EA009623B1 - Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения - Google Patents

Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения Download PDF

Info

Publication number
EA009623B1
EA009623B1 EA200501702A EA200501702A EA009623B1 EA 009623 B1 EA009623 B1 EA 009623B1 EA 200501702 A EA200501702 A EA 200501702A EA 200501702 A EA200501702 A EA 200501702A EA 009623 B1 EA009623 B1 EA 009623B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
component
active substance
dosage form
fentanyl
naltrexone
Prior art date
Application number
EA200501702A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501702A1 (ru
Inventor
Стивен А. Ховард
Брюс Райденберг
Original Assignee
Пэдью Фарма Л.П.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33436723&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009623(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пэдью Фарма Л.П. filed Critical Пэдью Фарма Л.П.
Publication of EA200501702A1 publication Critical patent/EA200501702A1/ru
Publication of EA009623B1 publication Critical patent/EA009623B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий активное вещество, и компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, причем в компоненте активного вещества имеется по меньшей мере один канал, проходящий, по существу, сквозь него.

Description

Настоящее изобретение относится к дозировочным формам для трансдермального введения, которые могут использоваться для предотвращения или препятствования манипуляциям, злоупотреблениям, применению не по назначению или неправильному применению дозировочной формы, содержащей активное фармацевтическое вещество, такое как опиоид. Настоящее изобретение также относится к способам лечения пациента с помощью такой дозировочной формы.
Предпосылки изобретения
Трансдермальная доставка лекарственных средств - хорошо известный способ введения лекарственных препаратов. Хотя дозировочная форма для трансдермального введения предназначена для доставки лекарственного средства через кожу, злоупотребление или применение такой дозировочной формы не по назначению может иметь место при использовании других способов введения, в т.ч. перорального. буккального и внутривенного. Указанное применение не по назначению может осуществляться после выполнения процедуры выделения вещества, включающей погружение дозировочной формы для трансдермального введения в растворитель, такой как вода, спирт, этанол или простой эфир.
Дозировочные формы для трансдермального введения, содержащие лекарственное средство и антагонист к этому лекарственному средству, уже предлагались ранее. В патенте США № 5236714 (Ьее и др.) описана дозировочная форма для трансдермального введения, содержащая смесь лекарственного средства и антагониста к этому лекарственному средству. В патенте США № 5149538 (Сгалдег и др.) описана дозировочная форма для трансдермального введения, содержащая опиоид, антагонист этого опиоида, который высвобождается после принятия внутрь или погружения дозировочной формы в раствор, а также разделяющие средства и непроницаемый барьер, отделяющий опиоид от антагониста.
В области техники существует необходимость в улучшенных структурах дозировочных форм для трансдермального введения, которые смогут обеспечить лучшее высвобождение противодействующего вещества в случае воздействия на дозировочную форму таких растворителей, как вода, спирт или простой эфир.
Краткое описание изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, состоящей из содержащего активное вещество компонента (компонент активного вещества), имеющего проксимальную и дистальную поверхность, а также содержащего противодействующее вещество компонента (компонент противодействующего вещества), расположенного дистально от компонента активного вещества, причем компонент активного вещества определяет по меньшей мере один канал, проходящий, по существу, от проксимальной поверхности к дистальной поверхности.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий полимерный материал и активное вещество, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, и барьер, расположенный между компонентом активного вещества и компонентом противодействующего вещества. Компонент активного вещества имеет проксимальную поверхность, дистальную поверхность и по меньшей мере один канал компонента активного вещества, проходящий между проксимальной и дистальной поверхностями. Барьер расположен между дистальной поверхностью компонента активного вещества и компонентом противодействующего вещества. Этот барьер, по меньшей мере, частично растворяется в присутствии многих растворителей, таких как вода, этанол, простой эфир и их смеси и/или является проницаемым для них. В то же время барьер остается непроницаемым для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии подходящего растворителя.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий полимерный материал и активное вещество, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, и прерывающийся барьер. Компонент активного вещества определяет по меньшей мере один канал компонента активного вещества, проходящий, по существу, через компонент активного вещества. Прерывающийся барьер расположен между компонентом активного вещества и компонентом противодействующего вещества. Материал барьера непроницаем для диффузии активного вещества и противодействующего вещества.
В еще одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает контактирующий с кожей компонент, содержащий полимерный материал и активное вещество, основу и резервуарный компонент, содержащий противодействующее вещество. Контактирующий с кожей компонент имеет первую контактирующую с кожей поверхность и вторую поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности. Резервуарный компонент расположен между контактирующим с кожей компонентом и основой. Противодействующее вещество в резервуарном компоненте не имеет диффузионного сообщения с контактирующим с кожей компонентом. Активное вещество в контактирующем с кожей компоненте не имеет диффузионного сообщения с резервуарным компонентом. Дозировочная форма содержит по меньшей мере один канал, проходящий между контактирующей с кожей поверхностью и резервуарным компонентом.
- 1 009623
В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий активное вещество и имеющий проксимальную поверхность и дистальную поверхность, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего вещества располагается дистально от дистальной поверхности компонента активного вещества, и по меньшей мере одно средство для обеспечения жидкостной связи между проксимальной поверхностью компонента активного вещества и компонентом противодействующего вещества.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, включающей компонент активного вещества, который содержит множество структурированных элементов активного вещества, содержащих полимерный материал и активное вещество, причем структурированные элементы активного вещества имеют первую, контактирующую с кожей поверхность и вторую поверхность напротив первой, и компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, а также барьер, расположенный между компонентом активного вещества и компонентом противодействующего вещества, причем барьер не является проницаемым для диффузии активного вещества и противодействующего вещества, указанный барьер проходит до первой, контактирующей с кожей поверхности структурированных элементов активного вещества и упирается в нее в точках между соседними элементами структуры активного вещества.
В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, включающей компонент, содержащий активное вещество (компонент активного вещества), компонент, содержащий противодействующее вещество (компонент противодействующего вещества), и пористый материал, прилегающий к части компонента противодействующего вещества.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий активное вещество, причем компонент активного вещества имеет проксимальную поверхность и дистальную поверхность напротив проксимальной поверхности, накладную основу, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего вещества располагается между дистальной поверхностью компонента активного вещества и накладной основой, и пористый материал, расположенный рядом с компонентом противодействующего вещества, причем пористый материал имеет жидкостную связь с проксимальной поверхностью компонента активного вещества.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает высвобождающую накладку, накладную основу, компонент активного вещества, расположенный между высвобождающей накладкой и накладной основой, причем активное вещество имеет диффузионное сообщение с высвобождающей накладкой, барьер, расположенный между компонентом активного вещества и накладной основой, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего вещества расположен между барьером и накладной основой, и пористый материал, расположенный рядом с компонентом противодействующего вещества, причем пористый материал имеет жидкостную связь с высвобождающей накладкой.
В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий полимерный материал и активное вещество, компонент противодействующего вещества или резервуар с ним, содержащий противодействующее вещество, и пористый материал или среду, расположенный(ую) рядом с компонентом противодействующего вещества. В одном варианте осуществления изобретения пористая среда имеет жидкостную связь с частью компонента активного вещества. В одном варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества расположен между компонентом активного вещества и основой.
В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере часть противодействующего вещества содержится в пористой среде. В другом варианте осуществления предмет изобретения также содержит барьерный компонент рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества. В еще одном варианте осуществления изобретения пористая среда содержит полимерную пленку.
В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, включающей компонент активного вещества, содержащий активное вещество, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество и расположенный дистально от компонента активного вещества, и средства для приложения капиллярных сил к поверхности слоя противодействующего вещества в присутствии жидкости.
В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, являющейся стойкой к манипуляциям в виде выделения активного вещества из дозировочной формы, благодаря наличию противодействующего вещества, которое также выделяется в процессе выполнения указанных манипуляций. Указанное выделение может осуществляться, например, ίη νίίτο, в приближенных к лабораторным условиях (например, путем полного погружения дозировочной формы в растворитель или путем поверхностной экстракции вещества, которым могут злоупот
- 2 009623 реблять, из компонента активного вещества). Следует также понимать, что выделение противодействующего вещества и активного вещества может происходить ίη νίνο, т.е. в слюне в ротовой полости или в желудочном соке после проглатывания.
В некоторых вариантах осуществления предметом данного изобретения является устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения, которая включает противодействующее вещество к активному веществу, причем значительное количество противодействующего вещества не доставляется на поверхность слизистой оболочки кожи при использовании по назначению, однако в случае манипуляции из дозировочной формы наряду с активным веществом высвобождается достаточное количество противодействующего вещества, которое притупляет или блокирует по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества, такое как эйфористический эффект опиоидного активного вещества, или вызывает одну или несколько неприятных физиологических реакций, таких как тошнота.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения пациента, включающим применение дозировочной формы согласно изобретению на коже или слизистой оболочке пациента. В одном варианте осуществления изобретения пациента лечат от боли.
Настоящее изобретение также включает способ уменьшения возможностей злоупотреблений, применения не по назначению или неправильного применения дозировочной формы для лечения боли, включающий применение дозировочной формы согласно изобретению на коже или слизистой оболочке пациента, нуждающегося в лечении.
В еще одном варианте осуществления изобретение также относится к набору для лечения боли у пациента, включающему по меньшей мере одну дозировочную форму согласно изобретению и инструкции по применению дозировочной формы для лечения пациента. В одном варианте осуществления изобретения набор предназначен для лечения пациента от боли.
Настоящее изобретение станет более понятным после прочтения следующего далее подробного описания и примеров, приведенных с целью иллюстрации вариантов осуществления изобретения, не ограничивающих его объемов. Приведенное выше краткое описание изобретения не ставит целью описать каждый раскрытый вариант или осуществление настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
Теперь будут более подробно описаны некоторые варианты осуществления изобретения со ссылкой на прилагаемые чертежи.
На фиг. 1а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (1а) и виде сверху (1Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит полосы, разделенные воздушными каналами.
На фиг. 2а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (2а) и виде сверху (2Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит плоское кольцо с воздушным каналом по центру.
На фиг. 3 а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (3 а) и виде сверху (3Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов.
На фиг. 4а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (4а) и виде сверху (4Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит полосы, разделенные воздушными каналами. В этом варианте осуществления барьер содержит полосы, разделенные воздушными каналами, и барьер совмещен с контактирующим с кожей компонентом.
На фиг. 5а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (5а) и виде сверху (5Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит плоское кольцо с воздушным каналом по центру. В этом варианте осуществления барьер содержит плоское кольцо с воздушным каналом по центру, и барьер совмещен с контактирующим с кожей компонентом.
На фиг. 6а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (6а) и виде сверху (6Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. В этом варианте осуществления барьер содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов и он совмещен с контактирующим с кожей компонентом.
На фиг. 7а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (7 а) и виде сверху (7Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. В этом варианте осуществления барьер и резервуар содержат диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. Барьер и резервуар совмещены с контактирующим с кожей компонентом.
На фиг. 8а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (8а) и виде сверху (8Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических каналов, причем эти каналы содержат растворимый материал.
На фиг. 9 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент имеет структурированную поверхность, обращенную
- 3 009623 к барьеру.
На фиг. 10 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент имеет структурированную поверхность, обращенную от барьера.
На фиг. 11 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, аналогичного фиг. 10, где также имеется структурированная высвобождающая накладка.
На фиг. 12 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит растворимые шарики, обеспечивающие каналы между контактирующей с кожей поверхностью и барьером.
На фиг. 13 а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (13а) и виде сверху (13Ь) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных канатов, барьер содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов и барьер совмещен с контактирующим с кожей компонентом (как на фиг. 6а, Ь). В этом варианте осуществления основа и накладной Р8Л проходят за резервуар, барьер и контактирующие с кожей компоненты.
На фиг. 14 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, аналогичного фиг. 13 а, за исключением того, что накладной Р8Л нанесен равномерно по основе, вместо того, чтобы присутствовать только на внешних краях основы.
На фиг. 15а, Ь приведены схематические изображения в разрезе (15а) и виде сверху (15Ь) варианта осуществления данного изобретения, аналогичного изображенному на фиг. 1а, Ь, за исключением того, что пористая среда расположена между резервуарным компонентом и основой.
На фиг. 16 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между компонентом активного вещества и резервуаром с противодействующим веществом, где пористая среда располагается рядом с накладной основой.
На фиг. 17 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между компонентом активного вещества и пористой средой, где резервуар с противодействующим веществом располагается рядом с накладной основой.
На фиг. 18 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, аналогичного фиг. 16, за исключением того, что накладной Р8Л нанесен равномерно по накладной основе, вместо того, чтобы присутствовать только на внешних краях накладной основы.
На фиг. 19 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между компонентом активного вещества и резервуаром с противодействующим веществом, где пористая среда служит резервуаром с противодействующим веществом.
На фиг. 20 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между резервуаром с активным веществом и резервуаром с противодействующим веществом, где резервуар с активным веществом располагается рядом с барьером и высвобождающей накладкой.
На фиг. 21 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где пористая среда располагается рядом с компонентом активного вещества.
На фиг. 22 показано среднее значение (+/-) концентрации фентанила в плазме самцов крыс кргадие ба\\1еу после однократного внутрибрюшинного введения фентанила в дозе 125 мкг/кг с налтрексоном в различных соотношениях.
На фиг. 23 показано среднее значение (+/-) концентрации налтрексона в плазме самцов крыс кргадие ба\\1еу после однократного внутрибрюшинного введения совместно с фентанилом.
На фиг. 24 показано среднее значение (+/-) концентрации норфентанила в плазме самцов крыс 8ргадие ба\\'1еу после однократного внутрибрюшинного введения фентанила (125 мкг/кг) с налтрексоном.
На фиг. 25 показаны отдельные концентрации в плазме фентанила (А) и налтрексона (В) в группе 1 самцов крыс кргадие ба\\1еу после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила и налтрексона (125 мкг/кг для каждого).
На фиг. 26 показаны отдельные концентрации в плазме фентанила (А) и налтрексона (В) в группе 2 самцов крыс кргадие ба\\1еу после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила (125 мкг/кг) и налтрексона (31,25 мкг/кг).
На фиг. 27 показаны отдельные концентрации в плазме фентанила (А) и налтрексона (В) в группе 3 самцов крыс кргадие ба\\1еу после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила (125 мкг/кг) и налтрексона (12,5 мкг/кг).
На фиг. 28 показано соотношение средних концентраций в плазме фентанила и налтрексона у самцов крыс кргадие ба\\'1еу после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила и налтрексона.
На фиг. 29 показаны отдельные концентрации фентанила в плазме самцов гончих собак после буккального введения 30 мкл (приблизительно 0,9 мг основы без фентанила) геля Оигадещс®.
На фиг. 30 показаны отдельные концентрации фентанила в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см2 пластинки Оигадеас® на слизистой оболочке щеки.
- 4 009623
На Фиг. 31 показаны отдельные концентрации фентанила в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см2 композиции И2Ь для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки.
На фиг. 32 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см2 композиции 2Όί для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки.
На фиг. 33 показано соотношение отдельных концентраций фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см2 композиции 2Όί для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки.
На фиг. 34 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см2 композиции 1С1 для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки.
На фиг. 35 показаны соотношения отдельных концентраций фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см композиции 1С1 для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки.
На фиг. 36 показаны средние концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона.
На фиг. 37 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона.
На фиг. 38 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона.
На фиг. 39 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона.
На фиг. 40 показаны средние значения концентрации норфентанила в плазме самцов гончих собак после однократного введения фентанила.
Подробное описание изобретения
Определения
Словосочетания дозировочная форма для трансдермального введения и дозировочная форма, используемые здесь, означают любую дозировочную форму, которая при достаточно длительном контакте с кожей или слизистой оболочкой пациента может доставлять сквозь кожу или слизистую оболочку пациента эффективное количество любого биологически активного вещества, такого как фармацевтическое вещество, например опиоид. Используемый здесь термин трансдермальный означает чрескожный, трансмукозальный, буккальный, подъязычный, топический, ректальный и/или вагинальный.
Любое содержащееся здесь упоминание любого фармацевтического вещества, включая (но не ограничиваясь перечисленным) активное вещество, противодействующее вещество, опиоидный агонист или опиоидный антагонист, должно (если только не указано иного) включать любую фармацевтически приемлемую форму такого фармацевтического вещества, такую как несвязанная форма, форма любой фармацевтически приемлемой соли, форма любого фармацевтически приемлемого основания, любой фармацевтически приемлемый гидрат, любой фармацевтически приемлемый сольват, любой стереоизомер, любой оптический изомер, а также любое пролекарство такого фармацевтического вещества и любой фармацевтически активный аналог такого фармацевтического вещества и смеси любых из перечисленных выше веществ.
Используемое здесь словосочетание фармацевтически приемлемая соль может означать соль, образованную кислотой и основной группой, такой как азотная группа, активного вещества или противодействующего вещества. В целом, примеры указанных солей включают (но не ограничиваются перечисленным): сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, глубионат и памоат (т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Термин фармацевтически приемлемая соль может также означать соль, полученную из активного вещества или противодействующего вещества, имеющего кислотную функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. В целом, примеры таких оснований включают (но не ограничиваются перечисленным): гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органический амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; Ν-метил, Ν-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, Ν,Ν,-ди-низший алкил-Ы-(гидрокси низший алкил)-амины, такие как И,М,-диметил-Ы-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; Ν-метил-Э-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.
- 5 009623
Пациент или животное предпочтительно является млекопитающим и включает (не ограничивая общий список перечисленным): коров, обезьян, лошадей, овец, свиней, кур, индеек, перепелов, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов и морских свинок), а наиболее предпочтительно - человека.
Словосочетание лечение боли или лечащий боль включает улучшение состояния в случае боли, прекращение боли или предупреждение возникновения боли у пациента или животного.
Употребляемое здесь словосочетание активное вещество означает фармацевтическое вещество, лекарственное средство и/или агонист, вызывающий биологический эффект при абсорбции в кровоток пациента.
Употребляемое здесь словосочетание противодействующее вещество означает фармацевтическое вещество, лекарственное средство и/или антагонист, который частично или полностью предотвращает, сводит к минимуму, ослабляет, задерживает или изменяет на противоположное по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества, содержащегося в дозировочной форме, например эйфористический эффект, или вызывает одну или несколько неприятных физиологических реакций, например рвоту, тошноту, диарею, неприятный вкус при абсорбции достаточного его количества в кровоток пациента или животного.
Употребляемое здесь словосочетание опиоидный агонист или опиоид означает активное вещество, проявляющее сходные с опиумом или морфием свойства при абсорбции достаточного его количества в кровоток пациента. Опиоидные агонисты связываются, необязательно стереоспецифически, с одним или несколькими подвидами опиоидных рецепторов и проявляют действие агониста.
Употребляемое здесь словосочетание опиоидный антагонист означает противодействующее вещество, которое частично или полностью предотвращает, сводит к минимуму, ослабляет, задерживает или изменяет на противоположное по меньшей мере одно биологическое действие опиоидного агониста, например эйфористический эффект, при абсорбции достаточного его количества в кровоток пациента или животного.
Употребляемый здесь термин канал означает канал, средство сообщения, отверстие, пору, проем, пространство, зазор, пропуск, пустоту, трещину и/или щель.
Употребляемый здесь термин сополимер означает полимер, включающий по меньшей мере два различных мономерньгх звена. Таким образом, полимерная цепь, составленная из трех различных мономеров (также называемая тройным сополимером), также включена в понятие сополимер, равно как и полимерные цепи, содержащие более трех различных мономерных звеньев.
Употребляемый здесь термин диспергированный означает диспергированный, смешанный и/или растворенный, гомогенно и/или гетерогенно.
Употребляемый здесь термин компонент означает слой, пласт, покрытие, лист, пленку, отложение, осадок, отстой и/или покров.
Употребляемый здесь термин проксимальный означает место расположения рассматриваемого как единое целое компонента, которое находится ближе к месту применения дозировочной формы для трансдермального введения. Употребляемый здесь термин проксимальная поверхность означает поверхность рассматриваемого как единое целое компонента, которая находится ближе к месту применения дозировочной формы для трансдермального введения по сравнению с другими поверхностями компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения проксимальная поверхность компонента может быть непрерывной или прерывающейся.
Употребляемый здесь термин дистальный означает место расположения рассматриваемого как единое целое компонента, которое находится дальше от места применения дозировочной формы для трансдермального введения. Употребляемый здесь термин дистальная поверхность означает поверхность рассматриваемого как единое целое компонента, которая находится дальше от места применения дозировочной формы для трансдермального введения по сравнению с другими поверхностями компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения проксимальная поверхность компонента может быть непрерывной или прерывающейся.
Употребляемый здесь применительно к двум поверхностям компонента термин напротив означает расположение двух поверхностей, при котором они обращены в противоположных направлениях, независимо от того, является ли одна из них или обе плоскими и/или параллельными друг другу.
Употребляемые здесь термины пористая среда и пористый материал взаимозаменяемы.
Употребляемый здесь термин контактирующий с кожей включает как контактирующий с кожей, так и контактирующий со слизистой оболочкой.
Дозировочная форма
В одном из вариантов осуществления, изображенном на фиг. 1а и 1Ь, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 100, которая включает содержащий активное вещество компонент 110 (компонент активного вещества), который содержит полимерный материал 115 и активное вещество, содержащий противодействующее вещество компонент 160 (компонент противодействующего вещества), который содержит противодействующее вещество, и барьер 150. Компонент активного вещества имеет проксимальную поверхность 120, которая может быть контактирующей с кожей поверхностью, дистальную поверхность 130 напротив, т.е. расположенную напротив или противо
- 6 009623 лежащую проксимальной поверхности, и каналы 140, проходящие между проксимальной и дистальной поверхностями. Барьер 150 расположен между дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 и компонентом противодействующего вещества 160. Основа 170 располагается рядом с компонентом противодействующего вещества 160 в месте, обеспечивающем внешнюю поверхность 190 дозировочной формы 100.
Как показано на фиг. 1а и 1Ь, компонент активного вещества 110 включает множество полосок активного вещества 115, содержащих полимерный материал и активное вещество, причем полоски активного вещества разделены с образованием каналов 140 рядом с полосками, В этом варианте осуществления каналы 140 заполнены воздухом или любым инертным газом. В одном варианте осуществления ширина полосок активного вещества 115 больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления ширина полосок активного вещества 115 больше чем приблизительно 0,2 см. В другом варианте осуществления ширина полосок активного вещества 115 больше чем приблизительно 0,4 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 115 и активное вещество, меньше чем приблизительно 2,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 115 и активное вещество, меньше 1,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 115 и активное вещество, меньше 0,6 см.
В другом аспекте, как показано на фиг. 2а и 2Ь, компонент активного вещества 110, который может быть контактирующей с кожей поверхностью, представляет собой плоское кольцо, содержащее полимерный материал и активное вещество и имеющее конфигурацию с каналом по центру 140, заполненным воздухом или любым инертным газом.
В еще одном аспекте, как показано на фиг. 3а и 3Ь, компонент активного вещества 110 включает полимерный диск, имеющий конфигурацию со множеством цилиндрических воздушных каналов 140. В одном варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 больше чем приблизительно 0,015 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 больше чем приблизительно 0,05 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 меньше чем приблизительно 0,5 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 меньше чем приблизительно 0,2 см.
В одном варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества превышает приблизительно 0,5% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества превышает приблизительно 1% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества превышает приблизительно 2% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества меньше чем приблизительно 40% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества меньше чем приблизительно 20% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества меньше чем приблизительно 10% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества.
Предпочтительно, чтобы общая площадь поверхности открытых каналов на дистальной поверхности компонента активного вещества находилась в тех же пределах.
Хотя выше были описаны несколько конкретных конфигураций, следует понимать, что каналы могут иметь любую форму, такую как (не ограничивая общий список перечисленным) квадрат, ромб, овал, треугольник, пятиугольник или шестиугольник. Каналы могут также быть нелинейными и/или связанными между собой с образованием полуостровков контактирующей с кожей полимерной матрицы внутри контактирующего с кожей компонента.
Компонент активного вещества содержит полимерный материал и активное вещество. Активное вещество предпочтительно равномерно диспергировано в полимерном материале, а в еще более предпочтительном варианте - растворено в полимерном материале. Проксимальная поверхность компонента активного вещества может быть контактирующей с кожей поверхностью, которая должна быть достаточно податлива при помещении на поверхность кожи так, чтобы достигнуть тесного контакта по меньшей мере с частью поверхностью кожи. В одном варианте осуществления, по существу, весь полимерный материал проксимальной поверхности компонента активного вещества будет иметь тесный контакт с поверхностью кожи пациента.
- 7 009623
В одном варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм.
Полимерный материал компонента активного вещества предпочтительно содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из акрилатов, натуральных каучуков, полиизобутиленов, полиизопренов, стироловых блок-сополимеров, поливинилэфиров, силиконовых полимеров, полиуретанов, полиуретанмочевин или их смесей. Полимерный материал может необязательно содержать другие добавки, хорошо известные специалистам в данной области техники, например вещества, улучшающие проникновение, вещества для повышения клейкости, пластификаторы, антиоксиданты, красители, ингибиторы кристаллизации и т. п.
В одном варианте осуществления изобретения полимерный материал может содержать чувствительный к давлению клей. Предпочтительные чувствительные к давлению клеи для использования в дозировочных формах согласно данному изобретению включают акрилаты, полиизобутилены, силиконовые полимеры и их смеси. Примеры полезных полиизобутиленовых чувствительных к давлению клеев описаны в патенте США № 5985317 (Уепка1е8Йтагаи и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Примеры полезных акрилатных и силиконовых полимерных чувствительных к давлению клеев и их смесей описаны в патенте США № 5474783 (Мйапба и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки.
Акрилатные полимеры и сополимеры являются особенно предпочтительными чувствительными к давлению клеями. Примеры подходящих мономеров для использования в акрилатных сополимерах включают алкилакрилаты, такие как изооктил, 2-этилгексил, п-бутил, этил, метил и диметилгексил, и алкилметакрилаты, такие как лаурил, изодецил и тридецил. В акрилатный сополимер могут входить мономеры, содержащие функциональные группы, такие как карбоновая кислота, гидрокси, амид и амино. Примеры подходящих мономеров, содержащих функциональные группы, включают акриловую кислоту, гидроксиалкилакрилаты, содержащие 2-4 атома углерода в гидроксиалкильной группе, акриламид, Νвинил-2-пирролидон, винилацетат и алкоксиэтилакрилаты.
Акрилатные сополимеры могут необязательно также содержать, по существу, линейный макромономер, который может сополимеризоваться с другими мономерами. Подходящие макромономеры включают полиметилметакрилат, стирол/акрилонитриловый сополимер, простой полиэфир и полистироловые макромономеры. Примеры макромономеров, которые могут применяться, и их получение описаны в патенте США № 4,693,776 (Кгатре и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки.
Другие полимерные материалы компонента активного вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры, например сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида, сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилена), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксанаэтиленсилана) и т.п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания. В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и не обязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей. Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования активного вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают, но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т. п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п.
Активное вещество будет присутствовать в таком количестве, что композиция обеспечивает доставку терапевтически эффективного количества для состояния, которое лечат. Это количество будет различным, в зависимости от типа используемого активного вещества, состояния, лечение которого прово
- 8 009623 дят, времени, в течение которого композиция может контактировать с кожей пациента, и других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, информация о дозировании и количестве активного вещества - опиоидного агониста - в дозировочной форме для трансдермального введения указаны в опубликованной патентной заявке США № 2002/0119187 А1 Композиция для трансдермальной доставки фентанила, поданной 26 сентября 2001 г. Сал1ог и др., и опубликованной патентной заявке США № 2003/0026829 А1 Трансдермальное введение фентанила и его аналогов, поданной 15 марта 2002 г. Уепка1гатап и др., каждая из которых включена сюда во всей ее полноте и для всех целей путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 0,01 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 1,0 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 20,0 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества.
Анальгетически эффективное количество опиоида, присутствующего в дозировочной форме для трансдермального введения, обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/см2 в одном варианте осуществления, от приблизительно 0,05 до приблизительно 15 мг/см2 в другом варианте осуществления и от приблизительно 0,05 до приблизительно 5,0 мг/см2 в другом варианте осуществления.
Специалист в данной области техники сможет без труда определить анальгетически эффективное количество опиоида, необходимого для тех или иных показаний.
На фиг. 1, 2 и 3 компонент противодействующего вещества 160 соединен с одной стороны с барьерным компонентом 150, а с другой стороны - основой 170. Компонент противодействующего вещества 160 может быть полимерным материалом, пористой пленкой или другим материалом, подходящим для того, чтобы в нем содержалось противодействующее вещество. Предпочтительно, чтобы резервуарный компонент 160 мог содержать достаточное количество противодействующего вещества, чтобы притупить или заблокировать по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества или вызвать по меньшей мере одну или несколько неприятных побочных эффектов для пациента или животного, в организме которого произошла абсорбция всего количества активного вещества в дозировочной форме 100. Это количество может изменяться в зависимости от количества и типа активного вещества в дозировочной форме. Компонент противодействующего вещества содержит противодействующее вещество в любой форме или композиции или резервуаре, позволяющем, по меньшей мере, частичное выделение противодействующего вещества в присутствии растворителя, включая (но не ограничиваясь перечисленным) воду, этанол или простой эфир или их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения противодействующее вещество может быть диспергировано, смешано и/или растворено в полимерном материале, включая (но не ограничиваясь перечисленным) полимерные материалы, пригодные для введения в компонент активного вещества.
Подходящие полимерные материалы или матрицы для использования в компоненте противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным): акрилаты, натуральные каучуки, полиизобутилены, полиизопрены, стироловые блок-сополимеры, поливинилэфиры, силиконовые полимеры, полиуретаны, полиуретан-мочевины. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество предпочтительно диспергировано, по существу, гомогенно в полимерном материале. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество растворено в полимерном материале. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества включает твердые кристаллы противодействующего вещества, диспергированные в полимерном материале. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимерная матрица предпочтительно является чувствительным к давлению клеем. Подходящие чувствительные к давлению клеи включают вещества, подходящие для использования в качестве полимерного материала компонента активного вещества. Кроме того, чувствительные к давлению клеи, которые не подходят для непосредственного контакта с кожей, могут быть подходящими для применения в качестве полимерного материала противодействующего вещества.
Компонент противодействующего вещества может также содержать пористую среду, такую как тканое полотно, пористая или микропористая пленка или другой имеющий отверстия, похожий на сеть материал, в котором по меньшей мере часть пор содержит противодействующее вещество. Противодействующее вещество может присутствовать в порах в любой форме, включая (но не ограничиваясь перечисленным) жидкую, гель или твердое вещество, такое как твердый кристаллический или порошкооб
- 9 009623 разный материал. Например, противодействующее вещество может быть смешано с носителем, таким как вязкий жидкий, полутвердый или гелевый материал. Примеры подходящих материалов для введения в компонент противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным) микропористые пленки, полученные путем экструзии полиэтилена или полипропилена с минеральным маслом, как описано в патенте США № 4539256 (БЫршап), раскрытие которого включено во всей полноте и для всех целей путем ссылки.
Другие полимерные материалы компонента противодействующего вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры, например, сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида, сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилента), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксана-этиленсилана) и т. п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания.
В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и не обязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей. Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования противодействующего вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают, но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т. п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п. В одном варианте осуществления изобретения полимерная матрица не позволяет никакому или какому-либо обнаруживаемому количеству противодействующего вещества диффундировать из нее, в частности тогда, когда противодействующее вещество может проникать через кожу пациента.
В одном варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм.
Барьер 150, как показано на фиг. 1, 2 и 3, является, по существу, непрерывным компонентом рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 с одной стороны и компонентом противодействующего вещества 160 - с другой стороны.
Проницаемость барьера для растворителя такова, что растворитель может пройти через барьер или разрушить по меньшей мере часть барьера таким образом, что по меньшей мере часть активного вещества и/или противодействующего вещества может пройти через барьер или канал, выполненный в барьере, в присутствии растворителя. Перемещение активного вещества и/или противодействующего вещества через барьер и/или канал, образованный растворением барьера в присутствии растворителя, будет происходить в количествах и со скоростью, которые будут отличаться в зависимости от конкретного состава и конфигурации дозировочной формы, например соотношения количеств активного вещества и противодействующего вещества и их типов. Однако в предпочтительном варианте достаточное количество противодействующего вещества, включая и количество, проходящее через барьер, будет выделяться из дозировочной формы, чтобы вызвать неприятное биологическое действие или притупить или заблокировать по меньшей мере одно биологическое действие того количества активного вещества, которое также выделяется под действием растворителя, когда и активное вещество, и противодействующее вещество будут абсорбированы в кровоток животного. Предпочтительно, чтобы после того, как барьер подвергнется действию растворителя, по меньшей мере часть противодействующего вещества проходила через барьер в течение периода времени менее 30 мин, более предпочтительно менее 15 мин и наиболее предпочтительно менее 5 мин. Количество противодействующего вещества, проходящее через барьер в присутствии растворителя, составляет предпочтительно более 10 мкг, более предпочтительно свыше 50 мкг и наиболее предпочтительно свыше 200 мкг.
- 10 009623
Хотя выделение может осуществляться ίη νίίτο, в приближенных к лабораторным условиях (например, путем погружения дозировочной формы в химический стакан с растворителем), следует также понимать, что выделение противодействующего вещества и активного вещества может происходить ίη νίνο, т.е. в слюне в ротовой полости или в желудочном соке в желудке.
Непроницаемость барьера для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии растворителя такова, что при нормальных условиях хранения или использования дозировочной формы через барьер диффундирует меньше, чем значительное количество активное вещество или противодействующее вещество, а предпочтительно, такой диффузии вообще не происходит. Точные количества, являющиеся меньшими, чем значительные, отличаются в зависимости от конкретного состава и терапевтического назначения дозировочной формы, однако следует понимать, что они включают любые количества активного вещества или противодействующего вещества, которые в значительной степени не изменяют лечебного действия дозировочной формы (например, концентрация активного вещества в контактирующем с кожей компоненте не изменяется в значительной степени вследствие диффузии активного вещества через барьер, а фармакологически эффективное количество противодействующего вещества не диффундирует через барьер и в контактирующий с кожей компонент). Любые незначительные количества активного вещества, которые могут диффундировать через барьер, предпочтительно составляют менее 5%, более предпочтительно менее 1% и наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе от общего количества активного вещества в дозировочной форме. Возможная диффузия любых незначительных количеств активного вещества через барьер предпочтительно происходит за период времени, превышающий 1 месяц, более предпочтительно за более чем 6 месяцев, а наиболее предпочтительно за более чем 2 года.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения при обычном использовании активное вещество не имеет диффузионного сообщения с резервуарным компонентом. Под диффузионным сообщением понимается то, что вещество, такое как активное вещество, может диффундировать из одной области в другую, проходя через или сквозь одну или несколько твердых или жидких сред.
Подходящие барьеры могут включать, например, растворимые пленки, такие как поливиниловый спирт или модифицированные поливиниловые спирты. Подходящие барьеры могут также включать пористые или микропористые пленки.
Подходящие барьеры могут представлять собой пленки, включающие (без ограничения списка перечисленным) сложные полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат, полипропилены и полиэтилены, такие как полиэтилен высокой плотности. Подходящими барьерами могут также быть многокомпонентные пленки, включающие (без ограничения общего списка перечисленным) полиэтилентерефталаталюминий-полиэтиленовые композиты или полиэтилентерефталат-этилен винилацетатные композиты. Также барьеры могут состоять из полиперфторуглерода. Подходящие барьеры могут также включать материал на основе полимера, включая (без ограничения общего списка перечисленным) целлюлозный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, и/или поливинилпиролидин. В качестве гидроксиэтилцеллюлозы может использоваться ΝΑТКОБОЬ® 250 ΗΝΓ (доступный от Αςηαίοη Όίνίδίοη ο£ Негси1е§ 1пс., Уилмингтон, Делавер). В качестве гидроксипропилцеллюлозы может использоваться КЬиСЕЕ® ΗΧΑΕ (доступный от Αςηαίοη Όίνίδίοη ο£ Негси1е§ 1пс.). В барьер можно ввести подходящий пластификатор, такой как (без ограничения общего списка перечисленным) триэтаноламин, триацетин, глицеролмоноолеат, полиэтиленгликоль 600, левулиновая кислота и смеси двух или большего числа перечисленных выше веществ.
Барьеры согласно данному изобретению могут иметь прерывистую структуру, которая впоследствии может наноситься слоем или иным способом прикрепляться к прерывистой структуре контактирующего с кожей компонента. Предпочтительно, чтобы барьер и полимерный материал или матрица компонента активного вещества были полностью совмещены. Однако не является обязательным, чтобы эти два компонента были точно пригнаны. Главное, чтобы барьер выполнял функцию предотвращения диффузии активного вещества и противодействующего вещества через барьерный компонент. Прерывистые барьеры согласно данному изобретению могут также формироваться одновременно с формированием разрывов в полимерном материале или матрице компонента активного вещества. Например, пленка непрерывного барьера может быть покрыта непрерывной контактирующей с кожей полимерной матрицей или наноситься слоем на непрерывную контактирующую с кожей полимерную матрицу. Каналы или отверстия в слоистом материале могут выполняться с помощью любого подходящего способа формирования отверстий, такого как перфорирования. Таким образом, совмещенные каналы будут одновременно выполняться и в барьере, и в контактирующей с кожей полимерной матрице.
Барьеры согласно данному изобретению могут также включать непроницаемое поверхностное покрытие, нанесенное на одну из других поверхностей дозировочной формы, такую как дистальная поверхность компонента активного вещества или контактирующего с кожей компонента напротив контактирующей с кожей поверхности или противодействующего вещества или поверхности резервуарного компонента, обращенного к контактирующему с кожей компоненту. Примеры подходящих покрытий включают фторполимеры, такие как полимеры или сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и/или винилиденфторида. Тройные сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и винилиден
- 11 009623 фторила, такие как фтортермопластики Όγηβοη™ ТНУ, являются предпочтительными покрытиями. В одном варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 2 до приблизительно 4 мкм. В другом варианте осуществления изобретения барьер представляет собой тонкое покрытие на поверхности микропористого резервуарного компонента или компонента противодействующего вещества.
В одном варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 1 мкм.
В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 10 мкм.
В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 20 мкм.
В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 100 мкм.
мкм.
мкм.
мкм.
другом варианте осуществления изобретения другом варианте осуществления изобретения другом варианте осуществления изобретения другом варианте осуществления изобретения толщина толщина толщина толщина барьера барьера барьера барьера меньше меньше меньше меньше чем чем чем чем приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно мкм.
В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 4а и 4Ь, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 200, которая включает компонент активного вещества, являющийся контактирующим с кожей компонентом 210, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, резервуар или компонент противодействующего вещества 260, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 250. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную контактирующую с кожей поверхность 220, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 230 и каналы 240, проходящие через проксимальную и дистальную поверхности. Барьер 250 присутствует как прерывистый компонент и расположен рядом с дистальной поверхностью контактирующего с кожей компонента 230 и резервуарным компонентом 260. Основа 270 располагается рядом с поверхностью резервуара 260 и обеспечивает внешнюю поверхность 290 дозировочной формы 200. В одном варианте осуществления изобретения по верхность резервуарного компонента, прилегающая к основе, располагается напротив поверхности резервуарного компонента, который расположен рядом.
Как показано на фиг. 4а и 4Ь, контактирующий с кожей компонент 210 включает множество полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, причем полоски разделены каналами 240. В этом варианте осуществления изобретения каналы 240 заполнены воздухом. Прерывистый барьер совмещен с контактирующей с кожей полимерной матрицей 215 таким образом, что по меньшей мере один непрерывный воздушный канал 240 проходит от плоскости, определенной соседней проксимальной, контактирующей с кожей поверхностью 220, до резервуарного компонента 260. В одном варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, больше чем приблизительно 0,2 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, больше чем приблизительно 0,4 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, меньше чем приблизительно 2,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, меньше чем приблизительно 0,6 см.
В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 5а и 5Ь, активное вещество или контактирующий с кожей компонент 210 представляет собой плоское кольцо, содержащее контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, с каналом по центру 240, заполненным воздухом.
В еще одном варианте осуществления изобретения, как показано на фиг. 6а и 6Ь, активное вещество или контактирующий с кожей компонент 210 представляет собой диск со множеством цилиндрических воздушных каналов 240. В одном варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 больше чем приблизительно 0,015 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 больше чем приблизительно 0,05 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 больше чем при
- 12 009623 близительно 0,1 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 меньше чем приблизительно 0,5 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 меньше чем приблизительно 0,2 см.
В одном варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 превышает приблизительно 0,5% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 превышает приблизительно 1% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 превышает приблизительно 2% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 меньше чем приблизительно 40% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 меньше чем приблизительно 20% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 меньше чем приблизительно 10% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220.
Барьер 250, как показано на фиг. 4, 5 и 6, является прерывистым компонентом рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества или контактирующего с кожей компонента 230 с одной стороны и компонентом противодействующего вещества или резервуарным компонентом 260 - с другой стороны. Барьер является непроницаемым для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии подходящего растворителя.
Растворимые пленки, такие как пленки, описанные в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3, могут тоже использоваться, хотя необязательно.
Каналы 340 могут также присутствовать в компоненте противодействующего вещества или резервуарном компоненте 360. Как показано на фиг. 7а и 7Ь, каналы 340 представляют собой множество каналов, по существу, совмещенных с каналами в барьере 350 и контактирующей с кожей полимерной матрице 315. Каналы в резервуарном компоненте 360 могут быть сформированы таким же образом, как и каналы в других компонентах, т.е. независимо с последующим этапом нанесения слоя/совмещения или одновременно, после нанесения непрерывных слоев компонентов.
В вариантах осуществления, изображенных на фиг. 4, 5, 6 и 7, подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты и противодействующие вещества являются такими, как описано в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3.
В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 8а и 8Ь, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермалъного введения 400, которая включает компонент активного вещества, являющийся контактирующим с кожей компонентом 410, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 415 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 460, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 450. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную контактирующую с кожей поверхность 420, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 430 и каналы 440, проходящие через проксимальную и дистальную поверхности. Барьер 450 присутствует как компонент, который расположен рядом с дистальной поверхностью контактирующего с кожей компонента 430 и резервуарным компонентом 460. Основа 470 располагается рядом с резервуаром 460 и обеспечивает внешнюю поверхность 490 дозировочной формы 400.
Как показано на фиг. 8а и 8Ь, контактирующий с кожей компонент 410 представляет собой диск со множеством цилиндрических каналов 440. Каналы 440 заполнены растворяемым, разрушаемым или пористым материалом, таким что каналы 440 являются проницаемыми для растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, этанола, простого эфира и их смесей, и каналы 440 являются непроницаемыми для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии указанного растворителя. Подходящие материалы для использования в качестве каналов 440 могут включать, например, растворимые пленки, такие как поливиниловый спирт или модифицированные поливиниловые спирты. Подходящие материалы могут также включать пористые или микропористые пленки.
В одном варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 больше чем приблизительно 0,015 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 больше чем приблизительно 0,05 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 меньше чем приблизительно 0,5 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 меньше чем приблизительно 0,2 см.
В одном варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 превышает приблизительно 0,5% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте
- 13 009623 осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 превышает приблизительно 1% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 превышает приблизительно 2% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 меньше чем приблизительно 40% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 меньше чем приблизительно 20% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 меньше чем приблизительно 10% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420.
В варианте осуществления изобретения, изображенном на фиг. 8, подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты и противодействующие вещества являются такими, как описаны в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3.
В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 9, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 500, которая включает компонент активного вещества, являющийся контактирующим с кожей компонентом 510, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 515 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 560, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 550.
Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную, контактирующую с кожей поверхность 520 и дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 530. Как показано на фиг. 9, дистальная поверхность напротив контактирующей с кожей поверхностью 530 является структурированной поверхностью, состоящей из ряда выступов или пирамид. Барьер 550 присутствует как компонент, который расположен рядом с дистальной поверхностью контактирующего с кожей компонента 530 и имеет фиксирующий образец из выступов или пирамид. Сторона барьера без указанного образца расположена рядом с резервуарным компонентом 560. Основа 570 располагается рядом с резервуаром 560 и обеспечивает внешнюю поверхность 590 дозировочной формы 500.
Выступы или пирамиды могут быть сформированы с помощью хорошо известных способов получения рельефных или микрореплицированных компонентов, таких как описанные в патенте США № 6123890 (Магигек и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки.
Подходящие барьеры включают материалы барьеров, описанные в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3.
Каналы 540 выполнены таким образом, что они соединяют контактирующую с кожей поверхность 520 с резервуарным компонентом 560. Как показано на фиг. 9, каналы 540 заполнены барьером 550. Барьер является проницаемым для и/или, по меньшей мере, частично растворимым в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, этанола, простого эфира и их смесей, и барьер является, по существу, непроницаемыми для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии указанного растворителя. Выступы и пирамиды контактирующей с кожей полимерной матрицы 515 предпочтительно формируются таким образом, чтобы между соседними выступами и пирамидами оставалось небольшое отверстие. Как показано на фиг. 9, выступы или пирамиды упираются друг в друга в точке контакта. Следует понимать, что точка контакта между соседними выступами может эффективно обеспечивать жидкостную связь для растворителя между контактирующей с кожей поверхностью 520 и резервуарным компонентом 560. Также следует понимать, что канал может содержать незначительное количество контактирующей с кожей полимерной матрицы, но все же может, по существу, обеспечивать открытый проход для растворителя. В одном варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами представляет собой незначительное количество с толщиной менее чем приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами имеет толщину менее чем приблизительно 1 мкм.
В этом варианте осуществления подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты и противодействующие вещества являются такими, как описаны в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3.
В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 10, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 600, которая включает компонент активного вещества, являющийся контактирующим с кожей компонентом 610, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 615 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 660, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 650. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную контактирующую с кожей поверхность 620, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 630 и каналы 640, проходящие через проксимальную и дистальную поверхности. Как показано на фиг. 10, контактирующая с кожей полимерная матрица 615 является структурированным компонентом, включающим выступы или усеченные пирамиды.
Каналы 640 обеспечивают открытую жидкостную связь между контактирующей с кожей поверхностью 620 и барьером 650. Выступы и пирамиды контактирующего с кожей компонента 610 предпочти
- 14 009623 тельно формируются таким образом, чтобы между соседними выступами и пирамидами оставалось небольшое отверстие. Как показано на фиг. 10, выступы или пирамиды упираются друг в друга в точке контакта. Следует понимать, что точка контакта между соседними выступами может эффективно обеспечивать жидкостную связь для растворителя между контактирующей с кожей поверхностью 620 и барьером 650. Также следует понимать, что канал может содержать незначительное количество контактирующей с кожей полимерной матрицы, но все же может, по существу, обеспечивать открытый проход для растворителя. В одном варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами представляет собой незначительное количество с толщиной менее чем приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами имеет толщину менее чем приблизительно 1 мкм.
Как показано на фиг. 11, дозировочная форма согласно фиг. 10 может также содержать структурированную высвобождающую накладку 680, которая служит для того, чтобы защищать структурированную поверхность контактирующей с кожей полимерной матрицы 615 до начала использования дозировочной формы.
В этом варианте осуществления подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты, барьеры и противодействующие вещества являются такими, как описаны в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3.
В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 12, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 700, которая включает компонент активного вещества, являющийся контактирующим с кожей компонентом 710, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 715 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 760, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 750. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную, контактирующую с кожей поверхность 720, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 730 и каналы 740, проходящие, по существу, полностью между проксимальной и дистальной поверхностями. Каналы 740, соединяющие контактирующую с кожей поверхность 720 с резервуарным компонентом 760, могут быть сформированы из одного или нескольких растворимых, разрушаемых или пористых шариков, находящихся внутри контактирующей с кожей полимерной матрицей 715. Один или несколько таких шариков могут проходить полностью через контактирующий с кожей компонент 710. В альтернативном варианте один или несколько шариков могут располагаться один рядом с другим, чтобы эффективно обеспечивать канал через контактирующий с кожей компонент 710 в присутствии растворителя. Шарики предпочтительно проходят от проксимальной, контактирующей с кожей поверхности 720 к дистальной поверхности напротив контактирующей с кожей поверхности 730, однако следует понимать, что незначительные количества контактирующей с кожей полимерной матрицы могут присутствовать на одной или обеих сторонах шарика (шариков). Таким образом, канал может содержать небольшое количество контактирующей с кожей полимерной матрицы 715, но все же может, по существу, обеспечивать открытый проход для растворителя. В одном варианте осуществления изобретения количество контактирующей с кожей полимерной матрицы 715 в канале 740 является незначительным количеством с толщиной менее 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения количество контактирующей с кожей полимерной матрицы 715 в канале 740 составляет менее чем приблизительно 1 мкм.
В любой из описанных здесь вариантов осуществления изобретения можно включить ряд дополнительных элементов, таких как (без ограничения общего списка перечисленным) накладная основа, пористая среда, контролирующая скорость высвобождения мембрана, дополнительные компоненты и/или дополнительные каналы.
Как показано на фиг. 13а и 13Ь, накладная основа 870 проходит за пределы области противодействующего вещества или резервуарного компонента 860, барьера 850 и активного вещества или контактирующего с кожей компонента 810 в достаточной степени для того, чтобы периферийные края накладной основы 870 контактировали с поверхностью кожи пациента. Дополнительный канал или каналы могут также присутствовать в области между накладной основой 870 и противодействующим веществом или резервуарным компонентом 860, барьером 850 и/или активным веществом или контактирующим с кожей компонентом 810.
Края накладной основы 870 покрыты чувствительным к давлению клеем (Р8А) 880, который служит для прикрепления краев накладной основы 870 к поверхности кожи. Любой чувствительный к давлению клей, пригодный для контакта с кожей, как описывалось ранее, может использоваться в качестве слоя Р8А 880. Типичные примеры материалов гибкой основы, которые применяются в качестве обычных основ для ленты и могут использоваться в настоящем изобретении, включают полимерные пленки, такие как полипропилен; полиэтилен, в частности полиэтилен низкой плотности, линейный полиэтилен низкой плотности, металлоценовые полиэтилены и полиэтилен высокой плотности; поливинилхлорид; сложный полиэфир (например, полиэтилентерефталат); сополимер этилена-винилацетата; полиуретан; ацетат целлюлозы и этилцеллюлоза. Подходящими являются и состоящие из нескольких компонентов основы, такие как полиэтилентерефталат-алюминий-полиэтиленовые композиты. Могут использоваться также тка
- 15 009623 ни и нетканое полотно. В предпочтительном варианте осуществления накладная основа представляет собой непрерывную полимерную пленку, предотвращающую проникновение в резервуарный компонент влаги извне во время, например, купания или принятия душа. Примеры таких непрерывных пленок включают полиуретан, полиэтилен и сложный полиэфир.
В некоторых вариантах осуществления изобретения накладная основа 870 достаточно велика для того, чтобы определить воздушный канал 890 между периферией компонента противодействующего вещества, барьером и компонентом активного вещества и внутренней периферийной частью слоя Р8Л 880.
Как показано на фиг. 14, накладная основа 870 покрыта непрерывным слоем чувствительного к давлению клея (Р8Л) 880, который служит для прикрепления краев накладной основы 870 к поверхности кожи. Дополнительный необязательный элемент - пористая среда 865 - включена между резервуаром 860 и слоем Р8Л 880. В этом варианте осуществления изобретения слой Р8Л 880 выполняет две функции. Область слоя Р8Л 880, которая проходит за пределы резервуарного компонента 860, барьера 850 и активного вещества или контактирующего с кожей компонента 810, служит для прикрепления дозировочной формы к поверхности кожи и определяет воздушный канал 890. Область слоя Р8Л 880, которая не выходит за пределы резервуарного компонента 860, обеспечивает надежное ламинирование накладной основы 870 к пористой среде 865 (или, в альтернативном варианте, к резервуарному компоненту 860 в дозировочных формах без пористого компонента). Также, дополнительный канал или каналы могут присутствовать в области между накладной основой 870 и противодействующим веществом или резервуарным компонентом 860, барьером 850, активным веществом или контактирующим с кожей компонентом 810 и/или пористой средой 865.
Пористая среда 865 может быть любой пористой средой, такой как тканое полотно, микропористая пленка или другой имеющий отверстия, похожий на сеть материал. Если дозировочную форму 800 погружают в ванну с растворителем, пористая среда 865 создает жидкостную связь для растворителя с верхней поверхностью резервуара 860.
Пористая среда 865 может использоваться вместе с накладной основой 870, но сочетание этих дополнительных элементов не является обязательным. Например, пористая среда 865 может также присутствовать в дозировочной форме, как показано на фиг. 15а и 15Ь, где все элементы такие же, как изображены на фиг. 1а и 1Ь, кроме того, что пористая среда 865 находится между основой 170 и противодействующим веществом или резервуарным компонентом 160.
Компонент активного вещества, который может быть контактирующим с кожей компонентом, может содержать ряд дополнительных компонентов, кроме полимерного материала или матрицы и активного вещества. Дополнительные компоненты активного вещества или контактирующего с кожей компонента могут включать вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы, антиоксиданты, красители и т. п.
Примеры наполнителей, которые могут использоваться в качестве веществ, улучшающих проникновение сквозь кожу, или солюбилизаторов в трансдермальных системах доставки лекарственных средств включают С8-С24 жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; С8-С24 жирные спирты, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; сложные эфиры низших алкилов и С8-С24 жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; моноглицериды С8-С24 жирных кислот, такие как глицерилмонолаурат; тетрагликоль (простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля); тетраэтиленгликоль (этанол,2,2'(оксибис(этиленокси))дигликоль); полиэтиленгликоль; пропиленгликоль; Ы,П-диметилдодециламин-Ноксид; терпены, такие как б-лимонен, ментол и терпинеол.
В композициях активного вещества или контактирующего с кожей компонента данного изобретения вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы и другие добавки могут быть диспергированы или смешаны, предпочтительно, по существу, равномерно, а более предпочтительно - растворены в композиции. В случае если добавкой является вещество, улучшающее проникновение сквозь кожу, оно присутствует в количестве, которое обеспечивает улучшение проникновения активного вещества через кожу по сравнению с аналогичной композицией, не содержащей вещества (веществ), улучшающего (улучшающих) проникновение, когда указанное явление измеряют с применением стандартной модели проникновения сквозь кожу, как та, что описана в патенте США № 5585111 (Ре1ег8оп), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции. В другом варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше чем приблизительно 30% от общей массы композиции.
Композиции активного вещества или контактирующего с кожей компонента согласно данному изобретению могут быть получены путем комбинирования полимерной матрицы, активного вещества и необязательных добавок, таких как вещества, улучшающие проникновение, с органическим растворителем (например, этилацетат, изопропанол, метанол, ацетон, 2-бутанон, этанол, толуол, алканы и их смеси) для обеспечения композиции покрытия. Смесь встряхивают или перемешивают до получения гомогенной композиции покрытия. Затем полученную композицию наносят на высвобождающую накладку с помо
- 16 009623 щью обычных методов нанесения покрытия (таких как (без ограничения общего списка перечисленным) нанесение покрытия ножом или покрытие посредством экструзионной головки) для обеспечения предварительно определенной равномерной толщины композиции покрытия. Не являющиеся непрерывными или прерывистые покрытия могут быть получены с использованием таких методов, как покрытие полосами, трафаретная печать и струйная печать.
Подходящие высвобождающие накладки включают обычные высвобождающие накладки, содержащие известный листовой материал, такой как сеть из сложного полиэфира, полиэтилена, полистирола или покрытая полиэтиленом бумага с покрытием из подходящего фторполимера или покрытием на основе силикона. Высвобождающую накладку, покрытую композицией, затем высушивают и наносят слоем на компонент, используя обычные методы. Для соединения контактирующего с кожей компонента с барьерным компонентом могут использоваться необязательные связующие компоненты, нагревание и/или давление. Кроме того, на композиции контактирующего с кожей компонента могут непосредственно наноситься барьерный компонент, затем высушиваться и ламинироваться на высвобождающую накладку.
В случае если противодействующее вещество или резервуарный компонент содержит чувствительный к давлению клей или аналогичный полимерный материал или матрицу, то композиции противодействующего вещества или резервуарного компонента согласно данному изобретению могут быть получены методами, аналогичными способам получения активного вещества или контактирующего с кожей компонента, за исключением того, что для получения композиции покрытия вместо активного вещества используется противодействующее вещество. В альтернативном варианте противодействующее вещество или резервуарный компонент может содержать пористую среду, такую как пористая или микропористая пленка. Противодействующее вещество может быть растворено в пропитывающем растворе, а пористая или микропористая пленка помещена в этот раствор на достаточно длительное время для того, чтобы противодействующее вещество смогло проникнуть в поры пленки. Затем растворитель высушивают, а противодействующее вещество остается диспергированным или смешанным в пленке. Резервуарный компонент наносится слоем на барьерную сторону барьерного/контактирующего с кожей многослойного материала, необязательно, с использованием нагревания, давления и/или дополнительного связующего компонента для обеспечения адекватного контакта между резервуарным компонентом и барьером.
Основа наносится слоем на поверхность противодействующего вещества или резервуарного компонента напротив барьера, необязательно, с использованием нагревания, давления и/или дополнительного связующего компонента для обеспечения адекватного контакта между резервуарным компонентом и основой. Специалисту в данной области техники будет понятно, что может быть предпочтительным изменять порядок этапов нанесения слоев в зависимости от типов и толщины компонентов, входящих в состав дозировочной формы.
Дозировочные формы для трансдермального введения согласно данному изобретению могут быть изготовлены в форме таких изделий, как лента, наклейка, лист, перевязочный материал или любой другой форме, известной специалистам в данной области техники. В общем случае дозировочная форма будет иметь форму наклейки, размер которой достаточен для доставки предварительно выбранного количества активного вещества через кожу.
В одном варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает приблизительно 1 см2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает приблизительно 5 см2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает приблизительно 10 см2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы меньше, чем приблизительно 100 см2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы меньше чем приблизительно 40 см2.
Дозировочные формы данного изобретения обычно включают высвобождающую накладку, которая покрывает и защищает контактирующую с кожей поверхность до момента использования пациентом. Подходящие высвобождающие накладки включают обычные высвобождающие накладки, содержащие известный листовой материал, такой как сеть из сложного полиэфира, полиэтилена, полипропилена или покрытая полиэтиленом бумага с покрытием из подходящего фторполимера или покрытием на основе силикона. Дозировочные формы согласно данному изобретению обычно упаковываются по отдельности в пакеты с покрытием из фольги для хранения. Дозировочные формы согласно данному изобретению могут в альтернативном варианте предлагаться в виде рулонов или стопки, которые подходят для использования в дозирующем устройстве.
В некоторых вариантах осуществления дозировочные формы согласно данному изобретению обычно упаковываются по отдельности в пакеты с покрытием из фольги для хранения. Дозировочные формы согласно данному изобретению могут в альтернативном варианте предлагаться в виде рулонов или стопки, которые подходят для использования в дозирующем устройстве.
В одном варианте осуществления, как показано на фиг. 16, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 100, которая включает компонент активного вещества 110, который может быть контактирующим с кожей компонентом, содержащим контактирующий с кожей полимерный материал и активное вещество, резервуар с антагонистом или противодействующим
- 17 009623 веществом 160, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, барьер 150 и пористую среду или материал 165. Компонент активного вещества определяет проксимальную или контактирующую с кожей поверхность 120 и имеет дистальную поверхность 130 напротив, т.е. расположенную напротив или противолежащую проксимальной поверхности. Барьер 150 присутствует как компонент, который расположен рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 и резервуаром с противодействующим веществом 160. Пористая среда или материал 165 расположен(а) рядом с резервуаром с противодействующим веществом 160. Накладная основа 170 располагается рядом с пористой средой 165 и обеспечивает внешнюю поверхность 190 дозировочной формы 100.
Пористая среда 165 имеет жидкостную связь с проксимальной поверхностью 120. Под жидкостной связью понимают то, что жидкость может свободно протекать между проксимальной поверхностью 120 и пористой средой 165. Т.е. если дозировочную форму погружают в жидкость таким образом, что проксимальная поверхность контактирует с жидкостью, то жидкость также сможет контактировать с пористой средой 165. Двусторонняя стрелка 185 на фиг. 16 показывает область жидкостной связи между проксимальной поверхностью 120 и пористой средой 165. Одной из функций пористой среды или материала 165 может быть обеспечение капиллярных сил на поверхности слоя противодействующего вещества в присутствии жидкости.
Компонент активного вещества 110 содержит полимерный материал и активное вещество. Активное вещество предпочтительно равномерно диспергировано в полимерном материале, а в еще более предпочтительном варианте - растворено в полимерном материале. Проксимальная или контактирующая с кожей поверхность 120 должна быть достаточно податлива при помещении на поверхность кожи так, чтобы достигнуть тесного контакта по меньшей мере с частью поверхности кожи. В одном варианте осуществления, по существу, весь полимерный материал на проксимальной поверхности 120 будет иметь тесный контакт с поверхностью кожи.
В одном варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм.
В одном варианте осуществления компонент активного вещества согласно данному изобретению представляет собой непрерывный плоский компонент в форме пластины. В другом варианте осуществления компонент активного вещества может быть структурированным или включать каналы таким образом, что полимерный материал компонента активного вещества является прерывистым. Подходящие компоненты активного вещества могут включать множество полосок, причем полоски разделены каналами; плоское кольцо с каналом по центру, заполненным воздухом или любым инертным газом; и диск со множеством цилиндрических воздушных каналов.
Полимерный материал компонента активного вещества содержит полимер, предпочтительно полимер, выбранный из группы, состоящей из акрилатов, натуральных каучуков, полиизобутиленов, полиизопренов, стироловых блок-сополимеров, поливинилэфиров, силиконовых полимеров, полиуретанов, полиуретан-мочевин и их смесей. Полимеры могут присутствовать по одному или в сочетаниях. Полимерный материал может необязательно содержать другие добавки, хорошо известные специалистам в данной области техники, например вещества, улучшающие проникновение, вещества для повышения клейкости, пластификаторы, антиоксиданты, красители и т.п.
В одном варианте осуществления изобретения полимерный материал компонента активного вещества может содержать чувствительный к давлению клей. Предпочтительные чувствительные к давлению клеи для использования в дозировочных формах согласно данному изобретению включают акрилаты, полиизобутилены, силиконовые полимеры и их смеси. Примеры полезных полиизобутиленовых чувствительных к давлению клеев описаны в патенте США № 5985317 (Уепка1е8Йетагап и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Примеры полезных акрилатных и силиконовых полимерных чувствительных к давлению клеев и их смесей описаны в патенте США № 5474783 (М1гапба и др.), опубликованной патентной заявке США № 2002/0119187 А1 (Сап1ог и др.) и опубликованной патентной заявке США № 2003/0026829 А1 (Уепка1гатап и др.), раскрытие которых включено сюда во всей их полноте и для всех целей путем ссылки.
Акрилатные полимеры и сополимеры являются особенно предпочтительными чувствительными к давлению клеями. Примеры подходящих мономеров для использования в акрилатных сополимерах включают: алкилакрилаты, такие как изооктил, 2-этилгексил, п-бутил, этил, метил и диметилгексил, и алкилметакрилаты, такие как лаурил, изодецил и тридецил. В акрилатный сополимер могут входить мономеры, содержащие функциональные группы, такие как карбоновая кислота, гидрокси, амид и амино. Примеры подходящих мономеров, содержащих функциональные группы, включают акриловую кислоту, гидроксиалкилакрилаты, содержащие 2-4 атома углерода в гидроксиалкильной группе, акриламид, Ν
- 18 009623 винил-2-пирролидон, винилацетат и алкоксиэтилакрилаты во всей их полноте и для всех целей.
Акрилатные сополимеры могут необязательно также содержать, по существу, линейный макромономер, который может сополимеризоваться с другими мономерами. Подходящие макромономеры включают полиметилметакрилат, стирол/акрилонитриловый сополимер, простой полиэфир и полистироловые макромономеры. Примеры макромономеров, которые могут применяться, и их получение описаны в патенте США № 4693776 (Кгатре и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки.
Другие полимерные материалы компонента активного вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры, например сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида, сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилена), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксанаэтиленсилана) и т.п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания. В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и необязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей. Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования активного вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают, но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т.п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п.
Активным веществом согласно данному изобретению может быть любое лекарственное вещество, которым могут злоупотреблять. Существует возможность злоупотребления многими лекарственными средствами, среди которых, например, наркотические средства, такие как морфий, фентанил, кодеин, суфентанил и оксикодон; психостимуляторы, такие как амфетамин, метамфетамин и метилфенидат; метоксизамещенные амфетамины, такие как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (ΜΌΜΑ); и бензодиазепины, такие как диазепам, оксазепам и лоразепам.
Активное вещество будет присутствовать в таком количестве, что композиция обеспечивает доставку терапевтически эффективного количества для состояния, которое лечат. Это количество будет различным, в зависимости от типа используемого активного вещества, состояния, лечение которого проводят, времени, в течение которого композиция может контактировать с кожей пациента, и других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, информация о дозировании и количестве активного вещества - опиоидного агониста - в дозировочной форме для трансдермального введения указаны в опубликованной патентной заявке США № 2002/0119187 Α1 Композиция для трансдермальной доставки фентанила, поданной 26 сентября 2001 г. СагНог и др., и опубликованной патентной заявке США № 2003/0026829 Α1 Трансдермальное введение фентанила и его аналогов, поданной 15 марта 2002 г. Уепка!гатап и др., каждая из которых включена сюда во всей ее полноте и для всех целей путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 0,01 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 1,0 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 20,0 мас.%, исходя из общей массы 16 композиции компонента активного вещества.
На фиг. 1 резервуар с противодействующим веществом 160 соединен с одной стороны с барьерным компонентом 150, а с другой стороны - с пористой средой 165. Резервуар может быть полимерным материалом, пористой пленкой или другим компонентом, подходящим для того, чтобы в нем содержалось противодействующее вещество. Предпочтительно, чтобы резервуар с противодействующим веществом
- 19 009623
160 мог содержать достаточное количество противодействующего вещества, чтобы притупить или заблокировать по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества или вызвать по меньшей мере один или несколько неприятных побочных эффектов для пациента или животного, в организме которого произошла абсорбция всего количества активного вещества в дозировочной форме 100. Это количество может изменяться в зависимости от количества и типа активного вещества в дозировочной форме. Компонент противодействующего вещества содержит противодействующее вещество в любой форме или композиции или резервуаре, позволяющем, по меньшей мере, частичное выделение противодействующего вещества в присутствии растворителя, включая (но не ограничиваясь перечисленным) воду, этанол или простой эфир или их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения противодействующее вещество может быть диспергировано в полимерном материале, включая (но не ограничиваясь перечисленным) полимерные материалы, пригодные для введения в компонент активного вещества.
Подходящие полимерные материалы или матрицы для использования в компоненте противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным): акрилаты, натуральные каучуки и/или полиизобутилены, полиизопрены, стироловые блок-сополимеры, поливинилэфиры, силиконовые полимеры, полиуретаны, полиуретан-мочевины и их смеси. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество предпочтительно диспергировано, по существу, гомогенно в полимерном материале. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество предпочтительно диспергировано, по существу, гомогенно в полимерном материале. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество растворено в полимерном материале. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества включает твердые кристаллы противодействующего вещества, диспергированные в полимерном материале. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимерная матрица предпочтительно является чувствительным к давлению клеем. Подходящие чувствительные к давлению клеи включают вещества, подходящие для использования в качестве полимерного материала компонента активного вещества. Кроме того, чувствительные к давлению клеи, которые не подходят для непосредственного контакта с кожей, могут быть подходящими для применения в качестве полимерного материала противодействующего вещества.
Компонент противодействующего вещества может также содержать пористую среду или материал, такой как тканое полотно, пористая или микропористая пленка или другой имеющий отверстия, похожий на сеть материал, в котором по меньшей мере часть пор содержит противодействующее вещество. Противодействующее вещество может присутствовать в порах в любой форме, включая (но не ограничиваясь перечисленным) жидкую, гель или твердое вещество, такое как твердый кристаллический или порошкообразный материал. Например, противодействующее вещество может быть смешано с носителем, таким как вязкий жидкий, полутвердый или гелевый материал. Примеры подходящих материалов для введения в компонент противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным) микропористые пленки, полученные путем экструзии полиэтилена или полипропилена с минеральным маслом, как описано в патенте США № 4539256 (8Ыртаи), раскрытие которого включено во всей полноте и для всех целей путем ссылки.
Другие полимерные материалы компонента противодействующего вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры, например сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида, сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилена), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксана-этиленсилана) и т.п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания. В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и не обязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей.
Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования противодействующего вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают, но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т. п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п. В одном варианте осуществления изобретения полимерная матрица не позволяет никакому или какому-либо обнаруживаемому количеству противодействующего
- 20 009623 вещества диффундировать из нее, в частности тогда, когда противодействующее вещество может проникать через кожу пациента.
В одном варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм.
Барьер 150, как показано на фиг. 16, является компонентом рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 с одной стороны и резервуаром с противодействующим веществом 160 с другой стороны. Барьер является проницаемым для и/или, по меньшей мере, частично растворимым в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, этанола, простого эфира и их смесей, и барьер является, по существу, непроницаемыми для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии указанного растворителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения барьер может быть растворимой пленкой.
Применительно к данному изобретению непроницаемость барьера для диффузии активного вещества и противодействующего вещества определяется таким образом, что при нормальных условиях хранения или использования дозировочной формы через барьер диффундирует меньше, чем значительное количество активного вещества или противодействующего вещества, а предпочтительно такой диффузии вообще не происходит. Точные количества, являющиеся незначительными, отличаются в зависимости от конкретного применения дозировочной формы, однако следует понимать, что они включают любые количества активного вещества или противодействующего вещества, которые в значительной степени не изменяют лечебное действие дозировочной формы (например, концентрация активного вещества в компоненте активного вещества не изменяется в значительной степени вследствие диффузии активного вещества через барьер, а фармакологически эффективное количество противодействующего вещества не диффундирует через барьер и в компонент активного вещества). Любые незначительные количества активного вещества или противодействующего вещества, которые могут диффундировать через барьер, предпочтительно составляют менее 5%, более предпочтительно менее 1% и наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе от общего количества активного вещества в дозировочной форме. Возможная диффузия любых незначительных количеств активного вещества или противодействующего вещества через барьер предпочтительно происходит за период времени, превышающий 1 месяц, более предпочтительно более чем за 6 месяцев, а наиболее предпочтительно более чем за 2 года.
Подходящие барьеры могут представлять собой пленки, состоящие из (без ограничения общего списка перечисленным) сложных полиэфиров, таких как полиэтилентерефталат; полипропилены и полиэтилены, такие как полиэтилен высокой плотности. Подходящими барьерами могут также быть многокомпонентные пленки, включающие (без ограничения общего списка перечисленным) полиэтилентерефталат-алюминий-полиэтиленовые композиты или полиэтилентерефталат-этилен винилацетатные композиты. Другие барьеры могут состоять из полиперфторуглерода. Другие барьеры могут включать пластификатор и/или материал на основе полимера, включая (без ограничения общего списка перечисленным) целлюлозный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, и/или поливинилпиролидин. В качестве гидроксиэтилцеллюлозы может использоваться ЫАТКО§ОЬ® 250 ΗΝΡ (доступный от Ас.|иа1оп Όίνίδίοη о£ Негси1е8 1пс., Уилмингтон, Делавер). В качестве гидроксипропилцеллюлозы может использоваться КЬиСЕЬ® НХАР (доступный от Ас.|иа1оп Όίνίδίοη о£ Негси1е§ 1пс.). Пластификатором может быть соединение, такое как (без ограничения общего списка перечисленным) триэтаноламин, триацетин, глицеролмоноолеат, полиэтиленгликоль 600, левулиновая кислота и/или их смеси.
В одном варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 1 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 100 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 80 мкм.В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 75 мкм.В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 60 мкм.В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 50 мкм.
Барьеры согласно данному изобретению могут иметь прерывистую структуру, которая впоследствии может наноситься слоем или иным способом прикрепляться к прерывистой структуре компонента активного вещества. Предпочтительно, чтобы барьер и полимерный материал или матрица компонента активного вещества были полностью совмещены. Однако не является обязательным, чтобы эти два компонента были точно пригнаны. Главное, чтобы барьер выполнял функцию предотвращения диффузии
- 21 009623 активного вещества и противодействующего вещества через барьерный компонент. Прерывистые барьеры согласно данному изобретению могут также формироваться одновременно с формированием разрывов в полимерном материале или матрице компонента активного вещества. Например, пленка непрерывного барьера может быть покрыта непрерывной контактирующей с кожей полимерной матрицей или наноситься слоем на непрерывную контактирующую с кожей полимерную матрицу. Отверстия в слоистом материале могут выполняться с помощью любого подходящего способа формирования отверстий, такого как перфорирование. Таким образом, совмещенные отверстия будут одновременно выполняться и в барьере, и в контактирующей с кожей полимерной матрице.
Барьеры согласно данному изобретению могут также включать непроницаемое поверхностное покрытие, нанесенное на одну из других поверхностей дозировочной формы, такую как дистальная поверхность компонента активного вещества, расположенная напротив контактирующей с кожей поверхности, или поверхность компонента противодействующего вещества, обращенная к контактирующему с кожей компоненту. Примеры подходящих покрытий включают фторполимеры, такие как полимеры или сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и/или винилиденфторида. Тройные сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и винилиденфторила, такие как фтортермопластики Эупсоп ТНУ, являются предпочтительными покрытиями. В одном варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 2 до приблизительно 4 мкм. В другом варианте осуществления изобретения барьер представляет собой тонкое покрытие на поверхности резервуара из микропористой пленки или компонента противодействующего вещества.
В одном варианте осуществления барьер согласно данному изобретению представляет собой непрерывный плоский компонент в форме пластины. В другом варианте осуществления изобретения барьер может иметь упорядоченную структуру или содержать каналы, таким образом, что барьер является прерывистым. Подходящие барьеры могут включать множество полосок, причем полоски разделены каналами, плоское кольцо с каналом по центру, заполненным воздухом или любым инертным газом, и диск со множеством цилиндрических воздушных каналов.
В любой из описанных здесь вариантов осуществления изобретения можно включить ряд дополнительных элементов, таких как (без ограничения общего списка перечисленным) накладная основа, контролирующая скорость высвобождения мембрана, каналы и/или дополнительные компоненты.
Как показано на фиг. 16, накладная основа 170 проходит за пределы области противодействующего вещества или резервуарного компонента 160, барьера 150 и компонента активного вещества 110 в достаточной степени для того, чтобы периферийные края накладной основы 170 контактировали с поверхностью кожи пациента. Дополнительный канал или каналы могут также присутствовать в области между накладной основой 170 и периферией противодействующего вещества или резервуарного компонента 160, барьером 150 и/или компонентом активного вещества 110. Периферийные края накладной основы 170 покрыты чувствительным к давлению клеем (РБА) 180, который служит для прикрепления краев накладной основы 170 к поверхности кожи. Любой чувствительный к давлению клей, пригодный для контакта с кожей, как описывалось ранее, может использоваться в качестве слоя РБА 180. Типичные примеры материалов гибкой основы, которые применяются в качестве обычных основ для ленты и могут использоваться в настоящем изобретении, включают полимерные пленки, такие как полипропилен; полиэтилен, в частности полиэтилен низкой плотности, линейный полиэтилен низкой плотности, металлоценовые полиэтилены и полиэтилен высокой плотности; поливинилхлорид; сложный полиэфир (например, полиэтилентерефталат); сополимер этилена-винилацетата; полиуретан; ацетат целлюлозы; и этилцеллюлоза. Подходящими являются и состоящие из нескольких компонентов основы, такие как полиэтилентерефталат-алюминий-полиэтиленовые композиты. Могут использоваться также ткани и нетканое полотно. В предпочтительном варианте осуществления накладная основа представляет собой непрерывную полимерную пленку, предотвращающую проникновение в компонент противодействующего вещества влаги извне во время, например, купания или принятия душа. Примеры таких непрерывных пленок включают полиуретан, полиэтилен и сложный полиэфир.
В некоторых вариантах осуществления изобретения накладная основа 170 достаточно велика для того, чтобы определить воздушный канал между периферией компонента противодействующего вещества, барьером и компонентом активного вещества и внутренней периферийной частью слоя РБА 180.
Как показано на фиг. 18, накладная основа 170 покрыта непрерывным слоем чувствительного к давлению клея (РБА) 180, который служит для прикрепления краев накладной основы 170 к поверхности кожи. В этом варианте осуществления изобретения слой РБА 180 выполняет две функции. Область слоя РБА 880, которая проходит за пределы пористой среды 165, резервуара с противодействующим веществом 160, барьера 150 и компонента активного вещества 110, служит для прикрепления дозировочной формы к поверхности кожи. Область слоя РБА 180, которая не выходит за пределы противодействующего вещества или резервуарного компонента 160, обеспечивает надежное ламинирование накладной осно
- 22 009623 вы 170 к пористой среде 165. Необязательно барьерный компонент можно расположить между слоем РБЛ 180 и пористой средой 165 для предотвращения взаимодействия между слоем РБЛ 180 и пористой средой 165. Этот необязательный компонент в предпочтительном варианте является гибким материалом основы, описанным выше, а более предпочтительно полиэтиленовой пленкой.
Пористая среда 165 - это материал или структура, характеризующаяся наличием в ней отверстий, позволяющих проникать или абсорбироваться жидкостям. Примеры пористой среды включают микропористые пленки, такие как микропористые пленки, полученные путем экструзии полиэтилена или полипропилена с минеральным маслом, как описано в патенте США № 4539256 (БЫршап); волокнистые сети; тканое полотно и текстиль; поропласт с открытыми порами; пленки с желобками и другие имеющие отверстия, похожие на сеть материалы. Пористая среда может иметь вид твердой матрицы с мелкой сеткой микроскопических отверстий. В другом аспекте она может представлять собой структурированную пластину или пленку с каналами или желобками, обеспечивающими прохождение жидкости. Следует понимать, что некоторые структуры с открытыми каналами или желобками будут выполнять роль пористой среды, когда эти открытые каналы или желобки располагаются рядом с другим компонентом, таким как резервуар с противодействующим веществом.
Как показано на фиг. 16, пористая среда 165 прилагает к резервуару с противодействующим веществом 160, таким образом, что если дозировочную форму 100 погружают в ванну с растворителем, пористая среда 165 создает жидкостную связь для растворителя с верхней поверхностью резервуара 160. Пористая среда 165 может быть совмещена с резервуаром с противодействующим веществом 160. В альтернативном варианте пористая среда 165 может выходить за пределы резервуара с противодействующим веществом 160 и заполнять часть или всю свободную область, изображенную на фиг. 16, где имеет место жидкостная связь между пористой средой 165 и контактирующей с кожей поверхностью 120.
В альтернативном варианте осуществления, изображенном на фиг. 19, пористая среда и резервуар с противодействующим веществом могут формировать единый составляющий компонент 175 дозировочной формы. Пористая среда может служить матрицей-носителем для резервуара с противодействующим веществом.
Как показано на фиг. 17, резервуар с противодействующим веществом 160 может располагаться рядом с накладной основой 170, а пористая среда 165 - непосредственно между резервуаром с противодействующим веществом 160 и барьером 150. Более того, пористая среда не обязательно должна присутствовать как отдельный компонент, контактирующий с основной поверхностью резервуара с противодействующим веществом, главное, чтобы пористая среда располагалась рядом с резервуаром с противодействующим веществом и имела жидкостную связь с компонентом активного вещества. Таким образом, например, пористая среда может представлять собой плоское кольцо, окружающее расположенный по центру резервуар с противодействующим веществом, проходящую через резервуар с противодействующим веществом сеть или другие аналогичные конфигурации.
В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 20, настоящее изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 200, включающей высвобождающую накладку 240, накладную основу 270, резервуар с активным веществом 210, резервуар с противодействующим веществом 260, барьер 250 и пористую среду 265. Барьер 250 присутствует как компонент, который расположен рядом с резервуаром с активным веществом 210 и резервуаром с противодействующим веществом 260. Пористая среда 265 расположена рядом с резервуаром с противодействующим веществом 260. Накладная основа 270 располагается рядом с пористой средой 265 и обеспечивает внешнюю поверхность 290 дозировочной формы 200. Как показано на рисунке, высвобождающая накладка 240 имеет поверхность высвобождения 245 рядом с резервуаром с активным веществом 210. В альтернативных вариантах осуществления один или несколько компонентов, таких как контактирующий с кожей клей и/или ограничивающая скорость высвобождения мембрана, могут располагаться между резервуаром с активным веществом 210 и поверхностью высвобождения 245. Активное вещество внутри резервуара 210 имеет диффузионное сообщение с поверхностью высвобождения. Под диффузионным сообщением понимается то, что вещество, такое как активное вещество, может диффундировать из одной области в другую, проходя через или сквозь одну или несколько твердых или жидких сред.
Пористая среда 265 имеет жидкостную связь с поверхностью высвобождения 245. Под жидкостной связью понимают то, что жидкость может свободно протекать между двумя областями, такими как контактирующая с кожей поверхность 220 и поверхность высвобождения 245. Это означает, что жидкость на открытых областях поверхности высвобождения 245 сможет контактировать с пористой средой 265. Двусторонняя стрелка 285 показывает область жидкостной связи между поверхностью высвобождения 245 и пористой средой 265.
В другом варианте осуществления, изображенном на фиг. 21, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 300, которая включает компонент активного вещества 310, содержащий контактирующий с кожей полимерный материал и активное вещество, резервуар с противодействующим веществом 360, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и пористую среду 365. Компонент активного вещества определяет проксимальную, контактирующую с кожей поверхность 320 и имеет дистальную поверхность 330 напротив контактирующей с кожей поверх
- 23 009623 ности. Пористая среда 365 располагается рядом с дистальной поверхностью напротив контактирующей с кожей поверхностью 330 и резервуаром с противодействующим веществом 360. Накладная основа 370 со слоем Р8Л 380 располагается рядом с резервуаром с противодействующим веществом 360 и обеспечивает внешнюю поверхность 390 дозировочной формы 300.
Пористая среда 365 имеет жидкостную связь с контактирующей с кожей поверхностью 320. Под жидкостной связью понимают то, что жидкость может свободно протекать между контактирующей с кожей поверхностью 320 и пористой средой 365. Т.е. если дозировочную форму погружают в жидкость таким образом, что контактирующая с кожей поверхность контактирует с жидкостью, то жидкость также сможет контактировать с пористой средой 365.
В этом варианте осуществления изобретения при нормальных условиях хранения и использования противодействующее вещество в резервуаре с противодействующим веществом 360 и активное вещество в компоненте активного вещества 310 не должны иметь диффузионного сообщения друг с другом.
Компонент активного вещества может содержать ряд дополнительных компонентов, кроме полимерного материала и активного вещества. Дополнительные компоненты компонента активного вещества могут включать вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы, антиоксиданты, красители и т. п.
Примеры наполнителей, которые могут использоваться в качестве веществ, улучшающих проникновение сквозь кожу, или солюбилизаторов в дозировочных формах для трансдермального введения лекарственных средств, включают С8-С24 жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; С8-С24 жирные спирты, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; сложные эфиры низших алкилов и С8-С24 жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; моноглицериды С8-С24 жирных кислот, такие как глицерилмонолаурат; тетрагликоль (простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля); тетраэтиленгликоль (этанол,2,2'-(оксибис(этиленокси))дигликоль); полиэтиленгликоль; пропиленгликоль; Ν,Νдиметилдодециламин-№оксид; терпены, такие как ά-лимонен, ментол и терпинеол.
В композициях компонента активного вещества согласно данному изобретению вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы и другие добавки диспергированы предпочтительно, по существу, равномерно, а более предпочтительно растворены в композиции. В случае если добавкой является вещество, улучшающее проникновение сквозь кожу, оно присутствует в количестве, которое обеспечивает улучшение проникновения лекарственного вещества через кожу по сравнению с аналогичной композицией, не содержащей вещества (веществ), улучшающего (улучшающих) проникновение, когда указанное явление измеряют с применением стандартной модели проникновения сквозь кожу, как та, что описана в патенте США № 5585111 (Ре1ег8оп), раскрытие которого включено сюда путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше, чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции. В другом варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше чем приблизительно 30% от общей массы композиции.
Композиции компонента активного вещества согласно данному изобретению могут быть получены путем комбинирования полимерной матрицы, активного вещества и необязательных добавок, таких как вещества, улучшающие проникновение, с органическим растворителем (например, этилацетат, изопропанол, метанол, ацетон, 2-бутанон, этанол, толуол, алканы и их смеси) для обеспечения композиции покрытия. Смесь встряхивают или перемешивают до получения гомогенной композиции покрытия. Затем полученную композицию наносят на высвобождающую накладку с помощью обычных методов нанесения покрытия (например, нанесение покрытия ножом или покрытие посредством экструзионной головки) для обеспечения предварительно определенной равномерной толщины композиции покрытия. Не являющиеся непрерывными или прерывистые покрытия могут быть получены с использованием таких методов, как покрытие полосами, трафаретная печать и струйная печать.
Дозировочные формы данного изобретения обычно включают высвобождающую накладку, которая покрывает и защищает контактирующую с кожей поверхность до момента использования пациентом. Подходящие высвобождающие накладки включают обычные высвобождающие накладки, содержащие известный листовой материал, такой как сеть из сложного полиэфира, полиэтилена, полистирола или покрытая полиэтиленом бумага с покрытием из подходящего фторполимера или покрытием на основе силикона. Высвобождающую накладку, покрытую композицией, затем высушивают с получением компонента активного вещества и наносят слоем на другие компоненты дозировочной формы, используя для этого обычные методы. Для соединения компонента активного вещества с барьерным компонентом могут использоваться необязательные связующие компоненты, нагревание и/или давление. Кроме того, на композиции компонента активного вещества могут непосредственно наноситься барьерный компонент, затем высушиваться и ламинироваться на высвобождающую накладку.
В случае если противодействующее вещество или резервуарный компонент содержит чувствительный к давлению клей или аналогичный полимерный материал или матрицу, то композиции противодействующего вещества или резервуарного компонента согласно данному изобретению могут быть получе
- 24 009623 ны методами, аналогичными способам получения компонента активного вещества, за исключением того, что для получения композиции покрытия вместо активного вещества используется противодействующее вещество. В альтернативном варианте противодействующее вещество или резервуарный компонент может содержать пористую среду, такую как пористая или микропористая пленка. Противодействующее вещество может быть растворено в пропитывающем растворе, а пористая или микропористая пленка помещена в этот раствор на достаточно длительное время для того, чтобы противодействующее вещество смогло проникнуть в поры пленки. Затем растворитель удаляют, а противодействующее вещество остается диспергированным в пленке.
В зависимости от конкретной структуры дозировочной формы и применяя обычные способы формируют слои высушенного компонента активного вещества, резервуара с противодействующим веществом, пористой среды, накладной основы и, необязательно, барьера. Для соединения одного или нескольких компонентов могут использоваться необязательные связующие компоненты или нагревание. В альтернативном варианте композиции компонента активного вещества и композиции резервуара с противодействующим веществом могут непосредственно наноситься слоем на один из других компонентов дозировочной формы, высушиваться, а затем ламинироваться к другому компоненту или высвобождающей накладке.
Накладная основа наносится слоем на поверхность пористой среды или резервуара с противодействующим веществом для обеспечения верхней поверхности дозировочной формы, необязательно, с использованием нагревания, давления и/или дополнительного связующего компонента для достижения необходимого контакта.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что может быть предпочтительным изменять порядок этапов нанесения слоев в зависимости от типов и толщины компонентов, входящих в состав дозировочной формы.
В одном варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает 5 см2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает 10 см2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы не меньше чем 100 см2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы не меньше чем 40 см2.
Дозировочные формы согласно данному изобретению обычно упаковываются по отдельности в пакеты с покрытием из фольги для хранения. Дозировочные формы согласно данному изобретению могут в альтернативном варианте предлагаться в виде рулонов или стопки, которые подходят для использования в дозирующем устройстве.
В дозировочных формах данного изобретения может использоваться активное вещество любого типа. Примеры активных веществ, которые могут использоваться, включают (без ограничения общего списка перечисленным): анальгетики, противовоспалительные средства, антигельминтные средства, средства от аритмии, антибактериальные средства, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, средства от диабета, средства от эпилепсии, противогрибковые средства, средства от подагры, антигипертензивные средства, средства от малярии, средства от мигрени, мускариновые холиноблокаторы, антибластомные средства, средства от нарушений эрекции, иммунодепрессанты, противопротозойные средства, антитиреоидные средства, анксиолитические средства, седативные средства, снотворные средства, нейролептики, в-блокаторы, сердечные ионотропические средства, кортикостероиды, диуретики, средства от болезни Паркинсона, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминового рецептора, средства для кератолиза, средства для регулирования содержания липидов, антиангинальные средства, ингибиторы сох-2, ингибиторы лейкотриена, макролиды, миорелаксанты, питательные вещества, опиоидные анальгетики, ингибиторы протеазы, половые гормоны, стимуляторы, мышечные релаксанты, средства против остеопороза, средства против ожирения, вещества, улучшающие когнитивные способности, средства от недержания мочи, пищевые масла, средства от доброкачественной гипертрофии простаты, жирные незаменимые кислоты и жирные заменимые кислоты. Дозировочная форма может содержать несколько активных веществ.
Более конкретные примеры активных веществ включают (не ограничивая общий список перечисленным) опиоиды, бензодиазепины, барбитураты и стимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамины, дронабинол, глютетимид, метилфенидат, набилон, анаболические стероиды, метилприлон, этхлорвинол, этинамат, фенфлурамин, мепробамат, пемолин, левометадил, бензфетамин, хлорфентермин, диэтилпропион, фентермин, мебутамат, хлортермин, фенилацетон, дронабинол, набилон, бенфетамин, хлоралгидрат, этхлорвинол, паральдегид, мидазолам и детропропоксифен.
В некоторых вариантах осуществления изобретения активным веществом является опиоидный агонист (или опиоид). Используемые опиоидные агонисты включают (без ограничения общего списка перечисленным): альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дигидроизоморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон,
- 25 009623 гидроморфодон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, пантопон, папаверетум, болеутоляющее, пентазоцин, фенадоксон, фендиметразин, фендиметразон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, пропилгекседрин, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный агонист выбирают из группы, состоящей из гидрокодона, морфина, гидроморфона, оксикодона, кодеина, леворфанола, меперидина, метадона, оксиморфона, бупренорфина, фентанила и производных, дипипанона, героина, трамадола, эторфина, дигидроэторфина, буторфанола, леворфанола и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения опиоидным агонистом является оксикодон, гидроморфон или гидрокодон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировочная форма для трансдермального введения может содержать фармакологически активное вещество, способное вызывать желаемый биологический или фармакологический эффект, включая (но не ограничивая общий список перечисленным): (1) влияние на жизненный процесс; (2) оказание профилактического действия на животное и предотвращение нежелательного эффекта, такое как предотвращение инфекции; (3) облегчение состояния, вызванное заболеванием или являющееся его симптомом, например боли или воспаления; и/или (4) облегчение, подавление или устранение заболевания, условия или симптома в организме животного. Действие активного вещества может быть локальным, таким как анестезия, или может быть системным или сочетанием указанных действий. Общие категории активных веществ в одном из вариантов осуществления изобретения могут включать (не ограничивая список перечисленным) ингибиторы АСЕ (ангиотензин превращающего фермента); гормоны аденогипофиза; блокирующие адренергический нейрон агенты; адренокортикостероиды; ингибиторы биосинтеза адренокортикостероидов; альфа-адренергические агонисты; альфа-адренергические антагонисты; селективные альфа-два-адренергические агонисты; мужские половые гормоны; средства против привыкания; антиандрогены; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противомикробные и противовирусные средства; анальгетики и анальгетические сочетания; средства от анорексии; противоглистные средства; средства от артрита; противоастматические средства; противосудорожные средства; антидепрессанты; противодиабетические средства; противодиарейные средства; противорвотные и прокинетические средства; противоэпилептические средства; антиэстрогены; противогрибковые средства; антигистаминные средства; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; мускариновые холиноблокаторы; средства от тошноты; антибластомные средства; противопаразитарные средства; противопаркинсонические средства; антитромбоцитарные средства; антипрогестины; противозудные средства; антипсихотические средства; антипиретики; антиспазматические средства; антихолинергические средства; антитиреоидные средства; противокашлевые средства; азаспиродекандионы; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы калиевых и кальциевых каналов, альфа блокаторы, бета блокаторы и антиаритмические средства; антигипертензивные средства; диуретики и антидиуретики; сосудорасширяющие средства, в том числе общего коронарного, периферического и церебрального действия; стимуляторы центральной нервной системы; сосудосужающие средства; препараты от кашля и простуды, включая противозастойные средства; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероиды, включая кортикостероиды; снотворные средства; иммунодепрессивные средства; миорелаксанты; парасимпатолитические средства; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; никотин и его кислые аддитивные соли; бензодиазепины; барбитураты; бензотиадиазиды; бета-адренергические агонисты; бета-адренергические антагонисты; селективные бета-один-адренергические антагонисты; селективные бета-два-адренергические антагонисты; желчные соли; средства, влияющие на объем и состав жидкостей в организме; бутирофеноны; средства, влияющие на кальцификацию; катехоламины; холинергические агонисты; реактиваторы холинэстеразы; дерматологические средства; дифенилбутилпиперидины; алкалоиды спорыньи; ганглиоблокирующие средства; гидантоины; средства для контроля кислотности желудочного сока и лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; гемопоэтические средства; гистамины; антагонисты 5гидрокситриптамина; лекарственные средства для лечения гиперлипипротеинемии; слабительные средства; метилксантины; ингибиторы моноаминоксидазы; нервно-мышечные блокаторы; органические нитраты; ферменты поджелудочной железы; фенотиазины; простагландины; ретиноиды; средства от спастичности и острых мышечных спазмов; сукцинимиды; тиоксантины; тромболитические средства; тиреоидные средства; ингибиторы канальцевого транспорта органических веществ; лекарственные средства, влияющие на подвижность матки; витамины и т. п. или их сочетания.
Дозировочная форма для трансдермального введения может включать активный компонент, который может содержать (не ограничивая общий список перечисленным): флурогестонацетат, гидроксипрогестерон, гидроксипрогестеронацетат, гидроксипрогестеронкапроат, медроксипрогестеронацетат, норэтиндрон, норэтиндронацетат, норэтистерон, норэтинодрел, дезогестрел, 3-кето дезогестрел, гестаден, левоноргестрел, эстрадиол, эстрадиолбензоат, эстрадиолвалерат, эстрадиолциприонат, эстрадиолдеканоат, эстрадиолацетат, этинилэстрадиол, эстриол, эстрон, местранол, бетаметазон, бетаметазонацетат, кор
- 26 009623 тизон, гидрокортизон, гидрокортизонацетат, кортикостерон, флуоцинолонацетонид, преднизолон, преднизон, триамцинолон, альдостерон, андростерон, тестостерон, метилтестостерон или их сочетания.
Дозировочная форма для трансдермального введения может включать активный компонент, который может содержать (не ограничивая общий список перечисленным): а) кортикостероид, например, кортизон, гидрокортизон, преднизолон, беклометазонпропионат, дексаметазон, бетаметазон, флуметазон, триамцинолон, триамцинолонацетонид, флуоцинолон, флуоцинолонацетонид, флуоцинолонацетат, клобетазолпропионат или аналогичные, или их сочетания; Ь) анальгетическое противовоспалительное средство, например ацетаминофен, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, индометацин, диклофенак, диклофенак-натрий, алклофенак, ибуфенак, оксифенбутазон, фенилбутазон, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, салициловая кислота, метилсалицилат, ацетилсалициловая кислота, 1-ментол, камфара, слиндак, толметин-натрий, напроксен, фенбуфен или аналогичные, или их сочетания; с) снотворное успокоительное средство, например, фенобарбитал, амобарбитал, циклобарбитал, лоразепам, галоперидол или аналогичные, или их сочетания; й) транквилизатор, например, фулфеназин, тиоридазин, диазепам, флуразепам, хлорпромазин или аналогичные, или их сочетания; е) антигипертензивное средство, например клонидин, клонидин гидрохлорид, бопинидол, тимолол, пиндолол, пропранолол, пропранолол гидрохлорид, бупранолол, инденолол, букумолол, нифедипин, бунитролол или аналогичные или их сочетания; ί) гипотензивный диуретик, например бендрофлуметиазид, политиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, бензилгидрохлортиазид, гидрохлортиазид, буметанид или аналогичные, или их сочетания; д) антибиотик, например пенициллин, тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, фрадиомицинсульфат, эритромицин, хлорамфеникол или аналогичные, или их сочетания; И) анестетик, например лидокаин, бензокаин, этиламинобензоат или аналогичные, или их сочетания; ί) другое анальгетическое средство, например ацетилсалициловая кислота, холинмагнийтрисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлузинал, напроксен и т.п.; _)) противозудное средство, например бизаболол, масло ромашки, хамазулен, аллантоин, Ό-пантенол, глицирретеновая кислота, кортикостероид, антигистаминные средства и т.п.; к) противомикробное средство, например метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, хлоркрезол, бензалконийхлориды, нитрофуразон, нистатин, сульфацетамид, клотриамазол или аналогичные, или их сочетания; 1) противогрибковое средство, например пентамицин, амфотерицин В, пирролнитрин, клотримазол или аналогичные или их сочетания; т) витамин, например витамин А, эргокальциферол, витамин Ό3, октотриамин, сложный эфир рибофлавина и масляной кислоты или аналогичные, или их сочетания; п) противоэпилептическое средство, например нитразепам, мепробамат, клоназепам или аналогичные, или их сочетания; о) антигистаминное средство, например дифенгидрамингидрохлорид, хлорфенирамин, дифенилимидазол или аналогичные, или их сочетания; р) противокашлевое средство, например декстрометорфан, тербуталин, эфедрин, эфедрин гидрохлорид или аналогичные, или их сочетания; с.|) половой гормон, например прогестерон, эстрадиол, эстриол, эстрон или аналогичные, или их сочетания; г) антидепрессант, например доксепин; 8) сосудорасширяющее средство, например нитроглицерин, изосорбид-нитрат, нитрогликоль, пентаэритритол тетранитрат, дипиридамол или аналогичные, или их сочетания; I) другое лекарственное средство, например, 5фторурацил, дигидроэрготамин, десмопрессин, дигоксин, метоклопрамид, домперидон, скополамин, скополамин гидрохлорид или аналогичные, или их сочетания; или аналогичные; или их сочетания.
Термин бензодиазепины обозначает бензодиазепин и активные вещества, являющиеся производными от бензодиазепина и способные оказывать подавляющее действие на центральную нервную систему. Бензодиазепины включают (не ограничивая общего списка перечисленным): альпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат и их смеси.
Барбитураты означают успокоительно-снотворные активные вещества, являющиеся производными барбитуровой кислоты (2,4,6,-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают (не ограничивая общего списка перечисленным): амобарбитал, апробарботал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и их смеси.
Стимуляторы - это активные вещества, стимулирующие центральную нервную систему. Стимуляторы включают (не ограничивая общий список перечисленным) амфетамины, такие как амфетамин, комплекс декстроамфетаминовой смолы, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, метоксизамещенные амфетамины, такие как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (ΜΌΜΑ) и их смеси.
Активное вещество может быть фармацевтическим препаратом, предназначенным для доставки в толстую кишку, включая (без ограничения общего списка перечисленным) средства, оказывающие местное действие в области толстой кишки для лечения таких заболеваний толстой кишки, как синдром повышенной раздражимости кишки, болезнь раздражимой кишки, болезнь Крона, запор, послеоперационная атония, желудочно-кишечные инфекции, и терапевтическими средствами, доставляющими антигенный материал в лимфоидную ткань. Активные вещества для лечения заболеваний толстой кишки включают (не ограничивая список перечисленным): 5-Α8Α; стероиды, такие как гидрокортизон и будесонид; слабительные средства; средства для разжижения стула; октреотид; цизаприд; антихолинергические средства; опиоиды; блокаторы кальциевых каналов; ДНК для доставки в клетки кишки; глюкозамин; ингибиторы тромбоксан А2 синтетазы, такие как К1йодге1 (Ридогрель); антагонисты 5НТЗ, такие как ондан
- 27 009623 сетрон; антитела против инфекционных бактерий, каких как С1ойпбшт бйТюбе; и противовирусные средства, например, для профилактики ВИЧ.
Активное вещество может также быть фармацевтическим препаратом, который проявляет системную активность и абсорбция которого улучшена в области толстой кишки. Такие активные вещества включают полярные соединения, такие как гепарины; инсулин; кальцитонины; гормон роста человека (НОН); гормон, стимулирующий выделение гормона роста (СНКН); интерфероны; соматостатин и аналоги, такие как октреотид и вапреотид; эритропоэтин (ЕРО); колониестимулирующий гранулоцитарный фактор (6С8Е); паратиреоидный гормон (РТН); рилизинг-фактор лютеннизирующего гормона (ЬНКН) и его аналоги; атриальный натрийуретический пептид (ΆΝΡ); вазопрессин; десмопрессин; генетически родственный кальцитонину пептид (ССКР); и анальгетики.
Противодействующее вещество
Противодействующим веществом может быть любое фармацевтическое активное вещество, которое, по меньшей мере, частично ослабляет или блокирует хотя бы одно биологическое действие по меньшей мере одного активного вещества, присутствующего в дозировочной форме, или которое создает неприятное действие при абсорбции достаточного его количества в кровоток животного или пациента. Примеры противодействующих веществ включают (но не ограничиваются перечисленным) антагонисты любого терапевтически активного агониста. Антагонисты могут предотвращать, ослаблять или задерживать фармакологическое действие активного вещества. Кроме того, антагонистами могут быть горькие на вкус вещества, вещества, вызывающие тошноту и/или рвоту. Если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется опиоидный агонист, то в качестве противодействующего вещества может использоваться опиоидный антагонист. Аналогично, если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется бензодиазепин, то в качестве противодействующего вещества может использоваться антагонист бензодиазепина. Если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется барбитурат, то в качестве противодействующего вещества может использоваться антагонист барбитурата. Если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется амфетамин, то в качестве противодействующего вещества может использоваться антагонист амфетамина. Если активное вещество является токсичным в дозе свыше обычного терапевтического диапазона, т. е. при наличии значительного потенциала для передозировки в качестве противодействующего вещества может использоваться антидот к токсичному активному веществу.
В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество является опиоидным антагонистом. Опиоидные антагонисты, которые могут использоваться в данном изобретении, включают (без ограничения общего списка перечисленным): налоксон, налтрексон, налмефен, налбуфин, налорфин, циклазацин, циклазоцин, леваллорфан, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный антагонист является налмефеном, налоксоном, налтрексоном или фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления изобретения опиоидный антагонист является солью налтрексона, такой как налтрексона гидрохлорид.
Используемые соли опиоидных антагонистов включают соли, образованные кислотой и основной азотной группой опиоидного антагониста. Примеры солей опиоидных антагонистов включают (но не ограничиваются перечисленным): сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изониконинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, ртолуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Другие соли опиоидных антагонистов включают соли, полученные из антагониста, имеющего кислотную функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают (не ограничивая общий список перечисленным) указанные выше в абзаце, посвященном термину фармацевтически приемлемая соль.
Антагонисты бензодиазепина, которые могут использоваться в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включают (не ограничивая список перечисленным) флумазенил.
Антагонисты барбитуратов, которые могут использоваться в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включают (не ограничивая список перечисленным) описанные здесь амфетамины.
Антагонисты стимуляторов, которые могут использоваться в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включают (не ограничивая список перечисленным) описанные здесь бензодиазепины.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения противодействующее вещество является веществом, вызывающим нежелательную физиологическую реакцию, такую как рвота. Этот тип противодействующего вещества может использоваться с любым типом терапевтического вещества, включая опиоид, бензодиазепин, барбитурат или стимулятор. Примеры вызывающих рвоту веществ, пригодных для использования в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включа
- 28 009623 ют любое лекарственное средство, которое после введения безопасно и эффективно вызывает рвоту, в т.ч. (без ограничения общего списка перечисленным) ипекакуана и апоморфин.
В одном варианте осуществления данного изобретения дозировочная форма выполнена таким образом, что отношение противодействующего вещества к активному веществу, высвобожденному или иным образом абсорбированному в кровоток, составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В других вариантах осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. В других вариантах осуществления изобретения дозировочная форма выполнена таким образом, что отношение противодействующего вещества к активному веществу в дозировочной форме составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В других вариантах осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. В другом варианте осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу, высвобожденному из дозировочной формы в случае проведения манипуляций с ней, например разжевывания, выделения, механического разрушения, составляет от 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1.
Способы лечения или предотвращения боли
В соответствии с данным изобретением дозировочная форма для трансдермального введения может использоваться для введения пациенту, например человеку, анальгетически эффективного количества опиоида для лечения или предотвращения боли. Дозировочная форма для трансдермального введения может использоваться для лечения или предотвращения острой или хронической боли. Например, дозировочная форма для трансдермального введения может использоваться для (без ограничения общего списка перечисленным) лечения или предотвращения боли при раке, центральной боли, боли при родах, боли при инфаркте миокарда, боли в поджелудочной железе, колик, послеоперационной боли, головной боли, мышечной боли, боли в костях и боли, связанной с интенсивной терапией.
В соответствии со способами данного изобретения в одном из вариантов его осуществления дозировочная форма для трансдермального введения контактирует с кожей пациента, и дозировочная форма для трансдермального введения высвобождает опиоид, который абсорбируется через кожу. Количество абсорбированного в организм пациент опиоида соответствует анальгетически эффективному. Дозировочная форма для трансдермального введения может обеспечивать замедленную и непрерывную доставку анальгетически эффективного количества опиоида. В другом варианте осуществления изобретения при нанесении на кожу дозировочная форма для трансдермального введения обеспечивает в установившемся состоянии поток лекарственного средства приблизительно 10 мкг/см2/ч, как описано в публикации патентной заявки США № 2003/0026829 А1 (Уепка1гатап и др.), раскрытие которой включено сюда путем ссылки.
В одном варианте осуществления данного изобретения предложен способ лечения боли с помощью одной из описанных здесь дозировочных форм, причем дозировочная форма может обеспечить отношение противодействующего вещества к активному веществу, высвобожденному или иным образом абсорбированному в кровоток, которое составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1 в случае, если дозировочная форма применяется не по назначению. Например, может быть предпринята попытка извлечь активное вещество из дозировочной формы растворителем, таким как жидкость или газ. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировочная форма, с которой выполняют подобные манипуляции, будет высвобождать как противодействующее, так и активное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения в случае проведения манипуляций с дозировочной формой отношение противодействующего вещества к активному веществу при высвобождении составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. В других вариантах осуществления изобретения способ лечения боли предполагает применение описанной здесь дозировочной формы, в которой отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В других вариантах осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1.
Наборы
Настоящее изобретение также относится к набору, включающему по меньшей мере одну дозировочную форму согласно изобретению. В одном варианте осуществления изобретения дозировочная форма находится в контейнере, например бутылке или коробке. В другом варианте осуществления изобретения набор также содержит инструкции по применению дозировочной формы для лечения пациента, например, от боли. В одном варианте осуществления изобретения инструкции могут содержаться на приклеенной к контейнеру этикетке или быть напечатаны прямо на контейнере. В другом варианте осуществления инструкции могут содержаться на листке, сложенном в контейнер или в упаковку, внутри которой находится контейнер. В инструкциях также может указываться, что дозировочная форма и/или ее применение разработаны с целью снижения возможностей злоупотребления, неправильного использования или использования дозировочной формы не по назначению.
Примеры.
Приведенные далее примеры призваны помочь в понимании изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение, описанное здесь и в формуле изобретения. Варианты изобрете
- 29 009623 ния, включая взаимозаменяемое использование всех эквивалентов, известных сейчас или тех, которые будут разработаны в будущем, отвечающие знаниям специалистов в данной области техники, изменения в составе и незначительные изменения в проведении экспериментов должны считаться входящими в объем притязаний настоящего изобретения.
Способы испытаний и компоненты дозировочных форм
Способ испытания проникновения сквозь кожу ίη νίίτο
Указанные в приведенных ниже примерах данных проникновения через кожу были получены следующим способом испытания. 5,0 см2 трансдермальной накладки вырезали с помощью матрицы из центральной части 10,0 см2 накладки (активная область 5,0 см2) для использования в качестве тестового образца. Высвобождающую накладку удалили, и накладку приложили к коже с трупа человека и прижали для достижения равномерного контакта с кожей. Полученный слоистый материал накладки/кожи положили накладкой вверх на отверстие в нижней части вертикального диффузионного элемента. Диффузионный элемент собрали и нижнюю часть заполнили 25 мл теплой (32°С) рецепторной жидкостью (0,1 М фосфатный буфер, рН 6,8) так, чтобы рецепторная жидкость контактировала с кожей. Отверстие для отбора проб было закрыто за исключением моментов, когда оно использовалось.
На протяжении всего эксперимента элементы держали при температуре 32±2°С. Рецепторную жидкость перемешивали магнитной мешалкой на протяжении всего эксперимента для обеспечения равномерности пробы и снижения диффузионного барьера на дермальной стороне кожи. Весь объем рецепторной жидкости удаляли в определенные промежутки времени и немедленно заменяли новой жидкостью. Отобранную жидкость фильтровали через 0,45 мкм фильтр. Затем последние 1-2 мл анализировали на содержание активного вещества, например фентанила, используя обычные методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: ΖοΛαχ ЗВ Ар, 50 х 4,6 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза: 3-20% изопропанол в 22 мМ фосфатном буфере; скорость потока: 1,5 мл/мин; датчик: УФ при 230 нм; объем впрыскивания: 10 мкл; Время проведения: 6 мин). Общее количество фентанила, проникающего через кожу, рассчитывали и регистрировали в мкг/см2. Если не указано иного, полученные результаты представляют собой среднее значение 8 повторений опыта.
Способ выделения растворителем
Тестовые образцы представляли собой 3,5 см2 накладки для трансдермального введения. Растворитель для выделения выбирали из следующих растворителей: забуференный солевой раствор (РВЗ, 0,1 М фосфатный буфер для рН 6,5, 0,5 М хлорида натрия); диэтиловый эфир (чистый для анализа с консервантом ВНТ); деионизированная (ΌΙ) вода; этанол (И8Р, абсолютный); этилацетат (качество для ВЭЖХ).
мл раствора для выделения налили в 40 мл емкость. Прилипающую к коже сторону накладки приложили к ободку емкости таким образом, что накладка полностью закрыла отверстие емкости. Для закрытия емкости на накладку установили закручивающуюся тефлоновую крышку с диафрагмой. Закрытую емкость держали в вертикальном положении в течение не более одного часа перед встряхиванием.
Емкость встряхивали на вибростоле (1КА ΡαόοΓ^ΙιηίΚ 501 Ωίβίΐαί ЗНакег) при 250 об/мин. В определенные интервалы времени - 5, 15 и 30 мин - отбирали 0,5 мл аликвоты через резиновую крышку шприцом. Каждую аликвоту помещали в 1 мл емкость. В случае, когда растворителем для выделения был этилацетат или эфир, его испаряли досуха. Метанол (0,5 мл, качество для ВЭЖХ) добавляли в образец, перемешивали и анализировали на содержание активного и противодействующего вещества с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. В случае если растворителем для выделения была вода или этанол, образцы непосредственно анализировали на содержание активного и противодействующего вещества с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
Способ механического разделения
Тестовые образцы представляли собой 10,0 см2 накладки для трансдермального введения (активная область 5,0 см2). Испытание каждой из накладок того или иного типа проводили десять человек. Проводившие испытание получили схемы, на которых были обозначены отдельные компоненты накладки. Испытатели также имели в своем распоряжении инструменты: скальпели, пинцеты и липкую ленту. Каждый испытатель получил инструкции попытаться в течение одного часа механически разделить накладку на части с тем, чтобы отделить активное вещество, например фентанил, от противодействующего вещества, например налтрексона. Отделенный материал, который должен был содержать фентанил и не содержать налтрексона, помещали в 40 мл емкость, экстрагировали приблизительно 5 мл метанола и испытывали с помощью ВЭЖХ на наличие фентанила и налтрексона. Результаты представляли в виде среднего количества фентанила, полученного из каждой накладки, и отношения фентанила к налтрексону в выделенном материале.
Сополимер А. Получение раствора сополимера изооктилакрилата/2-гидроксиэтилакрилата/Екасй:е 1010.
Маточную смесь получали путем объединения изооктилакрилата (714,00 г), 2-гидроксиэтилакрилата (523,00 г), макромономера полиметилметакрилата (52,00 г) из ЕЬУАСПЕ™ 1010 (доступного от 1С1 АстуЕск), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрила) (2,60 г), этилацетата (1245,50 г) и изопропанола (45,50 г). Полученный раствор разделили на равные части и поместили в шесть 1-квартовых (0,95 л) бутылочек из янтарного стекла. Бутылочки продували в течение 2 мин азотом со скоростью потока 1 л/мин.
- 30 009623
Бутылочки запечатывали и помещали во вращающуюся водяную баню при 57°С на 24 ч. Через 24 ч бутылочки вынимали из вращающейся водяной бани, распечатывали, разбавляли 76 г метанола на бутылочку, смешивали до однородности и рекомбинировали в 1 галлоновой (3,8 л) стеклянной емкости. Процент твердых веществ в полученном сополимере составлял 40,5%. Присущая вязкость (0,15 г/дл раствора полимера в этилацетате, измеренная при 27°С) составляла 0,77 дл/г.
Сополимер В. Получение раствора сополимера 2-этилгексилакрилата/диметиламиноэтилакрилат метилхлорида четвертичного/метоксиполиэтиленгликоль 400 акрилата.
Маточную смесь получали путем объединения 2-этилгексилакрилата (234 г), диметиламиноэтилакрилата метилхлорида четвертичного (90 г), метоксиполиэтиленгликоля 400 акрилата (54 г), метанола (200,84 г) и ацетона (221,14 г). Полученный раствор разделили на равные части и поместили в две одноквартовых (0,95 л) бутылочки из янтарного стекла. Бутылочки продували в течение 2 мин азотом со скоростью потока 1 л/мин. Бутылочки запечатывали и помещали во вращающуюся водяную баню при 57°С на 24 ч. Через 24 ч бутылочки вынимали из вращающейся водяной бани и охлаждали. Метанол (50 г) и ацетон (50 г) добавляли в каждую бутылочку и смешивали до однородности. Полученные растворы обрабатывали радикальными инициаторами в течение еще 6 ч при 57°С для уменьшения количества остаточных мономеров. Полученные растворы сополимера в двух бутылочках рекомбинировали в одногаллоновой (3,8 л) стеклянной емкости. Процент твердых веществ в полученном сополимере составлял 36,3%. Вязкость по Брукфильду составила 835 сП.
Сополимер С. Получение раствора сополимера полимочевины
Полиоксипропилендиамин (198,75 г, 1ейатше® Ό2000, Нипйтап Со., Хьюстон, Техас), полиоксиалкиленамин (66,25 г, 1ейатше® ХТ1 502, Нийьтап Со., Хьюстон, Техас), 2-метил-1,5-пентандиамин (0,44 г) и 2-пропанол (301,14 г) добавляли в одноквартовую (0,95 л) емкость и смешивали до однородности. Затем в емкость добавляли дициклогексилметан-4,4'-диизоцианат (35,70 г) с промывкой 2пропанолом и смешивали в течение 16 ч с получением раствора полимера.
Полученный раствор наносили ножом с толщиной во влажном состоянии 22 мил (559 мкм) на используемую в процессе покрытую силиконом высвобождающую накладку и сушили в течение 4 мин при 110°Р (43°С), 4 мин при 185°Р (85°С) и 4 мин при 200°Р (93,3°С). Высушенный сополимер (161,8 г) затем добавляли в ацетон (242,7 г) для получения раствора с 40,1% содержанием твердых веществ.
Получение пористой полиэтиленовой пленки
Пористую полиэтиленовую пленку получали согласно способу, описанному в патенте США № 4539256 (8Ыртап), раскрытие которого включено во всей полноте и для всех целей путем ссылки. Вкратце, расплавленный полиэтилен высокой плотности (ЕшаШепе® 7208, ЛюПпа РеЧосЫеписаК Хьюстон, Техас) смешивали с минеральным маслом класса качества И8Р(СЬеугоп 8ирег1а® \У1Ше 011 31, СЬеугоп Ргобис18 Со., Сан-Рамон, Калифорния) и экструдировали на охлаждаемое водой колесо, после чего формировали заполненную маслом мембрану. Затем масло удаляли путем промывания растворителем и растягивали материал в двух направлениях для получения пористой пленки толщиной 5 мил (127 мкм). Пористая пленка была на 74% пористой и имела размер пор 250 нм в точке насыщения Поверхность пленки, контактирующая охлаждаемым водой колесом, называется стороной колеса. Пористой пленке придали гидрофильные свойства путем трех последовательных плазменных травлений в силановой и кислородной плазме.
Пример 1.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 7а, Ь получали следующим образом. Фентанил (19,5 г) добавляли в метанол (23,5 г) и смешивали до полного растворения фентанила. В этот раствор добавляли сополимер (251,6 г раствора изооктилакрилата/2-гидроксиэтилакрилата/Е1уасйе 1010 - см. Сополимер А выше) и перемешивали до получения равномерного состава покрытия. Состав покрытия наносили ножом на силиконовую высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Р (43°С), 4 мин при 185°Р (85°С) и 4 мин при 200°Р (93,3°С). Масса полученного покрытия составляла 12,6 мг/см2 (единицы мг/см2 часто используются в данной области техники, когда речь идет о компонентах и покрытиях толщиной менее 4 мм). Полученное покрытие содержало 16,0% фентанила. Покрытую накладку ламинировали на используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку для временного хранения высушенного фентанил-сополимерного покрытия.
Получали раствор налтрексона в тетрагидрофуране с концентрацией 0,2658 г/мл. Раствор налтрексона наносили на сторону колеса пористой полиэтиленовой пленки, описанной выше, и сушили 20 мин при 125°Р (51,7°С). Концентрация налтрексона в полученной пленке составила 3,11 мг/см2.
Затем на сторону колеса пропитанной налтрексоном пленки с помощью стержня Майера № 5 нанесли фторполимерное покрытие из 30% (мас./мас.) тетрафторэтилен-гексафторпропиленвинилиденфторидного тройного сополимера (ТНУ 220, Эупеоп, Оукдейл, Миннесота) в ацетоне. Полученная пленка в высушенном состоянии имела номинальную толщину приблизительно 0,15 мил (4 мкм).
Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с фентанилового покрытия и высушенное покрытие ламинировали на фторполимерное покрытие на пористой полиэтиленовой пленке для получения многослойной структуры.
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2 . Через всю толщину 3,5
- 31 009623 см2 накладок пробивали девять примерно равномерно расположенных отверстий, каждое площадью 0,013 см2. Перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к стороне пористой полиэтиленовой пленки напротив фторполимерного покрытия на каждой 3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Через всю толщину 5,0 см2 накладок пробивали пятнадцать примерно равномерно расположенных отверстий, каждое площадью 0,013 см2. Перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к стороне пористой полиэтиленовой пленки напротив фторполимерного покрытия на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя Р8Л, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон.
Проникновение фентанила и налтрексона через кожу с трупа человека определяли с помощью описанного выше способа испытания проникновения сквозь кожу ΐη νΐΐίο. Результаты приведены в табл. 1 и 2. Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 3. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 4.
Таблица 1
Результаты испытания проникновения сквозь кожу ΐη νίίτο
Пример Средний поток - фентанил (мкг/см2/ч)
№ 4ч 8ч 12ч 24 ч 36 ч 48 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч 168 ч
1 0,0 0,4 0,9 1,2 1,3 1,1 1,1 1,0 1,0 0,9 0,9
2 0,0 0,2 0,5 0,9 1,1 1,о 1,0 0,9 1,0 0,9 0,9
3 0,7 2,4 3,5 3,8 4,3 4,3 4,4 4,4 3,6 3,5 3,2
Результаты испытания проник!
Пример Средний поток -
№ 4 ч 8ч 12ч 24 ч 36 ч
1 0,52 0,00 0,01 0,00 0,09
2 0,21 0,00 0,00 0,00 0,00
3 0,09 0,00 0,00 0,00 0,02
Таблица 2
новения сквозь кожу ΐη νίίτο
- налтрексон (мкг/см2/ч)
48 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч 168 ч
0,01 0,05 0,14 0,01 0,02 0,03
0,00 0,01 0,05 0,00 0,00 0,00
0,01 0,01 0,00 0,01 0,01 0,01
Таблица 3
Результаты испытания выделения растворителем
Пример № Раствори- тель Отношение фентанил/ налтрексон Выделенный налтрексон [мг] Выделенный фентанил [мг]
5 мин 15 мин 30 мин 5 мин 15 мин 30 мин 5 мин 15 мин 30 мин
1 ϋΙвода 53,8 70,9 57,6 0,0 0,0 0,0 0,1 0,2 0,3
1 РВ8 37,0 32,0 14,1 0,1 0,2 0,3 0,2 о,з 0,4
1 Этанол 171 50,8 22,7 0,0 0,1 0,3 3,6 4,8 5,2
1 Этилацетат 1,1 0,8 0,7 4,4 6,5 7,6 4,7 4,9 5,1
1 Диэтиловый эфир 4,9 3,9 2,1 0,9 2,0 3,3 4,0 4,3 4,2
2 ϋΐвода 1,0 1,0 0,9 0,1 0,2 0,4 0,1 0,2 0,3
2 РВ8 0,8 0,9 1,0 0,2 0,4 0,4 0,2 0,3 0,4
2 Этанол 3,4 2,2 1,4 1,1 2,2 3,8 3,8 4,8 5,1
2 Этилацетат 3,7 2,4 1,9 1,7 2,7 3,4 5,2 5,7 5,8
2 Диэтиловый эфир 4,5 2,3 1,5 1,0 2,1 3,2 3,9 4,4 4,6
3 ϋΐвода 1,2 1,8 1,2 0,2 0,4 0,6 0,1 0,3 0,4
3 РВ8 2,0 1,5 1,2 0,1 0,2 0,4 0,2 0,3 0,4
3 Этанол 3,5 2,1 1,2 1,2 2,5 4,4 4,0 5,2 5,2
3 Этилацетат 1,7 1,2 1,0 3,6 5,2 4,6 5,3 5,4 4,4
3 Диэтиловый эфир 2,5 1,2 0,8 2,2 3,9 5,8 3,9 4,5 4,8
- 32 009623
Таблица 4
Результаты испытания механического разделения
Пример № Фентанил [мг/накладка] Налтрексон [мг/накладка] Отношение фентанил/ налтрексон
1 1,2 0,7 1,7
2 1,3 1,4 0,9
3 0,9 1,4 0,6
Пример 2.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 6а, Ь получали следующим образом. Резервуарный компонента антагониста получали следующим образом. Налтрексон (13,55 г) добавляли в сополимер (149,4 г раствора сополимера 2-этилгексилакрилата/диметиламиноэтилакрилат метилхлорида четвертичного/метоксиполиэтиленгликоля 400 акрилата - см. сополимер В выше) и смешивали до однородности. Состав покрытия наносили ножом на силиконовую высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Е (43°С), 4 мин при 185°Р (85°С) и 4 мин при 200°Р (93,3°С). Масса полученного высушенного покрытия составляла 14,2 мг/см2.
Высушенное фентанил-сополимерное покрытие получали, как описано в примере 1. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного фентанил-сополимерного покрытия, и высушенное фентанил-сополимерное покрытие ламинировали на этиленвинилацетатную сторону слоистой пленки из полиэтилентерефталата (РЕТ) и этиленвинилацетата толщиной 2,0 мил (51 мкм) (8со1сйрак™ 9732, 3М, Сент-Пол, Миннесота).
Полученную многослойную структуру превращали в части 3,5 и 5,0 см2. Через всю толщину 3,5 см2 частей пробивали девять примерно равномерно расположенных отверстий, каждое площадью 0,013 см2. Через всю толщину 5,0 см2 частей пробивали пятнадцать примерно равномерно расположенных отверстий, каждое площадью 0,013 см2.
РЕТ сторону каждой многослойной 3,5 или 5,0 см2 детали ламинировали к открытой поверхности высушенного налтрексонового покрытия для получения многослойной структуры. Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2, соответственно.
Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя Р8А, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт™ подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон.
Проникновение фентанила и налтрексона через кожу с трупа человека определяли с помощью описанного выше способа испытания проникновения сквозь кожу ίη уйго. Результаты приведены в табл. 1 и 2. Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 3. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 4.
Пример 3.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 6а, Ь получали следующим образом. Высушенное налтрексоновое покрытие получали следующим образом. Налтрексон (14,00 г), ацетон (35,1 г), тетрагидрофуран (13,1 г) и сополимер (140 г раствора в ацетоне с 40,1% твердого вещества сополимера полимочевины - см. сополимер С выше) соединяли и перемешивали до однородности. Полученную композицию наносили на используемую в процессе покрытую силиконом высвобождающую накладку и сушили в течение 4 мин при 110°Е (43°С), 4 мин при 185°Е (85°С) и 4 мин при 200°Е (93,3°С). Полученное высушенное покрытие содержало 20,0 процентов налтрексона. Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 15,7 мг/см2.
Высушенное фентанил-сополимерное покрытие получали, как описано в примере 1. Высушенное фентанил-сополимерное покрытие ламинировали на полиэтилентерефталатную сторону слоистой пленки из полиэтилентерефталата и этиленвинилацетата толщиной 2,0 мил (51 мкм) (8со1сйрак™ 9732, 3М, Сент-Пол, Миннесота).
Полученную многослойную структуру превращали в части 3,5 и 5,0 см2. Через всю толщину 3,5 см2 частей пробивали девять равномерно расположенных отверстий, каждое площадью 0,013 см2. Через всю толщину 5,0 см2 частей пробивали пятнадцать равномерно расположенных отверстий, каждое площадью 0,013 см2.
Этиленвинилацетатную сторону каждой многослойной 3,5 или 5,0 см2 детали ламинировали к открытой поверхности высушенного налтрексонового покрытия для получения многослойной структуры.
- 33 009623
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2, соответственно.
Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегш приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя РЗА, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт™ подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон.
Проникновение фентанила и налтрексона через кожу с трупа человека определяли с помощью описанного выше способа испытания проникновения сквозь кожу ίη νίΐΓο. Результаты приведены в табл. 1 и 2. Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 3. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 4.
Пример 4.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 1а, Ь получали следующим образом. Фентанил (10,3 г) добавляли в метанол (12,4 г) и смешивали до полного растворения фентанила. В этот раствор добавляли сополимер (86,1 г раствора изооктилакрилата/2-гидроксиэтилакрилата/Екасйе 1010 (57/39/4) - см. сополимер А выше) и перемешивали до получения равномерного состава покрытия. Состав покрытия наносили ножом с прорезями на силиконовую высвобождающую накладку, используя неровности для формирования полосок клея. Покрытые полоски имели ширину приблизительно 5 мм и разделялись областями без покрытия шириной около 1,5 мм. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Р (43°С), 4 мин при 185°Р (85°С) и 4 мин при 200°Р (93,3°С). Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 10,5 мг/см2 в покрытых областях. Полученное покрытие содержало 17,1 процентов фентанила. Покрытую накладку ламинировали на используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку для временного хранения высушенного фентанил-сополимерного покрытия.
Пленку из поливинилового спирта (РУА) получали из следующих исходных растворов. Исходный раствор А получали путем добавления 50,0 г поливинилового спирта (87-89% гидролизованный, молекулярная масса 124 000 - 186 000) в емкость с 450,0 г деионизованной воды. Смесь нагревали на горячей пластине и постоянно перемешивали до получения гомогенного раствора (приблизительно 30 мин). Исходный раствор В получали путем добавления 4,0 г полиакриловой кислоты (молекулярная масса 1250000) в 196,3 г деионизованной воды и перемешивания до однородности. Исходный раствор С получали путем добавления 22,9 г глицерилмонолаурата к 37,7 г изопропилового спирта и 16,0 г деионизованной воды. Смесь нагревали в печи при 140°Р (60°С) в течение 30 мин для растворения глицерилмонолаурата. Исходный раствор А (305,0 г) смешивали с исходным раствором В (99,8 г) до однородности. В этот раствор добавляли исходный раствор С (58,3 г) и смешивали до однородности. Полученный раствор имел процентное содержание твердых веществ 11% и состав - 61:4:35 поливиниловый спирт:полиакриловая кислота: глицерилмонолаурат.
Этот раствор наносили ножом с толщиной во влажном состоянии 10 мил (254 мкм) на покрытую силиконом высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 минуты при 185°Р (85°С) и 6 мин при 225°Р (107°С) с образованием пленки РУА. Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 2 мг/см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного фентанил-сополимерного покрытия, и высушенное покрытие ламинировали на пленку РУА с образованием РУА-фентанилового слоистого покрытия.
Резервуарный компонент антагониста получали, как описано в примере 2. Полученное высушенное покрытие содержало 20,0 процентов налтрексона. Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 14,2 мг/см2.
Открытую поверхность высушенного налтрексонового покрытия ламинировали к открытой поверхности РУА слоистого РУА-фентанилового покрытия для получения многослойной структуры.
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой
3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя РЗА, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон.
Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 5. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 6.
- 34 009623
Таблица 5
Результаты испытания выделения растворителем
Пример № Растворитель Отношение фентанил/ налтрексон Выделенный налтрексон |мг] Выделенный фентанил [мг]
5 мин 15 мни 30 мин 5 мин 15 мин 30 мин 5 мин 15 мин 30 мин
4 О! вода 423 16,3 7,7 0,0 0,1 0,2 0,1 0.2 0.3
4 РВ5 2.2 1.4 1,0 0,1 0,2 0,4 0,2 0,3 0,4
4 Этанол 1385 84,4 34,4 0,0 0.1 0,1 2,9 4,0 4,2
4 Эгилацетат 136 62,7 28,1 0,0 0,1 0,2 4 Л 4,4 4,5
4 ' Ди этиловый эфир 377 131 55,8 0,0 0,0 0,1 3.3 3,8 3.9
5 ϋίвола м,о 10,6 7,5 0,1 0,2 0.4 0,1 0,3 0,6
5 РВ5 24,4 37,8 14,9 од од 0,6 0,7 1.3 1,8
5 Этанол 2254 227 101 0,0 I 0,0 0,1 5,0 7,3 7,6
5 Этилацетат 68,7 22,7 10,4 0,1 0,3 0,8 5,5 5.7 5.9
5 Диэтиловый эфир 203 120 67,3 0,0 0,0 Ί 4,5 4,7 4,8
6 О] вода 4.5 1.3 о,б 0,0 од 0,5 од 0,2 0,3
6 РВ5 2,2 1,6 0,9 0.1 0.2 0,4 0,2 0.3 0,4
6 Этанол 152 35.6 9,1 0,0 0,2 0.7 зд 4,4 4.7
6 Этилацетат 68.5 ИЛ 3,6 0.1 0,4 1.2 4Д 4,4 4,5
6 Диэталовый эфир 19.7 12,3 7,5 0.2 0.3 0,5 3,3 3,7 3.9
7 01 вода 4,0 0,7 0,5 0.0 0,4 0.8 од 0,3 0,4
7 РВ5 4,6 2,5 1,5 0.2 0,5 1Д 0,6 1,1 1,5
7 Этанол 320 67.4 13.3 0,0 од 0,6 4,4 5,8 6.1
7 Этилацетаг 71,5 22,2 4,5 од 0,2 1,2 5Д 5Д 5,3
7 Ди этиловый эфир 25,8 18,0 11,6 0,2 0,3 0,4 4,3 4.2 4,6
8 ΟΙ вода 1.7 1,5 1,2 од 0,2 0,3 0,1 0,2 0,2
8 ΡΒΞ 3,6 1,7 1,1 0,2 0,4 1,1 0,1 0,3 0,4
8 Этанол 9,9 3,5 1,5 0,4 1.9 3,9 2,4 4,1 4.3
8 Этилаиетат н/п н/п н/п н/н н./п н/п н/п н/п и/ц
8 Ди ЭТИЛОВЫЙ эфир 3.4 1.5 0,9 1.6 4,1 6,5 3,6 4,1 4,5
9 □ί вода 0,7 0,7 0,7 0,2 0,4 0,7 0,1 0,3 0,5
9 РВ8 0,6 ОД 0,3 0,8 3,6 5,8 0,4 1,0 1,6
9 Этанол 3,9 1,3 1,0 1,3 4,4 5,8 4Д 5,4 5,7
9 Этилацетат 3,8 2,0 1,3 1.4 2,9 4,4 5.2 5,6 5,6
9 Ди Этиловый эфир 1,5 1,0 0,8 2,5 4,8 6,3 3,3 4,3 4,7
Таблица 6
Результаты испытания механического разделения
Пример № Фентанил [мг/накладка] Налтрексон [мг/накладка] Отношение фентанил/налтрексон
4 0,8 1,2 0,7
5 1,3 0,4 3,6
6 1,7 1,5 1Д
7 1,6 1,3 1,2
8 н/п н/п н/п
9 1,2 0,5 2,5
-35009623
Пример 5.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 1а, Ь получали следующим образом. Фентанил (10,3 г) добавляли в метанол (12,4 г) и смешивали до полного растворения фентанила. В этот раствор добавляли метиллаурат (15,0 г) и сополимер (85,6 г раствора изооктилакрилата/2гидроксиэтилакрилата/Екасйе 1010 - см. сополимер А выше) и перемешивали до получения равномерного состава покрытия. Состав покрытия наносили ножом с прорезями на силиконовую высвобождающую накладку, используя неровности для формирования полосок клея. Покрытые полоски имели ширину приблизительно 5 мм и разделялись областями без покрытия шириной около 1,5 мм. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Р (43°С), 4 мин при 185°Р (85°С) и 4 мин при 200°Р (93,3°С). Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 14,1 мг/см2 в покрытых областях. Полученное покрытие содержало 17,1% фентанила. Покрытую накладку ламинировали на используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку для временного хранения высушенного фентанилметиллаурат-сополимерного покрытия.
Пленку РУЛ получали как описано в примере 4. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного фентанил-сополимерного покрытия и высушенное покрытие ламинировали на пленку РУА с образованием РУА-фентанилового слоистого покрытия.
Резервуарный компонент антагониста получали, как описано в примере 2. Полученное высушенное покрытие содержало 20,0 процентов налтрексона. Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 14,2 мг/см2.
Открытую поверхность высушенного налтрексонового покрытия ламинировали к открытой поверхности РУА слоистого РУА-фентанилового покрытия для получения многослойной структуры.
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой
3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя Р8А, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон.
Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 5. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 6.
Пример 6.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 1а, Ь получали следующим образом. Слоистое РУА-фентаниловое покрытие получали как описано в примере 4. Высушенное налтрексоновое покрытие получали, как описано в примере 3. Открытую поверхность высушенного налтрексонового покрытия ламинировали к открытой поверхности РУА слоистого РУА-фентанилового покрытия для получения многослойной структуры.
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой
3,5 см накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя Р8А, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон.
Проникновение через кожу с трупа человека определяли с помощью описанного выше способа испытания проникновения сквозь кожу ίη νίίΓΟ. Результаты приведены в табл. 1. Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 2.
Пример 7.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 1а, Ь получали следующим образом. Слоистое РУА-фентаниловое покрытие получали, как описано в примере 5. Высушенное налтрексоновое покрытие получали, как описано в примере 3. Открытую поверхность высушенного налтрексонового покрытия ламинировали к открытой поверхности РУА слоистого РУА-фентанилового покрытия для получения многослойной структуры.
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой
3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия, перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к высушенному налтрексоновому покрытию на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя Р8А, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт подреза
- 36 009623 ли таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон.
Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 5. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 6.
Пример 8.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 1а, Ь получали следующим образом. Получали раствор налтрексона в тетрагидрофуране с концентрацией 30,0% (мас./мас.). Раствор налтрексона наносили на сторону колеса пористой полиэтиленовой пленки, описанной выше, и сушили 12 мин при 125°Р (51,7°С). Концентрация налтрексона в полученной пленке составила 3,2 мг/см2.
Раствор с процентным содержанием твердых веществ 11% и составом - 61:4:35 поливиниловый спирт:полиакриловая кислота: глицерилмонолаурат получали, как описано в примере 4. Этот раствор наносили стержнем Мейера № 12 на загруженную налтрексоном пористую полиэтиленовую пленку, описанную выше, и сушили в печи 10 мин при 140°Р (60°С) с получением мультиламината РУА-пористого полиэтилена.
Высушенное фентанил-сополимерное покрытие получали, как описано в примере 4. Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного фентанил-сополимерного покрытия и высушенное покрытие ламинировали на пленку РУА с образованием фентанил-РУАпористого полиэтиленового мультиламината.
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2. Перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к пористой полиэтиленовой пленке на каждой 3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к пористой полиэтиленовой пленке на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя Р8А, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт™ подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон
Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 5.
Пример 9.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 1а, Ь получали следующим образом. Высушенное фентанил-метиллаурат-сополимерное покрытие получали, как описано в примере 5. Получали раствор налтрексона в тетрагидрофуране с концентрацией 29,9% (мас./мас.). Раствор налтрексона наносили на сторону колеса пористой полиэтиленовой пленки, описанной выше, и сушили 20 мин при 125°Р (51,7°С). Концентрация налтрексона в полученной пленке составила 2,99 мг/см2.
Раствор с процентным содержанием твердых веществ 11% и составом - 61:4:35 поливиниловый спирт:полиакриловая кислота: глицерилмонолаурат получали, как описано в примере 4. Этот раствор наносили стержнем Мейера № 12 на сторону колеса загруженной налтрексоном пористой полиэтиленовой пленки, описанной выше, и сушили в печи 10 мин при 140°Р (60°С) с получением мультиламината РУАпористого полиэтилена.
Используемую в процессе силиконовую высвобождающую накладку снимали с высушенного фентанил-метиллаурат-сополимерного покрытия, и высушенное покрытие ламинировали на пленку РУА с образованием фентанил-РУА-пористого полиэтиленового мультиламината.
Полученную многослойную структуру превращали в накладки 3,5 и 5,0 см2. Перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к пористой полиэтиленовой пленке на каждой 3,5 см2 накладке и подрезали до размеров 3,5 см2. Перевязочный материал Тедабегт™ приклеивали к пористой полиэтиленовой пленке на каждой 5,0 см2 накладке в качестве накладной основы и слоя Р8А, показанных на фиг. 14. Перевязочный материал Тедабегт™ подрезали таким образом, чтобы он выходил на 5 мм по краям 5,0 см2 накладки со всех ее сторон. Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 5. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 6.
Примеры 10-17.
Способ испытания проникновения сквозь кожу ίη νίίτο
Указанные в приведенных ниже примерах данные проникновения через кожу были получены следующим способом испытания. В качестве тестовых образцов использовали дозировочные формы для трансдермального введения, имеющие общую площадь 5,0 см2 и площадь области, содержащей действующее лекарственное вещество, 2,0 см2. Высвобождающую накладку удалили и накладку приложили к коже с трупа человека и прижали для достижения равномерного контакта с кожей. Полученный слоистый материал накладки/кожи положили накладкой вверх на отверстие в нижней части вертикального диффузионного элемента. Диффузионный элемент собрали и нижнюю часть заполнили 25 мл теплой (32°С) рецепторной жидкостью (0,1 М фосфатный буфер, рН 6,8) так, чтобы рецепторная жидкость контактировала с кожей. Отверстие для отбора проб было закрыто за исключением моментов, когда оно использовалось.
На протяжении всего эксперимента элементы держали при температуре 32±2°С. Рецепторную жидкость перемешивали магнитной мешалкой на протяжении всего эксперимента для обеспечения равно
- 37 009623 мерности пробы и снижения диффузионного барьера на дермальной стороне кожи. Весь объем рецепторной жидкости удаляли в определенные промежутки времени и немедленно заменяли новой жидкостью. Отобранную жидкость фильтровали через 0,45 мкм фильтр. Затем последние 1-2 мл анализировали на содержание активного вещества, например фентанила, используя обычные методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: ΖοιΕηχ БВ АО. 50 х 4,6 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза: 3-20 мас.% изопропанол в 22 мМ фосфатном буфере; скорость потока: 1,5 мл/мин; датчик: УФ при 230 нм; объем впрыскивания: 10 мкл; время проведения: 6 мин). Общее количество фентанила, проникающего через кожу, рассчитывали и регистрировали в мкг/см2. Если не указано иного, полученные результаты представляют собой среднее значение 8 повторений опыта.
Способ выделения растворителем
Тестовые образцы представляли собой 3,3 см2 накладки для трансдермального введения. Растворитель для выделения выбирали из следующих растворителей: забуференный солевой раствор (РВБ, 0,1 М фосфатный буфер для рН 6,5, 0,5 М хлорида натрия); диэтиловый эфир (чистый для анализа с консервантом ВНТ); деионизированная (ΌΙ) вода; этанол (ИБР, абсолютный); этилацетат (качество для ВЭЖХ).
Накладку и 15 мл раствора для выделения помещали в 40 мл емкость. Запечатанную емкость активно встряхивали устройством для встряхивания с действием, аналогичным встряхиванию рукой (Вигге1, Модель 75, установка скорости: 10). Аликвоты отбирали в установленные моменты времени: 5, 15 и 30 мин. Каждую аликвоту помещали в емкость для анализа. В случае когда растворителем для выделения был этилацетат или эфир, его испаряли досуха, к пробе добавляли метанол (качества ВЭЖХ) и перемешивали. Пробы анализировали на наличие активного и противодействующего вещества с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. В случае если растворителем для выделения была вода или этанол, образцы непосредственно анализировали на содержание активного и противодействующего вещества с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
Способ механического разделения
Тестовые образцы представляли собой 20,0 см2 накладки для трансдермального введения (активная область 10,5 см2). Испытание каждой из накладок того или иного типа проводили четыре человека. Проводившие испытание получили схемы, на которых были обозначены отдельные компоненты накладки. Испытатели также имели в своем распоряжении инструменты: скальпели, пинцеты и липкую ленту. Каждый испытатель получил инструкции попытаться в течение одного часа механически разделить накладку на части с тем, чтобы отделить активное вещество, например фентанил, от налтрексона. Отделенный материал, который должен был содержать фентанил и не содержать налтрексона, помещали в 40 мл емкость, экстрагировали приблизительно 5 мл метанола и испытывали с помощью ВЭЖХ на наличие фентанила и налтрексона. Результаты представляли в виде среднего количества фентанила, полученного из каждой накладки, и отношения фентанила к налтрексону в выделенном материале.
Сополимер А. Получение раствора сополимера изооктилакрилата/2-гидроксиэтилакрилата /Е1уасйе™ 1010.
Маточную смесь получали путем объединения изооктилакрилата (714,00 г), 2-гидроксиэтилакрилата (523,00 г), макромономера полиметилметакрилата (52,00 г) из ЕЬУАС1ТЕ™ 1010 (доступного от 1С1 АсгуЕск), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрила) (2,60 г), этилацетата (1245,50 г) и изопропанола (45,50 г). Полученный раствор разделили на равные части и поместили в шесть 1 квартовых (0,95 л) бутылочек из янтарного стекла. Бутылочки продували в течение 2 мин азотом со скоростью потока 1 л/мин. Бутылочки запечатывали и помещали во вращающуюся водяную баню при 57°С на 24 ч. Через 24 ч бутылочки вынимали из вращающейся водяной бани, распечатывали, разбавляли 76 г метанола на бутылочку, смешивали до однородности и рекомбинировали в 1 галлоновой (3,8 л) стеклянной емкости. Процент твердых веществ в полученном сополимере составлял 40,5 мас.%. Присущая вязкость (Ι.ν.) (0,15 г/дл раствора полимера в этилацетате, измеренная при 27°С) составляла 0,77 дл/г.
Сополимер В. Получение раствора сополимера 2-этилгексилакрилата/диметиламиноэтилакрилат метилхлорида четвертичного/метоксиполиэтиленгликоль 400 акрилата.
Маточную смесь получали путем объединения 2-этилгексилакрилата (234 г), диметиламиноэтилакрилата метилхлорида четвертичного (90 г), метоксиполиэтиленгликоля 400 акрилата (54 г), метанола (200,84 г) и ацетона (221,14 г). Полученный раствор разделили на равные части и поместили в две 1 квартовых (0,95 л) бутылочек из янтарного стекла. Бутылочки продували в течение 2 мин азотом со скоростью потока 1 л/мин. Бутылочки запечатывали и помещали во вращающуюся водяную баню при 57°С на 24 ч. Через 24 ч бутылочки вынимали из вращающейся водяной бани и охлаждали. Метанол (50 г) и ацетон (50 г) добавляли в каждую бутылочку и смешивали до однородности. Полученные растворы обрабатывали радикальными поглотителями в течение еще 6 ч при 57°С для уменьшения количества остаточных мономеров. Полученные растворы сополимера в двух бутылочках рекомбинировали в 1 галлоновой (3,8 л) стеклянной емкости. Процент твердых веществ в полученном сополимере составлял 36,3 мас.%. Вязкость по Брукфильду составила 835 сП.
Пример 10.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 18 получали следующим образом. Фентанил (2,40 г) добавляли в метанол (2,80 г) и смешивали до полного растворения фентанила. В
- 38 009623 этот раствор добавляли сополимер (32,5 г раствора с 38,8 мас.% твердых веществ изооктилакрилата/2гидроксиэтилакрилата/Е1уасйе™ 1010 с присущей вязкостью 0,63 дл/г, полученного согласно общей процедуре, описанной для сополимера А выше) и перемешивали до получения равномерного состава покрытия. Состав покрытия наносили ножом на силиконовую высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Е (43°С), 4 мин при 185°Е (85°С) и 2 мин при 200°Е (93,3°С). Масса полученного покрытия составляла 7,3 мг/см2 (единицы мг/см2 часто используются в данной области техники, когда речь идет о компонентах и покрытиях толщиной менее 4 мм). Полученное покрытие содержало 16,0% фентанила. Покрытую накладку ламинировали на полиэтилентерефталатную сторону слоистой пленки из полиэтилентерефталата и этиленвинилацетата толщиной 2,0 мил (51 мкм) (8со1сйрак 9732, 3 М, Сент-Пол, Миннесота).
Противодействующее вещество или резервуарный компонент получали следующим образом. Налтрексоновую основу (3,01 г) добавляли в сополимер (59,5 г раствора сополимера 2этилгексилакрилата/диметиламиноэтилакрилат метилхлорида четвертичного/метоксиполиэтиленгликоля 400 акрилата с 28,6 мас.% твердых веществ, полученного согласно общей процедуре, описанной выше для сополимера В) и смешивали до однородности. Состав покрытия наносили ножом на силиконовую высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Е (43°С), 2 мин при 185°Е (85°С) и 2 мин при 200°Е (93,3°С) с получением высушенного налтрексонового покрытия. Масса полученного высушенного покрытия составляла 14,4 мг/см2. Полученное высушенное покрытие содержало 15,0% налтрексона. Покрытую накладку ламинировали к этиленвинилацетатной стороне высушенного фентанилового покрытия, полученного как описано выше, для получения многослойной структуры. Полученную многослойную структуру превращали в части 2,0 см2.
Пористую полиэтиленовую пленку с основой 1,0 унция/ярд2 (33,9 г/м2) и отверстиями (§1у1е 6007, Ро1утег Сгоир, 1пс., Норт-Чарлстон, Южная Каролина) приваривали ультразвуком к полиэтиленовой пленке толщиной 3,0 мил (76 мкм) (СоТгап 9720, 3М, Сент-Пол, Миннесота) с помощью 20 кГц ультразвукового сварочного аппарата Пикапе с диаметром круглого выступа 3 дюйма (76,2 мм) и 1:1 усилителем для получения структуры пористой пленки. На опоре на расстоянии 0,25 дюйма (6,4 мм) были выполнены штыри диаметром 0,044 дюйма (1118 мкм) и высотой 0,01 дюйма (254 мкм). Использовались следующие установки: 40 фунт/кв. дюйм (0,28 МПа), 1,5 с время сварки и 1,0 с время удержания. Сторону материала, составленного из пористой пленки, без отверстий ламинировали к перевязочному материалу Тедабегт™ и превращали в части 3,3 см2. Затем высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия части 2,0 см2 и ламинировали к стороне пленки с отверстиями 3,3 см2 части. Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 7.
Пример 11.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 18 получали следующим образом. Высушенное фентаниловое покрытие получали, как описано в примере 10.
Противодействующее вещество или резервуарный компонент, содержащий антагонист, получали следующим образом. Налтрексон (13,55 г) добавляли в сополимер (149,4 г раствора сополимера 2этилгексилакрилата/диметиламиноэтилакрилат метилхлорида четвертичного/метоксиполиэтиленгликоля 400 акрилата с 28,6 мас.% твердых веществ, полученного согласно общей процедуре, описанной выше для сополимера В) и смешивали до однородности. Состав покрытия наносили ножом на силиконовую высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Г (43°С), 2 мин при 185°Г (85°С) и 2 мин при 200°Г (93,3°С) с получением высушенного налтрексонового покрытия. Масса полученного высушенного покрытия составляла 5,2 мг/см2. Высушенное налтрексоновое покрытие разделяли на 3 равные части. 5-компонентный ламинат из чередующихся слоев высушенного налтрексонового покрытия и пленки из поливинилового спирта (РУЛ) толщиной 3 мил (76 мкм) (МопокоГ® М7030, С’НгГ Сгай 1п0иЧпа1 Ргобисй, 1пс., Гэри, Индиана) получали путем последовательного выполнения этапов ламинирования. Внешними компонентами 5-компонентного ламината были высушенные налтрексоновые покрытия. Силиконовую высвобождающую накладку удаляли с одного из внешних компонентов 5-компонентного ламината и высушенное налтрексоновое покрытие ламинировали к этиленвинилацетатной стороне высушенного фентанилового покрытия, полученного как описано выше, с образованием многослойной структуры. Полученную многослойную структуру превращали в части 2,0 см2.
Пористую полиэтиленовую пленку с основой 1,0 унция/ярд2 (33,9 г/м2 ) и отверстиями (8(у1е 6007, Ро1утег Сгоир, 1пс., Норт-Чарлстон, Южная Каролина) приваривали ультразвуком к полиэтиленовой пленке толщиной 3,0 мил (76 мкм) (СоТгап 9720, 3М, Сент-Пол, Миннесота) с помощью 20 кГц ультразвукового сварочного аппарата Пикапе с диаметром круглого выступа 3 дюйма (76,2 мм) и 1:1 усилителем для получения структуры пористой пленки. На опоре на расстоянии 0,25 дюйма (6,4 мм) были выполнены штыри диаметром 0,044 дюйма (1118 мкм) и высотой 0,01 дюйма (254 мкм). Использовались следующие установки: 40 фунт/кв. дюйм (0,28 МПа), 1,5 с время сварки и 1,0 с время удержания. Сторону материала, составленного из пористой пленки, без отверстий ламинировали к перевязочному материалу Тедабегт™ и превращали в части 3,3 см2 . Затем высвобождающую накладку снимали с высушенного налтрексонового покрытия части 2,0 см2 и ламинировали к стороне пленки с отверстиями 3,3 см2
- 39 009623 части. Выделение растворителем определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 7.
Пример 12.
Дозировочную форму для трансдермального введения получали согласно обшей процедуре, описанной в примере 10, за исключением того, что высушенное фентаниловое покрытие имело массу 8,0 мг/см2 и содержало 9,6 процентов фентанила. Выделение растворителем в забуференном солевом растворе определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 7.
Пример 13.
Дозировочную форму для трансдермального введения получали согласно обшей процедуре, описанной в примере 10 за исключением того, что высушенное фентаниловое покрытие имело массу 18,6 мг/см2. Выделение растворителем в забуференном солевом растворе определяли с помощью описанного выше способа. Результаты приведены в табл. 7.
Таблица 7
Результаты испытания выделения растворителем
Пример № Растворитель Отношение фентанил/ налтрексон Выделенный налтрексон [мг] Выделенный фентанил [мг]
5 мин 15 мин 30 мин 5 мин 15 мин 30 мин 5 мин 15 мин 30 мин
1 Э1 вода 0,5 0,4 0,3 0,2 0,5 0,8 0,1 0,2 0,3
1 РВ8 2,1 1,6 1,3 0,1 0,2 о,з 0,1 0,2 0,4
1 Этанол 8,2 2,5 1,1 0,3 1,0 2,3 2,1 2,1 2,2
1 Этилацетат 5,6 3,0 2,1 0,8 0,8 1,1 3,9 2,6 2,5
1 Диэтиловый эфир 3,9 2,5 1,9 0,5 0,8 1,0 2,4 2,3 2,3
2 ϋΐвода 0,4 0,4 0,4 0,2 0,4 0,7 0,1 0,2 0,3
2 РВ8 1,0 1,1 0,9 0,1 0,2 0,4 о,1 0,2 о,з
2 Этанол 4,2 1,4 1,2 0,7 1,5 1,7 2,2 2,2 2,2
2 Этилацетат 3,3 1,9 1,6 0,8 1,4 1,7 2,6 2,6 2,5
2 Диэтиловый 3,2 1,8 1,4 0,8 1,7 1,8 2,4 3,1 2,5
5 мин 15 мин 30 мин 5 мни 15 мин 30 МИИ 5 мин 15 мин 30 мин
эфир
3 РВ8 0,8 0,7 0,6 0,1 0,3 0,4 0,1 0,2 0.2
4 РВ8 1,1 1,2 и 0,1 0,2 0.3 0,2 0,3 0,4
Пример 14.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 16 получали следующим образом. Высушенные фентаниловое и налтрексоновое покрытия получали согласно общей процедуре, описанной в примере 10, за исключением того, что высушенное фентаниловое покрытие имело массу 14,4 мг/см2, а высушенное налтрексоновое покрытие имело массу 11,4 мг/см2. Многослойную структуру получали путем ламинирования высушенного налтрексонового покрытия к этиленвинилацетатной стороне высушенного фентанилового покрытия и превращали ее в 10,5 см2 части.
Пористую полиэтиленовую пленку с основой 1,0 унция/ярд2 (33,9 г/м ) и отверстиями (81у1е 6007, Ро1ушег Сгоир, 1пс., Норт-Чарлстон, Южная Каролина) превращали в части 10,5 см2. Полиэтиленовую пленку толщиной 3,0 мил (76 мкм) (СоТгап™9720, ЗМ, Сент-Пол, Миннесота) превращали в части 20,0 см2. Каждую 10,5 см2 часть пленки с отверстиями приваривали ультразвуком к 20,0 см2 части полиэтиленовой пленки с помощью 20 кГц ультразвукового сварочного аппарата Пикапе с диаметром круглого выступа 3 дюйма (76,2 мм) и 1:1 усилителем для получения структуры пористой пленки. На опоре на расстоянии 0,25 дюйма (6,4 мм) были выполнены штыри диаметром 0,044 дюйма (1118 мкм) и высотой 0,01 дюйма (254 мкм). Использовались следующие установки: 40 фунт/кв. дюйм (0,28 МПа), 25 с время сварки и 0,5 с время удержания.
Высушенное клейкое покрытие получали путем нанесения раствора сополимера (изооктилакрилат/акриловая кислота, 97:3, 31,8 мас.% твердых веществ, присущая вязкость 1,11 дл/г) на силиконовую высвобождающую накладку и сушки для получения высушенного покрытия массой 3,5 мг/см2. Высушенное клейкое покрытие превращали к детали в виде кольца с внешним диаметром 5,05 см и внутренним диаметром 3,66 см. Затем эти детали в виде колец приклеивали к полиэтиленовой пленке в материале пористой пленки, полученном как описано выше, таким образом, чтобы клей окружал часть материала
-40009623 из пористой пленки с отверстиями.
Высушенное налтрексоновое покрытие для 10,5 см2 ламинатов, содержащих фентанил и налтрексон и полученных как описано выше, наносили слоем на часть материала из пористой пленки с отверстиями для получения требуемой накладки для трансдермальной доставки вещества. Полученные накладки имели общую площадь 20,0 см2 и площадь области с действующим лекарственным веществом - 10,5 см02. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 8.
Пример 15.
Дозировочную форму для трансдермального введения получали согласно той же обшей процедуре, описанной в примере 14, за исключением того, что резервуарный компонент с налтрексоном представлял собой 5-компонентный ламинат из чередующихся высушенных налтрексоновых покрытий и компонентов РУА, как описано в примере 11. Испытание с механическим разделением проводили, как описано выше. Результаты приведены в табл. 8.
Таблица 8
Результаты испытания механического разделения
Пример № Фентанил [мг/дозировочная форма] Налтрексон [мг/дозировочная форма] Отношение фентанил/налтрексон
5 6,2 3,7 1,7
6 8,5 5,4 1,6
Пример 16.
Дозировочную форму для трансдермального введения согласно фиг. 16 получали следующим образом. Фентанил (3,44 г) добавляли в метанол (3,99 г) и смешивали до полного растворения фентанила. В этот раствор добавляли метиллаурат (5,01 г) и сополимер (29,8 г раствора с 38,8 мас.% твердых веществ изооктилакрилата/2-гидроксиэтилакрилата/Е1уас11е™ 1010 с присущей вязкостью 0,63 дл/г, полученного согласно общей процедуре, описанной для сополимера А выше) и перемешивали до получения равномерного состава покрытия. Состав покрытия наносили ножом на силиконовую высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Е (43°С), 4 мин при 185°Е (85°С) и 4 мин при 200°Е (93,3°С). Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 12,6 мг/см2. Полученное покрытие содержало 17,2 процентов фентанила. Покрытую накладку ламинировали на полиэтилентерефталатную сторону слоистой пленки из полиэтилентерефталата и этиленвинилацетата толщиной 2,0 мил (51 мкм) (8со1сЪрак™ 9732, 3М, Сент-Пол, Миннесота).
Противодействующее вещество или резервуарный компонент получали следующим образом. Налтрексон (3,00 г) добавляли в сополимер (59,5 г раствора сополимера 2-этилгексилакрилата/диметиламиноэтилакрилат метилхлорида четвертичного/метоксиполиэтиленгликоля 400 акрилата с 28,6 мас.% твердых веществ, полученного согласно общей процедуре, описанной выше для сополимера В), и смешивали до однородности. Состав покрытия наносили ножом на силиконовую высвобождающую накладку. Покрытую накладку сушили в печи 4 мин при 110°Е (43°С), 2 мин при 185°Е (85°С) и 2 мин при 200°Е (93,3°С) с получением высушенного налтрексонового покрытия. Масса полученного высушенного покрытия составляла приблизительно 14,8 мг/см2. Покрытую накладку ламинировали к этиленвинилацетатной стороне высушенного фентанилового покрытия, полученного как описано выше, для получения многослойной структуры. Полученную многослойную структуру превращали в части 2,0 см2.
Получали структуру пористой пленки с клейким покрытием в виде кольца и прикрепляли ее к 2,0 см2 многослойным деталям согласно общему описанию в примере 14 за исключением того, что окончательные размеры готовых накладок для трансдермального введения соответствовали общей площади 5,0 см2 и площади с действующим лекарственным веществом 2,0 см2. Проникновение фентанила и налтрексона через кожу с трупа человека определяли с помощью описанного выше способа испытания. Результаты приведены в табл. 9 и 10.
Пример 17.
Дозировочную форму для трансдермального введения получали согласно той же обшей процедуре, описанной в примере 16 за исключением того, что высушенное фентаниловое покрытие получали согласно способу, описанному в примере 14. Проникновение фентанила и налтрексона через кожу с трупа человека определяли с помощью описанного выше способа испытания. Результаты приведены в табл. 9 и 10.
- 41 009623
Таблица 9
Результаты испытания проникновения сквозь кожу ίη νίΐτο
Пример № Средний поток - фентанил (мкг/см2/ч)
4 ч 8ч 12ч 24 ч 36 ч 48 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч 168 ч
7 0,0 0,9 3,6 4,6 4,8 5,3 4,7 4,7 4,2 3,8 3,6
8 0,5 0,4 0,5 1,7 1,9 2,2 2,1 2,2 2,2 2,1 1,9
Таблица 10
Результаты испытания проник!
Пример № Средний поток -
4ч 8ч 12ч 24 ч 36 ч
7 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
8 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
новения сквозь кожу ίη νίΐτο
- налтрексон (мкг/см2/ч)
48 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч 168 ч
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,00 0,60 0,00 0,28 0,00 0,12
Пример 18.
Фентанил является сильнодействующим опиатным анальгетиком, разработанным для применения в препарате для трансдермального введения фентанила в течение 7 дней с целью облегчения боли. Для сведения к минимуму возможности злоупотребления рассматривается вопрос включения в состав опиоидного антагониста - налтрексона. Данное фармакокинетическое исследование было проведено в дополнение к нейрофармакологическому исследованию, призванному определить относительное количество налтрексона, необходимое для ослабления фармакологического действия фентанила при совместном введении фентанила и налтрексона в определенном соотношении путем внутрибрюшинной инъекции самцам крыс 8рга§ие 1)а\у1еу.
Самцов крыс 8рга§ие 1)а\у1еу разделили на 3 группы (по 5 в группе). Каждое крысе делали одну внутрибрюшную инъекцию фентанила (125 мкг/кг) вместе с налтрексоном, как описано в табл. 11 А.
Таблица 11.
о
Группа N Лечение Дозирование
1 5 1:1 фентанил:налтрексон 125 мкг/кг фентанил, 125 мкг/кг налтрексон
2 5 4:1 фентанил: налтрексон 125 мкг/кг фентанил, 31,3 мкг/кг налтрексон
3 5 10:1 фентанил: налтрексон 125 мкг/кг фентанил, 12,5 мкг/кг налтрексон
N = Количество животных
Образцы крови брали до введения и через 10, 20, 30, 45 и 60 мин, 1,5, 2, 4 и 6 ч после введения фентанила. Полученную плазму хранили при -20°С до проведения анализа с помощью ЖХ-МС/МС на концентрации фентанила, норфентанила, налтрексона и 6-в-налтрексола. Стандартные кривые фентанила и его метаболита норфентанила имели диапазон от 50 до 1000 пг/мл, а стандартные кривые налтрексона и 6-βналтрексола имели диапазон от 10,1 до 505 пг/мл.
Средние фармакокинетические значения для фентанила, норфентанила и налтрексона приведены в табл. 12. Во всех трех группах наблюдали значительные вариации в концентрации фентанила и налтрексона в плазме. Однако отношение фентанила к налтрексону в плазме было более постоянным в трех группах и для всех моментов времени, для которых проводился анализ проб. Кроме того, отношение концентрации фентанила к налтрексону в плазме со временем увеличивалось ввиду более длительного периода полужизни в плазме фентанила. Целевые (дозировочные) отношения достигались приблизительно через 30 мин - 1 ч после введения. Наблюдение за животными в клетках, которым совместно ввели фентанил и налтрексон, показало отсутствие седативного действия фентанила для всех 3 отношений агониста к антагонисту и для всех моментов времени, для которых проводился анализ. Хотя относительная концентрация фентанила по сравнению с концентрацией налтрексона в плазме крысы увеличивалась со временем, абсолютное значение концентрации фентанила в плазме снизилось до уровня, при котором не наблюдали никакого клинического действия.
- 42 009623
Таблица 12. Средние фармакокинетические показатели фентанила, налтрексона и норфентанила у самцов крыс зргадие йа\\'1еу после однократного совместного введения фентанила и налтрексона путем внутрибрюшинной инъекции
Группа* Аналит Еах (Час) Стах (ПГ/МЛ) АиСтг (пг-час/мл) 6/2 (час)
1 Фентанил 0,167 14916 3473 1,41
Налтрексон 0,167 15099 9416 0,562
Норфентанил 0,350 2551 4939 1,69
2 Фентанил 0,167 22176 7923 1,40
Налтрексон 0,167 6155 3771 0,448
Норфентанил 0,783 1907 5131 2,01
3 Фентанил 0,167 16555 9519 1,69
Налтрексон 0,167 2116 1340 0,439
Норфентанил 0,983 1809 4094 2,33
*Группа 1 = 125 пг/кг фентанил, 125 пг/кг налтрексон (отношение фентанил/налтрексон
1:1) *Группа 2 = 125 пг/кг фентанил, 31,3 пг/кг налтрексон (отношение фентанил/налтрексон
4:1) *Группа 3 = 125 пг/кг фентанил, 12,5 пг/кг налтрексон (отношение фентанил/налтрексон
10:1)
Крыс оставили голодными на ночь. Каждой крысе в группе сделали одно внутрибрюшинное совместное введение фентанила и налтрексона, как указано в табл. 13.
Таблица 13. Информация о дозировании
Группа N Лечение Дозирование
1 5 1:1 фентанил :налтрексон 125 мкг/кг фентанил, 125 мкг/кг налтрексон
2 5 4:1 фентанил :налтрексон 125 мкг/кг фентанил, 31,3 мкг/кг налтрексон
3 5 10:1 фентанил:налтрексон 125 мкг/кг фентанил, 12,5 мкг/кг налтрексон
N = Количество животных
Образцы крови брали в полипропиленовые пробирки, содержащие Κ2ΕΏΤΑ, помеченные следующей информацией: № исследования, дозировочная группа, № животного и время взятия пробы. У каждой крысы до введения и через 10, 20, 30, 45 и 60 мин, 1,5, 2, 4 и 6 ч после введения взяли приблизительно 1 мл крови через катетер в яремной вене. Объем взятой крови восполняли гепаринизированной кровью, взятой у не участвующих в опыте крыс. Взятые образцы крови держали на льду до центрифугования при 4°С (в течение 1 ч после взятия пробы). Полученную плазму отделяли и хранили в соответствующим образом обозначенных полипропиленовых емкостях при температуре около -70°С до анализа.
Образцы плазмы (0,200 мл) анализировали с целью определения концентраций фентанила, норфентанила, налтрексона и 6-в-налтрексола в Биоаналитической группе Отдела фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств (ΡΚΏΜ) Ригйие РИагта Ь.Р. После добавления внутренних стандартов образцы подвергали экстракции твердой фазы. Экстракт сушили, ресуспендировали в 100 мкл ацетонитрила и анализировали ЖХ-МС/МС. Стандартные кривые были линейными в диапазоне от 50,0 до 1000 пг/мл для фентанила и норфентанила. Стандартные кривые налтрексона и 6-в-налтрексола были линейными в диапазоне от 10,1 до 505 пг/мл. За пределы количественного анализа приняли края стандартной кривой. Образцы, выходящие за пределы стандартной кривой, разбавляли не оказывающей постороннего влияния плазмой и повторно анализировали.
Некомпартаментные фармакокинетические показатели определяли на основании данных средней концентрации в плазме с помощью ΦπΝοπΙιπ версии 1.5 (8с1епййс СопзиНтд, 1пс.). Значение Α^ оценивали согласно линейной формуле трапеций. Нулем считалось любое значение концентрации ниже нижнего предела количественного анализа (ЬЬО9) эксперимента. Время 11/2 рассчитывали как 11/2 = 0,693/λ, где X - константа скорости элиминации, полученная путем оценки из регрессии конечного наклона кривой зависимости концентрации от времени. По меньшей мере 3 концентрации в плазме на ко
- 43 009623 нечном этапе после пикового значения концентрации использовались для расчета, а коэффициент детерминации (К2 ) должен был быть большим или равным 0,85.
Графики зависимости средней концентрации в плазме от времени для фентанила, налтрексона и норфентанила приведены на фиг. 22, 23 и 24, соответственно, а отдельные графики для фентанила и налтрексона для каждой крысы показаны на фиг. 8Ό, 8Е и 8Е (соответствующие три группы). Средние ФК показатели для фентанила, норфентанила и налтрексона приведены в табл. 14, 15 и 16, соответственно. Отдельные ФК показатели для фентанила, норфентанила и налтрексона приведены в табл. 17, 18 и 19 для групп 1, 2 и 3, соответственно.
Графики зависимости средней концентрации фентанила в плазме от времени приведены на фиг. 22, а отдельные графики для фентанила и налтрексона для каждой крысы показаны на фиг. 8Ό, 8Е и 8Е (соответствующие три группы). Средние фармакокинетические показатели для трех групп приведены в табл. 11, а отдельные ФК показатели крыс содержатся в табл. 14, 15 и 16 для групп 1, 2 и 3, соответственно. Все три группы получали одинаковую дозу фентанила. В трех группах не наблюдали различия между средними фармакокинетическими графиками или средними фармакокинетическими показателями. Однако отдельные зависимости концентрации в плазме от времени варьировали очень сильно. Значение для всех крыс составляло 10 мин, что соответствовало первому моменту времени после инъекции. Значения ΐ1/2 были сходными для всех трех групп и находились в диапазоне от 0,843 до 2,35 ч (конечные значения ΐ1/2 не могли быть рассчитаны для одной крысы в каждой из групп 1 и 3). Значения Стах находились в диапазоне от 980 до 32309 пг/мл для группы 1, 10778-41969 пг/мл для группы 2 и 5950-278215 пг/мл для группы 3. Значения ЛиСШ£ находились в диапазоне от 7301 до 28382 пг-ч/мл для группы 1, 16824-23552 пг-ч/мл для группы 2 и 5387 - 27690 пг-ч/мл для группы 3.
Графики зависимости средней концентрации налтрексона в плазме от времени приведены на фиг. 23, а отдельные графики для фентанила и налтрексона показаны на фиг. 25, 26 и 27 для групп 1, 2 и 3, соответственно. Средние фармакокинетические показатели для налтрексона приведены в табл. 12, а отдельные ФК показатели крыс содержатся в табл. 14, 15 и 16 для соответствующих групп. Отдельные зависимости концентрации в плазме от времени варьировали очень сильно в группе 1 (наибольшая доза налтрексона). Значение 1тах для всех крыс составляло 10 мин, что соответствовало первому моменту времени после инъекции. Значения 11/2 были сходными для всех трех групп и находились в диапазоне от 0,388 до 0,714 ч (конечные значения 11/2 не могли быть рассчитаны для одной крысы в каждой из групп 1 и 3). Значения Сттах находились в диапазоне от 762 до 30864 пг/мл для группы 1, 5169-7832 пг/мл для группы 2 и 963 - 3196 пг/мл для группы 3. Значения ЛИС1П£ находились в диапазоне от 445 до 18947 пг-ч/мл, 2731 - 4149 пг-ч/мл и 426 - 2092 пг-ч/мл для групп 1, 2 и 3, соответственно.
Графики средней концентрации норфентанила в плазме от времени приведены на фиг. 24. Средние фармакокинетические показатели для норфентанила приведены в табл. 16, а отдельные фармакокинетические показатели крыс содержатся в табл. 17, 18 и 19 для групп 1, 2 и 3, соответственно. Графики концентрации в плазме и фармакокинетические показатели были аналогичными во всех трех группах, поскольку всем крысам ввели по 125 пг/кг фентанила. Отдельные зависимости концентрации норфентанила в плазме от времени варьировали меньше, чем в случае фентанила или налтрексона. Концентрация норфентанила была пропорционально большей у большинства крыс с концентрацией фентанила в плазме на уровне ниже среднего. Значения 1т,,,.: находились в диапазоне от 10 мин до 2,0 ч после инъекции. Значения ΐ1/2 были сходными с фентанилом, похожими для всех трех групп и находились в диапазоне от 1,41 до 3,48 ч (конечные значения 11/2 не могли быть рассчитаны для одной крысы в группе 1). Значения Стах находились в диапазоне от 1595 до 3572 пг/мл для группы 1, 1238 - 2273 пг/мл для группы 2 и 911 - 3019 пг/мл для группы 3. Значения ЛИС1П£ находились в диапазоне от 4897 до 6134 пг-ч/мл для группы 1, 4781 - 7689 пг-ч/мл для группы 2 и 4303 - 6203 пг-ч/мл для группы 3.
Хотя концентрации 6-в-налтрексола в плазме поддавались количественному анализу у крыс группы 1, удалось найти лишь несколько моментов времени/крыс, для которых концентрация значительно превышала ЬЬОР (10 пг/мл). Дальнейшего анализа не проводили.
Графики зависимости отношений средних концентраций норфентанила и налтрексона в плазме от времени приведены для 3 групп на фиг. 28. Хотя для отдельных крыс концентрации фентанила и налтрексона в плазме варьировали очень сильно, изменение отношения концентраций в плазме было небольшим. Целевые отношения концентрации в плазме были получены лишь спустя 0,5 - 1 ч после инъекции. В начальные моменты времени концентрация в плазме фентанила была пропорционально меньше, чем налтрексона. В более поздние моменты времени отношение концентраций фентанила и налтрексона в плазме крыс повышалось вследствие более быстрой элиминации налтрексона, имеющего более короткий период полужизни в плазме. Хотя это обеспечивало большее значение отношения фентанила к налтрексону в плазме в более поздние моменты времени, абсолютная концентрация фентанила также снижалась, поэтому клинических признаков введения фентанила у крыс не наблюдалось.
У крыс не наблюдали признаков седации. В течение 6 ч исследования вся деятельность выглядела нормальной.
Во всех трех группах наблюдали значительные вариации в концентрации фентанила и налтрексона в плазме. Однако отношение фентанила к налтрексону в плазме было более постоянным в трех группах и
- 44 009623 для всех моментов времени, для которых проводился анализ проб. Кроме того, отношение концентрации фентанила к налтрексону в плазме со временем увеличивалось ввиду более длительного периода полужизни в плазме фентанила. Целевые (дозировочные) отношения достигались приблизительно через 30 мин - 1 ч после введения. Наблюдение за животными в клетках, которым совместно ввели фентанил и налтрексон, показало отсутствие седативного действия фентанила для всех 3 отношений агониста к антагонисту и для всех моментов времени, для которых проводился анализ. Хотя относительная концентрация фентанила по сравнению с концентрацией налтрексона в плазме крысы увеличивалась со временем, абсолютное значение концентрации фентанила в плазме снизилось до уровня, при котором не наблюдали никакого клинического действия.
Таблица 14. Средние фармакокинетические показатели фентанила у самцов крыс зргадие бам1еу после однократного совместного введения фентанила и налтрексона путем внутрибрюшинной инъекции
I руппа 1
1руппа 2
Αϋϋ,ηί (пг-час/мл)
4916
4459
22176
298
6555
0134 (Стандартное отклонение)
СУ (Коэффициент вариации) (%) руппа 3
Таблица 15. Средние ФК показатели налтрексона у самцов крыс зргацие ба\у1еу после однократного совместного введения фентанила и налтрексона путем внутрибрюшинной инъекции
ФК показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3
Стах Среднее 15099 6155 2116
(пг/мл) 8ϋ (Стандартное отклонение) 12433 1126 1042
СУ (Коэффициент вариации) (%) 82,3 18,3 49,3
1тах(час) Среднее 0,167 0,167 0,167
8Ώ 0,0 0,0 0,0
СУ (%) 0,0 0,0 0,0
Аисм Среднее 9416 3771 1340
(пг-час/мл) 80 8490 600 779
СУ (%) 90,2 15,9 58,2
11/2 (час) Среднее 0,562 0,448 0,439
δϋ 0,118 0,0291 0,077
СУ (%) 20,9 6,5 17,6
- 45 009623
Таблица 16. Средние ФК показатели норфентанила у самцов крыс §рга§ие бамйеу после однократного совместного введения фентанила и налтрексона путем внутрибрюшинной инъекции
ФК показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3
Стах (пг/мл) Среднее 2551 1907 1809
8ϋ (Стандартное отклонение) 853 438 986
СУ (Коэффициент вариации) (%) 33,4 23,0 54,5
иах(час) Среднее 0,350 0,783 0,983
0,266 0,492 0,662
СУ (%) 75,9 62,8 67,4
АиС1П? (пг час/мл) Среднее 4939 5131 4094
435 917 801
СУ (%) 8,8 17,9 19,6
(ι/2 (час) Среднее 1,69 2,01 2,33
80 0,103 0,424 1,00
СУ (%) 6,1 21,1 42,8
Таблица 17. Индивидуальные фармакокинетические показатели самцов крыс §рга§ие с!а\\1е\ после однократного совместного введения фентанила (125 мкг/кг) и налтрексона (125 мкг/кг) путем внутрибрюшинной инъекции
ФК показатель Аналит 8ΑΝ 1 8ΑΝ2 8ΑΝ3 8ΑΝ4 8ΑΝ5
Стах Налтрексон 12104 762 30864 24658 7106
(пг/мл) Фентанил 6765 980 32309 28709 5815
Норфентанил 2474 3572 1595 1870 3245
1тах(час) Налтрексон 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Фентанил 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Норфентанил 0,167 0,167 0,750 0,500 0,167
Аис1Пг Налтрексон 5895 445 18947 18009 3853
(пг-час/мл) Фентанил 8657 н/п 28382 25082 7301
Норфентанил 6134 н/п 4897 5842 5114
Г/2 (час) Налтрексон 0,602 0,388 0,566 0,540 0,714
Фентанил 1,90 н/п 1,15 0,841 1,76
Норфентанил 1,80 н/п 1,75 1,57 1,64
-46009623
Таблица 18. Индивидуальные фармакокинетические показатели самцов крыс зрга§ие бамйеу после однократного совместного введения фентанила (125 мкг/кг) и налтрексона (31,3 мкг/кг) путем внутрибрюшинной инъекции
ФК показатель Ан алит 8ΑΝ6 8ΑΝ7 8ΑΝ8 8ΑΝ9 8ΑΝ 10
С^х Налтрексон 5865 5169 6705 5204 7832
(пг/мл) Фентанил 19645 10778 27269 11220 41969
Норфентанил 1682 2273 2109 1238 2224
(тах(час) Налтрексон 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Фентанил 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Норфентанил 0,750 0,333 1,00 1,50 0,333
лис1пГ Налтрексон 4149 2731 4065 3825 4132
(пгчас/мл) Фентанил 22036 16824 23072 20404 23552
Норфентанил 5467 7689 6802 5444 4781
ΐι/2 (час) Налтрексон 0,426 0,465 0,431 0,429 0,492
Фентанил 1,11 2,35 1,12 1,54 0,891
Норфентанил 1,90 2,48 1,72 2,42 1,53
Таблица 19. Индивидуальные фармакокинетические показатели самцов крыс зрга§ие бамйеу после однократного совместного введения фентанила (125 мкг/кг) и налтрексона (12,5 мкг/кг) путем внутрибрюшинной инъекции
ФК показатель Аналит 8ΑΝ 11 8ΑΝ 12 8ΑΝ 13 8ΑΝ 14 8ΑΝ 15
Стах Налтрексон 2409 2938 3196 1073 963
(пг/мл) Фентанил 17851 24730 27825 6417 5950
Норфентанил 911 965 1457 2692 3019
1тах(час) Налтрексон 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Фентанил 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Норфентанил 1,00 0,750 1,00 2,00 0,167
Аис1Пг Налтрексон 1903 2092 1870 ИС 426
(пг-час/мл) Фентанил 23772 27690 23180 ΝΟ 5387
Норфентанил 5096 5245 4303 9417 6203
Ц/2 (час) Налтрексон 0,460 0,539 0,363 Ж 0,396
Фентанил 1,51 2,09 1,12 N6 2,03
Норфентанил 3,34 3,48 1,60 1,41 1,81
Пример 19.
Данное исследование было разработано для получения данных о трансбуккальном потоке и фармакокинетическом профиле для трех различных 7-дневных ЗМ композиций фентанила для трансдермального введения и композиции Оига§е81с®. В данном исследовании также следили за появлением в плазме и фармакокинетическим профилем (в плазме) налтрексона.
В модифицированном перекрестном исследовании использовали группу из 9 самцов гончих собак. На первом этапе исследования собакам делали однократное применение фентанила на щеке в течение 30 мин в виде геля Оига§е81с® (3 собаки) или пластины Оига§е81с® (6 собак). По прошествии 3-недельного периода промывания собакам делали однократную 30-минутную аппликацию на щеке фентанила в виде одной из трех систем-прототипов для трансдермальной доставки (3 собаки/композиция, 2ϋί, 1С1 или И2Ь). По прошествии второго 3-недельного периода промывания всем 9 собакам сделали однократную внутривенную (IV) инъекцию для совместного введения фентанила и налтрексона (45 мкг/кг каждого опиата).
Образцы крови брали у каждой собаки на каждом этапе исследования до введения, через 5, 10, 20, 30, 45 и 60 мин, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 ч после введения фентанила. Отделенную плазму хранили при -20°С до проведения анализа с помощью ЖХ-МС/МС на концентрации фентанила, норфентанила, налтрексона и 6-3-налтрексола. Стандартные кривые фентанила и его метаболита имели диапазон от 50 до 1000 пг/мл, а стандартные кривые налтрексона и 6-3-налтрексола имели диапазон от 101 до 505 пг/мл.
-47009623
После нанесения геля Эига§е81с® на слизистую оболочку щеки 3 собак получали сходные данные Стах фентанила в плазме (среднее 1371 пг/мл), АИС1а81 (среднее 3473 пг-ч/мл) и концентрации фентанила в плазме в виде зависимости от времени. В случае применения 2 см2 пластины Эига§е81с® на слизистой оболочке щеки наблюдали значительные отличия в зависимости концентрации от времени для разных собак (п = 6). Это было обусловлено больше различиями при изготовлении пластинок (т.е. разным количеством геля на пластинке 2 см2), чем индивидуальными показателями абсорбции и фармакокинетическими особенностями собак. Значения Стах фентанила в плазме находились в диапазоне от 1355 до 5031 пг/мл (среднее 3095 пг/мл), а АИС1а81 (среднее 7923 пг-ч/мл) демонстрировал аналогичное варьирование от собаки к собаке для всех 6 животных.
Композиция 3М И2Ь продемонстрировала наибольшие отличия в зависимости концентрации фентанила в плазме от времени по сравнению с другими испытанными композициями. Значения Стах находились в диапазоне от 2204 до 12900 пг/мл (среднее 6532 пг/мл), а ЛИСы - в диапазоне от 4337 до 15719 пг-ч/мл.
После нанесения 2Όΐ композиции для трансдермального введения на слизистую оболочку щеки собак профили концентраций фентанила и налтрексона в плазме и соответствующие фармакокинетические (ФК) показатели оказались у 3 собак однообразными. Значения Стах фентанила находились в диапазоне от 2908 до 4208 пг/мл, а 1тах составляло от 0,3 до 0,5 ч. Значения АиС|11Г находились в диапазоне от 5948 до 8890 пг-ч/мл, а ΐ1/2 составляло от 1,6 до 2,1 ч. Значения Стах налтрексона находились в диапазоне от 963 до 1651 пг/мл, 1тах составляло 0,5-0,8 ч, а АИС^ - от 1764 до 3139 пг-ч/мл. Значения ΐ1/2 находились в диапазоне от 0,8 до 1-2 ч, т.е. примерно 50% от значений ΐ1/2 для фентанила.
Отношение фентанила к налтрексону на уровне всего лишь 2:1 сохранялось от момента 20 мин до приблизительно 90 мин после применения на щеке композиции 2Όΐ для трансдермального введения.
После нанесения 1С1 композиции для трансдермального введения на слизистую оболочку щеки собак профили концентраций фентанила и налтрексона в плазме и соответствующие ФК показатели также оказались у трех собак однообразными. Стах фентанила в плазме составляла от 7369 до 9821 пг/мл, что было выше, чем у композиции 2Όΐ. Значения АИС^ фентанила в плазме составляли от 9926 до 13168 пг-ч/мл (также значительно выше, чем у композиции 2Όΐ). Соответствующие значения 1тах находились в диапазоне от 0,3 до 0,5 ч, а ΐ1/2 составляли 2,0-2,2 ч. Показатели налтрексона оказались аналогичными показателям для композиции 2Όΐ. Значения Стах налтрексона в плазме в случае композиции для трансдермального введения 1С1 находились в диапазоне от 1011 до 1637 пг/мл, 1тах составляло 0,3-0,8 ч, а АИС|11Г - от 1121 до 1709 пг-ч/мл. Значения ΐ1/2 налтрексона составляли, соответственно, половину от значений для фентанила: 0,90-1,0 ч.
Для этой композиции невозможно было достигнуть отношения фентанила к налтрексону 2:1 ни у одной из 3 собак. В то время как концентрация налтрексона в плазме была аналогична композиции 2Όΐ, концентрация фентанила в плазме была большей, вероятнее всего из-за присутствия средства, улучшаю щего проникновение, в слое клея.
Наблюдение за животными в клетках, которым совместно ввели фентанил и налтрексон, подтвердило то, что при соотношении налтрексона и фентанила 1:1 седативный эффект фентанила блокируется. Хотя обе композиции - 1С1 и 2Όΐ - доставляли налтрексон в кровообращение большого круга, композиция 2Όΐ была более эффективной в доставке налтрексона (быстрее наступающие и более высокие системные концентрации) и медленней доставляла фентанил. Это сочетание обеспечило отношение налтрексона: фентанила в плазме всего лишь 1:2 в период с 20 до 90 мин после применения. Это было также подтверждено более высокой скоростью трансбуккального потока для налтрексона, чем для фентанила в случае композиции 2Όΐ.
Модифицированная перекрестная структура эксперимента в данном исследовании была следующей.
Таблица 20
Группа3 N Лечение Этап Дозирование Путь
1 3 гель Иига§е81с® 1 30 мкл буккальный
2 6 пластина Оига§ез1с® 1 2 см2 буккальный
3 3 И2Ь 2 2 см2 буккальный
4 3 2ϋΐ 2 2 см2 буккальный
5 3 1С1 2 2 см2 буккальный
6 9 фентанил плюс налтрексон 3 45 мкг/кг каждого IV
а) В исследовании использовали 9 собак. Собаки групп 1 и 2 были теми же, которых использовали в группах 3, 4 и 5, 6. Между этапами проходит период промывания, как минимум, 3 недели.
- 48 009623
Все собаки в группах 1-5 получали налоксон (20 мкг/кг) в виде 1У болюса медленного введения (примерно 30 с) (400 мкг/мл) приблизительно за 30 мин до буккального применения фентанила.
Группа 1. Трем собакам в область между щекой и десной вводили 30 мкл геля Пигаде81с®, используя пипетку с прямым объемным вытеснением. Пасти собак держали закрытыми и прилагали давление для того, чтобы держать щеку прижатой к зубам/деснам в течение 30 мин. Затем брали образцы крови в указанные ниже моменты времени.
Группа 2. Шести собакам в область между щекой и десной вводили (примерно) 2 см2 пластину Эигадеыс®. Пасти собак держали закрытыми и прилагали давление для того, чтобы держать щеку прижатой к зубам/деснам в течение 30 мин. Затем брали образцы крови в указанные ниже моменты времени.
Группы 3, 4 и 5. По прошествии 3-недельного периода промывания 9 собак (из групп 1 и 2) делили на три группы. По три собаки попали в группы 3, 4 и 5. Собакам из группы 3 в область между щекой и десной вводили 2 см2 систему-прототип трансдермального введения фентанила и2Ь. Собакам из группы 4 вводили 2 см2 накладку для трансдермального введения с композицией 2ΌΪ, а животным группы 5 аналогичным образом вводили композицию 1С1. Пасти собак держали закрытыми и прилагали давление для того, чтобы держать щеку прижатой к зубам/деснам в течение 30 мин. Затем брали образцы крови в указанные ниже моменты времени.
Группа 6. По прошествии дополнительного 3-недельного периода промывания каждой из девяти собак делали совместную инъекцию фентанила и налтрексона по 45 мкг/кг каждого в неканюлированную (контралатеральную) головную вену. Образцы крови брали в указанные ниже моменты времени.
Взятие крови: образцы крови брали в полипропиленовые пробирки, содержащие К^БЭТА, помеченные (как минимум) следующей информацией: № исследования, дозировочная группа, № животного и время взятия пробы. У каждой собаки до введения, через 5, 10, 20, 30, 45 и 60 мин, 2, 3, 4, 6 и 8 ч после введения фентанила брали приблизительно 3 мл крови через катетер в головной (или подкожной) вене. Из яремной или головной вены брали образец спустя 24 ч после выведения дозы. Взятые образцы крови держали на льду до отделения плазмы (обычно, в течение 1 ч после взятия пробы). Образцы крови центрифугировали при 4°С, полученную плазму отделяли и хранили в соответствующим образом обозначенных полипропиленовых емкостях при температуре около -70°С до анализа.
Полученные образцы плазмы (0,200 мл) анализировали для определения концентраций фентанила, норфентанила, налтрексона и 6-в-налтрексола. После добавления внутренних стандартов образцы подвергали экстракции твердой фазы. Экстракт сушили, ресуспендировали в 100 мкл ацетонитрила и анализировали ЖХ-МС/МС. Стандартные кривые были линейными в диапазоне от 50,0 до 1000 пг/мл для фентанила и норфентанила. Стандартные кривые для налтрексона и 6-в-налтрексола были линейными в диапазоне от 10,1 до 505 пг/мл. Образцы, выходящие за пределы стандартной кривой, разбавляли не оказывающей постороннего влияния плазмой и повторно анализировали.
Некомпартаментные фармакокинетические показатели определяли на основании данных средней концентрации в плазме с помощью \\'ίΐ)ΝοιιΙίιι версии 1.5. Значение АиС оценивали согласно линейной формуле трапеций. Нулем считалось любое значение концентрации ниже ЬЬОР эксперимента. Время 11/2 рассчитывали как ΐ1/2 = 0,693/λ, где λ - константа скорости элиминации, полученная путем оценки из регрессии конечного наклона кривой зависимости концентрации от времени. По меньшей мере 3 концентрации в плазме на конечном этапе после пикового значения концентрации использовались для расчета λ, а коэффициент детерминации (К2) должен был быть большим или равным 0,85.
Клиренс фентанила и налтрексона из плазмы рассчитывали с помощью \\'ίΐ)ΝοιιΙίιι по данным 1У для каждой собаки. Эти значения использовались для расчета трансбуккального потока фентанила и налтрексона для каждой из собак, которым вводили различные композиции.
Поток = (лисбуккальный х Клиренс ιν) /Площадь накладки X ΐ буккальное нанесение)
Результаты расчетов являются аппроксимацией, поскольку формула предполагает доставку в установившемся режиме, которая в модели собаки обычно занимает 1 ч (Сазмбу, ГР., и др. ΟοηΐτοΠβά Ьисса1 с1еНуету ο1 ΙπιρίΌΐιοιρΙιίικ' (Контролируемая доставка бупронорфина через щеку), I. ΟοηΐΓο11βά Ке1еазе 25:21-29 (1993)).
Средние ФК показатели для фентанила, налтрексона и норфентанила приведены в табл. 21, 22 и 23, соответственно.
Зависимости индивидуальных концентраций фентанила в плазме от времени для буккального нанесения 30 мкл геля Пигадеыс® собакам (животные №№ С8ЭАТ1, С8САОК и С8иАР1) приведены на фиг. 29, а индивидуальные ФК показатели указаны в табл. 24. Зависимости концентраций в плазме и ФК показатели были аналогичными у всех трех собак. Значения Стах находились в диапазоне от 1206 до 1539 пг/мл, а 1тах составляло приблизительно 1 ч (0,75 - 1,00 ч). Значения ЛГСИ11- находились в диапазоне от 3555 до 3763 пг-ч/мл, а 11/2 составляло от 1,6 до 18 ч.
Графики индивидуальных концентраций фентанила в плазме от времени для 30-минутного буккального применения 2 см2 пластины Эигадемс® приведены на фиг. 30. Индивидуальные ФК показатели приведены в табл. 22. Зависимости концентраций в плазме и ФК показатели оказались очень различными у 6 собак (животные С8САСУ, СЗЭАОС, С8ПАОП, СМ).\( А\\ С8ЭАЖ и СЗПАУТ). Значения Стах на
- 49 009623 ходились в диапазоне от 1355 до 5031 пг/мл, 1т,|Х составляло 0,5-1 ч, а АИС1П£ - от 3175 до 16683 пг-ч/мл. й/2 находилось в диапазоне от 1,5 до 2,1 час у 5 собак в случае концентрации фентанила в плазме по прошествии 24 ч ВЬ-О. У собаки СЗЭАСС была обнаружена гамма-фаза элиминации с ΐ1/2 5-0 ч.
Графики индивидуальных концентраций фентала в плазме от времени для 30-минутного буккального применения 2 см2 композиции И2Ь (без налтрексона в композиции) у собак СЗЭЛСХУ. СЗИАТЫ и СЗИАСС приведены на фиг. 31. Индивидуальные ФК показатели приведены в табл. 26. У собаки СЗОАСХУ обнаружили очень высокую Стах по сравнению с другими двумя собаками (Стах в диапазоне от 2204 до 12900 пг/мл). В то время как 1тах составляло 0,50 ч для всех трех собак, величины АИС1П£ были в диапазоне от 4337 до 15719 пг-ч/мл у собаки СЗИАСС, что соответствовало нижнему диапазону значений, а у двух других собак - соответствовали верхнему диапазону значений, 11/2 составляло от 2,1 до 4,1 ч.
Графики индивидуальных концентраций фентанила и налтрексона в плазме от времени для 30минутного буккального применения 2 см2 композиции 2Όί у собак СЗИАИ, СЗСА6В и СЗСАСЫ приведены на фиг. 33. Индивидуальные ФК показатели приведены в табл. 27. Зависимости концентрации фентанила в плазме и соответствующие ФК показатели были однообразными у 3 собак. Аналогичное однообразие среди собак наблюдалось и для налтрексона. Значения Стах фентанила в плазме находились в диапазоне от 2908 до 4208 пг/мл, а 1тах составляло от 0,3 до 0,5 ч. Значения АИСщ- фентанила в плазме находились в диапазоне от 5948 до 8890 пг-ч/мл, а ΐ1/2 составляло от 1,6 до 2,1 ч. Значения Стах налтрексона в плазме находились в диапазоне от 963 до 1651 пг/мл, 1т,|Х составляло 0,5-0,8 ч, а АИС1П£ - от 1764 до 3139 пг-ч/мл. Значения 11/2 находились в диапазоне от 0,8 до 1,2 ч, т.е. примерно 50% от значений ΐ1/2 для фентанила.
Графики зависимости отношений концентраций фентанила и налтрексона в плазме от времени приведены на фиг. 32. Отношение фентанила к налтрексону на уровне всего лишь 2 к 1 продержалось с 20 по 90 мин после буккального нанесения.
Зависимости индивидуальных концентраций фентанила и налтрексона в плазме от времени для 30минутного буккального нанесения 2 см2 композиции 1С1 собакам СЗИАбП, СЗИАТ1 и СЗИАУТ приведены на фиг. 8С, а индивидуальные ФК показатели - в табл. 28. Аналогично композиции 2Όί зависимости концентрации фентанила в плазме и ФК показатели были однообразными у 3 собак. Сходное однообразие среди собак наблюдалось и для налтрексона. Значения Стах фентанила в плазме находились в диапазоне от 7369 до 9821 пг/мл, 1т,|Х составляло 0,3-0,5 ч, а АИС1П£ - от 9926 до 13168 пг-ч/мл. Значения 11/2 составляли 2,0-2,2 ч. Значения Стах налтрексона в плазме находились в диапазоне от 1011 до 1637 пг/мл, 1т,|Х составляло 0,3-0,8 ч, а АИС1Пг - от 1121 до 1724 пг-ч/мл. Значения 11/2 налтрексона составляли приблизительно половину от значений для фентанила: 0,90-1,0 ч.
Графики зависимости отношений концентраций фентанила и налтрексона в плазме от времени приведены на фиг. 34. Для 1С1 композиции невозможно было достигнуть отношения фентанила к налтрексону 2:1 ни у одной из 3 собак. В то время как концентрация налтрексона в плазме была аналогична композиции 2Όί, концентрация фентанила в плазме была большей, вероятнее всего из-за присутствия средства, улучшающего проникновение, в слое клея.
Графики средних концентраций фентанила и налтрексона в плазме от времени после совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона приведены на фиг. 36. Индивидуальные графики показаны на фиг. 37, 38 и 39. Индивидуальные фармакокинетические значения для фентанила и налтрексона приведены в табл. 29. Зависимости концентраций в плазме фентанила были аналогичными профилям налтрексона у каждой из собак. Для каждой собаки ФК показатели фентанила и налтрексона после совместного введения равных концентраций фентанила и налтрексона были сходными для обоих компонентов. Значения Стах фентанила находились в диапазоне от 6445 до 11655 пг/мл, Стах налтрексона составляло 4658-113941 пг/мл. Значения АИС^ для фентанила составляли 8628 - 15516 пг-ч/мл, а для налтрексона были меньшими и находились в диапазоне от 5408 до 14027 пг-ч/мл. Основное различие состояло в значениях ΐ1/2, которые были меньшими для налтрексона, составляя от 0,915 до 1,31 ч, по сравнению с 1,766,30 ч для фентанила.
Хотя концентрации 6-в-налтрексола в плазме поддавались количественному анализу у большинства собак, удалось найти лишь несколько моментов времени/собак, для которых концентрация превышала ЬЬОР (10 пг/мл).
Клиренс фентанила и налтрексона IV использовали для определения трансбуккального потока для различных композиций. Однообразный поток получили только для геля Пигадеыс®. Все другие композиции демонстрировали переменный трансбуккальный поток. Как и ожидалось, в большинстве случаев трансбуккальный поток фентанила соответствовал потоку налтрексона.
График средней концентрации норфентанила в плазме от времени приведен на фиг. 40. Средняя концентрация в плазме ни в одном случае не превысила 600 пг/мл. Наблюдался лишь интервал в 20-30 мин между появлением фентанила и поддающейся количественной оценке концентрации норфентанила в плазме для всех нанесений на щеку. Аналогично и в соответствии с концентрациями фентанила в плазме наблюдали большое стандартное отклонение от средних значений концентраций в плазме для норфентанила во все моменты времени, индивидуальные показатели для норфентанила приведены в таб. 24
- 50 009623
29, а средние показатели для композиций - в табл. 23.
Образцы плазмы анализировали для определения человеческого метаболита налтрексона-6-βналтрексола. Как и ожидалось, было обнаружено только несколько образцов с поддающимися количественному анализу концентрациями этого вещества, поскольку известно, что в организме собаки не происходит значительного метаболизма налтрексона.
Для всех буккальных применений наблюдали седативный эффект в различной степени. Наблюдалась некая взаимосвязь между более высокими концентрациями фентанила в плазме и большей вероятностью седативного действия, однако она не носила абсолютного характера и не поддавалась количественному определению. Седативного действия не наблюдали на IV этапе исследования.
Гель Пига§е81с® обеспечивал однообразный для трех собак фармакокинетический профиль. Различия, присущие процессу замораживания и разрезания 2 см2 пластин накладки Пига§е81с®, привели к отличиям в фармакокинетическом профиле у разных собак. Пластины также обеспечили среднее значение С примерно в три раза большее, чем 30 мкл геля. Величина АИС1а81 для пластин была примерно в два раза больше, чем для геля. Реальное количество геля в пластине не определяли.
Наблюдение за животными в клетках, которым совместно ввели фентанил и налтрексон, подтвердило то, что при соотношении налтрексона и фентанила 1:1 седативный эффект фентанила блокируется. Композиции 1С1 и 2ΏΪ обеспечили доставку налтрексона в большой круг кровообращения. Композиция 2ΏΪ оказалась более эффективной в доставке налтрексона (быстрее наступающие и более высокие системные концентрации) и медленней доставляла фентанил (среднее значение, аналогичное пластине Эигаде§1с®). Это сочетание обеспечило отношение налтрексона: фентанила в плазме всего лишь 1:2 в период с 20 до 90 мин после применения. Это было также подтверждено расчетом трансбуккального потока, в котором рассчитанный поток налтрексона оказался большим, чем для фентанила в случае композиции 2Ώ1.
Таблица 21. Средние ФК показатели фентанила после введения фентанила аппликации или
IV введения у гончих собак
ФК показатель Композиция Оига§е51с гель Оига§е81С пластина игь 2Ώί 1С1 IV
стах Среднее 1371 3095 6532 3561 8454 8828
(пг/мл) Ж 167 1258 5632 650 1250 1914
СУ (%) 12,1 40,7 86,2 18,3 14,8 21,7
Стах (Час) Среднее 0,9 0,7 0,5 0,4 0,4 0,1
0,144 0,20 0 0,098 0,0981 0,000
СУ (%) 15,7 30,62 0 22,1 22,1 0
АиС]а51 Среднее 3473 7923 9519 6987 10550 11579
(пг-ч/мл) 141 5007 5215 1296 1650 2475
СУ (%) 4,05 63,2 54,8 18,6 15,6 21,4
с 1/2 (час) Среднее 1,7 2,3 2,8 1,8 2,1 2,9
8ϋ 0,149 1,33 1,13 0,262 0,116 1,57
СУ (%) 8,67 58,2 40,0 14,4 5,51 54,3
Таблица 22. Средние ФК показатели налтрексона после введения фентанила посредством буккальной аппликации или IV введения у гончих собак
АиС}а81 (пг-ч/мл)
- 51 009623
ФК показатель Композиция Оига§е51с гель Оига§е51с пластина игь 2ϋί 1С1 IV
СУ (%) 23,1 3,9 13,2
Таблица 23. Средние ФК показатели норфентанила после введения фентанила посредством буккальной аппликации или IV введения у гончих собак
ФК показатель Источник фентанила Оига§е81с ® гель Оига^езю® пластина игь 2ϋί ία IV
Стах Среднее 311 636 343 304 309 417
(пг/мл) 8ϋ 121 591 184 69,0 51,0 139
СУ (%) 38,9 92,9 53,6 22,6 16,5 33,3
1тах (ТЭС) Среднее 2,3 3,2 2,7 1,7 3,0 1,5
δϋ 0,577 1,83 0,577 0,577 1,00 0,814
СУ (%) 24,7 57,9 21,7 34,6 33,3 55,3
лиС1а5( Среднее 1814 2905 2761 1587 4450 2379
(пг-ч/мл) δϋ 683 2112 1836 332 692 714
СУ (%) 37,6 72,7 66,5 20,9 15,5 30,0
11/2 (час) Среднее 3,141 3,48 6,12 3,54 20,8 4,36
δϋ н/п 1Д7 1,92 0,885 н/п 1,80
СУ (%) н/п 33,5 31,3 25,0 н/п 41,2
1) Можно точно рассчитать лишь для одной собаки.
Таблица 24. Индивидуальные ФК показатели гончих собак после нанесения 30 мкл (приблизительно 0,9 мг фентанила) геля Рига^еыс® на слизистую оболочку щеки
ФК показатель Лекарственное средство С8иАР1 С8САСЖ. С8ОАТ1
Стах (пг/мл) Фентанил 1206 1367 1539
Норфентанил 289 202 441
1тах (час) Фентанил 1,00 0,75 1,00
Норфентанил 2,00 3,00 2,00
АиСм (пг-ч/мл) Фентанил 3683 3555 3763
Норфентанил 1665 1218 2558
й/2 (час) Фентанил 1,76 1,85 1,56
Норфентанил N6 Νε 3,14
Буккальный поток (мкг/см2-ч) Фентанил 10,9 18,5 15,9
* Поскольку Г1/2 нельзя было рассчитать в случае норфентанила для многих собак, использовали АиС|Э51.
-52009623
Таблица 25. Индивидуальные ФК показатели гончих собак после нанесения 2 см2 пластины Рига§е81с® на слизистую оболочку щеки
ФК показатель Лекарственное средство С8САСУ С8ОАОС С8САСЛ) СЗОАСЗУ ΓδϋΑΙΝ С5ОАУТ
Стах (пг/мл) Фентанил 3377 5031 2666 2409 3729 1355
Норфентанил 346 435 211 901 1722 201
Епах (час) Фентанил 0,75 0,50 0,50 0,75 1,00 0,50
Норфентанил 4,00 2,00 2,00 6,00 4,00 1,00
АиСтС Фентанил 5958 16683 5092 6162 12572 3175
(пгч/мл)* Норфентанил 1985 2359 1342 3592 6860 1293
й/2 (час) Фентанил 1,53 4,97 1,64 1,52 2,09 1,99
Норфентанил 3,29 ΝΟ НС ?4С 2,42 4,73
Буккальный поток (мкг/см2-ч) Фентанил 20,35 73,41 16,64 20,93 53,84 9,21
* Поскольку й/2 нельзя было рассчитать в случае норфентанила для многих собак, использовали АиС^.
Таблица 26. Индивидуальные ФК показатели гончих собак после нанесения 2 см2 И2Ь (композиции ЗМ) накладки для трансдермального введения на слизистую оболочку щеки
ФК показатель Лекарственное средство С8ОАОС ϋδϋΑΟλν ΟδϋΑΙΝ
Стах (ПГ/МЛ) Фентанил 2204 12900 4492
Норфентанил 158 526 346
1тах (час) Фентанил 0,50 0,50 0,50
Норфентанил 3,00 2,00 3,00
АиСт£ (ПГЧ/МЛ) Фентанил 4337 15719 13207
Норфевтанил 2085 3714 ! 5200
(1/3 (час) Фентанил 2,05 2,29 4,11
Норфентанил 7,60 3,96 6,80
Буккальный поток (мкг/см2-ч) Фентанил 19,1 53,4 56,6
Таблица 27. Индивидуальные ФК показатели гончих собак после нанесения 2 см2 2ϋΐ (композиции ЗМ) накладки для трансдермального введения на слизистую оболочку щеки
ФК показатель Лекарственное средство Та1оо СЗСАСИ Та1оо С8ОАР1 Та1оо С8САСК
Стах (ПГ/МЛ) Фентанил 3567 2908 4208
Норфентанил 349 225 338
Налтрексон 1651 963 1353
1тах (час) Фентанил 0,50 0,50 0,33
Норфентанил 2,00 1,00 2,00
Налтрексон 0,50 0,75 0,50
АиСшГ (пг-ч/мл) Фентанил 7279 5948 8890
Норфентанил 2303 1785 2187
Налтрексон 3139 1764 2656
11/2 (час) Фентанил 1,57 1,78 2,09
Норфентанил 3,12 4,56 2,95
Налтрексон 0,785 0,804 1,16
Буккальный Фентанил 24,9 17,6 46,4
поток (мкг/см2-ч) Налтрексон 57,3 22,6 64,1
-53009623
Таблица 28. Индивидуальные ФК показатели гончих собак после нанесения 2 см2 1С1 (композиции ЗМ) накладки для трансдермального введения на слизистую оболочку щеки
ФК показатель Лекарственное средство ТаХоо СЗСАСИ ТаЮо С8ОАБ1 ТаЮо С8СА6К
Стах (ПГ/МЛ) Фентанил 7369 8173 9821
Норфентанил 335 341 250
Налтрексон 1011 1637 1602
(час) Фентанил 0,50 0,33 0,50
Норфентанил 4,00 3,00 2,00
Налтрексон 0,75 0,33 0,50
АиС)пг(ПГ'Ч/МЛ) Фентанил 10579 9926 13168
Норфентанил 4822 4875 3652
Налтрексон 1709 1724 1121
(час) Фентанил 2,24 2,01 2,09
Норфснтапил ΝΓ 20,9 20,7
Налтрексон 0,986 0,912 0,950
Буккальный Фентанил 34,6 41,9 38,2
поток (мкг/см2-ч) Налтрексон 35,6 51,1 30,5
* Поскольку Х;/2 нельзя было рассчитать в случае норфентанила для одной из собак, а у двух других значение КД лишь немного превышали 0,85, использовали АЪ’С|М|.
Таблица 29. Индивидуальные ФК показатели самцов гончих собак после IV введения 45 мкг фентанила и налтрексона
ФК показате ль Лекарственно е средство СБСА СК С5ЦАГ 1 ΌδϋΑΙ N С5СА СУ С8ОА СС С5СА СО С8ЭА Τί СЗИА СЗУ С8ЭА УТ
(пг/мл) Фентанил 7096 11629 6445 11655 7184 8638 8166 8564 10072
Норфентанил 514 293 593 657 341 378 339 387 254
Налтрексон 6460 10026 13941 10159 6610 6853 7228 4658 9036
ках (час) Фентанил 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
Норфентанил 0,5 2,0 2,0 0,8 1,0 3,0 2,0 1,0 1,0
Налтрексон 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
Аис1пГ Фентанил 8628 15211 10508 13176 10227 13767 10655 13252 15516
(пг-ч/мл) Норфентанил 3511 4418 5329 4161 2639 3505 2577 2662 н/п
Налтрексон 7458 14027 12236 9869 7540 8648 6078 5408 6623
ΐ,β (час) Фентанил 1,85 4,83 2,17 1,76 2,06 2,14 2,38 2,61 6,30
Норфентанил 4,1 8,5 4,2 3,0 3,9 4,7 4,0 2,5 н/п
Налтрексон 1,31 1,25 1,24 0,992 1,10 1,20 0,946 1,04 0,915
Клиренс Фентанил 5216 2958 4283 3415 4400 3269 4224 3396 2900
(мл/час) Налтрексон 6034 3208 3678 4560 5969 5204 7404 8322 6794
Настоящее изобретение описано со ссылкой на некоторые варианты его осуществления. Приведенное выше подробное описание и примеры содержатся здесь лишь для ясности понимания изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие его. Специалистам в данной области техники будет понятно, что в описанные варианты осуществления можно вести многие изменения, не отходя от его духа и не выходя за пределы его объемов. Таким образом, объемы изобретения не ограничиваются конкретными деталями описанных здесь композиций и структур, а лишь приведенной далее формулой изобретения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в описании, включены в него во всей их полноте путем ссылки и в такой же степени, в какой каждая из публикаций, патентов или патентных заявок включена в данное описание путем ссылки с конкретным и отдельным упоминанием такого включения, во всей полноте и для всех целей.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая имеет компонент активного агента, выполненный в виде слоя, несущего активное вещество и имеющего
    -54009623 проксимальную и дистальную поверхности, компонент противодействующего агента, расположенный дистально по отношению к компоненту активного агента и содержащий противодействующее вещество, причем компонент активного агента выполнен с образованием по меньшей мере одного канала, проходящего, по существу, от проксимальной поверхности к дистальной.
  2. 2. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.1, отличающаяся тем, что компонент активного агента дополнительно содержит полимерный материал, а активное вещество диспергировано в полимерном материале, при этом форма дополнительно содержит средство, образующее барьер между дистальной поверхностью компонента активного агента и компонентом противодействующего агента, причем барьер является непроницаемым для активного вещества и противодействующего вещества.
  3. 3. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.1 или 2, отличающаяся тем, что проксимальная поверхность компонента активного агента является контактирующей с кожей поверхностью, причем активное вещество является опиоидным агонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, дигидроэторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, гидроморфодона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, налбуфена, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, пантопона, папаверетума, болеутоляющего, пентазоцина, фенадоксона, фендиметразина, фендиметразона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, пропилгекседрина, суфентанила, тилидина, трамадола, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью; а противодействующее вещество является опиоидным антагонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из налоксона, налтрексона, налмефена, налбуфина, налорфина, циклазацина, циклазоцина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью, причем сочетание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли является предпочтительным.
  4. 4. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.1, отличающаяся тем, что она доставляет противодействующее вещество и активное вещество в соотношении от приблизительно 1 к приблизительно 10 до от приблизительно 1 к приблизительно 1, причем активным веществом предпочтительно является фентанил, а противодействующим веществом налтрексон.
  5. 5. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая содержит компонент активного агента, содержащий полимерный материал и активное вещество, диспергированное в полимерном материале;
    компонент противодействующего агента, содержащий противодействующее вещество и прерывистый барьер, непроницаемый для активного вещества и противодействующего вещества, расположенный между компонентом активного агента и компонентом противодействующего агента;
    причем в компоненте активного агента выполнен по меньшей мере один проходящий через него канал.
  6. 6. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.5, отличающаяся тем, что компонент активного агента имеет контактирующую с кожей поверхность, причем барьер выполнен в виде пленки, имеющей по меньшей мере один канал, проходящий через нее, и, по меньшей мере, частично совмещенный по меньшей мере с одним каналом в компоненте активного агента, причем активное вещество является опиоидным агонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, дигидроэторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, гидроморфодона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, налбуфена, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, пантопона, папаверетума, болеутоляющего, пентазоцина, фенадоксона, фендиметразина, фендиметразона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, пропилгекседрина, суфентанила, тилидина, трамадола, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью, а противодействующее вещество является опиоидным антагони
    - 55 009623 стом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из налоксона, налтрексона, налмефена, налбуфина, налорфина, циклазацина, циклазоцина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью, причем сочетание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли является предпочтительным.
  7. 7. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая содержит контактирующий с кожей компонент, содержащий полимерный материал и активное вещество, имеющий первую контактирующую с кожей поверхность и вторую поверхность, противоположную контактирующей с кожей поверхности;
    основу и резервуарный компонент, расположенный между контактирующим с кожей компонентом и основой, причем резервуарный компонент содержит противодействующее вещество, причем противодействующее вещество в резервуарном компоненте не имеет диффузионного сообщения с контактирующим с кожей компонентом;
    активное вещество в контактирующем с кожей компоненте не имеет диффузионного сообщения с резервуарным компонентом и дозировочная форма содержит по меньшей мере один канал, проходящий, по существу, между контактирующей с кожей поверхностью и резервуарным компонентом.
  8. 8. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.7, отличающаяся тем, что основа является непрерывной полимерной пленкой, а активное вещество является опиоидным агонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, дигидроэторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, гидроморфодона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, налбуфена, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, пантопона, папаверетума, болеутоляющего, пентазоцина, фенадоксона, фендиметразина, фендиметразона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, пропилгекседрина, суфентанила, тилидина, трамадола, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ; более предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью; а противодействующее вещество является опиоидным антагонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из налоксона, налтрексона, налмефена, налбуфина, налорфина, циклазацина, циклазоцина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью, причем сочетание фентанила или его фармацевтически активной соли и налтрексона или его фармацевтически активной соли является предпочтительным.
  9. 9. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая имеет компонент активного агента, содержащий активное вещество и имеющий проксимальную поверхность и дистальную поверхность;
    компонент противодействующего агента, содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего агента расположен дистально по отношению к дистальной поверхности компонента активного агента и по меньшей мере одно средство обеспечения жидкостной связи между проксимальной поверхностью компонента активного агента и компонентом противодействующего агента.
  10. 10. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.9, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно средство обеспечения жидкостной связи между компонентами активного агента и противодействующего агента расположено в непериферийной части дозировочной формы, причем компонент активного агента содержит полимерный материал, а активное вещество является опиоидным агонистом, а противодействующее вещество - опиоидным антагонистом, причем опиоидный агонист предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью, а опиоидный антагонист является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью.
  11. 11. Применение дозировочной формы для трансдермального введения по пп.1, 5, 7 или 9 в качестве средства для лечения боли у людей или животных.
EA200501702A 2003-04-30 2004-04-30 Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения EA009623B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46724303P 2003-04-30 2003-04-30
US46723503P 2003-04-30 2003-04-30
PCT/US2004/013810 WO2004098567A2 (en) 2003-04-30 2004-04-30 Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501702A1 EA200501702A1 (ru) 2006-04-28
EA009623B1 true EA009623B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=33436723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501702A EA009623B1 (ru) 2003-04-30 2004-04-30 Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8778382B2 (ru)
EP (3) EP2316440A1 (ru)
JP (1) JP5048324B2 (ru)
KR (1) KR101159828B1 (ru)
AR (1) AR047936A1 (ru)
AU (1) AU2004235794B8 (ru)
BR (1) BRPI0409945A (ru)
CA (1) CA2522529C (ru)
CL (1) CL2004000927A1 (ru)
EA (1) EA009623B1 (ru)
EC (1) ECSP056191A (ru)
IS (1) IS2935B (ru)
ME (1) ME00276B (ru)
MX (1) MXPA05011703A (ru)
MY (1) MY141815A (ru)
NO (1) NO332157B1 (ru)
NZ (1) NZ542969A (ru)
PE (2) PE20081297A1 (ru)
RS (1) RS20050812A (ru)
TW (1) TWI350186B (ru)
UA (1) UA82880C2 (ru)
WO (1) WO2004098567A2 (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US7182955B2 (en) * 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
PE20081297A1 (es) 2003-04-30 2008-09-17 Purdue Pharma Lp Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
SI2351555T1 (sl) * 2004-02-23 2017-01-31 Euro-Celtique S.A. Naprava za transdermalno dajanje opioida, varna pred zlorabo
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004039570B4 (de) * 2004-08-14 2007-03-01 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Überwachungssystem zum Sammeln und zur transdermalen Weiterdiffusion von Umweltkontaminantien enthaltender Luft und Verfahren hierzu
KR20070053267A (ko) * 2004-08-20 2007-05-23 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 반투명 보호 필름을 갖는 경피 약물 전달 장치
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
TWI419717B (zh) * 2005-06-17 2013-12-21 Altea Therapeutics Corp 滲透傳送系統及其使用方法
JP4704829B2 (ja) * 2005-07-15 2011-06-22 ニプロパッチ株式会社 貼付剤、及び貼付剤包装体
BRPI0619806A2 (pt) * 2005-12-13 2011-10-18 Biodelivery Sciences Int Inc dispositivo para fornecimento de fármacos transmucosal resistente ao abuso
TW200800223A (en) * 2005-12-21 2008-01-01 Shire Pharmaceuticals Inc Transdermal delivery of meptazinol
US7740879B2 (en) * 2006-01-17 2010-06-22 Harrogate Holdings Abuse resistant transdermal drug delivery patch
JP2009528990A (ja) * 2006-02-13 2009-08-13 アヴィバ ドラッグ デリバリー システムズ スフェンタニルを含む接着性調製物およびそれを用いる方法
ES2657887T3 (es) * 2006-07-14 2018-03-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparación adhesiva
RS54764B1 (sr) 2006-07-21 2016-10-31 Biodelivery Sciences Int Inc Sredstvo za transmukozalnu isporuku sa povećanim nakupljanjem
EP2061441A2 (en) * 2006-08-14 2009-05-27 Shire Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of meptazinol
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
CN102123701B (zh) 2008-05-09 2013-03-27 格吕伦塔尔有限公司 使用喷雾冻凝步骤制备中间粉末制剂以及最终固体剂型的方法
ES2586439T3 (es) * 2008-09-18 2016-10-14 Purdue Pharma Lp Formas farmacéuticas de dosificación que comprenden poli (E-caprolactona)
TWI630208B (zh) 2008-12-08 2018-07-21 歐陸斯迪公司 二氫羥戊甲嗎啡
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
CA2795158C (en) * 2010-04-02 2019-10-22 Alltranz Inc. Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
US9993433B2 (en) 2010-05-10 2018-06-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
BR112012028773A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona
US20130240384A1 (en) * 2010-08-18 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Vacuum Avoiding Packaging Systems and Methods Thereof
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
NO2736497T3 (ru) 2011-07-29 2018-01-20
CN103841964A (zh) 2011-07-29 2014-06-04 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
KR101944367B1 (ko) 2011-08-18 2019-01-31 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CA2868142A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6434408B2 (ja) * 2012-08-24 2018-12-05 インテグアールエックス セラピューティクス， エルエルシーＩｎｔｅｇｕｒｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ 治療剤の経皮送達を増強するための化学組成物および方法
CA2894696A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Teikoku Pharma Usa, Inc. Compositions and methods for transdermal delivery of hormones and other medicinal agents
US10646452B2 (en) 2013-03-15 2020-05-12 New Jersey Institute Of Technology System and method for fabrication of uniform polymer films containing nano and micro particles via continuous drying process
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US9814710B2 (en) 2013-11-13 2017-11-14 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
LT3096746T (lt) * 2014-01-22 2019-06-10 4P Therapeutics Transderminės sistemos, leidžiančios išvengti piktnaudžiavimo vaistais ir netinkamo vaistų vartojimo
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP6940407B2 (ja) * 2014-12-19 2021-09-29 キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ フェンタニルを含む経皮薬物送達デバイス
US10010543B1 (en) 2014-12-23 2018-07-03 Barr Laboratories, Inc. Transdermal dosage form
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
GB201513442D0 (en) * 2015-07-30 2015-09-16 Euro Celtique Sa Transdermal patch
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US20190015352A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Pendleton Brewster Wickersham Applicators & Patches for Dermal & Transdermal Treatment Material & Drug Delivery, Methods of Making Them, & Methods of Use
WO2019067667A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Aquestive Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PERMEATION
WO2020008366A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal dosage form
WO2020009685A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 John Tang Transdermal dosage form

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5066494A (en) * 1987-07-09 1991-11-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
WO1997004835A1 (de) * 1995-07-28 1997-02-13 Novartis Ag Transdermales system
WO2002087482A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Euro-Celtique Abuse resistant opioid containing transdermal systems
WO2003090729A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Alza Corporation Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1602344A (en) 1924-01-09 1926-10-05 Eagle Peter Medicating compress
US2807262A (en) 1952-12-10 1957-09-24 Robert B Lew Perforated plastic adhesive tape bandage
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4539256A (en) 1982-09-09 1985-09-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Microporous sheet material, method of making and articles made therewith
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
DE3546830C2 (de) 1984-07-23 1995-07-20 Alza Corp Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4626539A (en) 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4687481A (en) * 1984-10-01 1987-08-18 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4960467A (en) 1985-02-11 1990-10-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Dermal substance collection device
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4693776A (en) 1985-05-16 1987-09-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Macromer reinforced pressure sensitive skin adhesive
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
US4743249A (en) * 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
US4954343A (en) 1986-03-29 1990-09-04 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Dermal pharmaceutical preparations
DE3634016A1 (de) * 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US4917688A (en) * 1987-01-14 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US4746515A (en) * 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
JPH0696529B2 (ja) 1987-03-31 1994-11-30 積水化学工業株式会社 ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法
US5186939A (en) * 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
US4879297A (en) 1987-06-01 1989-11-07 Warner-Lambert Company Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems
US4788064A (en) 1987-07-31 1988-11-29 Warner-Lambert Company Transdermal delivery system
US4839174A (en) * 1987-10-05 1989-06-13 Pharmetrix Corporation Novel transdermal nicotine patch
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
ATE101511T1 (de) * 1988-08-02 1994-03-15 Ciba Geigy Ag Mehrschichtiges pflaster.
US5185329A (en) * 1988-08-30 1993-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of substance addiction
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
US5176917A (en) * 1989-03-15 1993-01-05 Lts Lohmann Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances
US5053227A (en) 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5788983A (en) * 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US4978532A (en) 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5750134A (en) * 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
US5750136A (en) * 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
US5032637A (en) * 1990-03-14 1991-07-16 Adhesives Research Inc. Water-inactivatable pressure sensitive adhesive
US5149719A (en) 1990-04-27 1992-09-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composition for transdermal penetration of medicaments
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
US5382246A (en) * 1990-09-18 1995-01-17 Koyo Disposable Goods Company Disposable diaper
GB9021674D0 (en) 1990-10-05 1990-11-21 Ethical Pharma Ltd Transdermal device
US5633009A (en) * 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5981666A (en) 1991-07-12 1999-11-09 Adhesives Research, Inc. Method for the production of a high performance pressure sensitive adhesive
US5123900A (en) * 1991-08-16 1992-06-23 Bertek, Inc. Moisture permeable double disk
US5705185A (en) * 1991-09-25 1998-01-06 Beta Pharmaceuticals Co. Transdermal delivery of estradiol and process for manufacturing said device
US5518734A (en) * 1991-09-25 1996-05-21 Beta Pharmaceuticals Co. Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5352516A (en) 1992-01-31 1994-10-04 Adhesives Research, Inc. Water-inactivatable pressure sensitive adhesive
US5756117A (en) * 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
US5264219A (en) 1992-08-07 1993-11-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery backing
US6096756A (en) * 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5462743A (en) * 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
WO1995011945A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive adhesives having microstructured surfaces
US5508367A (en) 1993-11-29 1996-04-16 Adhesives Research, Inc. Water-soluble pressure sensitive adhesive
US5395907A (en) * 1993-11-29 1995-03-07 Adhesive Research, Inc. Water-soluble pressure sensitive adhesive
US5494680A (en) 1993-12-08 1996-02-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal delivery device
JPH07206710A (ja) 1994-01-21 1995-08-08 Nitto Denko Corp 経皮投薬用テープ製剤
US5536263A (en) * 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
GB9409281D0 (en) * 1994-05-10 1994-06-29 Svedman Paul Transdermal device
US5589480A (en) 1994-08-17 1996-12-31 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
US6063838A (en) * 1995-02-16 2000-05-16 3M Innovative Properties Company Blended pressure-sensitive adhesives
US5573778A (en) 1995-03-17 1996-11-12 Adhesives Research, Inc. Drug flux enhancer-tolerant pressure sensitive adhesive composition
US5866143A (en) * 1995-03-24 1999-02-02 El Khoury And Stein, Ltd. Topical application of opioid drugs such as morphine for relief of itching and skin disease
US6093419A (en) * 1995-06-07 2000-07-25 Lectec Corporation Compliance verification method and device in compulsory drug administration
US5840327A (en) * 1995-08-21 1998-11-24 Alza Corporation Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5703169A (en) 1996-01-24 1997-12-30 Adhesives Research, Inc. Non-corrosive, low volatiles-containing pressure sensitive adhesive
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
ES2177962T3 (es) 1996-03-25 2002-12-16 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema de administracion transdermica de reducido espesor de aplicacion y elevada flexibilidad, y proceso de fabricacion del mismo.
US5783583A (en) * 1996-04-12 1998-07-21 Simon; David Lew 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol, hydrochloride salt for the purpose of rapid narcotic detoxification
US6103258A (en) * 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US6271240B1 (en) * 1996-05-06 2001-08-07 David Lew Simon Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals
US6365178B1 (en) * 1996-09-06 2002-04-02 Watson Pharmaceuticals, Inc. Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal drug delivery using hydrophilic salts of drugs and hydrophobic pressure sensitive adhesive dispersions
US5985317A (en) 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
ES2191834T3 (es) 1996-10-24 2003-09-16 Alza Corp Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos.
CN1231592A (zh) * 1996-10-30 1999-10-13 瑟垃技术有限公司 作为渗透促进剂的羟乙酸及其盐的脂肪酸酯
US6787149B1 (en) 1996-12-12 2004-09-07 El Khoury And Stein Ltd. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19653606A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19654468C1 (de) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
US5951999A (en) * 1997-02-21 1999-09-14 Adhesives Research, Inc. Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system
US6239228B1 (en) * 1997-02-21 2001-05-29 Adhesives Research, Inc. Pressure sensitive adhesive containing macromer having repeat hydrophilic moieties
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
SK116199A3 (en) 1997-02-28 2000-01-18 Minnesota Mining & Mfg Transdermal device for the delivery of testosterone
US6018092A (en) * 1997-03-04 2000-01-25 3M Innovative Properties Company Medical adhesive bandage, delivery system and method
US5804215A (en) 1997-03-21 1998-09-08 L. Perrigo Company Transdermal patch disposal system and method
US5976547A (en) 1997-04-22 1999-11-02 Niblick Pharmaceuticals, Inc. Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery
US6420622B1 (en) * 1997-08-01 2002-07-16 3M Innovative Properties Company Medical article having fluid control film
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
WO1999032120A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
PT2266564E (pt) * 1997-12-22 2013-06-20 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
US6143278A (en) 1998-02-23 2000-11-07 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US6193996B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
US6294038B1 (en) * 1998-08-05 2001-09-25 Advanced Label Systems, Inc. Apparatus and method for applying linerless labels
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US6159497A (en) 1998-10-30 2000-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Patch applicator
US6129929A (en) 1998-10-30 2000-10-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Patch applicator
US6136807A (en) 1998-11-10 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of lerisetron
US6348210B1 (en) * 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
US6183770B1 (en) * 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US20020110585A1 (en) * 1999-11-30 2002-08-15 Godbey Kristin J. Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
BRPI0108380B8 (pt) * 2000-02-08 2021-05-25 Euro Celtique S/A fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor
US20020119187A1 (en) 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
EP1335689B1 (en) * 2000-10-23 2010-03-17 Euro-Celtique S.A. Loratadine transdermal administration system and use thereof
US7018649B2 (en) * 2000-10-23 2006-03-28 Euro-Celtique, S.A. Felodipine transdermal device and methods
WO2002054996A2 (en) * 2000-10-23 2002-07-18 Euro Celtique Sa Terazosin transdermal device and methods
GB0026137D0 (en) * 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6682757B1 (en) * 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
ATE364380T1 (de) * 2001-03-16 2007-07-15 Alza Corp Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl
JP4219172B2 (ja) * 2001-04-23 2009-02-04 ユーロ−セルティーク エス・エイ 経皮的投与成形体の処置システム
US20030004177A1 (en) 2001-05-11 2003-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
PT1390866E (pt) * 2001-05-22 2010-04-26 Euro Celtique Sa Recipiente e processo para distribuição de formas de dosagem transdérmicas
AU2002313628A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 Euro-Celtique Tamper resistant oral dosage form
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
DK1416842T3 (da) 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US6893655B2 (en) * 2001-10-09 2005-05-17 3M Innovative Properties Co. Transdermal delivery devices
JP2005506885A (ja) * 2001-10-22 2005-03-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 経皮／経粘膜パッチ包装
EP1455784A1 (en) * 2001-12-17 2004-09-15 Aryx Therapeutics Analgesic delivery systems and methods of use
US6838078B2 (en) * 2002-01-16 2005-01-04 3M Innovative Properties Company Film-forming compositions and methods
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
RU2209062C1 (ru) 2002-03-19 2003-07-27 Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН Вещество, обладающее седативным действием
ES2305457T3 (es) 2002-03-20 2008-11-01 Euro-Celtique S.A. Metodo de administracion de buprenorfina para tratar la depresion.
ATE355061T1 (de) * 2002-06-10 2006-03-15 Euro Celtique Sa Entsorgungssysteme für transdermale abgabevorrichtungen zur verhinderung des missbrauchs von darin enthaltenen wirkstoffen
US20050191340A1 (en) 2002-08-09 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Opioid-receptor antagonists in transdermal systems having buprenorphine
SI1530469T1 (sl) * 2002-08-20 2009-06-30 Euro Celtique Sa Transdermalna odmerna oblika, ki obsega aktivno sredstvo in antagonist v obliki soli in v obliki proste baze
US20040109886A1 (en) * 2002-08-27 2004-06-10 Larry Rigby Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent
IL166687A0 (en) * 2002-08-30 2006-01-15 Alza Corp Embossable and writable multilaminate backing construction
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004054554A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis
MXPA05006334A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Euro Celtique Sa Dosis de buprenorfina transdermica para analgesia.
US20040202708A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device with translucent inorganic barrier layer
PE20081297A1 (es) 2003-04-30 2008-09-17 Purdue Pharma Lp Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion
US20040219195A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US7182955B2 (en) 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US20040219198A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device with multilayer backing

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5066494A (en) * 1987-07-09 1991-11-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
WO1997004835A1 (de) * 1995-07-28 1997-02-13 Novartis Ag Transdermales system
WO2002087482A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Euro-Celtique Abuse resistant opioid containing transdermal systems
WO2003090729A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Alza Corporation Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential

Also Published As

Publication number Publication date
CL2004000927A1 (es) 2005-01-28
EP1641441B1 (en) 2014-03-12
IS2935B (is) 2016-01-15
PE20050146A1 (es) 2005-03-26
WO2004098567A3 (en) 2005-01-13
NO20054682D0 (no) 2005-10-12
IS8060A (is) 2005-10-04
EP1641441A2 (en) 2006-04-05
MEP49208A (en) 2011-02-10
JP5048324B2 (ja) 2012-10-17
AU2004235794B8 (en) 2009-07-23
TW200505509A (en) 2005-02-16
UA82880C2 (en) 2008-05-26
EP2316440A1 (en) 2011-05-04
ME00276B (me) 2011-05-10
EP2319505A1 (en) 2011-05-11
MY141815A (en) 2010-06-30
CA2522529C (en) 2015-10-20
CA2522529A1 (en) 2004-11-18
TWI350186B (en) 2011-10-11
EA200501702A1 (ru) 2006-04-28
MXPA05011703A (es) 2006-01-23
NO20054682L (no) 2005-11-30
NO332157B1 (no) 2012-07-09
AR047936A1 (es) 2006-03-15
KR20070088823A (ko) 2007-08-30
AU2004235794A1 (en) 2004-11-18
WO2004098567A2 (en) 2004-11-18
BRPI0409945A (pt) 2006-04-25
PE20081297A1 (es) 2008-09-17
NZ542969A (en) 2009-09-25
JP2006525370A (ja) 2006-11-09
ECSP056191A (es) 2006-04-19
US20050002997A1 (en) 2005-01-06
RS20050812A (en) 2007-12-31
US8778382B2 (en) 2014-07-15
KR101159828B1 (ko) 2012-07-04
AU2004235794B2 (en) 2009-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009623B1 (ru) Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения
US8790689B2 (en) Tamper resistant transdermal dosage form
JP4897479B2 (ja) 濫用抵抗性経皮的剤形
ES2592277T3 (es) Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos
US20100068249A1 (en) Abuse-resistant transdermal dosage form
US20060257460A1 (en) Multilayer drug delivery system with barrier against antagonist exposure
ZA200507862B (en) Tamper resistant transdermal dosage form
US10406154B2 (en) Transdermal dosage form
WO2020008366A1 (en) Transdermal dosage form
WO2020009685A1 (en) Transdermal dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU