EA022496B1 - Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата - Google Patents
Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата Download PDFInfo
- Publication number
- EA022496B1 EA022496B1 EA201290726A EA201290726A EA022496B1 EA 022496 B1 EA022496 B1 EA 022496B1 EA 201290726 A EA201290726 A EA 201290726A EA 201290726 A EA201290726 A EA 201290726A EA 022496 B1 EA022496 B1 EA 022496B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dabigatran etexilate
- hydrochloride
- formula
- mixture
- theta
- Prior art date
Links
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- -1 Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl Chemical group 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical class N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004951 dabigatran etexilate mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой полиморфной соли гидрохлориду дабигатрана этексилата формулы 11 и способу ее получения.
Description
Этиловый эфир 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Нбензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-ил-амино]пропионата (международное непатентованное название: дабигатрана этексилат) формулы:
является пероральным антикоагулянтом, который обладает прямым эффектом ингибитора тромбина.
Задачей настоящего изобретения является получение новой полиморфной формы соли дабигатрана этексилата и способ получения новой соли дабигатрана этексилата. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим новую соль дабигатрана этексилата, и их применению для профилактики и лечения послеоперационного тромбоза глубоких вен и инсульта.
Более подробно, целью настоящего изобретения является создание новой и морфологически равномерной полиморфы соли дабигатрана этексилата, образованной с соляной кислотой, способ ее получения, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение для профилактики и лечения послеоперационных тромбозов глубоких вен и инсульта.
Существующий уровень техники
Дабигатрана этексилат был впервые описан в ЕР 966454 В1 Хэуелом (Наие1) и соавторами. Согласно примеру 113 вышеуказанного патента, дабигатрана этексилат формулы 11 получают аналогичным образом в способе, описанном в примере 90 путем взаимодействия 1-метил-2-[Ы-(4амидинофенил])аминометил]-5-бензимидазол-карбонат-Ы-(2-пиридил)-Н-[2-(этоксикарбонил)этил]амидгидрохлорида и гексилхлорформиата.
Приготовленное таким образом основание было охарактеризовано тонкослойной хроматографией и масс-спектрометрией. В приведенном описании нет данных, относящихся к кристаллографическим свойствам основания дабигатрана этексилата.
Тот же способ, описанный в вышеуказанном патенте, раскрывается в публикации Хэуела и соавторов (I. Мей. Сйеш. 2002, 45, 1757-1766), где основание дабигатрана этексилата характеризуется температурой плавления (128-129°С) и 'Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс).
Три полиморфных формы дабигатрана этексилата мезилата описаны в ΛΘ 2005/028468. Полиморфные формы, полученные из основания путем кристаллизации (форма I, II и полугидрат), были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой и кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии.
В ΛΘ 2006/114415 описаны 6 солей дабигатрана этексилата, такие как гидрохлорид, цитрат, тартрат, малонат, малеат и салицилат. Эти соли не были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой, только кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии. Температуры плавления расположены по порядку следующим образом: 135, 170, 160, 100, 120, 155°С.
В ΛΘ 2006/131491 описаны 3 полиморфных формы основания дабигатрана этексилата. Полиморфные формы, полученные путем кристаллизации, были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой, кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии и измерением термогравиметрических данных.
В ΛΘ 2008/043759 описаны другие соли дабигатрана этексилата и их полиморфные формы, такие как две полиморфы (I и II) соли, образованной с фосфорной кислотой, две полиморфы (III и IV) соли, образованной с фумаровой кислотой, три полиморфы (I, II и V) соли, образованной с щавелевой кислотой, три полиморфы (II, V и VI) соли, образованной с соляной кислотой, и четыре полиморфы (I, V, VI и VII) соли, образованной с п-толуолсульфоновой кислотой. Полиморфные формы были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой. Кроме того, форма IV соли, образованной с фумаровой кислотой, и четыре формы соли (I, V, VI и VII), образованной с п-толуолсульфоновой кислотой, также были охарактеризованы кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии.
В ΛΘ 2008/059029 описаны еще две безводные формы и три сольвата основания дабигатрана этексилата. Безводные формы II и IV, моногидратные формы I и II и сольват нитробензола формы I были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой и кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии.
Краткое изложение сущности изобретения
Несмотря на тот факт, что много солей дабигатрана этексилата и их полиморфных форм уже известно, было неожиданно обнаружено, что могут быть получены некоторые новые химически и морфологически стабильные соли дабигатрана этексилата и их полиморфные формы. Объектом настоящего изобретения является новая полиморфная форма соли дабигатрана этексилата и способ ее получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим новую соль дабигатрана этексилата, и их применению для профилактики и лечения послеоперационных тромбозов глубоких вен и инсультов. Солью дабигатрана этексилата настоящего изобретения является соль соляной
- 1 022496 кислоты и дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8
Детальное описание изобретения
В последнее время в фармацевтической промышленности появился серьезный спрос на способ, обеспечивающий продукт воспроизводимым образом, в морфологически однородном и чистом виде, в целях удовлетворения строгих требований фармацевтических стандартов. Известно, что различные полиморфные формы демонстрируют разницу в важных характеристиках, таких как время растворения, биологический выход и химическая стабильность.
Получение морфологически однородного продукта важно также с технологической точки зрения, учитывая, что полиморфные формы имеют различные технологические свойства (при фильтрации, сушке, растворении и таблетировании). Более того, с экономической точки зрения очень важно, чтобы способ подходил для промышленного масштабирования, мог быть легко воспроизведен, и приводил к морфологически однородному продукту.
До сих пор ни один способ для приготовления морфологически однородных солей дабигатрана, образующихся с серной или малеиновой кислотой, не был описан в литературе, и никаких аналитических данных (ИК-спектр, порошковые рентгеновские дифрактограммы или монокристаллические рентгеновские дифрактограммы), служащих для характеристики кристаллических форм не было предоставлено.
Целью настоящего изобретения было создание морфологически однородной соли дабигатрана этексилата, которая отвечает фармацевтическим требованиям к физико-химическим свойствам и стабильности и которая может быть получена воспроизводимым способом даже в промышленном масштабе.
Вышеупомянутая цель была достигнута путем получения новой кристаллической формы соли дабигатрана этексилата при помощи соляной кислоты, и способом ее получения.
Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутая новая соль дабигатрана этексилата может быть получена в новой форме, которая морфологически однородна, а характеристика порошковой рентгеновской дифрактограммы и данные ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) отличаются от данных характеристик известных форм солей дабигатрана этексилата.
Объектом настоящего изобретения является гидрохлорид дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8. На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма соли соляной кислоты, а в табл. 1 приведена характеристика пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы.
Таблица 1. Положение пиков и относительная интенсивность (>6%).
| Пик | 2-тета | ά(Α) | Интенсивность |
| 1 | 4,720 | 18,7061 | 100 |
| 2 | 8,080 | 10,9333 | 41 |
| 3 | 9,540 | 9,2631 | 22 |
| 4 | 10,480 | 8,4342 | 30 |
| 5 | 11,320 | 7,8102 | 27 |
| 6 | 11,640 | 7,5962 | 9 |
- 2 022496
| 7 | 15,040 | 5,8857 | 18 |
| 8 | 15,340 | 5,7713 | 89 |
| 9 | 17,060 | 5,1931 | 9 |
| 10 | 18,160 | 4,8810 | 14 |
| 11 | 18,460 | 4,8023 | 28 |
| 12 | 18,800 | 4,7162 | 18 |
| 13 | 19,140 | 4,6332 | 31 |
| 14 | 21,040 | 4,2189 | 17 |
| 15 | 22,280 | 3,9868 | 10 |
| 16 | 22,540 | 3,9414 | 14 |
| 17 | 22,920 | 3,8769 | 16 |
| 18 | 23,420 | 3,7953 | 46 |
| 19 | 23,820 | 3,7324 | 7 |
| 20 | 24,020 | 3,7018 | 11 |
| 21 | 24,800 | 3,5871 | 12 |
| 22 | 25,160 | 3,5366 | 18 |
| 23 | 28,380 | 3,1422 | 13 |
| 24 | 28,800 | 3,0974 | 6 |
Условия измерения порошковой рентгеновской дифрактограммы были следующие:
Аппарат: порошковый дифрактометр МииЛсх II (корпорация Ригаку, Ктдаки СотротаНоп);
Облучение: ТокЫЬа А-20, СиКа, (λ =1,54059 А), СиКа2 (λ=1,54439 А);
Напряжение: 30 кВ;
Анодный ток: 15 мА;
Аксессуары: щели Сольера, автоматическая смена образца;
Стандартный образец: 8ККР-432759, порошок кремния а = 5,430758 А;
Измерение было устойчивым тета/тета сканированием: 4°-50,00° 2-тета;
Размер шага: 0,02°;
Образец: не порошок; измеряли и хранили при комнатной температуре.
Гидрохлорид дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 настоящего изобретения имеет следующие наиболее характерные пики порошковой дифрактограммы: 2-тета (± 0,2° 2-тета): 4,720; 8,080; 15,340; 23,420.
Более детально, гидрохлорид дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 настоящего изобретения имеет следующие наиболее характерные пики порошковой дифрактограммы: 2-тета (±0,2° 2тета): 4,720; 8,080; 9,540; 10,480; 11,320; 15,340; 18,460; 19,140; 23,420.
Термин перекристаллизация, используемый в данном описании означает известный способ, при котором кристаллический продукт растворяют и получают заново в кристаллической форме. Кроме того, подразумевается способ, в котором известное полиморфное или аморфное соединение растворяют, и, путем перекристаллизации, получают различные полиморфные формы кристаллического соединения.
Более того, термин перекристаллизация подразумевает способ, в котором известное полиморфное или аморфное соединение суспендируют в подходящем растворителе (растворимость 0,1-100 мг/мл при температуре рекристаллизации) при температуре, необходимой для изменения полиморфной формы, в течение достаточного времени и с добавлением затравочных кристаллов (если необходимо), предназначенных для того, чтобы вызвать и/или усилить преципитацию. После фильтрования суспензии, этот способ приводит к образованию кристаллического соединения с полиморфной формой, отличной от исходного соединения.
Еще одним объектом настоящего изобретения является гидрохлорид дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8. Было установлено, что рентгеновская порошковая дифрактограмма формы IX хлористоводородной соли отличается от известных хлористо-водородных солей дабигатрана этексилата, таких как формы II, V и VI, раскрытые в \УО 2008/043759. Кроме того, температура плавления полиморфных форм по настоящему изобретению, которая была определена по максимуму пика кривой ДСК, следующая: форма IX: 181°С. Эта температура плавления отличается от температуры плавления формы I (135°С), раскрытой в \УО 2006/114415. Известную форму I получают путем добавления соляной кислоты в этанол, формы II, V и VI получают добавлением соляной кислоты в смесь растворителей - ацетона и ТГФ, и перекристаллизацией сырого продукта, полученного выпариванием. Форму I получают суспен- 3 022496 дированием продукта в этилацетате и ацетоне. Форму II перекристаллизовывают из 1,2-диметоксиэтана, форму V перекристаллизовывают из изопропилацетата, а форму VI перекристаллизовывают из ТГФ.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8.
В соответствии с настоящим изобретением форму IX соли гидрохлорида получают, растворяя полиморфное или аморфное основание дабигатрана этексилата, его сольват, гидрат или их смесь в полярном растворителе или смеси полярных растворителей при температуре 25-110°С, и после растворения добавляют к смеси соляную кислоту. После охлаждения, раствор кристаллизуют при температуре 0-25°С в течение 8-168 часов.
В соответствии с другим вариантом способа, полиморфную или аморфную соль соляной кислоты и дабигатрана этексилата, ее сольват, гидрат или их смесь суспендируют или растворяют в полярном растворителе или смеси полярных растворителей при температуре 25-110°С. Раствор кристаллизуют при температуре 0-25°С в течение 8-168 ч. Если необходимо, в смесь добавляют затравочные кристаллы.
В соответствии с предпочтительным вариантом способа полиморфное или аморфное основание дабигатрана этексилата, его сольват, гидрат или их смесь или полиморфную или аморфную соль соляной кислоты и дабигатрана этексилата или их смесь суспендируют или растворяют в алифатическом спирте или смеси алифатических спиртов, или в алифатическом кетоне при температуре 25-110°С и далее к раствору добавляют смесь безводной или водной соляной кислоты и алифатического спирта или газообразной соляной кислоты. Раствор охлаждают и кристаллизуют при температуре 0-25°С в течение 8-168 ч. Если необходимо, в смесь добавляют затравочные кристаллы. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают и сушат. Когда в качестве исходного соединения используют соли соляной кислоты и дабигатрана этексилата, дальнейшее добавление соляной кислоты не является необходимым.
В соответствии с настоящим изобретением алифатический спирт, используемый при получении формы IX гидрохлорида дабигатрана этексилата, может быть выбран из С1-4 спиртов, предпочтительно метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола или трет-бутанола, а наиболее предпочтительно этанола. Алифатический кетон может быть выбран из С1-3 кетонов в виде цепи или кольца, предпочтительно метилэтилкетона, ацетона, циклогексанона, метилциклогексанона, а наиболее предпочтительно ацетона.
В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом способа полиморфное или аморфное основание дабигатрана этексилата, его сольват, гидрат или их смесь растворяют в этаноле при 40-45°С в присутствии изопропилового спирта, содержащего соляную кислоту. Раствор кристаллизуют при 0-5°С в течение 1-7 дней. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают и сушат.
Согласно другому варианту способа, полиморфную или аморфную соль соляной кислоты и дабигатрана этексилата, ее сольват, гидрат или их смесь растворяют в этаноле при 4СМ5°С. Раствор кристаллизуют при 0-5°С в течение 1-7 дней. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают и сушат.
Согласно другому варианту способа полиморфную или аморфную соль соляной кислоты и дабигатрана этексилата, ее сольват, гидрат или их смесь суспендируют в ацетоне при 20-30°С, и в смесь добавляют хлористоводородную соль формы IX. Раствор кристаллизуют при 20-30°С в течение 8-48 ч.
Неожиданно было обнаружено, что новая полиморфа по настоящему изобретению обладает лучшими свойствами стабильности по сравнению со стабильностью известных полиморф в различных условиях хранения.
Во время детального исследования было обнаружено, что новая форма IX соли соляной кислоты и дабигатрана этексилата (1:1) формулы 8 является более стабильной, чем форма II метансульфоновой кислоты (1:1), описанная в И8 20050234104 и которая входит в состав Прадакса (Ргабаха).
Форму II метансульфоновой кислоты (1:1) формулы 10 получают в соответствии с И820050234104. Были проведены сравнительные исследования термической стабильности формы II метансульфоновой кислоты (1:1) и формы IX соляной кислоты (1:1). Образцы хранили при температуре 40°С и при относительной влажности 75% в закрытом состоянии, и при 70°С в закрытых и открытых условиях в течение 6 недель.
Состав образцов определяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в начале эксперимента и по прошествии 6 недель; количества примесей свыше 0,03% по площади сложены вместе, и результирующие значения содержания примесей сравнили с результирующими значениями содержания примесей, измеряемыми в начальный момент, в соответствии со следующей формулой:
(Σ™ примесей) - (£к примесей) (£ь примесей) * 100%
Символы в приведенной выше формуле имеют следующее значение: (ΔΣ примесей) [%] - увеличение количества суммарной примеси в процентах; примесей) - сумма суммарной примеси в начальный момент; (Σο примесей) - сумма суммарной примеси через 6 недель.
Изменения значения количества суммарной примеси, рассчитанное по вышеприведенной формуле,
- 4 022496 приведено в табл. 15.
Таблица 15. Изменение количества суммарной примеси при хранении
| Условия | Форма II соли метансульфокислоты | Форма IX соли соляной кислоты | ||
| 40’С, относительная влажность 75% | 70’С | 4О’С, относительная влажность 75% | 70°С | |
| 6 недель Открытое пространство | 67% | 48% | Нет изменений | 37% |
| 6 недель Закрытое пространство | Нет данных | 55% | Нет данных | 21% |
Согласно табл. 15, в случае формы II соли метансульфокислоты и дабигатрана этексилата может наблюдается значительное увеличение (67%) количества суммарной примеси, особенно при умеренной температуре (40°С), в отличие от формы IX соли соляной кислоты с улучшенной температурной стабильностью; причем увеличение примеси не имеет существенного значения при этой температуре. Аналогичную тенденцию можно наблюдать во время хранения при температуре 70°С.
Также было выполнено форсированное исследование стабильности (стресс-тест) выбранной соли дабигатрана этексилата, в котором образцы хранили при температуре 100°С в течение 24 ч, и изменение количества суммарной примеси (ΔΣ примесей) и наиболее характерный продукт деградации, а именно соединение формулы 12 (Δ12) были определены ЖХ/МС (жидкостная хроматография с массспектрометрией). ΔΣ примесей было рассчитано по приведенной выше формуле, а значение Δ12 было рассчитано аналогичной образом по следующей формуле:
(Δ12)[%) = (См-С0*юо%
Ск
Символы в приведенной выше формуле имеют следующие значения:
(Δ12)[%] - увеличение количества продукта деградации, соединения формулы 12 в процентах; Ст- количество соединения формулы 12 после 6 недель;
Ск - количество соединения формулы 12 в начальный момент.
Результаты представлены в табл. 16.
Таблица 16. Изменение количества общих примесей во время стресс-теста
| Условия | Форма II соли метансульфокислоты | Форма IX соли соляной кислоты |
| Д£примесей | 39% | 11% |
| Δ12 | 109% | 71% |
Согласно табл. 16 и увеличение количества суммарной примеси, и наиболее характерный продукт деградации (соединение формулы 12), значительно выше для формы II соли метансульфоновой кислоты, чем для формы IX соли соляной кислоты.
Сравнительное исследование термической стабильности и форсированное исследование стабильности (стресс-тест), имитируют процессы деградации в фармацевтической композиции в ускоренном порядке. Результаты показывают, что форма IX соли соляной кислоты является более стабильной в композиции, чем форма II соли метансульфоновой кислоты. Это выгодное свойство формы IX соли соляной кислоты имеет большое значение в отношении получения и хранения фармацевтической композиции, и минимизации вредных побочных эффектов на организм человека.
Еще одним общим недостатком всех солей метансульфокислоты является то, что при производстве активных фармацевтических ингредиентов следует уделять больше внимания различным способам. Вредные алкилмезилаты могут образовываться в присутствии спиртов, особенно этилового спирта в некоторых процедурных стадиях или их технологических операциях в процессе их производства, например в случае этанола может образовываться этилмезилат. Мутагенное или канцерогенное действие алкилмезилатов известно из литературы: ТЬотркоп Ь. Н., Ми1аи1 [δοϊαΐίοη. Ме1й. Еп/уто1. 1979, 58, 308-322; А1бегкоп Т., СЬетюа11у Шбисеб Эе1ауеб Сегтта1 Ми1а1юи ίη ЭгокорЬПа. Иа1иге 1965, 207, 164-167; 1епктк 1. В., Тйе ШбисИоп ой Мокаю апб Сотр1е1е Эпюру Ми1ап1к ίη ЭгокорЬИа Ме1аподак1ег χνίΐΐτ Е!Ьу1 Ме1Ьапеки11'опа1е. Ми1а1. Кек. 1967, 4, 90-92; 8сЬа1е1, А. Р., ШегкресШс Сотрапкоп оГ Е!Ьу1 Ме1Ьапеки1£опа1е-тбисеб Ми1а1юп Ка1ек ίη Ке1а1юп 1о Сепоте δί/е. Ми1а1. Кек. 1978, 49, 313-340.
Вирасепт (Нелфинавир) был отозван из продажи в 2007 г. компанией Нойтапп-Ьа КосЬе, потому что он был загрязнен этилмезилатом вследствие неподходящего технологического способа. В связи с
- 5 022496 этим отзывом Европейское медицинское агентство (ЕМА) опубликовало уведомление, в котором ЕМА призывает фармацевтическую промышленность соблюдать жесткий контроль и проводить дальнейшие исследования в отношении композиций, содержащих мезилаты, тозилаты и безилаты (ЕМЕА/44714/2008).
Большинство активных фармацевтических ингредиентов в виде соли, которые используются для терапии человека, превращаются в гидрохлориды из-за сильнокислого характера желудочной кислоты (соляной кислоты). Таким образом, освобождается кислота, которая связана активным фармацевтическим ингредиентом. Влияние свободных кислот, которые присутствуют в желудочном соке и которые слабее, чем соляная кислота, такие как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и бензолсульфокислота, еще не было исследовано, и еще меньше данных об их реакции со спиртами, такими как этиловый спирт, приводящими к образованию мезилата. Таким образом, прежде чем их использовать, необходимы дальнейшие исследования.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутых морфологически однородных полиморф солей дабигатрана этексилата, образованных с соляной кислотой, в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей эффектом ингибитора тромбина, которая содержит в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество вышеупомянутого дабигатрана этексилата вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Изобретение относится к ее применению для профилактики и лечения послеоперационных тромбозов глубоких вен и инсульта.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят предпочтительно перорально или парентерально. Пероральными композициями являются, к примеру, таблетки, капсулы, драже, растворы, эликсиры, суспензии или эмульсии. Для парентерального введения используются внутривенные или внутримышечные инъекции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать известные фармацевтические носители и/или вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности. Фармацевтическими носителями могут быть, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрия метилцеллюлоза, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.д. Использование носителя не является необходимым, если из носителя состоит капсула. Композиции, которые вводят перорально, кроме всего прочего могут представлять собой пастилки и пакеты. Твердые препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, пилюли, пакеты и пастилки предпочтительно использовать для перорального приема.
Суппозитории содержат низкоплавкие воска (например, смесь глицеридов жирных кислот или какао-масло). Воск плавят и гомогенизируют в нем активный ингредиент. Расплавленную смесь заливают в форму соответствующего размера и формы и оставляют затвердевать при охлаждении.
Таблетки получают путем смешивания активного ингредиента с соответствующими наполнителями в требуемых соотношениях и прессованием таблеток с подходящими размерами и формой.
Порошки получают путем смешивания тонко распыленного активного ингредиента и носителей. Жидкие растворы представляют собой суспензии и эмульсии, которые могут обеспечить в случае необходимости замедленное высвобождение активного ингредиента. Желательно использовать растворы, содержащие воду или водные пропиленгликоли. Жидкие композиции для парентерального применения могут быть приготовлены в виде растворов, содержащих водные полиэтиленгликоли.
Водные растворы для перорального введения готовят путем растворения активного ингредиента в воде с добавлением в раствор необходимых красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и желирующих агентов. Активный ингредиент суспендируют в воде, в присутствии вязкой жидкости (например, природных или синтетических смол, канифолей, метилцеллюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы, или любого другого суспендирующего агента).
Другую часть твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением преобразуют в жидкие композиции перед применением и вводят перорально. Жидкие композиции представляют собой растворы, суспензии или эмульсии, которые в дополнение к активному ингредиенту содержат красители, ароматизаторы, консерванты, буферы, искусственные или натуральные подсластители, диспергаторы, желирующие агенты и т.д.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно получают однократными дозами. Однократная доза содержит необходимое количество активного ингредиента. Однократные дозы могут продаваться в упаковках, содержащих отдельные количества композиций (например, упакованные таблетки, капсулы, порошки в ампулах или в контейнерах). Капсулы, таблетки, пакеты, пастилки и упаковки, содержащие несколько однократных доз, также являются однократными дозами.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения вышеупомянутой фармацевтической композиции путем смешивания гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8, с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими растворителями и/или эксципиентами, и путем приведения смеси в галенову форму.
- 6 022496
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают способами, известными в фармацевтической промышленности.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительные фармацевтически активные ингредиенты, совместимые с соединениями формулы 8 или их смеси.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение новых кристаллических полиморфных соединений формулы 8 в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
Другим объектом настоящего изобретения является применение новых кристаллических полиморфных соединений формулы 8 для получения фармацевтической композиции, которая продлевает тромбиновое время, ингибирует тромбин и связанные с ним сериновые протеазы.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение новых кристаллических полиморфных соединений формулы 8 для продления тромбинового времени и/или ингибирования тромбина и связанных с ним сериновых протеаз путем введения терапевтически приемлемой дозы соединений формулы 8 пациентам.
Преимуществом настоящего изобретения является то, что новые кристаллические соединения формулы 8 морфологически однородны. Таким образом, такие свойства соединения, как время растворения, биовысвобождение, химическая стабильность и обрабатываемость (фильтрация, сушка, растворение и таблетирование) являются воспроизводимыми.
Новые полиморфы по настоящему изобретению также могут быть получены воспроизводимым образом в промышленном масштабе.
Настоящее изобретение поясняется следующими примерами, не ограничивающими объем изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8.
630 мг (1,0 ммоль) дабигатрана этексилата, 1,5 мл этанола и 130 мг соляной кислоты, содержащей изопропиловый спирт (28 мас.%, 1,0 ммоль), добавляли в круглодонную колбу объемом 10 см3, реакционную смесь нагревали до 45°С. Полученный таким образом раствор выдерживали при 5°С в течение 1 недели. Кристаллическую суспензию фильтровали, промывали небольшим количеством этанола и сушили при комнатной температуре под вакуумом до постоянной массы.
Выход: 335 мг (50,4%)
Т.пл. (Температура плавления): 178-180°С.
ЯМР (ДМСО, 500 МГц): 11,87 (Ь, 1Н), 10,80 (Ь, 1Н), 10,02 (Ь, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 7,78 (Ь, 1Н), 7,68 (~ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 11=1,5 Гц, 12=8,6 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,89 (~ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 4,73 (Ь, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 4,22 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,98 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,81 (5, 3Н), 2,68 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,29 (т, 4Н), 1,12 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,88 (т, 3Н).
ИК (КВг, см1): 3296, 1734, 1648, 1578, 1468, 1207.
Пример 2. Получение гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8
500 мг (0,79 ммоль) дабигатрана этексилата добавляли в круглодонную колбу объемом 10 см3, суспендировали его в 3 мл ацетона и добавляли по каплям при комнатной температуре смесь из 75 мкл 32 мас.% водной соляной кислоты (0,79 ммоль) и 2 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и к суспензии добавляли соответствующие затравочные кристаллы (например соединение, получаемое в соответствии с примером 10). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16-24 ч. Кристаллическую суспензию фильтровали, промывали небольшим количеством ацетона и сушили при комнатной температуре под вакуумом до постоянной массы.
Выход: 470 мг (88%)
Тпл.: 178-180°С
Н-ЯМР (ДМСО, 500 МГц): 11,87 (Ь, 1Н), 10,80 (Ь, 1Н), 10,02 (Ь, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 7,78 (Ь, 1Н), 7,68 (~ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 11=8,4 Гц, 1Н), 7.19 (άά, 11=1,5 Гц, 12=8,6 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,89 (~ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 4,73 (Ь, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 4,22 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,98 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,81 (5, 3Н), 2,68 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,29 (т, 4Н), 1,12 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,88 (т, 3Н).
ИК (КВг, см-1): 3296, 1734, 1648, 1578, 1468, 1207.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гидрохлорид дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 демонстрирующий рентгеновскую порошковую дифрактограмму с характеристическими пиками- 7 022496 при угле отражения 2-тета (±0,2° 2-тета) примерно 4,720; 8,080; 15,340; 23,420.
- 2. Гидрохлорид дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по п.1, демонстрирующий рентгеновскую порошковую дифрактограмму с характеристическими пиками при угле отражения 2-тета (±0,2° 2-тета) примерно 4,720; 8,080; 9,540; 10,480; 11,320; 15,340; 18,460; 19,140; 23,420.
- 3. Гидрохлорид дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по п.1 или 2, демонстрирующий рентгеновскую порошковую дифрактограмму в соответствии с фиг. 10 и следующей таблицей:Положение пиков и относительная интенсивность (>6%)
- 4. Способ получения гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по любому из пп.1-3, который включает кристаллизацию любого полиморфного или аморфного основания дабигатрана этексилата или их смеси из полярного растворителя или смеси полярных растворителей в присутствии соляной кислоты.
- 5. Способ получения гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по любому из пп.1-3, который включает кристаллизацию любой полиморфной или аморфной соли соляной кислоты и дабигатрана этексилата, ее сольвата, гидрата или их смесей из полярного растворителя или смеси полярных растворителей.
- 6. Применение гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного средства, обладающего эффектом ингибитора тромбина.
- 7. Фармацевтическая композиция, обладающая эффектом ингибитора тромбина, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по любому из пп.1-3 вместе с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем (наполнителями).
- 8. Применение композиции по п.7 для профилактики или лечения послеоперационных тромбозов глубоких вен и инсульта.
- 9. Применение гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения послеоперационных тромбозов глубоких вен и инсульта.
- 10. Способ профилактики и/или лечения послеоперационных тромбозов глубоких вен и инсульта, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества гидрохлорида дабигатрана этексилата (1:1) (форма IX) формулы 8 по любому из пп.1-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000069A HUP1000069A2 (en) | 2010-02-02 | 2010-02-02 | New salts for the preparation of pharmaceutical composition |
| PCT/HU2011/000014 WO2011110876A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-02-02 | Novel salts for the manufacture of pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290726A1 EA201290726A1 (ru) | 2013-07-30 |
| EA022496B1 true EA022496B1 (ru) | 2016-01-29 |
Family
ID=89989543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290726A EA022496B1 (ru) | 2010-02-02 | 2011-02-02 | Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102858762A (ru) |
| EA (1) | EA022496B1 (ru) |
| HU (1) | HUP1000069A2 (ru) |
| WO (1) | WO2011110876A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201206254B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| WO2012027543A1 (en) * | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof |
| US9006448B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-04-14 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| CN102558153A (zh) * | 2012-02-08 | 2012-07-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 达比加群酯的新药用盐及其制备方法 |
| EP2631234A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-28 | Esteve Química, S.A. | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
| WO2013144971A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cadila Healthcare Limited | New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them |
| CN102633777B (zh) * | 2012-03-31 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用 |
| WO2013150545A2 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
| CN103539779B (zh) * | 2012-07-13 | 2016-12-21 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群酯的羟基取代苯磺酸盐及其制备方法和用途 |
| EP2872499A1 (en) * | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates |
| EP2900652A2 (en) | 2012-09-28 | 2015-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| IN2015DN02616A (ru) | 2012-09-28 | 2015-09-18 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CN103864756B (zh) * | 2012-12-11 | 2018-06-15 | 四川海思科制药有限公司 | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 |
| WO2014178017A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dabigatran etexilate impurity, process of its preparation, and its use as a reference standard |
| EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
| CN104418840A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-03-18 | 天津汉瑞药业有限公司 | 甲磺酸达比加群酯无水化合物 |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| CN104892574A (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
| CN108947966A (zh) * | 2014-04-04 | 2018-12-07 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法 |
| EP3169677A1 (en) * | 2014-07-18 | 2017-05-24 | OLON S.p.A. | Crystalline compounds of dabigatran etexilate |
| CN105348260A (zh) * | 2014-08-19 | 2016-02-24 | 天津药物研究院 | 达比加群酯氢溴酸盐及其制备方法和应用 |
| CN106554370A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 含有磷酸酯的达比加群衍生物及其制备方法和用途 |
| CN116621815A (zh) * | 2023-07-21 | 2023-08-22 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005018615A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen salze |
| WO2005028468A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester -methansulfonat und dessen verwendung als arzneimittel |
| WO2006114415A2 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Physiologisch verträgliche salze von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| WO2007071742A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Improved process for the preparation of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides and the salts thereof |
| WO2008009638A2 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field |
| WO2008043759A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| DE102005025728A1 (de) | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| DE102006054005A1 (de) | 2006-11-16 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| CN100556642C (zh) * | 2007-06-06 | 2009-11-04 | 中国科学院化学研究所 | 脂肪族聚己二酸丁二酯材料降解性能的调控方法 |
-
2010
- 2010-02-02 HU HU1000069A patent/HUP1000069A2/hu not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-02 WO PCT/HU2011/000014 patent/WO2011110876A1/en active Application Filing
- 2011-02-02 EA EA201290726A patent/EA022496B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-02-02 CN CN2011800153251A patent/CN102858762A/zh active Pending
-
2012
- 2012-08-20 ZA ZA2012/06254A patent/ZA201206254B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005018615A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen salze |
| WO2005028468A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester -methansulfonat und dessen verwendung als arzneimittel |
| WO2006114415A2 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Physiologisch verträgliche salze von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| WO2007071742A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Improved process for the preparation of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides and the salts thereof |
| WO2008009638A2 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field |
| WO2008043759A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011110876A8 (en) | 2012-07-05 |
| ZA201206254B (en) | 2013-10-30 |
| HUP1000069A2 (en) | 2012-05-02 |
| CN102858762A (zh) | 2013-01-02 |
| WO2011110876A1 (en) | 2011-09-15 |
| HU1000069D0 (en) | 2010-04-28 |
| EA201290726A1 (ru) | 2013-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA022496B1 (ru) | Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата | |
| US10669275B2 (en) | Methods of preparing co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids | |
| CA2537054C (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and use thereof as a medicament | |
| KR101019451B1 (ko) | 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법 | |
| KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| US20100144796A1 (en) | New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino]-propionate | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EA007119B1 (ru) | Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений | |
| KR102081920B1 (ko) | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형 | |
| JP4763594B2 (ja) | オランザピン・塩酸塩の新規な多形体 | |
| US8247566B2 (en) | Crystalline solvate of omeprazole sodium | |
| EA011894B1 (ru) | Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода | |
| JP2014518236A (ja) | ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体 | |
| JP2014518235A (ja) | ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物 | |
| SK288226B6 (sk) | Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| KR20130041381A (ko) | ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노－메틸）－페닐아미노］－메틸｝ －１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］－프로피온산 에틸에스테르－메탄설포네이트 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| WO2008040367A1 (en) | Lercanidipine hydrobromide, a process for its preparation, crystalline forms and compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |