EA005564B1 - Эффективные противоопухолевые лекарственные средства - Google Patents
Эффективные противоопухолевые лекарственные средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA005564B1 EA005564B1 EA200300544A EA200300544A EA005564B1 EA 005564 B1 EA005564 B1 EA 005564B1 EA 200300544 A EA200300544 A EA 200300544A EA 200300544 A EA200300544 A EA 200300544A EA 005564 B1 EA005564 B1 EA 005564B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hours
- exposure
- drug
- use according
- antitumor
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 14
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims abstract description 203
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 202
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims abstract description 202
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims abstract description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 67
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 37
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 37
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 37
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 33
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 26
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 20
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 15
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 14
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 11
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 9
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 7
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 5
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 4
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- -1 carbonplatin Chemical compound 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N (2r)-n-[(3s,6s,8s,12s,13r,16s,17r,20s,23s)-13-[(2s)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]-4-methyl-2-(m Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 239000003975 dentin desensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229930189582 didemnin Natural products 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
ЕТ-743 применяют для изготовления лекарственного препарата для эффективного лечения опухоли посредством комбинированной терапии, включающей ЕТ-743 и другое лекарственное средство.
Description
Настоящее изобретение относится к эффективным противоопухолевым лекарственным средствам. Эктеинасцидин 743, ЕТ743, представляет собой противоопухолевый агент, полученный из морского источника.
Предпосылки к созданию изобретения
Заявка ΑΘ0069441, опубликованная 23 ноября 2000 г., раскрывает композиции и применения ЕТ743 для лечения рака. Данный текст включен в качестве ссылки.
Краткое описание сущности изобретения
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения авторы разработали эффективные комбинированные лекарственные средства на основе эктеинасцидина 743, с использованием других лекарственных средств.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Другие лекарственные средства могут составлять часть одной и той же композиции или представлять собой отдельные композиции для введения в одно и то же время или в разное время. Идентичность других лекарственных средств специально не ограничивается, и подходящие кандидаты включают:
a) лекарственные средства с антимитотическим эффектом, особенно те, которые нацелены на элементы цитоскелета, включая модуляторы микротрубочек, такие как таксановые лекарственные средства (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофилотоксины или алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин);
b) антиметаболические лекарственные средства, такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин, пуриновые аналоги, такие как пентостатин, метотрексат);
c) алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты (такие как циклофосфамид или ифосфамид);
б) лекарственные средства, которые нацелены на ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;
е) лекарственные средства, которые нацелены на топоизомеразы, такие как этопозид;
ί) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, лейпрорелин, гозерелин, ципротрон или октреотид;
д) лекарственные средства, которые нацелены на сигнальную трансдукцию в опухолевых клетках, включая производные антител, такие как герцептин;
11) алкилирующие лекарственные средства, такие как лекарственные средства на основе платины (цисплатин, карбонплатин, оксалиплатин, параплатин) или нитрозомочевины;
ί) лекарственные средства, потенциально воздействующие на метастазы опухолей, такие как ингибиторы металлопротеиназ матрикса;
_)) средства генной терапии и десенсибилизирующие агенты;
k) терапевтические антитела;
l) другие биологически активные соединения морского происхождения, особенно дидемнины, такие как аплидин;
т) стероидные аналоги, в частности, дексаметазон;
п) противовоспалительные лекарственные средства, в частности, дексаметазон; и
о) противорвотные лекарственные средства, в частности, дексаметазон.
В качестве части описания настоящего патента заявители включают серию примеров и с настоящего момента будут ссылаться на них. Данные примеры демонстрируют повышенную эффективность ЕТ743, когда его применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, и относится к различным комбинациям с использованием ЕТ-743.
Пример 1 относится к эффективным комбинациям ЕТ-743 и доксорубицина в отношении ингибирования опухолевого роста у бестимусных мышей при саркомах морских видов животных и человека.
Пример 2 показывает, что эктеинасцидин 743 (ЕТ-743) и доксорубицин оказывают синергическое цитотоксическое действие на линиях саркомы мягких тканей НТ-1080 и Н§-18.
Указанные два примера показывают более чем суммарные эффекты комбинации ЕТ-743 с антрациклинами (в частности, доксорубицином), которая является более эффективной в отношении опухолей человека (в данных конкретных примерах - против саркомы), чем каждый из них по отдельности; данный эффект наблюдается независимо от последовательности введения. Данные результаты внушают ясные надежды в том, что касается лечения пациентов.
Пример 3 показывает синергический цитотоксический эффект ЕТ-743 и цисплатина.
Пример 4 представляет последовательную оценку ЕТ-743 в комбинации с химиотерапевтическими агентами против ряда клеточных линий опухолей человека, в частности, комбинаций ЕТ-743 с доксорубицином, таксолом, §N-38, цисплатином и гемцитабином.
Указанные два примера показывают более чем суммарные эффекты комбинации ЕТ-743 с платиновыми противоопухолевыми соединениями (в частности, с цисплатином), с нуклеозидным аналогом гемцитабином и с ингибитором топоизомеразы II (§N38, который представляет собой активный агент, получаемый из пролекарства СРТ-11, лекарственного средства группы камптотецина). И снова данные комбинации являются более эффективными в отношении опухолей человека чем каждое из лекарственных
- 1 005564 средств по отдельности (в данных конкретных примерах - против различных опухолевых клеток: яичника, толстого кишечника, легкого, молочной железы, костной саркомы); их эффекты в некоторых случаях зависели от последовательности введения. И снова, данные результаты внушают ясные надежды в том, что касается лечения пациентов.
Интересно, что синергическое действие не было четко спрогнозировано: пример 4 показывает, что у большинства испытанных комбинаций синергизм не наблюдался (действительно, в некоторых случаях наблюдался антагонизм).
Пример 5 относится к оценке комбинаций ЕТ-743 с доксорубицином или триметрексатом или паклитакселом.
Он показывает более чем суммарные эффекты комбинации ЕТ-743 с антрациклинами (в частности, с доксорубицином), которая является более эффективной в отношении опухолей человека чем каждое из лекарственных средств по отдельности (в данных конкретных примерах - против саркомы); их эффекты не зависели от последовательности введения. Данные результаты внушают ясные надежды в том, что касается лечения пациентов.
Примеры 6-8 подтверждают и дополняют предыдущие примеры, и, особенно, показывают синергизм ЕТ-743 и доксорубицина, а также ЕТ-743 с цисплатином.
Пример 9 показывает эффективность разного рода при использовании комбинаций по настоящему изобретению, когда дексаметазон в высоких дозах защищает от гепатотоксичности эктеинасцидина-743 (ЕТ-743).
В целом, настоящее изобретение, таким образом, относится к композициям, способам лечения, способам изготовления композиций и к связанным с ними вариантам осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения, и к применению соединений для изготовления композиции для лечения злокачественной опухоли.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения любого млекопитающего, особенно человека, страдающего злокачественной опухолью, который включает введение пораженному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, включающим фармацевтически приемлемый носитель, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или соединения по настоящему изобретению, а также к способам их изготовления.
Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую форму (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкую форму (растворы, суспензии или эмульсии) подходящего состава, для перорального, местного или парентерального введения, и они могут содержать чистое соединение или его комбинацию с любым носителем или другими фармакологически активными соединениями. Данные композиции могут нуждаться в стерильности, если их вводят парентерально.
Введение соединений или композиций по настоящему изобретению можно осуществлять любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, оральное, интраперитонеальное и внутривенное введение. Заявители предпочитают, чтобы время инфузии составляло до 24 ч, более предпочтительно 2-12 ч, наиболее предпочтительно 2-6 ч. Особенно желательны кратковременные инфузии, которые позволяют осуществлять лечение, не оставляя пациента в клинике на ночь. Однако инфузия может продолжаться от 12 до 24 ч и даже дольше, если это необходимо. Инфузию можно осуществлять с подходящими интервалами, например от 2 до 4 недель. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, можно доставлять с помощью липосом или наносфер, композиций с замедленным высвобождением или с помощью любых других обычных средств доставки.
Правильная дозировка соединений будет изменяться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и конкретного места, пациента и опухоли, по поводу которой проводится лечение. Также следует принимать во внимание другие факторы, такие как возраст, масса тела, пол, характер питания, время введения, скорость выведения, состояние пациента, комбинации лекарственных средств, реакции чувствительности и тяжесть заболевания. Введение можно осуществлять непрерывно или периодически, в пределах максимально переносимой дозы.
Комбинации по настоящему изобретению можно применять у пациентов, плохо поддающихся лечению. \νϋ()069441 содержит информацию по поводу схем дозирования ЕТ-743 и иную информацию по применению комбинированной терапии по настоящему изобретению.
Примеры настоящего изобретения
Пример 1. Эффективные комбинации ЕТ-743 и доксорубицина для ингибирования опухолевого роста в отношении мышиной и человеческой саркомы у бестимусных мышей.
У ЕТ-743 имеется подтвержденная клиническая активность в отношении пациентов с саркомой мягких тканей и кости, которые не поддавались предыдущей химиотерапии, включающей доксорубицин (Όχ) и изосфамид. С точки зрения потенциальной клинической ценности комбинирования ЕТ-743 с Эх, заявители изучали данную комбинацию против мышиной фибросаркомы ИУ2237, ее тбт-резистентной
- 2 005564 сублинии υν2237/ΆΌΒ и человеческого ксенотрансплантата рабдомиосаркомы ТЕ671. Как ЕТ-743, так и Όχ по отдельности были эффективны против мышиной фибросаркомы υν2237, в то время как каждый из них не был активен или маргинально активен против υν2237/ΆΌΒ и ТЕ671. Однако комбинация ЕТ743 и Όχ была эффективной в отношении всех трех моделей. Синергизм был частично выражен в отношении человеческой рабдомиосаркомы ТЕ671 и проявлялся независимо от последовательности введения или комбинации лекарственных средств.
После однократных в/в введений, выполненных, когда опухоль ТЕ 671 составляла приблизительно 100 мг, величины ингибирования массы опухоли (ΤΑΙ) и 1од10 убитых клеток (ЕСК) составляли, соответственно, 46% и 0,132 для ЕТ-743 (0,1 мг/кг) в отдельности, 50% и 0,33 для □X (10 мг/кг) в отдельности, 77% и 0,924 для ЕТ-743 (0,1 мг/кг) и Όχ (10 мг/кг) при одновременном введении, 82% и 1,12 для комбинации ЕТ-743 (0,1 мг/кг), введенного за 1 ч до Όχ (10 мг/кг), и 75% и 0,85 для комбинации ЕТ-743 (0,1 мг/кг), введенного через 1 ч после Όχ (10 мг/кг).
Приведенные данные наводят на мысль о том, что комбинация ЕТ-743 и Όχ может также быть эффективной в отношении опухолей, которые являются нечувствительными или недостаточно чувствительными к данным лекарствам в отдельности, что дает основание для клинических исследований с использованием данной комбинации.
Пример 2.
Эктеинасцидин 743 (ЕТ743) и доксорубицин оказывают синергическое цитотоксическое действие в отношении линий саркомы мягких тканей НТ-1080 и Н8-18.
Две клеточные линии саркомы, НТ-1080, клеточную линию фибросаркомы, чувствительную к ЕТ743 (1С50 = 10 пм), и Н8-18, клеточную линию липосаркомы, менее чувствительную к ЕТ-743 (1С5 = 270 пм), оценивали на токсичность к ЕТ-743 в комбинации с доксорубицином, триметрексатом или паклитакселом. Когда ЕТ-743 использовали в комбинации с каждым из данных лекарственных средств при постоянном молярном соотношении и анализировали способом ί,Ίιοιι и Та1а1ау, были получены синергические эффекты (72 ч инкубации) с комбинацией ЕТ-743 - доксорубицин, но не с комбинацией ЕТ-743 с триметрексатом или паклитакселом. Когда клетки подвергали воздействию ЕТ-743 в течение 72 ч, и доксорубицина, триметрексата или паклитаксела в течение последних 48 ч инкубации, синергические эффекты также были получены с доксорубицином против обеих клеточных линий саркомы. Интересно, что последовательность паклитаксел, а затем - ЕТ-743 была более эффективной, чем обратная последовательность. Данные результаты обнадеживают в отношении клинических испытаний доксорубицина в комбинации с ЕТ-743 для лечения пациентов с саркомой мягких тканей, поскольку оба указанных лекарственных средства показали активность в отношении данного заболевания.
Пример 3. Синергический цитотоксический эффект ЕТ-743 и цисплатина.
Эктеинасцидин 743 (ЕТ743) продемонстрировал отличную противоопухолевую активность на нескольких доклинических системах и обещает быть активным в клинических условиях. ЕТ-743 связывает N2 гуанины в малой бороздке и влияет на транскрипцию (ΜίηΗζζο с1 а1., ΚΝΆ8, νοί. 97, 6780-84, 2000).
Ранее проводившиеся исследования указывают, что чувствительность к ЕТ-743 дефицитных клеток после репарации за счет ошибочного спаривания оснований (ΜΜΒ) и профицитных клеток является одинаковой. ΝΕΚ. дефицитные клетки, весьма чувствительные к цисплатину, в 6-8 раз менее чувствительны к ЕТ-743. На основании различных механизмов, участвующих в репарации ЕТ-743 и цисплатина, и в силу потенциальной клинической заинтересованности в данной комбинации, заявители осуществили исследования для оценки цитотоксических эффектов ЕТ-743 и цисплатина на нескольких клеточных линиях опухолей человека. В данном исследовании использовали клеточную линию рака яичника человека 1дгоус-Е сублинию, резистентную к ЕТ-743 (Ю/Р8С/ЕТ), клеточную линию рака толстого кишечника человека НСТ 116, (ΜΜΒ дефицитную) и НСТ11-с13 (ΜΜΒ профицитную).
На клетки воздействовали в течение 1 или 24 ч различными концентрациями ЕТ-743 или цисООР, по отдельности или в комбинациях, и оценивали цитотоксичность с помощью колориметрического анализа после окрашивания сульфородамином В. Во всех клеточных линиях наблюдался синергический эффект как при 1-часовой, так и при 24-часовой экспозиции. Интересно, что у НСТ116, резистентных к цисООР, ЕТ-743 был отчетливо способен реверсировать чувствительность даже при концентрациях ЕТ743, которые по отдельности были малоэффективными. Все вместе эти данные дают основание для проведения клинических исследований, комбинирующих ЕТ-743 с цисООР.
Пример 4. Комбинации ЕТ-743 с доксорубицином, таксолом, 8Ν-38, цисплатином и гемцитабином.
ЕТ-743 оценивали в комбинации с доксорубицином, таксолом, 8η-38, цисплатином и гемцитабином против ряда клеточных линий опухолей человека. Данные исследования были спланированы таким образом, чтобы определить тип лекарственного взаимодействия между ЕТ-743 и обычными химиотерапевтическими агентами, а также влияние последовательности воздействия на противоопухолевую активность. Для описания типа лекарственного взаимодействия использовались множественные комбинации ЕТ-743 с обычными цитотоксическими агентами при свободном выборе моделей (Еакка, с1 а1., ВютеДпск 50:834, 1994). Данные исследования предполагают, что независимо от экспозиции наиболее типично наблюдался суммарный характер лекарственного взаимодействия.
- 3 005564
Синергическое лекарственное взаимодействие наблюдалось, когда ЕТ-743 комбинировали против опухолевых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (с предварительной экспозицией 8Ν-38), остеосаркомы (с предварительной экспозицией ЕТ-743, а затем - цисплатином), рака молочной железы (с предварительной экспозицией ЕТ-743, а затем - гемцитабином), рака толстого кишечника (с предварительной экспозицией ЕТ-743, а затем - 8Ν-38 и одновременной экспозицией 8Ν-38). Наблюдался суммарный/синергический характер лекарственного взаимодействия (с предварительной экспозицией ЕТ743, а затем - 8Ν-38 против Ν8ΟΕ; с предварительной экспозицией 8Ν-38 против рака толстого кишечника и Ν8ΟΕ; одновременная экспозиция с цисплатином против остеосаркомы и 8Ν-38 против линий Ν8ΟΕ). Были отмечены свидетельства антагонизма, когда таксол применяли одновременно против двух линий Ν8ΟΕ, и доксорубицин - против клеточной линии рабдомиосаркомы.
Указанные исследования наводят на мысль о том, что ЕТ-743, который находится на II фазе клинических испытаний, можно было бы комбинировать с несколькими цитотоксическими агентами против обширного ряда типов опухолей.
Материалы и методы
Культура клеток
Опухолевые клеточные линии рака молочной железы человека (ΜΏΆ-435, ΜΏΆ-231, Т-470), немелкоклеточного рака легкого ^С1-Н522, ΝΟΙ-Η226, ΝΟΙ-Η23), рака толстого кишечника (НСТ-116, НТ29, Со1о-320), остеосаркомы (ΗΟδ, Ц-2, 08, 8аО8-2), рабдомиосаркомы (КН1, КН30, КБ) выращивали в среде ΚΡΜΙ-1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 2 мМ Б-глутамина. Все маточные культуры поддерживали во флаконах 75 см2 при 37°С в термостатах с увлажнением в атмосфере с 5% С02 - 95% воздуха.
Анализ 1С50:
Предварительно определенное количество опухолевых клеток в стадии экспоненциального роста инокулировали в 96-луночные планшеты для клеточных культур и оставляли стабилизироваться на 24 ч. После этого к клеткам добавляли планшет с лекарственными средствами, состоящий из серийных разведений ЕТ-743 или обычных химиотерапевтических агентов. Клетки 24-часовой экспозиции инкубировали в течение трех дней, после чего добавляли МТТ на 4 ч. Полученные кристаллы формазана затем солюбилизировали кислотой/спиртом и определяли поглощение (570 нм для теста/630 нм для стандарта) с использованием микропланшет-ридера. Результаты выражали как процент убитых опухолевых клеток по сравнению со средовыми контролями.
Изучение комбинаций
Для изучения комбинаций использовали схему концентраций (выраженных как процент от 1С50 отдельных агентов), чтобы охарактеризовать тип взаимодействия, показанный ниже:
Статистический анализ изучения комбинаций
Статистические сравнения осуществляли с каждой испытуемой комбинацией (75:25 - ЕТ743/обычные агенты) и конечной точкой (100:0 - ЕТ-743 и 0:100 обычные агенты). Статистически значимые наблюдения требуют, чтобы существовала разница между величиной поглощения комбинации (ЕТ743 и обычных агентов) и обеими конечными точками (ЕТ-743 и обычных агентов по отдельности). Если большинство величин (> 3 из 5) находились статистически выше или ниже данной линии, то это определяется, соответственно, как антагонизм или синергизм. В другом случае характер взаимодействия более походит на суммарное взаимодействие. Интерпретация является очень трудной, если имеется значительный наклон к линии, соединяющей конечные точки. Если наклон кривых 1С50 для отдельных агентов идентичен (маловероятно), то можно, со временем, определить тип взаимодействия.
- 4 005564
| Последовательная комбинация ЕТ-743 | ||
| с | химиотерапевтическими агентами | |
| Тип опухоли/ клеточная линия | Условия экспозиции/агенты | Наблюдаемые лекарственные взаимодействия |
| Остеосаркома | ||
| N03 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия цисплатином | Синергический |
| 24 часа цисплатина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/цисплатином | Суммарный | |
| ϋ2-Ο3 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия цисплатином | Суммарный |
| 24 часа цисплатина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/цисплатином | Суммарный | |
| ЗаОб | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия цисплатином | Суммарный |
| 24 часа цисплатина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/цисплатином | Суммарный Суммарный/ Синергический | |
| Немелкоклеточный рак легкого | ||
| ΝΟΒ-Η226 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия таксолом | Суммарный |
| 24 часа таксола, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/таксолом | Антагонистический | |
| 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 3Ν38 | Суммарный/ Синергический | |
| 24 часа 3Ν38, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный/ Синергический | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/3Ν-38 | Суммарный | |
| ΝΟΒ-Ν522 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия таксолом | Суммарный |
| 24 часа таксола, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/таксолом | Антагонистический |
- 5 005564
| 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 5Ν38 | Суммарный/ Синергический | |
| 24 часа 3Ν38, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный/ Синергический | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/3Ν-38 | Суммарный | |
| ΝΟΒ-Ν23 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия таксолом | Суммарный/ Антагонистический |
| 24 часа таксола, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/таксолом | Антагонистический | |
| 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 3Ν38 | Суммарный | |
| 24 часа 3Ν38, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Синергический | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/3Ν-38 | Суммарный/ Синергический | |
| Рак молочной железы | ||
| ΜΩΑ-435 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия гемцитабином | Суммарный |
| 24 часа гемцитабина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/гемцитабином | Суммарный | |
| ΜΌΑ-231 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия гемцитабином | Суммарный |
| 24 часа гемцитабина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/гемцитабином | Суммарный | |
| Т47-8 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия гемцитабином | Суммарный |
| 24 часа гемцитабина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ЕТ-743/гемцитабином | Суммарный | |
| Рак толстого кишечника | ||
| МСТ-116 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 3Ν-38 | Синергический |
| 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 5Ν-38 | Суммарный |
- 6 005564
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/3Ν-38 | Суммарный | |
| ΝΤ-29 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 3Ν-38 | Суммарный |
| 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 3Ν-38 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/3Ν-38 | Суммарный | |
| Со1о-320 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 3Ν-38 | Суммарный |
| 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия 3Ν-38 | Суммарный/ Синергический | |
| 24 часа одновременного воздействия ΕΤ-743/3Ν-38 | Синергический | |
| рабдомиосаркома | ||
| ΚΝ1 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия доксорубицином | Суммарный |
| 24 часа доксорубицина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ЕТ-7 4 3/доксорубицином | Антагонистический | |
| Кб | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия доксорубицином | Суммарный |
| 24 часа доксорубицина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ЕТ-7 4 3/доксорубицином | Суммарный/ Антагонистический | |
| ΚΝ30 | 24 часа ЕТ-743, затем 24 часа воздействия доксорубицином | Суммарный |
| 24 часа доксорубицина, затем 24 часа воздействия ЕТ-743 | Суммарный | |
| 24 часа одновременного воздействия ЕТ-7 4 3/доксорубицином | Антагонистический |
Выводы-Резюме
Данные исследования предполагают, что, независимо от последовательности воздействия ЕТ-743 и обычных химиотерапевтических агентов, наиболее часто наблюдается лекарственное взаимодействие по принципу суммарного.
Свидетельства синергизма наблюдались, когда клеточные линии Ν8(Ί, N0-4522 и ΝΟ-Η23 подвергали предварительному воздействию 8Ν-38, предварительному воздействию ЕТ-743 с цисплатином против остеосаркомы 1108, гемцитабином против клеточной линии рака молочной железы Т-470, 8Ν-38 против рака толстого кишечника НСТ-116 и одновременному воздействию 8Ν-38 против клеточной линии рака толстого кишечника Со1о-320.
Свидетельства антагонизма наблюдались, когда таксол применяли одновременно против клеточных линий \8СЬ ΝΟ-Η522 и ΝΟ-Η23, и доксорубицин - против опухолевой клеточной линии рабдомиосаркомы ΚΗΙ.
Пример 5. Взаимодействие между ЕТ-743 и другими антинеопластическими агентами.
Хотя ЕТ-743 в настоящее время проходит клинические испытания в отношении злокачественных опухолей человека, механизмы противоопухолевой активности ЕТ-743 еще не до конца понятны. Целью настоящего исследования являлась оценка природы взаимодействия между ЕТ-743 и другими антинеопластическими агентами (доксорубицином; ΌΧΚ, триметрексатом; ТМТХ и паклитакселом; таксолом) с использованием индекса комбинации (СЦ по способу СЕои и Та1а1ау. Для того, чтобы лучше понять, каким образом ЕТ-743 можно было бы использовать клинически, в настоящем исследовании использовали анализы 8КБ для изучения цитотоксичности, вызываемой комбинированием ЕТ-743 с тремя другими антинеопластическими агентами, при различных схемах введения, на двух клеточных линиях саркомы мягких тканей, НТ-1080 и Η8-18, ΐη νότο. ΌΧΚ был единственным агентом, который демонстрировал синергизм, независимо от последовательности введения, при комбинировании с ЕТ-743. Одновременное воздействие ЕТ-743 с ΌΧΚ приводило к синергическим взаимодействиям на обеих клеточных линиях.
- 7 005564
С1 (средние) по схеме составляли 0,86, 0,83, 0,84 и 0,85 при 50, 75, 90 и 95% гибели клеток, соответственно, на клетках НТ-1080, и 0,89, 0,74, 0,64 и 0,60 при 50, 75, 90 и 95% гибели клеток, соответственно, на клетках Н8-18. Последовательное введение с ЕТ-743 за 24 ч до ΌΧΚ представляло собой наиболее эффективный режим против обеих клеточных линий; это приводило к устойчиво низкому С1 приблизительно до уровня гибели клеток 90% для обеих клеточных линий. Воздействие таксолом до воздействия ЕТ-743 также представляло собой эффективный режим. Данные результаты предполагают, что комбинацию ЕТ-743 и ΌΧΚ необходимо далее изучать в клинических испытаниях для лечения саркомы мягких тканей.
Материалы и методы
Химические реактивы
ЕТ-743 получали от компании Рйагта-Маг 8. А (Тгек Сап1ок, Мабпб, Испания) и изготавливали из него 2 мМ маточный раствор в диметилсульфоксиде. Паклитаксел и ΌΧΚ получали от компании 81дта Сйет1еа1 Со. (81. Ьошк, МО). ТМТХ получали от компании ^агпег-ЬатЬеп (Рагке-Эау18, Апп АгЬог, М1ей.).
Культура клеток
Клеточные линии саркомы мягких тканей, НТ-1080 и Н8-18 поддерживали в виде монослойных культур в КРМ1-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки.
Анализ цитотоксичности с использованием 8КБ
Цитотоксичность лекарственных средств определяли с помощью анализа цитотоксичности с использованием 8КВ, который выполняли на 96-луночных микротитрационных планшетах, как описано. Клетки засевали в две дублирующие лунки (5000 клеток на лунку) и подвергали воздействию лекарственных средств при различных концентрациях. Клетки фиксировали 50% раствором ТСА в течение 1 ч, и в каждую лунку добавляли 0,4% 8КВ (81дта). После 30 мин инкубирования планшет промывали 1% уксусной кислотой и считывали на 570 нм на микропланшет-ридере Вю\\'1Шакег 2001. Лунки с клетками, не содержавшие лекарственных средств, и со средой и лекарственными средствами, но без клеток, использовали как положительный и отрицательный контроли, соответственно.
Одновременное воздействие ЕТ-743 и ΌΧΚ, ТМТХ или паклитакселом
Клетки засевали в 96-луночные планшеты, как описано ранее. На клетки воздействовали семью различными концентрациями лекарственных средств по отдельности или комбинированной смесью при молярном соотношении 1:100 (ЕТ-743: другие лекарственные средства). После 72 ч воздействия ингибирование роста определяли с помощью анализа 8КВ.
Последовательное воздействие ЕТ-743 и ΌΧΚ, ТМТХ или паклитакселом
Используя те же условия эксперимента, которые описаны выше, заявители подвергали клетки воздействию трех различных концентраций лекарственных средств, которые представляют 1С25, 1С50, 1С75 ЕТ-743, ΌΧΚ. ТМТХ и паклитаксела, соответственно. После 24 ч предварительного воздействия ЕТ-743 или комбинированным лекарственным средством в соответствующие лунки добавляли вторые лекарственные средства на 48 ч. Ингибирование роста определяли с помощью анализа 8КВ.
Анализ клеточного цикла
На клетки в фазе экспоненциального роста воздействовали лекарственными средствами в течение нескольких часов или оставляли их без воздействия лекарственных средств. Затем клетки собирали и фиксировали в ледяном 70% метаноле. ДНК окрашивали йодидом пропидия, как описано ранее. Десять тысяч окрашенных клеток анализировали на клеточном сортере с возбуждением флюоресценции Вес1оп Оюкткоп (РАС8).
Определение синергизма и антагонизма и построение изоболограмм
Величины С1 рассчитывали с помощью уравнения Сйои-Та1а1ау, которое учитывает как активность (ϋηι или 1С50), так и форму кривой доза-эффект (величину т). Общее уравнение для классической изоболограммы (С1 = 1) выводят следующим образом:
С1 = (ϋ)1/(ϋχ)1 + (И)2/(Ох)2 (А) где (Όχ)ι и (Цх)2 в знаменателях представляют собой дозы (или концентрации) для Ό! (ЕТ-743) и Ό2 (другое лекарственное средство) по отдельности, что дает Х% ингибирования, в то время как (Ό)ι и (Ό)2 в числителях представляют собой дозы ЕТ-743 и другого лекарственного средства в комбинации, которые также ингибировали Х% (т.е., изоэффективные). С1 < 1, С1 = 1, С1 > 1 означают синергизм, суммарный эффект и антагонизм, соответственно.
(Όχ)ι или (Όχ)2 можно легко рассчитать по уравнению медиана-эффект Сйои и Сйои е1 а1:
Όχ = Цш[Га/(1 - Га)]1/т (В) где Эт представляет собой дозу медиана-эффект, которую получают из антилогарифма Х-отрезка, отсекаемого на оси ординат графика медиана-эффект, Х-1од (Ό) против У-1оЦГа/(1-Га)| или Ит = 10 -(¥-о1резск)/т, а т представляет собой наклон графика медиана-эффект. Компьютерная программа Сйои и Сйои позволяет производить автоматические расчеты величин т, Ит, Όχ и С1. Из (Όπι)ι, (Цт)2 и Ό1 + Ό2 легко построить изоболограммы, автоматически основанные на уравнении А.
Для консервативных взаимно не исключающих изоболограмм двух агентов к уравнению А добавляют третье условие, (Ό1) (Ό2)/(ΌΧ)!(ΌΧ)2.
- 8 005564
Для простоты третье условие обычно опускают, и, таким образом, обозначают взаимно исключающее предположение или классическую изоболограмму. В таблицах «результат 2 и 3» приводятся величины С1, полученные с помощью классических (взаимно исключающих расчетов).
Результат 2
| Цитотоксичность четырех лекарственных средств на НТ-1080 и 3-18 | |||
| 1С5о для клеток саркомы мягких тканей | |||
| НТ-1080 | НЗ-18 | ||
| ЕТ-743 | (нМ) | 0,01 | 0,27 |
| ЦХК | (нМ) | 25 | 225 |
| ТМТХ | (нМ) | 6 | 70000 |
| Паклитаксел | (нМ) | 1,3 | 10 |
Данная таблица показывает, что обе клеточные линии, и НТ-1080, и 8-18, были более чувствительными к ЕТ-743, чем к другим антинеопластическим агентам.
| Влияние каждого агента на распределение клеточного цикла | |||||
| против клеток НЗ-18 через 24 приблизительно 1Сбо | ч и 72 ч после воздействия дозы | ||||
| Лек. ср-ва | Доза | Часы | %С1 | %3 фазы | %С2-М |
| Контроль | 76,3 | 11,2 | 12,5 | ||
| ЕТ-743 | 270 пМ | 24 | 32,4 | 47,6 | 20,0 |
| 72 | 86,7 | 8,4 | 4,9 | ||
| ЦХК | 225 нМ | 24 | 10,1 | 64,9 | 25, 0 |
| 72 | 1,3 | 63,8 | 34,9 | ||
| ТМТХ | 7 0 мкМ | 24 | 44,2 | 53,8 | 1,9 |
| 72 | 35, 5 | 57,6 | 7,0 | ||
| Паклитаксел | 10 нМ | 24 | 32,8 | 52,5 | 15,5 |
| 72 | 23,5 | 58,7 | 26,2 |
| Влияние каждого агента на распределение клеточного цикла против клеток НТ-1080 через 24 ч и 72 ч после воздействия дозы приблизительно 1С5о | |||||
| Лек. ср-ва | Доза | Часы | %С1 | %5 фазы | %С2-М |
| Контроль | 47,5 | 35,8 | 16,7 | ||
| ЕТ-743 | 10 пМ | 24 | 42,6 | 36,1 | 21,3 |
| 72 | 83, 1 | 10,2 | 6,7 | ||
| ЦХВ | 2 5 нМ | 24 | 36, 1 | 17,5 | 46, 4 |
| 72 | 46,2 | 5,3 | 48,5 | ||
| ТМТХ | 6 нМ | 24 | 31, 9 | 56, 8 | 11,3 |
| 72 | 32,0 | 53, 7 | 14,4 | ||
| Паклитаксел | 1,3 нМ | 24 | 45,4 | 37,3 | 17,3 |
| 72 | 86, 0 | 9,0 | 5,0 |
Таблица Результат 2 показывает величины С1 для клеток НТ-1080 и I18-18, соответственно, которые одновременно подвергались воздействию ЕТ-743 и одного из неопластических лекарственных средств, таких как ΌΧΚ, ТМТХ или паклитаксел, в комбинированной смеси с молярным соотношением от 1 до 100. Когда на клетки воздействовали ЕТ-743 и ΌΧΚ, величины С1 все были меньше 1, что указывает на синергический эффект на обеих клеточных линиях. С1 (средний) при этой схеме составляли 0,86, 0,83, 0,84 и 0,85 при 50, 75, 90 и 95% гибели клеток, соответственно, для клеток НТ-1080, и 0,89, 0,74, 0,64 и 0,60 при 50, 75, 90 и 95% гибели клеток, соответственно, для клеток 118-18. Это результат показывает, что одновременное воздействие ЕТ-743 и ΌΧΚ приводило к появлению синергического цитотокси
- 9 005564 ческого эффекта. Напротив, когда на клетки воздействовали ЕТ-743 и ТМТХ или паклитакселом, наблюдался антагонистический цитотоксический эффект.
График С1 получали для обеих клеточных линий, которые первоначально подвергали воздействию ЕТ-743 в течение 24 ч, а затем - ΌΧΚ в течение 48 ч. В обеих клеточных линиях последовательное воздействие ЕТ-743 и ΌΧΚ. приводило к появлению синергического цитотоксического эффекта, величина С1 для НТ-1080 при уровне гибели клеток 80% составляла 0,64±0,12, а та же величина для Н8-18 при уровне гибели клеток 88% составляла 0,24±0,06. Напротив, последовательное воздействие ΌΧΚ и ЕТ-743 (результат 3а, нижняя фигура) показало, на первый взгляд, хорошую величину С1, однако величина С1 для НТ-1080 при уровне гибели клеток 80% составляла 1,00±0,03, что указывало на суммарный эффект двух агентов, кроме того, С1 при самой высокой фракции гибели была хуже, чем при средней фракции гибели для обеих клеточных линий.
Когда клетки подвергали воздействию ЕТ-743, а затем - ТМТХ, величины С1 для НТ-1080 показывали около единицы или более единицы, что указывает на антагонистический или суммарный характер эффекта двух данных агентов. Напротив, те же величины для Н8-18 все были менее 0,6, что указывает на синергический эффект двух данных агентов. Когда на клетки воздействовали сначала ТМТХ, а затем ЕТ-743, наблюдался суммарный эффект в обеих клеточных линиях, НТ-1080 и Н8-18.
Последовательное воздействие паклитакселом и ЕТ-743 производило синергическое цитотоксическое действие. Когда на клетки воздействовали паклитакселом, а затем - ЕТ-743, величина С1 для НТ1080 при уровне гибели клеток 89% составляла 0,92 ± 0,06, а та же величина для Н8-18 при уровне гибели клеток 78% составляла 0,38 ± 0,13.
Заключение
ЕТ-743 являлся высокоактивным агентом против клеток саркомы мягких тканей человека, особенно против клеточной линии злокачественной фибросаркомы НТ-1080.
ΌΧΚ. при комбинировании с ЕТ-743 демонстрировал синергизм, независимо от последовательности воздействия, однако последовательность ЕТ-743, а затем - ΌΧΚ. была более эффективной против обеих клеточных линий.
Воздействие паклитакселом, а затем - ЕТ-743 также являлось эффективным режимом против клеток саркомы мягких тканей человека, в то время как одновременное воздействие было антагонистическим.
Пример 6. Комбинации химиотерапевтических агентов с эктеинасцидином 743 (ЕТ743) против солидных опухолей ίη νίνο.
Несколько уникальных механизмов действия было описано для ЕТ-743, включая связывание с малой бороздкой ДНК, алкилирование N2 гуанина, ингибирование транскрипции гена ΜΌΚ.1 (Ιίη е! а1., ΡΝΑ8 97, 6775, 2000; Μίηυζζο е! а1., ΡΝΑ8 97, 6780, 2000) и противодействие активации нуклеарного рецептора 8ΧΚ (8упо1б е! а1., №11иге Меб. 7, 584, 2001). В качестве единственного агента ЕТ-743 ингибирует рост опухоли ίη νίνο, достигая полных ремиссий (СК), против нескольких опухолевых линий человека (Непбпкк е! а1., Αηη. Опсо1. 10, 1233, 1999), включая меланому (ΜΕΧΡ 989), Ν8ί.Έ (ΕΧΕΈ 529), рака яичника (НОС 22) и рака молочной железы (МХ-1). Эффективность ЕТ-743 в комбинации с лекарственными средствами, которые действуют с помощью других механизмов, может предоставить возможности для снижения токсичности лекарственного средства или потенцировать эффективность лекарственного средства при резистентных или рецидивирующих злокачественных опухолях.
Для указанной оценки несколько агентов, включая доксорубицин (ΌΟΧ; 8 мг/кг), цисплатин (ΌΌΡ; 12 мг/кг) и винбластин (νΐΝΒ; 6 мг/кг) вводили до/после ЕТ-743 (0,2 мг/кг), с 1 ч предварительного воздействия с.|бх5. в одну или более из следующих опухолей: хондросаркому (С8НА), остеосаркому (Ο8ΑЕН), фибросаркому (8^684), яичника (МК1-Н-1834), Ν8ί.Έ (ΕΧ-1) и почки (МК1-Н-121), с активностью, определяемой как < 50% Т/С. На модели полого волокна (НЕ) последовательность ΌΟΧ, 1 ч предварительного воздействия ЕТ-743 была устойчиво более эффективной, чем ЕТ-743 в отдельности, в отношении хондросаркомы (6% против 10%), фибросаркомы (33% против 48%) и остеосаркомы (20% против 34%). Ксенотрансплантаты остеосаркомы показали сходные результаты - 17% против 43%. НЕ исследования с ΌΡΡ показали, что воздействие ЕТ-743 с предварительным воздействием ΌΌΡ было более эффективным, чем ЕТ-743 в отдельности при опухоли яичника (28% против 100%) и хондросаркоме (15% против 19%), и показало эквивалентную активность при остеосаркоме (36% Т/С). Данные по ксенотрансплантатам подтверждают, что последовательность воздействия ЕТ-743 с предварительным воздействием ΌΌΡ является более эффективной, чем ЕТ-743 в отдельности (35% против 66%). Наблюдалось одно исключение с №СЬ, когда ЕТ-743 в отдельности был неактивным (62% Т/С), но воздействие ΌΡΡ, а затем ЕТ-743 вызывало СК (< 1 % Т/С). В почечных ксенотрансплантатах ЕТ-743 в отдельности был очень активным (22% Т/С), но ЕТ-743 с последующим νΐΝΒ также вызывал СК (< 1% Т/С). На подходе отдельные исследования с другими обычными агентами на опухолевых ксенотрансплантатах рака молочной железы, почки, меланомы и опухолей желудка.
Пример 7. Доклиническая активность и биораспределение комбинаций эктеинасцидина 743 (ЕТ743) и доксорубицина (ΌΟΧ) в рабдомиосаркоме человека.
- 10 005564
ЕТ-743 представляет собой первый агент из нового класса противоопухолевых агентов, который демонстрирует противоопухолевую активность. ЕТ-743 показал активность у пациентов с саркомой, рефракторной к ΌΘΧ и ифосфамиду. С точки зрения его потенциала в качестве эффективного лекарственного средства, заявители изучили (1) доклиническую противоопухолевую активность комбинации ΕΤ-743/ΏΘΧ против рабдомиосаркомы человека ТЕ 671 и (2) возможные взаимодействия между лекарственными средствами и их биораспределение у бестимусных мышей и в ксенотрансплантатах опухолей.
Ιη νίίτο: Эффект каждого лекарственного средства или комбинации после воздействий в течение 1 ч оценивали с помощью клоногенного анализа. ЕТ-743 или ΌΘΧ по отдельности показали противоопухолевую активность против клеток ТЕ 671. Комбинация, согласно анализу изоболограммы и индексу комбинации, была по меньшей мере суммарной в отношении нескольких опухолевых клеточных линий, включая ТЕ 671.
Ιη νίνο: Однократно в/в бестимусным мышам вводили (ЕТ-743, 0,1 мг/кг; ΌΘΧ, 10 мг/кг), когда опухоли-ксенотрансплантаты достигали массы приблизительно 100 мг. Ингибирование массы опухоли/величины 1од10 гибели клеток составляли 46%/0,132 для ЕТ-743 в отдельности, 50%/0,33 для ΌΘΧ в отдельности, 77%/0,924 для ЕТ-743 и ΌΘΧ при одновременном введении, 82%/1,12 для комбинации ЕТ743, введенном за 1 ч до ΌΘΧ, и 75%/0,85, когда ЕТ-743 вводили через 1 ч после ΌΘΧ. Синергический эффект также наблюдался против мышиной фибросаркомы ИУ2237 и против его сублинии υν2237/ΑΌΗ с множественной резистентностью к лекарственным средствам.
Указанные данные показывают синергический эффект ΕΤ-743/ΌΘΧ. который, как представляется, не зависит от последовательности введения или комбинации лекарственных средств по данным экспериментам, полученным к настоящему времени. Ни плазменные, ни опухолевые концентрации ΌΘΧ не отличались достоверно друг от друга, когда ΌΘΧ вводили в отдельности или в комбинации с ЕТ-743. Оценка фармакокинетики (РК) ЕТ-743 в отдельности или в комбинации с ΌΘΧ в настоящее время изучается. Комбинация ЕТ-743 и ΌΘΧ оказывается ίη νίίτο суммарной, но синергической ίη νίνο в отношении рабдомиомы ТЕ 671. На РК профиль ΌΘΧ не влияет одновременное воздействие ЕТ-743. Указанные данные дают основания для изучения данной комбинации в ранних клинических испытаниях.
Пример 8. ЕТ-743 и цисплатин (ΌΌΡ) показывают ίη νίίτο и ίη νίνο синергизм против клеточных линий саркомы и рака яичника человека.
Заявители показали в данном исследовании, что ЕТ-743 усиливает активность ΌΌΡ как ίη νίίτο, так и ίη νίνο. На нескольких клеточных линиях злокачественных опухолей, включая рак тонкого кишечника человека (НСТ116), рак яичника (Ι§τον-1, А2780), их резистентных сублиниях (Ι§τον-1/Ρ8Ο-ΕΤ и 1А9, соответственно) и рабдомиосаркоме (ТЕ671), более низкие концентрации ЕТ-743, используемого в качестве единственного агента, могли потенцировать активность ΌΌΡ по меньшей мере в 2 раза. Концентрации, соответствующие 1С30/1С50 ЕТ-743 обеспечивали как суммарный, так и синергический эффекты. Указанные результаты привели к исследованиям ίη νίνο с использованием моделей ксенотрансплантатов для изучения эффективных комбинаций лекарственных средств с ЕТ-743.
Для п/к трансплантированной ТЕ671, частично чувствительной как к ЕТ-743, так и к ΌΌΡ, комбинация двух лекарственных средств оказывала противоопухолевое действие, которое было гораздо больше, чем то, которое достигалось одним из двух лекарственных средств, использовавшихся при их соответственных ΜΤΌ уровнях. Опухоль яичников 1А9, которая обычно резистентна как к ЕТ-743, так и к ΌΌΡ в качестве единственных агентов, в комбинации давала ингибирование опухолевого роста более чем на 50%. Ортотопически трансплантированная карцинома яичника человека НОС8, производящая опухолевые узелки в перитонеальной полости с асцитом, которая является резистентной к ЕТ-743 и частично чувствительной к ΌΌΡ, в комбинации давала резкое повышение выживаемости даже в дозе ЕТ-743 0,05 мг/кг (1/4 ΜΤΌ) и не проявляла какой бы то ни было значимой токсичности. Доза ЕТ-743 0,15 мг/кг выраженно повышала выживаемость, но наблюдалось также повышение токсичности, на что указывало уменьшение массы тела, которое было достоверно более выражено, чем то, которое наблюдалось после лечения каждым из данных лекарственных средств.
Данные открытия предлагают серьезное обоснование для планирования клинических испытаний с использованием комбинации ЕТ-743 и ΌΌΡ при саркомах и раках яичников. В настоящее время проводятся ίη νίίτο и ίη νίνο исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе синергизма между ЕТ-743 и ΌΌΡ при злокачественных опухолях указанных типов.
Пример 9.
Дексаметазон (бех) в высоких дозах защищает от гепатотоксичности эктеинасцидина 743 (ЕТ743) у крыс.
ЕТ-743, агент, полученный из морских оболочников, в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний. Он продемонстрировал клиническую активность против сарком, и предварительные данные предполагают его активность против карциномы молочной железы и яичника. Однако гепатотоксичность, которая характеризуется обратимым трансаминитом, наблюдается у большинства пациентов, подвергшихся лечению, и холестаз - у малой части пациентов. У наиболее чувствительного вида животных, крысы, токсичность ЕТ-743 проявляется некрозом печени и воспалением желчного протока. В свете противовоспалительной активности бех заявители изучили его влияние на повреждение печени у крыс,
- 11 005564 индуцированное ЕТ-743. Самки крысы \У|Чаг получали однократную в/в дозу ЕТ-743 (40 мкг/кг). Некоторые крысы получали предварительное лечение в виде однократной пероральной дозы бех 1, 5, 10 или 20 мг/кг за 24 ч до введения ЕТ-743. Патологию печени и концентрации в плазме щелочной фосфатазы (ЛЬР), аспартат-аминотрансферазы (СОТ) и общего билирубина (ТВ) оценивали в течение периодов времени до 3 дней после введения ЕТ-743. Обычные гистологические срезы печени исследовали с помощью светового микроскопа.
Через 2 дня после лечения ЕТ-743 в печени у крыс, которые получали только ЕТ-743, имелись воспаление желчного протока, резкие дегенеративные изменения в билиарных эпителиальных клетках и зоны некроза печени. Уровни в плазме крови ЛЬР и СОТ были значительно повышены через 2 дня. Холестаз выражался в резком повышении концентрации ТВ в плазме, которое начиналось на 2 день после введения ЕТ-743. Индуцированные ЕТ-743 гистологические изменения и повышение в плазме ЛЬР, СОТ и ТВ полностью отсутствовали у крыс, которые предварительно получали 10 или 20 мг/кг бех.
В то время как бех в дозе 1 мг/кг оказывал слабое защитное действие, 5 мг/кг оказывали умеренное защитное действие. Уровни в плазме ЕТ-743 у крыс, которые получали бех (50 мг/кг) ежедневно, в течение 3 дней до введения ЕТ-743, не уменьшались по сравнению с теми крысами, которые получали только ЕТ-743. Кроме того, активность ЕТ-743 против меланомы В16, имплантированной мышам, дексаметазоном не нарушалась. Данные открытия предполагают, что добавление дексаметазона в высоких дозах к схеме лечения ЕТ-743 может улучшить его гепатотоксичность у пациентов со злокачественными опухолями.
Claims (17)
1. Применение ЕТ-743 для изготовления лекарственного препарата для эффективного лечения опухоли посредством комбинированной терапии, включающей применение ЕТ-743 в синергической комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством.
2. Применение противоопухолевого лекарственного средства для изготовления лекарственного препарата для эффективного лечения опухоли посредством комбинированной терапии, включающей применение противоопухолевого лекарственного средства в синергической комбинации с ЕТ-743.
3. Применение по п.1 или 2, при котором ЕТ-743 образует часть этого лекарственного препарата.
4. Применение по п.1 или 2, при котором ЕТ-743 представлен в форме отдельного лекарственного препарата.
5. Применение по п.4, при котором отдельный лекарственный препарат, содержащий ЕТ-743, вводится в одно и то же время, что и лекарственный препарат, содержащий противоопухолевое лекарственное средство.
6. Применение по п.4, при котором отдельный лекарственный препарат, содержащий ЕТ-743, вводится в другое время, чем лекарственный препарат, содержащий противоопухолевое лекарственное средство.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором комбинированная терапия включает ЕТ-743 и антрациклин.
8. Применение по п.7, при котором комбинированная терапия включает ЕТ-743 и доксорубицин.
9. Применение по любому из пп.1-6, при котором комбинированная терапия включает ЕТ-743 и противоопухолевое соединение на основе платины.
10. Применение по п.9, при котором противоопухолевое соединение на основе платины представляет собой цисплатин или карбоплатин.
11. Применение по любому из пп.1-6, при котором комбинированная терапия включает ЕТ-743 и противоопухолевое таксановое лекарственное средство.
12. Применение по п.11, при котором противоопухолевое таксановое лекарственное средство представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
13. Применение по любому из пп.1-6, при котором комбинированная терапия включает ЕТ-743 и антиметаболитное противоопухолевое лекарственное средство.
14. Применение по п.6, при котором антиметаболитное противоопухолевое лекарственное средство представляет собой гемцитрабин или 5-фторурацил.
15. Применение по любому из пп.1-6, при котором комбинированная терапия включает ЕТ-743 и противоопухолевое лекарственное средство, направленное против топоизомеразы.
16. Применение по п.14, при котором противоопухолевое лекарственное средство, направленное против топоизомеразы, представляет собой §N-38.
17. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором комбинированная терапия дополнительно включает дексаметазон.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24623300P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| US24809500P | 2000-11-13 | 2000-11-13 | |
| US34598201P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
| PCT/GB2001/004902 WO2002036135A2 (en) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300544A1 EA200300544A1 (ru) | 2003-08-28 |
| EA005564B1 true EA005564B1 (ru) | 2005-04-28 |
Family
ID=27399908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300544A EA005564B1 (ru) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Эффективные противоопухолевые лекарственные средства |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040108086A1 (ru) |
| EP (1) | EP1365808B1 (ru) |
| JP (2) | JP4391083B2 (ru) |
| KR (1) | KR100718946B1 (ru) |
| CN (1) | CN100374162C (ru) |
| AT (1) | ATE495793T1 (ru) |
| AU (2) | AU1249902A (ru) |
| BG (1) | BG107843A (ru) |
| BR (1) | BR0115162A (ru) |
| CA (1) | CA2428160C (ru) |
| CY (1) | CY1112361T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20031327A3 (ru) |
| DE (1) | DE60143911D1 (ru) |
| DK (1) | DK1365808T3 (ru) |
| EA (1) | EA005564B1 (ru) |
| HK (1) | HK1060067A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0400648A3 (ru) |
| IL (1) | IL155781A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03003975A (ru) |
| NO (1) | NO329981B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ525730A (ru) |
| PL (1) | PL361389A1 (ru) |
| PT (1) | PT1365808E (ru) |
| SK (1) | SK287901B6 (ru) |
| WO (1) | WO2002036135A2 (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| DE60143911D1 (de) * | 2000-11-06 | 2011-03-03 | Pharma Mar Sa | Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| BR0213424A (pt) * | 2001-10-19 | 2004-12-14 | Pharma Mar Sa | Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| US7622458B2 (en) * | 2003-11-13 | 2009-11-24 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment |
| CA2545054A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| CA2573072A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Rafael Rosell Costa | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| JP2008514688A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ファルマ・マル・エス・アー， ソシエダッド・ユニペルソナル | 抗炎症剤としてのエクテイナシジン化合物 |
| CA2582452C (en) * | 2004-10-26 | 2010-09-07 | Erard Gilles | Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinascidin 743 |
| WO2006046079A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| AU2006318226A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Pharma Mar, S.A. Sociedad Unipersonal | Use of PARP-1 inhibitors |
| CA2703026A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Rafael Rosell Costa | Prognostic molecular markers for et-743 treatment |
| DK2786753T3 (en) * | 2010-11-12 | 2019-04-15 | Pharma Mar Sa | Combination therapy with an antitumor antibiotic |
| GB201217439D0 (en) * | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
| WO2014165818A2 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | T Cell Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing and treating prostate cancer |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
| CN109276719A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-01-29 | 中山万汉制药有限公司 | 含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| DE3635711A1 (de) * | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| GB9508195D0 (en) * | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| JP4562815B2 (ja) * | 1997-05-21 | 2010-10-13 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | トロンボポエチンの新規な投与 |
| PT1067933E (pt) * | 1998-04-06 | 2007-11-15 | Univ Illinois | Ecteinascidinas semi-sintéticas |
| IL139607A0 (en) * | 1998-05-11 | 2002-02-10 | Pharma Mar Sa | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| JP2000081438A (ja) * | 1998-06-25 | 2000-03-21 | Sekisui Chem Co Ltd | 被験者の癌化学療法による免疫機能低下の測定方法 |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) * | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| US7247892B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-07-24 | Taylor Geoff W | Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| EP1356097A2 (en) * | 2000-08-11 | 2003-10-29 | City of Hope | The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr |
| DE60143911D1 (de) * | 2000-11-06 | 2011-03-03 | Pharma Mar Sa | Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten |
| EE200300429A (et) * | 2001-03-06 | 2003-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tegafuri, uratsiili, foliinhappe, paklitakseeli ja karboplatiini kasutamine ravimkoostise valmistamiseks kasvaja raviks |
| JP4391038B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2009-12-24 | パナソニック株式会社 | 電気炊飯器 |
| BR0213424A (pt) * | 2001-10-19 | 2004-12-14 | Pharma Mar Sa | Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer |
| US20040019027A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| US7622458B2 (en) * | 2003-11-13 | 2009-11-24 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| CA2545054A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| CA2573072A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Rafael Rosell Costa | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| JP2008514688A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ファルマ・マル・エス・アー， ソシエダッド・ユニペルソナル | 抗炎症剤としてのエクテイナシジン化合物 |
| CA2582452C (en) * | 2004-10-26 | 2010-09-07 | Erard Gilles | Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinascidin 743 |
| WO2006046079A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
| AU2006318226A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Pharma Mar, S.A. Sociedad Unipersonal | Use of PARP-1 inhibitors |
| AU2007249281A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin |
-
2001
- 2001-11-06 DE DE60143911T patent/DE60143911D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 CN CNB018218032A patent/CN100374162C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 AT AT01980710T patent/ATE495793T1/de active
- 2001-11-06 NZ NZ525730A patent/NZ525730A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 MX MXPA03003975A patent/MXPA03003975A/es active IP Right Grant
- 2001-11-06 HU HU0400648A patent/HUP0400648A3/hu unknown
- 2001-11-06 PL PL01361389A patent/PL361389A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-06 WO PCT/GB2001/004902 patent/WO2002036135A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-06 KR KR1020037006228A patent/KR100718946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 BR BR0115162-2A patent/BR0115162A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 US US10/416,086 patent/US20040108086A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-06 EA EA200300544A patent/EA005564B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 IL IL15578101A patent/IL155781A0/xx unknown
- 2001-11-06 PT PT01980710T patent/PT1365808E/pt unknown
- 2001-11-06 CZ CZ20031327A patent/CZ20031327A3/cs unknown
- 2001-11-06 AU AU1249902A patent/AU1249902A/xx active Pending
- 2001-11-06 SK SK549-2003A patent/SK287901B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 AU AU2002212499A patent/AU2002212499B2/en not_active Ceased
- 2001-11-06 EP EP01980710A patent/EP1365808B1/en not_active Revoked
- 2001-11-06 DK DK01980710.6T patent/DK1365808T3/da active
- 2001-11-06 JP JP2002538946A patent/JP4391083B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 CA CA002428160A patent/CA2428160C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-06 NO NO20032027A patent/NO329981B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 BG BG107843A patent/BG107843A/bg unknown
-
2004
- 2004-05-04 HK HK04103120.3A patent/HK1060067A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-27 JP JP2009046557A patent/JP2009114212A/ja active Pending
- 2009-09-02 US US12/552,347 patent/US20090324744A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-18 CY CY20111100397T patent/CY1112361T1/el unknown
- 2011-12-30 US US13/341,262 patent/US20120107417A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005564B1 (ru) | Эффективные противоопухолевые лекарственные средства | |
| RU2767664C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| AU2002212499A1 (en) | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 | |
| RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| AU2002343548B8 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
| RU2391101C2 (ru) | Комбинированное применение эктеинасцидина-743 и содержащих платину противоопухолевых соединений | |
| AU2002343548A1 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
| US20110070232A1 (en) | Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid | |
| CN101123966A (zh) | 包含使用et-743和多柔比星来治疗癌症的联合疗法 | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| US7622458B2 (en) | Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment | |
| EP2965757A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating malignant glioma | |
| JP2004535441A5 (ru) | ||
| SK287762B6 (sk) | Použitie aplidínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie rakoviny | |
| ES2358787T3 (es) | Composiciones para tratamiento antitumoral que contienen ecteinascidina 743. | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |