полученное 1-цианосоединение гидролизуют и декарбоксилируют в течение одной стадии путем кипячения с обратным холодильником в течение 20 ч в смеси концентрированной соляной и уксусной кислот. Бромциан представляет собой чрезвычайно токсичное соединение, которое нежелательно применять в промышленном масштабе и для его применения требуются специальные условия безопасности.
Соли деслоратадина с отношением деслоратадина к кислоте 1:2, получаемые в соответствии с заявкой на патент Венгрии № Р00/04701, являются нестабильными. В соответствии с опытом авторов изобретения стехиометрия этих солей меняется в процессе их хранения из-за частичного удаления кислотных соединений.
Недостаток получения этих соединений заключается в том, что аминосоединения получают при критических условиях реакции, используемых для получения солей с избытком соответствующей кислоты, и получаемые соли кристаллизуются вместе с желаемым продуктом.
Получение солей деслоратадина с молярным соотношением 1:1 более предпочтительно, чем солей с молярным соотношением 1:2. Необходимое условие для получения этих солей представляет собой применение достаточно чистого основания деслоратадина формулы IV, которое может быть получено только при помощи подходящих способов очистки после реакции деэтоксикарбонилирования.
Задача настоящего изобретения представляет собой получение новой псевдополиморфной формы деслоратадина, подходящей для применения при получении высокочистого основания деслоратадина или высокочистых солей деслоратадина.
Эта задача решается настоящим изобретением.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к псевдополиморфной форме деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I, характеризующейся дифрактограммой рентгеновских лучей в соответствии с диаграммой 1, инфракрасным (ИК) спектром в соответствии с диаграммой 4 и следующими данными дифракции рентгеновских лучей:
пики дифракции рентгеновских лучей и их относительные интенсивности (больше 5%) дифрактограммы рентгеновских лучей деслоратадина 1/2 СО2
- 2 011894
| Угол | 8-значение | Интенсивность | Интенсивность |
| 2-Тета ° | Ангстрем | Имп./с | % |
| 9,38 | 9,4201 | 51,9 | 14,1 |
| 10,64 | 8,3089 | 239 | 64,6 |
| 11,27 | 7,8460 | 44,4 | 12,0 |
| 13,08 | 6,7656 | 89,9 | 24,4 |
| 14,20 | 6,2303 | 30,1 | 8,2 |
| 14,92 | 5,9334 | 191 | 51,9 |
| 16,91 | 5,2400 | 88,9 | 24,1 |
| 18,36 | 4,8284 | 119 | 32,1 |
| 18,88 | 4,6961 | 138 | 37,5 |
| 19,48 | 4,5532 | 242 | 65,6 |
| 19,90 | 4,4589 | 369 | 100,0 |
| 20,83 | 4,2612 | 37,9 | 10,3 |
| 21,70 | 4,0918 | 109 | 29,5 |
| 22,00 | 4,0376 | 45,7 | 12,4 |
| 22,64 | 3,9243 | 43,5 | 11,8 |
| 23,13 | 3,8420 | 59,0 | 16,0 |
| 23,48 | 3,7853 | 171 | 46,4 |
| 24,47 | 3,6346 | 208 | 56,3 |
| 25,05 | 3,5516 | 84,9 | 23,0 |
| 25,59 | 3,4788 | 27,7 | 7,5 |
| 26,63 | 3,3451 | 42,5 | 11,5 |
| 27,15 | 3,2823 | 51,3 | 13,9 |
| 28,87 | 3,0899 | 23,9 | 6,5 |
| 30,86 | 2,8950 | 30,1 | 8.2 |
| 31,23 | 2,8617 | 36,1 | 9,8 |
| 33,01 | 2,7114 | 22,9 | 6,2 |
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения (1) вышеупомянутой псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I, при котором раствор деслоратадина формулы IV в органическом растворителе подвергают реакции с диоксидом углерода.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения (2) вышеупомянутой псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I, при котором декарбоксиэтилируют лоратидин формулы V в растворе 2-метоксиэтанола или 2этоксиэтанола гидроксидом щелочного металла, после чего полученный деслоратадин формулы IV под вергают реакции с диоксидом углерода в органическом растворителе.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения солей деслоратадина общей формулы
VI (где X обозначает анион и η обозначает 1 или 2), при котором раствор псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I в органическом растворителе подвергают реакции с раствором соответствующей кислоты в органическом растворителе.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I в смеси
- 3 011894 с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции путем смешивания псевдополиморфной формы деслоратадина формулы I с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что при реакции деслоратадина формулы IV с диоксидом углерода в органическом растворителе осаждается аддукт формулы I, состоящий из 2 моль деслоратадина и 1 моль диоксида углерода. Он представляет собой новую псевдополиморфную форму деслоратадина. Новая псевдополиморфная форма, образованная с диоксидом углерода, является очень чистой согласно данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Диоксид углерода образует аддукт только с деслоратадином, при этом примеси аминового типа остаются в маточной жидкости и могут быть легко отделены от желаемого аддукта путем фильтрации или центрифугирования.
Получение соединения формулы I является гораздо более неожиданным, поскольку из предшествующего уровня техники известно только несколько аддуктов и даже в этих случаях применяемые амины обладают гораздо меньшей молекулярной массой.
Дифрактограммы рентгеновских лучей полиморфных форм Р1 и Р2 представлены на диаграммах 2 и 3.
Представленная на диаграмме 1 дифрактограмма рентгеновских лучей псевдополиморфной формы, образованной с диоксидом углерода, совершенно отлична от дифрактограмм рентгеновских лучей полиморфных форм Р1 и Р2 (диаграмма 2 и 3) деслоратадина.
Дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке получали с использованием дифрактометра рентгеновских лучей на порошке ВЕЙКЕР. Ό8 ΆΌνΆΝΟΕΌ при следующих условиях:
Оборудование : ВВиКЕК ϋδ ΑϋνΑΝΟΕΟ
Излучение: СиКсп (λ=1,54060), СиКа2 (λ=1,54439)
Напряжение: 40 кВ
Ток нулевого сигнала: 30 мА
Вспомогательные устройства: Зеркало Геделя
Щель Соллера
Используемый эталонный стандарт: 5РМ 640с
Силиконовый порошок № партии Н-375.
Непрерывное сканирование Θ/Θ: 5-35,00° 2©
Размер шага: 0.04°
Образец: плоская поверхность, неизмельченный, хранение и измерение при комнатной температуре.
Инфракрасные спектры известных полиморфных форм Р1 и Р2 получают в твердой фазе, они представлены на диаграммах 5 и 6. Инфракрасный спектр псевдополиморфных форм деслоратадина, образованных с диоксидом углерода, в соответствии с диаграммой 4, имеет значительные отличия от инфракрасных спектров полиморфных форм Р1 и Р2.
В соответствии с термогравиметрическими измерениями (дифференциальная термогравиметрия (ДТГ), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)), псевдополиморфная форма не высвобождает диоксид углерода до температуры 120°С и, в соответствии с ретгеновскими кристаллографическими экспериментами, ее кристаллическая структура остается неизменной. Разложение начинается около температуры ее плавления при 140°С, при которой соединение формулы I высвобождает рассчитанное количество диоксида углерода.
В соответствии со способом (1) получения псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, деслоратадин формулы IV подвергают реакции с диоксидом углерода в органическом растворителе. Реакцию проводят в растворе, приготовленном со сложным эфиром, простым эфиром или в смеси сложного эфира и низшего алифатического спирта, или в смеси простого эфира и низшего алифатического спирта. Реакцию проводят в этилацетате, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, предпочтительно в смеси этилацетата и метанола, смеси этилацетата и этанола, смеси тетрагидрофурана и метанола, смеси диэтилового эфира и этанола или смеси диэтилового эфира и метанола. Более предпочтительно реакцию проводят в средах, содержащих этилацетат. Способ может быть осуществлен путем введения газообразного диоксида углерода или путем добавления сухого льда к раствору деслоратадина в органическом растворителе.
Реакцию деслоратадина формулы IV и диоксида углерода проводят при температуре от комнатной до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Псевдополиморфная форма формулы I может быть выделена путем фильтрования или центрифугирования. Продукт является очень чистым, дополнительная очистка не обязательна.
В соответствии со способом (2) получения псевдополиморфной формы формулы I лоратадин формулы V декарбоксиэтилируют гидроксидом щелочного металла в растворе 2-метоксиэтанола или 2
- 4 011894 этоксиэтанола, полученный деслоратадин формулы IV растворяют в органическом растворителе и подвергают реакции с диоксидом углерода. В качестве гидроксида щелочного металла может быть использован гидроксид натрия или гидроксид калия. Реакция может быть проведена при нагревании, предпочтительно при температуре кипения растворителя. По завершению реакции 2-метоксиэтанол или 2этоксиэтанол выпаривают и остаток растворяют в органическом растворителе.
В качестве органических растворителей можно применять растворители, перечисленные в соответствии со способом (1), предпочтительно этилацетат. Раствор подвергают реакции по аналогии со способом (1) с диоксидом углерода.
В соответствии с предпочтительным воплощением способа (2) после удаления группы сложного эфира 2-метоксиэтанольный или 2-этоксиэтанольный растворитель выпаривают, остаток растворяют в этилацетате, в полученный раствор вводят диоксид углерода или к полученному раствору добавляют сухой лед и псевдополиморфную форму формулы I отделяют путем фильтрования или центрифугирования.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения солей деслоратадина формулы
VI.
где X обозначает анион и η обозначает 1 или 2, при котором раствор псевдополиморфной соли деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I в органическом растворителе подвергают реакции с раствором соответствующей кислоты в органическом растворителе.
Таким образом, в качестве кислоты может быть использована соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, малеиновая кислота или фумаровая кислота.
В соответствии с воплощением описанного выше способа получения соединений общей формулы VI, где η=1, кислоту применяют приблизительно в эквимолярном количестве, из расчета по псевдополиморфной форме формулы I.
В соответствии с другим воплощением описанного выше способа получения соединений общей формулы VI, где η=2, кислоту используют по меньшей мере в молярном отношении 2:1, предпочтительно от 2:1 до 3:1, из расчета по псевдополиморфной форме формулы I.
В качестве растворителя можно применять сложные эфиры, например этилацетат, или спирты, например метанол или этанол.
Реакцию соединения формулы I с кислотой проводят при температуре от комнатной до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.
В соответствии с описанным выше способом получают высокочистые соли формулы VI.
Значительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что можно получить высокочистые соли деслоратадина формулы VI. Это является следствием того, что можно получить высокочистую псевдополиморфную форму деслоратадина, образованную с диоксидом углерода, формулы I, которая подходит для фармацевтического применения без дополнительной очистки.
Получение аддукта формулы I представляет собой более эффективную очистку, чем стадия перекристаллизации. Это является следствием того, что при удалении карбэтоксигруппы в процессе получения деслоратадина из лоратадина образуются небольшие количества основных побочных продуктов, которые не формируют аддукты с диоксидом углерода и, таким образом, остаются в маточном щелочном растворе после фильтрации аддукта формулы I.
Таким образом, деслоратадин легко может быть отделен от примесей аминов.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I в смеси с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде обычных для терапии форм.
Композиции по настоящему изобретению предпочтительно могут быть введены перорально или парентерально.
Композиции для перорального введения могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, таблетки в оболочке, растворы, сиропы, суспензии или эмульсии. Композиции для парентерального введения предпочтительно могут представлять собой внутривенно или внутримышечно вводимые инъекции.
Фармацевтические композиции могут содержать обычные фармацевтически приемлемые носители
- 5 011894 и/или вспомогательные агенты. В качестве фармацевтически приемлемого носителя могут применяться, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстроза, крахмал, желатин, камедь трагаканта, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и т.д.
В случае капсул носитель часто служит в качестве материала капсулы, вследствие чего дополнительный носитель не обязателен.
Дополнительные лекарственные формы для перорального введения представляют собой саше и пастилку. В качестве твердых лекарственных форм особенно полезны таблетки, порошки, капсулы, гранулы, саше и пастилки.
В качестве носителей для суппозиториев можно применять легкоплавкие воски (например, смесь глицеридов жирных кислот или масла какао). Воск плавят, активное вещество смешивают с расплавленным воском и гомогенизируют. Расплавленную гомогенизированную смесь затем выливают в форму и дают возможность остыть и затвердеть.
Таблетки можно получать путем смешивания активного вещества с подходящими носителями в подходящем отношении и прессования смеси в таблетки, имеющие желаемую форму и размер.
Порошки готовят путем смешивания мелкоизмельченного активного вещества с мелкоизмельченными носителями.
Жидкие лекарственные формы могут представлять собой растворы, суспензии и эмульсии, из которых активное вещество высвобождается, если желательно, путем длительного высвобождения.
Предпочтительны растворы, приготовленные с водой или смесью воды и пропиленгликоля.
Жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения, предпочтительно готовят в смеси воды и этиленгликоля.
Водные жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения, можно получать путем растворения активного вещества в воде, после чего в зависимости от потребностей применения добавляют подходящие красители, корригенты, стабилизаторы и загустители.
Водные суспензии, подходящие для перорального введения, можно получать путем суспендирования активного вещества в воде в присутствии соединения, обладающего высокой вязкостью, например природных или синтетических камедей, смол, метилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы или других известных суспендирующих агентов.
Другую группу твердых лекарственных форм превращают в жидкую лекарственную форму непосредственно перед применением и вводят в виде жидкой композиции для перорального приема. Жидкие формы могут представлять собой растворы, эмульсии или суспензии, включающие в дополнение к активному веществу красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, природные или синтетические подсластители, диспергирующие агенты, загустители и др.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде стандартных лекарственных форм. Стандартные лекарственные формы содержат желаемое количество активного вещества. Они могут выпускаться в продажу в виде упаковок, включающих разделенные количества лекарственных форм (например, упакованных таблеток, капсул, порошка в ампулах или флаконах). Стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше, пастилку и также упаковку, содержащую подходящее количество индивидуальных доз.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем смешивания псевдополиморфной формы деслоратадина формулы I с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем применения общепринятых в фармацевтической промышленности способов.
Дополнительные детали настоящего изобретения заключены в следующих примерах, которые не ограничивают объем охраны.
Пример 1. Основание деслоратадина
100 мл 2-метоксиэтанола (метилцеллозольва), 10 мл водного 40% раствора гидроксида натрия, 2,5 г гидроксида натрия и 12,5 г (32,65 моль) лоратадина взвешивают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством. Смесь кипятят в течение 3 ч. Окончание реакции контролируют при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ).
Получение:
мл 2-метоксиэтанола отгоняют из реакционной смеси, после чего к остатку добавляют 100 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. После отделения органический слой сушат, растворитель упаривают и остаток кристаллизуют из смеси гексан:этилацетат в отношении 10:1.
- 6 011894
Выход: 9,28 г (91,5% ) почти белых кристаллов
Т. пл.: 149-151°С.
Элементный анализ:
Οι9Ηι9ΌΙΝ2 (310,8)
Рассчитано: С:73,42 Н:6,16 01:11,41 Ν:9,01
Обнаружено: 0:73,38 Н:6,22 0Ι: 11,44 Ν.9.04
Чистота в соответствии с ВЭЖХ: 99,1%.
Пример 2. Получение псевдополиморфной формы деслоратадина, содержащего полмоля диоксида углерода
Осуществляют как в примере 1 за исключением того, что раствор деслоратина, образуемый с этилацетатом, полученный путем получения основания, насыщают диоксидом углерода введением газообразного диоксида углерода в раствор вместо выпаривания. Отделенные кристаллы фильтруют на холоде и промывают этилацетатом.
Выход: 10,1 г (92,8 %) белых кристаллов.
Т. пл.: 144-148°С (медленное разложение при температуре выше 100°С)
Анализ: Οι9Η19ΟΙΝ2 х 1/2 СО2 (332,87)
Рассчитано: 0:70,71 Н:5,79 01:10,62 Ν:8,41
Обнаружено: 0:71,10 Н:5,56 01:10,71 Ν:8,53
Чистота в соответствии с ВЭЖХ: 99,88%.
Пример 3. Получение псевдополиморфной формы деслоратадина, содержащего полмоля диоксида углерода
100 мл 2-метоксиэтанола (метилцеллозольва), 12 мл водного 50% раствора гидроксида натрия и 12,5 г лоратадина взвешивают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством. Смесь кипятят в течение 2 ч. Окончание реакции контролируют при помощи ТСХ.
Получение:
мл 2-метоксиэтанола отгоняют из реакционной смеси, после чего к остатку добавляют 100 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. После разделения слоев органический слой очищают, сушат, и к бледно-желтому раствору небольшими порциями в течение получаса добавляют 5,0 г сухого льда. Кристаллы осаждаются и охлажденный раствор фильтруют, получающиеся кристаллы промывают этилацетатом.
Выход: 9,61 г (88,4% ) почти белых кристаллов
Анализ: Οι9Η,9Ο1Ν2 х 1/2 СО2 (332,87)
Т. пл.: 144-148°С. (медленное разложение при температуре выше 100°С)
Рассчитано: 0:70,71 Н:5,79 01:10,62 Ν:8,41
Обнаружено: 0:70,01 Н:5,86С1: 10,51 Ν:8,38
Чистота в соответствии с ВЭЖХ: 99,7%.
Пример 4. Получение псевдополиморфной формы деслоратадина, содержащего полмоля диоксида углерода, из основания
500 мл этилацетата помещают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством, затем по каплям в течение часа добавляют раствор 29,0 г (0,93 моль) деслоратадина в 120 мл этанола. На стадиях добавления и кристаллизации непрерывно в суспензию вводят диоксид углерода, образующийся из 20,0 г сухого льда.
Получение:
При введении диоксида углерода белую кристаллическую суспензию охлаждают до 5°С, после чего смесь перемешивают в течение еще одного часа, фильтруют, кристаллы промывают этилацетатом и сушат при 60°С.
Выход: 28,42 г (92,5% ) белых кристаллов
Т. пл.: 144-148°С. (медленное разложение при температуре выше 100°С)
Анализ: для формулы Οΐ9Ηι9ΟΙΝ2 х 1/2 СО2 (332,87)
Рассчитано: 0:70,71 Н.5,79 01:10,62 Ν:8,41
Обнаружено: 0:71,18 Н:5,86СГ. 10,66 Ν:8,46
Чистота в соответствии с ВЭЖХ: 99,84%, общее содержание примесей
0,16% (6 примесей).
- 7 011894
Пример 5. Получение гидробромида деслоратадина (1:1)
Смесь 100 мл 2-метоксиэтанола (метилцеллозольва), 10 мл водного 40% раствора гидроксида натрия, 2,5 г гидроксида натрия и 12,5 г (32,65 моль) лоратадина взвешивают в сосуд, оборудованный интенсивным перемешивающим устройством. Смесь кипятят в течение 3 ч. Окончание реакции контролируют при помощи ТСХ.
Получение:
мл 2-метоксиэтанола отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 100 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. После разделения слоев продукт экстрагируют из органического слоя с использованием смеси 5 мл концентрированной соляной кислоты и 100 мл ледяной воды. Водный слой очищают с применением активированного угля, затем фильтруют. Основание деслоратадин высвобождают с применением 5 мл 40% раствора гидроксида натрия, экстрагируют 120 мл этилацетата и сушат. Определяют содержание основания в бледно-желтом растворе, после чего добавляют раствор эквимолекулярного количества бромида водорода в этилацетате. Белый кристаллический продукт фильтруют при 0°С, промывают этанолом.
Выход: 7,33 г (93,6%) белых кристаллов
Т, пл.: 268-272°С (трансформация при 198-200°С)
Анализ для формулы: Οι9Ηι9ΟΙΝ2 * НВг (391,74)
Рассчитано: С:58,26 Н:5,15 Вг:20,40 С1:9,05 Ν:7,15 Обнаружено: 0:58,08 Н:5,17 Вг: 20,45 01:9,05 Ν:7,14 Чистота в соответствии с ВЭЖХ: свыше 99,7%.
Пример 6. Получение гидробромида деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода
К суспензии 7,1 г (20 ммоль) аддукта деслоратадина с диоксидом углерода, полученного в соответствии с примером 2, в 100 мл этилацетата, при 20-25°С в течение 10 мин добавляют раствор 1,61 г (20 ммоль) бромида водорода в этилацетате. Суспензию перемешивают в течение 2-3 ч до прекращения образования газа, затем охлаждают до 0°С и фильтруют. Кристаллы промывают этанолом.
Выход: 7,52 г (93,6%) белых кристаллов
Т. пл.: 268-272°С (трансформация при 198-200°С)
Анализ для формулы: Οι9Η-ΐ9θΙΝ2 * НВг (391,74)
Рассчитано: 0:58,26 Н:5,15 Вг:20,40 С1:9,05 Ν:7,15 Обнаружено: 0:58,18 Н:5,19 Вг: 20,55 01:9,15 Ν:7,19 Чистота в соответствии с ВЭЖХ: свыше 99,7%.
Пример 7. Получение гидрохлорида деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода
К суспензии 7,1 г (20 ммоль) аддукта деслоратадина с диоксидом углерода, полученного в соответствии с примером 2, в 100 мл этилацетата при 20-25°С в течение 10 мин добавляют раствор 0,73 г (20 ммоль) хлорида водорода в этилацетате. Суспензию перемешивают в течение 3 ч до прекращения образования газа, затем охлаждают до 0°С, фильтруют и кристаллы промывают этанолом.
Выход: 6,61 г (95,2%) белых кристаллов
Т. пл.: 261-263°С
Анализ для формулы: Οι9Ηι9ΟΙΝ2 * ΗΟΙ (347,29)
Рассчитано: 0:65,71 Н:5,80 01:20,42 Ν:8,07
Обнаружено: 0:65,39 Н:5,75 01:20,26 Ν:8,02
Чистота в соответствии с ВЭЖХ: свыше 99,8%.
Пример 8. Получение дигидрохлорида деслоратадина (1:2) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода
Повторяют способ в соответствии с примером 6 за исключением того, что этилацетат заменяют этанолом и раствор 1,82 г (50 ммоль) соляной кислоты в этаноле добавляют при 20-25°С.
Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0°С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом.
Выход: 7,40 г (96,4%) белых кристаллов.
Т. пл.: 218-220°С
Пример 9. Получение дигидробромида деслоратадина (1:2) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода
Осуществляют в соответствии с примером 7 за исключением того, что соляную кислоту заменяют
- 8 011894 раствором 4,05 г (50 ммоль) бромида водорода в этаноле. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0°С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом.
Выход: 8,61 г (91,2%) белых кристаллов.
Т. пл.: 247-250°С
Пример 10. Получение гемисульфата деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода
Осуществляют в соответствии с примером 7 за исключением того, что образование соли осуществляют с применением раствора 1,96 г (20 ммоль) серной кислоты в этаноле при 20-25°С. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0°С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом.
Выход: 7,88 г (96,4%) белых кристаллов.
Т. пл.: 281-283°С
Пример 11. Получение метансульфоната деслоратадина (1:1) из псевдополиморфной формы деслоратадина с диоксидом углерода, образованной с полмолем диоксида углерода
Осуществляют в соответствии с примером 9 за исключением того, что образование соли осуществляют с применением раствора 2,02 г (21 ммоль) метансульфоновой кислоты в этаноле при 20-25°С. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0°С, фильтруют при охлаждении и промывают этанолом.
Выход: 7,02 г (86,5%) белых кристаллов.
Т. пл.: 255-257°С
Пример 12. Получение безилата деслоратадина
Осуществляют в соответствии с примером 3 за исключением того, что образование соли осуществляют с применением раствора 3,34 г (21 ммоль) бензолсульфоновой кислоты в этаноле при 20-25°С. Суспензию перемешивают в течение двух часов, охлаждают до 0°С, фильтруют при охлаждении и промы вают этанолом.
Выход: 8,39 г (89,5%) белых кристаллов.
Т. пл.: 223-225°С
Пример 13. Получение фумарата деслоратадина (1:1)
К раствору 3,55 г (10 ммоль) соединения формулы I (пример 3) в 25 мл этанола добавляют 1,16 г (10 ммоль) фумаровой кислоты, после чего раствор нагревают в течение 5 мин до температуры кипения, то есть до растворения фумаровой кислоты.
Продукт кристаллизуют при охлаждении и соскребают. Суспензию перемешивают в течение двух часов при 0°С, фильтруют и промывают этанолом.
Выход: 3,91 г (91,5%) белых кристаллов.
Т. пл.: 185-187°С
Пример 14. Получение малеата деслоратадина (1:1)
К раствору 3,55 г (10 ммоль) соединения формулы I (пример 3) в 25 мл этанола добавляют 1,16 г (10 ммоль) малеиновой кислоты, после чего раствор нагревают в течение 5 мин до температуры кипения, то есть до растворения малеиновой кислоты. Продукт кристаллизуют путем охлаждения и соскребают. Суспензию перемешивают в течение двух часов при 0°С, фильтруют и промывают этанолом.
Выход: 3,74 г (87,6%) белых кристаллов.
Т. пл.: 181-184°С
Пример 15. Фармацевтическая композиция
Для приготовления таблеток (100 мг) взвешивают следующие компоненты (на 1 таблетку):
| Псевдополиморфная форма деслоратадина | |
| формулы 1 (полученная | |
| в соответствии с Примером 4) | 5,0 мг |
| Лактоза | 47,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 47,0 мг |
| Стеарат магния | 1,0 мг |
| Смесь гомогенизируют и прессуют в таблетки. |
Пример 16. Фармацевтическая композиция
Для приготовления таблеток (100 мг) взвешивают следующие компоненты (на 1 таблетку):
- 9 011894
5,0 мг мг
64,0 мг
1,0 мг
Псевдополиморфная форма деслоратадина формулы I (полученная в соответствии с Примером 3) Лактоза
Кукурузный крахмал
Стеарат магния
Смесь гомогенизируют и прессуют в таблетки.
Пример 17. Фармацевтическая композиция
Для приготовления таблеток (100 мг) взвешивают следующие компоненты (на 1 таблетку):
Псевдополиморфная форма деслоратадина формулы I (полученная в соответствии с Примером 4) Лактоза
5,0 мг мг
Кукурузный крахмал
Стеарат магния
Смесь гомогенизируют и прессуют в таблетки.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода, формулы характеризующаяся дифрактограммой рентгеновских лучей в соответствии с диаграммой 1, инфракрасным (ИК) спектром в соответствии с диаграммой 4 и следующими данными дифракции рентгеновских лучей: пики дифракции рентгеновских лучей и их относительные интенсивности (более 5%) дифрактограммы рентгеновских лучей деслоратадина 1/2 СО2
Угол 8-величина Интенсивность Интенсивность 2-Тета° Ангстрем Имп./с % 9,38 9,4201 51,9 14,1 10,64 8,3089 239 64,6 11,27 7,8460 44,4 12,0 13,08 6,7656 89,9 24,4 14,20 6,2303 30,1 8,2 14,92 5,9334 191 51,9 16,91 5,2400 88,9 24,1 18,36 4,6284 119 32,1 18,88 4,6961 138 37,5 19,48 4,5532 242 65,6 19,90 4,4589 369 100,0 20,83 4,2612 37,9 10,3 21,70 4,0918 109 29,5 22,00 4,0376 45,7 12,4 22,64 3,9243 43,5 11,8 23,13 3,8420 59,0 16,0 - 10 01189423,46 3,7853 171 46,4 24,47 3,6346 208 56,3 25,05 3,5516 84,9 23,0 25,59 3,4788 27,7 7,5 26,63 3,3451 42,5 11,5 27,15 3,2823 51,3 13,9 28,87 3,0899 23,9 6,5 30,86 2,8950 30,1 8,2 31,23 2,8617 36,1 9,8 33,01 2,7114 22,9 6,2 - 2. Способ получения псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I по п.1, при котором раствор деслоратадина формулы в органическом растворителе подвергают реакции с диоксидом углерода.
- 3. Способ получения псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I по п.1, при котором декарбоксиэтилируют лоратидин формулы в 2-метоксиэтаноле или 2-этоксиэтаноле гидроксидом щелочного металла, после чего деслоратадин формулы IV подвергают реакции с диоксидом углерода в растворе с органическим растворителем.
- 4. Способ по п.2, при котором реакцию осуществляют в сложном эфире, простом эфире, или в смеси низшего алифатического спирта и сложного эфира, или в смеси простого эфира и низшего алифатического спирта.
- 5. Способ по п.4, при котором реакцию осуществляют в этилацетатате, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диоксане или в смеси этилацетата и метанола, смеси этилацетата и этанола, смеси тетрагидрофурана и метанола, смеси тетрагидрофурана и этанола, смеси диэтилового эфира и этанола или смеси диэтилового эфира и метанола.
- 6. Способ по п.5, при котором реакцию осуществляют в этилацетате.
- 7. Способ по п.2 или любому из пп.4-6, при котором в раствор деслоратадина формулы IV, приготовленный с применением органического растворителя, вводят диоксид углерода или добавляют сухой лед.
- 8. Способ по п.3, при котором отгоняют 2-метоксиэтанол или 2-этоксиэтанол, растворяют остаток в органическом растворителе и затем в раствор вводят диоксид углерода или добавляют сухой лед.
- 9. Способ по п.8, при котором в качестве органического растворителя применяют этилацетат.
- 10. Способ по любому из пп.2-9, при котором осуществляют реакцию деслоратадина формулы IV с диоксидом углерода при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.
- 11. Способ получения солей деслоратадина общей формулыVI, где X обозначает анион и η обозначает 1 или 2, при котором раствор псевдополиморфной формы деслоратадина, образованной с диоксидом углерода, формулы I в органическом растворителе подвергают реакции с раствором соответствующей кислоты в органическом растворителе.- 11 011894
- 12. Способ по п.11, при котором применяют соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, малеиновую кислоту или фумаровую кислоту.
- 13. Способ получения солей общей формулы VI (где η обозначает 1) по любому из пп.11 или 12, при котором кислоту применяют приблизительно в эквимолекулярном количестве по отношению к псевдополиморфной форме формулы I.
- 14. Способ получения солей общей формулы VI (где η обозначает 2) по любому из пп.11 или 12, при котором кислоту применяют, по меньшей мере, в молярном соотношении 2:1, предпочтительно в молярном соотношении 2:1-3:1, по отношению к псевдополиморфной форме формулы I.
- 15. Способ по любому из пп.11-14, при котором реакцию осуществляют при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.
- 16. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.
- 17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, при котором смешивают псевдополиморфную форму деслоратадина формулы I с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0401373A HU0401373D0 (en) | 2004-07-07 | 2004-07-07 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbondioxide |
| HU0500664A HU226951B1 (en) | 2005-07-06 | 2005-07-06 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use |
| PCT/HU2005/000073 WO2006003479A2 (en) | 2004-07-07 | 2005-07-07 | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200700208A1 EA200700208A1 (ru) | 2007-08-31 |
| EA011894B1 true EA011894B1 (ru) | 2009-06-30 |
Family
ID=89986128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700208A EA011894B1 (ru) | 2004-07-07 | 2005-07-07 | Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1817307A2 (ru) |
| BG (1) | BG109814A (ru) |
| CZ (1) | CZ200798A3 (ru) |
| EA (1) | EA011894B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20070025A2 (ru) |
| PL (1) | PL381813A1 (ru) |
| RS (1) | RS20070008A (ru) |
| SK (1) | SK50112007A3 (ru) |
| WO (1) | WO2006003479A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230417B1 (hu) * | 2006-10-26 | 2016-05-30 | Egis Gyógyszergyár Zrt | Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására |
| CN103755682A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定新晶型及制备方法 |
| US20170240543A1 (en) * | 2014-08-14 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| CN104610225B (zh) * | 2014-12-29 | 2017-02-01 | 广东九明制药有限公司 | 一种地氯雷他定的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0152897A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-28 | Schering Corporation | 8-Chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridine and its salts, processes for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| WO1999001450A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Schering Corporation | POLYMORPHS OF 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11- (4-PIPERIDYLIDENE) -5H-BENZO[5,6] CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE |
| WO2002042290A1 (en) * | 2000-11-23 | 2002-05-30 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2004012738A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-12 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| WO2004029039A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of desloratadine |
-
2005
- 2005-07-07 CZ CZ20070098A patent/CZ200798A3/cs unknown
- 2005-07-07 EP EP05763423A patent/EP1817307A2/en not_active Withdrawn
- 2005-07-07 PL PL381813A patent/PL381813A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-07-07 EA EA200700208A patent/EA011894B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-07 RS RSP-2007/0008A patent/RS20070008A/sr unknown
- 2005-07-07 WO PCT/HU2005/000073 patent/WO2006003479A2/en active Application Filing
- 2005-07-07 SK SK5011-2007A patent/SK50112007A3/sk unknown
-
2007
- 2007-01-26 HR HR20070025A patent/HRP20070025A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2007-02-06 BG BG109814A patent/BG109814A/bg unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0152897A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-28 | Schering Corporation | 8-Chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridine and its salts, processes for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| WO1999001450A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Schering Corporation | POLYMORPHS OF 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11- (4-PIPERIDYLIDENE) -5H-BENZO[5,6] CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE |
| WO2002042290A1 (en) * | 2000-11-23 | 2002-05-30 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2004012738A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-12 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| WO2004029039A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of desloratadine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006003479A3 (en) | 2006-06-08 |
| EA200700208A1 (ru) | 2007-08-31 |
| CZ200798A3 (cs) | 2007-06-20 |
| EP1817307A2 (en) | 2007-08-15 |
| WO2006003479A2 (en) | 2006-01-12 |
| SK50112007A3 (sk) | 2007-07-06 |
| HRP20070025A2 (en) | 2008-11-30 |
| BG109814A (bg) | 2008-04-30 |
| PL381813A1 (pl) | 2007-07-23 |
| RS20070008A (en) | 2008-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
| EA022496B1 (ru) | Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата | |
| KR20070045351A (ko) | 레르카니디핀 염 | |
| KR102081920B1 (ko) | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형 | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| US10351574B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same | |
| JP4763594B2 (ja) | オランザピン・塩酸塩の新規な多形体 | |
| EA011894B1 (ru) | Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода | |
| EP1507531B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
| KR100913684B1 (ko) | Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 | |
| JP4427249B2 (ja) | 新規デスロラタジン塩、その合成方法および医薬組成物 | |
| US20060223841A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine | |
| US20220227769A1 (en) | Crystalline form of telmapitant or (5r,8s)-8-[[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]methyl]-8-phenyl-1,3,7-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione | |
| HU226951B1 (en) | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use | |
| CA2989364C (en) | Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit. | |
| US20100093804A1 (en) | novel crystalline form of lansoprazole | |
| HU191091B (en) | Process for the production of the polymorphic formations of the 5-/3-/2-/2,2,2-trifluor-ethyl/-guanidino/-pirazol-1-il/-valeramide | |
| WO2008050162A1 (en) | Process for the preparation of desloratadine adduct formed with carbon dioxide | |
| HUT66704A (en) | Hydrocloride salts of indoline derivatives, pharmaceutical compositions contg. them and process for preparing these compounds | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |