JP4588791B2 - 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 - Google Patents
微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4588791B2 JP4588791B2 JP2008558013A JP2008558013A JP4588791B2 JP 4588791 B2 JP4588791 B2 JP 4588791B2 JP 2008558013 A JP2008558013 A JP 2008558013A JP 2008558013 A JP2008558013 A JP 2008558013A JP 4588791 B2 JP4588791 B2 JP 4588791B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- suspension
- pharmaceutical
- average particle
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 44
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 43
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 70
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 56
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 41
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 28
- 239000002199 base oil Substances 0.000 claims description 17
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 2-chloro-6-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSWVHSZERPYLRU-UHFFFAOYSA-N 3-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1C=CC(C=2N=CN=CC=2)=N1 QSWVHSZERPYLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 14
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 0 **C(N(*)c([o]nc1*)c1-c1ccncc1*)=O Chemical compound **C(N(*)c([o]nc1*)c1-c1ccncc1*)=O 0.000 description 1
- MZIXITYNBSSIAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)-n-[3-(3-methylphenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)Br)ON=2)C=2N=CN=CC=2)=C1 MZIXITYNBSSIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMPXDCOVKOOAN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-n-[3-(4-fluorophenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NOC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2F)Cl)=C1C1=CC=NC=N1 OHMPXDCOVKOOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGGUCJFELPAEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-[3-(2,4-difluorophenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=NOC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1C1=CC=NC=N1 QOGGUCJFELPAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRBBABDBAMJIN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-[3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1C1=CC=NC=N1 PMRBBABDBAMJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJBUFSDWGGBFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-[3-(3-methylphenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)Cl)ON=2)C=2N=CN=CC=2)=C1 BWJBUFSDWGGBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMVNECEJJQRQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-[3-(4-chlorophenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NOC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1C1=CC=NC=N1 AQMVNECEJJQRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLOFCLTDFXBCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-[3-(4-fluorophenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NOC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1C1=CC=NC=N1 JZLOFCLTDFXBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELDWGOWMGTPJH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-n-[3-(3-methylphenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)C)ON=2)C=2N=CN=CC=2)=C1 AELDWGOWMGTPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZMVXCOGADXULI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-n-[3-(3-methylphenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(CC(=O)NC2=C(C(=NO2)C=2C=C(C)C=CC=2)C=2N=CN=CC=2)=C1 HZMVXCOGADXULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- PJFIMAKNTIRBJV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1CC(=O)NC2=C(C=NO2)C3=NC=NC=C3 Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(=O)NC2=C(C=NO2)C3=NC=NC=C3 PJFIMAKNTIRBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 1
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- XKEMXPHDWNBNDO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]-2-(2-chlorophenyl)acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=C(C=2N=CN=CC=2)C(C=2C=3OCOC=3C=CC=2)=NO1 XKEMXPHDWNBNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZDRQZQLGAILEW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,4-difluorophenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]-2-(3-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(CC(=O)NC2=C(C(=NO2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=2N=CN=CC=2)=C1 UZDRQZQLGAILEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFXMSKMTAEMOB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-fluoro-5-methylphenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C=2C(=C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)ON=2)C=2N=CN=CC=2)=C1 JZFXMSKMTAEMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKFJJBQSKBYBQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1,2-oxazol-5-yl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC2=C(C(=NO2)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)C=2N=CN=CC=2)=C1 YCKFJJBQSKBYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、医薬有効成分微粒子の基剤油中懸濁液を含み、高い生物学的利用率を達成することができる医薬組成物に関する。
医薬等の有効成分の生物学的利用率を向上させるために、これまでに種々の製剤学的工夫がなされている。例えば、特開２００４−９９４４２号公報には、難溶性薬物、ポリビニルピロリドン、及びドデシル硫酸ナトリウムの混合物を乾式粉砕することにより、難溶性薬物を平均粒径数百ｎｍの微粒子とする方法が記載されている。しかしながら、数百ｎｍの微粒子を調製するには特殊な粉砕機や粉砕工程が必要であり、さらに、このレベルの微粒子は水に濡れにくく水媒体中で凝集するなどの取扱い上の欠点も有する。また、この刊行物には、有効成分の油性懸濁については何も記載されていない。
特開２００５−１１２７５３号公報には、有効成分が油脂類に懸濁化されたソフトカプセルにおいて、内容物に水素添加加工油脂をさらに配合することにより生物学的利用率が向上することが記載されている。しかしながら、この刊行物には、油性懸濁製剤における有効成分の平均粒径と生物学的利用率との関係について何ら述べられていない。
特開平７−１３８１５１号公報には、５〜４０質量％の難油溶性粉末原料と６０〜９５質量％の油溶性原料とが配合されたソフトカプセル剤が開示されている。上記公報の［０００８］段落には、難油溶性粉末原料の平均粒径として０．１ｎｍ〜１ｍｍの数値が記載されているが、この刊行物に記載された製剤は、難油溶性粉末原料及び油溶性原料を同時に高用量で摂取できるというものであり、有効成分の生物学的利用率の向上を目的としたものではない。また、この刊行物には、有効成分の平均粒径と生物学的利用率との関係については何も記載されていない。
国際公開ＷＯ２００４／０７３６９２号パンフレットの第３頁、第２９〜３９行には、「最近になって免疫抑制剤であるシクロスポリン約１５質量％と可溶化剤と界面活性剤を配合し、水溶性が増大し、経口投与後消化管内で析出せず、経口吸収性の変動が少なく、経口吸収が改善したゼラチンソフトカプセル剤（ネオーラル（登録商標）：Ｃｌｉｎ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０，３６４−３７３（１９９６））や、カプトプリルを油脂で単に懸濁した半固形油性懸濁マトリックスを充填した徐放性ハードカプセル剤（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４１，２４５−２５４（１９８８））が市販されている」旨が記載されている。しかしながら、ネオーラルは直径が０．１５μｍ未満のマイクロエマルジョン製剤であって、微粒子化された有効成分が油性懸濁されたものではなく、また、上記カプトプリルハードカプセル剤は徐放化を指向したものであって、有効成分は微粒子化されていない。
また、特開平１０−８１６２１号公報、特開平１１−３０２１５６号公報、特表２０００−５１６２４４号公報、特表２００６−５１３２６７号公報、及び再公表２００５−１３９３８号公報には、微粒子化された難水溶性化合物の懸濁についての記載があるが、これらの刊行物には微粒子化された難水溶性化合物を懸濁する工程に関して具体的な記載や実施例等はない。従って、これらの刊行物における上記の「懸濁」の記述は単なる一般的説明であり、実施可能な程度に記載されたものではない。
さらに、特開平６−１６５５６号公報、特開２００４−９９４４２号公報、及び特表２００５−５１６９４３号公報には、微粒子化された難水溶性化合物の水性懸濁剤に関する記載があるが、油性懸濁とすることにより生物学的利用率が向上することは何ら示唆ないし教示されていない。
特表２００２−５２８４９２号公報には、抵抗性嚢腫性挫瘡の処置に使用されるイソトレチノインの平均粒径約９０〜１００μｍの油中懸濁物をそのまま微粒子化して平均粒径５〜３０μｍとすることにより、生物学的利用率が向上する旨が記載されている。また、特開２００７−０３９４０８号公報には、クレアチンを非水系溶媒（エタノール）に分散させた後ビーズミルにて粉砕することにより、平均粒径２μｍ以下の微粉化クレアチンを製造する方法が記載されている。しかしながら、これら２つの刊行物は粒径を小さくすることにより生物学的利用率が向上することを教示しているものの、薬物を微粒子化しかつ油性懸濁とすることにより、単に薬物を微粒子化しただけの場合よりもさらに高い生物学的利用率を達成できることを示唆ないし教示するものではない。
ところで、ＩＢＤ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：炎症性腸疾患）はクローン病及び潰瘍性大腸炎の総称であるが、これら２つの疾患はどちらも再発と寛解を繰り返す難治性疾患である。ＩＢＤの病態においては、免疫機能が亢進し、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１（ＩＬ−１）などの炎症性サイトカインの上昇が見られるため、これら炎症性サイトカインあるいはそれらの炎症反応経路の上流に位置するｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害すれば、ＩＢＤの治療に有効となることが期待される（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４，６８７−６９２（１９９８）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３７，１０２９−１０３５（１９９７）、Ｇｕｔ．，４０，６２８−６３３（１９９７）参照）。
これまでに、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、イミダゾール誘導体（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１，４９−６４（１９９７））及び国際公開ＷＯ９３／１４０８１号パンフレット参照）、ピラゾール誘導体（国際公開ＷＯ９８／５２９４０号パンフレット及び国際公開ＷＯ００／３９１１６号パンフレット参照）、イソオキサゾール誘導体（特開２０００−８６６５７号公報、国際公開ＷＯ９６／２５４０５号パンフレット、国際公開ＷＯ２００４／１７９６８号パンフレット、国際公開ＷＯ２００４／２２５５５号パンフレット、及び国際公開ＷＯ２００６／０７０９２７号パンフレット参照）、チアゾール誘導体（国際公開ＷＯ００／６４８９４号パンフレット参照）、トリアゾロピリジン誘導体（国際公開ＷＯ２００４／７２０７２号パンフレット参照）、ピリドピリミジン誘導体（国際公開ＷＯ２００４／１４９０７号パンフレット参照）、ナフチリジン誘導体（国際公開ＷＯ２００４／７３６２８号パンフレット参照）、６員環縮合ピラゾール誘導体（国際公開ＷＯ２００５／７３１８９号パンフレット及び国際公開ＷＯ２００５／８５２４９号パンフレット参照）、二環式複素芳香環化合物（国際公開ＷＯ２００４／００８４６号パンフレット参照）等が知られている。しかしながら、これまでに医薬品として上市されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤はない。
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、その作用機序から、主にリウマチのような全身性の炎症性疾患を適応症として開発が進められてきたが、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤には中枢移行性や肝毒性、腎毒性等多くの問題が存在し、これを一定の血中濃度を保持して疾患を処置するための薬剤として開発することは困難であった。しかし、ＩＢＤのような局所性の炎症性疾患に対してならばｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が好適である可能性があるため、腸管等の局所で作用するＩＢＤ治療剤の開発が期待される。
本発明の課題は、有効成分の生物学的利用率を高めた医薬を提供することにある。特に、難水溶性の有効成分の腸管からの吸収を高めて生物学的利用率を向上させるための手段を提供すること、及び該手段により難水溶性の有効成分の生物学的利用率が高められた医薬を提供することが本発明の主たる課題である。
薬物の中には、通常に経口投与してもほとんど未変化体のまま糞中に***されてしまうものが多く存在する。特に、薬物が難水溶性の場合はその傾向が強い。薬物を微粒子化することにより糞中***率を低下させる（すなわち生物学的利用率を高める）ことができるものの、微粒子化することによる糞中***率の低下にも限界があることは当業者の技術常識である。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行っていたが、有効成分を微粒子化し、かつその微粒子を油性懸濁化することにより、有効成分を腸壁及び腸管組織内に存在させることができ、糞中***率が大きく低下して生物学的利用率が顕著に高まることを見出した。また、この糞中***率の低下は、有効成分の平均粒径と関係があることも見出した。本発明はこれらの知見に基づき完成されたものである。
すなわち、本発明により、平均粒径２０μｍ以下の医薬有効成分微粒子の基剤油中懸濁液を含む医薬組成物が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、該医薬有効成分が難水溶性の医薬有効成分である上記の医薬組成物が提供され、また、別の好ましい態様によれば、該医薬有効成分が炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬有効成分である上記の医薬組成物が提供される。さらに、本発明の別の好ましい態様によれば、該医薬有効成分がｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩である上記の医薬組成物；該医薬有効成分微粒子の平均粒径が１０μｍ以下である上記の医薬組成物；炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のために用いる経口投与用の上記医薬組成物が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、該医薬有効成分が難水溶性の医薬有効成分である上記の医薬組成物が提供され、また、別の好ましい態様によれば、該医薬有効成分が炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬有効成分である上記の医薬組成物が提供される。さらに、本発明の別の好ましい態様によれば、該医薬有効成分がｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩である上記の医薬組成物；該医薬有効成分微粒子の平均粒径が１０μｍ以下である上記の医薬組成物；炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のために用いる経口投与用の上記医薬組成物が提供される。
本発明の別の好ましい態様によれば、該懸濁液中に懸濁化剤、ワックス類、及び分散剤からなる群から選ばれる１種類又は２種類以上の製剤用添加物を含む上記の医薬組成物；該製剤用添加物のそれぞれを該懸濁液全質量に対して０．１〜１０質量％の範囲で含む上記の医薬組成物；医薬有効成分を該懸濁液全質量に対して１〜３０質量％の範囲で含む上記の医薬組成物；基剤油を該懸濁液全質量に対して７０〜９９質量％の範囲で含む上記の医薬組成物；及び該懸濁液が充填されたソフトカプセルの形態である上記の医薬組成物が提供される。
別の観点からは、上記の医薬組成物の製造方法であって、平均粒径２０μｍ以下の医薬有効成分微粒子を基剤油中に懸濁する工程を含む方法；及び該方法により得ることができる上記のいずれかの医薬組成物が本発明により提供される。
本発明の医薬組成物は、医薬有効成分の腸管からの吸収が高められ、生物学的利用率が顕著に改善された医薬組成物であり、特に医薬有効成分が難水溶性である場合にも極めて高い腸管吸収及び生物学的利用率を達成できるという特徴がある。
本発明の医薬組成物に使用できる医薬有効成分の種類は特に制限されないが、水に対して難溶な医薬有効成分を本発明の医薬組成物とすることにより、生物学的利用率を顕著に高めることができるので、このような性質を有する医薬有効成分は本発明の医薬組成物において好ましく用いられる。水に対して難溶な性質としては、例えば、日本薬局方において「溶けにくい」又はそれ以下として定義されている溶解性（化合物の水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下である溶解性）を挙げることができ、そのような難溶な性質のうち、日本薬局方において「ほとんど溶けない」として定義されている溶解性（化合物の水に対する溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下である溶解性：この性質を本明細書において「難水溶性」と呼ぶ）を有する医薬有効成分を本発明において好適に用いることができる。
本発明の医薬組成物に使用する医薬有効成分が持つ薬理作用、及び本発明の医薬組成物の適用対象となる疾患は特に限定されないが、本発明の医薬組成物においては、難水溶性の医薬有効成分であっても、その有効成分の大部分が腸管内に移行及び滞留することから、消化器関連疾患の予防及び／又は治療に対して本発明の医薬組成物を好ましく用いることができる。また、本発明の医薬組成物に使用する医薬有効成分としては、例えば、消化器関連疾患、好ましくは炎症性腸疾患の予防及び／又は治療に用いるための医薬有効成分を挙げることができる。このような医薬有効成分を本発明の医薬組成物として経口投与することにより、該有効成分が腸管壁や腸管組織内に局在化ないし滞留し、該有効成分の薬理作用が腸管において発揮される。
炎症性腸疾患の予防及び／又は治療に用いるための医薬有効成分としては、例えば、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物又はその塩、ステロイド化合物又はその塩、炎症性サイトカインに対する抗体、又は免疫抑制作用を有する化合物又はその塩などを挙げることができる。これらのうち、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物又はその塩が好ましく、そのような化合物又はその塩の具体例として、例えば、前記に述べた刊行物に種々記載されているものを挙げることができる。そして、それらの化合物又はその塩が難水溶性であっても、これらを本発明の医薬組成物として好適に用いることができる。
難水溶性のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物又はその塩としては、例えば、国際公開ＷＯ２００６／０７０９２７号パンフレットに記載されている下記一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フェニル低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、又は低級アルキルスルフィニル基を示し；Ｒ２は未置換のアリール基若しくは未置換のヘテロアリール基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、若しくはベンジルオキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたアリール基若しくは１〜３個の該置換基によって置換されたヘテロアリール基を示し；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｒ４は置換若しくは未置換のフェニル基又は置換若しくは未置換の複素環式基を示し；Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−又は−Ｃ（−ＣＨ２ＣＨ２−）−で表される基を示し；ｎは０〜３の整数を示す）で表される化合物又はその塩を挙げることができる。上記式中の置換基等の定義については、国際公開ＷＯ２００６／０７０９２７号パンフレットに説明されており、該国際公開パンフレットの全てを参照により本明細書の開示に含める。
上記一般式（Ｉ）に包含される化合物又はその塩のうち好ましいものとして、例えば、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（４−クロロフェニル）−５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−ブロモフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、及び
３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール
又はそれらの塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（４−クロロフェニル）−５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−ブロモフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、及び
３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール
又はそれらの塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の医薬組成物に含まれる医薬有効成分の微粒子は平均粒径２０μｍ以下の微粒子であり、好ましくは平均粒径１０μｍ以下の微粒子である。微粒子の平均粒径の下限は特に限定されることはないが、例えば０．５μｍ以上、好ましくは１μｍ以上である。
本明細書において「平均粒径」は、積算分布曲線の５０％積算値を示す粒子径であるメジアン径を用いて表しており、また、平均粒径の測定方法は当業者に周知かつ慣用の方法である。本発明の医薬組成物に含まれる医薬有効成分の粒径分布曲線は、単峰性ピークからなる粒径分布曲線のほか、多峰性ピークを含む粒径分布曲線であってもよく、２以上のピークが一部重なり合った粒径分布曲線であってもよい。粒径分布曲線が多峰性ピークを含む場合には、それぞれのピークの相対的な大きさは特に限定されない。粒径分布曲線におけるピークの形状も特に限定されず、シャープな山形ピークのほか、ブロードな台形型ピークを含むもであってもよい。粒径分布曲線が多峰性ピークを含む場合には、最小粒径に相当するピークにおける粒径最大値を例えば５０μｍ以下程度、好ましくは４０μｍ以下、さらに好ましくは３０μｍ以下とすることができる。
平均粒径が数１００ｎｍの微粒子は、例えば、特開２００４−９９４４２号公報に記載の方法により得ることができる。また、平均粒径が例えば２〜４μｍ程度の微粒子は市販の気流式粉砕機又は機械式粉砕機等を使用することにより容易に得ることができる。市販の気流式粉砕機としては、例えば、アルティマイザー（登録商標）、ジェットミル等を挙げることができる。アルティマイザーを用いて湿式粉砕することにより平均粒径約４μｍの微粒子を得ることができ、ジェットミルを用いて乾式粉砕することにより平均粒径約２μｍの微粒子を得ることができる。ここで、ジェットミルを用いて乾式粉砕する際にノズルエアー圧を調整することにより、平均粒径約４μｍの微粒子を得ることもできる。さらに粉砕条件を種々変更することにより平均粒径約１μｍの微粒子も容易に得ることができる。また、市販の機械式粉砕機としては、例えば、ロールミル、ハンマーミル、ピンミル、サンプルミル、ボールミル等を挙げることができる。一般に、機械式粉砕機を用いて乾式粉砕を行う際に粉砕条件を種々変更することにより、例えば１０μｍや２０μｍの平均粒径とすることができる。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、後記実施例の「イヌに腸溶性コーティングカプセルを経口投与した場合の医薬有効成分の糞中***率の測定」において示すように、医薬有効成分を基剤油に懸濁させた腸溶性コーティングカプセルをイヌに経口投与した場合の糞中***率は、平均粒径が２０μｍのときに５０％を下回るようになる。これは、粒径が小さくなるにつれて、消化管内での医薬有効成分の溶解速度が上昇するだけでなく、粒径が大きい場合には消化管内容物の移動と共に医薬有効成分も移動して***されてしまうが、粒径が小さくなるにしたがって粒子が消化管粘膜のより深部に侵入しやすくなって腸壁及び腸管組織内での滞留率が上昇するためと考えられる。そして、平均粒径が約１０μｍ以下となると、糞中***率は１０％台又はそれ以下にまで低下するという驚くべき効果が得られる。糞中***率の低下は生物学的利用率が高まることを意味しており、難水溶性の医薬有効成分に関して、本発明の医薬組成物により極めて高い生物学的利用率が達成できることが後記実施例の試験結果により明らかにされている。本発明の医薬組成物における医薬有効成分の平均粒径は、動物種の消化管内壁の大きさや構造、もしくは消化管の長さや構造、あるいは有効成分の種類などの条件に応じて適宜選択することができる。なお、Drug Delivery System 17-4, 321-329(2002)には、粒径が小さくなるほど粒子が消化管粘膜のより深部に侵入するようになる旨の記載があり、また、Pharmaceutical Research Vol.18, No.6, 788-793(2001)には、正常な消化管においては粒径による消化管粘膜への付着量に差は見られないが、大腸炎発症ラットでは粒径が小さいほど付着量の増加が認められる旨の記載がある。
また、後記実施例の「イヌに腸溶性コーティングカプセルを経口投与した場合の医薬有効成分の糞中***率の測定」において比較試験結果により示すように、平均粒径１．９８μｍの医薬有効成分を乳糖との散剤（倍散）にしてイヌに経口投与したところ、その糞中***率はおよそ６０％であったことから、本発明の医薬組成物において糞中***率の低下が達成されるメカニズムにおいては、医薬有効成分が微粒子化されていることに加えて、微粒子が油性懸濁状態となっていることが重要であると考えられる。医薬有効成分微粒子を油性懸濁状態とすることで糞中***率が低下する理由は必ずしも明らかではないが、基剤油の存在により有効成分の消化管内壁への分散性が高まることが一つの理由であると考えられる。なお、本明細書において「懸濁」とは、基剤油中に医薬有効成分微粒子が分散された状態を意味するが、必ずしも均一に分散している必要はない。もっとも、基剤油中に該微粒子が均一に分散していることも好ましい。
本発明における医薬組成物の形態は特に限定されず、経口投与に適し、かつ医薬有効成分微粒子を基剤油中に懸濁して得られる懸濁液を含むものであれば、任意の形態の医薬組成物として調製することができる。好ましくは、懸濁液を内部空間に充填して封入することができるカプセル剤の形態が好ましい。カプセル剤の種類は特に制限されないが、例えば、ソフトカプセル、マイクロカプセル、シームレスソフトカプセル、又はシームレスマイクロカプセル等を挙げることができる。また、必要に応じて上記カプセルに腸溶性コーティング等の被覆を施すこともできる。
基剤油としては、例えば、植物性油脂、動物性油脂、及び合成油脂のいずれを用いてもよい。具体的には、植物性油脂として、例えば、オリーブ油、サフラワー油、シソ油、大豆油、小麦胚芽油、紅花油、アボガド油、月見草油、胡麻油等を挙げることができ、動物性油脂として、例えば、ＤＨＡ、ＥＰＡ、肝油、卵黄油、オットセイ油、豚油、牛油等を挙げることができる。また、合成油脂としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート）等を挙げることができる。２種類以上の基剤油を適宜混合して用いてもよい。これらのうち、医薬有効成分の種類に応じて医薬有効成分との相互作用が少ないなど適切な基剤油を選択して用いるのが有利である。
基剤油中に医薬有効成分を懸濁して懸濁液を調製するにあたり、懸濁化剤、ワックス類、及び分散化剤からなる群から選ばれる１種類又は２種類以上の製剤用添加物を用いることもできる。懸濁化剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、サラシミツロウ、硬化油等を挙げることができ、ワックス類としては、例えば、ミツロウ、ライスワックス等を挙げることができ、分散化剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等を挙げることができる。ワックス類を懸濁化剤として使用すること、あるいは分散化剤を懸濁化剤として使用することも可能であり、上記の製剤用添加物の使用目的は上記のものに固定されているわけではない。上記の製剤用添加物を用いる場合には、一般的に、懸濁化剤、ワックス類、及び分散化剤それぞれについて、懸濁液全質量に対して０．１〜１０質量％程度の範囲で配合することができ、好ましくは０．２〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜２質量％の範囲で配合することができる。
本発明の医薬組成物における医薬有効成分の配合量は特に限定されないが、懸濁液の全質量に対して１〜３０質量％程度とすることができ、好ましくは２〜２５質量％、さらには５〜２０質量％とすることが好適である。また、懸濁液における基剤油の配合量も特に限定されないが、懸濁液の全質量に対して７０〜９９質量％程度とすることができ、好ましくは７５〜９８質量％、さらには８０〜９５質量％とすることが好適である。さらに必要に応じて他の製剤用添加物、例えば、乳化剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤などを１種類又は２種類以上配合することも可能である。本発明の医薬組成物の調製方法は特に限定されないが、医薬有効成分の微粒子を調製した後、適宜の手段で基剤油中に微粒子を懸濁し、得られる懸濁液をカプセルに充填するなど、当業者に周知かつ慣用の方法により容易に調製される。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
例１：医薬有効成分の微粒子化
粉砕条件を種々検討しながら、下記表１に示す平均粒径（メジアン径Ｄ５０）を有する医薬有効成分の微粒子を得た。ここで、平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＬＤＳＡ−１４００Ａ（東日コンピュータアプリケーションズ）にて粒度分布を測定し算出した。
例１：医薬有効成分の微粒子化
粉砕条件を種々検討しながら、下記表１に示す平均粒径（メジアン径Ｄ５０）を有する医薬有効成分の微粒子を得た。ここで、平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＬＤＳＡ−１４００Ａ（東日コンピュータアプリケーションズ）にて粒度分布を測定し算出した。
なお、本明細書の実施例において用いた医薬有効成分は下記式（ｉ）の化合物である。
この化合物は、国際公開ＷＯ２００６／０７０９２７号パンフレットの実施例１３の化合物であり、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し、抗リウマチ薬やＩＢＤ治療薬等としての可能性が期待されている。この化合物の日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）に対する３７℃における溶解度は１．０９μｇ／ｍＬ、日本薬局方第２液（ｐＨ６．８）に対する３７℃における溶解度は０．８８μｇ／ｍＬ、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）に対する３７℃における溶解度は０．５３μｇ／ｍＬであり、室温におけるパナセートに対する溶解度は約２ｍｇ／ｍＬである。
例２〜４：腸溶性コーティングカプセル（医薬有効成分の平均粒径１．９８μｍ）の調製
モノステアリン酸グリセリン２００ｍｇ及びミツロウ２００ｍｇを７０℃の水浴中で中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート）２０ｍＬに加えて溶解したものを３つ用意した。
この３つの溶解液を水浴から取り出し、それぞれの溶解液に、平均粒径１．９８μｍに微粒子化した医薬有効成分９３７．５ｍｇ、１８７５ｍｇ又は３７５０ｍｇを加え、混合物が室温になるまで撹拌しながら放冷した後、室温にて１分間超音波照射を行い分散化して、３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を調製した。これらの懸濁液を００号ゼラチンカプセルに０．８ｍＬずつ充填し、ドリアコーティング機（パウレック製）にて腸溶性フィルム（ＨＰＭＣＰ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、グレード：ＨＰ−５５）を被覆した。それぞれの腸溶性コーティングカプセルに充填した懸濁液おける内容物の量を、下記例５〜１３におけるのと併せて下記表２に示す。
モノステアリン酸グリセリン２００ｍｇ及びミツロウ２００ｍｇを７０℃の水浴中で中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート）２０ｍＬに加えて溶解したものを３つ用意した。
この３つの溶解液を水浴から取り出し、それぞれの溶解液に、平均粒径１．９８μｍに微粒子化した医薬有効成分９３７．５ｍｇ、１８７５ｍｇ又は３７５０ｍｇを加え、混合物が室温になるまで撹拌しながら放冷した後、室温にて１分間超音波照射を行い分散化して、３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を調製した。これらの懸濁液を００号ゼラチンカプセルに０．８ｍＬずつ充填し、ドリアコーティング機（パウレック製）にて腸溶性フィルム（ＨＰＭＣＰ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、グレード：ＨＰ−５５）を被覆した。それぞれの腸溶性コーティングカプセルに充填した懸濁液おける内容物の量を、下記例５〜１３におけるのと併せて下記表２に示す。
例５〜７：腸溶性コーティングカプセル（医薬有効成分の平均粒径３．８８μｍ）の調製
平均粒径３．８８μｍに微粒子化した医薬有効成分について、例２〜４と同様にして、下記表２に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含む腸溶性コーティングカプセルを調製した。
平均粒径３．８８μｍに微粒子化した医薬有効成分について、例２〜４と同様にして、下記表２に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含む腸溶性コーティングカプセルを調製した。
例８〜１０：腸溶性コーティングカプセル（医薬有効成分の平均粒径９．５９μｍ）の調製
平均粒径９．５９μｍに微粒子化した医薬有効成分について、例２〜４と同様にして、下記表２に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含む腸溶性コーティングカプセルを調製した。
平均粒径９．５９μｍに微粒子化した医薬有効成分について、例２〜４と同様にして、下記表２に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含む腸溶性コーティングカプセルを調製した。
例１１〜１３：腸溶性コーティングカプセル（医薬有効成分の平均粒径１９．７６μｍ）の調製
平均粒径１９．７６μｍに微粒子化した医薬有効成分について、例２〜４と同様にして、下記表２に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含む腸溶性コーティングカプセルを調製した。
平均粒径１９．７６μｍに微粒子化した医薬有効成分について、例２〜４と同様にして、下記表２に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含む腸溶性コーティングカプセルを調製した。
例１４〜１６：シームレスソフトカプセル（医薬有効成分の平均粒径１．９８μｍ）の調製
平均粒径１．９８μｍに微粒子化した医薬有効成分を用い、例２〜４と同様にして、下記表３に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を調製した。次いで、二重管ノズルに懸濁液及びゼラチン溶液を入れ、シームレスソフトカプセル製造機を用いて、液中滴下法によりカプセル化した。得られたカプセルから凝固油を常法にて脱油後、速やかにドラム乾燥し、直径２．０ｍｍ、皮膜率３０％、１カプセル中の内容量約３μＬのシームレスソフトカプセルを製造した。なお、懸濁液の内容物の量を、例１７〜１８におけるのと併せて下記表３に示す。
平均粒径１．９８μｍに微粒子化した医薬有効成分を用い、例２〜４と同様にして、下記表３に示す３通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を調製した。次いで、二重管ノズルに懸濁液及びゼラチン溶液を入れ、シームレスソフトカプセル製造機を用いて、液中滴下法によりカプセル化した。得られたカプセルから凝固油を常法にて脱油後、速やかにドラム乾燥し、直径２．０ｍｍ、皮膜率３０％、１カプセル中の内容量約３μＬのシームレスソフトカプセルを製造した。なお、懸濁液の内容物の量を、例１７〜１８におけるのと併せて下記表３に示す。
例１７〜１８：シームレスソフトカプセル（医薬有効成分の平均粒径１９．７６μｍ）の調製
平均粒径１９．７６μｍに微粒子化した医薬有効成分を用い、例１４〜１６と同様にして、下記表３に示す２通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含むシームレスソフトカプセルを調製した。
平均粒径１９．７６μｍに微粒子化した医薬有効成分を用い、例１４〜１６と同様にして、下記表３に示す２通りの医薬有効成分濃度を有する懸濁液を含むシームレスソフトカプセルを調製した。
例１９：イヌに腸溶性コーティングカプセルを経口投与した場合の医薬有効成分の糞中***率の測定
一晩絶食させた雄ビーグル犬（体重１０〜１５ｋｇ、各粒径の各濃度についてｎ＝３、ただし平均粒径１９．７６μｍの医薬有効成分についての４６．９ｍｇ／ｍＬの濃度及び平均粒径１９．７６μｍの医薬有効成分についての９３．８ｍｇ／ｍＬの濃度についてはｎ＝５）に、前記例２〜１３で調製した腸溶性コーティングカプセルを、有効成分の投与量として１５０ｍｇとなるように１〜４カプセルずつ精製水３０ｍＬとともに経口投与した 。なお、比較例として、平均粒径１．９８μｍの医薬有効成分を乳糖と混合して倍散にしたもの（３００ｍｇを００号カプセルに充填、有効成分の投与量としては１５０ｍｇ）を、同様にしてイヌに経口投与した。
一晩絶食させた雄ビーグル犬（体重１０〜１５ｋｇ、各粒径の各濃度についてｎ＝３、ただし平均粒径１９．７６μｍの医薬有効成分についての４６．９ｍｇ／ｍＬの濃度及び平均粒径１９．７６μｍの医薬有効成分についての９３．８ｍｇ／ｍＬの濃度についてはｎ＝５）に、前記例２〜１３で調製した腸溶性コーティングカプセルを、有効成分の投与量として１５０ｍｇとなるように１〜４カプセルずつ精製水３０ｍＬとともに経口投与した 。なお、比較例として、平均粒径１．９８μｍの医薬有効成分を乳糖と混合して倍散にしたもの（３００ｍｇを００号カプセルに充填、有効成分の投与量としては１５０ｍｇ）を、同様にしてイヌに経口投与した。
投与７時間後に給餌を行い、水は自由に摂取させた。投与後２４時間までの糞を回収してホモジネートし、これに０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム溶液０．５ｍＬを加え、ジエチルエーテル２ｍＬで抽出した。遠心分離後、有機層を窒素気流下、４０℃にて乾固し、残留物をアセトニトリル０．５ｍＬに溶解した。さらに、このうちの１０μＬを分取して窒素気流下、４０℃にて乾固した。この抽出試料をアセトニトリル１００μＬに溶解し、この溶液をさらに１０倍に希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（正イオンＥＳＩ法） で分析した。ピーク面積を検量線に当てはめ、有効成分の糞中***量を算出し、有効成分の糞中***率を以下の式により算出した。
各群における糞中***率の平均値を下記表４に示す。また、これをグラフ化したものを図１に示す。
例２０：イヌにシームレスソフトカプセルを経口投与した場合の医薬有効成分の糞中***率の測定
前記例１４及び１５で調製したシームレスソフトカプセル、すなわち、平均粒径１．９８μｍの医薬有効成分を５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有するシームレスソフトカプセルについて、例１９と同様にして、イヌに２０ｍｇ又は１００ｍｇを経口投与し（各濃度及び各投与量についてｎ＝３）、医薬有効成分の糞中***率を測定した。この結果を下記表５に示す。
前記例１４及び１５で調製したシームレスソフトカプセル、すなわち、平均粒径１．９８μｍの医薬有効成分を５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有するシームレスソフトカプセルについて、例１９と同様にして、イヌに２０ｍｇ又は１００ｍｇを経口投与し（各濃度及び各投与量についてｎ＝３）、医薬有効成分の糞中***率を測定した。この結果を下記表５に示す。
以上の結果から、本発明の医薬組成物は有効成分が難水溶性の場合であっても乳糖との混合物を含む比較例カプセルに比べて糞中***率が顕著に低く、高い生物学的利用率を与えることが明らかになった。
本発明の医薬組成物は、医薬有効成分の腸管からの吸収が高められ、生物学的利用率が顕著に改善された医薬組成物であり、特に医薬有効成分が難水溶性である場合にも極めて高い腸管吸収及び生物学的利用率を達成できるので有用である。
Claims (6)
- 炎症性腸疾患の予防及び／又は治療に用いるための平均粒径２０μｍ以下の医薬有効成分微粒子の基剤油中懸濁液を含む経口投与用の医薬組成物であって、医薬有効成分が５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール又は生理学的に許容されるその塩であり、該医薬有効成分を腸管内の局所に滞留させて該局所で作用させるために用いる医薬組成物。
- 医薬有効成分微粒子の平均粒径が１０μｍ以下である請求項１に記載の医薬組成物。
- 該懸濁液中に懸濁化剤、ワックス類、及び分散剤からなる群から選ばれる１種類又は２種類以上の製剤用添加物を含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 医薬有効成分を該懸濁液全質量に対して１〜３０質量％の範囲で含む請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 基剤油を該懸濁液全質量に対して７０〜９９質量％の範囲で含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 基剤油が中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007035916 | 2007-02-16 | ||
| JP2007035916 | 2007-02-16 | ||
| PCT/JP2008/000230 WO2008099615A1 (ja) | 2007-02-16 | 2008-02-15 | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010040362A Division JP2010120974A (ja) | 2007-02-16 | 2010-02-25 | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2008099615A1 JPWO2008099615A1 (ja) | 2010-05-27 |
| JP4588791B2 true JP4588791B2 (ja) | 2010-12-01 |
Family
ID=39689861
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008558013A Expired - Fee Related JP4588791B2 (ja) | 2007-02-16 | 2008-02-15 | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
| JP2010040362A Pending JP2010120974A (ja) | 2007-02-16 | 2010-02-25 | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010040362A Pending JP2010120974A (ja) | 2007-02-16 | 2010-02-25 | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8309138B2 (ja) |
| EP (1) | EP2123255B1 (ja) |
| JP (2) | JP4588791B2 (ja) |
| KR (1) | KR101434706B1 (ja) |
| CN (1) | CN101610754A (ja) |
| AU (1) | AU2008215659B2 (ja) |
| CA (1) | CA2677842C (ja) |
| ES (1) | ES2423929T3 (ja) |
| WO (1) | WO2008099615A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ591810A (en) | 2008-09-17 | 2012-12-21 | Chiasma Inc | Pharmaceutical compositions and related methods of delivery the composition comprises a medium chain fatty acid |
| CN103655512B (zh) * | 2013-12-12 | 2015-05-20 | 海南海力制药有限公司 | 一种硝酸芬替康唑***软胶囊及其制备方法 |
| MA41462A (fr) | 2015-02-03 | 2021-05-12 | Chiasma Inc | Méthode de traitement de maladies |
| EP3659626A4 (en) * | 2017-07-26 | 2021-05-05 | The Doshisha | MEDICINAL PRODUCT FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF CONDITIONS RELATED TO THE TGF- SIGNALING ROUTE, AND ITS APPLICATION |
| EP3668957A4 (en) * | 2017-08-17 | 2021-06-02 | University of Delaware | FURAN-BASED COMPOSITIONS AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING |
| CN114748622A (zh) | 2017-10-05 | 2022-07-15 | 弗尔康医疗公司 | P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8546591A (en) | 1990-09-13 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Non-aqueous liquid oral suspensions |
| IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| JPH0616556A (ja) | 1992-07-02 | 1994-01-25 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 難溶性薬物含有製剤 |
| US5651983A (en) | 1993-02-26 | 1997-07-29 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form for colonic delivery |
| US5656290A (en) * | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| JPH07138151A (ja) | 1993-11-15 | 1995-05-30 | Kanebo Ltd | ソフトカプセル剤及びその製造方法 |
| ES2183935T3 (es) * | 1995-02-13 | 2003-04-01 | Searle & Co | Isoxazoles sustituidos para el tratamiento de la inflamacion. |
| JPH1081621A (ja) | 1996-04-01 | 1998-03-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
| EP0925061B1 (en) | 1996-08-22 | 2005-12-28 | Jagotec Ag | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same |
| US5736151A (en) | 1996-12-09 | 1998-04-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Antibiotic oil suspensions |
| WO1998052940A1 (en) | 1997-05-22 | 1998-11-26 | G.D. Searle And Co. | SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
| AU735084B2 (en) * | 1998-02-09 | 2001-06-28 | Joel Bolonick | Treatment of chronic inflammatory disorders of the gastrointestinal tract |
| JPH11302156A (ja) | 1998-04-16 | 1999-11-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ポリペプチドの微粒子化方法 |
| JP4191825B2 (ja) | 1998-09-10 | 2008-12-03 | あすか製薬株式会社 | ５−アミノイソキサゾール誘導体 |
| PE20001227A1 (es) | 1998-10-30 | 2000-11-06 | Hoffmann La Roche | Procesos para producir una composicion de isotretinoina |
| DE69911993T2 (de) * | 1998-12-23 | 2004-05-19 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Polyol/öl-suspensionen zur verzörgerten freisetzung von proteinen |
| WO2000039116A1 (fr) | 1998-12-25 | 2000-07-06 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Derives d'aminopyrazole |
| JP2002534371A (ja) | 1999-01-06 | 2002-10-15 | コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー | 水不溶性薬物を含む医薬的活性成分の製造方法及びそれを含む経口投与用医薬組成物 |
| SK286371B6 (sk) | 1999-02-23 | 2008-08-05 | Merck & Co., Inc. | Farmaceutický prostriedok |
| SK286666B6 (sk) | 1999-04-23 | 2009-03-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 5-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob výroby a použitia |
| CA2386277A1 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical composition and a process for its preparation |
| IN192188B (ja) | 2000-06-16 | 2004-03-13 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| DE60104206T2 (de) * | 2000-09-22 | 2005-09-22 | Galephar M/F | Halbfeste arzneizubereitung enthaltend isotretinoin |
| EP1455752A2 (en) | 2001-12-20 | 2004-09-15 | Pharmacia Corporation | Pharmaceutical suspension for oral administration |
| AU2003230692A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors |
| GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
| JP4252534B2 (ja) | 2002-08-06 | 2009-04-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ｐ−３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしての６−アルコキシ−ピリド−ピリミジン類 |
| DE10237883A1 (de) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
| TW200412948A (en) | 2002-08-23 | 2004-08-01 | Ionix Pharmaceuticals Ltd | Therapeutic compounds |
| JP2004099442A (ja) | 2002-09-04 | 2004-04-02 | Nisshin Pharma Inc | 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法 |
| EP1546141A1 (en) | 2002-09-06 | 2005-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoxazoles and their use in the treatment of ischemic diseases |
| MXPA05006670A (es) | 2002-12-18 | 2005-10-19 | Algorx Pharmaceuticals Inc | Administracion de capsaicinoides. |
| WO2004072072A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Pfizer Products Inc. | Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds |
| PL378111A1 (pl) | 2003-02-14 | 2006-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Nowe związki |
| JPWO2004073692A1 (ja) | 2003-02-18 | 2006-06-01 | 山下 伸二 | 難水溶性薬物のハードカプセル剤 |
| JP2005013938A (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Canon Inc | 脱色装置及び方法 |
| WO2005013938A1 (ja) | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Eisai Co., Ltd. | 薬物超微粒子の製造法及び製造装置 |
| JP5096658B2 (ja) * | 2003-10-06 | 2012-12-12 | 株式会社三協 | 生物学的利用能を向上させたソフトカプセル |
| GB0402143D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| CN1926139A (zh) | 2004-02-27 | 2007-03-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 稠合吡唑衍生物 |
| DK1742618T3 (da) * | 2004-05-04 | 2012-10-01 | Hormos Medical Ltd | Flydende orale formuleringer af ospemifen |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| JP5100126B2 (ja) | 2004-12-28 | 2012-12-19 | あすか製薬株式会社 | ピリミジニルイソオキサゾール誘導体 |
| JP2007039408A (ja) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Unitec Foods Co Ltd | 微粉化クレアチンとその製造方法 |
-
2008
- 2008-02-15 AU AU2008215659A patent/AU2008215659B2/en active Active
- 2008-02-15 US US12/526,825 patent/US8309138B2/en active Active
- 2008-02-15 JP JP2008558013A patent/JP4588791B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-15 KR KR1020097019114A patent/KR101434706B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-15 EP EP08710384.2A patent/EP2123255B1/en active Active
- 2008-02-15 CN CNA2008800051218A patent/CN101610754A/zh active Pending
- 2008-02-15 ES ES08710384T patent/ES2423929T3/es active Active
- 2008-02-15 WO PCT/JP2008/000230 patent/WO2008099615A1/ja active Application Filing
- 2008-02-15 CA CA2677842A patent/CA2677842C/en active Active
-
2010
- 2010-02-25 JP JP2010040362A patent/JP2010120974A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2008215659B2 (en) | 2012-11-01 |
| US8309138B2 (en) | 2012-11-13 |
| CA2677842C (en) | 2014-09-16 |
| WO2008099615A1 (ja) | 2008-08-21 |
| US20100092565A1 (en) | 2010-04-15 |
| JP2010120974A (ja) | 2010-06-03 |
| CA2677842A1 (en) | 2008-08-21 |
| KR20090117894A (ko) | 2009-11-13 |
| ES2423929T3 (es) | 2013-09-25 |
| KR101434706B1 (ko) | 2014-08-26 |
| EP2123255A4 (en) | 2010-06-02 |
| JPWO2008099615A1 (ja) | 2010-05-27 |
| AU2008215659A1 (en) | 2008-08-21 |
| EP2123255B1 (en) | 2013-05-15 |
| CN101610754A (zh) | 2009-12-23 |
| EP2123255A1 (en) | 2009-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4588791B2 (ja) | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 | |
| JP3903061B2 (ja) | 薬物を含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる非経口投与用製剤 | |
| ES2496144T3 (es) | Formulación de cápsulas de pirfenidona y excipientes farmacéuticamente aceptables | |
| KR101454086B1 (ko) | 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태 | |
| TW200821298A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| ES2883448T3 (es) | Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán | |
| Zhou et al. | Preparation of tripterine nanostructured lipid carriers and their absorption in rat intestine | |
| US20080145431A1 (en) | Medicinal Composition and Process for Producing the Same | |
| JP2015510935A (ja) | 封入ジエチレントリアミンペンタアセテート粒子の経口送達のための組成物および方法 | |
| JP5300477B2 (ja) | 薬理活性物質の吸収性が改善された医薬組成物 | |
| CN105997927A (zh) | 谷维素纳米结晶胶囊剂及其制备工艺 | |
| WO2007052738A1 (ja) | 薬物の吸収性が改善された医薬組成物 | |
| CN1615899B (zh) | 葛根素口服制剂 | |
| KR101096429B1 (ko) | 안정성이 향상된 아세클로페낙의 경구용 연질캅셀제 | |
| US20180228734A1 (en) | Compositions of gallium (iii) complexes for oral administration | |
| KR101476096B1 (ko) | 용해도가 향상된 쎄레콕시브의 약제학적 조성물 | |
| TWI597063B (zh) | 藥物組成物及其製備方法 | |
| JP5106119B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む経口投与用の薬剤、およびその調製方法 | |
| JPS6136217A (ja) | 経口投与用持効性製剤 | |
| JP6935987B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2004519489A (ja) | 薬剤組成物 | |
| JP2018044017A (ja) | 粒子製剤 | |
| JPWO2020045456A1 (ja) | 薬物含有粒子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091201 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100225 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100407 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100907 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100908 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4588791 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130917 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |