CN101123966A - 包含使用et-743和多柔比星来治疗癌症的联合疗法 - Google Patents

包含使用et-743和多柔比星来治疗癌症的联合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗人体癌症的方法。在一方面，联合剂量范围在0.5到1mg/m2之间的ET－743来施用有效治疗量的多柔比星。在相关方面，联合剂量范围在40和80mg/m2之间的多柔比星来施用有效治疗量的ET－743。

Description

包含使用ET-743和多柔比星来治疗癌症的联合疗法
本发明涉及治疗方法的联合，更具体地涉及用于癌症的联合疗法。
发明领域
本发明涉及将海鞘素-743用于治疗癌症，具体而言，涉及联合另一种活性药物多柔比星来使用海鞘素-743治疗癌症。
发明背景
癌症包括一组恶性肿瘤，其可以被分成两类，癌(carcinoma)，其包括在临床上观察到的大部分病例，和其它较少发生的癌症，其包括白血病、淋巴瘤、中枢神经***肿瘤和肉瘤。癌在上皮组织中具有它们的起源，而肉瘤形成自***和在中胚层组织中具有它们起源的那些结构。肉瘤可以影响，例如肌肉或骨并且发生在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中。
癌症是侵入性的并倾向于转移到新位点。其直接扩散到周围组织中，并还可以通过淋巴和循环***散布。
可以获得用于癌症的许多治疗方法，包括对定位疾病进行外科手术和辐射，以及药物。但是，在许多癌症类型上的可获得的治疗方法的效率是有限的，并且需要显示临床益处的新的改进形式的治疗方法。
这对于患有晚期和/或转移性疾病的那些患者是尤其适用的。这对于以前经过确定疗法治疗后复发进行性疾病的患者也是适用的，对于所述确定疗法，具有相同疗法的进一步治疗由于获得的抗性通常是无效的或由于相关的毒性在施用该疗法中受到限制。
化学疗法是癌症治疗中的重要部分，因为具有远距离转移灶的晚期癌症的治疗需要它，并且其通常对于在外科手术前减少肿瘤是有帮助的。基于各种作用方式，已经开发了许多抗癌药物。
最常见使用的抗癌药剂的类型包括：DNA烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺)，抗代谢药(例如，甲氨蝶呤，叶酸拮抗剂，和5-氟尿嘧啶，嘧啶拮抗剂)，微管干扰剂(disrupters)(例如，长春新碱，长春碱，紫杉醇)，DNA***剂(例如，多柔比星，柔红霉素，顺铂)，和激素疗法(例如，他莫昔芬，氟他胺)。理想的抗肿瘤药物将选择性杀死癌症细胞，并对非-恶性细胞具有相对其毒性而言的广泛的治疗指数。即使在延长对药物的暴露时间后，其仍将保持针对恶性细胞的功效。
不幸的是，目前的化学疗法都不具有理想的模式。大部分具有非常窄的治疗指数并在实际上每种情况中，暴露于轻微亚致死浓度的化疗药物的癌细胞将形成对这种药剂的抗性，以及对一些其它抗肿瘤药的相当频繁的交叉抗性。
所述海鞘素(本文缩写为ETs)是分离自海洋被囊动物Ecteinascidiaturbinata的非常有效的抗肿瘤药剂。以前在专利和科学文献中已经报道了一些海鞘素。见，例如，美国专利号5,089,273，其描述提取自热带海洋无脊椎动物Ecteinascidia turbinata的新的化合物，并在那里将其称为海鞘素729，743，745，759A，759B和770。这些化合物在哺乳动物中作为抗菌药和/或抗肿瘤药是有用的。美国专利号5,478,932描述分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidia turbinata的海鞘素，其提供针对P388淋巴瘤，B16黑色素瘤，M5076卵巢肉瘤，Lewis肺癌，和LX-1人肺和MX-1人乳腺癌异种移植物的体内保护。
ETs的其中之一，海鞘素-743(ET-743)是一种新的四氢异喹啉生物碱，其在鼠和人肿瘤中具有相当大的体外和体内抗肿瘤活性，并且目前处于临床试验中。ET-743具有针对在无胸腺小鼠生长的多种人肿瘤异种移植物的有效抗肿瘤活性，所述肿瘤包括黑素瘤和卵巢癌和乳腺癌。
ET-743在癌症患者中的临床发展计划起自I期研究，所述I期研究研究了1小时，3小时，24小时和72小时的静脉内输注时间表和每天1小时×5(d×5)的时间表(schedule)。在具有肉瘤和乳腺癌和卵巢癌的患者中观察到了有前景的应答。因此，目前在具有多种肿瘤疾病的癌症患者中，在一些二期临床试验中进行了对这种新药物的深入研究。
在WO 0069441中给出了在ET-743用于治疗人体癌症的应用中的另外的细节，将其全部内容并入本文作为参考。在第8页和第9页，该专利说明书说明ET-743可以与另一种药物一起用在联合疗法中。列出了其它药物的候选物的列表并且提到了多柔比星。
ET-743的最近的综述，其化学性质，作用机制和临床前及临床发展可以见于van Kesteren，Ch.等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，页487-502：″Yondelis(trabectedin，ET-743)：the development of an anticancer agent ofmarine origin″，及其参考。
使用具有不同作用机制的药物的联合疗法是一种被接收的治疗方法，其有助于阻止被治疗的肿瘤的抗性形成。已经研究了与其它抗癌药剂联合的ET-743的体外活性，见，例如WO 02 36135，将其全部内容并入本文作为参考。特别地，WO 0236135提及ET-743与多柔比星的联合。在动物模型上的测试表明了协同效果。
Meco等在Cancer Chemother Pharmacol(2003)52：131-138中报道“Effectivecombination of ET-743 and doxorubicin in sarcoma：preclinical studies”。针对肉瘤细胞系和针对具有移植的人肉瘤的小鼠测试了所述联合。他们报道了附加效果，并且表明所述联合针对对于单独给出的每种药物展示低敏感性的肿瘤可以是有效的。
本发明的一个目标是提供基于ET-743和多柔比星的有效的癌症联合治疗方法。
发明简述
按照本发明，我们提供了用于治疗癌症的联合疗法，所述疗法使用周期性(cyclical)给药方案应用海鞘素-743和多柔比星。提供了典型的给药方案用于进行联合疗法。从I期临床试验，根据抗肿瘤活性的证据，我们已经确定了ET-743和多柔比星的联合是可耐受的和可行的。
我们还提供了治疗癌症患者的方法，其包括施用ET-743和多柔比星。ET-743和多柔比星优选地在预定的周期的同一天进行施用。
我们还提供将ET-743在药物制备中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。我们还提供将多柔比星在药物制备中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。我们提供ET-743和多柔比星在药物制备中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。
发明详述
ET-743是由下式所代表的天然化合物：
Figure A20048003369600071
用于本文时，术语“ET-743”延伸为天然和合成的ET-743，并且还覆盖在施用给接受者后能够提供(直接或间接)化合物ET-743的任何药用盐、酯、溶剂化物、水合物或前药化合物。可以按照本领域已知的方法进行盐和其它衍生物和前药的制备。
典型地，将ET-743以无菌冻干产品供应和贮存，其中ET-743和赋形剂在足以进行治疗的制剂，特别是包含甘露醇和缓冲到足够pH的磷酸盐的制剂中。
目前优选通过输注来施用ET-743。输注步骤典型地以周期性基础进行重复，其可以在例如1-35个周期中适当地进行重复。所述周期包括输注ET-743的阶段，并通常还包括不输注ET-743的阶段。典型地，所述周期以数周进行，并且因此所述周期通常包括一周或数周的ET-743输注阶段，和一周或数周，来完成所述周期。在一个实施方案中，优选3周的周期。备选地，其可以是2-6周。在每个周期中，输注阶段本身可以是单一的施用，所述施用为大约1-72小时，更通常地约1，3或24小时，或在周期的输注阶段中以每日一次的基础优选地输注1-5小时，尤其是1或3小时。因此，例如ET-743可以在3周周期的前5天的每天进行施用。目前，我们优选在每个周期开始的单次施用，或在每个周期中的两次施用，例如在每21天的第1天和第8天。
将按照给药时间表来选择剂量，所述时间表考虑了在剂量限制性毒性上的现存数据，对于其见例如被并入的WO专利说明书，并还见vanKesteren，Ch.等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，页487-502：″Yondelis(trabectedin，ET-743)：The development of an anticancer agent of marineorigin″。将该文章完全并入本文作为具体参考。
对于在接近每个周期起始时的ET-743的单次施用或两次施用，我们优选在0.2到2mg/m2，更优选地0.4到1.5mg/m2，最优选地0.5到1.2mg/m2范围内的剂量。对于该联合，我们特别优选低于0.8mg/m2的剂量，更优选约0.2到约0.775mg/m2的剂量，最优选约0.5-约0.75mg/m2的剂量。特别优选的是约0.6或约0.7mg/m2的剂量。
如被并入的van Kesteren的文章中所指出，ET-743与***的联合给出了没有预料到的优势。其在肝预防中具有作用。因此，我们优选将***典型地在接近输注ET-743的时间施用给患者。例如，我们优选在同一天在给药ET-743之前施用***。***的施用可以被延伸到，例如ET-743之前或之后的一天或数天。
ET-743与多柔比星一起施用作为联合疗法的部分。
多柔比星显示用于治疗许多癌症，包括例如乳腺癌，卵巢癌，移行细胞膀胱癌，支气管原肺癌，甲状腺癌，胃癌，软组织和骨性肉瘤，神经母细胞瘤，维尔母斯瘤，恶性淋巴瘤(何杰金氏和非何杰金氏)，急性原粒细胞白血病，急性原始淋巴细胞白血病，与获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关的卡波西肉瘤。
在本发明的一个实施方案中，多柔比星的形式没有采取以PEG化(pegylated)的脂质体形式的多柔比星，诸如可商购的在商标名Doxil下的那些。
对于本发明，多柔比星优选地作为治疗患者的周期的部分通过静脉内推注(push)进行施用。多柔比星适合以药用盐的形式存在，诸如盐酸盐。和其它用法一样，本说明书中的术语“多柔比星”包括多柔比星的盐类。
我们优选多柔比星与ET-743在同一天进行施用，无论在其之前或之后。两种药物之间的间隔可以是必需的，优选约1小时的间隔。对于3周的周期，我们优选在第一天施用ET-743。参考该实施方案，可以设计其它的施用方案。
多柔比星的剂量优选地在30到100mg/m2/天的范围内，更优选地40到80mg/m2/天。在该阶段，我们目前优选约50mg/m2/天或约60mg/m2/天的剂量。对于多柔比星，输注时间通常是多到6小时，更优选1-3小时，其中最优选1小时。
根据肿瘤的类型和疾病的发展阶段，本发明的治疗在阻止形成肿瘤的危险，在促进肿瘤退化，在阻止肿瘤生长和/或在阻止转移中是有用的。具体而言，本发明的方法适合于人患者，尤其是对于以前的化疗法复发或难治的那些。还预想了一线治疗(first line therapy)。
优选地，按照上述时间表和剂量来将联合疗法用于治疗肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌，间皮瘤，肾癌，子宫内膜癌和肺癌。最优选地，患者是肉瘤患者，尤其是那些具有软组织肉瘤和乳腺癌的患者。
在本发明的另一个方面，提供了与多柔比星联合施用ET-743的医用试剂盒，其包括按照上述提出的给药时间表施用ET-743的印刷的说明书，和以用于至少一个周期的以剂量单位形式存在的ET-743的供应品，其中每个剂量单位包含如上限定的适量的ET-743和药用载体。
尽管上面给出了剂量的指导，所述化合物的正确剂量将按照具体的制剂，施用的模式和具体的位点，宿主和被治疗的肿瘤而变化。还将考虑其它因素如年龄，体重，性别，饮食，施用的时间，***率，宿主的疾病，药物组合，反应敏感性和疾病的严重性。可以在最大耐受剂量范围内，持续性或周期性地进行施用。
实施例
实施例1：I期临床试验
本研究的目标是在患者中确定联合多柔比星(doxo)的ET-743的最低毒性顺序(LTS)和最佳治疗剂量，所述患者是患有未治疗的转移性软组织肉瘤(STS)和晚期未使用过蒽环霉素的预处理的乳腺癌患者(ABC)。
在该多中心剂量和LTS发现试验中，每21天以下列剂量水平，以顺序A(ET-743在Doxo之前)或相反顺序(B)开始连续分配患者：
ET-743 多柔比星
600μg/m2 60mg/m2
 700μg/m2  60mg/m2
 800μg/m2  60mg/m2
当患者以施用的相反顺序接收药物时，在第1个周期和第2个周期对于两种顺序测定两种药物的药物代谢动力学。在观察到剂量限制性毒性[DLT]：在进入水平观察到等级4的血液学毒性达超过3天时，将交互的顺序停止。在第一天施用两种药物，其中在2种药物之间有1小时的间隔(ET-743，3小时输注i.v.和Doxo，1小时输注i.v，用作为止吐预防的类固醇&5 HT3拮抗剂推注)。对于ET-743的口服类固醇前药物处理在治疗日前24小时施用并其后持续48小时。以固定剂量60mg/m2施用Doxo，而ET-743以600μg/m2开始，并其后在至少3个新病例的随后的组中升高。患者持续治疗直到疾病进展(PD)或不耐受，并且每2个周期依照其活性对其进行重新分期。
在该研究中，22个患者参与并是可评价的。对于参于该研究，需要患者具有正常的肝，肾，心血功能和良好的行为能力。将参与者限定为乳腺癌和软组织肉瘤患者。还应用了对在前的化疗的限制：如果从结束开始复发≥6个月并接收最大累积Doxo-等价剂量≤280mg/m2，在前的辅助治疗是允许的。
表1显示患者和研究特征
表1
参加的患者/可评价的 23/22
患者年龄中位值(岁)(范围) 52(38-75)
性别M/F 3/19
表现状况
ECOG0 91％
ECOG1 9％
肿瘤类型
晚期乳腺癌(ABC) 4
软组织肉瘤(STS) 18
剂量水平ET-743(顺序A/B)
600(所有的STS) 10(6A/4B)
700(所有的STS) 4(1A/2B)
800(5 STS/4 ABC) 9(6A/3B)
在前的疗法(2例) 1STS pt在剂量水平600(6个周期表柔比
星作为辅助剂)1STS pt在剂量水平800(6个周期表柔比星作为新辅助剂)
将第一个周期剂量限制性毒性(DLT)定义为：
a)在超过7天内，等级4的绝对中性白细胞数量(ANC)
b)发热性中性白细胞减少症
c)等级4的血小板和血红蛋白(Hb)
d)在超过3天或更多天内等级3的口腔粘膜炎
e)肝：碱性磷酸酶(AlkPhos)的升高≥G3和任何等级的胆红素/转氨酶/AlkPhos的升高，到第28天恢复或未恢复。
表2  显示剂量增加水平和对于每个水平的获益以及在每个剂量水平经历的DLTs。
表2
    A 剂量ET-743     B
患者数量
患者数量 DLT 患者数量 DLT
 6  0  600  4  0
 10
 1  0  700  2  0
 3
 6  2  800  3  2
 9
在参与研究的多到700μg/m2的患者中没有记录有DLT。剂量被升高到800μg/m2时，有4个DLTs，(以序列A施用的2个，原因是等级4 ANC＞7天和发热性中性白细胞减少症，以顺序B施用的2个中ANC等级4＞7天加G3衰弱和发热性中性白细胞减少症)。比较在接收了两种顺序的患者中的ET-743和多柔比星的血浆情况，没有揭示任何明显的药物代谢动力学相互作用。
观察到了抗肿瘤活性：5个患者具有被证实的部分反应(PR)(2个在600μg/m2的ET-743剂量水平，1个在700μg/m2的ET-743剂量水平，和2个在800μg/m2的ET-743剂量水平)并且5个患者具有长期持续(＞6个月)的稳定疾病(SD)(2个在600μg/m2的ET-743剂量水平，1个在700μg/m2的ET-743剂量水平和2个在800μg/m2的ET-743剂量水平)。表3显示了抗肿瘤活性数据。
表3
 PT# 原发肿瘤类型 ET-743剂量μg/m2 疾病位点 最佳反应(bestresponse) TTP月
 3  STS  600 LN，肺，骨 PR  5
 9  STS-卵巢  600 腹部，皮肤 PR  5
 5  STS  600 骨盆，骨 SD  12
 10  STS  600 肺 SD  5
 13  STS  700 肺，纵隔，LN PR  7+
 11  STS-子宫  700 肺 SD  6+
 15  STS-子宫(在前的辅助性doxo-6个周期)  800 腹部，骨盆 PR  4
 16  ABC  800 胸膜，胸壁，LN PR  5+
 18  STS-子宫颈  800 肺 SD  6+
 21  STS  800 肺，皮下 SD  4+
TTP(进展时间)
出于本研究的目的，当6个患者中有2个体验了DLTs时，达到最大耐受剂量(MTD)。
将MTD定义为在800μg/m2的ET-743和60mg/m2的Doxo的延长的等级4中性白细胞减少症/发热性中性白细胞减少症。最相关的非血液学毒性是在多个周期后在更高剂量的转氨酶的可逆转变。在起始剂量水平上的等级4中性白细胞减少症使在相同患者中以交互的顺序A和B进行的施用无效。两种顺序的毒性相似并且施用的顺序没有影响任一药物的药物代谢动力学。在联合Doxo的600-700μg/m2的ET-743上观察到了抗肿瘤活性。
实施例2：I期临床试验
用ET-743和多柔比星的联合进行另一个I期研究。该研究的目标是在患有晚期妇科肿瘤和乳腺癌和肉瘤的患者中，确定组合多柔比星(doxo)的ET-743的安全模式和最佳治疗剂量。
将ET-743的6个剂量水平用在该研究的剂量升高阶段(300，400，500，600，700和800μg/m2)，而以固定的50mg/m2的剂量施用多柔比星。通过iv.推注来施用Doxo，紧接着以3小时的输注施用ET-743。Doxo仅在第1天施用，而ET-743在周期的第1天和第8天都施用。以每21天重复该周期。
按照观察到的毒性的类型和程度，在每个剂量水平对3-6个患者的组进行处理。主要包括如下的标准：
-晚期实体肿瘤(优选下列类型的：妇产科肿瘤和乳腺癌和软组织肉瘤)
-在前的doxo最大累积剂量≤300mg/m2，在前的表柔比星最大累积剂量≤540mg/m2
-ECOG表现状况≤1
-正常的肝，肾，心血功能
在该研究中，20个患者参与并且是可评价的。表4显示患者的获益和剂量升高状况。
表4
剂量水平 患者的数量 DLTs的数量 DLT类型
ET-743(μg/m2) Doxo(μg/m2)
300  50  3  -  -
 400  50  3  -  -
 500  50  3  -  -
 600  50  3  -  -
 700  50  5  1 -由于肝功能测试增加，第7天未输注
800  50  2  2 -由于G3中性白细胞减少症，第8天未输注-ANC＜500超过5天并且PLT＞25,000
在该研究结束的时候，将MTD限定在ET-743的700μg/m2，和Doxo的50mg/m2。

Claims (18)

1.一种治疗人体癌症的方法，其包括联合剂量范围在0.5和1mg/m2之间的ET-743施用有效治疗量的多柔比星。
2.一种治疗人体癌症的方法，其包括联合剂量范围在40和80mg/m2之间的多柔比星施用有效治疗量的ET-743。
3.按照权利要求1或2的方法，其中多柔比星和ET-743被提供为单独的药物来在不同的时间进行施用。
4.按照权利要求3的方法，其中多柔比星在ET-743的施用之前进行施用。
5.按照权利要求4的方法，其中多柔比星和ET-743通过静脉内注射进行施用。
6.按照权利要求5的方法，其中静脉内注射的输注时间是对于多柔比星多至3小时而对于ET-743多至24小时。
7.按照权利要求6的方法，其中对于静脉内注射的输注时间是对于多柔比星约1小时而对于ET-743约3小时。
8.按照权利要求7的方法，其中以1-6周的间隔进行所述输注。
9.按照权利要求8的方法，其中两种药物的输注每21天进行一次。
10.按照权利要求8的方法，其中在每21天的第1天进行多柔比星的输注而在每21天的第1天和第8天进行ET-743的输注。
11.按照权利要求9或10的方法，其中多柔比星以多至60mg/m2的剂量进行施用，随后以多至0.7mg/m2的剂量施用ET-743。
12.按照权利要求11的方法，其中其中多柔比星以约60mg/m2的剂量进行施用，随后以约0.7mg/m2的剂量施用ET-743。
13.按照权利要求11的方法，其中多柔比星以约50mg/m2的剂量进行施用，随后以约0.6mg/m2的剂量施用ET-743。
14.按照前述权利要求任一项的方法，其中所述患者患有选自肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌，间皮瘤，肾癌，子宫内膜癌和肺癌的癌症。
15.按照权利要求14的方法，其中所述患者患有选自肉瘤，卵巢癌，子宫内膜癌和乳腺癌的癌症。
16.多柔比星在药物制备中的应用，所述药物用于权利要求1-15中任一项的方法。
17.ET-743在制备药物中的应用，所述药物用于权利要求1-15中任一项的方法。
18.一种联合多柔比星施用ET-743的医用试剂盒，所述试剂盒包括用于至少一个周期的以剂量单位形式存在的ET-743供应品和按照剂量给药时间表施用ET-743的印刷说明书，在所述供应品中，每个剂量单位包含适当量的用于治疗的ET-743和药用载体。
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