EA011708B1 - Применение транс- капсаицина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к композициям и способам для облегчения боли в участке организма человека или животного посредством введения инъецируемой, имплантируемой или инфильтрируемой композиции, содержащей дозу синтетического транс-капсаицина в количестве, эффективном для денервации данного участка без оказания действия вне отдельного местоположения, и для ослабления боли, исходящей из указанного участка, причем данная доза находится в пределах приблизительно от 1 до 5000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%, где указанную дозу инъецируют или имплантируют в отдельный участок организма человека или животного, и данная доза варьирует приблизительно от 1 до 15000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%, где указанную дозу инфильтрируют в участок хирургического вмешательства или в открытую рану.

Description

Заявка относится к композициям и способам облегчения боли в конкретном участке, ассоциированной, в частности, с воспалением суставов, сухожилий, нервов, мышц и других мягких тканей, повреждением нервов и невропатиями, и боли, вызванной опухолями мягких тканей или кости.

Предшествующий уровень техники

Капсаицин, жгучее вещество, происходящее из растений семейства пасленовых (острого чилийского перца), в течение длительного времени использовали в качестве экспериментального средства по причине его избирательного действия на афферентные нервные волокна малого диаметра С-волокна А-дельта-волокна, которые, как полагают, участвуют в передаче болевых сигналов. Как стало понятно из исследований на животных, капсаицин включает деполяризацию мембраны С-волокон путем открытия катионных каналов, проницаемых для кальция и натрия. Недавно клонировали один из рецепторов эффекта капсаицина. Капсаицин может быть легко получен путем экстракции этанолом из плодов Сар81сит Гги1с5ссп5 или Сарысит аппит. Капсаицин известен под химическим названием Ы-(4-гидрокси-3-метилоксибензил)-8-метилнон-транс-6-енамид. Капсаицин практически не растворим в воде, но свободно растворим в спирте, эфире, бензоле и хлороформе. Капсаицин использовали в терапии в качестве местного анальгетика. Капсаицин доступен коммерчески в виде капсаицина И8Р от 81еуе \Уе155 & Со., 315 Еа§1 68 81гее1, Ыеет Уогк. ΝΥ 10021, и может также быть получен синтетически опубликованными способами. См. МюйаПка е1 а1., 8уп1йеы5 апб Ьоса1 Апеййебс Ргорегйек оГ Ы-киЬййШеб 3,4-О1те1йохурйепе1йу1атте Оепуабуек, Όίδδ Рйагт. Рйагтасо1., Уо1. 24, (1972), рр. 17-25, (Сйет. АЬ§. 77:19271а), где описано, как Ν-пентил- и Ы-гексил-3,4-диметоксифенилацетамиды восстанавливают до соответствующих вторичных аминов.

Капсаицин входит в фармакопеи Великобритании, Австралии, Бельгии, Египта, Германии, Венгрии, Италии, Японии, Польши, Португалии, Испании и Швейцарии и ранее входил в фармакопею Соединенных Штатов и Национальный фармакологический справочник. ΕΌΑ предложены монографии по анальгетическим лекарственным продуктам, продаваемым без рецепта (ОТС) для применения человеком. Они включают в себя капсаицин и препараты Сарысит, которые считаются безопасными и эффективными для применения в качестве наружных анальгетиков, продаваемых без рецепта. Капсаицин является единственным химическим соединением Сарысит, рассматриваемым ΕΌΑ. Капсаицин (И8Р) содержит не менее 110% общих капсаициноидов, что обычно соответствует чистому на 63% капсаицину. И8Р-капсаицин представляет собой транс-капсаицин (55-60%) и также содержит предшественники дигидрокапсаицин и нордигидрокапсаицин.

Опосредованные капсаицином эффекты включают: (ί) активацию ноцицепторов в периферических тканях; (ίί) при соответствующих условиях - десентизацию периферических ноцицепторов к одному или нескольким способам стимуляции; (ίίί) клеточную дегенерацию чувствительных афферентов А-дельта и С-волокон; (ίν) активацию нейрональных протеаз; (ν) блокаду аксонального транспорта и (νί) снижение абсолютного числа ноцицепторных волокон без воздействия на число неноцицепторных волокон.

Дозированными формами капсаицина, которые наиболее широко исследованы клинически, являются содержащие капсаицин кремы (Уо^лх, 2о81пх-НР и Ахкат). Данные продукты оценивали при использовании в широком диапазоне болевых состояний, включая остеоартрит. Однако, в общем, подтверждалась ограниченная эффективность местно введенного капсаицина при артрите.

В предшествующих публикациях описано местное применение капсаицина для лечения различных состояний. Например, в патенте США № 4997853 (Ветйет) описаны способы и композиции с использованием капсаицина в качестве наружного анальгетика. В патенте США № 5063060 (ВепъЮт) описаны композиции и способы лечения болевых, воспалительных или аллергических нарушений. В патенте США № 5178879 (Абекип1е, е1 а1.) описаны способы получения геля капсаицина на нежировой основе для местного применения для лечения боли. В патенте США № 5296225 (Абекип1е, е1 а1.) описаны непрямые способы лечения боли рта и лица местным применением капсаицина. В патенте США № 5665378 Шаук е1 а1.) описаны чрескожные терапевтические композиции, содержащие капсаицин, нестероидное противовоспалительное средство и памабром для лечения боли. В патенте США № 6248788 (К.оЬЬш8, е1 а1.) описано введение крема, содержащего 7,5% капсаицина, в комбинации с эпидуральными инъекциями маркаина пациентам, страдающим от долгосрочной персистирующей боли в ступнях. В патенте США № 6239180 (К.оЬЬш8) описана комбинация загруженных капсаицином пластырей с местным обезболиванием для лечения периферической невропатии. Местное применение капсаицина также было описано в данной области для лечения таких различных состояний, как болевой синдром после мастэктомии (\Уа15оп апб Еуапк, Раш 51: 375-79 (1992)); болевой диабетической невропатии (Тапбап е1 а1., Э|аЬе1е5 Саге 15: 813 (1992); Т11е Саркаюш 81ибу Сгоир, Агсй. 1п1егп. Меб. 151: 2225-9 (1991)); постгерпетической невралгии (^а1§оп е1 а1., Раш 33: 333-40 (1988), \Уа15оп е1 а1., Сйп. Тйег. 15: 510-26 (1993); Вегпйеш, е1 а1., 1. Ат. Асаб. ОелпаЮ1. 21: 265-70 (1989)) и боли при синдроме Гийена-Барре (Могдап1апбег е1 а1., Аппак оГ №иго1оду 29: 199 (1990)). Капсаицин также применяли в лечении остеоартрита (Эеа1 е1 а1., С1ш. Тйег. 13: 383-95 (1991); МсСаййу апб МсСаййу, 1. В11ешпа1о1. 19: 604-7 (1992); АИтап е1 а1., 8еттаг5 ίπ АгШгйк апб Вйеитабкт 23: 25-33 (1994)). Кроме того, в патенте США № 4599342 (ЬаНапп) описано пероральное и подкожное введение комбинации капсаицина или аналога капсаицина с опиоидным анальгетиком. В

- 1 011708 патенте США № 4313958 (ЬаНапп) описано интратекальное, эпидуральное, внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинное и подкожное введение капсаицина с использованием ступенчатого профиля дозирования.

Люди в течение длительного времени подвергались воздействию источников, содержащих капсаицин, в специях диеты, и местных препаратов, используемых при различных медицинских показаниях. Данный обширный опыт не выявил значимых или длительных неблагоприятных эффектов воздействия капсаицина. Недавнее выявление потенциальных терапевтических эффектов капсаицина на немиелизированные сенсорные афферентные нервные волокна требует тщательного рассмотрения данного соединения для дальнейшей фармацевтической разработки.

Из-за способности капсаицина десенситизировать ноцицепторы в периферических тканях его потенциальные обезболивающие эффекты могут также оцениваться в различных клинических испытаниях. Однако, поскольку применение капсаицина самого по себе часто вызывает жгучую боль и гиперчувствительность, не считая подлежащей лечению невропатической боли, удовлетворенность данным лечением у пациентов была слабой и отказы во время клинических испытаний превышали 50%. Спонтанная жгучая боль и гиперальгезия, как полагают, являются следствием интенсивной активации и временной сенситизации периферических ноцицепторов в участке применения капсаицина. Данная активация и сенситизация происходят перед фазой десенситизации. Фаза активации может являться барьером для применения капсаицина по причине возникновения боли.

Таким образом, было бы полезно разработать способы и композиции, содержащие капсаицин или аналоги капсаицина с концентрациями, эффективными для индукции обезболивающего эффекта без побочных эффектов, в норме ассоциированных с применением капсаицина.

Задачи и сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение композиций и способов для облегчения боли у людей и животных посредством введения инъецируемых или имплантируемых доз транс-капсаицина (синтетического транс-капсаицина) в участок для лечения острой и хронической боли, ноцицептивной и невропатической боли, боли перед и после операции, боли при злокачественных опухолях, боли, ассоциированной с синдромами нарушенной регуляции нейротрансмиттеров и ортопедическими нарушениями.

Другой задачей изобретения является получение композиций и способов ослабления боли в отдельном участке у человека или животного посредством введения транс-капсаицина путем инъекции или имплантации в отдельный участок.

Другой задачей настоящего изобретения является получение композиций и способов облегчения боли во внутрисуставном участке или полости организма посредством введения инъецируемой или имплантируемой отдельной дозы транс-капсаицина во внутрисуставной участок или пространство организма.

Также задачей изобретения является получение композиций и способов для облегчения боли у людей и животных посредством введения инфильтрацией дозы транс-капсаицина в участок хирургического вмешательства или в открытую рану для лечения острой или хронической боли, ноцицептивной или невропатической боли, боли перед операцией и после операции, раковой боли, боли, ассоциированной с синдромами нарушенной регуляции нейротрансмиттеров и ортопедическими нарушениями.

Другой задачей настоящего изобретения является получение композиций и способов ослабления боли в участке хирургического вмешательства у животного и человека посредством введения транскапсаицина инфильтрацией в участок хирургического вмешательства.

Другой задачей настоящего изобретения является получение композиций и способов ослабления боли в открытой ране у животного и человека посредством введения транс-капсаицина инфильтрацией открытой раны.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения связанных со спортом травм, где используется инъецируемый или имплантируемый транс-капсаицин.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения боли, ассоциированной со срединной стернотомией, в которых используется инфильтрируемый транс-капсаицин.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения боли, ассоциированной с мастэктомией, в которых используется инфильтрируемый транс-капсаицин.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения боли, ассоциированной с ортопедическими хирургическими процедурами, в которых используются инфильтрируемый транс-капсаицин.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения ортопедических нарушений и повреждений, где используется инъецируемый или имплантируемый транс-капсаицин.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения острой травматической боли, где используется инъецируемый, имплантируемый или инфильтрируемый транскапсаицин.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения невропатической боли, где используются инъецируемый, имплантируемый или инфильтрируемый транс-капсаицин.

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения ноцицептивной боли, где используется инъецируемый, имплантируемый или инфильтрируемый транс-капсаицин.

- 2 011708

Следующей задачей изобретения является получение композиций и способов для лечения синдромов нарушенной регуляции нейротрансмиттеров, где используется инъецируемый, имплантируемый или инфильтрируемый транс-капсаицин.

Согласно указанным выше и другим задачам изобретение, в частности, относится к способу ослабления или облегчения боли в участке организма нуждающегося в этом человека или животного, включающему введение посредством инъекции, имплантации или инфильтрации в отдельный участок, участок хирургического вмешательства или в открытую рану нуждающегося в этом человека или животного единичной дозы транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере 95% в количестве, эффективном для денервации отдельного участка без оказания эффекта вне отдельного участка и для ослабления боли, исходящей из указанного участка, причем доза изменяется в интервале приблизительно от 1 до 5000 мкг транс-капсаицина при инъекции или инфильтрации указанной дозы в отдельный участок организма человека или животного и доза изменяется в интервале приблизительно от 1 до 15000 мкг транс-капсаицина при инфильтрации указанной дозы в участок хирургического вмешательства или в открытую рану.

Настоящее изобретение далее относится, в частности, к способу ослабления или облегчения боли в участке организма нуждающегося в этом человека или животного, включающему введение в отдельный болезненный участок организма нуждающегося в этом человека или животного единичной инъецируемой или имплантируемой дозы транс-капсаицина в количестве, эффективном для денервации указанного отдельного участка без оказания эффекта вне отдельного участка и для ослабления боли, распространяющейся из указанного участка, причем указанная эффективная доза составляет приблизительно от 1 до 5000 мкг транс-капсаицина. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления доза транс-капсаицина для инъекции или имплантации составляет приблизительно от 10 до 3000 мкг и предпочтительно приблизительно от 300 до 1200 мкг. В некоторых других вариантах осуществления доза транс-капсаицина для инъекции или имплантации составляет приблизительно от 10 до 1000 мкг, предпочтительно приблизительно от 20 до 300 мкг и наиболее предпочтительно приблизительно от 35 до 200 мкг. В предпочтительных вариантах осуществления дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически и физиологически приемлемом носителе для инъекции или имплантации, который может необязательно дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения перед введением указанной дозы транс-капсаицина или одновременно с этим может вводиться местный анестетик в количестве и местоположении, эффективном для ослабления начального эффекта гиперальгезии от введенной дозы транс-капсаицина. Местный анестетик может вводиться, например, путем прямой инъекции в участок, куда введена указанная доза транс-капсаицина, или в виде проксимальной, местной, соматической или спинно-мозговой блокады. Если необходимо, можно использовать общую анестезию. Доза транс-капсаицина может вводиться или имплантироваться подкожно, внутримышечно, интратекально, эпидурально, внутрибрюшинно, каудально, интрадермально или внутрикожно, внутриреберно в отдельный нерв, внутрисуставно, интрасиновиально, интраспинально, внутриартериально или в полости организма. Внутрисуставное введение препаратов по изобретению может, например, осуществляться в сустав, выбранный из группы, состоящей из коленного, локтевого, бедренного, грудинно-ключичного, височно-нижнечелюстного, кистевого, плюсневого, запястного, голеностопного сустава, межпозвоночного диска, желтой связки и любого другого сустава, подверженного боли.

Некоторые другие варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют собой способ ослабления или облегчения боли в участке хирургического вмешательства или открытой ране у нуждающегося в этом человека или животного, включающий введение посредством инфильтрации участка хирургического вмешательства или открытой раны у нуждающегося в этом человека или животного единичной дозы транс-капсаицина в количестве, эффективном для денервации участка хирургического вмешательства или открытой раны без оказания эффекта вне участка хирургического вмешательства или открытой раны, причем доза варьирует приблизительно от 1 до 15000 мкг. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения эффективная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 500 до 15000 мкг или приблизительно от 600 до 10000 мкг. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически приемлемом носителе для инфильтрации в объеме приблизительно от 0,1 до 1000 мл. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически приемлемом носителе для инфильтрации в объеме, составляющем приблизительно от 1 до 100 мл. В других дальнейших предпочтительных вариантах осуществления дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически приемлемом носителе для инфильтрации в объеме приблизительно от 5 до 30 мл. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, в которых транс-капсаицин инфильтрирует участок хирургического вмешательства или открытую рану, способ включает дополнительное введение местного или общего анестетика перед введением указанной дозы транс-капсаицина или одновременно с этим. Доза местного анестетика может, например, вводиться в количестве и местоположении, эффективном для ослабления начального эффекта гиперальгезии указанной введенной дозы транс-капсаицина. Местный анестетик может вводиться посредством инфильтрации хирургического или раневого участка. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения введение транс-капсаицина в данный участок обеспечивает ослабление

- 3 011708 боли вблизи хирургического или раневого участка по меньшей мере приблизительно в течение 48 ч и предпочтительно по меньшей мере в течение 1 недели.

Настоящее изобретение далее относится, в частности, к способу ослабления или облегчения боли в участке хирургического вмешательства или открытой ране у нуждающегося в этом человека или животного, включающему введение в участок хирургического вмешательства или открытую рану нуждающегося в этом человека или животного единичной инфильтрирующей дозы транс-капсаицина в количестве, эффективном для денервации указанного участка хирургического вмешательства или открытой раны без оказания эффекта вне участка хирургического вмешательства или открытой раны, причем указанная эффективная доза составляет приблизительно от 1 до 15000 мкг.

Доза транс-капсаицина, введенная посредством инфильтрации в участок хирургического вмешательства или открытую рану, может вводиться непосредственно в ткань, мышцу или кость. В других вариантах осуществления изобретения доза транс-капсаицина может вводиться внутрисуставно, внутригрудинно, интрасиновиально, в суставную сумку или в полости организма. Внутрисуставное введение препаратов по изобретению может, например, осуществляться в сустав, выбранный из группы, состоящей из коленного, локтевого, бедренного, грудинно-ключичного, височно-нижнечелюстного, кистевого, плюсневого, запястного, голеностопного сустава, межпозвоночного диска, желтой связки и любого другого сустава, подверженного боли.

Изобретение далее относится, в частности, к способу лечения острой травматической боли, ассоциированной с повреждением, включающему инъекцию транс-капсаицина в физиологически совместимом носителе через кожу пациента вблизи повреждения, причем указанная доза транс-капсаицина достаточна для ослабления тупой ноющей боли, ассоциированной с С-волокнами, вблизи повреждения, и при этом пациент сохраняет чувствительность вблизи повреждения и отсутствует воздействие на острую протективную боль, ассоциированную с А-дельта-волокнами вблизи участка; доза транс-капсаицина терапевтически эквивалентна дозе транс-капсаицина в количестве приблизительно от 300 до 1500 мкг и эффективна для ослабления тупой ноющей боли вблизи повреждения по меньшей мере в течение 48 ч.

Изобретение далее относится, в частности, к способу лечения острой травматической боли, ассоциированной с хирургическим вмешательством или связанным с открытой раной повреждением, включающему введение посредством инфильтрации транс-капсаицина в физиологически совместимом носителе в участок хирургического повреждения или открытую рану пациента, причем указанная доза транскапсаицина достаточна для ослабления тупой ноющей боли, ассоциированной с С-волокнами, вблизи участка хирургического повреждения или открытой раны, при этом пациент сохраняет чувствительность вблизи участка хирургического повреждения или открытой раны и отсутствует воздействие на острую протективную боль, ассоциированную с А-дельта-волокнами вблизи участка хирургического повреждения или открытой раны; доза транс-капсаицина терапевтически эквивалентна дозе транс-капсаицина в количестве приблизительно от 600 до 15000 мкг и эффективна для ослабления тупой ноющей боли вблизи повреждения по меньшей мере в течение 48 ч.

Единичная инъецируемая, имплантируемая или инфильтрируемая доза транс-капсаицина, введенная в отдельный участок, участок хирургического вмешательства или открытую рану, по настоящему изобретению предпочтительно находится в количестве, эффективном для: а) получения избирательного, узколокализованного разрушения или выведения из строя С-волокон и/или А-дельта-волокон в отдельной, локализованной области, ответственной за боль, с целью уменьшения или устранения боли, исходящей из отдельного участка, и Ь) сведения к минимуму потенциальных неблагоприятных последствий активации и/или повреждения С-волокон и/или А-дельта вне болевого участка.

Настоящее изобретение также относится к инъецируемой или имплантируемой фармацевтической композиции для ослабления боли в участке у нуждающегося в этом человека или животного, по существу, состоящей из 1-5000 мкг транс-капсаицина и фармацевтически приемлемого носителя для инъекции или имплантации. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления доза транс-капсаицина изменяется приблизительно от 10 до 3000 мкг, приблизительно от 300 до 1500 мкг или предпочтительно приблизительно от 400 до 1200 мкг.

Настоящее изобретение также относится к инфильтрируемой фармацевтической композиции для ослабления боли в участке хирургического вмешательства или открытой ране у нуждающегося в этом человека или животного, по существу, состоящей из 1-15000 мкг транс-капсаицина и фармацевтически приемлемого носителя для инфильтрации. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления доза транс-капсаицина изменяется приблизительно от 600 до 15000 мкг, приблизительно от 600 до 10000 мкг или предпочтительно приблизительно от 1000 до 10000 мкг.

Для того, чтобы можно было более полно понять описанное здесь изобретение, для целей данного описания предоставляются следующие определения.

Термин инъекция означает введение транс-капсаицина в отдельный участок через кожу человека или животного.

Термин имплантация означает введение транс-капсаицина в отдельный участок путем внедрения дозы транс-капсаицина в кожу, ткань, мышцы, сухожилия, суставы или другие части тела человека или животного.

- 4 011708

Термин инфильтрация или инфильтрируемая означает введение в отдельный участок хирургического вмешательства или открытую рану животного или человека.

Острая боль означает любую боль, которая характеризуется быстрым началом с последующим кратким, тяжелым течением, например головную боль, боль, ассоциированную со злокачественными опухолями, переломами, растяжениями, вывихами, и смещениями костей, суставов, связок и сухожилий.

Хроническая боль означает боль, которая длится в течение длинного периода времени или отличается частыми рецидивами, например боль, ассоциированную со смертельными болезнями, артритом, аутоиммунными заболеваниями; или невропатическую боль, вызываемую дегенеративными заболеваниями, например сахарным диабетом или спинно-мозговой дегенерацией, или боль, являющуюся результатом перестройки нервов во время травматического повреждения или хирургического вмешательства.

Используемый здесь термин местный анестетик означает любое лекарственное средство или смесь лекарственных средств, которые обеспечивают местную нечувствительность и/или обезболивание.

Под совместным введением подразумевается введение одной композиции, содержащей транс-капсаицин и дополнительное(-ые) терапевтически эффективное(-ые) средство(-а), например местный анестетик или фенол, или введение транс-капсаицина и дополнительного(-ых) терапевтически эффективного(-ых) средства(-в) в виде отдельных композиций в пределах достаточно кратких периодов времени, так что эффективный результат эквивалентен таковому, полученному в случае, когда оба соединения вводят в виде одной композиции.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи иллюстрируют варианты осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения, охватываемого формулой изобретения.

Фиг. 1 представляет собой график, на котором показана концентрация в плазме доз транс-капсаицина, составляющих 10, 100 и 300 мкг, введенных для изучения субъектов, входящих в исследование по безопасности при остеоартрите, описанное в примере 1.

Фиг. 2 представляет собой график, на котором показано процентное снижение коэффициента УА8 по сравнению с фоном при изучении субъектов, входящих в исследование по безопасности при остеоартрите, описанное в примере 1.

Фиг. 3 представляет собой график, на котором показан болевой коэффициент ΝΚ8 при изучении субъектов, входящих в исследование по эффективности при остеоартрите, описанное в примере 2.

Фиг. 4 представляет собой график, на котором показано сравнение болевого коэффициента УА8 среди субъектов, входящих в исследование по эффективности при бурсэктомии, описанное в примере 3.

Фиг. 5 представляет собой график, на котором показано сравнение процента субъектов, входящих в исследование по эффективности при бурсэктомии, описанное в примере 3, нуждающихся в срочном лечении.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Описанные здесь композиции и способы могут использоваться для лечения боли в конкретном участке эффективным количеством транс-капсаицина. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения способы включают введение эффективного количества транс-капсаицина в участок организма человека и животного для облегчения боли в данном участке.

В другом осуществлении способы включают проведение анестезии в участке, куда предполагается вводить транс-капсаицин, и последующее введение эффективного количества транс-капсаицина в данный участок. Можно осуществлять анестезию непосредственно данного участка или удаленного участка, что вызывает анестезию в участке, куда транс-капсаицин должен быть введен. Например, эпидуральная регионарная анестезия может проводиться у пациентов, которым надлежит вводить транс-капсаицин в участок, расположенный ниже пояса. Альтернативно, местный анестетик может быть введен в виде регионарной блокады, проксимальной блокады, соматической блокады или спинно-мозговой блокады. Анестетик может быть введен в виде общей анестезии, в виде спинальной блокады, в виде эпидуральной блокады или в качестве блокады нерва. Предпочтительно в вариантах осуществления, в которых вводится местный анестетик, местный анестетик вводят перед введением транс-капсаицина, так что местный анестетик обеспечивает временную анестезию в области, подлежащей введению транс-капсаицина.

Примеры средств-местных анестетиков, которые могут использоваться, включают в себя бупивакаин, ропивакаин, дибукаин, прокаин, хлоропрокаин, прилокаин, мепивакаин, этидокаин, тетракаин, лидокаин, и ксилокаин, и их смеси, и любой другой известный в данной области фармацевтически приемлемый местный анестетик. Местный анестетик может быть в виде соли, например гидрохлорид, бромид, ацетат, цитрат, карбонат или сульфат. Более предпочтительно средство-местный анестетик находится в виде свободного основания. Предпочтительные средства-местные анестетики включают в себя, например, бупивакаин. Для бупивакаина свободное основание предоставляет более медленное начальное высвобождение и препятствует ранней загрузке местного анестетика в участок инфильтрации. Другие местные анестетики могут действовать иначе. Средства-местные анестетики, обычно вводимые системно, также могут использоваться в тех случаях, в которых способ введения приводит только к местному действию, а не к системному.

Доза местного анестетика зависит от вводимого анестетика, а также от участка, куда он вводится. Например, в вариантах осуществления, где местный анестетик вводят посредством регионарной блокады

- 5 011708 (например, блокады лодыжки), доза анестетика варьирует приблизительно от 1 до 30 мл 0,5% раствора (например, бупивакаина). В других вариантах осуществления доза 3 мг/кг (максимум, 200 мг) 2% раствора (например, лидокаина) может вводиться путем внутрисуставной инфильтрации. В другом осуществлении доза местного анестетика может изменяться от 0,5 приблизительно до 60 мл 0,25-5% раствора.

Альтернативно, вместо местного анестетика (или в дополнение к нему), в участок хирургического вмешательства или открытую рану для обезболивания данной области может быть вводен фенол. Фенол предпочтительно может быть введен перед введением транс-капсаицина или совместно с дозой транскапсаицина. Под совместным введением подразумевается введение одной композиции, содержащей транс-капсаицин и фенол, или введение транс-капсаицина и фенола в виде отдельных композиций в пределах достаточно кратких периодов времени, так что эффективный результат эквивалентен таковому, полученному в случае, когда оба соединения вводят в виде одной композиции.

До настоящего изобретения, например, в патенте США № 4313958 (ЬаНаии) транс-капсаицин описан как средство получения обезболивания при введении путем системного введения (например, интратекально, эпидурально, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно и подкожно). Тестирование на животных выполняли путем ступенчатого дозирования, которое, очевидно, как было указано, ослабляло или элиминировало некоторые из побочных эффектов транс-капсаицина. Там сообщается, что транс-капсаицин при системной доставке в конечных дозах 25 мг/кг или менее перед ультрафиолетовым облучением предотвращал индуцируемую излучением гиперчувствительность, но не увеличивал болевой порог выше нормального интервала. Только при системном введении больших доз транс-капсаицина, т.е. при конечных дозах 50 мг/кг или выше, повышался болевой порог. ТаНали высказал гипотезу (но не показал ее на примере) о том, что приемлемо применение в клинике на людях общих доз от 0,05 до 1000 мг/кг и предпочтительными являются общие дозы от 0,25 до 500 мг/кг. Крысы весили от 125 до 175 г, и общая введенная доза капсаицина изменялась от 27 до 102 мг/кг (или общая введенная путем подкожной инъекции доза составляла приблизительно от 3,375 до 17,85 мг транс-капсаицина).

В более позднем патенте США № 5962532 (СатрЬе11 с1 а1) описан объем инъекции от 0,1 до 20 мл и концентрация транс-капсаицина от 0,01 до 10% для парентерального введения, что, по расчетам, основанным на объеме и концентрации, приводит к общей дозе транс-капсаицина от 0,01 до 2000 мг.

Напротив, по настоящему изобретению введение микрограммовых количеств транс-капсаицина в отдельные локализованные области, участки хирургического вмешательства или открытые раны, ответственное за лечение и/или ослабление, раскрывает значительные преимущества над широким системным воздействием миллиграммовых количеств для получения терапевтического действия путем изменения сенсорной нервной функции в ограниченной области.

По настоящему изобретению единичную дозу, равную приблизительно от 1 до 5000 мкг транс-капсаицина, вводят путем инъекции или имплантации для получения избирательного, узколокализованного разрушения или выведения из строя С-волокон и/или А-дельта-волокон в отдельных локализованных областях, ответственных за инициацию боли, с целью элиминации боли, возникающей из данного участка, при этом со сведением к минимуму потенциальных неблагоприятных последствий активации С-волокон и/или А-дельта-волокон и/или их повреждения вне участка боли. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения в данный участок вводят приблизительно от 10 до 3000 мкг транскапсаицина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения количество транскапсаицина и/или предпочтительный интервал транс-капсаицина, вводимого в данный участок, составляет приблизительно от 100 до 1000 мкг. Иными словами, настоящее изобретение относится к введению единичной дозы транс-капсаицина путем инъекции или имплантации в количестве, которое в значительной мере снижено по сравнению с ранее рассматриваемым специалистами в данной области интервалом дозировок для денервации нервных волокон в отдельной локализованной области без оказания системного эффекта (например, эффекта за пределами отдельной локализованной области).

В других вариантах осуществлений настоящего изобретения единичную дозу, равную приблизительно от 1 до 15000 мкг транс-капсаицина, вводят посредством инфильтрации для получения избирательного, узколокализованного разрушения или выведения из строя С-волокон и/или А-дельта-волокон в отдельных локализованных областях, ответственных за инициацию боли, с целью элиминации боли, возникающей из данного участка, при этом со сведением к минимуму потенциальных неблагоприятных последствий активации С-волокон и/или А-дельта-волокон и/или их повреждения вне участка боли. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления в участок после хирургического вмешательства или открытую рану вводят приблизительно от 600 до 15000 мкг транс-капсаицина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления количество транс-капсаицина и/или предпочтительный интервал транс-капсаицина, вводимого в участок хирургического вмешательства или открытую рану, составляет приблизительно от 1000 до 10000 мкг. Иными словами, настоящее изобретение относится к введению единичной дозы транс-капсаицина посредством инфильтрации в количестве, которое сильно снижено по сравнению с ранее рассматриваемым специалистами в данной области интервалом дозировок, для денервации нервных волокон в отдельной локализованной области без оказания системного эффекта (например, эффекта за пределами отдельной локализованной области).

Транс-изомер капсаицина характеризуется его активностью в ваниллоидном рецепторе, и данное

- 6 011708 осуществление, способы и препарат по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения нарушений или боли, которые могут облегчаться посредством активации ваниллоидных рецепторов по механизму УК-1. В то, время как капсаицин-ЦБР содержит только приблизительно 55-60% транс-капсаицина, при том, что остальное содержит предшественники дигидрокапсаицин и нордигидрокапсаицин, в таких вариантах осуществления препарат предпочтительно состоит, по существу, из транскапсаицина, например предпочтительно характеризуется чистотой, большей чем приблизительно 97%, предпочтительно большей чем приблизительно 98%, более предпочтительно большей чем приблизительно 99% транс-капсаицина.

Транс-изомер предпочтительно получен способом синтеза транс-изомера капсаицина в четырехстадийном процессе и очисткой, как описано в предварительной заявке на выдачу патента США № 60/461164, поданной 8 апреля 2003 года, описание которой включено в данное описание полностью в качестве ссылки. По предварительной заявке на выдачу патента США № 60/461164 указанный способ синтеза трансизомера капсаицина охватывает: а) алкилирование 3-метилбутина галогенвалериановой кислотой и/или галогеналкановой кислотой с получением 8-метил-9-нониновой кислоты и/или ее аналогов - алкиновых кислот; Ь) восстановление указанной 8-метил-9-нониновой кислоты с получением транс-8-метилноненовой кислоты; с) активацию 8-метилноненовой кислоты с получением хлорида кислоты и ά) ацилирование 4-гидрокси-3-метоксибензиламина гидрохлорида хлоридом кислоты с получением транс-капсаицина.

В некоторых вариантах осуществления стадия а) способа получения транс-капсаицина для применения по настоящему изобретению охватывает стадии: ί) смешивания безводного тетрагидрофурана (ТЛЕ) с гексаметилфосфорамидом (НМРА) и охлаждения смеси примерно до температуры от -78 до -75°С; ίί) добавления к смеси по стадии ί) 3-метилбутина с последующим добавлением по каплям основания при температуре примерно от -78 до -65°С с получением второй смеси; ίίί) нагревания второй смеси примерно до -30°С и ее перемешивания примерно в течение 30 мин и ίν) добавления по каплям раствора галогенвалериановой кислоты в безводном тетрагидрофуране при температуре около -30°С примерно в течение 10-15 мин с последующим постепенным нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение ночи с получением реакционной смеси.

В некоторых конкретных осуществлениях разработан способ получения неочищенного промежуточного продукта стадии а), дополнительно включающей стадии: ί) добавления в реакционную смесь 3М соляной кислоты (НС1) и экстракции реакционной смеси этилацетатом и ίί) промывания экстрагированной реакционной смеси солевым раствором для получения неочищенного продукта.

В некоторых вариантах осуществления стадия Ь) способа получения транс-капсаицина для применения по настоящему изобретения охватывает стадии: ί) растворения указанной 8-метил-6-нониновой кислоты в смеси безводного тетрагидрофурана и третичного бутилового спирта (ΐ-ВиОН) с получением раствора и охлаждения раствора до температуры от примерно -55 до примерно до -40°С; ίί) конденсации аммиака (ΝΗ₃) в раствор до температуры, примерно равной от -50 до -40°С; ίίί) добавления жидкого натрия кусочками и перемешивания примерно от 30 мин до 2 ч при температуре, примерно равной от -45 до -30°С, и ίν) добавления хлорида аммония (ΝΠ·|Ο1). нагревания до комнатной температуры и обеспечения испарения ΝΗ₃ в течение ночи с получением реакционной смеси. Стадия ίίί) стадии взаимодействия Ь) может далее охватывать добавление кусочками лития и перемешивание приблизительно от 30 мин до 2 ч при температуре, примерно равной от -65 до -45°С.

В некоторых других вариантах осуществления получение неочищенного промежуточного продукта стадии Ь) далее содержит стадии: ί) добавления воды в реакционную смесь; ίί) подкисления реакционной смеси 6н. НС1 до рН, примерно равного от 2 до 3; ίίί) экстракции реакционной смеси этилацетатом, промывки солевым раствором и сушки над безводным сульфатом натрия (№₂8О₄) и ίν) фильтрации и удаления растворителей в вакууме с получением неочищенного промежуточного продукта стадии Ь).

В некоторых вариантах осуществления стадия с) способа получения капсаицина для применения по настоящему изобретению охватывает стадии: ί) добавления по каплям тионилгалогенида к 8-метилноненовой кислоте при комнатной температуре примерно в течение 15-30 мин с образованием раствора; ίί) нагревания раствора примерно до 50-75°С в течение периода, равного примерно 1 ч; и ίίί) удаления избытка тионилгалогенида в вакууме примерно при 40-45°С с получением промежуточного продукта стадии с).

В некоторых вариантах осуществления стадия ά) способа получения транс-капсаицина для применения по настоящему изобретению охватывает стадии: ί) смешивания гидрохлорида 4-гидрокси-3-метоксибензиламина и диметилформамида (ΏΜΕ); ίί) добавления по частям при комнатной температуре к смеси по стадии ί) 5н. гидроксида натрия (ΝαΟΗ) и перемешивания примерно в течение 30 мин; ίίί) добавления по каплям галогенида кислоты в безводном эфире при температуре, примерно равной от 0 до 10°С, в течение периода, примерно равного от 20 мин до 1 ч; и, после этого, ίν) постепенного нагрева смеси до комнатной температуры и ее перемешивания в течение ночи. В некоторых вариантах осуществления стадия ά) далее охватывает стадии: ί) добавления к смеси воды и экстракции смеси этилацетатом с получением этилацетатного экстракта; ίί) промывки указанного экстракта 1н. НС1 и после этого промывки бикарбонатом натрия (№1НСО₃); ίίί) промывки раствора солевым раствором и сушки над безводным сульфатом натрия (Ν;·ι₂8Ο₄) и ίν) фильтрования и удаления растворителей в вакууме с получением неочищен

- 7 011708 ного продукта.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ получения транс-капсаицина или капсаицинового промежуточного продукта после одной или нескольких стадий (например, а), Ь), с) и/или й)) далее включает в себя очистку неочищенного продукта путем колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии или т.п. с использованием силикагеля и элюции смесью этилацетата/гексана с получением неочищенного продукта транс-капсаицина.

Предпочтительно после образования транс-капсаицина в описанном выше 4-стадийном процессе продукт транс-капсаицин подвергается способу очистки, охватывающему стадии: ί) растворения неочищенного продукта транс-капсаицина в смеси эфира/гексана и нагревания смеси примерно до 40-45°С; ίί) охлаждения смеси до комнатной температуры при помешивании приблизительно в течение 2 ч и ш) фильтрации смеси с обеспечением очищенного продукта транс-капсаицина.

Альтернативно или в дополнение к описанному(-ым) выше способу(-ам) очистки, транс-капсаицин подвергается дальнейшему способу очистки, также называемому полупрепаративная очистка транскапсаицина. При полупрепаративной очистке транс-капсаицин или ранее очищенный транс-капсаицин очищают с использованием полупрепаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), которая предпочтительно обеспечивает продукт транс-капсаицин, имеющий чистоту выше чем приблизительно 97%, предпочтительно выше чем приблизительно 98%, более предпочтительно выше чем приблизительно 99% транс-капсаицина.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления активный ингредиент в препарате содержит, по существу, чистый транс-капсаицин (например, имеющий не более чем приблизительно 10% предшественников или других капсаициновых соединений, таких как цис-капсаицин). В более предпочтительных вариантах осуществления препарат включает в себя по меньшей мере приблизительно на 95% чистый транс-капсаицин. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления препарат включает в себя по меньшей мере приблизительно на 99% чистый транс-капсаицин. Хотя цис-изомер капсаицина обладает активностью посредством нескольких механизмов, УК-1 не рассматривается как главный эффект данного средства.

В свете общей активности транс-изомера капсаицина в рецепторе УК-1, подразумевается, что в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения возможно, что количество транс-капсаицина, входящее в способы и препараты по настоящему изобретению, снижено по сравнению с препаратом, который включает в себя менее чистую форму транс-капсаицина (например, капсаицин-и8Р).

Капсаицин в виде неочищенного экстракта, капсаицина-И8Р, или в виде очищенного транс-капсаицина всесторонне исследован в разнообразных тестах ίη νίίτο и в некоторых видах животных ίη νίνο. Введение единичной дозы транс-капсаицина по способам настоящего изобретения сводит к минимуму или предотвращает системную доставку капсаицина для целей: а) получения селективного, узколокализованного разрушения или выведения из строя С-волокон и/или А-дельта-волокон в отдельной, локализованной области, ответственной за инициацию боли (например, внутрисуставных сочленений, внутри суставной сумки), с целью снижения или отмены боли, исходящей из отдельного участка (т. е. получения антиноцицепции), и Ь) сведения к минимуму потенциальных неблагоприятных последствий активации и/или повреждения С-волокон и/или А-дельта вне болевого участка (т. е. нарушения механизмов гомеостаза, таких как сердечный рефлекс (например, рефлекс Безольда-Яриша) или рефлекс мочеиспускания (например, позыва на мочеиспускание), или нервных волокон в центральной нервной системе). Обезболивающий эффект предпочтительно обеспечивает облегчение боли по меньшей мере примерно в течение 48-120 ч, предпочтительно примерно в течение 10-21 суток, более предпочтительно примерно в течение 4-5 недель, даже более предпочтительно по меньшей мере примерно в течение 6-8 недель и наиболее предпочтительно примерно в течение 16 недель или более.

Для введения транс-капсаицина и местных анестетиков, которые обеспечивают специфичную в отношении модальности блокаду, могут также использоваться системы доставки, как сообщают 8е1шс1Йсг. с1 а1., Апеййе8ю1оду, 74: 270-281 (1991), или они обладают физико-химическими свойствами, которые делают их более применимыми для замедленного высвобождения для блокады путем единичной инъекции, как сообщают Ма^ега, е1 а1., 8ое. №иго5ег АЬйг., 18: 200 (1992), причем в данное описание включены указания, присутствующие в данном источнике. Пример системы доставки включает микросферы, где анестетик включен в состав полимерного матрикса при процентной загрузке от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 5 до 75 мас.%. Возможно настроить систему для доставки конкретной загрузочной и последующей поддерживающей дозы посредством манипуляции процентным содержанием лекарственного средства, включенного в состав полимера, и формой матрикса, в дополнение к форме анестетика (свободное основание или соль) и к способу получения. Количество высвобожденного за сутки лекарственного средства возрастает пропорционально процентному содержанию лекарственного средства, включенного в состав матрикса (например, от 5 до 10 или 20%). Другие формы систем доставки включают в себя микрокапсулы, плитки, гранулы и подушечки, которые в некоторых случаях могут также образовывать препарат в виде пасты или суспензии.

Системы доставки наиболее предпочтительно образуют из синтетического, разрушающегося в биологических условиях полимера, хотя для получения препаратов систем доставки также могут использо

- 8 011708 ваться другие материалы, включая белки, полисахариды и не разрушающиеся в биологических условиях синтетические полимеры. Наиболее предпочтительно, чтобы полимер деградировал ίη νίνο в течение периода менее 1 года, при том, что по меньшей мере 50% полимера деградирует в пределах 6 месяцев или менее. Даже более предпочтительно, чтобы полимер значительно деградировал в течение месяца, при том, что по меньшей мере 50% полимера деградирует в нетоксичные остатки, которые удаляются из организма, и 100% транс-капсаицина и анестетика высвобождаются за двухнедельный период. Полимеры также должны предпочтительно деградировать путем гидролиза за счет эрозии поверхности, а не за счет полной эрозии, так что высвобождение не только замедленное, но также линейное. Полимеры, которые отвечают данным критериям, включают в себя некоторые из полиангидридов, поли(гидроксикислот), такие как сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, где массовое отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте не превышает 4:1 (т.е. 80 мас.% или менее молочной кислоты к 20 мас.% или более гликолевой кислоты), и полиортоэфиры, содержащие катализатор или соединение, усиливающее деградацию, например, содержащие по меньшей мере 1 мас.% ангидридного катализатора, такого как малеиновый ангидрид. Другие полимеры включают в себя белковые полимеры, такие как желатин и фибрин, и полисахариды, такие как гиалуроновая кислота. Полимолочная кислота не может использоваться, поскольку для ее деградации ίη νίνο требуется по меньшей мере 1 год. Полимеры должны быть биосовместимыми. Биосовместимость усиливается за счет рекристаллизации мономеров, образующих полимер, и/или полимера с использованием стандартных способов.

Могут также использоваться другие локальные системы носителей или системы высвобождения, например микрокапли лецитина или липосомы по Наупек, с1 а1., Лпс5111С5ю1оду 63, 490-499 (1985), или полимер-фосфолипидные микрочастицы по патенту США № 5188837, выданному ЭотЬ.

Способы получения подходящих систем доставки для введения одного транс-капсаицина или транс-капсаицина вместе с местным анестетиком известны специалистам в данной области. Препараты также могут конструироваться для доставки анестетика и капсаицина одновременно или последовательно.

Местный анестетик предпочтительно может вводиться путем прямой инъекции, имплантации или инфильтрации в участок, куда следует вводить транс-капсаицин, например, посредством введения местного анестетика непосредственно в поврежденную или продуцирующую боль структуру, или поврежденный нерв, или нерв, который предоставляет иннервацию болезненной области, или для достижения регионарной блокады области, включающей в себя участок, в который введен транс-капсаицин.

В другом осуществлении местный анестетик может предпочтительно вводиться путем инъекции или имплантации анестетика в эпидуральное пространство, прилегающее к позвоночнику, при боли, происходящей из участка ниже пояса пациента, или непосредственно в сустав при боли, происходящей из области выше пояса пациента. Первичное введение с целью проксимальной блокады нерва достаточно десентизирует С-волокна для предотвращения ожидаемых побочных эффектов последующего введения транс-капсаицина.

В осуществлении, где анестетик вводят в виде микросфер, микросферы могут вводиться путем инъекции, имплантации или инфильтрации через троакар или подушечки или плитки могут хирургическим путем помещаться вблизи нервов перед операцией, или последующим заживлением, или промыванием раны. Микросферы могут вводиться отдельно, когда они содержат и транс-капсаицин, и местный анестетик, или в комбинации с раствором, содержащим транс-капсаицин в количестве, эффективном для продолжения нервной блокады анестетиком, высвобождаемым из микросфер. Суспензии, пасты, гранулы и микрочастицы обычно включают в себя фармацевтически приемлемый жидкий носитель для введения пациенту, например стерильный солевой раствор, стерильную воду, фосфатно-солевой буфер или другие обычные носители.

Ожидаемые побочные эффекты дозы транс-капсаицина, как полагают, имеют место вследствие интенсивной разгрузки ноцицепторов во время возбуждающего действия перед десенситизацией ноцицепторов. Однако предварительное введение анестетика, такого как блокада нерва, вблизи участка введения или непосредственно в него элиминирует или существенно снижает такие побочные эффекты. Если, несмотря на действие анестетика, произойдет некоторая боль перехода, данную боль можно лечить введением анальгетика, такого как нестероидное противовоспалительное средство или наркотический анальгетик (т. е. различные алкалоиды опиума, такие как морфин, соли морфина и аналоги морфина, такие как норморфин). Введение капсаицина может, если необходимо, повторяться.

Введение анестетика с последующим введением транс-капсаицина ослабляет боль в данном участке в течение продолжительного периода времени. Можно проводить мониторинг пациентов на предмет облегчения боли и увеличенного передвижения в ситуации, где лечение происходит в суставе. Лечение может повторяться по необходимости для контроля симптомов.

Композиция и способы по настоящему изобретению могут использоваться для лечения различных состояний, ассоциированных с болью, путем предоставления облегчения боли в конкретном участке, участке хирургического вмешательства или в открытой ране. Неограничивающие примеры подлежащих лечению состояний включают в себя ноцицептивную боль (боль, передаваемую через интактные нейронные пути), невропатическую боль (боль, вызванную повреждением нейронных структур), боль от повреждения нервов (невромы и проведение сигнала от невром), боль от невралгии (боль, происходящую

- 9 011708 от заболевания и/или воспаления нервов), боль от миалгий (боль, происходящую от заболевания и/или воспаления мышцы), боль, ассоциированную с болезненными болевыми зонами, боль от опухолей мягких тканей, боль, ассоциированную с синдромами нарушенной регуляции нейротрансмиттеров (нарушения количества/качества нейротрансмиттерных молекул, связанных с передачей сигнала в нормальных нервах) и боль, ассоциированную с ортопедическими нарушениями, такими как состояния ступни, колена, бедра, позвоночника, плеч, локтя, кисти, головы и шеи, которые требуют хирургического вмешательства.

Рецепторы, вовлеченные в выявление боли, достаточно точно обозначаются как ноцицепторы - рецепторы для вредных стимулов. Данные ноцицепторы имеют свободные нервные окончания, которые заканчиваются прямо под кожей для выявления подкожной боли. Ноцицепторы также располагаются в сухожилиях и суставах для выявления соматической боли и в органах организма для выявления висцеральной боли. Болевые рецепторы очень многочисленны в коже, поэтому выявление боли здесь хорошо определено и источник боли может быть легко локализован. В сухожилиях, суставах и органах организма болевых рецепторов меньше. Поэтому источник боли нечетко локализован. Очевидно, что число ноцицепторов также влияет на длительность ощущаемой боли. Кожная боль обычно кратковременна, но может реактивироваться при новых импульсах, в то время как соматическая и висцеральная боль более длительна. Важно, что почти все ткани организма снабжены ноцицепторами. Как объяснялось выше, важным фактом является то, что боль имеет первичные функции предупреждения. Если бы мы не чувствовали боль и если бы боль не посягала на наше хорошее самочувствие, мы не могли бы получить помощь при заболевании в нашем организме. Ноцицептивная боль предпочтительно включает в себя в качестве неограничивающих примеров боль после операции, сильные приступообразные боли с рецидивами, зубную боль, боль при хирургическом вмешательстве, боль в результате тяжелых ожогов, послеродовую боль, боль при стенокардии, боль в мочеполовом тракте, боль, ассоциированную со спортивными травмами (тендинит, бурсит и т.д.), и боль, ассоциированную с дегенерацией суставов и циститом.

Невропатическая боль, в общем, включает в себя аномалии самого нерва, например дегенерацию аксона или оболочки. Например, при некоторых невропатиях клетки миелиновой оболочки и/или шванновские клетки могут быть дисфункциональными, дегенеративными и могут погибать, в то время как аксон остается невовлеченным. Альтернативно, при некоторых невропатиях поврежден именно аксон, а в некоторых невропатиях участвуют аксоны и клетки миелиновой оболочки и/или шванновские клетки. Невропатии также могут отличаться по процессу, в ходе которого они возникают, и по их локализации (например, возникающие в спинном мозге и продлевающиеся наружу, или наоборот). Это состояние может продуцироваться за счет прямого повреждения нервов, а также при многих системных заболеваниях, включая СПИД/ВИЧ, простой герпес, сифилис, диабет и различные аутоиммунные заболевания. Невропатическая боль часто описывается как жгучая, или боль стреляющего типа, или покалывающая, или зудящая боль и может быть жестокой по своей интенсивности, и она изнуряет даже в большей степени, чем исходное повреждение или патологический процесс, который ее индуцировал.

Невропатии, которые можно лечить способом настоящего изобретения, включают в себя синдромы острого восходящего моторного паралича с различными нарушениями сенсорной функции; синдромы подострого сенсорно-моторного паралича; синдромы приобретенных форм хронической сенсорно-моторной полиневропатии; синдромы определенных форм генетической хронической полиневропатии; синдромы возвратной или рецидивирующей полиневропатии и синдромы мононевропатии или множественных мононевропатий (Айатх апй УюЮг. Рипс1р1е8 οί Νοιποίομν. 41Н ей., МеОга^-НШ ΙπίοηηαΙίοη 8егу1сех Сотрапу, р. 1036, 1989). Синдромы острого восходящего моторного паралича выбраны из группы, состоящей из острого идиопатического полиневрита, синдрома Ландри-Гийена-Барре, острого иммуноопосредованного полиневрита, полиневрита при инфекционном мононуклеозе, полиневрита при гепатите, полиневропатии при дифтерии, полиневропатии при порфирии, токсической полиневропатии (например, при отравлении таллием), острой аксональной полиневропатии, острой панавтономной нейропатии, вакциногенной, серогенной, паранеопластической, полиартритической и волчаночной полиневропатии.

Синдромы подострого сенсорно-моторного паралича выбраны из группы, состоящей из дефицитных состояний (например, бери-бери, пеллагры, дефицита витамина В12); отравлений тяжелыми металлами/промышленными растворителями (например, мышьяком, свинцом); передозировки лекарственных средств (например, изоцианидом, дисульфурамом, винкристином, таксолом, хлорамфениколом); уремической полиневропатии; диабета; саркоидоза; ишемической невропатии и заболевания периферических сосудов; СПИДа и облучения (радиотерапии). Синдромы хронического сенсорно-моторного паралича выбраны из группы, состоящей из карциномы, миеломы и других злокачественных опухолей; парапротеинемий; уремии; бери-бери (обычно подострой), диабета, гипо/гипертироидизма; заболевания соединительной ткани; амилоидоза; лепры и сепсиса. Генетические хронические полиневропатии выбраны из группы, состоящей из доминирующей калечащей сенсорной невропатии (взрослых); рецессивной калечащей сенсорной невропатии (детей); конгенитальной нечувствительности к боли; спиномозжечковых дегенераций, семейной дисавтономии; синдрома универсальной анестезии; полиневропатий без метаболических нарушений и смешанных полиневропатий сенсорно-моторно-автономного типа. Возвратная/рецидивирующая полиневропатия выбрана из группы, состоящей из идиопатического полиневрита; порфирии; хронической воспалительной полирадикулоневропатии; множественного мононеврита; бери

- 10 011708 бери/передозировки лекарственного средства; болезни Рефсума и болезни Танжье. Моно/множественные невропатии выбраны из группы, состоящей из параличей давления; травматических невропатий (например, облучения или электрической травмы); сывороточных, вакциногенных невропатий (например, бешенства, коровьей оспы); простого герпеса; неопластической инфильтрации; лепры; дифтерийных раневых инфекций; мигрирующей сенсорной невропатии; опоясывающего лишая и постгерпетической невралгии.

Болевые синдромы нарушенной регуляции нейротрансмиттеров без участия аномальных или поврежденных нервов являются результатом нарушения в нормальных нервах количества и/или качества различных нейротрансмиттерных молекул, ассоциированных с передачей сигнала от одного нейрона к другому. Более конкретно, сенсорные трансмиттеры высвобождаются из афферентных нервных окончаний и воспринимаются рецепторами на афферентном окончании другой нервной клетки. Они представляют собой химические посредники, которые переносят сигнал. Имеется множество трансмиттеров, включая глутамат, серотонин, дофамин, норэпинефрин, соматостатин, вещество Р, пептид, родственный гену кальцитонина, холецистокинин, опиаты и сапонины. Изменения в количестве высвобождаемых трансмиттеров и нейропептидов, изменения в афферентном рецепторе, изменения обратного захвата трансмиттера и/или нейропептидов - все могут приводить к качественному изменению процесса нейрональной передачи сигнала. В результате, аномальная передача сигнала интерпретируется организмом как боль. Репрезентативный синдром нарушенной регуляции нейротрансмиттеров, который можно лечить по настоящему изобретению, включает в себя фибромиалгию, которая представляет собой обычное состояние, характеризуемое историей хронической генерализованной боли и обнаруживаемым при физикальной оценке наличием по меньшей мере 11 из 18 определенных чувствительных точек в мышцах и соединительной ткани (\Уо1Ге е( а1., АгШпйз Кйеит. 33: 160-72, 1990). Обычно ассоциированные состояния включают в себя синдром раздраженной толстой кишки, головную боль, синдром раздраженного мочевого пузыря (интерстициальный цистит), нарушение сна и утомляемость (Со1йепЬегд, Сиггеи( Θρίηίοη ίη К1еита!о1оду 8: 113-123, 1996; Мо1йоГзку е! а1., Рзусйозот. Мей. 37: 341-51, 1975; \Уо1Ге е! а1., 1990; \Уо1Ге е! а1., 1. КЬеит. 23: 3, 1996; Уипиз е! а1., Бетт. АгИпйз К1еит. 11: 151-71, 1981).

Преобладающая теория, касающаяся этиологии фибромиалгии, придерживается того, что дисбаланс и/или нарушенная регуляция нейротрансмиттерной функции может происходить в центральной нервной системе (СИ8), в головном или спинном мозге и в связи с СИ8 передается в мышцу или в соединительную ткань по регуляторным нервным путям (Со1йепЬегд, 1996; Киззе11, Кйеит. Ό18. С1т. ΝΑ 15: 149-167, 1989; Киззе11 е! а1., 1. Кйеита!о1. 19: 104-9, 1992; Уаегоу е! а1., Раш 32: 21-6, 1988; \Уо1Ге е! а1., 1996). Нейротрансмиттеры представляют собой химические посредники, аминокислоты, биогенные амины и нейропептиды, испускаемые из нервных клеток, которые взаимодействуют с рецепторами на других нервных клетках, а также на других клеточных типах, включая мышечные и иммунные клетки. Дисбаланс нейротрансмиттеров, который приводит к усиленному испытанию боли, может включать в себя качественное и/или количественное снижение функции таких нейротрансмиттеров, как глутамат, серотонин, дофамин, норэпинефрин, соматостатин, вещество Р, пептид, родственный гену кальцитонина, холецистокинин, опиаты и сапонины. Фибромиалгия характеризуется относительным дефицитом эффекта серотонина и относительным избытком эффекта вещества Р. Данный дисбаланс приводит к амплифицированной модуляции передачи сигнала в центральной нервной системе, что приводит к неврогенной боли (Ма!исс1-Сег1шс, Кйеитайс О|зеазе Сйшсз оГ№г111 Атепса 19: 975-991, 1993; Вошса, Т1е Мападетеп! оГ рат, Беа апй РеЫдег, 2й ей., РЫ1айе1рЫа, ρρ. 95-121, 1990). Сходные механизмы могут участвовать в индукции ассоциированных состояний; например нарушенной регуляции передачи сигнала нейротрансмиттеров в мускулатуре кишечника, что приводит к симптомам синдрома раздраженной толстой кишки, таким как колики, диарея и/или запор.

Болевые синдромы, связанные с нарушенной регуляцией нейротрансмиттеров, включают в себя в качестве неограничивающих примеров следующее: генерализованные синдромы; локализованные синдромы; черепно-лицевую боль; сосудистое заболевание; боли в прямой кишке, промежности и внешних гениталиях и локальные синдромы ноги/ступни.

Генерализованные синдромы выбраны из группы, состоящей из боли в связи с ампутацией, каузалгии, симпатической рефлекторной дистрофии, фибромиалгии или диффузной мышечно-фасциальной боли и ожогов. Локализованные синдромы выбраны из группы, состоящей из невралгии тройничного нерва; острого простого герпеса; панавтономной невралгии; невралгии при синдроме коленчатого ганглия (синдром Ромсея-Ханта); невралгии языкоглоточного нерва; невралгии блуждающего нерва и затылочной невралгии. Черепно-лицевая боль включает в себя височно-нижнечелюстную боль. Подзатылочные и шейные мышечно-скелетные нарушения выбраны из группы, состоящей из мышечно-фасциального синдрома, который включает в себя шейное растяжение, шейную гиперэкстензию (травму от внезапного движения головы и шеи); растяжение грудинно-ключично-сосцевидной мышцы, трапециевидной мышцы и синдром шилоподъязычной мышцы (синдром Игла). Сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Рейно; феномена Рейно; обморожения; ознобления; акроцианоза и мраморной кожи. Боль в прямой кишке, промежности или внешних гениталиях выбрана из группы, состоящей из повздошно-подчревной невралгии; невралгии повздошно-пахового нерва; невралгии бедреннополового нерва и боли в яичках. Локальные синдромы ноги/ступни выбраны из группы, состоящей из

- 11 011708 латеральной кожной невропатии (иеига1д1а рагезШеИса); невралгии запирательного нерва; бедренной невралгии; пояснично-крестцовой невралгии; межпальцевой невралгии ступни (мортоновской метатарзальной невралгии или невромы); инъекционной невропатии и болезненных ног и движущихся пальцев.

Для оценки источников обезболивания и терапевтических эффектов рядовыми специалистами в данной области обычно используются шкалы оценки интенсивности боли.

Шкала визуальной аналогии (УЛ8) представляет собой инструмент измерения, который измеряет характеристику, которая, как предполагается, изменяется по ряду непрерывных значений, и она с трудом подлежит прямому измерению. Например, степень боли, которую чувствует пациент, измеряется через непрерывный ряд от отсутствия до экстремальной степени боли за счет использования УЛ8. В рабочем порядке УЛ8 обычно представляет собой горизонтальную линию 100 мм длиной, снабженную в каждом конце словесным описанием, например нет боли с одного конца и очень сильная боль с другого конца. Пациент помечает на линии точку, которая, как он чувствует, представляет собой ощущение его состояния в данный момент. Коэффициент УЛ8 определяется путем измерения числа миллиметров от левого конца линии до точки, помеченной пациентом. Шкала визуальной аналогии (УЛ8) длиной 100 мм, одномерная шкала, которая является гибкой и простой для применения, адаптирована для многих условий.

Описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения многих состояний, где транс-капсаицин может вводиться путем инъекции, имплантации или инфильтрации в конкретный участок, участок хирургического вмешательства или открытую рану пациента, включая, в качестве неограничивающих примеров, лечение острой или хронической боли, ноцицептивной или невропатической боли, пред- и постоперативной боли, боли при злокачественных опухолях, боли, ассоциированной с синдромами нарушенной регуляции нейротрансмиттеров и ортопедическими нарушениями, связанных со спортом повреждений, острой травматической боли и синдромов нарушенной регуляции нейротрансмиттеров.

Лечение хронической боли после грыжесечения

В предпочтительном осуществлении описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления хронической боли после грыжесечения. Хроническая боль после грыжесечения случается приблизительно у 5-30% пациентов, с социальными последствиями, ограничивающими некоторые типы активности приблизительно у 10% пациентов, и у 1-4% пациентов наблюдается клиническая картина хронической боли. Повреждение нервов, возможно, является наиболее убедительным патогенным фактором, но конкретные принципы терапии неочевидны и варьируют от обычных анальгетиков до повторных операций с удалением петель до различных типов иссечения нервов без демонстрации какой-либо эффективности в достаточных исследованиях по слежению с рандомизированными данными или без них. Пациентам, страдающим от боли, ассоциированной с хроническими последствиями грыжесечения, может вводиться доза транс-капсаицина в участок, где проводили хирургическое вмешательство, или в область, непосредственно окружающую разрез.

Лечение боли, ассоциированной с невромой Мортона

В другом предпочтительном осуществлении описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с невромой Мортона.

Неврома Мортона, как считается, с наибольшей вероятностью является механически индуцированной дегенеративной невропатией, которая имеет сильную предрасположенность к возникновению в общем нерве третьей фаланги у женщин среднего возраста. Она считается хорошо определенной моделью невропатической боли. Обычное медицинское лечение невромы Мортона включает в себя местную инъекцию стероидов, часто с лидокаином. Когда нехирургические средства не могут облегчить симптомы у пациента, приблизительно у 80% пациентов сильное облегчение симптомов может принести хирургическое удаление этой беспокоящей невромы через дорзальный доступ. Однако 20% испытывают рецидив невромы (обозначаемый как фантомная или ампутационная неврома), который часто вызывает более жестокую боль, чем исходная неврома и, в основном, не подлежит лечению. Введение транс-капсаицина по изобретению может использоваться для лечения невропатической боли, ассоциированной с невромой Мортона, и может снижать повторное возникновение боли, ассоциированной с фантомной или ампутационной невромой.

Лечение боли, ассоциированной с мастэктомией

В предпочтительном осуществлении описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с мастэктомией. Мастэктомия приводит к значительной боли и после операции требует введения существенных доз опиоидов. Таким образом, имеется большая потребность в способах обезболивания, которые предоставляют хороший контроль боли при минимизации побочных эффектов опиоидов. Введение транс-капсаицина пациенту, для которого требуется проведение мастэктомии, может снизить количество потребляемых опиоидов и постоперативные болевые коэффициенты, ассоциированные с данной процедурой. Пациентам, для которых требуется проведение мастэктомии, может вводиться доза транс-капсаицина в участок, где проводилось хирургическое вмешательство, или в мышцу, ткань и кости, окружающие участок хирургического вмешательства.

Лечение боли, ассоциированной со срединной стернотомией

В другом предпочтительном осуществлении описанные здесь препараты транс-капсаицина и спосо

- 12 011708 бы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной со срединной стернотомией. Срединную стернотомию проводят у пациентов, переносящих операцию на сердце, легком или средостении при различных симптомах. Данную процедуру проводят путем разреза по срединной линии через грудину. После разделения подлежащей срединной фасции и мышцы грудину разделяют по срединной линии, от грудинной выемки до мечевидного отростка, с использованием грудинной пилы или ножа Лебше. Кровоточащие края периоста контролируют точечной обработкой электрокаутером. Гемостаз в костном мозге может достигаться с использованием костного воска или смеси гель-пена/тромбин, прижатой к костному мозгу. Затем грудинный ретрактор помещают так, чтобы развести края грудины в стороны, и для поддержания хирургического воздействия. Доза транс-капсаицина может вводиться непосредственно в края грудины, мышцы и/или ткань, окружающую участок хирургического вмешательства, или непосредственно в кость (например, в грудину). По окончании процедуры края грудины снова сближают нитью из нержавеющей стали. Остальную часть раны закрывают краями фасции. Срединная стернотомия приводит к нестабильности грудины и боли, требующей не только введения после операции существенных доз опиоидов, но также существенного времени по уходу и физиотерапии для перемещения пациентов. Таким образом, имеется большая потребность в способах обезболивания, которые предоставляют хороший контроль боли при минимизации побочных эффектов опиоидов. Введение транскапсаицина пациенту, для которого требуется срединная стернотомия, может снизить количество потребляемых опиоидов и послеоперативные болевые коэффициенты, ассоциированные с данной процедурой.

Ортопедические нарушения

Описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с ортопедическими нарушениями. Ортопедические нарушения, которые можно лечить путем использования препаратов и способов по изобретению, включают в себя в качестве неограничивающих примеров нарушения в колене, плечах, спине, бедре, позвоночнике, локтях, ступне, кисти и другие нарушения, в которых участвует боль в конкретном участке пространства организма. Ортопедические нарушения, влияющие на данные места, включают в себя в качестве неограничивающих примеров бурсит, тендинит, остеоартрит и ревматоидный артрит.

А. Бурсит.

Бурсит представляет собой воспаление суставной сумки. Суставные сумки представляют собой мешковидные полости или потенциальные полости, которые содержат синовиальную жидкость, расположенные в участках ткани, где происходит трение (например, где сухожилия или мышцы проходят по костным выступам). Суставные сумки ослабляют нормальное движение, минимизируют фрикции между движущимися частями и могут контактировать с суставами. В нормальном состоянии суставная сумка представляет скользкую поверхность, которая почти не имеет трения. Проблема возникает, когда сумка становится воспаленной. Сумка теряет свои скользящие свойства и при движении сильнее и сильнее раздражается. Когда возникает состояние, называемое бурситом, скользкий мешок суставной сумки становится раздутым и воспаленным. Добавленная масса раздутой суставной сумки вызывает больше трения в уже ограниченных пространствах. Гладкая скользящая сумка также становится трущейся и грубой. Движения воспаленной суставной сумки болезненны и раздражают. Бурсит обычно происходит в плече (подакромиальный или поддельтовидный бурсит). Другие участки включают в себя локтевой бурсит (локоть горняка), препателлярный (колено горничной) или супрапателлярный бурсит, ретрокальканеальный бурсит (ахилла), повздошно-лобковый бурсит (илиопсоас) бедра, ишиасный бурсит (зад портного или ткача) лобка, бурсит большого вертела бедра и бурсит первой метатарзальной головки (сумка на наружной стороне большого пальца ноги). Бурсит может быть вызван травмой, хронической избыточной нагрузкой, воспалительным артритом (например, подагрой, ревматоидным артритом) или острой или хронической инфекцией (например, пиогенными организмами, в частности §1арйу1ососсик аигеик; туберкулезными микроорганизмами, которые в настоящее время вызывают бурсит редко). Ортопедические заболевания стопы включают в себя в качестве неограничивающих примеров шпоры пятки, мозоли, сумки на наружной стороне большого пальца ноги, неврому Мортона, молоткообразные искривления пальцев ноги, растяжение связок голеностопного сустава, переломы лодыжки, или костей плюсны, или сезамовидной кости, или пальцев ног, фасцит стопы и повреждения ахиллова сухожилия. Ортопедические нарушения кисти включают в себя в качестве неограничивающих примеров артрит, кистевой туннельный синдром, кисты ганглиев, проблемы с сухожилием, такие как латеральный эпикондилит, медиальный эпикондилит, ротаторный манжетный тендинит, теносиновит де Кервена, и щелкающий палец/щелкающий большой палец. Другие ортопедические нарушения включают в себя в качестве неограничивающих примеров болезнь Педжета, сколиоз, повреждения мягких тканей, такие как ушибы, вывихи, растяжения, переломы длинных костей и другие спортивные травмы, некоторые из которых включают в себя надколенный тендинит и поясничное растяжение.

Лечение неинфекционного острого бурсита, в основном, состоит из временного покоя или иммобилизации, и могут быть полезны большие дозы НПВС, иногда наркотические анальгетики. Произвольные движения следует увеличить при снижении боли. В частности, для плечевого сустава полезны маятниковые упражнения. Аспирация и интрабурсальная инъекция депо кортикостероидов от 0,5 до 1 мл (триамцинолона ацетата от 25 до 40 мг/мл) в смеси по меньшей мере с 3-5 мл местного анестетика после ин

- 13 011708 фильтрации 1% местного анестетика (например, лидокаина) является необходимым способом лечения, когда только покой не является адекватным способом. Доза-депо кортикостероидов и объем смеси измеряются размером суставной сумки. Повторная аспирация и инъекция могут требоваться при устойчивом воспалении. Системно кортикостероиды (преднизолон от 15 до 30 мг/сутки или его эквивалент в течение 3 суток) иногда назначают в острых устойчивых случаях после исключения инфекции и подагры. Хронический бурсит лечат как острый бурсит, за исключением того, что менее вероятно полезное действие наложения шины и покоя. Для лечения бурсита редко требуется хирургическое вмешательство, и его обычно проводят только в хронических случаях, которые не улучшают традиционного лечения. Наиболее обычным хирургическим лечением, если требуется, является надрез и дренирование (называемые I апб Ό), и это применяется только при инфекции суставной сумки. Хирург вначале обрабатывает кожу анестетиком и затем открывает суставную сумку скальпелем. В конце хирург дренирует жидкость, присутствующую в воспаленной сумке. Иногда необходимо вырезать целую сумку хирургически. Это показано, только если проблемы вызывает вздутие сумки.

Транс-капсаицин можно вводить путем инъекции в то же место и тем же путем, которые в настоящее время используются в отношении местных инъекций кортикостероидов. Например, в некоторых осуществлениях дозу транс-капсаицина вводят путем внутрисуставной инъекции в суставную сумку.

В других вариантах осуществления транс-капсаицин может вводиться посредством инфильтрации в суставную сумку и/или ткань и мышцы, окружающие сумку.

В. Тендинит.

Описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с тендинитом (воспалением сухожилий) и хирургией сухожилий. При воспалении сухожилий действие по напряжению мышцы становится раздражающим и болезненным. Причина часто неизвестна. В большинстве случаев тендинит происходит у лиц среднего возраста или у пожилых, когда ослабляется кровоснабжение сухожилий; повторные микротравмы могут усиливать повреждение. Чаще всего вклад вносят повторяющиеся или экстремальные травмы (исключая разрывы), растяжение или избыточное (непривычное) упражнение. Наиболее частой причиной тендинита является избыточное использование. Обычно субъекты начинают программу упражнений или повышают свой уровень упражнения и начинают испытывать симптомы тендинитов. Для сухожилия непривычен новый уровень нагрузки, и его избыточное использование вызывает воспаление и тендинит. Тендинит вызывает боль, чувствительность и неэластичность вблизи сустава, где это усугубляется движением.

Врачи общей практики обычно используют для лечения теннисного плеча нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), но сейчас не существует испытаний, в которых они сравниваются с другими обезболивающими, и в исследованиях не обнаружено их клинически значимого преимущества над плацебо. Симптоматическое облегчение обеспечивается покоем или иммобилизацией (шина или гипс) сухожилия, применением тепла для хронического воспаления или холода для острого воспаления (следует использовать то, что приносит преимущество пациенту), лекарственными местными анестетиками и НПВС в течение 7-10 суток. Критический обзор роли различных противовоспалительных лекарственных средств при нарушениях сухожилий обнаружил ограниченные доказательства краткосрочного облегчения боли и отсутствие доказательств их эффективности при предоставлении даже среднесрочного разрешения клинических явлений. Применение инъекций кортикостероидов представляет разнородные результаты по облегчению боли, и в настоящее время недостаточно доказательств, поддерживающих их применение. Инъекцию в оболочку сухожилия депо кортикостероида (например, дексаметазона ацетата, метилпреднизолона ацетата, гидрокортизона ацетата) в объеме 0,5-1 мл, смешанном с равным или двойном объемом 1%-ного местного анестетика (например, лидокаина), использовали в качестве лечения в зависимости от тяжести и места.

Инъекцию проводят вслепую или вблизи участка максимальной чувствительности, если не идентифицирован конкретный участок воспаления. Особенно аккуратно следует действовать, чтобы не сделать инъекцию в само сухожилие (которое обладает большим сопротивлением), поскольку оно может ослабляться и разрываться у активных лиц. Повторная оценка менее воспаленного участка через 3-4 суток часто приводит к раскрытию конкретного повреждения, и вторую инъекцию можно сделать более точно. Рекомендуется покой участка инъекции для снижения риска разрыва сухожилия. Хотя осложнения, ассоциированные с инъекцией стероидов в сустав и мягкие ткани, относительно необычны, когда осложнение все-таки возникает, оно может привести к тяжелым и инвалидизирующим последствиям для субъекта. Малая доля субъектов не могут ответить только на одну инъекцию кортикостероидов, и некоторые субъекты, у которых вначале наступило улучшение на 4 недели, имели симптомы ухудшения через 6 месяцев. Поэтому при данном отсутствии консенсуса нет надежных доказательств в пользу применения местных инъекций кортикостероидов и нет сведений о долгосрочных побочных эффектах применения стероидов, следует искать альтернативный способ лечения. Хирургическое вмешательство требуется редко, за исключением освобождения фиброзно-костных туннелей (как при болезни де Кервена) или теносиновиоэктомии при хроническом воспалении (как при ревматоидном артрите).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения боль, ассоциированную с тендинитом колена, плеча, бедра, таза, позвоночника, локтей, ноги и ступни, лечат инъекцией транс-капсаицина,

- 14 011708 проводимой сходным образом с локализованной инъекцией кортикостероидов. Например, в осуществлениях, в которых препарат транс-капсаицина используют для лечения/ослабления боли, ассоциированной с тендинитом или бурситом плеча, доза транс-капсаицина может вводиться путем инъекции в подакромиальную сумку иглой, вставленной в пространство между акромионом и плечевой костью на латеральной стороне плеча.

В другом осуществлении настоящего изобретения, когда для лечения тендинита требуется хирургическое вмешательство, боль, ассоциированную с тендинитом или операцией по поводу тендинита колена, плеча, бедра, таза, позвоночника, локтей, ноги и ступни, лечат введением транс-капсаицина посредством инфильтрации непосредственно поврежденного сухожилия. В других вариантах осуществления, и в дополнение к введению в поврежденное сухожилие, капсаицин может вводиться посредством инфильтрации в мышцу и ткань, окружающую поврежденное сухожилие.

С. Остеоартрит.

Описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с остеоартритом (дегенеративное заболевание сустава) и операцией по поводу остеоартрита. Остеоартрит характеризуется разрушением суставного хряща. Хрящ является частью сустава, которая выстилает концы костей. Разрушение хряща вызывает трение костей одну об другую, что вызывает боль и потерю движения. Остеоартрит, который поражает лиц среднего и старшего возраста, может варьировать от очень умеренного до очень тяжелого. Он поражает кисти рук и несущие массу суставы, такие как колени, бедренные суставы, ступни и спину. Имеется много факторов, которые могут вызывать остеоартрит, включая в качестве неограничивающих примеров возраст, генетику, избыточный вес, связанные со спортом виды активности, связанные с работой виды активности или несчастные случаи. Лечение остеоартрита основывается на снижении боли и улучшении движения костей и может включать в себя следующее. Упражнения для поддержания гибкости суставов и усиления силы мышц; много различных медикаментов используется для контроля боли, включая кортикостероиды и НПВС, глюкокортикоиды, инъецируемые в воспаленные и не отвечающие на НПВС суставы. При мягкой боли без воспаления может использоваться ацетаминофен; тепловая/холодовая терапия для временного облегчения боли; защита суставов для предотвращения растяжения или стресса болезненных суставов; хирургическое вмешательство (иногда) для облегчения хронической боли в поврежденных суставах и контроль массы для предотвращения дополнительной нагрузки на несущие массу суставы.

Хирургическое лечение для замещения или восстановления поврежденных суставов показано при тяжелом, инвалидизирующем заболевании. Хирургические меры включают в себя артропластику (полное или частичное замещение поврежденного сустава искусственным суставом); артроскопическую хирургию по вычищению оторванного и поврежденного хряща и промывки сосуда; остеотомию (изменение выравнивание кости для облегчения нагрузки на кость или сустав) и артродез (хирургическое слияние костей, обычно в позвоночнике).

Боль, ассоциированную с остеоартритом и операцией по поводу остеоартрита, можно лечить/ослаблять препаратами транс-капсаицина, введенными посредством инфильтрации поврежденного сустава, например путем внутрисуставной инъекции в поврежденный участок или путем внутрисуставной инфильтрации и/или в ткань и мышцы, окружающие поврежденный сустав, включая в качестве неограничивающих примеров остеоартрические изменения колена.

Ό. Ревматоидный артрит.

Описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с ревматоидным артритом и хирургическим вмешательством, направленным на лечение или ослабление ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит представляет собой хроническое системное воспалительное заболевание, которое, в основном, поражает синовиальные оболочки многочисленных суставов организма. Поскольку заболевание системное, имеется также много внесуставных характеристик заболевания. Ревматоидный артрит может затрагивать многие суставы в организме, включая колено, лодыжку, локоть и запястье. Суставы, которые активно затронуты заболеванием, обычно являются чувствительными, распухшими и, вероятно, демонстрируют сниженное движение. Заболевание считается аутоиммунным заболеванием, которое является приобретенным и в котором, как оказывается, играют роль генетические факторы.

У пациентов с прогрессирующим ревматоидным артритом может происходить патология сустава, несмотря на соответствующие консервативные меры. У таких пациентов потеря функции сустава обычно вызывает потерю функциональной способности. Поэтому хирургическое вмешательство обычно проводят на суставах, состояние которых приводит к существенной потере функции пациента. Однако операция проводится не без риска, и поэтому решение о ней должно быть принято с осторожностью. Синовиоэктомию проводят для удаления поврежденных частей синовиальной оболочки суставов. В идеале, данный тип хирургического вмешательства проводят до того, как разрушится хрящ. Общую артропластику сустава проводят, когда имеется значительная деструкция костей, образующих сустав, что приводит к потере функции, или когда имеется значительная боль в суставе, ограничивающая функцию. Общая означает, что концы обеих костей, которые составляют сустав, имеют поврежденные части, которые удаляют хирургически и замещают искусственными компонентами (т.е. протезом). Бедро и колено являются

- 15 011708 обычными местами для общей артропластики сустава у пациента с ревматоидным артритом, и поэтому они являются участками многих осложнений хирургического вмешательства. Осложнения включают в себя инфекции, смещения, ослабления протезных компонентов кости и переломы костей, вызванные протезными устройствами, обычно в результате потери плотности костей. В некоторых случаях, где происходит неудачное полное замещение сустава, протезные компоненты удаляются из кости. В случае бедренного сустава данная процедура (удаление по СйЛсЧопс) оставляет бедро без анатомической шейки или головки, результатом чего является сустав из мягких тканей между бедром и тазом. У некоторых пациентов плечо становится очень болезненным и/или механически нефункциональным. Данным пациентам может быть показана общая артропластика плеча. Имеются доказательства того, что большинство пациентов, которые имеют общую артропластику плеча после значительной боли, получают существенное облегчение этой боли.

Имеется несколько различных классов лекарственных средств, которые использованы для лечения пациентов с различными типами ревматического заболевания. Данные классы включают в себя анальгетики для контроля боли, кортикостероиды, лекарственные средства, снижающие уровень мочевой кислоты, иммуносупрессорные лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные средства и модулирующие заболевание противоревматические средства.

Боль, ассоциированную с ревматоидным артритом и операцией по поводу ревматоидного артрита, можно лечить/ослаблять препаратами транс-капсаицина, вводимыми посредством инфильтрации в поврежденный сустав. В других вариантах осуществления, и в дополнение к введению в пораженный сустав, транс-капсаицин может вводиться посредством инфильтрации в мышцу и ткань, окружающую пораженный сустав.

Е. Боль в спине.

Описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с болью в спине. Боль в спине является второй по распространенности причиной для визитов к врачу в США. Причины боли в нижней части спины многочисленны. Некоторыми из наиболее обычных причин боли в нижней части спины являются внезапное повреждение спины, например, которое может произойти при автомобильной аварии, падении, спорте или в таком роде; гинекологические состояния, такие как эндометриоз, менструальные боли, фиброидные опухоли и беременность, иногда также являются причиной боли в нижней части спины у женщин; а также нагрузки на мышцы, нервы или связки в нижней части спины. Соскользнувшие диски, ущемленные нервы, ишиас, старение и инфекции представляют собой другие обычные причины боли в нижней части спины. Лечение поясничного растяжения состоит из покоя спины (во избежание повреждения), медикаментов для облегчения боли и мышечного спазма, местных применений тепла, массажа и возможных при определенных условиях (после разрешения острого эпизода) восстанавливающих упражнений для укрепления нижней части спины и мышц живота. Суставы отростков позвонков, более хорошо известные как фасетные или Ζ''-суставы, расположены на задней части (сзади) позвоночника на каждой стороне позвонка, обеспечивается перекрывание соседних позвонков. Фасетные суставы обеспечивают стабильность и придают позвоночнику способность сгибаться и поворачиваться. Они составлены из двух поверхностей прилегающих друг к другу позвонков, которые разделены тонким слоем хряща. Сустав окружен мешковидной капсулой и заполнен синовиальной жидкостью (смазывающая жидкость, которая снижает трение между двумя поверхностями костей, где позвоночник поддерживает хрящ). Проблема (такая, как воспаление, раздражение, распухание или артрит) в фасетном суставе может вызвать боль в нижней части спины. Диагностические тесты могут показать аномалию фасетного сустава, что может указывать на то, что фасетный сустав является источником боли. Однако иногда могут присутствовать нормальные результаты исследования, хотя фасетные суставы, тем не менее, остаются источником боли, и аномальные результаты не всегда связаны с фасетным суставом.

Для определения того, является ли фасетный сустав, действительно, источником боли в спине, может использоваться инъекция местного анестетика (например, в качестве блокады). Если инъекция малого количества анестетика или средства, вызывающего онемение, в фасетный сустав снижает или устраняет боль, это указывает на то, что фасетный сустав может быть источником боли. Это диагностическое применение инъекции в фасетный сустав. Как только фасетный сустав указан как источник боли, терапевтические инъекции средств-анестетиков и противовоспалительных медикаментов могут дать облегчение боли на длительные периоды времени. Для ослабления такой боли в таких ситуациях могут вводиться препараты транс-капсаицина.

Инъекции в фасетный сустав проводят, когда пациент бодрствует, подвержен действию местного анестетика и может общаться. Иногда медицинский работник может также вводить лекарственные средства, чтобы пациент чувствовал себя более комфортно во время процедуры. Инъекцию обычно проводят, когда пациент лежит на животе на столе для рентгеновского обследования. Перед процессом инъекции можно подключить ЭКГ, манжеты кровяного давления и мониторинг кислорода в крови. По определении надлежащего участка врач вводит путем инъекции анестетик (часто лидокаин или бупивикаин) и противовоспалительный препарат (обычно кортикостероид). Данный процесс может затем повторяться в зависимости от числа поврежденных фасетных суставов.

- 16 011708

Р. Пяточная шпора.

Описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с пяточной шпорой, которая представляет собой выступ или разрастание кости в месте, где некоторые мышцы и структуры мягких тканей стопы прикрепляются к нижней части пятки, или с операцией по поводу пяточной шпоры. Чаще всего воспаляется подошвенный апоневроз, широкая, подобная связке структура, простирающаяся от пяточной кости к основанию пальцев, и начинаются симптомы пяточной боли. Поскольку данное воспаление продолжается в течение некоторого времени с лечением и без него, есть вероятность образования пяточной шпоры. Если боль в пятке лечат рано, часто успешна консервативная терапия и обычно избегают хирургического вмешательства. Ранние признаки пяточной боли обычно имеют место вследствие фасцита стопы, воспаления подошвенного апоневроза. Это, вероятно, является наиболее распространенной причиной боли в пятке, наблюдаемой ортопедом. Это наблюдается во всех следующих группах: у бегунов, атлетов, резервистов выходного дня, людей, которые имеют работу, требующую большого количества стояния, ходьбы или подъема в гору, и тех, кто недавно набрал вес. Вначале для пациентов требуются бинтование ступни и, где показано, инъекции кортизона или короткий курс противовоспалительных лекарственных средств, принимаемых перорально. Упражнения, наложения шины на ночь и физиотерапию используют в качестве дополнительных способов попытки снижения воспаления. Если это оказывается успешным, на заказ делают ортопедическую обувь для контроля аномальной нагрузки и растяжения подошвенного апоневроза, что приводит к ремиссии большинства симптомов. В некоторых случаях консервативное лечение не помогает и назначают хирургическое вмешательство. Много раз проводилась эндоскопическая процедура, называемая подошвенной фасциотомией, при которой высвобождение некоторых волокон подошвенного апоневроза осуществляют через два маленьких разреза на каждой стороне пятки. Восстановление часто происходит за 2 недели или быстрее, причем пациент ходит только в хирургической обуви начиная с 24 ч после операции. Когда подошвенный апоневроз претерпевает микровыпячивания (дыры), может развиваться пяточная шпора. Опять же, при раннем лечении даже пациенты со шпорами приходят к удовлетворительной ремиссии симптомов консервативной терапии, такой как приложение подушки, бинтование, инъекции и использование ортопедической обуви. К несчастью, имеются лица, симптомы у которых достаточно тяжелые, чтобы не дать им возможности выполнять свою работу или развлекаться, и тогда показано хирургическое вмешательство. Хирургическое вмешательство включает в себя высвобождение части подошвенного апоневроза, встроенного в пяточную кость, а также удаление шпоры. Много раз во время этой процедуры находили ущемленные нервы (невромы), которые усиливали боль, и удаляли их. Часто под пяточной шпорой обнаруживали воспаленный мешок жидкости, называемый добавочной или дополнительной сумкой, и его также удаляли. Восстановление после операции обычно представляет собой гипсование в виде тапка и ношение минимального веса в течение периода 2-3 недель. В некоторых случаях используют снимаемый короткий ботинок для ходьбы или применяется гипсование ниже колена. После их удаления разрешают носить нормальные массы и пациента лечат физиотерапией, проводимой амбулаторно.

Когда транс-капсаицин используют для подошвенного апоневроза, дозу транс-капсаицина предпочтительно вводят путем инъекции в пораженную область. Когда требуется хирургическое вмешательство, дозу транс-капсаицина предпочтительно вводят посредством инфильтрации в пяточную кость после выполнения хирургического разреза и/или в ткань и мышцу, окружающую пяточную кость.

Лечение боли, ассоциированной с лапароскопической холецистэктомией

В другом предпочтительном осуществлении описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с лапароскопической холецистэктомией. Лапароскопические холецистэктомии, практически, заменили хирургические холецистэктомии. Однако пациенты, претерпевшие лапароскопическую холецистэктомию, все же имеют боль. Контроль боли после операции обычно включает в себя применение опиоидов, особенно в первые несколько дней после операции. Введение транс-капсаицина пациенту, претерпевшему лапароскопическую холецистэктомию, может снизить количество потребления опиоида и коэффициенты послеоперативной боли, ассоциированной с процедурой. У пациентов, для которых требуется проведение лапароскопической холецистэктомии, доза транс-капсаицина может вводиться путем инъекции, инфильтрации или путем обоих способов. Когда дозу транс-капсаицина вводят путем инъекции, транс-капсаицин можно инъецировать непосредственно в участок разреза или в область, непосредственно окружающую участок хирургического вмешательства. В других вариантах осуществления дозу транс-капсаицина можно вводить в участок, где проводится хирургическое вмешательство, или в мышцу, ткань и кости, окружающие участок хирургического вмешательства, перед закрытием. В некоторых других вариантах осуществления описанные здесь препараты транс-капсаицина и способы могут использоваться для лечения/ослабления боли, ассоциированной с холецистэктомией, которая требует более инвазивного хирургического вмешательства, чем лапароскопия.

Доза для инфильтрации

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения доза транс-капсаицина, содержащая единичную дозу для инфильтрации, составляет приблизительно от 1 до 15000 мкг транс-капса

- 17 011708 ицина, предпочтительно приблизительно от 600 до 15000 мкг капсаицина, более предпочтительно приблизительно от 600 до 10000 мкг транс-капсаицина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 1000 до 10000 мкг. Предпочтительно транскапсаицин вводят в фармацевтически и физиологически приемлемом носителе для инъекции или имплантации.

В некоторых других вариантах осуществления подходящие дозы транс-капсаицина для инфильтрации при лечении ноцицептивной боли, невропатической боли, боли после хирургического вмешательства, боли от повреждения нервов, боли от миалгий, боли, ассоциированной с болезненными триггерными точками, боли от опухолей мягких тканей, боли, ассоциированной с синдромами нарушенной регуляции нейротрансмиттеров, и боли, ассоциированной с ортопедическими нарушениями, изменяются приблизительно от 600 до 15000 мкг транс-капсаицина (транс-8-метил-Н-ваниллил-6-ноненамида), предпочтительно приблизительно от 600 до 10000 мкг, более предпочтительно приблизительно от 1000 до 10000 мкг и наиболее предпочтительно 5000 мкг.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления инъекцию местного анестетика можно вводить вблизи участка перед введением транс-капсаицина, например, как описано выше и в прилагаемых примерах. В других вариантах осуществления фенол может использоваться вместо местного анестетика или в дополнение к нему.

Инъецируемая доза

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения количество транс-капсаицина, содержащееся в единичной дозе для инъекции/имплантации, составляет приблизительно от 1 до 5000 мкг капсаицина, предпочтительно приблизительно от 10 до 3000 мкг транс-капсаицина, более предпочтительно приблизительно от 300 до 1500 мкг транс-капсаицина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 400 до 1200 мкг. Предпочтительно транс-капсаицин вводят в фармацевтически и физиологически приемлемом носителе для инъекции или имплантации.

В некоторых других вариантах осуществления подходящие дозы транс-капсаицина для инъекции или имплантации при лечении ноцицептивной боли, невропатической боли, боли после хирургического вмешательства, боли от повреждения нервов, боли от миалгий, боли, ассоциированной с болезненными триггерными точками, боли от опухолей мягких тканей, боли, ассоциированной с синдромами нарушенной регуляции нейротрансмиттеров, и боли, ассоциированной с ортопедическими нарушениями, изменяются приблизительно от 1 до 3000 мкг транс-капсаицина (транс-8-метил-Н-ваниллил-6-ноненамида), предпочтительно приблизительно от 20 до 300 мкг, более предпочтительно приблизительно от 35 до 200 мкг и наиболее предпочтительно 100 мкг.

Введение анестетика вместе с последующим введением препаратов транс-капсаицина и применением способов по изобретению ослабляют или смягчают боль в участке в течение длительного периода времени. Что касается боли в суставах, то в некоторых предпочтительных вариантах осуществления инъекция или имплантация единичной дозы транс-капсаицина ослабляет боль в данном участке на период по меньшей мере 1 месяца, более предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев и обычно в некоторых осуществлениях приблизительно от 3 до 6 месяцев. Что касается боли, ассоциированной с состояниями артрита, такими как остеоартрит, то в некоторых предпочтительных вариантах осуществления инъекция или имплантация единичной дозы транс-капсаицина ослабляет боль в данном участке на период, примерно равный по меньшей мере 3-4 месяцам. Что касается боли, ассоциированной с болью после хирургического вмешательства, то в некоторых предпочтительных вариантах осуществления инъекция или имплантация единичной дозы транс-капсаицина ослабляет боль в данном участке на период, примерно равный по меньшей мере 1 неделе, и в некоторых вариантах осуществления на период, примерно равный по меньшей мере 1 месяцу. Пациенты могут подвергаться мониторингу на облегчение боли и повышение двигательной активности в ситуации, когда лечение осуществляется в суставе. Лечение может по необходимости повторяться для контроля симптомов.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления инъекцию местного анестетика можно вводить вблизи участка перед введением капсаициноида, например, как описано выше и в прилагаемых примерах. В других вариантах осуществления фенол может использоваться вместо местного анестетика или в дополнение к нему.

Препараты для инъекции/имплантации и инфильтрации

В вариантах осуществления, где транс-капсаицин вводят путем инъекции, имплантации или инфильтрации, его вводят в отдельный участок путем проникновения через внешний слой кожи, или в участок хирургического вмешательства, или в открытую рану (например, ткань, мышцу и кость) с помощью инструмента для введения средств посредством инфильтрации, известного специалистам в данной области, например иглы и шприца.

Дозу транс-капсаицина обычно готовят для инъекции, имплантации или инфильтрации путем включения в фармацевтически и физиологически приемлемый носитель для введения в участок хирургического вмешательства или в открытую рану пациента (например, человека или животного). Например, транс-капсаицин может растворяться в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, обычно ис

- 18 011708 пользуемых для получения растворов для инъекции, имплантации или инфильтрации. Подходящие фармацевтически приемлемые носители предпочтительно включают в себя водные носители, неводные носители, противомикробные средства, изотонические средства, буферы, антиоксиданты, суспендирующие и диспергирующие средства, эмульгаторы, комплексообразующие или хелатирующие средства и любые их комбинации или смеси. Примеры водных носителей включают в себя раствор хлорида натрия для инъекций, бактериостатический раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильный водный раствор для инъекций, бактериостатический стерильный водный раствор для инъекций, декстрозно-лактатный раствор Рингера для инъекций и любые их комбинации и смеси. Неводные носители для парентерального введения предпочтительно включают в себя жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, арахисовое масло и любые их комбинации и смеси. Противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях предпочтительно включают в себя фенолы, крезолы, соединения ртути, бензиловые спирты, хлорбутанол, этиловые и пропиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимерозал, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и их смеси. Изотоничные средства предпочтительно включают в себя хлорид натрия, декстрозу и любые их комбинации и смеси. Буферы предпочтительно включают в себя ацетат, фосфат, цитрат и любые их комбинации и смеси. Антиоксиданты предпочтительно включают аскорбиновую кислоту, бисульфат натрия и любые их комбинации и смеси. Суспендирующие и диспергирующие средства предпочтительно включают в себя карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и любые их комбинации и смеси. Эмульгаторы предпочтительно включают в себя полисорбат-80 (Тетееп 80). Комплексообразующие или хелатирующие средства ионов металлов предпочтительно включают в себя этилендиаминтетрауксусную кислоту. Дополнительные фармацевтически приемлемые носители также предпочтительно включают в себя этиловый спирт, полиэтиленгликоль, глицерин и пропиленгликоль для смешиваемых с водой носителей и гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для доведения рН и любые их комбинации и смеси.

В зависимости от выбранного фармацевтически приемлемого носителя доза транс-капсаицина может вводиться в виде водного раствора или суспензии для инъекции, имплантации или инфильтрации. Инъекции или инфильтрации могут подразделяться на пять различных типов, в общем, классифицируемых как: (ί) медикаменты, или растворы, или эмульсии, подходящие для инфильтрации; (ίί) сухие твердые вещества или жидкости, не содержащие буферов, растворителей или других добавленных веществ, которые после добавления подходящих носителей дают растворы, соответствующие всем аспектам требований для инфильтрации; (ίίί) препараты, описанные в (ίί), за исключением того, что они содержат один или несколько буферов, растворителей или других добавленных веществ; (ίν) твердые вещества, которые суспендированы в подходящей жидкой среде и которые не подлежат инъекции внутривенно или в спинно-мозговой канал; и (ν) сухие твердые вещества, которые после добавления подходящих носителей дают препараты, соответствующие во всех отношениях требованиям к стерильным суспензиям (см.: Н.С. Лпке1, 1п1гобис1юп ίο Рйагтасеибса1 Эокаде Еогтк, 4-е издание., 1985, стр. 238).

В некоторых других вариантах осуществления поверхностно-активное вещество может предпочтительно комбинироваться с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, описанными здесь ранее, так что поверхностно-активное вещество или буферное средство предотвращает начальный дискомфорт, связанный с жжением или горением, ассоциированный с введением транс-капсаицина, такими как увлажняющее средство, эмульгатор, солюбилизирующее средство и/или противомикробное средство.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя в качестве неограничивающих примеров стеарилфумарат натрия, диэтаноламинцетилсульфат, полиэтиленгликоль, изостеарат, полиэтоксилированное касторовое масло, бензалкония хлорид, ноноксил-10, октоксинол-9, полиоксиэтиленовые сорбитановые жирные кислоты (полисорбат 20, 40, 60 и 80), лаурилсульфат натрия, сорбитановые сложные эфиры (сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитан-полуторный олеат, сорбитантриолеат, сорбитантристеарат, сорбитанлаурат, сорбитанолеат, сорбитанпальмитат, сорбитанстеарат, сорбитандиолеат, сорбитан-полуторный изостеарат, сорбитан-полуторный стеарат, сорбитантриизостеарат), лецитин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации. Когда одно или несколько поверхностно-активных веществ используются в препаратах по изобретению, они могут комбинироваться, например, с фармацевтически приемлемым носителем и могут присутствовать в конечном препарате, например, в количестве, изменяющемся приблизительно от 0,1 до 20%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 10%.

Буферные средства могут также использоваться для обеспечения стабильности лекарственного средства; для контроля терапевтической активности лекарственного вещества (Лпке1, Но\\^гагб С., 'ЧЩгобисбоп ίο Рйагтасеибса1 Эокаде Еогтк, 4‘^ь Еб., 1985) и/или для предотвращения изначального дискомфорта, связанного с жжением или горением, ассоциированного с введением транс-капсаицина. Подходящие буферы включают в себя в качестве неограничивающих примеров бикарбонат натрия, цитрат натрия, лимонную кислоту, фосфат натрия, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации. Когда один или несколько буферов используют в композициях по изобретению, их можно комбинировать,

- 19 011708 например, с фармацевтически приемлемым носителем, и они могут присутствовать в конечном препарате, например, в количестве, изменяющемся приблизительно от 0,1 до 20%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 10%.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтический носитель, используемый для доставки транс-капсаицина, включает в себя полиэтиленгликоль, гистидин и сахарозу в воде для инъекции. В одном из предпочтительных вариантов осуществления фармацевтический носитель содержит приблизительно 20% ПЭГ-300, приблизительно 10 мМ гистидина и приблизительно 5% сахарозы в воде для инъекций.

В других предпочтительных вариантах осуществления система доставки может использоваться для введения единичной дозы транс-капсаицина. Доза транс-капсаицина может предпочтительно вводиться в виде микрочастиц для инъекции, имплантации или инфильтрации (микрокапсул и микросфер). Микрочастицы предпочтительно имеют интервал размера и распределения, подходящий для инфильтрации. Диаметром и формой микрочастиц можно управлять с целью модификации характеристик высвобождения. Например, микрочастицы большего диаметра обычно характеризуются меньшими скоростями высвобождения и сниженным проникновением в ткань, при этом меньшие диаметры микрочастиц приводят к противоположным эффектам по отношению к микрочастицам другого среднего диаметра, но той же композиции. Кроме того, другие формы частиц, например цилиндрической формы, могут также модулировать скорости высвобождения посредством повышения отношения площади поверхности к массе, присущего таким альтернативным геометрическим формам по сравнению со сферической формой. Диаметр микрочастиц предпочтительно изменяется в размерах приблизительно от 5 до 200 мкм в диаметре.

В более предпочтительном осуществлении микрочастицы изменяются в диаметре приблизительно от 20 до 120 мкм. Способы производства микрочастиц хорошо известны в данной области и включают в себя упаривание растворителя, разделение фаз и покрытие псевдоожиженным слоем.

Когда предпочтительные способы по настоящему изобретению предоставляют введение единичной дозы одного транс-капсаицина, единичная доза капсаициноида предпочтительно вводится в отдельный участок, участок хирургического вмешательства или открытую рану в количестве, эффективном для денервации участка хирургического вмешательства или открытой раны без оказания действия вне участка или раны. Единичная доза предпочтительно вводится в нерв непосредственно в участке, где требуется облегчение боли, непосредственно в продуцирующие боль структуры или в нерв, который обеспечивает иннервацию в болезненной области посредством инфильтрации. Инфильтрация предпочтительно включает в себя, в качестве неограничивающих примеров, введение на ткань, мышцу или кость, окружающие участок хирургического вмешательства или открытую рану. В других вариантах осуществления доза транс-капсаицина может вводиться внутрисуставно, внутригрудинно, интрасиновиально, в суставную сумку или в полости организма. Введение путем инъекции или имплантации включает в себя в качестве неограничивающих примеров подкожное (под кожу), внутримышечное (в мышцу), интратекальное, эпидуральное, внутрибрюшинное, каудальное, интрадермальное или внутрикожное (внутрь кожи), внутриреберное в отдельный нерв, внутрисуставное (в суставы) или в полости организма, интрасиновиальное (в суставную жидкость), интраспинальное (в позвоночник), внутриартериальное (в артерии) введение и введение в другие области соединительной ткани. Использованный здесь термин интраспинальный означает введение внутрь эпидурального пространства, интратекального пространства, структур, относящихся к белому или серому веществу спинного мозга, таких как дорзальные корешки и ганглии дорзальных корешков. Введение посредством инфильтрации препаратов по изобретению может, например, осуществляться в сустав, выбранный из группы, состоящей из коленного, локтевого, бедренного, грудинно-ключичного, височно-нижнечелюстного, кистевого, плюсневого, запястного, голеностопного суставов, межпозвоночного диска, желтой связки и любого другого сустава, подверженного боли. Примеры полостей тела включают в себя плевральную полость, брюшную полость, череп, средостение, перикард и суставную сумку или сумки. Примеры суставных сумок включают в себя акромиальную, двуглаволучевую, дистальную лучелоктевую, дельтовидную, надколенную, седалищную и другие сумки, которые, как известно специалистам в данной области, подвержены боли.

При введении единичной дозы транс-капсаицина путем инъекции объем инъекции транс-капсаицина зависит от локализованного участка введения. Подходящие объемы подлежащей доставке инъекции предпочтительно изменяются приблизительно от 0,1 до 20 мл, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 10 мл и наиболее предпочтительно приблизительно от 1,0 до 5 мл, в зависимости от подлежащего обработке участка. Альтернативно, при введении единичной дозы транс-капсаицина посредством инфильтрации объем вводимого транс-капсаицина зависит от участка хирургического вмешательства или размера открытой раны. Подходящие объемы инфильтрации, подлежащие доставке, изменяются приблизительно от 0,1 до 1000 мл, более предпочтительно приблизительно от 1 до 100 мл и наиболее предпочтительно приблизительно от 5 до 30 мл, в зависимости от подлежащего обработке участка или открытой раны.

Введение анестетика с последующим введением транс-капсаицина ослабляет боль в отдельном участке, участке хирургического вмешательства или открытой ране в течение длительного периода времени. Пациенты могут подвергаться мониторингу на облегчение боли или на повышение двигательной актив

- 20 011708 ности в ситуации, когда лечение осуществляется в суставе. Лечение по необходимости может повторяться для контроля симптомов.

Прорыв боли

Термин прорыв боли означает боль, которую пациент испытывает, несмотря на факт, что ему вводят или вводили, в общем, эффективные количества, например, транс-капсаицина. В связи с применением описанных здесь препаратов транс-капсаицина и способов, рассматривается, что, несмотря ни на что, пациент может испытывать прорыв боли. Для лечения прорыва боли субъекту можно далее вводить эффективное количество анальгетика согласно лечению боли в таких ситуациях, проводимому специалистами в данной области. Анальгетик может быть любым, известным специалисту в данной области, например, выбранным из группы, состоящей из соединений золота, таких как ауротиомалат натрия; нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как напроксен, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, их фармацевтически приемлемых солей и т.п.; опиоидных анальгетиков, таких как кодеин, декстропропоксифен, дигидрокодеин, морфин, диаморфин, гидроморфон, гидрокодон, метадон, петидин, оксикодон, леворфанол, фентанил и алфентанил, производных парааминофенола, таких как парацетамол, их фармацевтически приемлемых солей и т.п.; и салицилатов, таких как аспирин.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Пример 1. Исследование безопасности при остеоартрите колена.

Для оценки безопасности, переносимости, системной фармакокинетики и эффективности очищенного капсаицина, вводимого путем внутрисуставной инфильтрации с местным анестетиком, вводимым путем внутрисуставной инфильтрации, проводили следующее клиническое исследование на субъектах с остеоартритом колена.

Основная цель исследования состояла в оценке безопасности и переносимости внутрисуставного введения капсаицина с совместным внутрисуставным введением местного анестетика по сравнению с плацебо на субъектах с конечной стадией остеоартрита колена, которым уже назначили пересадку коленного сустава.

Очищенный капсаицин поставлялся в пузырьках, содержащих 5 мл очищенного капсаицина в концентрации 500 мкг/мл. Исследуемое лекарственное средство хранили при температуре от 15 до 25°С. За 4 ч до инъекции использовали носитель для разведения лекарственных средств до следующих конечных концентраций очищенного капсаицина.

Таблица 1

Уровень дозы	Концентрация	Общий объем дозы
10 мкг	2 мкг/мл	5 мл
100 мкг	20 мкг/мл	5 мл
300 мкг	60 мкг/мл	5 мл

Каждый пузырек использовали только для одного введения посредством инфильтрации и помечали надлежащим образом. Поставщиком очищенного капсаицина являлся РогтаТесй, 1пс., 200 ВиШгпсй Элуе. Лпбоуег. МА 01810. Пузырьки поставляли оптом в центр исследования, причем каждый пузырек метили согласно содержимому пузырька. Фармаколог/участвующая в исследовании медсестра, которая подготавливала инъекцию, держала исследуемый продукт в запираемом кабинете при требуемой температуре 15-25°С. Слепое исследование соблюдалось фармакологом/участвующей в исследовании медсестрой.

Носитель-плацебо для очищенного капсаицина поставлялся в пузырьках, содержащих 5 мл. Местный анестетик (лигнокаин 2%) использовали для каждой внутрисуставной инфильтрации.

Исследование проводилось в одном центре, причем оно было рандомизированным, двойным слепым, контролируемым плацебо исследованием I фазы с различными дозами на трех уровнях (10, 100 или 300 мкг) вводимого внутрисуставно очищенного капсаицина при совместном введении внутрисуставно местного анестетика на субъектах с остеоартритом колена, которым назначали замену целого коленного сустава. Дозы очищенного капсаицина, используемые в данном исследовании, намного ниже (> в 100 раз) доз, известных как токсичные на животных. Исследование планировали так, чтобы оно включало в себя 16 оцениваемых субъектов. 16 субъектов вовлекали в исследование; 12 лечили сверхочищенным капсаицином (по 4 дозами 10, 100, и 300 мкг) и 4 лечили плацебо-носителем. 16 субъектов закончили исследование.

Пациентов лечили случайным образом и в двойном слепом исследовании при четырех когортах лечения, причем каждая когорта характеризовалась прогрессивно увеличенным интервалом между внутрисуставным введением исследуемого лекарственного средства и последующей заменой всего коленного сустава (2, 4, 7 и 14 суток). 4 субъекта, по 1 в каждой из четырех групп дозировки (плацебо, 10, 100 и 300 мкг капсаицина), входили в каждую когорту лечения. Макро- и микроскопический патологический анализ проводили для каждой когорты лечения перед лечением следующей когорты лечения.

У каждого субъекта в исследовании было 3 визита: сутки скрининга (сутки от -7 до -1), сутки лече

- 21 011708 ния (сутки 0) и сутки после лечения (назначены на сутки + 2, +4, +7 или +14). На сутки лечения субъектов рандомизировали, проводили оценку перед лечением. Пациентов приводили в процедурную комнату и получали болевой коэффициент УАЗ (0 мм - нет боли, 100 мм - экстремальная боль). Как только пациент пометил свой уровень боли на карточке, его/ее готовили для канюлирования. Как только канюлю помещали, пациент получал путем внутрисуставной инфильтрации 3 мг/кг (максимальная доза 200 мг) 2% лигнокаина в колено, которое назначено на замену. За данным введением местного анестетика через 10 мин следовала внутрисуставная инфильтрация плацебо (носитель) или 10, 100 или 300 мкг очищенного капсаицина, разведенного носителем до общего объема 5 мл.

Болевые коэффициенты УАЗ и вербальные отчеты получали непосредственно после введения, а также перед операцией по замене колена. Ни один из субъектов не покидал исследования вследствие неблагоприятных эффектов.

Непосредственно после вливания капсаицина некоторые пациенты (0 из 4, получавших плацебо, 0 из 4, получавших 10 мкг капсаицина, 1 из 4, получавших 100 мкг капсаицина, и 4 из 4, получавших 300 мкг капсаицина) сообщали о преходящей жгучей боли, характерной при инъекции капсаицина (начало от нескольких секунд до минут и длительность менее 1 ч). Боль была мягкой, но для некоторых пациентов исследователь посчитал нужным положить пакеты со льдом на подлежащее лечению колено до разрешения боли. В частности, 1 субъект в группе дозы 100 мкг и 2 субъекта в группе дозы 300 мкг имели после введения только жгучую (гипер)альгезическую боль; 2 субъекта в группе дозы 300 мкг имели после введения жгучую боль в сочетании с другими типами (гипер)альгезической боли (1 субъект имел жгучую и колющую боль, и второй субъект имел жгучую и подобную зубной боль). Все эпизоды (гипер)альгезии после введения начинались немедленно (в пределах 5 мин) после введения. Все данные болезненные эпизоды были краткими: длительность этой боли составляла 9 мин для субъекта из группы дозы 100 мкг, и 17, 25, 25 и 42 мин для субъектов в группе дозы 300 мкг. 4 субъекта в группе дозы 300 мкг и 1 субъект в группе дозы 100 мкг требовали вмешательства при их (гипер)альгезии после инъекции. Для 4 из 5 субъектов единственным вмешательством были пакеты со льдом. Одного из субъектов в группе дозы 300 мкг лечили парацетамолом; ни одного из субъектов не лечили от (гипер)альгезии после введения внутривенным морфином или гранисетроном. Большинство сопутствующих лекарственных средств, применяемых в исследовании, представляло собой лекарственные средства, принимаемые до исследования, которые продолжали принимать во время исследования. Единственным сопутствующим нелекарственным способом лечения были пакеты со льдом, применяемые у 5 субъектов с (гипер)альгезией после введения.

На сутки после лечения проводили оценку исследования, после чего следовала назначенная замена коленного сустава с взятием во время операции биопсий кости и мягких тканей для последующего анализа. Из общего анализа эффективности авторы изобретения решили исключить пациентов, перенесших операцию через 2 суток после введения, поскольку в данном случае нельзя исключить обезболивание от оставшегося лигнокаина или остаточную боль от самой процедуры (инфильтрации большим объемом) и лизис окончаний С-волокон (у здоровых добровольцев иногда наблюдается мягкая ноющая боль в течение периода до 2 суток после введения капсаицина). Поэтому оставалось 3 плацебо и 9 активных пациентов из когорт 4 суток, 7 суток и 14 суток. Оценка коэффициентов УАЗ перед введением лекарственного средства/плацебо и в день операции (перед операцией) показала, что коэффициент боли не снижался в группе плацебо (УАЗ повышался только на 7±30%), но снижался в группе капсаицина (УАЗ снижался на 62±14%). Изменения в коэффициенте УАЗ приведены в виде графика, показанного на фиг. 1. Концентрации в плазме с течением времени трех интервалов дозировки капсаицина показаны на фиг. 2.

Образцы крови объемом 10 мл для последующего анализа концентраций сверхочищенного капсаицина в плазме собирали перед исследованием по введению лекарственного средства, через 30 мин, 1, 2 и 4 ч после введения исследуемого лекарственного средства и непосредственно перед первым введением лекарственного средства перед операцией в сутки после лечения. Оценивали параметры фармакокинетики С_тах, Ттах, АИС(0-(1а₈₁) и ?/₂.

В группе дозы 10 мкг концентрации очищенного капсаицина в плазме можно было измерить только в моменты времени 0, 1 или 2; поэтому для субъектов группы данной дозы не было возможности оценить фармакокинетические параметры. Для 3 субъектов каждой из групп дозы 100 и 300 мкг, для которых можно было оценить фармакокинетические параметры, величина значений С_тах и АИС(0-1_1а81) была сходной в группах обеих доз. Значения Т_тах составляли 0,5 ч у всех субъектов, для которых их можно было измерить. Значения конечного экспоненциального периода полураспада были сходно небольшими у всех субъектов групп дозы 100 и 300 мкг.

Значения АИС (0-1_ь._ы) для субъектов группы дозы 100 мкг (366,10, 75,19 и 511,21 пг-ч/мл) были сходными по величине со значениями для группы дозы 300 мкг (449,01, 220,42 и 498,83 пг-ч/мл). Таким же образом, значения С_тах в группе дозы 100 мкг (292,06, 79,94 и 538,32 пг/мл) были сходными по величине со значениями для группы дозы 300 мкг (207,62, 251,42 и 499,88 пг/мл). Т_тах составляло 0,5 ч у всех 6 субъектов. Значения конечного экспоненциального периода полураспада были небольшими у всех субъектов, при значениях 0,1498, 1,1488 и 0,1014 ч в группе дозы 100 мкг и значениях 0,3268, 0,2298 и 0,1663 в группе дозы 300 мкг.

- 22 011708

Выводы по фармакокинетике оказались вынужденно ограниченными, поскольку число временных точек, в которых можно было измерить концентрацию в плазме очищенного капсаицина, было настолько ограничено в данном исследовании субъектов. Однако имелись некоторые доказательства фармакокинетического ответа на дозу в интервале дозы от 10 до 300 мкг, состоящие в том, что концентрации очищенного капсаицина в плазме в группе дозы 10 мкг были явно ниже, чем в группах доз 100 или 300 мкг. Однако имелось мало доказательств фармакокинетического ответа на дозу в интервале дозы 100-300 мкг.

Очищенный капсаицин хорошо переносился на всех уровнях дозы. Имелись малая утечка исследуемого лекарственного средства из пространства сустава и норма при макро- и микроскопическом патологическом исследовании. Не имелось связанных с лечением признаков эритемы, отека или геморрагии в участке инъекции, и не было связанных с лечением воздействий на мягкие ткани, хрящ или кость при гистопатологической оценке. Не наблюдалось связанных с лечением системных побочных эффектов, и не имелось связанных с лечением воздействий на лабораторные параметры безопасности или основные показатели состояния организма. Не имелось различимого воздействия на проприоцепцию в подвергнутом инъекции колене в какой-либо группе дозы в какой-либо момент времени.

Имел место явный ответ на дозу в плане возникновения гиперальгезии после инъекции. Данный симптом имел место у 4 субъектов в группе дозы 300 мкг, у 1 субъекта в группе дозы 100 мкг и ни у одного субъекта в группе дозы 10 мкг или плацебо. Во всех случаях, кроме одного, гиперальгезию описывали как чувство жжения, которое развивалось в пределах 5 мин после инъекции и длилось, в среднем, менее 30 мин. Во всех случаях, где требовалось вмешательство, гиперальгезия легко и эффективно контролировалась приложением пакетов со льдом к колену.

Субъектов просили классифицировать их уровень боли на шкале визуальной аналогии (УЛ8), помеченной слева без боли и справа экстремальная боль, перед получением внутрисуставной дозы очищенного капсаицина и местного анестетика и затем непосредственно перед введением предоперативных лекарственных средств в день операции по замене коленного сустава. При любых уровнях дозы (10, 100 или 300 мкг) очищенного капсаицина не было явных признаков связанной с лечением эффективности.

Поскольку внутрисуставная инфильтрация местного анестетика с последующей внутрисуставной инфильтрацией капсаицина, в общем, хорошо переносились и среднее снижение УЛ8 от фоновой линии до момента времени перед операцией подлежащего лечению колена во всех 3 группах дозировки капсаицина было существенно выше, чем среднее изменение от фоновой линии в группе плацебо, отношение риск/польза для данной стратегии лечения является благоприятным. Дальнейшие исследования данного способа лечения на больших группах субъектов с остеоартритом являются обоснованными.

Пример 2. Исследование эффективности при остеоартрите колена.

В следующем клиническом исследовании оценивается эффективность очищенного капсаицина, введенного путем внутрисуставной инфильтрации вместе с местным анестетиком, инъецированным путем внутрисуставной инфильтрации, субъектам с остеоартритом колена.

Основной задачей исследования является оценка эффективности внутрисуставного введения капсаицина при совместном внутрисуставном введении местного анестетика по сравнению с плацебо на субъектах с конечной стадией остеоартрита колена, которым уже назначили пересадку коленного сустава (через 21 и 42 суток после инъекции исследуемого лекарственного средства).

Очищенный капсаицин поставлялся в пузырьках, содержащих 5 мл очищенного капсаицина в концентрации 500 мкг/мл. Исследуемое лекарственное средство хранили при температуре от 15 до 25°С. В пределах 4 ч до инъекции использовали носитель для разведения лекарственных средств до следующих конечных концентраций очищенного капсаицина.

Таблица 2

Уровень дозы	Концентрация	Общий объем дозы
1000 мкг	200 мкг/мл	5 мл

Каждый пузырек использовали только для одного введения посредством инфильтрации и помечали надлежащим образом. Поставщиком очищенного капсаицина являлся ЕогтаТесЬ, 1пс., 200 ВиИйисй Опуе. Либогег. МА 01810. Пузырьки поставляли оптом в центр исследования, причем каждый пузырек метили согласно содержимому пузырька. Фармаколог/участвующая в исследовании медсестра, которая подготавливала инъекцию, держала исследуемый продукт в запираемом кабинете при требуемой температуре 15-25°С. Слепое исследование соблюдалось фармакологом/участвующей в исследовании медсестрой.

Носитель-плацебо для очищенного капсаицина поставлялся в пузырьках, содержащих 5 мл. Местный анестетик (лигнокаин 2%) использовали для каждой внутрисуставной инфильтрации.

Исследование проводилось в одном центре, причем оно было рандомизированным, двойным слепым, контролируемым плацебо исследованием II фазы с различными дозами вводимого путем внутрисуставной инфильтрации капсаицина (1000 мкг) при совместном введении внутрисуставно местного анестетика на субъектах с остеоартритом колена, которым назначали замену целого коленного сустава, в течение 3-6 недель после введения исследуемого лекарственного средства, причем первичным клиниче

- 23 011708 ским результатом являлось снижение боли в течение 3 недель после введения исследуемого лекарственного средства.

Исследование планировали так, чтобы оно включало в себя 12 оцениваемых субъектов (пациентов, страдающих от определенной боли: >40 мм на УАЗ). 6 субъектов лечат 1000 мкг капсаицина и 6 лечат плацебо-носителем. Пациентов лечили случайным образом и в двойном слепом исследовании. Макро- и микроскопический патологический анализ проводили для каждой группы лечения. У каждого субъекта в исследовании было 3 визита: сутки скрининга (сутки от -7 до -1), сутки лечения (сутки 0) и сутки после лечения (назначены на сутки +2, +4, +7 или +14). На сутки лечения субъектов рандомизировали, проводили оценку перед лечением. Пациентов приводили в процедурную комнату и получали болевой коэффициент УАЗ (0 мм - нет боли, 100 мм - экстремальная боль). Как только пациент пометил свой уровень боли на карточке, его/ее готовили для канюлирования. Как только канюлю помещали, пациент получал путем внутрисуставной инфильтрации 3 мг/кг (максимальная доза 200 мг) 2% лигнокаина в колено, которое назначено на замену. За данным введением местного анестетика через 10 мин следовала внутрисуставная инфильтрация плацебо (носитель) или 1000 мкг очищенного капсаицина, разведенного носителем до общего объема 5 мл.

Болевые коэффициенты УАЗ и вербальные отчеты получали непосредственно после введения, а также перед операцией по замене колена. На сутки после лечения проводили оценку исследования, после чего следовала назначенная замена коленного сустава со взятием во время операции биопсий кости и мягких тканей для последующего анализа. Для анализа эффективности пациентов, переносящих операцию через 2 суток после инфильтрации, исключали, поскольку в данном случае нельзя исключить обезболивание от оставшегося лигнокаина или остаточную боль от самой процедуры (инфильтрации большим объемом) и лизис окончаний С-волокон.

Болевые коэффициенты ΝΚ3 (шкала числового рейтинга) измеряли через 3 недели после введения. Конечный коэффициент ΝΚ3 для плацебо=7,30 (Р=0,05), в то время как конечный коэффициент ΝΕ3 для капсаицина=3,97 (Р=0,03) (см. фиг. 3).

Пример 3. Исследование эффективности при бурсэктомии.

Для оценки безопасности, переносимости, системной фармакокинетики и эффективности капсаицина, вводимого во время операции (посредством инфильтрации) совместно с местным анестетиком, проводили следующее клиническое исследование на субъектах, которым назначили транспозиционную остеотомию (бурсэктомию).

Основная цель исследования состояла в оценке безопасности и переносимости введения капсаицина с совместной внутрисуставной инфильтрацией местного анестетика по сравнению с плацебо на субъектах с вальгусной деформацией первого пальца стопы, которым уже назначили прохождение транспозиционной остеотомии (бурсэктомии). Второй задачей исследования была оценка безопасности, переносимости и системной фармакокинетики очищенного капсаицина после введения во время операции. Первичным клиническим результатом была доля субъектов в каждой группе лечения, требовавших опиоидного обезболивания в первые 24 ч после операции. Эти доли сравнивали между группами лечения с использованием теста Кокрана-Хенцеля. Вторичные клинические результаты по эффективности включали в себя: ί) долю субъектов в каждой группе лечения, требовавших опиоидного обезболивания в первые 36 ч после операции (доли сравнивали между группами лечения также с использованием теста Кокрана-Хенцеля); ίί) долю субъектов в каждой группе лечения, требовавших опиоидного обезболивания в течение периода 10 суток после операции (доли сравнивали между группами лечения также с использованием теста КокранаХенцеля); ίίί) время до первого применения опиоидного обезболивания в каждой группе лечения (используется подход анализа выживания: способ предела произведения (Каплана-Мейера) используется по отношению ко времени до первого использования опиоидного обезболивания. Среднее время до первого использования опиоидного обезболивания оценивается в обеих группах лечения. Парные сравнения проводятся для тестирования равноценности кривых выживания между 2 группами лечения с использованием теста логарифмических рангов и теста Вилкоксона); ίν) общее применение обезболивания в каждой из групп лечения (общее применение обезболивания сравнивают посредством дисперсионного анализа разных способов лечения и центров в качестве независимых переменных. Между группами лечения проводят парное сравнение); и ν) оценку УАЗ в участке операции в каждой группе лечения (коэффициент УАЗ в каждый момент времени сравнивают посредством дисперсионного анализа разных способов лечения и центров в качестве независимых переменных. Между группами лечения проводят парное сравнение). Клинические результаты по безопасности включали в себя: ί) лабораторные параметры безопасности; ίί) неблагоприятные явления и ίίί) уровень в крови очищенного капсаицина. Анализ эффективности проводили по данным, полученным через 10 суток после операции. Анализ безопасности проводили, основываясь на данных по безопасности всего исследования, включающего в себя 6 недель, и периодов наблюдения длительностью 12 недель. После проведения анализа эффективности исследование переставало быть слепым. Однако назначение индивидуального лечения было доступным только для группы статистического анализа. Весь другой персонал, задействованный в исследовании, включая настоящего исследователя, штат мониторинга исследователя и собственный штат, оставался в неведении до полного завершения исследования. Очищенный капсаицин поставлялся в пузырьках, содержащих 5 мл очищен

- 24 011708 ного капсаицина в концентрации 500 мкг/мл. Исследуемое лекарственное средство хранили при температуре от 15 до 25°С. В пределах 4 ч до инъекции использовали носитель для разведения лекарственных средств до следующих конечных концентраций очищенного капсаицина.

Таблица 3

Уровень дозы	Концентрация	Общий объем дозы.
1000 мкг	250 мкг/мл	4 мл

Каждый пузырек использовали только для одного введения посредством инфильтрации и помечали надлежащим образом. Поставщиком очищенного капсаицина являлся ЕогшаТссН. 1пс., 200 ВцййпсЬ Элус. Лпбоуег, МА 01810. Пузырьки поставляли оптом в центр исследования, причем каждый пузырек метили согласно содержимому пузырька. Фармаколог/участвующая в исследовании медсестра, которая подготавливала инъекцию, держала исследуемый продукт в запираемом кабинете при требуемой температуре 15-25°С. Слепое исследование соблюдалось фармакологом/участвующей в исследовании медсестрой.

Носитель-плацебо для очищенного капсаицина поставлялся в пузырьках, содержащих 5 мл. Местный анестетик (лигнокаин 2%) использовали для каждой внутрисуставной инфильтрации.

Исследование проводилось в одном центре, причем оно было рандомизированным, двойным слепым, контролируемым плацебо исследованием II фазы безопасности и эффективности применения капсаицина во время операции при совместном введении местного анестетика на субъектах, подвергающихся транспозиционной остеотомии и фиксации первой плюсны для коррекции вальгусной деформации первого пальца ноги. Используемая в испытании доза капсаицина составляла 1000 мг.

Исследование планировали так, что оно включало в себя 40 оцениваемых субъектов. 20 случайным образом отбирали в группу лечения капсаицином и 20 - в контрольную группу плацебо. Каждый субъект делал 6 визитов в рамках исследования: сутки скрининга (сутки от -28 до -1), сутки операции (сутки 0), и 4 визита наблюдения (назначенных на сутки 3, 10 и недели 6 и 12).

На сутки операции (сутки 0) осуществляли следующее. а) Предоперационная подготовка: перед инициацией голеностопной блокады проводили оценку по критериям включения/исключения. Подходящих субъектов рандомизировали, проводили оценку перед лечением, которая включала в себя лабораторные оценки безопасности, измерения основных показателей состояния организма, оценку боли УА8 в целевом участке вальгусного искривления большого пальца, измерения в образцах крови концентрации очищенного капсаицина и обзор сопутствующих лекарственных средств. Ь) Операция: голеностопная блокада (лидокаин 0,5% (всего до 20 мл)) инициирован исследователем для обеспечения хирургической анестезии, и затем проводили транспозиционную остеотомию первой плюсны +/- остеотомию проксимальной фаланги по Акину согласно обычной практике и процедурам. Непосредственно перед закрытием раны настоящим исследователем медленно прокапывалось исследуемое лекарственное средство (4 мл) из шприца в рану с обеспечением равномерного воздействия на ткань. Затем рану закрывали согласно обычной практике и процедурам.

Процедуры после операции

В пределах 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства фиксировали основные показатели состояния организма (частоту пульса и кровяное давление в положении лежа на спине) через 1, 2, 4 и 24 ч после введения. Оценку УА8 в участке операции проводили через 1, 4, 8, 12 и 24 ч после введения. В тех случаях, когда измерения УА8 совпадали с процедурами забора крови, вначале выполняли оценку УА8. Образцы крови для измерения концентрации капсаицина получали через 1, 2 и 4 ч после введения. Количество каждого образца крови составляло 10 мл. Лабораторные оценки безопасности, например гематологию, биохимию, анализ мочи, проводили в пределах 24 ч после введения. Субъекты спонтанно сообщали о неблагоприятных явлениях, и эту информацию фиксировали. При необходимости субъекту предоставляли лекарственные средства для срочного обезболивания (вначале диклофенак 50 мг, с повторами каждые 8 ч, если необходимо). Когда диклофенак, по мнению настоящего исследователя, не обеспечивал адекватного облегчения боли, субъекту предоставляли ко-кодамол 30/500 (кодеина фосфат 30 мг + парацетамол 500 мг), с повторами каждые 8 ч, если необходимо. Любое применение срочного введения лекарственных средств или сопутствующих лекарственных средств фиксировали в СКВ субъекта. В пределах 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства субъекта выписывали из клиники.

Наблюдение

Наблюдение (сутки 1-10). После выписки из клиники субъекта снабжали картой-дневником на сутки 1-10 и просили фиксировать болевую оценку УА8 в участке операции, проводимую каждое утро; время и количество каких-либо лекарственных средств, срочно принимаемых субъектом (в любое время); применение сопутствующих лекарственных средств (в любое время); неблагоприятные явления, испытываемые субъектом (в любое время). Каждого субъекта также просили возвращаться в клинику на 3 и на 10 сутки после операции. Во время этих визитов настоящим исследователем оценивались картыдневники субъектов и разрешались неясные или неполные записи. Данные из карты-дневника переноси

- 25 011708 ли в СКБ субъекта. Участок операции проверялся настоящим исследователем для подтверждения наличия нормального заживления раны.

Наблюдение (неделя 6). Субъекта просили возвратиться в клинику через 6 недель после операции. Участок операции осматривался настоящим исследователем для подтверждения нормального заживления раны. Субъекта спрашивали о неблагоприятных явлениях, испытываемых ей/им со времени последнего визита в клинику, и о применении каких-либо сопутствующих лекарственных средств.

Наблюдение (неделя 12). Субъекта просили возвратиться в клинику через 12 недель после операции. Участок операции осматривался настоящим исследователем для подтверждения нормального заживления раны. Субъекта спрашивали о неблагоприятных явлениях, испытываемых ей/им со времени последнего визита в клинику, и о применении каких-либо сопутствующих лекарственных средств. Исследователь освобождал субъекта от исследования.

Результаты исследования бурсэктомии подтверждали, что капсаицин, введенный в дозе 1000 мкг в рану перед закрытием раны, снижал коэффициент боли, а также применение срочной помощи, как показано на фиг. 3 и 4. Снижение необходимости в срочной помощи было почти всегда ассоциировано с поддержанием коэффициента УЛ8, т.е. новое лекарственное средство просто замещает старое лекарственное средство (см. ниже табл. 4).

Таблица 4

Время	Плацебо	Очищенный капсаицин
1 ч	3,3 +/- 2,3	11,1 +/- 7,3
4 ч	3,1 +/- 2,2	10,7 +/- 3,6
3 ч	19,7 +/- 4,9	5,5 +/- 2,3
12 ч	28,1 +/- 9,0	8,2 +/- 3,8
24 ч	11,7 +/- 4,6	1,9 +/- 1,0
48 ч	19,3 +/- 3,9	5,9 +/- 2,5
72 ч	22,9 +/- 9,9	10,6 +/- 3,5 '

среднее +/- ст.ош.ср.

п=10 плацебо, п=11 очищенный капсаицин.

Р<0,05 в каждый момент времени.

Введение 1000 мкг капсаицина перед закрытием раны снижало срочную потребность в опиоидах. Только для 45% из исследуемых субъектов, случайно отобранных для получения капсаицина, требовалось срочное воздействие (одному субъекту требовалось срочное введение через 1 ч, второму субъекту требовалось срочное введение через 4 ч, третьему субъекту требовалось срочное введение через 5 ч, четвертому субъекту требовалось срочное введение через 8 ч, и пятому субъекту требовалось срочное введение через 12 ч; 6 субъектов не требовали срочного введения в течение 72 ч (п=11)), в то время как для 80% из исследуемых субъектов, случайно отобранных для получения плацебо, требовалось срочное воздействие (одному субъекту требовалось срочное введение через 1 ч, второму субъекту требовалось срочное введение через 2 ч, третьему субъекту требовалось срочное введение через 6 ч, четвертому субъекту требовалось срочное введение через 8 ч, пятому субъекту требовалось срочное введение через 12 ч, шестому субъекту требовалось срочное введение через 14 ч, седьмому и восьмому субъектам требовалось срочное введение через 16 ч, и 2 субъектам не требовалось срочное введение в течение 72 ч (п=10) Р<0,05).

Пример 4. Исследование срединной стернотомии.

Основной задачей исследования является определение количества потребления опиоидов и послеоперативных болевых коэффициентов после срединной стернотомии пациентов, получавших очищенный капсаицин посредством инфильтрации и/или инъекции. Подходящие субъекты представляют собой пациентов, переносящих операцию на сердце, легком или средостении по любому показанию в возрасте от 20 до 70 лет. Операцию проводят под общей анестезией и пациента внимательно наблюдают в отделении для ухода после анестезии согласно практике института. Все пациенты получают стандартные опиоиды ухода по поводу лечения боли при переводе в палату. Дозу капсаицина вводят в края грудины, мышцу, ткани и/или кость.

Боль оценивают с использованием 100 мм фоновой линии шкалы УЛ8 каждые 60 мин начиная с момента, когда пациента помещали на больничное кресло (или позволяли перемещаться), в течение 24 ч и затем каждые 4 ч при бодрствовании до выписки из госпиталя. Дневники пациентов используют в течение двухнедельного периода после выписки.

Первичным клиническим результатом исследования является время до первого обращения за послеоперативным введением опиоида. Количество опиоида, использованное для срочного введения, фиксируют каждые 24 ч в течение первых 2 недель, при этом пациенты заполняют вопросник по неблагоприятным симптомам, связанным с приемом опиоидов (8Ό8).

- 26 011708

Пример 5. Исследование лапароскопической холецистэктомии.

Основной задачей исследования является определение количества потребления опиоидов и послеоперативных болевых коэффициентов после лапароскопической холецистэктомии у пациентов, получавших очищенный капсаицин посредством инфильтрации и/или инъекции. Субъекты исследования получают дозу очищенного капсаицина вблизи участка хирургического вмешательства.

Данное исследование включает в себя 40 пациентов (20 случайным образом назначают для получения исследуемого лекарственного средства капсаицина и 20 случайным образом назначают для получения исследуемого лекарственного плацебо) в возрасте от 20 до 60 лет с симптоматическими желчными камнями. Операцию проводят под общей анестезией, и пациента внимательно наблюдают в отделении для ухода после анестезии, максимум, в течение 24 ч, и он остается в госпитале (обычно в течение 1-5 суток). Все пациенты получали стандартные опиоиды ухода по поводу лечения боли до выписки и опиоид (подлежащий определению) после выписки. Боль оценивают с использованием 100 мм фоновой линии шкалы УАЗ каждые 30 мин до второго часа после операции, затем каждые 4 ч в течение следующих 12 ч и через 24 ч и на 2, 3, 4, 5, 6 и 7 сутки. После выписки используют дневники пациентов.

Первичным клиническим результатом исследования является время до первого обращения за послеоперативным обезболиванием.

Количество опиоида, использованное для срочного введения, фиксируют каждые 24 ч в течение первых 3 суток, при этом пациенты заполняют вопросник по неблагоприятным симптомам, связанным с приемом опиоидов (8Ό8).

Пример 6. Исследование замены коленного сустава.

Основной задачей исследования является оценка количества потребления опиоидов и послеоперативных болевых коэффициентов после операции по замене коленного сустава у пациентов, получавших очищенный капсаицин посредством инфильтрации.

Данное исследование включает в себя 80 пациентов (20 случайным образом назначают для получения 300 мкг капсаицина, 20 случайным образом назначают для получения 1000 мкг капсаицина, 20 случайным образом назначают для получения 2000 мкг капсаицина и 20 случайным образом назначают для получения плацебо). Подходящие пациенты представляют собой пациентов, которые переносят операцию по замене коленного сустава в возрасте от 20 до 70 лет.

Операцию по замене коленного сустава проводят под общей анестезией и пациента внимательно наблюдают в отделении для ухода после анестезии согласно практике института. Все пациенты получают стандартные опиоиды ухода по поводу лечения боли при переводе в палату. Объем капсаицина, вводимого в открытую рану во время ее закрытия, изменяется приблизительно от 5 до 10 мл.

Боль оценивают с использованием 100 мм фоновой линии шкалы УАЗ каждые 60 мин начиная с момента, когда пациента впервые помещали в механическое устройство для изгиба/вытяжения, в течение 24 ч и затем каждые 24 ч при бодрствовании до выписки из госпиталя. Дневники пациентов используют в течение двухнедельного периода после выписки.

Пример 7. Исследование мастэктомии.

Мастэктомия приводит к значительной боли и после операции требует введения существенных доз опиоидов. Таким образом, имеется большая потребность в способах обезболивания, которые предоставляют хороший контроль боли при минимизации побочных эффектов опиоидов. Основной задачей исследования является оценка количества потребления опиоидов и послеоперативных болевых коэффициентов после мастэктомии у пациентов, получавших капсаицин.

Исследование включает в себя 80 пациентов (20 случайным образом назначают для получения 300 мкг капсаицина, 20 случайным образом назначают для получения 1000 мкг капсаицина, 20 случайным образом назначают для получения 2000 мкг капсаицина и 20 случайным образом назначают для получения плацебо). Подходящие пациенты представляют собой пациентов, которые переносят мастэктомию в возрасте от 20 до 70 лет. Операцию проводят под общей анестезией и пациента внимательно наблюдают в отделении для ухода после анестезии согласно практике института. Все пациенты получают стандартные опиоиды ухода по поводу лечения боли при переводе в палату.

Дозу исследуемого лекарственного средства вводят посредством инфильтрации в объем приблизительно от 5 до 10 мл в полость раны во время закрытия.

Боль оценивают с использованием 100 мм фоновой линии шкалы УАЗ каждые 60 мин начиная с момента, когда пациента впервые помещали в механическое устройство для изгиба/вытяжения, в течение 24 ч и затем каждые 24 ч при бодрствовании до выписки из госпиталя. Дневники пациентов используют в течение двухнедельного периода после выписки.

Первичным клиническим результатом исследования является время до первого обращения за послеоперативным обезболиванием. Количество опиоида, использованное для срочного введения, фиксируют каждые 24 ч в течение первых 2 недель, при этом пациенты заполняют вопросник по неблагоприятным симптомам, связанным с приемом опиоидов (8Ό8).

Заключение

Изобретение описано в иллюстративном виде, и следует понимать, что конкретные варианты осуществления описанных здесь препаратов капсаицина и способов предназначены для описания, но не для

- 27 011708 ограничения. В свете приведенных выше указаний, возможны многие модификации и изменения описанных выше методологий и препаратов, и подразумевается, что такие очевидные модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (68)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ ослабления боли в участке организма нуждающегося в этом человека или животного, включающий введение инъецируемой, имплантируемой или инфильтрируемой композиции, содержащей дозу синтетического транс-капсаицина в количестве, эффективном для денервации данного участка без оказания действия вне отдельного местоположения и для ослабления боли, исходящей из указанного участка, причем данная доза находится в пределах приблизительно от 1 до 5000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%, где указанную дозу инъецируют или имплантируют в отдельный участок организма человека или животного, и данная доза варьирует приблизительно от 1 до 15000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%, где указанную дозу инфильтрируют в участок хирургического вмешательства или в открытую рану.
2. 2. Способ по п.1, в котором указанная композиция содержит единичную инъецируемую или имплантируемую дозу синтетического транс-капсаицина в количестве, эффективном для денервации данного участка без оказания действия вне отдельного местоположения и для ослабления боли, исходящей из указанного участка, причем данная эффективная доза составляет приблизительно от 1 до 5000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%.
3. 3. Способ по п.2, в котором указанная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 10 до 3000 мкг.
4. 4. Способ по п.2, в котором указанная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 300 до 1500 мкг.
5. 5. Способ по п.2, в котором указанная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 400 до 1200 мкг.
6. 6. Способ по п.1, в котором указанная композиция содержит инфильтрируемую дозу синтетического транс-капсаицина в количестве, эффективном для денервации участка, выбранного из участка хирургического вмешательства или открытой раны, без оказания действия вне данного участка, причем данная эффективная доза составляет приблизительно от 1 до 15000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%.
7. 7. Способ по п.6, в котором указанная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 600 до 15000 мкг.
8. 8. Способ по п.6, в котором указанная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 600 до 10000 мкг.
9. 9. Способ по любому из пп.6-8, в котором указанную дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически приемлемом носителе для инфильтрации в объеме приблизительно от 0,1 до 1000 мл.
10. 10. Способ по любому из пп.6-8, в котором указанную дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически приемлемом носителе для инфильтрации в объеме приблизительно от 1 до 100 мл.
11. 11. Способ по любому из пп.6-8, в котором указанную дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически приемлемом носителе для инфильтрации в объеме приблизительно от 5 до 30 мл.
12. 12. Способ по любому из пп.1-8, в котором указанную дозу транс-капсаицина вводят в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции или имплантации.
13. 13. Способ по любому из пп.1-8, где указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель на водной основе, выбранный из группы, состоящей из раствора хлорида натрия для инъекций, раствора Рингера для инъекций, изотонического раствора декстрозы для инъекций, стерильной воды для инъекций, декстрозно-лактатного раствора Рингера для инъекций и любых их комбинаций и смесей.
14. 14. Способ по любому из пп.1-8, где указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит средство, выбранное из группы, состоящей из противомикробных средств, изотонических средств, буферов, антиоксидантов, местных анестетиков, суспендирующих и диспергирующих средств, эмульгаторов, комплексообразующих, хелатирующих средств и любых их комбинаций.
15. 15. Способ по любому из пп.1-8, где указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит приблизительно 20% ПЭГ-300, приблизительно 10 мМ гистидина и приблизительно 5% сахарозы в воде для инъекций.
16. 16. Способ по любому из пп.2-5, в котором указанную дозу транс-капсаицина вводят путем инъекции или имплантации в участок, выбранный из группы, состоящей из участков подкожного, внутримышечного, интратекального, эпидурального, внутрибрюшинного, каудального, интрадермального или внутрикожного, внутриреберного введения, введения в отдельный нерв, внутрисуставного, внутрисиновиального, интраспинального, внутриартериального введения, введения в участок лапароскопической операции и в полость организма.

    - 28 011708
17. 17. Способ по п.16, в котором указанное внутрисуставное введение включает введение в сустав, выбранный из группы, состоящей из коленного, локтевого, бедренного, грудинно-ключичного, височнонижнечелюстного, кистевого, плюсневого, запястного, голеностопного сустава, межпозвоночного диска, желтой связки и любого другого сустава, подверженного боли.
18. 18. Способ по п.1, в котором указанную дозу транс-капсаицина вводят в виде инъецируемых или имплантируемых микрочастиц, выбранных из группы, состоящей из микрокапсул и микросфер.
19. 19. Способ по любому из пп.1-8, дополнительно включающий применение местного анестетика, вводимого перед введением указанной дозы транс-капсаицина или одновременно с ним, в количестве и в участок, которые обеспечивают эффективное ослабление начального гиперальгезического эффекта указанной введенной дозы синтетического транс-капсаицина.
20. 20. Способ по п.19, в котором указанный местный анестетик выбран из группы, состоящей из дибукаина, бупивакаина, ропивакаина, этидокаина, тетракаина, прокаина, хлоропрокаина, прилокаина, мепивакаина, лидокаина, ксилокаина, 2-хлорпрокаина и их кислотно-аддитивных солей или смесей.
21. 21. Способ по п.19, в котором указанный местный анестетик вводят путем прямого введения в участок, в который вводят указанную дозу транс-капсаицина.
22. 22. Способ по п.19, в котором указанный местный анестетик вводят в указанный участок в качестве регионарной блокады нерва.
23. 23. Способ по любому из пп.1-8, дополнительно включающий применение фенола, вводимого перед введением указанной дозы транс-капсаицина или одновременно с ним, в количестве и в участок, которые обеспечивают эффективное ослабление начального гиперальгезического эффекта указанной введенной дозы транс-капсаицина.
24. 24. Способ по п.19, в котором указанный местный анестетик вводят посредством инфильтрации в участок хирургического вмешательства или в раневой участок.
25. 25. Способ по любому из пп.6-8, дополнительно включающий проведение общей анестезии человеку или животному перед инфильтрацией указанной дозы транс-капсаицина.
26. 26. Способ по п.25, в котором указанное введение транс-капсаицина в участок обеспечивает облегчение боли вблизи участка хирургического вмешательства или раневого участка по меньшей мере приблизительно в течение 48 ч.
27. 27. Способ по п.25, в котором указанное введение транс-капсаицина в участок обеспечивает облегчение боли вблизи участка хирургического вмешательства или раневого участка по меньшей мере приблизительно в течение 1 недели.
28. 28. Способ по любому из пп.2-5, в котором указанная боль в указанном участке ассоциирована с суставной болью и инъекция или имплантация единичной отдельной дозы транс-капсаицина ослабляет боль в данном участке по меньшей мере приблизительно в течение 1 месяца.
29. 29. Способ по любому из пп.2-5, в котором указанная боль в указанном участке ассоциирована с суставной болью и инъекция или имплантация единичной отдельной дозы транс-капсаицина ослабляет боль в данном участке по меньшей мере приблизительно в течение 3 месяцев.
30. 30. Способ по любому из пп.2-5, в котором указанная боль в указанном участке ассоциирована с состоянием артрита и инъекция или имплантация единичной отдельной дозы транс-капсаицина ослабляет боль в данном участке по меньшей мере приблизительно в течение 3 месяцев.
31. 31. Способ по п.1, в котором указанная композиция оказывает действие, выбранное из группы, состоящей из: а) обеспечения избирательного, узколокализованного разрушения или выведения из строя Сволокон и/или А-дельта-волокон в отдельной, локализованной области, ответственной за боль, для снижения или устранения боли, исходящей из отдельного участка, и Ь) сведения к минимуму потенциальных неблагоприятных последствий активации и/или повреждения С-волокон и/или А-дельта-волокон вне болевого участка.
32. 32. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован со срединной стернотомией и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится в края грудины человека или животного, переносящего срединную стернотомию, в количестве, эффективном для денервации указанных краев грудины без оказания действия вне участка края грудины.
33. 33. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с хроническим последствием грыжесечения и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится в участок организма человека или животного, где проведена операция грыжесечения, в количестве, эффективном для денервации указанного участка без оказания действия вне данного участка.
34. 34. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с лапароскопической холецистэктомией и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится в участок организма человека или животного, где проведена указанная лапароскопическая холецистэктомия, в количестве, эффективном для денервации указанного участка без оказания действия вне данного участка.
35. 35. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с невромой Мортона и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится в пальцевой нерв нуждающегося в этом человека или животного в количестве, эффективном для денервации указанного пальцевого нерва без оказания действия вне пальцевого нерва.

    - 29 011708
36. 36. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с остеоартритом колена и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится внутрь коленного сустава человека или животного в количестве, эффективном для денервации указанного коленного сустава без оказания действия вне коленного сустава.
37. 37. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с тендинитом или бурситом плеча и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится в подакромиальную суставную сумку человека или животного в количестве, эффективном для денервации указанной суставной сумки без оказания действия вне суставной сумки.
38. 38. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с эпикондилитом и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится в мышцу и ткань, дистальную по отношению к латеральному/медиальному надмыщелку человека или животного, в количестве, эффективном для денервации указанной мышцы и ткани без оказания действия вне данной мышцы или ткани.
39. 39. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с бурсэктомией и в котором единичная доза композиции для инъекции или имплантации вводится в открытую рану, являющуюся результатом хирургической процедуры бурсэктомии человека или животного, в количестве, эффективном для денервации указанной открытой раны без оказания действия вне открытой раны.
40. 40. Способ по любому из пп.1-8, который ассоциирован с состоянием, выбранным из группы, состоящей из тендинита, бурсита, остеоартрита и ревматоидного артрита.
41. 41. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с ортопедическим нарушением ступни, выбранным из группы, состоящей из пяточных шпор, мозолей, сумок на наружной стороне большого пальца ноги, невромы Мортона, молоткообразных искривлений пальцев ноги, растяжения связок голеностопного сустава, переломов лодыжки, или костей плюсны, или сесамовидной кости, или пальцев ног, фасцита стопы и повреждений ахиллова сухожилия.
42. 42. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с ортопедическим нарушением кисти, выбранным из группы, состоящей из артрита, кистевого туннельного синдрома и кист ганглиев.
43. 43. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с нарушением, выбранным из группы, состоящей из латерального эпикондилита, медиального эпикондилита, тендинита ротаторной манжеты, теносиновита де Кервена и щелкающего пальца/щелкающего большого пальца.
44. 44. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с нарушением, выбранным из группы, состоящей из болезни Педжета, сколиоза, ушибов, вывихов, растяжений, боли в нижней части спины и пяточных шпор.
45. 45. Способ по любому из пп.1-8, который ассоциирован с переломом костей.
46. 46. Способ по любому из пп.1-8, который ассоциирован с травмой, выбранной из группы, состоящей из разрыва передней крестообразной связки, разрыва задней крестообразной связки, разрыва медиальной коллатеральной связки, разрыва латеральной коллатеральной связки; разрыва менискового хряща; дефекта хрящей коленного сустава и комбинаций любых из перечисленных травм.
47. 47. Способ по любому из пп.1-8, который ассоциирован с ортопедическим нарушением плеча, выбранным из группы, состоящей из бурсита, смещения, сепарации, ушиба или разрыва вращающей мышечной манжеты, тендинита, адгезивного капсулита, перелома плеча и комбинаций любых из перечисленных состояний.
48. 48. Способ по любому из пп.1 и 6-8, в котором указанная рана представляет собой перелом длинной кости.
49. 49. Способ по любому из пп.1 и 6-8, в котором указанный участок хирургического вмешательства представляет собой участок лапароскопии.
50. 50. Способ по любому из пп.1 и 6-8, в котором указанный участок хирургического вмешательства представляет собой участок мастэктомии.
51. 51. Способ по любому из пп.1 и 6-8, в котором указанный участок хирургического вмешательства представляет собой участок артропластики.
52. 52. Способ по п.51, в котором указанная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 500 до 5000 мкг.
53. 53. Способ по любому из пп.1 и 6-8, в котором указанный участок хирургического вмешательства ассоциирован с хирургией злокачественной опухоли.
54. 54. Способ по любому из пп.1-8, в котором указанный участок хирургического вмешательства представляет собой участок бурсэктомии и указанная доза транс-капсаицина составляет приблизительно от 500 до 2000 мкг.
55. 55. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с болью при злокачественной опухоли.
56. 56. Способ по любому из пп.1-5, который ассоциирован с разрывом мышцы.
57. 57. Способ по любому из пп.1 и 2-5, который ассоциирован с острой травматической болью, где синтетический транс-капсаицин включают в состав физиологически совместимого носителя и инъецируют через кожу пациента вблизи травмы, причем указанной дозы синтетического транс-капсаицина достаточно для ослабления тупой ноющей боли, ассоциированной с С-волокнами, вблизи повреждения, при этом пациент сохраняет чувствительность вблизи повреждения и нет воздействия на острую протек

    - 30 011708 тивную боль, ассоциированную с А-дельта-волокнами вблизи участка, доза синтетического транскапсаицина составляет приблизительно от 300 до 1500 мкг и эффективна для ослабления тупой ноющей боли вблизи повреждения по меньшей мере в течение 48 ч.
58. 58. Способ по п.57, в котором указанный транс-капсаицин имеет чистоту по меньшей мере приблизительно 97%.
59. 59. Способ ослабления боли в участке организма нуждающегося в этом человека или животного, включающий введение инъецируемой, имплантируемой или инфильтрируемой композиции, содержащей дозу транс-капсаицина, в сочетании с введением анальгетического средства для лечения прорыва боли, при этом транс-капсаицин вводят в количестве, эффективном для денервации данного участка без оказания действия вне отдельного местоположения и для ослабления боли, исходящей из указанного участка, данная доза находится в пределах приблизительно от 1 до 5000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%, где указанную дозу инъецируют или имплантируют в отдельный участок организма человека или животного, и данная доза варьирует приблизительно от 1 до 15000 мкг синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95%, где указанную дозу инфильтрируют в участок хирургического вмешательства или в открытую рану.
60. 60. Применение синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95% для приготовления инъецируемой, имплантируемой или инфильтрируемой композиции для ослабления боли в участке организма нуждающегося в этом человека или животного.
61. 61. Инъецируемая или имплантируемая фармацевтическая композиция для ослабления боли в участке организма нуждающегося в этом человека или животного, состоящая, по существу, из транскапсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95% в количестве 1-5000 мкг, в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции или имплантации.
62. 62. Фармацевтическая композиция по п.61, в которой указанный транс-капсаицин содержится в количестве приблизительно от 300 до 1500 мкг.
63. 63. Фармацевтическая композиция по п.61, в которой указанный транс-капсаицин содержится в количестве приблизительно от 400 до 1200 мкг.
64. 64. Фармацевтическая композиция по п.63, в которой транс-капсаицин имеет чистоту по меньшей мере приблизительно 97%.
65. 65. Инъецируемая, имплантируемая или инфильтрируемая фармацевтическая композиция для ослабления боли в участке организма нуждающегося в этом человека или животного, состоящая, по существу, из синтетического транс-капсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95% в количестве от 1 до 15000 мкг и фармацевтически приемлемого носителя для инъекции или имплантации.
66. 66. Фармацевтическая композиция по п.65, в которой указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит эффективные концентрации полиэтиленгликоля, гистидина и сахарозы в воде для инъекций.
67. 67. Фармацевтическая композиция по п.65, в которой указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит приблизительно 20% ПЭГ-300, приблизительно 10 мМ гистидина и приблизительно 5% сахарозы в воде для инъекций.
68. 68. Фармацевтическая композиция по п.65, состоящая, по существу, из синтетического транскапсаицина с чистотой по меньшей мере приблизительно 95% в количестве от 1 до 5000 мкг и фармацевтически приемлемого носителя для инъекции или имплантации.