EA005028B1 - Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4 - Google Patents

Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4 Download PDF

Info

Publication number
EA005028B1
EA005028B1 EA200200739A EA200200739A EA005028B1 EA 005028 B1 EA005028 B1 EA 005028B1 EA 200200739 A EA200200739 A EA 200200739A EA 200200739 A EA200200739 A EA 200200739A EA 005028 B1 EA005028 B1 EA 005028B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
carboxamide
pyrimidin
asthma
disease
Prior art date
Application number
EA200200739A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200739A1 (ru
Inventor
Роберт Джеймс Чэмберз
Томас Виктор Маджи
Энтони Марфэт
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200200739A1 publication Critical patent/EA200200739A1/ru
Publication of EA005028B1 publication Critical patent/EA005028B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Предложены соединения формулы (1.0.0), фармацевтические композиции для лечения субъекта, страдающего от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного изозимом PDE4, участвующим в регуляции активации и дегрануляции эозинофилов, применение соединения формулы (1.0.0) по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного изозимом PDE4, особенно воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний, в частности астмы, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), включающего хронический бронхит, эмфизему и бронхоэктаз; хронического ринита и хронического синусита.

Description

1.0 Ссылка на параллельно рассматриваемые заявки
Приводится ссылка на параллельно рассматриваемую международную заявку и заявку США на ее основе, серийный номер РСТ/1В98/00315, обе указанные заявки поданы 10 марта 1998 (юридический документ № РС9726А) и опубликованы как АО 98/45268 15 октября 1998; испрашивается приоритет на базе заявки с серийным номером 60/043403, поданной 4 апреля 1997 (юридический документ № РС9762), в настоящее время отозванной, в которой описаны никотинамидные производные, обладающие биологической активностью как ингибиторы изозима ΡΌΕ4, и которые, следовательно, могут применяться при лечении воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний. Ничто из материала, раскрытого в вышеуказанных заявках, не говорит рядовому специалисту в области, к которой относятся указанные заявки, о новых соединениях настоящего изобретения или о неожиданно высоком уровне ингибиторной активности данных соединений по отношению к изозиму ΡΌΕ4.
Также приводится ссылка на параллельно рассматриваемую заявку с серийным номером 09/345185, поданную 30 июня 1999 (юридический документ № РС10096А); испрашивается приоритет на базе заявки с серийным номером 60/105120, поданной 21 октября 1998 (юридический документ № РС10096), в которой описаны Ν-замещенные никотинамидные производные и способы их получения. Однако описанные соединения и способы не являются идентичными соединениям и способам по настоящему изобретению.
Далее, приводится ссылка на параллельно рассматриваемые заявки, поданные одновременно с настоящей заявкой, юридические документы № РС10523; РС10546; РС10657; РС10690; и РС10691, которые включают другие классы никотинамидных производных, которые могут применяться в качестве селективных ингибиторов изозима ΡΌΕ4.
2.0 Предпосылки создания изобретения
3',5'-Циклонуклеотидфосфодиэстеразы (ΡΌΕ) представляют собой большой класс ферментов, подразделяющихся по меньшей мере на одиннадцать различных семейств, которые структурно, биохимически и фармакологически отличаются одно от другого. Ферменты в пределах каждого семейства обычно относят к изоэнзимам или изозимам. Всего данный класс включает более пятнадцати генных продуктов, а дальнейшее разнообразие происходит в результате различных сплайсинга и пост трансляционного процессинга данных генных продуктов. Настоящее изобретение в основном относится к четырем генным продуктам четвертого семейства ΡΌΕ, т.е., ΡΌΕ4Α, ΡΌΕ4Β, Р1)Н4С и ΡΌΕ4Ό. Данные ферменты вместе являются изоформами или подтипами семейства изозимов ΡΌΕ4. Ниже приводится более детальное обсуждение геномной организации, молекулярной структуры и ферментативной активности, характерного сплайсинга, регуляции транскрипции и фосфорилирования, распределения и экспрессии, а также селективного ингибирования подтипов изозима ΡΌΕ4.
ΡΌΕ4 характеризуются способностью к селективному, высокоаффинному гидролитическому расщеплению вторичного мессенджера циклического нуклеотида, 3', 5'-циклического аденозинмонофосфата (сАМР) и чувствительностью к ингибированию ролипрамом. В последние годы был открыт ряд селективных ингибиторов ΡΌΕ4, и на ряде моделей болезней были продемонстрированы благотворные фармакологические эффекты, полученные в результате ингибирования. См., например, То гр Ну е! а1., Εηνίτοη. Неа11й ΡοτκροΛ. 102 Зирр1. 10, 79-84, 1994; Пир1апНег е! а1., 1. Меб. Сйет. 39 120-125, 1996; Зсйпе1бег е! а1., ΡΗα™αοο1. Вюсйет. ВеΙκιν. 50 211-217, 1995; Ваппег апб Ρаде, Вг. 1. Ρйа^тасο1. 114 93-98, 1995; Вагпе!!е е! а1., 1. Ρ11а^тасο1. Εxρ. Тйег. 273 674-679, 1995; Агщ111 е! а1. П1йегеп!1а1 т νίνο апб ш νίίτο Ьгопсйоге1ахап! ас1А|Оек о£ СΡ-80633, а ке1ес!ще рйокрйоб1ек!егаке 4 1пЫЫ!ог, Сап. 1. Ρ^κ^Ι. Ρйа^тасо1. 75 1001-1008, 1997; МапаЬе е! а1. Апй1пДатта!огу апб Ьгопсйобба!ог ргорегНек о£ КЕ19514, а рйокрйоб1ек!егаке 4 апб 1 шЫЬйог, Биг. 1. Ρйа^тасο1. 332 97-107, 1997; и Икйа е! а1. Nονе1, ро!еп!, апб ке1ес1Ае рйокрйоб1ек!егаке-4 1пЫЬйогк ак апПакбипаОс адеп!к: куп(Нек1к апб Ью1одюа1 ас!М11ек о£ а кепек о£ 1руг1бу1парй!йа1епе бепуабсек. 1. Меб. Сйет. 42 1088-1099, 1999. Соответственно, в данной области сохраняется повышенный интерес в отношении открытия дополнительных селективных ингибиторов ΡΌΕ4.
Настоящее изобретение также касается применения селективных ингибиторов ΡΌΕ4 для улучшенного терапевтического лечения ряда воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний, но особенно для лечения астмы; хронического обструктивного легочного заболевания (ί-ΌΡΩ), включая хронический бронхит, эмфизему и бронхоэктаз; хронического ринита и хронического синусита. В предыдущем уровне техники, однако, первым курсом терапии при лечении астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей являлся неселективный ингибитор ΡΌΕ теофиллин, а также пентоксифиллин и 1ВМХ, которые могут быть представлены формулами (0.0.1), (0.0.2) и (0.0.3), соответственно
Теофиллин, одной из биохимических мишеней которого являются ΡΌΕ, в дополнение к его хорошо охарактеризованной бронходиляторной активности, оказывает влияние на сосудистую сеть пациентов с повышенным легочным артериальным давлением, подавляет воспалительный клеточный ответ и вызывает апоптоз эозинофилов. Неблагоприятные эффекты теофиллина, из которых наиболее распространенными являются сердечная аритмия и тошнота, также опосредуются ингибированием ΡΌΕ, что обуславливает необходимость поиска более селективных ингибиторов ΡΌΕ, способных подавлять как функции иммунных клеток ίη νίίτο, так и аллергическое легочное воспаление ίη νίνο, и в то же время обладающих улучшенными профилями побочных эффектов. В пределах дыхательных путей пациентов, страдающих от астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей, для поиска лекарственного средства ΡΌΕ4 является наиболее важным из изозимов ΡΌΕ благодаря его распределению в гладкой мускулатуре дыхательных путей и в клетках, участвующих в процессе воспаления. Некоторые ингибиторы ΡΌΕ4, введенные в применение в данной области, до сих пор конструировали так, чтобы они имели улучшенный терапевтический индекс относительно побочных эффектов вышеуказанных неселективных ксантинов, затрагивающих сердечно-сосудистую, желудочнокишечную и центральную нервную систему.
Блокада воздушного потока и воспаление дыхательных путей являются признаками астмы, а также ΟΘΡΌ. В то время, как бронхиальная астма преимущественно характеризуется эозинофильным воспалением, нейтрофилы, очевидно, играют главную роль в патогенезе ΟΘΡΌ. Таким образом, ΡΌΕ, которые участвуют в релаксации гладкой мускулатуры и которые также обнаружены в эозинофилах и нейтрофилах, возможно являются необходимым звеном в развитии обоих заболеваний. Участвующие в данных процессах ΡΌΕ включают ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4, и были открыты ингибиторы, обладающие бронходиляторными свойствами, которые представляют собой селективные ингибиторы ΡΌΕ38 и двойные селективные ингибиторы ΡΌΕ3/4. Примерами данных ингибиторов являются милринон, селективный ингибитор ΡΌΕ3, а также зардаверин и бенафентрин, оба являющиеся двойными селективными ингибиторами ΡΌΕ3/4, которые могут быть представлены формулами (0.0.4), (0.0.5) и (0.0.6), соответственно
Однако бенафентрин приводит к расширению просвета бронхов только при введении путем ингаляции, а зардаверин вызывает только умеренную и кратковременную бронходиляцию. Милринон, кардиотонический агент, вызывает кратковременную бронходиляцию и небольшую степень защиты от индуцированного сужения просвета бронхов, но обладает значительными неблагоприятными эффектами, например вызывает тахикардию и гипотонию. Неудовлетворительные результаты были также получены с низкоселективным ингибитором ΡΌΕ4, тибенеластом, и селективным ингибитором ΡΌΕ5, запринастом, которые могут быть представлены формулами (0.0.7) и (0.0.8)
Более успешные результаты были получены в данной области после открытия и разработки селективных ингибиторов ΡΌΕ4.
Ιη νίνο ингибиторы ΡΌΕ4 уменьшают приток эозинофилов в легкие стимулированных аллергеном животных, в то же время они также уменьшают сужение бронхов и повышенную бронхиальную реактивность, встречающуюся после стимуляции антигеном. Ингибиторы ΡΌΕ4 также подавляют активность иммунных клеток, включающих ΟΌ4+ Т-лимфоциты, моноциты, тучные клетки и базофилы; уменьшают отек легких; ингибируют возбудительную нонадренергическую нонхоленергическую передачу нервного сигнала (οΝΑΝΤ); стимулируют тормозящую нонадренергическую нонхоленергическую передачу нервного сигнала (ίΝΑΝΟ); уменьшают митогенез гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывают расширение просвета бронхов. Ингибиторы ΡΌΕ4 также подавляют связанную с патофизиологией ΟΘΡΌ активность ряда участвующих в процессе воспаления клеток, включающих моноциты/макрофаги, ΟΌ8+ Т-лимфоциты и нейтрофилы. Ингибиторы ΡΌΕ4 также уменьшают митогенез гладкой мускулатуры сосудов и потенциально препятствуют способности эпителиальных клеток дыхательных путей генерировать медиаторы воспаления. Посредством высвобождения из гранул нейтральных протеаз и кислых гидролаз, а также генерирования реакционноспособных разновидностей кислорода, нейтрофилы вносят вклад в разрушение тканей, связанное с хроническим воспалением, и, кроме того, они участвуют в патологии таких состояний, как эмфизема.
Селективные ингибиторы ΡΌΕ4, которые были открыты до настоящего времени, обеспечивающие благоприятные терапевтические эффекты, включают 8В-207499, идентифицированный как АИРЕО®, который может быть представлен формулой (0.1.9)
ЗВ-207,499
8В-207499, введенный перорально в дозах 5, 10 и 15 мг Ь.1.б., продуцирует значительное увеличение подошвы ΡΕν1 (объема форсированного выдоха за 1 с) по сравнению с плацебо на 2 неделю исследования, включающего большое число пациентов. Другой мощный, селективный ингибитор ΡΌΕ4, ΟΌΡ840, показывал подавление поздних реакций на вдыхаемый аллерген через 9,5 дней перорального введения в дозах 15 и 30 мг в группе пациентов с бронхиальной астмой. ΟΌΡ840 может быть представлен формулой (0.0.9)
СОР840 (0.0.9)
ΡΌΕ также исследовали в качестве потенциальной терапии для обструктивного заболевания легких, включающего ΟΟΡΌ. В большом исследовании 8В-2074 99 на пациентах с ΟΟΡΌ группа пациентов, получающих 15 мг Ьл.б., испытывала прогрессивное улучшение в значениях подошвы РЕУ1 при достижении максимального среднего различия по сравнению с плацебо 160 мл на 6 неделю, что представляет собой 11% улучшение. См. Сотр1оп е! а1., Тйе е£йсасу оГ Лпйо (8В-207499), а зесопб депега!юп, ога1 ΡΌΕ4 шЫЬйог, ш ра!1еп!§ ^йй СО9Э, Ат.
I. Ке§р1г. Сгй. Саге Меб. 159, 1999. Было обнаружено, что пациенты с тяжелой формой СХОб) имеют легочную гипертонию, а уменьшение среднего легочного артериального давления при клинических состояниях достигается путем перорального введения селективных ингибиторов ΡΌΕ3 милринона и эноксимона. Было показано, что эноксимон уменьшает сопротивляемость дыхательных путей у пациентов, госпитализированных с декомпенсированной СΟΡ^. См. Беетап е! а1., Сйе§1 91 662-6, 1987. Применение селективного ингибирования ΡΌΕ3 мотапизоном и селективного ингибирования ΡΌΕ5 запринастом показало, что совместное ингибирование ΡΌΕ 3 и 5 вызывает релаксацию колец легочной артерии, которые непосредственно связаны с образцом изозимов ΡΌΕ, обнаружен ном в гладкой мускулатуре легочной артерии. См. КаЬе е! а1., Ат. I. Ροδιοί. 266 (РСМ9 10): Б536-Б543, 1994. Структуры милринона и запринаста представлены выше формулами (0.0.4) и (0.0.8), соответственно. Структуры эноксимона и мотапизона могут быть представлены формулами (0.0.10) и (0.0.11), соответственно
Эффекты ингибиторов ΡΌΕ4, оказываемые на различные воспалительные клеточные ответы, могут использоваться в качестве базы для профилирования и выбора ингибиторов для дальнейшего исследования. Данные эффекты включают повышение уровня сАМР и ингибирование продукции супероксида, дегрануляцию, хемотаксис и высвобождение фактора некроза опухолей альфа (ТЛРа) в эозинофилах, нейтрофилах и моноцитах. Ингибиторы ΡΌΕ4 могут вызывать тошноту и рвоту, что, как полагают, является неблагоприятным эффектом. Неблагоприятный рвотный эффект стал очевидным при первом исследовании ингибиторов ΡΌΕ4 для показаний ЦНС, таких как депрессия, при применении в клинических испытаниях ролипрама и денбуфиллина. Ролипрам и денбуфиллин могут быть представлены формулами (0.0.12) и (0.0.13), соответственно ролипрам , , 0 (0.0.12) денбуфиллии (оо1з)
Механизм(ы), посредством которого ингибиторы ΡΌΕ4 потенциально могут вызывать рвоту, является неопределенным, но исследование ингибитора ΡΌΕ4 КО-20-1724 позволяет предположить, что тошнота и рвота, по меньшей мере частично, опосредуются рвотными центрами в мозге. Неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт может быть вызвано локальными эффектами, например ролипрам является очень мощным стимулятором секреции кислоты из париетальных клеток желудка, и получившийся в результате избыток кислоты посредством местного раздражения может вызывать обострение желудочно-кишечных нарушений. КО-20-1724 может быть представлен формулой (0.0.14)
Усилия, предпринятые для минимизации или устранения вышеуказанных неблагоприятных эффектов, иногда связанных с ингибиторами ΡΌΕ4, включали создание ингибиторов, которые не проникают в центральную нервную систему, и введение ингибиторов ΡΌΕ4 скорее посредством ингаляции, чем перорально.
В отношении подтипов ΡΏΕ4 А, В, С и О, было обнаружено, что РОЕ4С обычно является менее чувствительным ко всем ингибиторам; тогда как в отношении подтипов А, В и О еще не существует четких данных по специфичности ингибиторов, которая определяется как 10кратное различие в значениях 1С50. Хотя большинство ингибиторов, особенно К8-25344, являются более активными против Ρ0Ε40, это не считается селективностью. К.8-25344 может быть представлен формулой (0.0.15)
С другой стороны, существует стереоселективный эффект, состоящий в повышении уровня сАМР в ряде типов клеток, который был продемонстрирован результатами исследования СОР840, представленного выше формулой (0.0.9), и его менее активного энантиомера СТ1731, который представлен формулой (0.0.16)
СТ-1731 (0.0.16)
Ранее было известно, что ролипрам имеет способность взаимодействовать с высокоаффинным связывающим сайтом, расположенным на мембранах мозга, а позднее в данной области было установлено, что указанный сайт, связывающий ролипрам высоким сродством к (8Г), который отличается от каталитического сайта (8с), присутствует в усеченном рекомбинантном ΡΏΕ4Λ и в полноразмерном рекомбинантном ΡΏΕ4Β. Позднее 8Г был идентифицирован для всех четырех подтипов ΡΏΕ4. См. Нидйез е! а1., Огид О1зсоуегу Тобау 2(3) 89-101, 1997. Присутствие 8Г имеет большое значение для реализации способности некоторых ингибиторов, таких как ролипрам и К8-25344, ингибировать каталитическую активность изозимов ΡΏΕ4.
Влияние остатков на связывание ингибитора также является существенным. Было показано, что одиночная аминокислотная замена (аспартат на аланин) в каталитическом участке ΡΏΕ4Β является критической для ингибирования ролипрамом, что является общим эффектом, так как родственные ингибиторы ΚΡ-73401 и Ко-20-1724 также утрачивают активность по отношению к мутантному фементу. Однако роль связывания ингибиторов с 8с или 8г в повышении уровня сАМР и ингибирования клеточных ответов в настоящее время полностью не ясна.
В исследованиях, проводимых на морских свинках, было обнаружено, что ΚΡ-73401 явля ется активным в отношении (1) ингибирования антиген-индуцированной эозинофилии и пероксидазы эозинофилов (ЕРО), Ваппег, К.Н., Тйе еТТес! оТ зе1есйуе рйозрйоб1ез!егазе шЫЬйогз ΐη сотрапзюп ννίΐΐτ оФег апб-аз!йта бгидз оп а11егдеп-шбисеб еозшорйШа ш дшпеа-рщ аи^ауз, Ρυ1ητ. Ρйа^тасо1. 8 37-42, 1995; (2) антигениндуцированной бронхоальвеолярной оросительной (ВЛБ) эозинофилии, ЕаеЬигп е! а1., Лп11-1пПашша1огу апб Ьгопсйобйа!ог ргорегйез оТ ΚΡ73401, а поуе1 апб зе1есйуе рйозрйоб1ез!егазе Туре IV шЫЬйог, Вг. I. Ρйа^тасо1. 113 14231431, 1994; (3) антиген-индуцированной эозинофилии дыхательных путей, а также гиперреактивности дыхательных путей (АНК), индуцированной фактором активации тромбоцитов (ΡΑΕ) и озоном, Капззоп е! а1., АпИ1пПашша1огу еТТес!з оТ Фе поуе1 рйозрйоб1ез!егазе IV шЫЬйог ΚΡ73401, 1п!. Агсй. А11егду 1ттипо1. 107 425-426, 1995; и (4) 1Б-5-индуцированной плевральной эозинофилии. Разработка ΚΡ-73401, пикламиласта, была прекращена. Пикламиласт может быть представлен формулой (0.0.17)
Родственные серии соединений представлены КЕК.-132294 и КЕК.-132703, которые, как было показано в исследованиях на крысах, обладают активностью в отношении ингибирования антиген-индуцированного бронхоспазма; Р'зсо11 е! а1., 'Ейагтасо1од1са1 ргоТШпд оТ рйозрйоб1ез!егазе 4 (ΡΏΕ4) шЫЬйогз апб апа1уз1з оТ Изе Фегарийс га!ю ш га!з апб бодз, Вг. I. Итагтасо1. 123 ^гос. 8ирр1.) 40Ρ, 1998; и Тйигаиа!пат е! а1., Вю1од1са1 асйуйу апб з1бе еТТес! ргоЙ1е оТ КЕК.-132294 апб КЕК-132703 - поуе1 ΡΏΕ4 шЫЬйогз, XV111 ΕΕΜС 1п!. 8утр. Меб. Сйет., 1998. Структура КЕК.-132294 может быть представлена формулой (0.0.18)
КРН-132294 (0.0.18)
Другим соединением, разработка которого была прекращена, является ААУ-1Т)А-641, филаминаст, который, как было показано в экспериментах, проведенных на собаках, является активным в отношении ингибирования серотонининдуцированного сужения просвета бронхов. Филаминаст может быть представлен формулой (0.0.19)
филаминаст ολ/αυ-ροα-641) (0.0.19)
Как полагают в данной области, ингибиторы ΡΌΕ4, которые имеют высокое сродство к 8г, могут коррелировать с рвотой и повышенной секрецией желудочной кислоты. К8-23544, ΚΡ73401 и СР-80633 вызывают рвоту и имеют высокое сродство к 8Г. ΟΌΡ840 и 8В-207499 обладают сравнительно низким сродством к 8г, но сродство ΟΌΡ840 к 8с значительно выше, чем у 8В-207499. Было продемонстрировано, что ΟΌΡ840 обеспечивает существенное ингибирование позднего ответа при лечении астмы без каких-либо нежелательных эффектов в виде рвоты или головной боли. Другим ингибитором ΡΌΕ4, который, как было показано, имеет неблагоприятные эффекты в виде тошноты и рвоты, является ВКЕ-61063, также именуемый ципамфиллин, который дополнительно описан ниже. Разработка ΟΌΡ840 была прекращена, тогда как СР-80633, атизорам, продолжают разрабатывать. СР-80633 и ВКЕ-61063 могут быть представлены формулами (0.0.20) и (0.1.12), соответственно
атизорам (СР-80,бзз) (0.0.20)
12)
Другим разрабатываемым соединением является ЙА8-31025, арофиллин, который, как было обнаружено в экспериментах, проводимых на морских свинках, является активным в отношении ингибирования антиген-индуцированного сужения просвета бронхов; Ве1е1а, В. I., Сйагас!еп/а!юп оГ ЙА831025: а пе\у зе1ес!1уе ΡΌΕ4 1пЫЫ1ог Гог ЬгопеЫа1 аз!йта, Тй1гб Ιηί. СопГ. Оп Сусйс Кие1ео11бе Ρйо8рйоб^е8!е^а8е: Ргот Оепез 1о Тйегар1ез, О1аздо^, ЦК, 1996, АЬз!гас! 73. ЙА8-31025, арофиллин, может быть представлен формулой (0.0.21)
арофиллин (1А5-31025) (0.0.21)
Проводится успешная разработка ряда ингибиторов ΡΌΕ4. Например, влияние У-11294А на ΕΡδ-стимулированное высвобождение ΤΝΡ ех у1уо и РНА-индуцированную пролиферацию лимфоцитов определяли в рандомизированном, дважды слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где было обнаружено, что пероральная доза, составляющая 300 мг, является эффективной для уменьшения уровней ΤΝΡ и пролиферации лимфоцитов; йапбейз е! а1., Ога1 абтт18!га!юп оГ 1Ве рйозрйоб1е8!ега8е (ΡΌΕ) 4 1пй1Ьйог, У11294А тЫЬйз ех-У1уо адотз!тбисеб се11 асйуайоп, Еиг. Кезр. I. 12 (8ирр1. 28) 362з, 1998; и Оа1е е! а1., Ρйа^тасобуηат^срйагтасоктейс (ΡΌ/ΡΚ) ргоГбе оГ 1Ве рйозрйобЕ ез!егазе (ΡΌΕ) 4 тЫЬйог, У11294Л, т йитап уо1ип1еегз, Ат. I. Кезрн. Сгй. Саге Меб. 159 А611, 1999.
Соединение Ό4418 вводили здоровым добровольцам в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании фазы Ι с однократной повышающейся дозой; Моп!апа е! а1., Асйуйу оГ Ό4418, а поуе1 рйозрйоб1е8!ега8е 4 (ΡΌΕ4) 1пЫЬйог, еГГес!з т се11и1аг апб атта1 тобе1з оГ аз!йта апб еаг1у с11тса1 8!иб1ез, Ат. I. Кезрн. Сгй. Саге Меб. 159 А108, 1999. Ό4418 является умеренно активным ингибитором ΡΌΕ4 с 1С50, равным 200 нМ. Он хорошо абсорбируется при пероральном применении; доза 200 мг обеспечивает Стах в плазме 1,4 мкг/мл. Разработка Ό4418 была прекращена из-за его умеренной активности и он был заменен на проходящее предклиническую разработку тестируемое соединение Ό4396.
У-11294А и Ό4418 могут быть представлены формулами (0.0.22) и (0.0.23), соответственно
ν-11294Α ϋ+418 (0.0.22) (0.0.23)
Другое соединение, С1-1018, испытывали на 54 субъектах, и неблагоприятные эффекты не были обнаружены при применении доз до 400 мг; Ρηιιιίηιιχ е! а1., Тйе поуе1 рйозрйоб1е8!ега8е 1пй1Ьйог С1-1018 тЫЬйз апйдеп-тбисеб 1ипд еозторйШа т зепзШ/еб Ьго^п-пог^ау га!з сотрагЫоп \\Й11 гойргат, 1пЙатта!юп 8-04-6, 1999. Было продемонстрировано, что С1-1018 обладает хорошей биодоступностью при пероральном применении (57% у крыс) и хорошей активностью при пероральном применении с ΕΌ50, равным 5 мг/кг, у тех же видов. С1-1018 является относительно слабым ингибитором ΡΌΕ4 с 1С50, составляющим 1,1 мкМ в клетках И937. С1-1018 был идентифицирован как имеющий структуру или ассоциированный со структурой, близко родственной ΡΌ-168787, который, как было показано в исследованиях, проводимых на крысах, обладает активностью в отношении ингибирования антиген-индуцированной эозинофилии; Ρа8са1 е! а1., 8уп!йе818 апб 8!гис!иге-ас!1УЙу ге1ап!юпзй1р оГ 4-охо-1рйепу1-3,4,6,7-!е!гайубго- [ 1,4] -б1агершо [6,7,1 -й1] тбойпез: поуе1 ΡΌΕ4 шЫЬйогз, 215!й АС8, Оайаз, И8А, ΜΕΌΙ 50, 1998. Выведенные структуры С1-1018 и ΡΌ-168787 представлены формулами (0.0.24) и (0.0.25), соответственно
Вышеуказанные соединения также исследовали на животных моделях, в результате чего была продемонстирована их РЭЕ4-ингибирующая активность. Например, в экспериментах, проводимых на морских свинках, было обнаружено, что У-11294Л является активным в отношении ингибирования антиген-индуцированного сужения просвета бронхов; СауаИа с1 а1., ΑοΙίνίΙν οί У-11294Л, а иоуе1 ρΐιοφίιοάίейегаке 4 (ΡΌΕ4) ίηΗίόίΙοΓ. ίη се11и1аг аиб ашша1 тобей οί ;·ΐ5ΐ1ιιη;·ι. Атег. 1. Кекрш Сгй. Саге Меб, 155 А660, 1997. В экспериментах, проводимых на морских свинках, было обнаружено, что В4418 является активным в отношении ин гибирования ранней и поздней фазы антигениндуцированного сужения просвета бронхов и ВАЬ эозинофилии; Мои!аиа, е( а1., 1Ыб. В экспериментах, проводимых на крысах, было обнаружено, что С1-1018 является активным в отношении ингибирования антиген-индуцированной эозинофилии; ВигиоиГ, е( а1., Рйагтасо1о§у οί (Не иоуе1 р1ю5р1юб1е5(ега5е Туре 4 ίηΗίόίΙΟΓ, С11018, 21541 АС8 Ыа1. МееИпу ΜΕΌΙ 008, 1998.
Другие успешно разрабатываемые соединения включают СОС-3052, Ό-22888, ΥΜ-58997 и рофлумиласт, которые могут быть представлены формулами (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) и (0.0.30), соответственно
022888 $
СОС-3052 (0.027) (0.028)
Разработка СЭС-3052 была прекращена, но был достигнут успех в разработке очень активных ингибиторов ΡΌΕ4, таких как соединение, представленное формулой (0.0.31), и противовоспалительного соединения СЭС-801, представленного формулой (0.0.32), соответственно
Было опубликовано, что соединение формулы (0.0.32) имеет значения 1С50, составляющие 42 пМ и 130 нМ для ингибирования ΡΌΕ4 и продукции ΤΝΡ, соответственно; Ми11ег е( а1., Ν-Ρ1ιΐ1κ·ι1ον1 Ье(а-агу1-Ье1а-атшо бепуаДуеб: Ро1еи1 Т№-а1рйа аиб ΡΌΕ4 тЫЬйогС 217'1' Атепсаи Сйетюа1 8оае!у, Апи1е1т, Сегтаиу, МБЭ1 200, 1999; и Ми11ег е( а1. , ТНаКбопибе аиа1о§5 аиб ΡΌΕ4 шЫЬйюи, Вюогд. Меб. С1ет. Ьей8. 8 2669-2674, 1998.
СЭС-801 принадлежит к ряду соединений, в основе которых лежит талидомид, оно разрабатывалось в основном для улучшения ΤΝΡ-αингибирующей активности талидомида для лечения аутоиммунных заболеваний. Талидомид может быть представлен формулой (0.0.33)
талидомид (0.0.33)
Исследовали также пригодность СО С-801 для лечения болезни Крона, хронического грануломатозного воспалительного заболевания неизвестной этиологии, обычно включающего концевой участок подвздошной кишки, с рубцеванием и утолщением стенки кишечника, которые часто приводят к закупорке кишечника и образованию фистулы и абсцесса. Болезнь Крона имеет высокую частоту рецидива после лечения.
ΥΜ-58997 имеет значение 1С50 для ингибирования ΡΌΕ4, составляющее 1,2 нМ; Такауата е( а1., 8уи!йейс 81иб1е5 ои 5е1ес1йге Туре IV р1ю5р1юб1е5(ега5е (ΡΌΕ IV) 1иЫЬйог8, 214'1' Атепсаи Сйетюа1 8ос1е1у, Ьак Vеда8, И8А, МБЭ1 245, 1997. ΥΜ-58997 имеет структуру 1,8нафтиридин-2-он, как и ΥΜ-976.
Исследовали возможность применения рофлумиласта для лечения как ΟΘΡΩ, так и астмы, значение КТо для него составляет 3,5 нМ, как определно на стандартных 1и νίίτο моделях астмы у морских свинок. Также было описано применение рофлумиласта и поверхностноактивного вещества для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКЭ8).
Было показано, что А\УЭ-12281, который теперь называют лотепреднол, является активным на крысиной модели аллергического ринита, как дополнительно описано ниже в разделе, касающемся аллергического ринита и применения ингибиторов ΡΌΕ4 для его лечения. А\УЭ12281 может быть представлен формулой (0.0.34) но
лотепреднол (Αννο-12,281) (0.0.34)
Соединения, родственные по структуре СЭР840, приведенному также выше в виде формулы (0.0.9), включают Ь-82 6141, который, как было опубликовано, обладает активностью на крысиной модели бронхита; Согбоп е! а1., Ап11-ш11атта1огу еГГес!к о! а ΡΌΕ4 1пЫЬ11ог ίη а га! тобе1 оГ сйгошс ЬгопсЫбк, Ат. 1. Кекр1г. Стй. Саге Меб. 159 А33, 1999. Другое такое со единение является родственным по структуре соединениям, опубликованным в Ретег е! а1., 8иЬк!1!и!еб Гигапк ак шЫЬйогк оГ ΡΌΕ4 епхуте. Вюогд. Меб. Сйет. Ьейк. 9 323-326, 1999, и представлено формулой (0.0.35)
СОР840 (0.0.9) (0.0.35)
Другими соединениями, которые, как было обнаружено, являются очень мощными ингибиторами ΡΌΕ4, являются соединения, представленные формулами (0.0.36), (0.0.37) и (0.0.38)
(0.0.36) (0.0.37) (0.0.38)
Были созданы соединения, которые объединяют ингибиторную активность по отношению к ΡΌΕ4 и металлопротеиназе матрикса в одной молекуле; СгопеЬегд е! а1., Эиа1 шЫЬйюп оГ рйокрйоб1ек!егаке 4 апб та!пх те!а11орго!ешакек Ьу ап (агу1ки1Гопу1)йубгохат1с ааб !етр1а!е, 1. Меб. Сйет. 42(4) 541-544, 1999. Два примера таких соединений представлены формулами (0.0.39) и (0.0.40)
(0.0.39) (0.0.40)
Соответственные значения 1С50 для соединений формул (0.1.36) и (0.1.37), полученные при использовании анализа ΡΌΕ4 макрофагов морских свинок, составляли 1 нМ и 30 нМ.
С помощью экспериментов, проводимых на морских свинках, было показано, что соединения, идентифицированные как КБ19514 и КБ17625, обладают активностью в отношении ингибирования следующих событий: гистамин индуцированного и антиген-индуцированного сужения просвета бронхов; ΡΑΡ-индуцированной эозинофилии легких и антиген-индуцированной ВАС эозинофилии; ацетилхолин (Асй)-индуцированного АНК; ΡАБ-индуцированных ВАС эозинофилии и нейтрофилии, а также АНК; антиген-индуцированного бронхоспазма; и анафилактического сужения просвета бронхов; Бцртцга е! а1., Вгопсйорго!есйуе еГГес!к оГ КБ-19514 сбок1ахо1 ш щбпеа-рщк т У1уо, Биг. 1. Ρйа^тасо1. 327 57-63, 1997; МапаЬе е! а1., 1Ь1б.; МапаЬе е!. а1., КБ19514, а рйокрйоб1ек!гаке 4 апб 1 т1иЬИог, шЫЬйк ΡАБтбисеб 1ипд шГ1атта!огу гекропкек Ьу т11а1еб абт1шк!гайоп т дшпеа-р1дк, 1п!. Агсй. А11егду 1ттипо1. 114 389-399, 1997; 8ιιζι.ι1<ί е! а1., №\ν Вгопсйобба!огк. 3. 1т1ба7о[4,5-с][1,8]парй!уг1бш4(5Н)-опек, 1. Меб. Сйет. 35 4866-4874, 1992; Ма!киига е! а1., 8иЬк!йи!еб 1,8-парй!уг1бш-2(1Н)опек ак ке1есйуе рйокрйоб1ек!гаке IV 1пЫЬйогк, Вю1. ΡΙκιηιι. Ви11. 17(4) 498-503, 1994; апб МапаЬе е! а1., Ρ11а^тасо1оβ^са1 ргорегбек оГ а пе\у Ьгопсйобба!ог. КБ17625, 1рп. 1. Ρйа^тасо1. 58(8ирр1. 1) 238Ρ, 1992. КБ19514 и КБ17625 могут быть представлены формулами (0.0.41) и (0.0.42)
КЕ19514 КР17625 (0.0.41) (0.0.42)
Приведенная активность ряда индандионов и отсутствие рвоты при их применении позво ляет предположить, что гипотеза, которая связывает побочные эффекты, такие как рвота, с отношением сродства к ферменту ΡΌΕ4 к сродству к высокоаффинному сайту связывания ролипрама (НАКВ8) является ошибочным. Такие индандионы могут быть представлены форму лами (0.0.43) и (0.0.44) к
Созданные
Н = бензилокси (0.0.43)
В = [1,4’1-пиперидинил-Г-нарбонилокси (0.0.44) прежде ингибиторы ΡΌΕ4 по своим химическим структурам относятся к большому числу разных классов. Такие классы отличаются так, как отличаются фенантридины и нафтиридины. Одним классом ингибиторов ΡΌΕ4 являются лигнаны, такие как Т-440, который, как было показано, обладает активностью в отношении ингибирования следующих событий: ранней фазы сужения просвета бронхов, вызванного антигеном, гистамином, ЬТО4, И46619, АсК нейрокинином А и эндотелином-1; аллерген-индуцированной ранней фазы и поздней фазы сужения просвета бронхов и ВАТ эозинофилии; и озон-индуцированных АНК и повреждения эпителия дыхательных путей. Оптимизация РПЕ4-ингибирующей активности таких соединений привела к открытию Т-2585, одного из наиболее активных ингибиторов ΡΌΕ4, опи санных до настоящего времени, имеющего значение 1С50 0,13 нМ для ингибирования ΡΏΕ4 из легких морских свинок. Т-440 и Т-2585 могут быть представлены формулами (0.0.45) и (0.0.46)
Т-440 Т-2585 (0.0.45) (0.0.46)
Другой класс ингибиторов ΡΏΕ4 состоит из бензофуранов и бензотиофенов. В частности, фурановый и хромановый циклы использовались в качестве заменителей циклопентилового эфира ролипрамового фармакофора. Примером такого соединения является соединение, родственное по структуре ΒΑΥ 19-8004, и которое может быть представлено формулой (0.0.47)
X ΗΝ ЫНз
ότν О
3 С1-
С1 (0.0.47)
Было опубликовано другое соединение бензофуранового типа, которое имеет значение 1С50 2,5 нМ и может быть представлено формулой (0.0.48)
(0.0.46)
Соединение с родственной структурой, которое, однако, не является бензофураном, ха рактеризуется конденсированным диоксициновым циклом и, как было опубликовано, обеспечивает почти полное ингибирование ΡΏΕ4 из трахеи собаки при 100 нМ. Данное соединение может быть представлено формулой (0.0.4 9)
(0.0.49)
Хинолины и хинолоны являются другим классом структур, относящихся к ингибиторам ΡΏΕ4, они служат заменителями катехолового фрагмента ролипрама. Данное соединение и два соединения с подобной структурой могут быть представлены формулами (0.0.50), (0.0.51) и (0.0.52)
<0.0.50) (0.0.51)
О О
(0.0.52)
Диазепиноиндолы представляют другой структурный класс соединений, к которому принадлежат некоторые ингибиторы ΡΏΕ4, описанные в данной области. Ингибиторы ΡΏΕ4 С1-1018 и ΡΏ-168787, описанные также выше, принадлежат к данному классу соединений. Другой пример диазепиноиндола, который, как было опубликовано, имеет 1С50, составляющий 3 нМ для ингибирования ΡΏΕ4 из клеток И937, может быть представлен формулой (0.0.53)
Пурины, ксантины и птеридины представляют следующие классы химических соединений, к которым принадлежат ингибиторы ΡΏΕ4, описанные ранее в данной области. Соединение У-11294А, описанное также выше и представленное формулой (0.0.22), является пурином. В данной области был описан ингибитор ΡΏΕ4, который относится к ксантиновым соединениям, классу, к которому принадлежит теофиллин; Моп!апа е! а1., ΡΏΕ4 шЫЬйогз, пе\г хап!Ыпе апа1о§ие8, Вюогд. Мед. Сйеш. Бейз. 8 29252930, 1998. Ксантиновое соединение может быть представлено формулой (0.0.54)
(0.0.54)
Было показано, что мощный ингибитор ΡΏΕ4, принадлежащий к классу птеридиновых соединений, имеет 1С50, составляющий 16 нМ для ингибирования ΡΏΕ4, полученного из опухолевых клеток, и ингибирует рост опухолевых клеток в микромолярных концентрациях; Мег/ е! а1., 8уп1йе818 о Г 7-Вепгу1атто-6-сЫого-2р1рега71по-4-ругго11д1пор1ег1д1пе апд поуе1 депуаИуез 1гее оГ роз1йопа1 18отегз. Ρо!еп! тЫЬ1!огз оГ сΑМΡ-8рес^ί'^с рйо8рйод1е8!ега8е апд оГ тайдпап! Штог се11 що\\11ъ 1. Мед. Сйет. 41(24) 4733-4743, 1998. Птеридиновый ингибитор ΡΏΕ4 может быть представлен формулой (0.0.55)
Триазины представляют очередной класс химических соединений, к которому принадлежат ингибиторы ΡΌΕ4, описанные ранее в данной области. Были описаны два таких триазина, которые проявляют бронходиляторную активность и являются мощными релаксирующими агентами на трахейной модели морских свинок. Данные соединения, которые могут быть представлены приведенными ниже формулами (0.0.56) и (0.0.57), также являются умеренно актвными ингибиторами ΡΌΕ4 со значениями 1С50 150 и 140 нМ, соответственно
(0.0.56) (0.0.57)
Триазином, имеющим структуру, которую принимают как близко родственную структуре соединений формул (0.0.56) и (0.0.57), является иСВ-29936, который, как было показано, обладает активностью на мышиной модели септического шока; Вапйагуе е! а1., ИСВ29936, а зе1ес!Ае рЬо8рйоб1е81ега8е Туре IV тЫЪйог: !йегареиПс ро1епба1 ίη епбо!ох1с зйоск, Ат. I. Кезр1г. СгИ. Саге. Меб. 159 А611, 1999.
В данной области были предприняты усилия для улучшения селективности ингибиторов ΡΌΕ4 в отношении подтипов от А до Ό, также описанных ниже. В настоящее время известны четыре изоформы (подтипа) изозима ΡΌΕ4, охватывающие семь вариантов, образующихся после сплайсинга, также описанные выше. мРНК изоформы ΡΌΕ4Ό экспрессируется в воспалительных клетках, таких как нейтрофилы и эозинофилы, и в данной области полагают, что Ό-селективные ингибиторы ΡΌΕ4 будут обеспечивать хорошую клиническую эффективность при уменьшенных побочных эффектах. Было описано никотинамидное производное, обладающее селективностью по отношению к ингибированию изоформы ΡΌΕ4Ό; АО 98/45268; а также нафтиридиновое производное, являющееся селективным ингибитором ΡΌΕ4Ό; АО 98/18796. Данные соединения могут быть представлены формулами (0.0.58) и (0.0.59), соответВ данной области было описано другое никотинамидное соединение, которое может применяться для лечения СЫ8 заболеваний, таких как рассеянный склероз; ОВ-2327675; также в данной области было описано ролипрамовое производное, являющееся ингибитором ΡΌΕ4, который связывается с одинаковым сродством как с каталитическим сайтом, так и с сайтом НАКВ, на человеческом ΡΌΕ4Β2Β; Т1ап е! а1., Биа1 1пЫЫ11оп о£ Китаи Туре 4 рйо8рЬоб1е8!егазе 18о81а1е8 Ъу (К, К)-(+/-)-те!йу1-3-асе!у1-4-[3(сус1οреηΐу1οxу)-4-теΐЬοxурЬеηу1]-3-теΐЬу1-1ригоНбте сагЪоху1а!е, ВюсйетЕйу 37(19) 6894-6904, 1998. Никотинамидное производное и ролипрамовое производное могут быть представлены формулами (0.0.60) и (0.0.61), соответственно
(0.0.60) (0.0.61)
Дополнительная информация по предпосылкам создания изобретения, касающаяся селективных изозимов ΡΌΕ4, может быть обнаружена в публикациях, доступных в данной области, например, ^гтащ ΡΌΕ4 тЫЪбогз 1999, Εxр. Орт. Тйег. Катит 9(8) 1101-1118, 1999 (АзЫеу ΡиЪ1^саΐ^οη8 Ь!б); и Буке аηб Мо^ат, Тйе ОегареиРса! ро!^^ о£ ΡΌΕ4 тЫЪйогз, Εxр. Орт. Ιηνβδΐ. Огицз 8(9) 1301-1325, 1999 (АзЫеу ΡиЪ1^саΐ^οη8 Ь!б).
3.0 Описание уровня техники
АО 98/45268 (Маг1а! е! а1.), опубликованная 15 октября 1998, раскрывает никотинамидные производные, обладающие активностью как селективные ингибиторы изозима ΡΌΕ4Ό. Данные селективные ингибиторы представлены
И8 4861891 (Вассотано е! а1.), опубликованный 29 августа 1989, раскрывает никотинамидные соединения формулы (0.1.2), функционирующие как ингибиторы кальцийнезависимой с-АМР фосфодиэстеразы, которые могут применяться в качестве антидепрессантов
(0.1.2)
Никотинамидное ядро типичного соединения, раскрытого в данном патенте, непосредственно связано с группой К1, которая определяется как 1-пиперидил, 1-(3-индолил)этил, С1-С4 алкил, фенил, 1-(1-фенилэтил) или бензил, необязательно монозамещенный метилом, меток си, хлором или фтором. Заместитель К2 представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил или
X где Υ обозначает Н, Р или С1; а X обозначает Н, Р, С1, ОСНз, СРз, СЫ, СООН, -С(=О) (С1-С4) алкокси, ΝΗ (СН3)С(=О)-(метилкарбамоил) или ЫН(СН3)2С(=О)-(диметилкарбамоил).
и8 4692185 (М1сйае1у е! а1.) раскрывает гербициды, имеющие формулу (0.1.3)
где К обозначает (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил или галоген.
ЕР 550900 (1езсйке е! а1.) раскрывает гербициды и растительные нематоциды формулы (0.1.4)
где η равно 0-3; К1 может быть выбран из многочисленной группы, но обычно он обозначает Н, 6-СН3 или 5-С1; К2 обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил; К1 и К2 обзначают галоген, СЫ, ЫО2, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, арил, арилокси или арилтио; и К4 обозначает алкил.
ЕР 500989 (Мо11пег е! а1.) раскрывает ингибиторы АСЕ формулы (0.1.5)
СОЯ, (0.1.5) где η равно 0-3; К обозначает ОН, δΗ, СООН, ΝΗ2, галоген, ОК4, 8К4 СОООК4, ЫНЩ или Ы(К4)2, где К4 обозначает низший алкил, необязательно замещенный арил или ацил; К1 обозначает ОН, низший алкокси, необязательно замещенный арил низший алкокси, арилокси или дизамещенную аминогруппу; К2 обозначает низший алкил или амино-низший алкил; и К1 и К2 обзначают галоген, ЫО2, низший алкил, галоген-низший алкил, арил-низший алкил или арил. Конкретные раскрытые воплощения включают такие соединения, как имеющие формулу (0.1.6)
РК 2.140772 (Лпез) раскрывает соединения, которые, как утверждают, имеют применение в качестве анальгетиков, транквилизаторов, антипиретиков, противовоспалительных и противоревматических средств, формулы (0.1.7)
(0.1.7) где К обозначает 1 или 2 заместителя, выбранных из низшего алкила, тригалогенметила, алкокси и галогена; К1 обозначает Н или алкил и К обозначает водород или алкил.
ΙΡ 07304775 (О!зика е! а1.) раскрывает нафтиридиновые и пиридопиразиновые производные, которые обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим, анальгетическим, антипиретическим, антиаллергическим и антидепрессивным действием. Также раскрываются промежуточные соединения формулы (0.1.8) .Х^соок (X Ν ΝΗ (0.1.8) где X может обозначать СН, а К и К' каждый обозначают низший алкил.
В отношении раскрытий указанных выше патентов и опубликованных патентных заявок, можно оценить, что только раскрытие АО 98/45268 (МагГа! е! а1.) касается ингибирования изозима ΡΏΕ4. Существующий уровень техники также содержит информацию, касающуюся соединений, полностью отличных по химической структуре от соединений формулы (1.0.0) настоящего изобретения, но которые, с другой стороны, обладают биологической активностью, подобной активности соединений формулы (1.0.0). Типичные патенты и опубликованные патентные заявки, раскрывающие упомянутую информацию, дополнительно иллюстрируются ниже.
υδ 5552438; υδ 5602157 и υδ 5614540 (автором которых является СНп8!епзеп), имеющие одинаковую дату приоритета, 2 апреля 1992, относятся к терапевтическому агенту, определенному как ЛК1РЕО®, который является соединением формулы (0.1.9) и называется, как указано ниже
СООН
ΑΒΙΕΙΟ® цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота (0.1.9)
Соединение формулы (0.1.9) входит в объем ϋ8 5552438, который раскрывает класс соединений формулы (0.1.10)
(0.1.10) где К1=-(СК4К.5)гКб, где г=0, а Кб=Сз-бЦиклоалкил; Х=УВ2, где У=О, а К2=-СН3; Х2=О; Х3=Н и Х4=фрагмент частичной формулы
где Х5=Н; 8=0; К1 и IV СК; и 2=С(О)ОК14, где К14=Н. Описания ϋ8 5602157 и ϋ8 5614540 отличаются от описания ϋ8 5552438 и друг от друга по определению группы К3, которая в случае соединения АК1ГЬО® обозначает СК. Предпочтительная солевая форма соединения ΑΚΙΡΈΟ® раскрыта как трис(гидроксиметил) аммоний метановая соль.
и8 5863926 (Сйп81еп8еп е! а1.) раскрывает аналоги соединения АК1ГЬО®, например, имеющие формулу (0.1.11)
АО 99/18793 (АеЬЬ е! а1.) раскрывает способ получения АК1ГЬО® и родственных соединений. АО 95/00139 (Вагпе!!е е! а1.) заявляет соединение, которое имеет соотношение 1С50, составляющее 0,1 или выше, что касается 1С50 для каталитической формы ΡΌΕ IV, связывающей ролипрам с высоким сродством, деленному на 1С50 для формы, связывающей ролипрам с низким сродством; но в независимом пункте формулы изобретения ограничивает его объем соединением, которое не было известно как ингибитор ΡΌΕ4 до 21 июня 1993.
АО 99/20625 (Едд1е8!оп) раскрывает кристаллические полиморфные формы Ципамфиллина, предназначенные для лечения ΡΌΕ4- и ΤΝΕ-опосредованных заболеваний, имеющие формулу (0.1.12)
ципамфиллин (0.1.12)
АО 99/20280 (Сг18^о1б е! а1.) раскрывает способ лечения зуда путем введения эффективного количества ингибитора ΡΌΕ4, например, соединения формулы (0.1.13) (0.1.13) и8 5922557 (Роп) раскрывает клеточную линию СНО-К1, которая стабильно экспрессирует высокие уровни полноразмерного сАМРспецифического фермента с низкой Кт, который, в свою очередь, используют для исследования активных ингибиторов фермента ΡΌΕ4, и сравнивает порядок величин их активностей в отношении увеличения уровня сАМР в препаратах целых клеток с их способностью ингибировать фосфодиэстеразную активность в препаратах разрушенных клеток. Также упоминается о том, что обнаружено, что анализ ингибирования растворимого фермента, описанный в предыдущем уровне техники, не отражает характера действия ингибиторов т νΐνο. Затем раскрывается улучшенный анализ растворимого фермента на целых клетках, который, как утверждается, отражает характер действия ингибиторов т νΐνο. Далее раскрывается, что существует по меньшей мере четыре различных изоформы или подтипа ΡΌΕ4 и что каждый подтип, как показано, приводит к получению после сплайсинга ряда вариантов, которые, в свою очередь, могут иметь различную клеточную локализацию и различное сродство к ингибиторам.
В отношении раскрытий вышеуказанных патентов и опубликованных патентных заявок, можно оценить, что включенные в них соединения обладают такой же биологической активностью в отношении ингибирования ΡΌΕ4, как и соединения формулы (1.0.0). В то же время, однако, специалист в данной области увидит, что химические структуры указанных соединений, раскрытые в предыдущем уровне техники, не только отличаются друг от друга, но также отличаются от новых соединений настоящего изобретения. Существующий уровень техники включает также и другую информацию, касающуюся соединений, отличающихся по химической структуре от соединений формулы (1.0.0), и которые кроме того не обладают РОЕ4ингибирующей активностью, подобной активности соединений формулы (1.0.0). Такие соединения, раскрытые в предыдущем уровне техники, тем не менее, часто имеют терапевтическое применение, подобное тому, которое имеют соединения формулы (1.0.0), т.е., при лечении воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний. В особенности, это применимо к некоторым ингибиторам ферментов и антагонистам рецепторов, участвующим в так называемом лейкотриеновом пути. Особенно, в случае, касающемся лейкотриенов ЕТВ4 и ΕΤΌ4. Соответственно, типичные патенты и опубликованные патентные заявки, раскрывающие дополнительную информацию данного типа, описаны ниже.
Метаболизм арахидоновой кислоты происходит под действием циклооксигеназы-1 и 5липоксигеназы. 5-Липоксигеназный путь приводит к продукции лейкотриенов (ЬТ), которые принимают участие в реализации воспалительного ответа посредством эффекта, который они оказывают на аггрегацию нейтрофилов, дегрануляцию и хемотаксис; проницаемость сосудов; сокращение гладкой мускулатуры; а также на лимфоциты. Цистеинильные лейкотриены, ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4, играют важную роль в патогенезе астмы. Компоненты лейкотриенового пути, которые являются мишенями для терапевтического вмешательства, показаны на следующей диаграмме:
Соответственно, агенты, которые способны вмешиваться в какую-либо стадию 5-липоксигеназного пути, могут применяться для терапевтического лечения. Примером одного из таких агентов является ингибитор 5-липоксигеназы, зилейтон, терапевтический агент, идентифицированный как ΖΥΕΕΘ®, который может быть представлен формулой (0.1.14)
но νη2
ΖΥΡΓΟ®
ЗилеЙТОН (θ 1
Другим таким агентом является антагонист рецептора ЬТО4, зафирлукаст, терапевтический агент, идентифицированный как АССОЬАТЕ®, который может быть представлен формулой (0.1.15)
АССОЬАТЕ® зафирлукаст (0.1.15)
Другим таким антагонистом рецептора ЬТО4 является монтелукаст, терапевтический агент, идентифицированный как МЫСиЬАГК®, который может быть представлен формулой (0.1.16)
Другим типом вышеуказанных терапевтических мишеней является рецептор ЬТВ4, а примером антагониста указанного рецептора является ВПЬ-260, терапевтический агент, который может быть представлен формулой (0.1.17)
Другим примером терапевтического агента, являющегося антагонистом рецептора ЬТВ4, является СС8-25019с, который может быть представлен формулой (0.1.18)
В вышеописанном уровне техники отсутствуют материалы, раскрывающие или предлагающие специалисту новые соединения настоящего изобретения или их РПЕ4-ингибирующую активность, а также полученное в результате существенное улучшение терапевтического применения и терапевтического индекса при лечении воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний.
4.0 Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1.0.0)
или его фармацевтически приемлемой соли, где Я1 обозначает -Н, -Е или -С1,
Я2 обозначает -Н, -Е, -С1 или -СН3,
Я® обозначает -Н или -СН3,
ΖΒ обозначает фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, индолин-2-онил, пиридил или пиразинил,
Е обозначает -Н, -Е, -ОСН3, -ОН,
-СН(ОН)СНз, -СН(ОН)(СНз)2, -ОС(=О)Я12, -ΝΗ8 (=О)2СНз, -8(=Ο)2ΝΗ2, -ΝΗ2 или -N(№3)2,
ΖΑ обозначает фенил или пиридил, где Я4 представлен дважды и обозначает -Е или -С1, или же Я4 является единственным заместителем, представляющим собой -Е, -С1, -ΟΝ, -ЛО2, -ΝΗ2, -N(№3)2, -СЕз, -δί'Ή,. -ОС'Пз. ΌίΗΟΗ,
-С(=О)СН3, -С(=О)ОСН3, -СОХИ. -ИН8(==О)2СН3, или ΖΑ обозначает фенил, где два К4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и фенильным циклом, частью которого они являются, образуют индолил, хинолинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, 1,3-бензодитиолил, бензотиазолил, бензимидазолил или 1,4-бензодиоксанил,
К7 и К8, каждый независимо, выбраны из группы, включающей -Н, -Р, -С1, -ОК12, (С1-С4) алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, -СР3, -С(=О)ОК12, -ХК12К13, гидрокси (С1-С4)алкиламино, фенил, бензил или гетероциклильный радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, оксазо лил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиридинил, тетразолил, индолил и бензимидазолил, где каждый из указанных фенильного, бензильного или гетероциклильного радикалов независимо замещен 0-2 заместителями К10,
К10 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей -Р, -С1, -СР3, -СХ, -ОК12, (С1С2)алкил, гидрокси(С1-С2)алкил, -О-С(=О)К13, -ОС(=О)ХК12К13, -ХК12К13, -ХК12С (=О)К13, -ХК12С (=О)ОК13, -ХК128(=О)2К13 и -8(=О)2ХК12К13, и
К12 и К13 каждый обозначают радикал, независимо выбранный из группы, включающей -Н, -(С1-С4)алкил, фенил или бензил, где указанные алкил, фенил или бензил замещены 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Р и С1.
Настоящее изобретение далее касается фармацевтической композиции, предназначенной для применения при лечении субъекта, страдающего от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного изозимом ΡΌΕ4, участвующим в регуляции активации и дегрануляции эозинофилов, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (1.0.0) и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (1.0.0) для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного изозимом ΡΌΕ4, участвующим в регуляции активации и дегрануляции эозинофилов.
Указанное заболевание, нарушение или состояние включает одно или несколько заболеваний, выбранных из группы, включающей астму любого типа, этиологии или патогенеза, астму, которая является заболеванием, выбранным из группы, включающейм атопиче скую астму, неатопическую астму, аллергическую астму, атопическую, бронхиальную, 1дЕопосредованную астму, бронхиальную астму, идиопатическую астму, подлинную астму, врожденную астму, вызванную патофизиологическими нарушениями, приобретенную астму, вызванную факторами окржающей среды, эс сенциальную астму неизвестного или неочевидного происхождения, неатопическую астму, бронхитическую астму, эмфизематозную астму, астму, вызванную упражнениями, профессиональную астму, инфекционную астму, вызванную бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергическую астму, начальную стадию астмы, синдром стридора у детей, хроническое или острое сужение просвета бронхов, хронический бронхит, обструкцию малых дыхательных путей и эмфизему, обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, или обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей астму, пневмокониоз, хроническую эозинофильную пневмонию, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ), СОРЭ, которое включает хронический бронхит, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, СОРЭ, которое характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром взрослых (АКЭ8) и обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, пневмокониоз любого типа, этиологии или патогенеза или пневмокониоз, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей алюминоз, заболевание, встречающееся у рабочих, контактирующих с алюминиевой рудой, антракоз или астму шахтеров, асбестоз или астму слесарей-паропроводчиков, халикоз или заболевание резчиков по камню, птилоз, вызванный вдыханием пыли от перьев страусов, сидероз, вызываемый вдыханием частиц железа, силикоз или заболевание шлифовальщиков, биссиноз или хлопковопылевую астму и тальковый пневмокониоз, бронхит любого типа, этиологии или патогенеза или бронхит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей острый бронхит, острый ларинготрахеальный бронхит, арахидный бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, сухой бронхит, инфекционный астматический бронхит, продуктивный бронхит, стафиллококковый или стрептококковый бронхит и везикулярный бронхит, бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза или бронхоэктаз, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей цилиндрический бронхоэктаза, мешкообразный бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, кистозный бронхоэктаз, сухой бронхоэктаз и фолликулярный бронхоэктаз, сезонный аллергический ринит, или постоянный аллергический ринит, или синусит любого типа, этиологии или патогенеза, или синусит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей гнойный или негнойный синусит, острый или хронический синусит и синусит решетчатой, лобной, верхнечелюстной или клиновидной пазух, ревматоидный артрит любого типа, этиологии или патогенеза, или ревматоидный артрит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей острый артрит, острый подагрический артрит, хронический воспалительный артрит, дегенеративный артрит, инфекционный артрит, артрит Лайма, пролиферативный артрит, псориатический артрит и позвонковый артрит, подагру, а также лихорадку и боль, связанные с воспалением, связанное с эозинофилами нарушение любого типа, этиологии или патогенеза или связанное с эозинофилами нарушение, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей эозинофилию, легочную инфильтрационную эозинофилию, синдрома Лоффлера, хроническую эозинофильную пневмонию, тропическую легочную эозинофилию, бронхопневмонический аспергиллез, аспергиллому, гранулему, содержащую эозинофилы, аллергический гранулематозный ангиит или синдром Чург-Штраусса, нодозный полиартерит (ΡΑΝ) и системный некротизирующий васкулит, атопический дерматит, или аллергический дерматит, или аллергическую или атопическую экзему, крапивницу любого типа, этиологии или патогенеза, или крапивницу, которая представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей иммунно-опосредованную крапивницу, комплемент-опосредованную крапивницу, крапивницу, вызванную уртикариогенным веществом, крапивницу, вызванную физическим агентом, стресс-индуцированную крапивницу, идиопатическую крапивницу, острую крапивницу, хроническую крапивницу, ангиоэдему, холинэргическую крапивницу, холодную крапивницу в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме, контактную крапивницу, гигантскую крапивницу и папулезную крапивницу, конъюнктивит любого типа, этиологии или патогенеза или конъюнктивит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей актинический конъюнктивит, острый катаральный конъюнктивит, острый контагиозный конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, атопический конъюнктивит, хронический катаральный конъюнктивит, гнойный конъюнктивит и хронический двусторонний конъюнктивит, увеит любого типа, этиологии или патогенеза, или увеит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей воспаление всего или части увеального тракта, переднего увеита, ирита, циклита, иридоциклита, грануломатозного увеита, негрануломатозного увеита, факоантигенного увеита, заднего увеита, хороидита и хориоретинита, псориаз, рассеянный склероз любого типа, этиологии или патогенеза, или рассеянный склероз, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей первичный прогрессирующий рассеянный склероз и рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, аутоиммунные/воспалительные заболевания любого типа, этиологии или патогенеза или аутоиммунное/воспалительное заболевание, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей аутоиммунные гематологические нарушения, гемолитическую анемию, апластическую анемию, чистую анемию красных кровяных клеток, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, полихондрит, склеродерму, гранулематоз Вегнера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую миастению, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическое спру, аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, ювенильный диабет или сахарный диабет I типа, передний увеит, грануломатозный или задний увеит, высушивающий кератоконъюнктивит, эпидемический кератоконъюнктивит, диффузный интерстициальный легочный фиброз или интерстициальный фиброз легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, псориатический артрит, гломерулонефрит с нефротическим синдромом или без него, острый гломерулонефрит, идиопатический нефротический синдром, нефропатию с минимальными изменениями, воспалительные/гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, доброкачественная семейная пузырчатка, эритематозная пузырчатка, листовидная пузырчатка и обыкновенная пузырчатка, профилактику отторжения аллогенного трансплантанта после трансплантации органа, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ) любого типа, этиологии или патогенеза или воспалительное заболевание кишечника, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей язвенный колит (ИС), коллагеновый колит, полипозный колит, трансмуральный колит и болезнь Крона (СО), септический шок любого типа, этиологии или патогенеза или септический шок, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей почечную недостаточ ность, острую почечную недостаточность, кахексию, малярийную кахексию, гипофизарную кахексию, уремическую кахексию, кардиальную кахексию, супраренальную кахексию или болезнь Аддисона, связанную с раком кахексию и кахексию, как следствие инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), повреждение печени, легочную гипертонию и вызванную гипоксией легочную гипертонию, заболевания, связанные с костной недостаточностью, первичный остеопороз и вторичный остеопороз, нарушения центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза или нарушение центральной нервной системы, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей депрессию, болезнь Паркинсона, ухудшение способности к обучению и памяти, позднюю дискинезию, наркотическую зависимость, атеросклеротическое слабоумие и слабоумие, сопровождающее хорею Хантингтона, болезнь Вилсона, паралич и таламические атрофии, инфицирование, особенно инфицирование вирусами, при котором вирусы увеличивают продукцию ΤΝΡ-α в организме хозяина, или при котором вирусы являются чувствительными к повышающей регуляции ΤΝΡ-α в организме хозяина, так, что на их репликацию или другие жизненно важные функции оказывается неблагоприятное влияние, включающими вирус, который представляет собой вирус, выбранный из группы, включающей Н1У-1, Н1У-2 и Ηΐν-3, цитомегаловирус, СМV, вирус гриппа, аденовирусы и вирусы герпеса, включающие Негрек /051ег и Негрек 81тр1ех, инфицирование дрожжами и грибками, где указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к повышающей регуляции ΤΝΡ-α или стимулируют продукцию ΤΝΡ-α в организме хозяина при введении вместе с другими лекарственными средствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включающими, не ограничиваясь ими, полимиксины, например полимицин В, имидазолы, клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол, триазолы, флюконазол и итраназол и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В, и ишемическое реперфузионное повреждение, аутоиммунные диабеты, ретинальный аутоиммунитет, хроническую лимфоцитарную лейкемию, ВИЧ инфекции, эритематозную волчанку, заболевание почек и мочеточника, мочеполовые и желудочно-кишечные нарушения и заболевания простаты.
В особенности, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения (1) воспалительных заболеваний и состояний, включающих воспаление суставов, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, хронический гломерулонефрит, дерматит и болезнь Крона, (2) респираторных заболеваний и состояний, включающих астму, острый респираторный дистресс-синдром, хроническое легочное воспалительное заболевание, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей и силикоз, (3) инфекционных заболеваний и состояний, включающих сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический шоковый синдром, лихорадку и миалгию как следствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, и грипп, (4) иммунных заболеваний и состояний, включающих аутоиммунные диабеты, системную эритематозную волчанку, реакцию «трансплантант против хозяина», отторжение аллотрансплантанта, рассеянный склероз, псориаз и аллергический ринит, и (5) других заболеваний и состояний, включающих костнорезорбционные заболевания, реперфузионное повреждение, вторичную кахексию по отношению к инфекции или злокачественности, вторичную кахексию по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или связанному со СПИДом комплексу (АКС), образование келоида, образование рубцовой ткани, сахарный диабет типа ΐ, и лейкемию.
Подробное описание изобретения 5.0 Соединения
Настоящее изобретение касается группы новых соединений, которые являются биологически активными в качестве ингибиторов ΡΌΕ4, и, следовательно, в особенности могут применяться при лечении проникающих и ослабляющих заболеваний, астмы и хронического обструктивного легочного заболевания. Указанная новая группа соединений представлена форму-
или их фармацевтически приемлемыми солями, где К1 обозначает -Н, -Ρ или -С1,
К2 обозначает -Н, -Ρ, -С1 или -СН3, обозначает -Н или -СН3,
Ζ15 обозначает фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, индолин-2-онил, пиридил или пиразинил,
Е обозначает -Н, -Р, -ОСН3, -ОН,
-СН(ОН)СН3, -СН(ОН)(СН3)2, -ОС(=О)К12, -Ν Ιδ (=О)2СН3, -δ( О);\Н;. -ХН2 или -^СН3)2,
ΖΑ обозначает фенил или пиридил, где Я4 представлен дважды и обозначает -Р или -С1, или же Я4 является единственным заместителем, представляющим собой -Р, -С1, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ΝΗ2, ^(СНЬ -СРэ, -8СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(=О)СН3, -С(=О)ОСН3, -СОХ1Я -\НЗ (=О)2СН3, или ΖΑ обозначает фенил, где два Я4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и фенильным циклом, частью которого они являются, образуют индолил, хинолинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, 1,3-бензодитиолил, бензотиазолил, бензимидазолил или 1,4-бензодиоксанил,
Я7 и Я8, каждый независимо, выбраны из группы, включающей -Н, -Р, -С1, -ОЯ12, (С1-С4) алкил, гидрокси (С1-С4)алкил, -СР3, -С(=О)ОЯ12, -NЯ12Я13, гидрокси (С1-С4)алкиламино, фенил, бензил или гетероциклильный радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиридинил, тетразолил, индолил и бензимидазолил, где каждый из указанных фенильного, бензильного или гетероциклильного радикалов независимо замещен 0-2 заместителями Я10,
Я10 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей -Р, -С1, -СР3, -ΟΝ, -Оя12, (С1-С2)алкил, гидрокси (С1-С2)алкил, -О-С(=О)Я13,
-О-С(=О)ИЯ12Я13, -Х1Я12Я13, -Х1Я12С(=О)Я13,
-ЪЯ12С(=О)ОЯ13, -\Я8(О);Я'3 и -8( ОЯХЯ Я' \ и
Я12 и Я13 каждый обозначают радикал, независимо выбранный из группы, включающей -Н, -(С1-С4)алкил, фенил или бензил, где указанные алкил, фенил или бензил замещены 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Р и С1.
Предпочтительными являются соединения, где Я1 обозначает -Н, ΖΒ обозначает фенил, фуранил или тиенил, Е обозначает -ОСН3, -ОН, -СН(ОН)СН3 или -СН (ОН)(СН3)42, ΖΑ обозначает фенил или пиридил, где Я4 присутствует дважды и обозначает -Р или -С1, или же Я4 является единственным заместителем, представляющим собой -Р, -С1, -ΟΝ, -ОСН3 или -ЫО2, или ΖΑ обозначает фенил, где два Я4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и фенильным циклом, частью которого они являются, образуют 1,3-бензодиоксолил, и Я7 и Я8, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3, -СР3 или -ΝΑ.
В нижеследующей табл. 1 приведены конкретные воплощения соединений формулы (1.0.0), перечисленные по названию, иллюстрированные структурной формулой и определенные как формулы от (6.0.1) до (6.0.52)
4-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты 4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензиламид
4-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензиламид
-Г6-(4-фторфенокси)пиримидин-5(метокси)бензил1карбоксамид
1-{6-(4-Фторфенокси)пиримидин-54- Бензо 1,3 диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновои кислоты (тиофен-2-илметил)амид
2-Ν-2-Хлорбензил )-1- 6-(2,4дифторфенокси)пиримидин-5ил карбоксамид
1-[6-(4-фторфенокси)пиримидин-5ил -2-Ν- (тиофен-2)метил] карбоксамид
1- Ь- 4-Фторфенокси пиримидин-5ил -2-Ν- (фуран-2ил)метил карбоксамид
2-Ν- 2-Хлорбензил -1-6-4фторфенокси)пиримидин-5илкарбоксамид метокси)бензил]карбоксамид
1-[6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5ππ]-2-Ν-(1 -метил-1 -(тиофен-2ил)метил]карбоксамид О сн, ιι 1 » Ц N О с? (6.0.10)
2-Ν-[1-Метил-1-(тиофен-2-ил)метил]- 1-[6-(пиридин-3-ил)оксипиримидин-5ил]карбоксамид аУЪ Ν Ο ό (6.0.11)
4-(Бензо[1,3]диоксол-5- илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1-тиофен-2-илэтил)амид о сна |ΐ Л н м (6.0.12)
-[6-(5-Хлорпиридин-3ил)оксипиримидин-5-ил]-2-Ь1-[(3метил)тиофен-2илметил]карбоксамид
2-Ы-((4-Метокси)фенил)метил]-1-[6(пиридин-3-ил)оксипиримидин-5ил]карбоксамид
2-М-[(4-Хлортиофен-2-ил)метил]-1-[6(4-фторфенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид
4-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (4-хлортиофен-2илметил)амид
2-М-((5-Хлорфуран-2-ил)метил]-1-(6(4-фторфенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид
-(6-(5-Хлорпиридин-3ил)оксипиримидин-5-ил]-2-Ы-[(тиаэол2-ил)метил]карбоксамид
1-[6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5ил]-2-Ы-(4-( 1 -гидрокси-иэопропил)бензил]карбоксамид
4-(Бензо(1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты 4-(1гидроксиэтил)бенэиламид
2-Ν-(2,3-Дифторбензил )-1-(6-(4фторфенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид
1-[6-(4-Фторфенокси)лиримидин-5ил]-2-Ы-(4гидроксибензил)карбоксамид
2-Ν-(2-Χπορ6θΗ3Ηπ)-1-(6-(3-(Ν1Νдиметиламино)-фенокси]пиримидин5-ил)карбоксамид О С1 о όΐ,-сн, 6н, (6.0.23)
2-М-(2-Хлорбензил )-1-(6-(3цианофенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид О С! Ч А Н О N О N (6.0.24)
4-(Бензо(1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты 2-хлорбензиламид О С1 Ч А й О N О (6.0.25)
1-[6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2М-(4-метилсульфоаминобензил)карбоксамид 0 ч А й чА А. ηΑ=° ф ° г ¢6.0.26)
1-(6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5ил]-2-Ы-(1-метил-1-(5-хлор-2тиофенеил)метил]карбоксамид 0 ?Н* ч А й 17 N О \ ό Е (6.0.27)
4-(Бензо(1,3]диоксол-5илокси)лиримидин-5-карбоновой кислоты (1-(5-хлортиофен-2ил)этил)амид о 9нз Ч А И 1/ N О \ о-/ (6.0.28)
2-Ν-[4-(1 -Г идрокси-изопропил)бензил]-1 -(6-(3нитрофенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид о ц, Д н ЦТ?3 ά н>с (6.0.29)
1 -(6-(3-Цианофенокси)пиримидин-5ил]-2-ЬЬ[4-(1-гидрокси-изопролил)бензил]карбоксамид О Ч А Н И А? 3 Ν^Ο он А й N (6.0.30)
1-[6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5ηπ]-2-Ν-[4-( 1 -гидрокси-изопропил)бензил]карбоксамид 0 Ν^Ο I но 3 т (6.0.31)
2-Ν-[4-(1 -Г идрокси-изопропил )бензил )-1-(6-(3трифторметилфенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид о (Ата 4А (6.0.32)
-[6-(3-Хлорфенокси)пиримидин-5ил]-2-Ы-[4-(1-гидрокси-изопропил)бензил]карбоксамид
2-М-(2-Фторбензил)-1-(6-(пиридин-3ил)оксипиримидин-5-ил]карбоксамид
1-[6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5ил]-2-М-((5-метилпираэин-2ил)метил]карбоксамид
4-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (5-метилпиразин-2илметил)амид
1-[6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5ил]-2'Ы-(4-иминобензил)карбоксамид
4-(Бензо(1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты 4-аминобензиламид
2-М-[5-(1-Гидроксиэтил)тиофен-2-ил]1-[6-(пиридин-3-ил)оксипиримидин-5ил}карбоксамид
2-Ν-(4-Ν, Ν-Диметил бензил )-1-(6-(4фторфенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид
4-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты 4-диметиламинобензиламид
2-Ы-((4-Аминосульфонил)бензил]-1[6-(4-фторфенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид
4-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты [5-(1 -гидроксиэтил)тиофен-2илметил]амид
О
4-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты 4-сульфамоилбензиламид (6.0.38)
2-М-[5-(1-Гидрокси-изопропил)тиофен-2-ил]-1-[6-(пиридин-3ил)оксипиримидин-5-ил]карбоксамид
2-Ν-[4-(1 -Г идрокси-иэопропил)бензил]-1-[6-(3метилкарбонилфенокси)пиримидин5-ил]карбоксамид
4-(Бензо(1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты [5-(1-гидрокси-1метилэтил)тиофен-2-илметил]амид
1-(6-(3-Цианофенокси)пиримидин-5ил]-2-Щ4-[(1 -гидрокси-изопропил )циклогексил]метил} карбоксамид
2-М-(4-(1-Гидрокси-изопропил)бензил]-1-[6-(3метилтиофенокси)пиримидин-5ил]карбоксамид
1-[6-(4-Фторфенокси)пиримидин-5ил]-2-Ы-{4-[( 1 -гидрокси-изопропил)циклогексил]метил}карбоксам ид
2-Ν-[4-(1-Γ идрокси-изопропил)бензил]-1-(6-(3метоксикарбонилфенокси)пиримидин -5-ил]карбоксамид
2-Ы-(2-Хлорбенэил)-1 -(6-(3метилкарбонилфенокси)пиримидин5-ил]карбоксамид
Подробное описание изобретена 6.0 Способы получения соединений формулы (1.0.0)
Способы, подходящие для получения левостороннего фрагмента соединения формулы (1.0.0), иллюстрируются на приведенной ниже схеме синтеза (10.1.0), где Я7, Я8 и ΖΑ имеют такие же значения, как определено выше. Конечный продукт показан в виде формулы (2.0.5).
В реакции 1 схемы (10.1.0) 5-карбокси-6хлорпиримидиновое соединение формулы (2.0.0) преобразовывают в соответствующий этиловый эфир пиримидинового соединения формулы (2.0.1) путем взаимодействия (2.0.0) с этанолом в присутствии тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение периода времени, составляющего приблизительно от 1 до 3 ч, предпочтительно приблизительно 1,5 ч.
В реакции 2 схемы (10.1.0) этиловый эфир 6-хлорпиримидинового соединения формулы (2.0.1) преобразовывают в соответствующий этиловый эфир соединения формулы (2.0.2) путем взаимодействия (2.0.1) с соединением формулы ΖΑ-ΟΗ, в присутствии гидрида натрия или карбоната цезия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид (ДМФ). Реакцию проводят при температуре, составляющей приблизительно от 60 до 150°С, предпочтительно приблизительно от 80 до 100°С, в течение периода времени, составляющего приблизительно от 10 до 24 ч, предпочтительно приблизительно 18 ч.
В реакции 3 схемы (10.1.0) этиловый эфир пиримидинового соединения формулы (2.0.1) преобразовывают в соответствующее 5-карбоксипиримидиновое соединение формулы (2.0.3) путем взаимодействия (2.0.2) с гидроксидом натрия в этанольном растворителе. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение периода времени, составляющего приблизительно от 3 до 5 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
В реакции 4 схемы (10.1.0) 5-карбоксипиримидиновое соединение формулы (2.0.3), полученное на предыдущей стадии синтеза, которое образует левосторонний фрагмент соединения формулы (1.0.0), взаимодействует с амином формулы (2.0.4), который образует правосторонний фрагмент соединения формулы (1.0.0). Данное соединение находится в виде амина и в результате получают амидную связь, которая соединяет две половины соединения формулы (1.0.0). Реакцию проводят, используя смесь конденсрующих реагентов гидрохлорида 1-[3 -(диметиламино)пропил]-3 -этилкарбодиимида и гидрата 1-гидроксибензотриазола. Также могут использоваться другие конденсирующие реагенты, например дициклогексилкарбодиимид (Όί’ί'Ί). Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и бензотриазол-1-ил диэтилфосфат.
Реакцию конденсации проводят в апротонном, полярном растворителе, например Ν,Νдиметилформамиде (ДМФ); дихлорметане; тетрагидрофуране (ТГФ); ацетонитриле или Νметилпирролидоне (NМΡ). Предпочтитлеьным является безводный Ν,Ν-диметилформамид. Реакцию проводят при температуре от комнатной до слегка превышающей комнатную, в течение периода времени, составляющего от 8 до 30 ч, обычно от 10 до 24 ч, чаще 18 ч.
В приведенной ниже схеме синтеза (10.2.0) процедуры синтеза, описанные в общих выражениях выше, в описании схемы синтеза (10.1.0), проводят с учетом конкретных исходных веществ, промежуточных соединений и конкретного конечного продукта, 4-(бензо[1,3] диоксол-5-илокси)пиридин-5-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензиламида.
карбоэтоксипиримидин формулы (3.0.0) в безводном диметилформамиде (ДМФ) взаимодействует с 3,4-метилендиоксифенолом формулы (3.0.1) в присутствии карбоната цезия, или гидрида натрия, с образованием метилендиоксифеноксипиримидина формулы (3.0.2). Реакционную смесь, включающую (3.0.0) и (3.0.1), нагревают до температуры, составляющей от 80 до 100°С, предпочтительно 90°С, в течение периода времени, составляющего от 1 до 24 ч, предпочтительно 18 ч.
В реакции 2 схемы (10.2.0) 5-карбоэтокси4-метилендиоксифеноксипиримидин формулы (3.0.2) преобразовывают в соответствующий 5карбокси-4-метилендиоксифеноксипиримидин формулы (3.0.3) путем обработки гидроксидом лития в тетрагидрофуране и воде в течение от 1 до 48 ч при температуре окружающей среды, предпочтительно в течение 18 ч. Затем реакционную смесь подкисляют до рН, составляющего от 1,5 до 2,5, предпочтительно 2,0, с помощью 3н соляной кислоты.
В реакции 3 схемы (10.2.0) 5-карбоксипиримидин формулы (3.0.3) в безводном дихлорметане или в Ν,Ν-диметилформамиде смешивают при комнатной температуре с амидными конденсирующими агентами гидрохлоридом 1-[3 -(диметиламино)пропил]-3 -этилкарбодиимида; гидратом 1-гидроксибензотриазола и Ν,Νдиизопропилэтиламином или триэтиламином; в течение от 15 до 45 мин; после чего он взаимодействует при температуре окружающей среды с 4-аминометилгидроксипропилбензолом формулы (3.0.4) в течение от 12 до 24 ч, предпочтительно в течение 18 ч. Полученный в результате продукт представляет собой соединение формулы (3.0.5), которое является соединением настоящего изобретения.
Подробное оисание изобретения 7.0 Фармацевтические соли и другие формы
Вышеописанные соединения настоящего изобретения могут применяться в их конечной, не солевой, форме. С другой стороны, применение данных соединений в виде фармацевтически приемлемых солей, полученных с различными органическими и неорганическими кислотами и основаниями в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области, также входит в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (1.0.0) получают в основном с помощью традиционных способов. Если соединение формулы (1.0.0) содержит карбоксильную группу, его подходящая соль может быть получена путем взаимодействия соединения с соответствующим основанием с обеспечением соответствующей основно-аддитивной соли. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Также включены соли алюминия соединений формулы (1.0.0).
Для некоторых соединений формулы (1.0.0) кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как аце тат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.д..
Соответственно, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы (1.0.0) включают, не ограничиваясь ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Далее, основные соли соединений настоящего изобретения включают, не ограничиваясь ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (II), марганца (IV), калия, натрия и цинка. Предпочтительными в ряду вышеперечисленных солей являются соли аммония; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы (1.0.0), полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований включают, не ограничиваясь ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν.Ν'-дибензилэтилен-диамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидробамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглюмин, Ν-метил-Эглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения настоящего изобретения, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы такими агентами, как (С1-С4)алкилгалогениды, например метил, этил, изопропил и трет-бутил хлориды, бромиды и иодиды; ди-(С1-С4)алкилсульфат, например диметил, диэтил и диамилсульфаты; (С10-С18)алкилгалогениды, например децил, додецил, лаурил, меристил и стеарилхло риды, бромиды и иодиды; и арил-(С1С4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Такие соли позволяют получить как водорастворимые, так и растворимые в масле соединения настоящего изобретения.
В ряду перечисленных выше фармацевтических солей предпочтительные соли включают, не ограничиваясь ими, ацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гипурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглюмин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы (1.0.0) получают при взаимодействии свободной основной формы с достаточным количеством требуемой кислоты с получением соли обычным способом. Свободное основание можно регенерировать при взаимодействии солевой формы с основанием и выделяя свободное основание обычным способом. Свободные основные формы отличаются от их соответствующих солевых форм до известной степени по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях для целей настоящего изобретения соли являются эквивалентными их соответствующим свободным основным формам.
Как указано, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы (1.0.0) получают при взаимодействии с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины.
Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Эглюкамин и прокаин.
Основно-аддитивные соли кислотных соединений настоящего изобретения получают при взаимодействии свободной кислой формы с достаточным количеством требуемого основания с получением соли обычным способом. Свободная кислая форма может быть регенерирована при взаимодействии солевой формы с кислотой и выделении свободной кислой формы обычным способом. Свободные кислые формы до некоторой степени отличаются от их соответствующих солевых форм по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли являются эквивалентными их соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.
Множественные солевые формы включены в объем настоящего изобретения, когда соединения настоящего изобретения содержат более, чем одну группу, способную к образованию таких фармацевтически приемлемых солей. Примеры типичных множественных солевых форм включают, не ограничиваясь ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглюмин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете вышесказанного можно видеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль, используемое в настоящем описании, обозначает активный ингредиент, включающий соединение формулы (1.0.0), используемое в форме его соли, особенно, когда указанная солевая форма придает упомянутому активному ингредиенту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного ингредиента, или некой другой солевой формой упомянутого активного ингредиента, использованной ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма указанного активного ингредиента может также изначально придавать требуемое фармакокинетическое свойство упомянутому активному ингредиенту, которым он прежде не обладал, и даже может положительно влиять на фармакодинамику упомянутого активного ингредиента по отношению к его терапевтической активности в организме.
Фармакокинетические свойства упомянутого активного ингредиента, которые можно изменить благоприятным образом, включают, например, способ, которым упомянутый активный ингредиент транспортируется через клеточные мембраны и который в свою очередь может непосредственно и положительно влиять на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и экскрецию упомянутого активного ингредиента. В то время, как путь введения фармацевтической композиции является важным, а различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут значительно влиять на биодоступность, растворимость упомянутого активного ингредиента обычно зависит от характеристик его конкретной солевой формы, в которой он применяется. Далее, как будет понятно специалисту в данной области, водный раствор упомянутого активного ингредиента будет обеспечивать наиболее быструю абсорбцию упомянутого активного ингредиента в организме пациента, подлежащего лечению, в то время, как липидные растворы и суспензии, также, как твердые дозированные формы, будут приводить к наименее быстрой абсорбции упомянутого активного ингредиента.
Пероральный прием активного ингредиента формулы (1.0.0) является наиболее предпочтительным путем введения по причинам безопасности, удобства и экономии, но на абсорбцию такой пероральной дозированной формы может неблагоприятно влиять такая физическая характеристика, как полярность; тошнота, вызываемая раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, разрушением пищеварительными ферментами и низким рН, нерегулярная абсорбция или быстрое прохождение в присутствии пищи или других лекарств и метаболизм под действием ферментов слизистой оболочки, кишечной флоры или печени. Получение готовых форм упомянутого активного ингредиента в виде различных формацевтически приемлемых солевых форм может быть эффективным при преодолении или облегчении одной или нескольких вышеперечисленных проблем, связанных с абсорбцией пероральных дозированных форм.
Соединение формулы (1.0.0), полученное в соответствии со способами, описанными в данном документе, может быть выделено из реакционной смеси, в которой его в конечном счете получают, путем любых обычных средств, известных химику, имеющему квалификацию в области получения органических соединений. После выделения указанного соединения оно может быть очищено известными способами. Различные споссобы и методы могут быть использованы для выделения и очистки и включают, например, перегонку; перекристаллизацию; колоночную хроматографию; ионнообменную хроматографию; гель-хроматографию; аффинную хроматографию; препаративную тонкослойную хроматографию и экстракцию растворителем.
7.1 Стереоизомеры
Соединение, охватываемое формулой (1.0.0), может быть таким, что составляющие его атомы способны располагаться в пространстве двумя или более различными путями, несмотря на то, что они имеют идентичные связи. Как следствие, указанное соединение существует в виде стереоизомеров. Цис-транс изомерия является только одним типом стереоизомерии. Когда стереоизомеры являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга, они представляют собой энантиомеры, которые имеют хиральность вследствие присутствия одного или нескольких асимметрических углеродных атомов в их составляющей структуре. Энантиомеры являются оптически активными и поэтому различимыми, поскольку они вращают плоскость поляризованного света равными количествами, но в противоположных направлениях.
Когда два или более асимметричных атомов углерода присутствуют в соединениях формулы (1.0.0), существует две возможных конфигурации при каждом упомянутом атоме углерода. Когда присутствуют два асимметрических атома углерода, существует четыре возможных стереоизомера. Далее, эти четыре возможных стереоизомера могут группироваться в шесть возможных пар стереоизомеров, отличных друг от друга. Чтобы пара молекул с более, чем одним асимметрическим атомом углерода представляла собой энантиомерную смесь, они должны иметь различные конфигурации при каждом асимметричном атоме углерода. Те па ры, которые не относятся к энантиомерам, имеют различное стереохимическое родство, относящееся к диастереомерному родству. Стереоизомеры, не являющиеся энантиомерами, называют диастереоизомерами или, чаще, диастереомеры.
Все из данных хорошо известных аспектов стереохимии соединений формулы (1.0.0) рассматриваются как часть настоящего изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения включает соединения формулы (1.0.0), являющиеся стереоизомерами и когда они являются энантиомерами, индивидуальными энантиомерами, рацемическими смесями указанных энантиомеров и искусственными, т. е., специально полученными смесями, содержащими пропорции указанных энантиомеров, которые отличаются от пропорций указанных энантиомеров в рацемической смеси. Когда соединение формулы (1.0.0) включает стереоизомеры, которые являются диастереомерами, оно также включается в объем упомянутого соединения в виде индивидуальных диастереомеров, также, как смесь любых двух или более указанных диастереомеров в любых пропорциях.
Для иллюстрации, в случае, когда в соединении формулы (1.0.0) присутствует единственный асимметричный атом углерода, приводящий к появлению его (-)(К) и (+)(8) энантиомеров, указанное соединение охватывает все его фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты, которые являются терапевтически активными и могут применяться при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных далее в настоящем документе. Когда соединение формулы (1.0.0) существует в виде (-)(К) и (+)(8) энантиомеров, (+)(8) энантиомер или (-)(К) энантиомер, по отдельности, также охватывается упомянутым соединением, в случае, когда вся, по существу вся, или преобладающая часть терапевтической активности, относится только к одному из указанных энантиомеров и/или нежелательные побочные эффекты относятся только к одному из указанных энантиомеров. В случае, когда по существу нет различия между биологическими активностями обоих энантиомеров, объем притязаний по упомянутому соединению (1.0.0) схватывает (+)(8) энантиомер и (-)(К) энантиомер, представленные вместе как рацемическая смесь, или как нерацемическая смесь при любом соотношении их пропорциональных количеств.
Например, конкретные биологические активности и/или физические и химические свойства пары или набора энантиомеров соединения формулы (1.0.0), где таковые существуют, могут предполагать применение указанных энантиомеров в определенных соотношениях для обеспечения вклада в конечный терапевтический продукт. Для иллюстрации, в случае, когда существует пара энантиомеров, они могут быть использованы в таких соотношениях, как 90% (К) - 10% (8); 80% (К) - 20% (8); 70% (К) - 30% (8); 60%(К) - 40% (8); 50% (К) - 50% (8); 40% (К) - 60% (8); 30% (К) - 70% (8); 20%(К) - 80% (8) и 10%(К) - 90% (8). После оценки свойств различных энантиомеров соединения формулы (1.0.0), где таковые существуют, пропорциональное количество одного или нескольких указанных энантисмеров с определенными желательными свойствами, которое вносит вклад в конечный терапевтический продукт, можно определить на основании прямопропорциональной зависимости.
7.2 Изотопы
Далее подразумевается, что в объем изобретения включены изотопо-меченные формы соединения формулы (1.0.0). Изотопномеченная форма соединения формулы (1.0.0) является идентичной упомянутому соединению, кроме того, что один или несколько атомов упомянутого соединения заменены на атом или атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа упомянтого атома, который обычно распространен в природе. Примеры изотопов, которые являются коммерчески легко доступными и которые могут быть введены в соединения формулы (1.0.0) в соответствии с хорошо отработанными процедурами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, Ν, О, О, Ρ, Ρ, 8, Ρ, и С1, соответственно. Соединение формулы (1.0.0), его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько вышеуказанных изотопов и/или другие изотопы других атомов, рассматриваются в пределах объема настоящего изобретения.
Изотопно-меченное соединение формулы (1.0.0) может быть выгодно использовано различными способами. Например, изотопномеченное соединение формулы (1.0.0), в которое введен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или С, может применяться в анализе распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Данные радиоактивные изотопы, т. е., тритий, 3Н, и углерод-14, 14С, являются особенно предпочтительными вследствие легкости получения и простой детектируемости. Введение более тяжелых изотопов, например дейтерия, 2Н, в соединение формулы (1.0.0) обеспечивает терапевтические преимущества, основанные на большей метаболической стабильности упомянутого изотопно-меченного соединения. Большая метаболическая стабильность непосредственно связана с увеличенным периодом полужизни ш νίνο или сниженными требованиями дозировки, что при большинстве обстоятельств составляет предпочтительное воплощение настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы (1.0.0) обычно может быть получено с помошью процедур, раскрытых в схемах синтеза и их описании, в примерах и способах получения данного документа, при замещении легко доступным изотопномеченным реагентом его соответствующего не изотопно-меченного аналога.
Дейтерий, 2Н, также может быть введен в соединения формулы (1.0.0) с целью манипулирования окислительным метаболизмом с помощью первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет изменение скорости химической реакции, которая следует из замещения изотопного ядра, что в свою очередь вызывает изменения энергий начального состояния, требуемых для образования ковалентной связи вследствие указанного изотопного замещения. Замещение более тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии начального состояния для химической связи, таким образом вызывая уменьшение скорости, лимитирующей скорость стадии разрыва связи. Если событие разрыва связи происходит на участке седельной точки или рядом с ним, наряду с координатой реакции с множеством продуктов отношения распределения продуктов могут существенно меняться. Для иллюстрации, когда дейтерий связан с атомом углерода при необмениваемом участке, различие скоростей кт/кб, равное 2-7, является типичным. Данное различие в скорости, успешно примененное к лабильному при окислении соединению формулы (1.0.0), может значительно влиять на профиль упомянутого соединения т νίνο и приводить к улучшенным фармако-кинетическим свойствам.
При открытии и разработке терапевтических средств квалифицированный специалист в данной области ищет способы оптимизации фармако-кинетических параметров при сохранении желательных свойств ш νίΐτο. Будет разумным допустить, что многие соединения с бедными фармако-кинетическими профилями являются лабильными по отошению к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время анализы ш νίίΓο на микросомах печени обеспечивают ценную информацию о протекании данного окислительного метаболизма, которое, в свою очередь, позволяет предложить рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы (1.0.0) с улучшенной стабильностью вследствие устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы (1.0.0) и это может быть выражено количественно в терминах увеличений периода полужизни ш νίνο (!/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Стах), площади под кривой доза-ответ (АИС) и Р и в терминах уменьшений в выведении, дозе и стоимости.
Для иллюстрации вышесказанного соединения формулы (1.0.0), которые имеют множественные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например бензильные атомы водорода и атомы водорода в альфаположении по отношению к атому азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные сочетания атомов водорода замещены атомами дейтерия, таким образом, что некоторые, большинство или все из указанных атомов водорода, замещены атомами дейтерия. Определения периода полужизни обеспечивают разумное и точное определение степени улучшения сопротивления окислительному метаболизму. Таким способом определяют, что период полужизни исходного соединения может быть увеличен на 100% в результате такого замещения дейтерием водорода.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы (1.0. С) можно также использовать для достижения благоприятного изменения профиля метаболитов исходного соединения путем уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, когда токсичный метаболит появляется в результате окислительного разрыва связи С-Н, разумно ожидать, что дейтерированный аналог в значительной степени будет уменьшать или полностью исключать получение нежелательного метаболита, даже в случае, когда конкретное окисление не является стадией, определяющей скорость.
Дальнейшая информация относительно существующего уровня техники, относящегося к замещению водорода дейтерием, может быть получена, например, у Напхбк е! а1., 1. Огд. СЬет. 55 3992-3997, 1990; Ке1бег е! а1., 1. Отд. СЬет. 52 3326-3334, 1987; Роз!ег, Абу. Эгид Кез. 14 1-40, 1985, СШейе е! а1., В1осЬет1з1ту 33(10) 2927-2937, 1994; апб 1аттап е! а1., Сатстодепез1з 16(4) 683-688, 1993.
Подробное описание изобретения
8.0 Терапевтические применения и клинические конечные результаты
Нижеприведенное описание рассматривает терапевтические применения, к которым можно приложить соединения формулы (1.0.0), и, в случае применимости, объяснение клинических конечных результатов, связанных с такими терапевтическими применениями. Также представлено раскрытие различных анализов ш уйто и экспериментов на животных моделях, которые предоставляют данные, достаточные для определения и демонстрации терапевтической применимости соединений формулы (1.0.0).
Терапевтическая применимость соединений формулы (1.0.0) относится к пациенту или субъекту, страдающему от заболевания или состояния, как представлено в настоящем документе, и поэтому нуждающемуся в таком лечении. Благоприятные результаты считаются терапевтическими, если получены при введении животным или человеку. Термины животное и животные, применяющиеся в настоящем описании, используют просто с целью указания на то, что люди противопоставлены другим членам царства животных. Соединения формулы (1.0.0) обладают терапевтической применимостью при лечении животных и, в особенности, людей. Все основные подразделения класса млекопитающих (Маштака) включены в объем настоящего изобретения в той связи, в которой они являются реципиентами терапевтического лечения, как описано в настоящем описании. Млекопитающие имеют ценность в качестве домашних животных у людей и поэтому, вероятно, могут являться субъектами лечения. Это в особенности относится к собачьим и кошачьим группам млекопитающих. Другие млекопитающие представляют ценность как одомашненные животные, и их лечение в соответствии с настоящим изобретением является возможным с точки зрения негативного экономического эффекта при отсутствии лечения заболеваний и состояний, описанных в данном документе. В особенности это относится к лошадям, коровам, свиньям и овцам.
Соединения формулы (1.0.0) ингибируют изозим ΡΌΕ4 и поэтому имеют широкий диапазон терапевтических применений, как описано ниже, вследствие существенной роли, которую семейство изозимов ΡΌΕ4 играет в физиологии всех млекопитающих. Ферментативная роль, выполняемая изозимами ΡΌΕ4, состоит во внутриклеточном гидролизе аденозин 3',5'монофосфата (сАМР) в провоспалительных лейкоцитах. сАМР, в свою очередь отвечает за опосредование эффектов многочисленных гормонов в организме, и, как следствие, ингибирование ΡΌΕ4 играет существенную роль в различных физиологических процессах. В данной области существует обширная литература, описывающая эффекты ингибиторов ΡΌΕ на ответные реакции различных воспалительных клеток, которые в дополнение к увеличению уровня сАМР включают ингибирование продукции супероксида, дегрануляции, хемотатксиса и высвобождения фактора некроза опухоли (ТИР) эозинофилами, нейтрофилами и моноцитами.
ΡΌΕ4 впервые был обнаружен в 1985 г., Иетох е! а1. ВюсЬет. ΡЬа^тасо1. 34 2997-3000, 1985, и ингибиторы ΡΌΕ4 ролипрам и денбуфиллин были исследованы в клинике на предмет лечения таких состояний ЦНС, как депрессия. Затем было установлено, что ΡΌΕ4 является основной фосфодиэстеразой воспалительных лейкоцитов. Четыре подтипа ΡΌΕ4, т.е. Ρ^Ε4Α, Ρ^Ε4Β, ΡΩΕ4Ο и ΡΌΕ4Ό, широко распространены в тканях человека, что определяется по присутствию их мРНК. ΡΌΕ4Ό экспрессируется в почках, тимусе, тонком кишечнике и тканях толстой кишки и существенно экспрессируется в мозге, легких, скелетных мышцах, простате и лейкоцитарных тканях периферической крови ^ВЬ). Он слабо экспрессируется в сердце, плаценте, печени, поджелудочной железе, селезенке, семенных пузырьках и тканях яичника. Ρ^Ε4Α и Ρ^Ε4Β также значительно экспресси руются в мозге и тканях скелетной мускулатуры и слабо экспрессируются в плаценте, печени и тканях яичника. Ρ0Ε4ί.' значительно экспрессируется в тканях скелетной мускулатуры и слабо экспрессируется в тканях яичника. Ρ0Ε4ί.' обычно не определяется в большинстве перечисленных тканей.
Семейство изозимов ΡΌΕ4 является преобладающей формой фосфодиэстеразы, найденной в типах клеток, вовлеченных в хронические воспалительные заболевания, и в ряду типов клеток, продуцируемых костным мозгом, только тромбоциты не продуцируют ΡΌΕ4. ΡΌΕ4 является основным сАМР-метаболизирующим ферментом в иммунных и воспалительных клетках и является одним из двух основных сАМРметаболизирующих ферментов в гладкой мускулатуре дыхательных путей. ΡΌΕ4 эксклюзивно представлен в нейтрофилах, эозинофилах, базофилах и моноцитах, в то время как в макрофагах также была продемонстрирована активность ΡΌΕ3 и ΡΌΕ1, а у Т-лимфоцитов активность ΡΌΕ7. Благоприятные противовоспалительные эффекты ингибиторов ΡΌΕ были продемонстрированы ранее в экспериментах ш νίίτο, в которых было установлено, что такие соединения ингибируют генерацию супероксида в человеческих моноцитах, эозинофилах и нейтрофилах; высвобождение медиатора в базофилах, макрофагах и нейтрофилах; и высвобождение ΊΝΕ-ο. моноцитами и макрофагами; ингибиторы ΡΌΕ также ингибируют высвобождение медиатора воспалительными клетками, такими как моноциты и происходящие от моноцитов макрофаги, тучные клетки легких, Тлимфоциты, В-лимфоциты, альвеолярные макрофаги и эозинофилы.
Благоприятные противовоспалительные эффекты, включающие ингибирование микрососудистых истечений в легких сенсибилизированных морских свинок и уменьшение бронхиальной гиперреактивности, а также эозинофилии у обезьян после нескольких стимуляций антигеном также ранее наблюдали в экспериментах ш νίνο. Также ранее было продемонстрировано, что ингибиторы ΡΌΕ4 значительно подавляют высвобождение ΊΝΕ-ο. из мононуклеарных фагоцитов.
8.1 Астма
Одним из наиболее важных респираторных заболеваний, которое можно лечить ингибиторами ΡΌΕ4 типа соединений формулы (1.0.0), является астма - хроническое, участившееся заболевание, зарегистрированное по всему миру и характеризующееся перемежающейся возвратной обструкцией дыхательных путей, гиперреактивностью дыхательных путей и воспалением. Причина астмы еще подлежит выяснению, но наиболее общим патологическим проявлением астмы является воспаление дыхательных путей, которое может быть значитель ным даже в дыхательных путях пациентов со слабой астмой. На основании результатов исследований бронхиальной биопсии и лаважа было ясно показано, что астма включает инфильтрацию тучных клеток, эозинофилов и Тлимфоцитов в дыхательных путях пациентов. Бронхоальвеолярный лаваж (ВАЬ) у атопических астматиков показал активацию интерлейкина 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5 и фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов/макрофагов (СМС8Р), что предполагает присутствие популяции Т-хелпера 2 (Т12)-подобных Т-клеток.
Соединения формулы (1.0.0) ингибируют ΡΌΕ4 в эозинофилах человека и поэтому могут применяться для лечения атопической и не атопической астмы. Термин атопия относится к генетической предрасположенности по отношению к развитию гиперсенсибилизирующих реакций типа I (немедленного типа) против обычных антигенов окружающей среды. Наиболее частым клиническим проявлением является аллергический ринит, в то время, как бронхиальная астма, атопический дерматит и пищевая аллергия встречаются реже. Соответственно, под выражением атопическая астма, как оно используется в настоящем описании, подразумевают синонимичность с термином аллергическая астма, то есть, бронхиальная астма, которая имеет аллергическое проявление у сенсибилизированного человека. Под термином не атопическая астма, как он используется в настоящем описании, подразумевают, что он относится ко всем другим типам астмы, особенно, по существу к истинной астме, которая провоцируется рядом факторов, включающих интенсивные упражнения, раздражающие частицы, психологические стрессы и т.д.
Применение соединений формулы (1.0.0) для лечения атопической астмы или не атопической астмы установлено и продемонстрировано на моделях, ингибирования ΡΌΕ, ингибирования активации эозинофилов и бронходиляторных моделях, описанных ниже.
Ингибирование изозима ΡϋΕ. Способность соединений формулы (1.0.0) селективно ингибировать ΡΌΕ4 продемонстрирована анализом ингибирования человеческого ΡΌΕ. В данном анализе все изоферментные препараты получают из человеческих источников. Препараты ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4 получают, используя преимущество преобладания изозимов ΡΌΕ3 в тромбоцитах и изозимов ΡΌΕ4 в нейтрофилах. Используют следующие методы. Кровь человека собирают с помощью цитратного буфера и выделяют нейтрофилы путем седиментации в декстране, центрифугирования в градиенте плотности и гипотонического лизиса эритроцитов. Тромбоциты человека из того же источника промывают ΡВ8 (ЫаС1 140 мМ, КС1 2,7 мМ, КН2РО4 1,5 мМ, Να;ΗΡΟ4 8,1 мМ, рН 7,4). Нейтрофилы и тромбоциты суспендируют в 10 мл буфера (0,24 М сахарозы, 1 мМ РЭТА, 1 мМ дитиотреитола, 10 мМ Тпк-НС’1. рН 7,4), содержащего следующие растворы ингибиторов протеаз: 5 мкл/мл фенилметилсульфонилфторида (7 мг/мл в 2пропаноле), 1 мкл/мл лейпептина и пепстатина А (1 мг/мл каждого в этаноле). После ультразвуковой обработки в течение 15 с при 4°С гомогенаты центрифугируют (2200д). Осадок ресуспендируют в 10 мл буфера и ультразвуковую обработку повторяют. Объединенные супернатанты хранят при -20°С.
Другие изоферменты частично очищают, используя хроматографические методы, как описано в данной области, причем ΡΌΕ1 и ΡΌΕ5 получают из легкого человека, а ΡΌΕ2 получают из тромбоцитов человека. Активность ΡΌΕ определяют в присутствии и отсутствии тестируемого вещества формулы (1.0.0) при изменяющихся концентрациях, используя метод с ионнообменной колонкой, описанный Ткотркоп с1 а1., Ыис1еоШе Кек. 10 69-92, 1979; с 1 мкМ [3Н]сАМР в качестве субстрата (ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4), или 0,5 мкМ кальция, 0,125 мкМ кальмодулина и 1,0 мкМ [3Н]-сАМР (ΡΌΕ1), или 100 мкМ [3Н]сАМР (ΡΌΕ2), или 1,0 мкМ [3Η]<ΟΜΡ (ΡΌΕ5).
В данном тестовом методе, соединение формулы (1.0.0) в основном ингибируют изозимы ΡΌΕ4, имея относительно малый ингибирующий эффект на ΡΌΕ1, ΡΌΕ2, ΡΌΕ3 и ΡΌΕ5.
Селективная ингибиторная активность соединений формулы (1.0.0) по отношению к ΡΌΕ4 также может быть определена с использованием набора из пяти различных изозимов ΡΌΕ в соответствии с процедурами, известными в данной области. Ткани, используемые как источники различных изозимов, могут включать следующие: ΡΌΕ1Β - аорта свиньи; ΡΩΕ1Ο сердце морской свинки; ΡΌΕ3 - сердце морской свинки; ΡΌΕ4 - моноциты человека; и ΡΌΕ5 трахея собаки. ΡΌΕ1Β, 1С, 3 и 5 частично очищали, применяя общепринятые хроматографические методы; Тогрку апб Слекйпккг Мо1. Вкататок 37 206-214, 1990. ΡΌΕ4 очищают до кинетической гомогенности путем последовательного применения анионного обмена и хроматографии на гепарин-сефарозе; Тогрку е1 а1., 1. Вю1. Скет. 267 1798-1804, 1992. Активность ΡΌΕ определяют, используя методику Тогрку апб СлекНпккг описанную в цитируемой выше статье.
Также можно оценить ингибирующую ΡΌΕ4 способность соединений формулы (1.0.0) по увеличению аккумуляции сАМР в не поврежденных тканях, используя клетки И-937, клеточную линию моноцитов человека, которая, как было показано, содержит большое количество ΡΌΕ4. Для оценки уровня РЭЕ4ингибирующей активности в не поврежденных клетках недифференцированные клетки И-937 (приблизительно 105 клеток/в реакционной пробирке) инкубируют с различными концентрациями (0,01-1000 мкМ) ингибиторов ΡΌΕ в течение 1 мин и 1 мкМ простагландина Е2 в тече ние дополнительных 4 мин. Клетки лизируют через 5 мин после инициации реакции при добавлении 17,5% перхлорной кислоты, рН приводят к нейтральному значению добавлением 1М К2СО3 и содержание сАМР оценивают с помощью РИА. Общая методика данного анализа описана у Вгоокег е1 а1., Кабю1ттипоаккау о£ сусйс ΑΜΡ апб сусйс ΟΜΡ Αάν. Сусйс Инс1еоййе Кек. 10 1-33, 1979.
Бронходиляторная активность. Было показано, что различные изозим-селективные ингибиторы ΡΌΕ вызывают эффективную релаксацию гладкой мускулатуры дыхательных путей человека, в то время как в данных тканях и клетках было идентифицировано наличие ферментативной активности ΡΌΕ1, 2, 3, 4 и 5. Было показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4 вызывают релаксацию бронхиальных колец при различных условиях. Далее, сАМР вовлечен не только в релаксацию гладкой мускулатуры, но также оказывает общее ингибиторное влияние на пролиферацию гладкой мускулатуры дыхательных путей. Гипертрофия и гиперплазия гладкой мускулатуры дыхательных путей могут модулироваться сАМР, и данные состояния являются общими морфологическими признаками хронической астмы. Было показано, что сочетание ингибиторов ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4 имеет выраженный ингибиторный эффект на пролиферацию. Несколько семейств изозимов ΡΌΕ, включая ΡΌΕ4, были обнаружены в легочных артериях человека и было показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ вызывают релаксацию колец легочной артерии.
Релаксация бронхов человека. Образцы легких человека, извлекаемых при онкологической хирургии, получают в течение трех дней после удаления. Извлекают маленькие бронхи (внутренний диаметр приблизительно 2-5 мм), разрезают на сегменты и помещают на хранение в жидком азоте в ампулы объемом 2 мл, заполненные телячьей фетальной сывороткой (ГС8), содержащей 1,8М диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ) и 0,1М сахарозы в качестве криопротектора. Ампулы помещают в коробку из полистирола (11x11x22 см) и медленно замораживают при средней скорости охлаждения примерно 0,6°С/мин в морозильнике, установленном на -70°С. После 3-15 ч ампулы переносят в жидкий азот (-196°С), где они хранятся до использования. Перед использованием ткани выдерживают в течение 30-60 мин до -70°С, перед вскрытием ампулы выдерживают 2,5 мин, помещая их в водяную баню с температурой 37°С. Затем бронхиальные сегменты промывают, помещая их в чашку, содержащую раствор КгеЬкНепке1ей (мкМ: ЫаС1 118, КС1 4,7, Μ§δΟ4 1,2, СаС12 1,2, ΚΗ2ΡΟ4 1,2, ЫаНСО3 25, глюкоза 11, йЭТА 0,03) при 37°С, разрезают на кольца и суспендируют в 10 мл бане для органов для регистрации изометрического напряжения при предварительной нагрузке 1 г. Кривую концен53 трация - ответ получают с помощью кумулятивных добавлений, причем каждую концентрацию добавляют при получении максимального эффекта от предыдущей концентрации. Папаверин (300 мкМ) добавляют в конце кривой концентрация - ответ для индуцирования полной релаксации бронхиальных колец. Данный эффект принимается за 100% релаксацию.
В вышеприведенных тестовых моделях соединения формулы (1.0.0) продуцируют концентрационно-зависимую релаксацию препаратов колец бронхов человека при концентрациях в диапазоне от 0,001 до 1,0 мкМ, причем предпочтительные воплощения являются активными при концентрациях в диапазоне от 5,0 до 50 нМ.
Подавление сужения просвета бронхов, индуцированного бомбезином.
Самцов морских свинок линии Пиикш НагПеу (4 00-800 г), имеющих свободный доступ к воде и пище перед экспериментом анестезируют фенобарбиталом натрия (100 мг/кг и. п.) и пентобарбиталом натрия (30 мг/кг и.п.), затем парализуют галламином (10 мг/кг в.м.). Животных, фиксируемых при 37°С на нагреваемой подложке, контролируют ректальным термометром, вентилируют через трахеальную канюлю (примерно 8 мл/кг, 1 Гц) смесью воздуха и кислорода (45:55 об./об.). Вентиляцию регистрируют с помощью пневмотахографа, соединенного с дифференциальным преобразователем давления, в линии с респираторным насосом. Изменения давления в пределах торекса регистрируют непосредственно через интраторальную канюлю, используя дифференциальный преобразователь давления, таким образом, что разница давления между трахеей и торексом может быть измерена и выведена на дисплей. По результатам измерений воздушного потока и транслегочного давления как сопротивление воздушному потоку (К^ см Н2О/л/с), так и податливость (Сдауп) рассчитывают с помощью цифрового электронного респираторного анализатора для каждого дыхательного цикла. Кровяное давление и частоту сердцебиения регистрируют из каротидной артерии с использованием преобразователя давления.
Когда значение базального сопротивления и податливости являются стабильными, отсроченное сужение просвета бронхов индуцируют непрерывной внутривенной инфузией бомбезина (100 нг/кг/мин). Бомбезин растворяют в 100% этаноле и разбавляют физиологическим раствором с фосфатным буфером. Тестируемые соединения формулы (1.0.0) вводят, когда ответ на бомбезин является максимальным и стабильным, что, как рассчитано, происходит через 2 мин после начала вливания бомбезина. Прекращение сужения бронхов оценивают через 1 ч после либо интратрахеальной, либо интрадуоденальной инстилляции или внутривенной инъекции болюса.
Бронхоспазмолитическую активность выражают как % ингибирования начальной, максимальной сопротивляемости (Кс) после инфузии бомбезина. Значения ΕΌ50 соответствуют дозе, которая вызывает 50% сокращение увеличения сопротивляемости, вызванной бомбезином. Продолжительность действия опрделяется как время в минутах, при котором сужение просвета бронхов уменьшается на 50% или больше. Влияние на кровяное давление (ВР) и частоту сердечных сокращений (НК) характеризуется значениями ΕΌ20; т.е. дозами, которые снижают ВР или НК, измеряемые через 5 мин после введения, на 20%.
Тестируемые соединения формулы (1.0.0) вводят либо в виде растворов, либо, в случае интратрахеальной или интрадуоденальной инстилляции, также в виде водных суспензий, содержащих 0,5% трагаканта, если тестируемое соединение не является достаточно растворимым. Перед введением суспенизии в течение 5 мин обрабатывают ультразвуком для получения частиц малого размера. Каждое лекарственное средство тестируют в 2-4 дозах (п=3-4 на дозу). Используют необходимое количество контролей (5-6).
В приведенной выше модели тестирования соединения формулы (1.0.0) проявляют бронходилляторную активность в дозах, находящихся в интервале от 0,001 до 0,1 мг/кг в. в. или от 0,1 до 5,0 мг/кг и.д.
Анализ на крысиной модели астмы.
В тесте для оценки терапевтического влияния соединения формулы (1.0.0) на симптом одышки, т. е. тяжелого или затрудненного дыхания, используют крыс, полученных от инбредной линии астматических крыс. Используют как самок (190-250 г), так и самцов (260-400 г) крыс.
Яичный альбумин (ЕА), степень очистки V, кристаллизованный и лиофилизированный, гидроксид алюминия и метисергид бималеат, используемые в данном тесте, являются коммерчески доступными.
Стимуляцию и последующее считывание респираторных показаний проводят в чистом пластиковом ящике с внутренними размерами 10x6x4 дюймов. Крышка ящика является съемной. При применении крышку плотно закрывают с помощью четырех зажимов и герметичность обеспечивают с помощью мягкого резинового уплотнения. Через центр каждого торца камеры вставляют распылитель с использованием герметичного уплотнения, и каждый торец ящика также имеет выходное отверстие. Пневмотахограф вставляют в один торец ящика и соединяют его с объемным преобразователем давления, который затем соединяют с динографом через соответствующие соединительные устройства. При аэрозолизации антигена выходные отверстия открывают, а пневмотахограф изолируют от камеры. Затем выходные отвер стия закрывают и пневмотахограф соединяют с камерой на время регистрации респираторных данных. Для стимуляции 2 мл 3% раствора антигена в физиологическом растворе помещают в каждый распылитель и получают воздушный аэрозоль с помощью небольшого диафрагменного насоса, работающего при 10 рз1 (фунт/кв. дюйм) и объемной скорости потока 8 л/мин.
Крыс сенсибилизируют путем подкожного введения 1 мл суспензии, содержащей 1 мг ЕА и 200 мг гидроксида алюминия в физиологическом растворе. Их используют в период между 12 и 24 днем после сенсибилизации. Для того, чтобы избежать серотониновой компоненты ответа за 5 мин до аэрозольной стимуляции крыс предварительно обрабатывают внутривенно метисергидом при концентрации 3,0 мг/кг. Затем крыс подвергают воздействию аэрозоля, содержащего 3% ЕА в физиологическом растворе в течение ровно 1 мин, затем в течение последующих 30 мин регистрируют респираторные профили. Продолжительность непрерывной одышки определяют по регистрации респираторных характеристик.
Тестируемые соединения формулы (1.0.0) обычно вводят либо перорально за 1-4 ч до стимуляции, либо внутривенно за 2 мин до стимуляции. Соединения растворяют либо в физрастворе или 1% метоцеле, либо суспендируют в 1% метоцеле. Объем вводимого тестируемого соединения составляет 1 мл/кг (внутривенно) или 10 мл/кг (перорально). Перед пероральной обработкой крыс не кормят в течение ночи. Эффект, оказываемый на крыс, определяют, исходя из их способности к уменьшению продолжительности симптомов одышки, в сравнении с контрольной группой, обработанной средой. Тестируемые соединения формулы (1.0.0) анализируют для ряда доз и рассчитывают ΕΌ50, который определяют как доза (мг/кг), которая ингибирует продолжительность симптомов на 50%.
Механика легких у подготовленных, сознающих беличьих обезьян.
С помощью данного метода у тестируемых беличьих обезьян определяют способность соединений формулы (1.0.0) ингибировать антиген Азсапз-индуцированные изменения респираторных параметров, например сопротивляемость воздушных путей. Процедура теста включает помещение подготовленных беличьих обезьян в сиденья в камерах для введения аэрозоля. С целью контроля измерения легочной механики респираторных параметров регистрируют в течение периода, составляющего приблизительно 30 мин для установления нормальных контрольных значений для каждой обезьяны в данный день. Для перорального введения соединения формулы (1.0.0) растворяют или суспендируют в 1% растворе метоцеля (метилцеллюлоза, 65ΗΟ, 400 срз) и вводят в объеме 1 мл/кг массы тела. Для аэрозольного введения соединения формулы (1.0.0) применяют ультразвуковой распылитель. Периоды перед обработкой варьируют от 5 мин до 5 ч до стимуляции обезьян аэрозольными дозами антигена Азсапз.
После стимуляции каждую порцию данных рассчитывают как процентное изменение от контрольных значений для каждого респираторного параметра, включающего сопротивляемость воздушных путей (Къ) и динамическую податливость (Сдуп). Затем результаты, полученные для каждого тестируемого соединения в течение периода, составляющего минимально 60 мин после стимуляции, сравнивают с предварительно полученной исторической базовой линией контрольных значений для каждой конкретной обезьяны. Далее все значения, полученные для каждой обезьяны в течение 60 мин после стимуляции, т.е. значения исторической базовой линии и тестовые значения, по отдельности усредняют и используют для расчета суммарного процента ингибирования ответа на антиген Азсапз, вызванного тестируемым соединением. Для статистического анализа результатов применяют двусторонний !-тест.
Профилактика индуцированного сужения просвета бронхов у аллергизированной овцы.
Процедура тестирования терапевтической активности соединений формулы (1.0.0) в отношении профилактики сужения просвета бронхов описана ниже. Она основана на обнаружении определенной породы аллергизированной овцы с известной чувствительностью к конкретному антигену, Азсапз зиит, которая отвечает на стимуляцию ингалляцией острым, а также поздним бронхиальными ответами. Время развития как острого, так и позднего бронхиальных ответов приблизительно равно времени, наблюдающемуся у людей, страдающих астмой; кроме того, фармакологическая модификация как острого, так и познего ответов подобна обнаруженной у человека. Ответы данных овец на стимуляцию антигеном наблюдаются по большей части в их больших дыхательных путях, что делает возможным мониторинг эффектов как изменений в сопротивляемости легких, т. е. специфической сопротивляемости легких.
Используют взрослых овец со средней массой 35 кг (в диапазоне 18-50 кг). Все используемые животные удовлетворяют двум критериям: 1) они имеют природную кожную реакцию до 1:1000 или 1:10000 разбавлений экстракта Азсапз зиит и 2) они ранее отвечали на стимуляцию ингаляцией Азсапз зиит как острым сужением просвета бронхов, так и поздней бронхиальной обструкцией. См. АЬгайат е! а1., Ат. Кеу. Кезр. Ό13. 128 839-844, 1983.
Не получающих седативного средства овец удерживают в повозке в лежащем положении с фиксированными головами. После местной анестезии 2% раствором лидокаина, вводимого назальными пассажами, баллоновый катетер вво дят через одну ноздрю в нижний отдел пищевода. Затем животных интубируют внутритрахейной трубкой, вводимой вручную через другую ноздрю с использованием гибкого фиброоптического бронхоскопа в качестве направителя. Легочное давление оценивают с помощью баллонового катетера пищевода (наполненного 1 мл воздуха), который располагают так, что вдыхание продуцирует отрицательное отклонение давления с ясно различимыми кардиогенными осциллициями. Латеральное давление в трахее измеряют с помощью катетера с боковыми отверстиями (внутренние размеры: 2,5 мм), введенного через назотрахеальную трубку и расположенного на расстоянии от ее кончика. Транслегочное давление, т.е. разность между трахеальным давлением и легочным давлением, измеряют с помощью дифференциального преобразователя давления. Тестирование катетерной системы преобразователя давления не обнаруживает сдвига фазы между давлением и потоком до частоты 9 Гц. Для измерения легочной сопротивляемости (К.) наибольший конец назотрахеальной трубки соединяют с пневмотахографом. Сигналы потока и легочного давления регистрируют на осциллографе, который связан с компьютером для оп-1те вычисления Къ из легочного давления, дыхательного объема, полученного путем интеграции, и потока. Для определения Къ используют анализ 10-15 вдохов. Для получения легочной сопротивляемости (8Къ=Къх^ч) объем торакального газа (ν!6) измеряют в плетизмографе.
Аэрозоли, содержащие экстракт Аксапк киит (1:20), получают с помощью доступного медицинского распылителя, который продуцирует аэрозоль со среднемассовым аэродинамическим диаметром 6,2 мкм (стандартное геометрическое отклонение 2,1), что определяют с помощью анализатора электрического арзмера. Выход из распылителя направлен в Т-образный отвод, один конец которого присоединен к назотрахеальной трубке, а другой конец которого связан с инспираторной частью обычного респиратора. Аэрозоль доставляется в общем объеме 500 мл со скоростью 20 мл в минуту. Таким образом, каждая овца получает равные дозы антигена в испытаниях с применением как плацебо, так и лекарственного средства.
Перед стимуляцией антигеном проводят базовые измерения 8КЬ, за час до стимуляции начинают инфузию тестируемого соединения, измерения 8КЬ повторяют и затем овцу подвергают стимуляции ингаляцией антигена Аксапк киит. Измерения 8КЬ проводят сразу после стимуляции антигеном и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 и 8 ч после стимуляции антигеном. Плацебо и тестируемые лекарственные средства разделяют по меньшей мере 14 дней. Далее в исследовании овце дают болюсную дозу тестируемого соединения с последующей инфузией тестируемого соединения в течение 0,5-1 ч до стиму ляции Аксапк и в течение 8 ч после стимуляции Аксапк, как описано выше. Односторонний тест ΆΝΘνΆ Кгикка1-^аШк используют для сравнения острого немедленного ответа на антиген и пика позднего ответа в контрольных и обработанных лекарственным средством животных.
Другим анализом, который может быть применен, основанным на применении приматов, является анализ, описанный в Тигпег е! а1., С’11агас1епха1юп оГ а рпта!е тобе1 оГ акШта иктд апП-аПегду/апП-акШта адеп!к, 1пГ1атта!юп КекеагсЬ 45 239-245, 1996.
Противовоспалительная активность.
Противовоспалительную активность соединений формулы (1.0.0) демонстрируют по ингибированию активации эозинофилов. В данном анализе образцы крови (50 мл) собирают у неатопических добровольцев с числом эозинофилов, варьирующим от 0,06 до 0,47х109 л-1. Венозную кровь собирают в центрифужные пробирки, содержащие 5 мл тринатрий цитрата (3,8%, рН 7,4).
Кровь, содержащую антикоагулянт, разбавляют (1:1, об.:об.) физиологическим раствором с фосфатным буфером (ГВ 8, не содержащий ни кальция, ни магния) и наслаивают на 15 мл изотонического Ρе^со11 (плотность 1,082 1,085 г/мл, рН7,4) в центрифужной пробирке объемом 50 мл. После центрифугирования (30 мин, 1000/д, 20°С) мононуклеарные клетки на поверхности раздела плазма/ГетсоВ осторожно отсасывают и отбрасывают.
Нейтрофил/эозинофил/эритроцитарный осадок (объемом примерно 5 мл) осторожно ресуспендируют в 35 мл изотонического раствора хлорида аммония (ΝΗ4Ο, 155 мМ;
КНСОз, 10 мМ; ВОТА, 0,1 мМ; 0-4°С) . Через 15 мин клетки дважды промывают (10 мин, 400/ д, 4°С) в ΡВ8, содержащем фетальную телячью сыворотку (2%, БС8).
Для разделения эозинофилов и нейтрофилов используют магнитную систему для разделения клеток. С помощью данной системы можно разделять клетки в суспензии в соответствии с поверхностными маркерами, указанная система включает постоянный магнит, в который помещена колонка, которая включает поддающуюся намагничиванию стальную матрицу. Перед применением колонку уравновешивают ΡВ8/БС8 в течение 1 ч и затем промывают охлажденным на льду ΡВ8/БС8 в обратном направлении с помощью шприца объемом 20 мл. Иглу 21С для подкожных инъекций присоединяют к основанию колонки и спускают через иглу 1-2 мл охлажденного на льду буфера.
После центрифугирования гранулоцитов супернатант отсасывают и клетки осторожно ресуспендируют со 100 мкл магнитных частиц (моноклональные антитела против СЭ-16, конъюгированные с суперпарамагнитными частицами). Смесь эозинофилы/нейтрофилы/маг59 нитные частицы, содержащие антитела против 0Ό-16. инкубируют на льду 40 мин и затем разбавляют до 5 мл охлажденным на льду РВ8/РС8. Клеточную суспензию медленно вводят в верхнюю часть колонки и открывают кран, чтобы клетки медленно продвигались в стальной матрице. Затем колонку промывают РВ8/РС8 (35 мл), который осторожно добавляют в верхнюю часть колонки, чтобы не нарушить равновесие магнитно-меченных нейтрофилов, уже задержанных на стальной матрице. Немеченные эозинофилы собирают в центрифужную пробирку объемом 50 мл и промывают (10 мин, 400хд, 4°С). Полученный осадок ресуспендируют в 5 мл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (НВ 8 8) так, чтобы перед применением оценить количество клеток и чистоту. Разделительную колонку удаляют из магнита и элюируют фракцию нейтрофилов. Затем колонку промывают РВ8 (50 мл) и этанолом (абсолютным) и хранят при 4°С.
Общее количество клеток считают с помощью микросчетчика клеток. К образцу добавляют одну каплю лизогенного раствора и через 30 с в образце снова считают клетки, чтобы оценить загрязнение эритроцитами. Цитоспиновые мазки получают на центрифуге 8йаибои Су1О8рш 2 (образцы объемом 100 мкл, 3 мин, 500 об/мин). Полученные препараты окрашивают и дифференциальный счет клеток осуществляют с помощью светого микроскопа, определяющего по меньшей мере 500 клеток. Жизнеспособность клеток оценивают путем исключения окрашенных трипановым синим.
Эозинофилы разбавляют НВ88 и с помощью пипетки вносят в 96-луночные титрационные микропланшеты (МТР) в количестве 110х103 клеток/лунку. Каждая лунка содержит 200 мкл образца, включающего: 100 мкл суспензии эозинофилов; 50 мкл НВ88; 10 мкл люцигенина; 20 мкл активационного стимула; и 20 мкл тестируемого соединения.
Образцы инкубируют с тестируемым соединением или средой в течение 10 мин, затем добавляют активационный стимул £МЬР (10 мкл), растворенный в диметилсульфоксиде и после этого разбавленный буфером, так что при использовании самая высокая концентрация растворителя составляет 1% (при концентрации тестируемого соединения 100 мкМ). МТР встряхивают для облегчения перемешивания клеток и среды и помещают в люминометр. Общую хемилюминесценцию и временной профиль для каждой лунки измеряют одновременно в течение 20 мин и результаты выражают в виде произвольных единиц или в виде процента от хемилюминесценции, индуцированной 1МЬР в отсутствии тестируемого соединения. Результаты подгоняют для уравнения Н111 и автоматически рассчитывают значения 1С50. Соединения формулы (1.0.0) являются активными в описан ном выше методе тестирования в концентрациях, находящихся в интервале от 0,0001 до 0,5 мкМ, в препочтительных воплощениях они являются активными в концентрациях, находящихся в интервале от 0,5 до 20 нМ.
На основании вышеописанного можно сделать вывод, что соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, или других состояний, включающих обструкцию дыхательных путей. В частности, они могут применяться для лечения бронхиальной астмы.
С точки зрения их противовоспалительной активности, их влияния на гиперреактивность дыхательных путей и их профиля в отношении ингибирования изофермента РОЕ, в особенности, как селективных ингибиторов РОЕ4, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения, в частности, для профилактического лечения, обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. Таким образом, путем продолжительного и регулярного введения в течение длительных периодов времени соединения формулы (1.0.0) могут применяться для обеспечения повышения защиты от рецидива сужения просвета бронхов или другого симптоматического приступа, сопровождающего обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей. Соединения формулы (1.0.0) могут также применяться для подавления, улучшения или реверсирования базального статуса таких заболеваний.
Благодаря наличию бронходиляторной активности соединения формулы (1.0.0) могут применяться в качестве бронходиляторов, например, для лечении хронического или острого сужения бронхов, а также для симптоматического лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.
Термин лечение, использующийся на протяжении настоящего описания и формулы изобретения в отношении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, следует понимать, соответственно, как охватывающий как профилактическую, так и симптоматическую формы терапии.
В свете приведенного выше описания можно видеть, что настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперреактивности дыхательных путей у млекопитающих; к способу расширения просвета бронхов у млекопитающих и, в осбенности, к способу лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, особенно астмы, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, данный способ включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (1.0.0).
Обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, на которые направлено настоящее изобретение, включают астму; пневмокониоз; хроническую эозинофильную пневмонию; хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (СОАЭ или ί'ΌΡΩ); и респираторный дистресссиндром взрослых (АКЭ8), а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, например терапии с использованием аспирина или бетаагониста.
Соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения астмы любого типа, этиологии или патогенеза; включая врожденную астму, вызванную патофизиологическим нарушениями, приобретенную астму, вызванную каким-нибудь фактором окружающей среды, и эссенциальную астму неизвестного или неявного происхождения. Соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения аллергической (атопической/бронхиальной/IдΕ-посредованной) астмы; а также они могут применяться для лечения неатопической астмы, включающей, например, бронхитическую, эмфизематозную, вызванную физическими упражнениями и профессиональную астму; инфекционной астмы, которая является следствием микробной, особенно бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекции; а также других неаллергических астм, например зарождающейся астмы (синдром тяжелого дыхания у детей).
Кроме того, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза; включая, например, алюминоз (заболевание, встречающееся у рабочих, контактирующих с алюминиевой рудой); антракоз (астма шахтеров); асбестоз (астма слесарей-паропроводчиков); халикоз (заболевание резчиков по камню); птилоз, вызванный вдыханием пыли от перьев страусов; сидероз, вызванный вдыханием частиц железа; силикоз (заболевание шлифовальщиков); биссиноз, (хлопково-пылевая астма) и тальковый пневмокониоз.
8.2 Хроническое обструктивное легочное заболевание (СОГЭ).
Соединения формулы (1.0.0) также могут применяться для лечения ίΌΡΩ или СОАЭ. включающих хронический бронхит, легочную эмфизему или связанную с ней одышку. ίΌΡΩ характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей. Хронический бронхит связан с гиперплазией и гипертрофией секретирующих слизь желез подслизистой оболочки в больших хрящевых дыхательных путях. В терминальных и респираторных бронхиолах были обнаружены гиперплазия бокаловидных клеток, инфильтрация воспалительных клеток слизистой и подслизистой оболочек, отек, фиброз, слизистые пробки и увеличение гладкой мускулатуры. Известно, что малые дыхательные пути являются основным участком обструкции дыхательных путей. Эмфизема характеризуется разрушением альвеолярной стенки и утратой эластичности легких. Также был установлен ряд факторов риска, связанных с заболеваемостью ίΌΡΩ. Установлена четкая связь между курением табака и ί'ΌΡΩ. Другие факторы риска включают воздействие угольной пыли и различных генетических факторов. См. ЗапбГогб е! а1., Сепейс Г1кк ГасЮгз Рог сЬгошс оЪз1гисРуе ри1топагу б1зеазе, Биг. Кезрй. 1. 10 1380-1391, 1997. Заболеваемость ί'ΌΡΩ растет и представляет собой существенное экономическое бремя для населений индустриально развитых стран. ί'ΌΡΩ также клинически представлено широким рядом вариаций от простого хронического бронхита с сохранением дееспособности до хронической респираторной недостаточности с тяжелым недееспособным состоянием пациентов.
СОБЭ характеризуется воспалением дыхательных путей, как и в случае астмы, но большая часть воспалительных клеток, обнаруженных в бронхоальвеолярной промывочной жидкости и мокроте пациентов, является нейтрофилами, а не эозинофилами. У пациентов, страдающих ί'ΌΡΟ, также обнаружены повышенные уровни медиаторов воспаления, включая 1Б-8, ЬТВ4 и ΈΝΡ-α, кроме того, было обнаружено, что происходит инфильтрация Т-лимфоцитов и макрофагов в поверхностный эпителий и субэпителий бронхов таких пациентов. Симптоматическое облегчение для пациентов, страдающих ί'ΌΡΟ, может быть обеспечено путем применения β-агонистических и антихолинергических бронходиляторов, но развитие заболевания при этом остается неизменным. ί'ΌΡΩ лечили с помощью теофилина, но без большого успеха, хотя он вызывал уменьшение количества нейтрофилов в мокроте пациентов, страдающих СОБЭ. Применение стероидов в качестве лекарственных средств для лечения СОБЭ также не оправдало ожиданий.
Соответственно, применение соединений формулы (1.0.0) для лечения СОБЭ и родственных заболеваний, включая обструктивные заболевания дыхательных путей, является существенным достижением в данной области. Настоящее изобретение не ограничивается какимлибо конкретным способом действия или какойлибо гипотезой в отношении пути достижения желаемых терапевтических целей посредством применения соединений формулы (1.0.0). Однако в данной области известно, что ΡΌΕ4 является преобладающей формой ΡΌΕ в нейтрофилах и макрофагах; СЬепд е! а1., ЗуШЬез!^ апб ίη νίΙΐΌ ргоГПе оГ а ηονе1 зепез оГ са!есЬо1 Ъеихтиба/Пез. ТЬе Шзсосегу оГ ро1еп1, зе1ес!Ке рЬозрЬоб1ез!егазе Туре IV тЫЪПогз \νίΐΗ дгеа!1у а!!епиа!еб аГΓίηίΙν Гог !Ье [3Н]гоНргат Ътбтд зйе, Вюогд. Меб. СЬет. Бе!!. 5 1969-1972, 1995; А пдЬп е! а1. 0|ПсгепЦа1 шЫЪйюп оГ Ьитаη пеи1горЫ1 Гипс!юпз: го1е оГ сусйс АМБ-зресШс, сусйс СМБтзепзйке рЬозрЬоб1ез!егазе, ВюсЬет. БНагта со1. 40 699-707, 1990; 8сНиН! е! а1., 'Тпйиепсе оГ 5с1сс1|ус рНокрНоН1ек!егаке шЫЬйогк оп Нитап пеи!горНН Гипс!юпк апН 1еуе1к оГ сАМР апН Са1, №ппуп 8сНт1еНеЬегдк АгсН. РНагтасо1. 344 682690, 1991; апН Тепог е! а1., СусНс пис1еоННе рНокрНоН1ек!егаке 15оепхуте ас!1У1!1ек ш Нитап а1уео1аг тасгорНадек, С1т. Ехр. А11егду 25 625633, 1995.
Для того, чтобы обеспечить лучшее понимание настоящего изобретения, здесь делается вывод, что соединения формулы (1.0.0) ингибируют ΡΌΕ4 в нейтрофилах, приводя к уменьшению хемотатксиса, активации, адгезии и дегрануляции; 8сНиН! е! а1., ^ίά.; №1коп е! а1., еГГес! оГ ке1ес!1уе рНокрНоН1ек!егаке шЫЬйогк оп !Не ро1утогрНошс1еаг 1еикосу!е гекр1га!огу Ьигк!, 1. А11егду С1т. Iттииο1. 86 801-808, 1990; и В1оетап е! а1., 'ТпсгеакеН сАМР 1еуе1к т кНти1а!еН пеи!горН11к шН1Ьй 1Не1г аННекюп !о Нитап ЬгопсН1а1 ерйНе11а1 се11к. Ат. Е РНу§ю1. 272 Ь580587, 1997.
Также делается вывод, что соединения формулы (1.0.0) уменьшают продукцию супероксид-аниона, опосредованную ΡΌΕ4, в нейтрофилах периферической крови, и что они регулируют синтез лейкотриенов, опосредованный ΡΌΕ4; \УпдН1 е! а1., [ЫН.; 8сНиН! е! а1., [ЫН.; В1оетап е! а1., ^ίά.; А1 Екка, е! а1., Не!егодепейу оГ сНси1а!тд апН ехиНа!еН ро1утогрНопис1еаг 1еикосу!ек ш кирегох1Не-депега!тд гекропке !о сусНс ΑМΡ апН су с Нс ΑМΡ-е1еνа!^пд адеп!к: туекНдаНоп оГ !Не ипНепутд тесНашкт, ВюсНет. ЕНагтасоН 49 315-322, 1995; О!!опе11о е! а1. , СусНс ΑМΡ-е1еνа!^пд адеп!к Номп-геди1а!е Не ох1На!1уе Ьигк! тНисеН Ьу дгапи1осу!етасгорНаде со1опу кНти1а!тд Гас!ог (СМ-С8Е) т аННегеп! пеи!горН11к, С1т. Ехр. ^типоЕ 101 502-506, 1995; и Ойопе11о е! а1., Титог песгок1к Гас!ог а1рНа-тНисеН охИаЙуе Ьигк! ш пеи!горЫ1к аННегеп! !о йЬгопесНп: еГГес!к оГ сусНс ΑМΡе1еуа!тд адеп!к, Вг. 1. Наета!о1. 91 566-570, 1995.
Далее, делается вывод, что соединения формулы (1.0.0) ингибируют эксперсию ί.Ό11Η/ί.Ό18; ВегепНк е! а1., 'ТпЫЬйюп оГ ΡΑΕтНпсеН ехргеккюп оГ СЭ11Н апН кНеННтд оГ Ьке1ес!т оп Нитап пеи!горЫ1к апН еокторЫ1к Ьу Не ΐуре-IV ке1есйуе ΡΌΕ тЫННом гоНргат, Еиг. Кекр1г. 1. 10 1000-1007, 1997; и Эепап е! а1., 'ТпЫЬНюп оГ сНето!асйс рерННе-тНпсеН пеи!горЫ1 аННекюп !о уакси1аг епНо!Не1шт Ьу сΑМΡ тоНи1а!огк, 1. Iттипο1. 154 308-317, 1995.
Затем, делается вывод, что соединения формулы (1.0.0) ингибируют Г0Е4 альвеолярных макрофагов, в результате чего уменьшается высвобождение факторов хемотаксиса и ΤΝΕ-α; и что соединения формулы (1.0.0) увеличивают синтез и облегчают высвобождение из моноцитов противовоспалительного цитокина ГЪ-Ю, который, в свою очередь, способен уменьшать образование ΤΝΕ-α, Ш-1 β и СМ-С8Е мононук леарными клетками синовиальной жидкости, увеличивая таким образом общий противовоспалительный профиль ингибиторов Г0Е4 формулы (1.0.0); 8сНиН! е! а1., 'ТОЕ 1коепкутек ак !агде!к Гог апй-ак!Нта Нгидк, Еиг. КекрН. Е 8 1179-1183, 1995; и КатЬауакЫ е! а1., СусНс пис1ео!1Не рНокрНоН1ек!егаке Туре IV рагНс1ра!ек ш !Не геди1а!юп оГ Ш-10 апН (Не кпЬкес.|иеп1 шН1Ь1!юп оГ Т№-а1рНа апН ^-6 ге1еаке Ьу епНо!охткНти1а!еН тасгоГадек, Е Iттипο1. 155 49094916, 1995.
Применение ингибиторов Г0Е4 для лечения ίΌΡΩ у пациентов-людей было продемонстрировано в клинических испытаниях. Было показано, что лечение с использованием 8В207499, представленного вышеприведенной формулой (0.1.9), в дозе 15 мг дважды в день в течение шести недель приводит к увеличению ΕΕV1 и форсированной жизненной емкости легких (РУС); В гоми. №.М., 8В-207499, АпйшПатт. IттиηοтοНи1а!ο^у Шуек!. Эгпдк 1 3947,1999. Клиническая эффективность 8В-207499 также была продемонстрирована в четырехнедельном испытании, в процессе которого были получены данные по улучшению НЕУЕ и в шестинедельном исследовании пациентов с СОБО, получающих 15 мг дважды в день, в процессе которого также были получены данные по улучшению РЕУ1; Вгомп, ШИ. 8В-207499 также было дополнительно описано выше и представлено формулой (0.1.9) н/ψψ αΝ °Ό
ЗВ-207.499 (0.1.9)
8.3 Бронхит и бронхоэктаз.
Соединения формулы (1.0.0), в соответствии с описанными выше конкретными и различными ингибиторными активностями, которыми они обладают, могут применяться для лечения бронхитов любого типа, этиологии или патогенеза, включающих, например, острый бронхит, который имеет короткое, но тяжелое течение болезни и вызывается воздействием холода, вдыхания раздражающих веществ, или острой инфекцией; острый ларинготрахеальный бронхит, который является формой недифтерийного крупа; арахидный бронхит, который вызывается присутствием зерна арахиса в бронхах; катаральный бронхит, который является формой острого бронхита с обильными слизисто-гнойными выделениями; хронический бронхит, который представляет собой длительно продолжающуюся форму бронхита с более или менее заметной тенденцией к рецидиву после состояний, отличающихся отсутствием симптомов, в результате приступов острого бронхита или общих хронических заболеваний, характеризующуюся приступами кашля со скудным или обильным отхаркиванием и вторичными изменениями легочной ткани; крупозный бронхит, который характеризуется сильным кашлем и приступами одышки; сухой бронхит, который характеризуется скудным выделением вязкой мокроты; инфекционный астматический бронхит, который представляет собой синдром, характеризующийся развитием симптомов бронхоспазма, сопровождающих инфекции дыхательного тракта у субъектов, страдающих астмой; продуктивный бронхит, который является бронхитом, связанным с продуктивным кашлем; стафиллококковый или стрептококковый бронхит, который вызывается стафилококком или стрептококком; и везикулярный бронхит, при котором воспаление распространяется на альвеолы, иногда видимые под плеврой в виде беловато-желтых грануляций, напоминающих зернышки проса.
Бронхоэктаз представляет собой хроническое расширение бронхов, характеризующееся дурным запахом изо рта и пароксизмальным кашлем с отхаркиванием слизисто-гнойных выделений. Он может однородно поражать трубку, в данном случае он относится к цилиндрическому бронхоэктазу, или он может встречаться в виде неровных мешочков, тогда его называют мешкообразным бронхоэктазом. Если расширенные бронхиальные трубки имеют концевые расширения в форме луковиц, используют термин веретенообразный бронхоэктаз. В тех случаях, когда состояние расширения распространяется на бронхиолы, он относится к капиллярному бронхоэктазу. Если расширение бронхов имеет сферическую форму, данное состояние называют кистозным бронхоэктазом. Сухой бронхоэктаз имеет место, когда участвующая в развитии заболевания инфекция является эпизодической, и может сопровождаться кровохарканьем, отхаркиванием крови или окрашенной кровью слизи. Кашель, наблюдающийся в течение бессимптомных периодов сухого бронхоэктаза, является непродуктивным. Фолликулярный бронхоэктаз представляет собой тип бронхоэктаза, при котором лимфоидная ткань в пораженных участках сильно увеличивается и в результате внедрения в просвет бронхов может вызывать существенное искривление или частичную обструкцию бронхов. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для результативного лечения различных вышеописанных типов бронхоэктаза, опосредованного их ингибирующим действием на ферменты ΡΌΕ4 .
Применение соединений формулы (1.0.0) в качестве бронходиляторов и бронхоспазмолитических агентов для лечения бронхиальной астмы, хронического бронхита и родственных заболеваний и нарушений, описанных в данном документе, может быть продемонстрировано с помощью применения ряда различных ш νΐνο животных моделей, известных в данной облас ти, включая описанные в приведенном ниже параграфе.
Бронхоспазмолитическая активность ΐη νΐΐΐΌ.
Способность соединений формулы (1.0.0) вызывать релаксацию гладкой мускулатуры трахеи морских свинок демонстрируют с помощью следующей аналитической процедуры. Морских свинок (350-500 г) умерщвляют с помощью пентотала натрия (100 мг/кг и.п.). Выделяют трахею и вырезают сегмент длиной 2-3 см. Делают разрезы трахеи в поперечной плоскости по каждой второй хрящевой пластине так, чтобы получить кольца ткани глубиной 3-5 мм. Проксимальные и дистальные кольца отбрасывают. Отдельные кольца закрепляют вертикально на подложках из нержавеющей стали, одну из которых фиксируют в основании бани для органов, а другую присоединяют к изометрическому преобразователю. Кольца держат в бане в растворе Кребса (состав в мкМ: №1НСО3 25; ΝηίΊ 113; КС1 4,7; М§8О4-7Н2О 1,2; КН2РО4 1,2; СаС12 2,5; глюкоза 11,7) при 37°С и насыщении смесью О2/СО2 (95:5, об./об.). Полученные таким образом кольца, предварительно нагруженные массой до 1 г, генерируют спонтанный тонус, а после периода уравновешивания (45-60 мин) релаксируют в ответ на добавление спазмолитических средств. Для установления спазмолитической активности тестируемые соединения формулы (1.0.0) растворяют в физиологическом растворе и добавляют в увеличивающихся количествах в баню для органов с 5-мин интервалами для получения кумулятивной кривой зависимости концентрация-эффект.
В вышеописанной модели тестирования соединения формулы (1.0.0) продуцируют дозозависимую релаксацию кольцевых препаратов трахеи морских свинок в концентрациях, находящихся в интервале от 0,001 до 1,0 мкМ.
Подавление гиперреактивности дыхательных путей у РАГ-обработанных животных.
Морских свинок анестезируют и подготавливают для регистрации легочной функции, как описано выше в разделе Подавление бомбезининдуцированного сужения просвета бронхов. Внутривенная инъекция низкой дозы гистамина (1,0-1,8 мкг/кг) придает дыхательным путям чувствительность к спазмогенам. После инфузии ΡΑΡ (фактор активации тромбоцитов) в течение 1 ч (общая доза = 600 нг/кг), инъекция низкой дозы бомбезина через 20 мин после прекращения инфузии приводит к развитию гиперреактивности дыхательных путей, которую выражают как спаренное различие между амплитудой максимального ответа до и после воздействия ΡΑΡ. При введении соединений формулы (1.0.0) путем инфузии в процессе воздействия ΡΑΡ берутся дозы, находящиеся в интервале от 0,01 до 0,1 мг/кг.
8.4 Аллергические риниты и риниты других типов; синуситы.
Аллергические риниты характеризуются назальной обструкцией, зудом, водянистой ринореей, чиханием и иногда аносмией. Аллергические риниты разделяют на две категории заболеваний, сезонные и длящиеся круглый год, из которых первые связаны с пыльцой или спорами плесени, присутствующими на открытом воздухе, тогда как последние связаны с обычными аллергенами, такими как частички домашней пыли, перхоть животных и споры плесневых грибков. Аллергические риниты обычно имеют имеют раннюю фазу ответа и позднюю фазу ответа. Ранняя фаза ответа обычно связана с дегрануляцией тучных клеток, тогда как поздняя фаза ответа характеризуется инфильтрацией эозинофилов, базофилов, моноцитов и Тлимфоцитов. Данные клетки также высвобождают ряд медиаторов воспаления, которые вносят вклад в развитие процесса воспаления, проявляющегося в поздней фазе ответа.
Особенно распространенной формой сезонного аллергического ринита является сенная лихорадка, которая характеризуется острыми конъюнктивитами со слезотечением и зудом, набуханием назальной слизистой оболочки, назальным катаром, внезапными приступами чихания, зачастую, с астматическими симптомами.
Соединения формулы (1.0.0) в особенности могут применяться для результативного лечения сенной лихорадки.
Другие типы ринита, при которых соединения формулы (1.0.0) могут применяться в качестве терапевтических агентов, включают острый катаральный ринит, который представляет собой простудные явления в голове с острым застоем слизистой мембраны носа, характеризующиеся сухостью, сопровождающейся увеличением секреции слизи мембраной, затрудненным носовым дыханием и некоторой болью; атопический ринит, который представляет собой хроническую форму, характеризующуюся истощением слизистой мембраны и желез; гнойный ринит, который представляет собой хронический ринит с образованием гноя; и вазомоторный ринит, представляющий собой неаллергический ринит, при котором временные изменения тонуса и проницаемости сосудов с такими же симптомами, как при аллергических ринитах, вызываются такими стимулами, как охлаждение, утомление, гнев и беспокойство.
Существует общепризнанная связь между аллергическим ринитом и астмой. Аллергический ринит часто сопровождается астмой, и было показано, что лечение аллергического ринита улучшает состояние астмы. Для того, чтобы показать связь между тяжелым ринитом и более тяжелой астмой, использовались также эпидемиологические данные. Например, при доклинической разработке соединения Ό-22888 с целью лечения аллергического ринита было пока зано, что оно проявляет сильный противоаллергический эффект и ингибирует ринорею у антиген-стимулированной свиньи. См. Магх е1 а1 Ό22888 - а пе\\ ΡΌΕ4 тЫЬйог &г 1йе 1геа1теп1 о£ а11егд1с ιΊιίιιίΐίδ апб οΐΐκτ аПегщс б1зогбегз, I. А11егду С1т. 1ттипо1 99 8444, 1997. Было показано, что другое экспериментальное соединение, А\\'12-12281, является активным на крысиной модели аллергического ринита. См. Рорре е! а1 ΕίϊβοΙ о£ А\\'1) 12-281, а пе\\ зе1ес1±уе ΡΌΕ-4 тЫЬйог, 1о1ергебпо1 апб ЬесЬтеШазопе т тобе1к о£ а11егщс ιΊιίιιίΐίδ апб а1г^ау тйаттабоп т Ьго^п пог^ау-га1з, Ат. I. Кезр1г. Ст. Саге Меб. А95, 1999. Соединения Ό-22888 и АТО-12281 уже были описаны выше, они представлены формулами (0.0.28) и (0.0.34), соответственно
Синусит является заболеванием, родственным риниту, с точки зрения анатомической близости, а также, в некоторых случаях, общей этиологии и патогенеза. Синусит представляет собой воспаление синуса, данное состояние может быть гнойным или негнойным, а также острым или хроническим. В зависимости от синуса, в котором локализовано воспаление, данное состояние известно как синусит пазух решетчатой кости, лобной пазухи, верхнечелюстной пазухи или клиновидной пазухи. Пазухи решетчатой кости являются одним из типов околоносовых пазух, расположенным в решетчатой кости. Лобная пазуха является одной из парных околоносовых пазух, расположенных в лобной кости. Верхнечелюстная пазуха является одной из парных околоносовых пазух, расположенных в верхней челюсти. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для результативного лечения острого или хронического синусита, особенно, хронического синусита.
8.5 Ревматоидный артрит, остеоартрит, боль, лихорадка и подагра.
Артрит определяется как воспаление суставов, а ревматоидный артрит представляет со бой хроническое системное заболевание, начинающееся с суставов, обычно многосуставное, характеризующееся воспалительными изменениями синовиальных мембран и суставных структур, а также мышечной атрофией и разрежением костей. Поздние стадии ревматоидного артрита характеризуются анкилозом и деформацией. Ревматоидный артрит является калечащим аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии, который поражает более 1% населения.
В данном описании подразумевается, что в объем термина ревматоидный артрит включены, в случае применимости, родственные и ассоциированные формы артрита, хорошо известные в данной области, так как они тоже могут лечиться соединениями формулы (1.0.0). Соответственно, термин ревматоидный артрит включает острый артрит, который представляет собой артрит, отличающийся болью, жаром, покраснением и опуханием в результате воспаления, инфекции или травмы; острый подагрический артрит, который представляет собой острый артрит, связанный с подагрой; хронический воспалительный артрит, который представляет собой воспаление суставов при хронических нарушениях, таких как ревматоидный артрит; дегенеративный артрит, который представляет собой остеоартрит; инфекционный артрит, который представляет собой артрит, вызываемый бактериями, риккетсиями, микоплазмами, вирусами, грибками или паразитами; артрит Лайма, который представляет собой артрит больших суставов, связанный с болезнью Лайма; пролиферативный артрит, который представляет собой воспаление суставов с пролиферацией синовиальной ткани, наблюдающееся при ревматоидном артрите; псориатический артрит, который представляет собой синдром, при котором псориаз встречается в сочетании с воспалительным артритом; и позвонковый артрит, который представляет собой воспаление, поражающее межпозвонковые диски.
Тремя основными патологическими признаками ревматоидного артрита, ответственными за прогрессирующее разрушение суставов, являются воспаление, аномальный клеточный и гуморальный ответы и гиперплазия синовиальной ткани. Конкретная клеточная патология при ревматоидном артрите включает присутствие Тклеток и моноцитов. Т-клетки, которыми преимущественно являются Т-клетки памяти, составляют до 50% клеток, выделенных из синовиальной ткани пациентов с ревматоидным артритом; а моноциты, обнаруженные в той же ткани, на 30-50% являются антиген-представляющими клетками, что указывает на аутоиммунный характер заболевания. Провоспалительные цитокины, например, 1Ь-1, 1Ь-4, 1Ь-5, ГЬ-6, 1Ь-9, ГЬ-13 и ΤΝΕ-α, вносят основной вклад в разрушение суставной ткани, воспаление, гиперплазию, образование паннуса и костную резорбцию. См. РиШеш., С.8. апб ΖνηίίΧΓ.
XV.!. Ноте 1трог!ап1 аге Т-се11з ш сйгошс гйеита!о1б зупоуШз? Аг1й. Кйеит. 33 768-773, 1990. Это было продемонстрировано, например, с помощью того факта, что моноклональные антитела (МаЬ) против ТУР-а имели многообещающие результаты в клинических испытаниях по КА; Маш1 е! а1, ВепеПаа1 еГГес!з оГ 1итог песгозщ Гас1ог-а1рйа (ΊΝΤ-α Ь1оскабе ш гйеита!о1б аййпйз (КА), С1ш. Εxр. 1ттипо1. 101 207212, 1995.
Ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) могут применяться для лечения ревматоидного артрита благодаря их способности подавлять активность ряда воспалительных клеток, включающих базофилы, эозинофилы и тучные клетки. Данные ингибиторные активности соединений формулы (1.0.0) уже были описаны выше, как и широкий диапазон их противовоспалительного действия 1п У1!го, опосредованного высвобождением реакционноспособного кислорода, простагландинов и воспалительных цитокинов, например, 1Ь-5, ΙΡΝ-γ ΈΝΡ-α. См. далее Сойап е! а1, 1п уйго рйагтасо1оду оГ !йе поуе1 рйозрйобР е81газе Туре ГУ шЫЬйог, ΟΡ-80,633, 1. Ρΐιηηη. Εxр. Тйег. 278 1356-1361,1996; и Вагпейе е! а1, 8В207499 (Агбю), а ро!еп! апб зе1есйуе зесопб депегайоп рйозрйобхезйазе 4 1пй1Ьйог: ш уйго апй-1п11атта!огу асйопз, 1. Ρΐιηπη. Εxр. Тйег. 284 420-426,1998. Ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) могут также применяться для лечения ревматоидного артрита благодаря эффективному ингибированию пролиферации Т-клеток, опосредованной рядом различных агентов, включающих такие антигены, как частички домашней пыли, что было продемонстрировано в данной области; Вашей е! а1, ГЬ1б. Способность соединений формулы (1.0.0) способствовать высвобождению цитокина ГЬ-10 из моноцитов, который, в свою очередь, способен уменьшать образование ТИР-а, ГЬ-1, ГЬ-4, ГЬ-5, ГЬ-6, ГЬ-9, ГЬ-13 и СМ-С8Р мононуклеарными клетками синовиальной жидкости, дополняет полный противовоспалительный профиль ингибиторов ΡΌΕ4 формулы (1.0.0); КатЬауазЫ е! а1, ГЬ1б. Далее, способность соединений формулы (1.0.0) ингибировать высвобождение Т№-а из стимулированных моноцитов может коррелировать с животными моделями воспаления, на которых может быть показано, что противовоспалительные эффекты соответствуют подавлению накопления ТУР-а. Одна из таких животных моделей включает ингибирование Ρ-Ρδ-индуцированного высвобождения Т\Р-а у мышей путем перорального введения ингибитора ΡΌΕ4; Сйепд е! а1, Тйе рйозрйобхезйазе Туре 4 (ΡΌΕ4) 1пй1Ъйог ΟΡ-80,633 е1еуа!ез сусйс АΜΡ 1еуе1з апб бесгеазез ТКР-а ргобисйоп ш шюе: еГГес! оГ абгепа1ес!оту, 1. Ρйа^ш. Εxр. Тйег. 280 621626,1997. Другая такая животная модель включает ингибирование отека лапы, индуцированного карагеном, путем перорального введения ролипрама; 8тдЬ е! а1, 8упоу1а1 Птб 1еуе1з оТ !итог песгоз1з ГасЮг а т !Ье тПаттеб га! кпее: МобикШоп Ьу бехате!Ьазопе апб 1пк1Ьйогз оТ та!пх те!а11орго!етазез апб рЬозрЬоб1ез1газез, 1пЛатт. Кез. 46 (8ирр1. 2) 8153-8154,1997.
Животные модели ревматоидного артрита также используют в данной области с целью демонстрации корреляции между модулированием ш у1уо продукции ТИР-α под действием ингибиторов ΡΌΕ4 и их применением в лечении ревматоидного артрита. В данной области была продемонстрирована активность ролипрама на животных моделях острого воспаления, таких, как мышиная модель адъювантного артрита; 8еки! е! а1, Ап11-1пйатта!огу асбуйу оТ рЬозрЬоб1ез!газе (ΡΌΕ) IV шЫЬйогз ш аси!е апб сЬготс тобе1з оТ 1пДатта!1оп, 01т. Εxр. 1ттипо1. 100(1) 126-132, 1995. В данной области была продемонстрирована способность ролипрама уменьшать тяжесть заболевания на моделе артрита, индуцированного коллагеном II (С1А) , после п.к. или и.п. инъекции; Иутап е! а1, АтеНогаНоп оТ со11адеп II тбисеб аПЬпбз т га!з Ьу Туре IV рЬозрЬоб1ез!газе тЫЬйог гоНргат, О1т. Εxр. Iттиηо1. 108 415-419, 1997. В данном исследовании дозировочный режим для ролипрама составлял 2 мг/кг дважды в день в течение пяти дней до начала артрита, что существенно замедляло появление симптомов артрита. После прекращения обработки у тестируемых животных развивался артрит, показатели которого достигали максимальных значений, наблюдающихся у контрольной группы. В подобном исследовании ролипрам также вводили дважды в день в дозе 3 мг/кг в момент времени, когда появлялся артрит. Данная обработка резко изменяла развитие заболевания, посредством чего останавливалось нарастание тяжести заболевания, и даже после прекращения лечения показатели артрита не достигали уровней, наблюдающихся у необработанных животных. Исследователи также демонстрировали сильную понижающую регуляцию экспрессии мРНК ТИР-а и !РИ-у в региональных лимфатических узлах, что позволяет предположить, что ролипрам оказывает основное действие на эффекторную фазу воспалительного процесса. Иутап е! а1., !Ь1б.
Ингибирование продукции ΤΝΡ- человеческими моноцитами ΐη υϊΙιό. Ингибиторный эффект соединений формулы (1.0.0) на продукцию ТИР-а человеческими моноцитами может быть определен в соответствии с методикой, описанной в ЕР 411754 (Вабдег е! а1.) и \УО 90/15534 (Наппа). Указанные публикации также описывают две модели эндотоксического шока, которые могут использоваться для определения ингибиторной активности соединений формулы (1.0.0) 1п у1уо. В данных моделях используют подробные методики, а тестируемые соединения демонстрируют положительный результат посредством уменьшения сывороточных уров ней ТИР-α, индуцированных инъекцией эндотоксина.
Было показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ4, такие как ΡΡ73401. существенно улучшают течение болезни, в особенности улучшения наблюдаются при деструкции суставов, синовите и фиброзе, на таких животных моделях, как включающие артрит, индуцированный клеточной стенкой стрептококков (8С\У); 8оипезз е! а1., 'То^пт-б оТ рЬозрЬобР ез!егазе Туре IV шЫЬйогз ш !Ье 1геа1теп! оТ геита!о1б айЬпбз, Игидз 1 541-553, 1998.
Что касается лечения ревматоидного артрита, особого внимания заслуживает наблюдение, что ингибиторы ΡΌΕ4 имеют положительные эффекты в участках действия заболевания. Например, было продемонстрировано, что ΡΡ73401 уменьшает экспрессию мРНК ТИР-а на поверхности раздела паннус/хрящ суставов лап мышей, обработанных коллагеном II. 8оипезз е! а1., ГЬ1б. Также проводили клинические исследования ΡΡ73401 на пациентах с ревматоидным артритом в плацебо-контролируемом исследовании с дважды слепой фазой II, в котором участвовали 35 пациентов с ревматоидным артритом, которым вводили 400 пг соединения !.1.б. Соединение оказалось способным вызывать положительную тенденцию в отношении клинического улучшения, связанного с уменьшением С-реактивного белка и сывороточных уровней Ш-6. Оикапха е! а1., ТЬе с11шса1 еПсс1з оТ ΡΡ73401 рЬозрЬоб1ез!егазе Туре 4 шЫЪйог ш раНеп!з χνίΐΐι гЬеита!о1б аПЬпбз, Вг. 1. КЬеита!о1 36:АЬз!г 8ирр1. I, 186, 1997.
Анализ повышенного накопления сАМР в интактных тканях с использованием клеток и-937. Другим анализом, подходящим для демонстрации РИЕ4-ингибирующей активности соединений формулы (1.0.0), является анализ, в котором применяются клетки И-937 из клеточной линии человеческих моноцитов, которые, как было показано, содержат большое количество ΡΌΕ4. Для оценки ингибирования активности ΡΌΕ4 в интактных клетках, недифференцированные клетки с плотностью, составляющей приблизительно 105 клеток на реакционную пробирку, инкубируют с тестируемым соединением в концентрациях, варьирующихся от 0,01 до 1000 пМ, в течение одной минуты и с 1 мкМ простагландина Е2 в течение еще 4 мин. Через 5 мин после инициации реакции клетки лизируют путем добавления 17,5% перхлорной кислоты, после чего рН доводят до нейтрального значения путем добавления 1М карбоната калия. Содержание сАМР в реакционной пробирке измеряют с помощью метода К!А. Подробная методика для проведения данного анализа описана в Вгоокег е! а1., Каб1о1штипоаззау оТ сусНс ΑМΡ апб сусНс 6ΜΡ, Абу. СусНс Иис1ео!1бе Кез. 10
1-33, 1979.
Подагра относится к группе заболеваний с нарушениями пуринового метаболизма, полностью развившаяся подагра проявляется в различных сочетаниях гиперурицемии, возвратности, характеристического острого воспалительного артрита, вызванного кристаллами моногидрата урата мононатрия, подагрических отложений указанных кристаллов внутри и около суставов конечностей, которые могут приводить к разрушению сустава и тяжелому калечению, и мочекислотного уролитиаза. Ревматическая подагра является другим названием ревматоидного артрита. Узелковая подагра представляет собой подагру, при которой наблюдаются подагрические отложения урата натрия. Некоторые терапевтические агенты могут применяться для лечения как подагры, так и сопровождающего ее воспаления, например фенилбутазон и колхицин; тогда как другие терапевтические агенты обладают только урикозурическими свойствами, например сульфинпиразон и бензбромарон.
Лихорадка или пирексия может быть результатом любого из большого ряда разных факторов, но в связи с настоящим изобретением такая лихорадка проявляется либо как фарингоконъюнктивальная или ревматическая лихорадка, либо как лихорадка, обнаруживающаяся в процессе воспаления. Фактором, сопутствующим воспалению, является боль, особенно та, которую испытывают в суставах и соединительной ткани субъекты, страдающие от ревматоидного артрита и подагры.
Соответственно, РОЕ4-ингибирующие соединения формулы (1.0.0) обеспечивают улучшенные результаты при лечении подагры, а также лихорадки и боли, связанных с воспалением.
8.6 Эозинофил-связанные заболевания.
Способность РОЕ4-ингибирующих соединений формулы (1.0.0) ингибировать активацию эозинофилов, как часть их общей противовоспалительной активности, была описана выше.
Соответственно, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для терапевтического лечения эозинофил-связанных заболеваний. Такие заболевания включают эозинофилию, которая характеризуется образованием и накоплением в крови аномально большого количества эозинофилов. Название заболевания происходит от эозина, розового красителя или краски, включающей бромированное производное флюоресцеина, которая легко окрашивает эозинофильные лейкоциты в крови пациентов, которые, следовательно, могут быть легко идентифицированы. Конкретным эозинофильным нарушением, которое можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, является легочная инфильтрационная эозинофилия, которая характеризуется инфильтрацей эозинофилов в легочную паренхиму. Данное нарушение в особенности включает синдром Лоффлера, который представляет собой состояние, характеризую щееся временной инфильтрацией легких, сопровождающееся кашлем, лихорадкой, одышкой и эозинофилией.
Другие эозинофильные нарушения включают хроническую эозинофильную пневмонию, которая представляет собой хроническое заболевание интерстиция легких, характеризующееся кашлем, одышкой, недомоганием, лихорадкой, ночным потением, потерей веса, эозинофилией и обнаруживающимися в пленке грудной клетки несегментными, немигрирующими инфильтратами на периферии легких; тропическую легочную эозинофилию, которая является подострой или хронической формой скрытого филяриоза, обычно включает Вгища та1ау1, \¥исНегепа ЬапсгоГц, или филярий, которые инфицируют животных, встречается в тропиках и характеризуется эпизодическим ночным стридором и кашлем, значительно повышенной эозинофилией и диффузными ретикулонодулярными инфильтрациями легких; бронхопневмонический аспергиллез, который представляет собой инфицирование бронхов и легких грибом АзрегдШиз, приводящее к болезненному состоянию, характеризующемуся воспалительными грануломатозными очагами в назальных пазухах и легких, а также в коже, ушах, глазницах и иногда в костях и оболочках мозга, и приводящему к аспергилломе, наиболее распространенному типу грибковой шарообразной массы, возникающей в результате колонизации АзрегдШиз в полости бронхов или легкого.
Термин грануломатозный означает содержащий гранулему, а термин гранулема относится к любой маленькой с выраженной границей аггрегации мононуклеарных воспалительных клеток или такому скоплению модифицированных макрофагов, напоминающих эпителиальные клетки, обычно окруженных лимфоцитами, с фиброзом, как правило, наблюдающимся вокруг очага. Некоторые гранулемы содержат эозинофилы. Образование гранулем представляет хронический воспалительный ответ, инициированный различными инфекционными и неинфекционными агентами. Ряд таких грануломатозных состояний можно лечить с помощью соединений формулы (1.0.0), например аллергический грануломатозный ангиит, также называемый синдром Чург-Штраусса, который является формой системного некротизирующего васкулита, при котором наблюдается выступающее включение легкого, обычно проявляется в виде эозинофилии, грануломатозных реакций и, как правило, тяжелой астмы. Родственным заболеванием является полиартериит нодозный (ΡΑΝ), который характеризуется множественным воспалением и деструктивными артериальными поражениями и встречается в виде системного некротизирующего васкулита, поражающего маленькие и среднего размера артерии, с признаками и симптомами инфаркта и рубцевания пораженной системы органов, в особенности легких. Другими эозинофилсвязанными нарушениями, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, являются нарушения, поражающие дыхательные пути, которые индуцируются или происходят в результате реакции на терапевтический агент, не родственный какому-либо соединению формулы (1.0.0).
8.7 Атопический дерматит, крапивница, конъюнктивит и увеит.
Атопический дерматит представляет собой хроническое воспалительное кожное заболевание, наблюдающееся у субъектов с наследственной предрасположенностью к сниженному кожному порогу по отношению к чесотке, которое часто сопровождает аллергические риниты, сенную лихорадку и астму и которое в основном характеризуется сильным зудом. Атопический дерматит также называют аллергическим дерматитом и аллергической или атопической экземой.
Атопический дерматит (АО) является наиболее распространенным кожным заболеванием у маленьких детей, он поражает от 10 до 15% населения в детстве. Атопический дерматит часто связан с астмой и аллергией и, следовательно, он известен как компонент так называемой атопической триады, так как он часто встречается у субъектов с астмой и/или аллергическим ринитом. См. Ьеиид Эут, А1ор1с ЭегтаЛЛк: Егот Ραΐΐο^^δίδ То ТгеаГтеиГ, К. С. Ьаибек Со., АикЛи, Техак, 1-226, 1996. Соответственно, иммунную дисфункцию, связанную с атопическим дерматитом, можно лечить терапевтическими агентами, которые являются ингибиторами ΡΌΕ4. Например, было опубликовано, что ролипрам, Ко-201724 и денбуфиллин продуцируют дозозависимое ингибирование пролиферации мононуклеарных клеток человеческой периферической крови (НРВМ) у нормальных пациентов, а также у субъектов с атопическим дерматитом. См., соответственно, ТогрЛу е( а1., Эгцдк аиб Ле Ьиид, Ε6κ. Ρ-де аиб МеЭдег Кауеи Ριόκκ, Ыете ΥοιΈ 1994; и О'Впеи, Мо1. Мебкше Тобау, 369, 1997. В данных исследованиях также было определено, что пролиферативный ответ НРВМ от пациентов с атопическим дерматитом был более чуствительным к ингибированию ΡΌΕ4, чем пролиферация, наблюдающаяся у нормальных субъектов.
Т-клетки, секретирующие цитокин типа Т12 и экспрессирующие кожный лимфоцитассоциированный антиген, играют центральную роль в индукции локальных Ι§Ε ответов и рекрутменте эозинофилов при данном заболевании. Хроническое воспаление, наблюдаемое при атопическом дерматите, считается результатом действия нескольких независимых факторов, таких, как повторяющееся или постоянное воздействие аллергена, которое может приводить к экспансии клеток Т12. Было продемонстрировано, что в крови пациентов с атопическим дерма титом существует повышенная концентрация аллерген-специфических Т-клеток, продуцирующих повышенные уровни 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-3. См. Ьеиид Эут е( а1., А11егд1с аиб 1ттиио1од1са1 ккш бкогбегк, .ГАМА 278(22) 1914-1923, 1997. Данный факт является важным, так как 1Ь-4 и 1Ь-3 индуцируют экспрессию сосудистой адгезионной молекулы-1 ^САМ-1), молекулы адгезии, участвующей в миграции минонуклеарных клеток и эозинофилов к участкам тканевого воспаления. Далее, 1Ь-5 является ключевым медиатором активации эозинофилов, которая является типичным признаком атопического заболевания.
Давно известно, что повышенные концентрации сАМР в лимфоцитах и базофилах связаны с пониженным высвобождением медиаторов из данных клеток, а позднее было опубликовано, что гистамин, действующий на рецепторы Н2, увеличивает уровни сАМР и ингибирует продукцию 1Ь-4 в мышиных клетках Т12. Соответственно предполагают, что при атопических заболеваниях, таких как атопический дерматит, присутствуют непарные β-адренэргические ответы или повышенная ΡΌΕ4 активность лейкоцитарных воспалительных ответов. Уменьшение сАМР ответа может происходить в результате увеличения активности ΡΌΕ4, которое может иметь генетическую основу или которое является приобретенным состоянием.
Были проведены исследования, в которых сравнивали разные типы клеток от атопических пациентов с клетками здоровых добровольцев, и результаты показали, что повышенная сАМ^ΡΌΕ активность в атопических клетках коррелирует с аномальной воспалительной и иммунной клеточной функцией при атопическом дерматите. Далее, фермент ΡΌΕ4 из атопических лейкоцитов является более чувствительным к ингибиторам ΡΌΕ4, чем фермент ΡΌΕ4 из нормальных лейкоцитов, причем было показано, что получено 14-кратное различие. См. С1аи аиб НашГш, 'ΌίΠοΐΌΐ·ιΗα1 шЫЬйогу еГГесГк οί сΑΜΡ р1юкр1юб1ек1егаке 1коГогтк т аГорк аиб иогта1 1еикосуГек, Т ЬаЬ. С1ш. Меб., 121(1) 44-51, 1993. Повышенная чувствительность может также наблюдаться при ингибировании пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови от атопических доноров при лечении ингибиторами ΡΌΕ4. Например, было обнаружено, что ролипрам является более эффективным при ингибировании РНА-стимулированной пролиферации РВМС при атопическом дерматите, чем при ингибировании РНАстимулированной пролиферации нормальных РВМС, с 1С50 = 280 нМ по сравнению с 1С50 = 2600 нМ, соответственно.
Далее было показано, что структурно различающийся диапазон селективных ингибиторов ΡΌΕ4 является эффективным при уменьшении кожной эозинофилии у морских свинок, которая опосредуется рядом агентов, таких как
ГАЕ, арахидоновая кислота, активированная зимозаном плазма и белок кожной анафилаксии. См. Веаз1еу е! а1., 8уп!йез1з апд еуа1иа!юп о£ поуе1 зепез о£ рйозрйод1ез!егазе 4 шЫЬйогз. А ро!еп!1а1 !геа!теп! £ог азШта, Вюогд. Мед. СНет. Ье!!з. 8 2629-2634, 1998. Такие данные демонстрируют применимость ингибиторов ΡΌΕ4 для лечения кожных заболеваний, опосредованных эозинофилами. Такое лечение осуществляют посредством местного введения, например, было обнаружено, что местный атизорам, применяемый в клиническом испытании билатерально в течение восьми дней для двадцати пациентов, эффективно ингибирует все из тестируемых воспалительных параметров, показывая как качественные, так и количественные улучшения при отсутствии неблагоприятных эффектов. См. Напйт е! а1., Туре 4 рНозрНодР ез!егазе шЫЬйогз Науе с11шса1 апд ш νίΐιυ апй1пПатта!огу е££ес!з ш аЮрю дегтаЕЕз, I. 1пуез!. Эегта1о1. 107 51-56, 1996; и также см. Титег е! а1., ТНе ш у1уо рйагтасо1о§у о£ СЕ-80,633, а зе1ес!1уе шЫЬйог о£ рйозрйод1ез!егазе 4, I. ?Ьагтасо1. Рхр. Тйег. 278(3) 1349-1355, 1996.
Соответственно, ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) могут применяться для результативного лечения атопического дерматита, как описано выше. Родственной областью терапевтического применения, для которого соединения формулы (1.0.0) также дают хорошие результаты, является лечение крапивницы. Крапивница является сосудистой реакцией, обычно временной, включающей верхнюю дерму, представляющей локализованный отек, вызванный расширением и увеличением проницаемости капилляров, и характеризуется развитием волдырей или сыпи. Многие разные стимулы способны вызывать реакцию крапивницы, и она может классифицироваться в соответствии с осаждаемыми веществами, например иммуноопосредованная, комплемент-опосредованная, которая может включать иммунологические или не иммунологические механизмы, вызванная уртикариогенным веществом, вызванная физическим агентом, стресс-индуцированная или идиопатическая. Данное состояние может также быть острым или хроническим, в зависимости от продолжительности приступа. Ангиоэдема представляет собой такой же ответ в глубокой дерме, или подкожной или подслизистой тканях.
Наиболее распространенными типами крапивницы, которые можно лечить соединениями формулы (1.0.0), являются холинэргическая крапивница, которая характеризуется присутствием характерных пятнистых волдырей, окруженных участками эритемы, которые считаются неиммунологической реакцией гиперчувствительности, при которой ацетилхолин, высвобождаемый из парасимпатических или моторных нервных окончаний, вызывает высвобождение медиаторов из тучных клеток, и которая вызы вается состояниями напряжения, стресса или повышенной температурой окружающей среды; холодная крапивница, которая представляет собой крапивницу, развитию которой способствует холодный воздух, вода или объекты, встречающиеся в двух формах: в аутосомальной доминантной форме, которая связана с лихорадками, артралгиями и лейкоцитозами, присутствующие очаги представляют собой эритематозные, горячие папулы и пятна, и в более распространенной приобретенной форме, которая обычно является идиопатической и самоограничивающейся; контактная крапивница, которая представляет собой локализованный или генерализованный временный ответ, проявляющийся в возникновении волдырей и приливов крови, который инициируется под воздействием быстро абсорбируемых уртикариогенных агентов; гигантская крапивница, которая представляет собой ангиоэдему; и папулезная крапивница, которая характеризуется постоянной кожной сыпью, являющейся гиперчувствительной реакцией на укусы насекомых.
Соответственно, ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) могут применяться для результативного лечения разных типов крапивницы, как описано выше. Родственной областью терапевтического применения, в которой соединения формулы (1.0.0) также продуцируют улучшенные результаты, являются различные офтальмические применения, в особенности, для лечения конъюнктивитов и увеитов.
Конъюнктива представляет собой тонкую мембрану, которая выстилает веки и покрывает наружную поверхность склеры. Конъюнктивит представляет собой воспаление конъюнктивы, которое обычно состоит из гиперемии конъюнктивы, связанной с выделениями. Наиболее распространенными типами конъюнктивита, которые можно лечить соединениями формулы (1.0.0), являются актининический конъюнктивит, вызываемый ультрафиолетовым светом; острый катаральный конъюнктивит, который представляет собой острый инфекционный конъюнктивит, связанный с простудой или катаром, и характеризующийся яркой гиперемией, отеком, утратой полупрозрачности и слизистыми или слизисто-гнойными выделениями; острый контагиозный конъюнктивит, который представляет собой слизисто-гнойный, эпидемический конъюнктивит, вызываемый НаеторЫ1из аедур!1из, и имеет такие же симптомы, как острый катаральный конъюнктивит, он также называется острый эпидемический конъюнктивит; аллергический конъюнктивит, который является компонентом сенной лихорадки; атопический конъюнктивит, который является аллергическим конъюнктивитом немедленного типа, вызываемый аллергенами, переносимыми по воздуху, например пыльцой, пылью, спорами и перхотью животных; хронический катаральный конъюнктивит, который представляет со бой мягкий хронический конъюнктивит со слабыми гиперемией и слизистыми выделениями; гнойный конъюнктивит, который представляет собой острый конъюнктивит, вызываемый бактериями или вирусами, в частности гонококками, менингококками, пневмококками и стрептококками, и характеризуется тяжелым воспалением конъюнктивы и обильным выделением гноя; и хронический двусторонний конъюнктивит, который представляет собой двусторонний конъюнктивит сезонного происхождения, неизвестной причины, поражающий детей, особенно мальчиков, и характеризующийся плоскими папулами и глубоким, желатиноподобным экссудатом. Соответственно, ингибиторы РЭЕ4 формулы (1.0.0) могут применяться для результативного лечения разных типов конъюнктивита, как описано выше. Родственной областью терапевтического применения, в которой соединения формулы (1.0.0) также продуцируют улучшенные результаты, является лечение увеита.
Увеальный тракт представляет собой сосудистое среднее покрытие или оболочку глаза, включающее радужную оболочку, цилиарное тело и собственно сосудистую оболочку глаза. Увеит представляет воспаление всего или части увеального тракта и обычно затрагивает другие оболочки глаза, например склеру и роговицу, а также сетчатку. Наиболее распространенными типами увеита, которые можно лечить соединениями формулы (1.0.0), являются передний увеит, который представляет собой увеит, затрагивающий структуры радужной оболочки и/или цилиарного тела, включающий ирит, циклит и иридоциклит; грануломатозный увеит, который представляет собой увеит любой части увеального тракта, но в особенности задней части, характеризующийся нодулярными скоплениями эпителиоидных клеток и гигантских клеток, окруженными лимфоцитами; негрануломатозный увеит, который представляет собой воспаление передней части увеального тракта, т.е., радужной оболочки и цилиарного тела; факоантигенный увеит, который представляет собой один из увеитидов, вызываемых линзами, является тяжелым передним увеитом, сходным с симпатической офтальмией, наблюдающийся спустя недели или даже месяцы после экстракапсулярной линзовой хирургии или другой травмы капсулы; и задний увеит, который представляет собой увеит, затрагивающий задний сегмент глаза, включающий хороидит и хориоретинит. Соответственно, ингибиторы РЭЕ4 формулы (1.0.0) могут применяться для результативного лечения разных типов увеита, как описано выше.
8.8 Псориаз.
Псориаз представляет собой распространенный хронический сквамозный дерматоз с полигенным наследованием и флюктуирующим течением, который характеризуется микроабс цессами и губчатыми пустулами, а также еритематозными, сухими, шелушащимися бляшками разных размеров. Псориаз является распространенным кожным заболеванием, которое поражает приблизительно 2% населения, и более 1½ миллиона пациентов в США ежегодно консультируется с врачом по поводу лечения. Псориаз обычно рецидивирует и в некоторых случаях может вызывать значительное ослабление организма. Этиология псориаза неизвестна, но, повидимому, он является аутоиммунным заболеванием с генетической предрасположенностью.
Псориаз включает инфильтрацию больших Т-клеток в пораженные участки кожи, с СЭ4' лимфоцитами в дерме и СЭ8+ лимфоцитами в эпидермисе. Данные лимфоциты секретируют Ш-2, ΙΕΝ-γ и ΤΝΕ -α, которые вызывают изменения в пролиферации и дифференциации кератиноцитов. Кроме того, у 5-10% пациентов, страдающих псориазом, развивается псориатический артрит, симптомы которого очень похожи на симптомы ревматоидного артрита. Как описано выше, ингибиторы РЭЕ4 обладают широким спектром противовоспалительных активностей, что создает возможность для их результативного применения при лечении псориаза.
Было показано, что обработка эпидермальных базальных клеток в первичной культуре ингибитором РЭЕ4 Ко 20-1724 приводит к трехкратному увеличению концентрации сАМР. Было также показано, что обработка псориатических эпидермальных срезов и ороговевших псориатических эпидермальных срезов Ко 201724 приводит к значительному увеличению концентраций сАМР по сравнению с контролем. А именно, в ороговевшем псориатическом эпидермисе наблюдали 1395% увеличение концентрации сАМР. Также было показано, что ингибиторы РЭЕ4 при местном или системном введении ингибируют воспалительный ответ на ряд медиаторов. Например, было показано, что ролипрам ингибирует индуцированное кротоновым маслом воспаление ушей у мышей при местном введении в таких низких дозах, как 0,03 мг на ухо. Селективный ингибитор РЭЕ4 Ко 201724 также исследовали в двух дважды слепых исследованиях, сравнивая его эффективность со средой, где было показано, что он улучшает псориатические повреждения без неблагоприятных системных или кожных эффектов.
8.9 Рассеянный склероз и другие воспалительные аутоиммунные заболевания.
Склероз представляет собой индурацию или отвердение и в особенности относится к отвердению участка, подвергавшегося воспалению или с повышенным образованием соединительной ткани и при заболеваниях, поражающих интерстициальное вещество. Термин склероз в основном используют для такого отвердения в нервной системе в результате отложения соединительной ткани или для обозначения отвердений в кровеносных сосудах. Рассеянный склероз (М8) представляет собой заболевание, при котором очаги демиелинизации различных размеров присутствуют по всему белому веществу центральной нервной системы, иногда распространяясь в серое вещество, приводящее к слабости, дискоординации, парестезии, нарушениям речи и жалобам на зрение. Рассеянный склероз представляет собой заболевание неизвестной этиологии с продолжительным течением, включающее многочисленные ремиссии и рецидивы.
Рассеянный склероз представляет собой аутоиммунное заболевание, которое, кроме хронического воспаления и демиелинизации, также приводит к глиозу в центральной нервной системе. Существует несколько подтипов заболевания, включающих первичный прогрессирующий рассеянный склероз и рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз. Данные подтипы заболевания могут отличаться друг от друга по течению заболевания, типу включенного воспаления и по применению магнитнорезонансной томографии (МК1). В процессе протекания рассеянного склероза возможно также изменение основного механизма заболевания с процесса, основанного на воспалении, на процесс, включающий демиелинизацию и разрушение аксонов. См. ХУеПЬасН апб Со1б, Э|8еа8е тобйушд 1геа1теп18 Гог тиШр1е 8с1его818. \УНа1 18 оп !Ье Нопхоп? ί’Ν8 Огид8 11 133157, 1999.
При рассеянном склерозе очаги воспаления локализованы в белом веществе центральной нервной системы, но распространены на всем его протяжении, хотя склеротические бляшки, отличающиеся демиелинизацией, представляют собой отличительную черту заболевания. Развитие демиелинизации, в свою очередь, вызывается некрозом олигодендроцитов, демиелинизация также связана с инфильтратом, состоящим в основном из Т-клеток и макрофагов, которые вместе с местными клетками, такими как астроциты, микроглии и эндотелиальные клетки микрососудов мозга, экспрессируют основной комплекс гистосовместимости (МНС) класса II. Таким образом, данные клетки участвуют в презентации антигена и в воспалительном ответе, а в тканях мозга пациентов с рассеянным склерозом был идентифицирован ряд провоспалительных цитокинов, включающих ΤΝΡ-α, ΤΝΡ-β, 1Ь-1, 1Ь-6 и ΙΡΝ-γ, присутствие которых, как правило, связано с активными повреждениями. Особое внимание уделялось ΤΝΡα, так как он опосредует разрушение миелина и олигодендроцитов ш νίΙΐΌ, вызывает экспрессию поверхностных молекул адгезии в астроцитах и связан с разрывом гемато-энцефалического барьера.
Для демонстрации роли ΤΝΡ-α в рассеянном склерозе использовали животные модели, например было показано, что при эксперимен тальном аллергическом энцефаломиелите (ЕАЕ) введение антител против ΤΝΡ-α или растворимых рецепторов ΤΝΡ обеспечивает протективный эффект. См. 8е1та) е! а1., Ρ^еνеπί^οπ оГ сЬгошс ге1ар8тд ехрептеп!а1 аи!о1ттипе епсерЬа1отуе11!18 Ьу 8о1иЬ1е !итог песго818 Гас!ог, 1. №иго1ттипо1. 56 135-141, 1995. Было также опубликовано, что существует непосредственная корреляция между уровнем мРНК ΤΝΡ-α и развитием ЕАЕ. См. Кеепо е! а1., '4^-3^113 ехрге88юп Ьу ге81беп! ткгодНа апб тПЬгаРпд 1еикосу!е8 т Не сеп!га1 пегуои8 8у8!ет оГ пасе \νίΐΗ ехрептеп!а1 аПегщс епсерЬа1отуеЬ!18: геди1а!юп Ьу !Ье Τ11 су!окше8, 1. 1ттипо1. 154 944-953, 1995. Далее, повышенные концентрации ΤΝΡ-α в цереброспинальной жидкости пациентов с рассеянным склерозом, обнаруженные в процессе течения заболевания, свидетельствуют о том, что ΤΝΡ-α является медиатором рассеянного склероза. Кроме того, у трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией ΤΝΡ-α в центральной нервной системе были обнаружены признаки спонтанной демиелинизации, в то время, как трансгенные мыши с выбитым геном ΤΝΡ-α демонстрировали протективный эффект. См. Ργό^γΙ е! а1., 8роп!апеои8 тПапапаЮгу бетуе1ша!тд б18еа8е ш !гап8дешс тке 81ю\утд сеп!га1 пегуои8-8рес|Пс ехрге88юп оГ !итог песго818 Гас!ог а1рЬа, Бгос. №111. Асаб. 8ск И8А 92 11294-11298, 1995; и Ьш е! а1., ΤΝΡ 18 а ро!еп! ап11-1пГ1атта!огу су!окше т аи!о1ттипетеб1а!еб бетуе1та!юп, №1иге Меб. 4 78-83, 1998.
Так как ингибиторы ΡΌΕ4 также уменьшают уровень ΤΝΡ-α, они обладают благоприятным эффектом при лечении рассеянного склероза, потому что ΤΝΡ-α играет ключевую роль в опосредовании рассеянного склероза, как указано выше. Например, на игрунковой модели экспериментального аллергического энцефаломиелита было обнаружено, что ролипрам подавляет появление клинических симптомов и уменьшает аномальности в томографии МК1. В другом исследовании влияния ролипрама на хронический рецидифирующий экспериментальный аллергический энцефаломиелит у мышей 81Ь, было показано, что ролипрам улучшает клинические симптомы и патологические изменения у данной модели. См. Сенат е! а1., 'Тг^епИоп оГ аи!о1ттипе бетуеНпаНоп т поп-Ритап рпта!е8 Ьу а сΑМΡ-8рес^Г^с рЬо8рЬоб1е8!ега8е, Бгос. Νη11. Асаб. 8с1. И8А 92 3601-3605, 1995; и 8оттег е! а1., ΤЬе^ареи!^с ро!епИа1 оГ рЬо8рЬоб1е8!ега8е Τуре 4 1пЫЫ!юп ш сЬгошс аи!о1штипе бетуеИпаНпд б18еа8е, 1. №иго1ттипо1. 79 54-61,1997.
Кроме ингибирования активности ΡΌΕ4 и продукции ΤΝΡ-α соединения формулы (1.0.0) также обладают активностью иммуносупрессорных агентов и в особенности могут применяться для лечения аутоиммунных заболеваний, при которых воспаление является составной частью аутоиммунного заболевания, или при которых воспаление является частью этиологии аутоиммуннго заболевания, или при которых воспаление иначе участвует в развитии аутоиммунного заболевания. Альтернативно, соединения формулы (1.0.0) являются противовоспалительными агентами, которые могут применяться для лечения воспалительных заболеваний, при которых аутоиммунные реакции являются составной частью воспалительного заболевания, или при которых аутоиммунные реакции являются частью этиологии воспалительного заболевания, или при которых аутоиммунные реакции иначе участвуют в развитии воспалительного заболевания.
Соответственно, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения рассеянного склероза, как подробно обсуждалось выше.
Другие аутоиммунные/воспалительные заболевания, которые можно лечить терапевтическими агентами, включающими соединения формулы (1.0.0), включают, не ограничиваясь ими, аутоиммунные гематологические нарушения, такие как гемолитическая анемия, апластическая анемия, чистая анемия красных кровяных клеток и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; системная красная волчанка; полихондрит; склеродерму; гранулематоз Вегенера; дерматомиозит; хронический активный гепатит; тяжелую миастению; синдром Стивенса-Джонсона; идиопатический спру; аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона; эндокринную офтальмопатию; болезнь Грейвса; саркоидоз; альвеолит; хронический гиперчувствительный пневмонит; первичный биллиарный цирроз; ювенильный диабет (сахарный диабет типа I); передний увеит и грануломатозный (задний) увеит; высушивающий кератоконъюнктивит и эпидемический кератоконъюнктивит; диффузный интерстициальный легочный фиброз (интерстициальный фиброз легких); идиопатический легочный фиброз; кистозный фиброз; псориатический артрит; гломерулонефрит с нефротическим синдромом и без него, включающий острый гломерулонефрит, идиопатический нефротический синдром и нефропатию с минимальными изменениями; воспалительные/гиперпролиферативные кожные заболевания, включающие псориаз и атопический дерматит, описанные подробно выше, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, доброкачественную семейную пузырчатку, эритематозную пузырчатку, листовидную пузырчатку и обыкновенную пузырчатку.
Далее, соединения формулы (1.0.0) могут применяться как иммуносупрессорные агенты для предотвращения отторжения аллогенного трансплантанта после трансплантации органов, где такие органы обычно включают ткань костного мозга, кишечника, сердца, почки, печени, легкого, поджелудочной железы, кожи и роговицы.
8.10 Воспалительное заболевание кишечника.
Язвенный колит (ИС) представляет собой хроническое, рецидивирующее изъязвление ободочной кишки, в основном, слизистой и подслизистой оболочки с неизвестной причиной возникновения, клиническими проявлениями которого являются спастическая абдоминальная боль, ректальное кровотечение и свободные выделения крови, гноя и слизи со скудными фекальными частицами. Родственные заболевания кишечника включают коллагенозный колит, который является типом колита с неизвестной этиологией, характеризующимся отложениями коллагеноподобного вещества под эпителием ободочной кишки и отличающимся спастической абдоминальной болью с заметным уменьшением жидкости и электролитической абсорбции, которое приводит к водной диарее; полипозный колит, который представляет собой язвенный колит, связанный с образованием псевдополипов, т. е., отечных, воспаленных островков слизистой оболочки между участками изъязвления; и трансмуральный колит, который представляет собой воспаление кишечника по всей толщине в большей степени, чем заболевание слизистой и подслизистой оболочки, обычно с образованием неказеозных гранулем, который клинически напоминает язвенный колит, но при котором изъязвление часто является продольным или глубоким, заболевание часто является сегментальным, обычно с образованием стриктур, и фистулы, особенно в промежности, являются распространенным осложнением.
Болезнь Крона (СО) представляет собой хроническое грануломатозное воспалительное заболевание неизвестной этиологии с включением любой части желудочно-кишечного тракта, но обычно распространяющееся на концевую часть подвздошной кишки с рубцеванием и утолщением стенки кишечника, часто приводящим к обструкции кишечника и образованию фистул и абсцессов, и имеющее высокую частоту рецидивов после лечения. Язвенный колит, болезнь Крона и родственные заболевания, обсуждаемые выше, вместе относятся к воспалительным заболеваниям кишечника (1ВЭ). Данные заболевания являются хроническими, спонтанно рецидивирующими нарушениями неизвестной природы, которые являются иммунологически опосредованными, чей патогенез был установлен с использованием животных моделей и современных иммунологических методов. См. В1скк!оп апб СашшеШ, Кесеп! беуе1ортеп! т 111е теб1са1 Легару оГ 1ВО, Сигг. Орт. Сак!гоеп!его1. 14 6-10, 1998; и МшЛу е! а1., ЛПатта!огу Ьо\ге1 б1кеаке: А пе\у \гауе оГ Легару, Εxр. Орт. ТНег. Ρа!еη!к 8(7) 785-818, 1998. В то время, как заболеваемость язвенным колитом остается относительно стабильной, заболевае мость болезнью Крона значительно увеличилась.
Используемая в настоящее время терапия воспалительного заболевания кишечника включает применение 5-аминосалициловой кислоты, кортикостероидов и таких иммуномодуляторов, как азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат. Данные средства имеют широкий диапазон неблагоприятных побочных эффектов и не изменяют заболевание как таковое, и поэтому в настоящее время существует необходимость в более эффективных средствах лечения. С помощью соединений формулы (1.0.0) можно результативно лечить воспалительные заболевания кишечника благодаря их способности ингибировать продукцию ТИР-α, поскольку при воспалительном заболевании кишечника ТИР-α вызывает активацию и пролиферацию иммунных клеток, а также высвобождение медиатора из иммунных клеток. См. Кад£огй-8тйй апй 1е^е11. Су Юкίпек апй тПаттаЮгу Ьо\ге1 άίκеаке. ВаПйегек С1ш. Сак1егоеп1его1. 10 151-164, 1996. ТИР-α также был определен в дефекациях и кишечной слизи пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Кроме того, проведенные ранее клинические исследования по лечению болезни Крона с использованием моноклональных антител против ТИР были многообещающими.
Как подробно описано выше, селективные ингибиторы ΡΌΕ4 показали существенный эффект при ингибировании высвобождения ТИР-α из периферических мононуклеарных клеток крови после того, как данные клетки стимулировали большим числом медиаторов как ш νίΙΐΌ, так и 1п νί\Ό. Было показано, что селективный ингибитор ΡΌΕ4 арофилоин обеспечивает благоприятные эффекты при тестировании на крысиной модели колита. Кроме того, на крысиной модели колита, индуцированного сульфатом декстрана, ролипрам и селективный ингибитор ΡΌΕ4 БА831025 продемонстрировали благоприятные эффекты, сравнимые с эффектом преднизолона. Было показано, что оба тестируемых соединения уменьшают кровотечение и высвобождение маркеров воспаления. См. Ρι.ι1§ е1 а1., Сигайте еГГес1к оГ р1юкр1юШек1егаке 4 тЫЬйогк т йех1гап ки1Га1е койшт шбисей со1Шк ш 111е гар Сак1гоеп1его1оду 114(4) А1064, 1998. Для того, чтобы продемонстрировать способность селективных ингибиторов ΡΌΕ4 обеспечивать защиту желудочно-кишечного тракта, другие исследователи использовали дополнительные модели. Например, было показано, что действие липополисахарида, вызывающего экстравазицию эритроцитов у крыс и гипоперфузию кишечника у собак, может быть ослаблено селективными ингибиторами ΡΌΕ4 ролипрамом и денбуфиллином. См. Сагйе1ик е1 а1., 1пЫЬШпд ΕΡ8 шйисей Ьо\те1 егуЙносуЮ ех1гатакаРоп ш га1к, апй оГ текепЮпс йурорегГикюп ш йодк, Ьу р1юкр1юШек1егаке шЫЬШогк, Биг. I Ρйа^тасо1. 299 153-159, 1996; и Сагйе1ик е1 а1., Его^с^е еГГес1к оГ йепЬиГуШпе адатк! епбоЮхш шбисей Ьо\ге1 Йурегр1ак1а, Μеΐ. Ршб. Εxр. С1ш. Ρίκιπικιсо1. 17(8ирр1. А) 142, 1995.
8.11 Септический шок, почечная недостаточность, кахексия и инфекция.
Септический шок представляет собой шок, связанный с очень сильной инфекцией, чаще всего инфекцией грамотрицательных бактерий, хотя он может быть вызван другими бактериями, вирусами, грибками и простейшими. Считается, что септический шок является результатом действия эдотоксинов или других продуктов жизнедеятельности агента, инфицирующего сосудистую систему, вызывающих излияние больших объемов крови из капиляров и вен. В заболевание также вовлечены активация комплемента и кининовых систем, а также высвобождение гистамина, цитокинов, простагландинов и других медиаторов.
На крысиной модели индуцированной эндотоксином острой почечной недостаточности было показано, что селективный ингибитор ΡΌΕ4, Ко-201724, получаемый после лечения в дозе 10 мкг/кг/мин, значительно уменьшает экскрецию сАМР в мочу, значительно ослабляет индуцированное эндотоксином увеличение сосудистого сопротивления в почках и уменьшает ток крови в почках и скорость клубочковой фильтрации. Также было показано, что Ко201724 увеличивает степень выживания крыс, обработанных эндотоксином. См. СагсШо е1 а1., Ρ11а^тасо^ Εxр. Тйег. 279 1197, 1996. Пентоксиллин также исследовали на пациентах, страдающих от септического шока. В данном исследовании были отобраны двадцать четыре субъекта, удовлетворяющих критериям септического шока, двенадцать из которых получали пентоксиллин в дозе 1 мг/кг/ч в течение 24-часового периода, тогда как другие двенадцать служили контрольной группой. Через 24 ч было обнаружено, что уровни ТИР-α в группе, подвергавшейся терапии, значительно снизились, в то время, как уровни 1Ь-6 значительно повысились.
В другом исследовании было показано, что предварительная обработка пентоксифиллином в дозах 5-50 мг/кг интраперитонеально 3Х, или селективными ингибиторами ΡΌΕ4 ролипрамом в дозе 10-30 мг/кг интраперитонеально 3Х и дебуфиллином в дозе 0,1-3 мг/кг интраперитонеально 3Х, уменьшает индуцируемую липополисахаридом экстравазацию эритроцитов в кишечнике крыс, в также, что денбуфиллин является в 100 раз более активным, чем пентоксифиллин при ингибировании индуцированного липополисахаридом снижения мезентериального потока крови, не влияя на кровяной поток в почках или сердечный индекс. См. Сагйе1ик е1 а1., 1Ь1й., Биг. I Ρйа^тасо1.
Почечная недостаточность представляет собой неспособность почки выделять метаболи ты при нормальных уровнях в плазме в условиях нормальной нагрузки или неспособность удерживать электролиты в условиях нормального потребления. В острой форме она сопровождается уремией и обычно олигурией или анурией с гиперкалимией и легочным отеком. На основании ранее описанных активностей селективных ингибиторов ΡΌΕ4 было показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ4 могут применяться для лечения почечной недостаточности, особенно острой почечной недостаточности. См. Ведапу е1 а1., 'ЧпЫЬШоп оГ Туре IV рНокрНоШеНегахе Ьу Ко-20-1724 а11епиа1ек епбоЮ.хтшбисеб аси!е гепа1 Гайиге, I. Ρ1κ·ιπικκο1. Εχρ. Тйега.278 37-41, 1996. См. также \\'О 98/00135 на имя Университета Питтсбурга. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения почечной недостаточности, особенно острой почечной недостаточности.
Кахексия является глубоким и заметным состоянием конституционального нарушения, характеризующимся ухудшением общего здоровья и нарушением питания. Кахексия может являться конечным результатом действия ряда причинных факторов, например она может происходить в результате инфицирования одним из ряда различных одноклеточных организмов или микроорганизмов, включающих бактерии, вирусы, грибки и простейшие. Малярийная кахексия является типичным представителем и включает группу симптомов хронической природы, которые возникают в результате предшествующих приступов тяжелой малярии, основными симптомами являются анемия, желтоватая кожа, желтая склера, спленомегалия и гепатомегалияю. Другим случаем кахексии является прекращение или ухудшение гуморальных или других органных функций, например гипофизарная кахексия включает цепь симптомов, появляющихся в результате общего прекращения функции гипофиза, включающих истощение, утрату половой функции, атрофию желез-мишеней гипофиза, брадикардию, гипотермию, апатию и кому. Уремическая кахексия представляет собой кахексию, связанную с другими системными симптомами развитой почечной недостаточности. Кардиальная кахексия включает истощение, имеющее место в результате заболевания сердца. Супраренальная кахексия, или болезнь Аддисона, представляет собой нарушение, характеризующееся гипотонией, потерей веса, анорексией и слабостью, вызываемыми дефицитом адренокортикальных гормонов. Она появляется в результате индуцированной туберкулезом или аутоиммунным нарушением деструкции коркового вещества надпочечников, которая приводит к дефициту альдостерона и кортизола.
Кахексия также может быть результатом болезненных состояний различных типов. Связанная с раком кахексия включает слабость, состояние истощения, наблюдающиеся в случа ях присутствия злокачественной опухоли. Кахексия также может быть следствием инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), такая кахексия включает симптомы, обычно относящиеся к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения кахексии различных типов, описанных выше, так как они способны обеспечивать понижающую регуляцию или ингибирование высвобождения ΤΝΡ-α. Селективные ингибиторы ΡΌΕ4 настоящего изобретения обладают значительным эффектом на ингибирование высвобождения ΤΝΡ-α из мононуклеарных клеток периферической крови после стимуляции данных клеток широким рядом медиаторов. Высвобождение ΤΝΡ-α участвует или играет опосредующую роль в заболеваниях или состояниях, этиология которых включает при болезненности, т.е. нездоровом состоянии, избыточное или нерегулируемое высвобождение ΤΝΡ-α.
Далее РОЕ4-ингибирующие соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения инфицирования, особенно инфицирования вирусами, где такие вирусы увеличивают продукцию ΤΝΡ-α в организме хозяина или где такие вирусы являются чувствительными к повышающей регуляции ΤΝΡ-α в организме хозяина, так, что на их репликацию или другие жизненно важные функции оказывается неблагоприятное влияние. Такие вирусы включают, например, НГ^1, НГ^2 и Н^-3; цитомегаловирус, СΜV; вирус гриппа; аденовирусы; и вирусы герпеса, особенно, Негрек хок1ег и Негрек 8нпр1ех;
Далее, РОЕ4-ингибирующие соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения инфицирования дрожжами и грибками, где указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к повышающей регуляции ΤΝΡ-α или стимулируют продукцию ΤΝΡ-α в организме хозяина. Конкретным заболеванием, которое можно лечить данным способом, является грибковый менингит. Соединения формулы (1.0.0) также обеспечивают улучшенные эффекты при сочетании, т.е. при введении вместе с другими лекарственными средствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций. Такие выбранные лекарственные средства включают, не ограничиваясь ими, полимиксины, например полимицин В; имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол; триазолы, например флюконазол и итраназол; и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В. В данном описании подразумевается, что термин совместное введение, используемый в отношении соединений формулы (1.0.0) и лекарственных средств, выбранных для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, означает и включает (а) одновременное введение такого(их) соединения(й) и лекарственного(ых) средства(средств) субъекту, в случае, когда они входят в состав одной дозированной формы; (Ь) по существу, одновременное введение такого(их) соединения(й) и лекарственного(ых) средства(средств) субъекту, в случае когда они входят в состав отдельных дозированных форм; и (с) последовательное введение такого(их) соединения(й) и лекарственного(ых) средства(средств) субъекту, в случае, когда они входят в состав отдельных дозированных форм и вводятся последовательно с некоторыми значительными временными интервалами.
8.12 Повреждение печени.
Кроме вышеописанных неблагоприятных эффектов ΤΝΕ-α, он также вызывает недостаточность печени у людей, явление, которое было продемонстрировано на ряде животных моделей. Например, на острой моделе печеночной недостаточности, опосредованной Т-клетками, было показано, что ролипрам, вводимый в дозе от 0,1 до 10 мг/кг и. п. за 30 мин до стимуляции либо конканавалином А, либо стафиллококковым энтеротоксином В, значительно снижает концентрации ΤΝΕ-α и ΙΝΕ-γ в плазме, в то время как он существенно увеличивает уровни 1Ь-
10. См. СагИпсг с1 а1., 1. РНагтасо1. Ехр. ТНсг. 280 53, 1997. В этом же исследовании было показано, что ролипрам подавляет высвобождение 1Ь4, индуцированное конконавалином А. В данном исследовании также оценивались активности специфических ферментов печени ЛЬТ, А8Т и 8ЭН в плазме, так как любое увеличение их уровней указывает на массивное разрушение клеток печени. При предварительной обработке наивных мышей, получающих конканавалин А, или галактозамин-сенсибилизированных мышей, получающих галактозамин/стафиллококковый энтеротоксин В, ролипрамом в дозе 0,1-10 мг/кг и.п., было показано, что ролипрам в дозозависимой манере ингибирует активности вышеуказанных ферментов в плазме. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения Т-клеточных нарушений, таких как недостаточность печени.
8.13 Легочная гипертония.
Известно, что активность фосфодиэстераз, которые гидролизуют вазодиляторные вторичные месенджеры сАМР и сСМР, может увеличиваться под действием легочной гипертонии, индуцированной гипоксией (НРН). Гипоксия представляет собой снижение снабжения тканей кислородом ниже физиологических уровней, независимо от адекватной перфузии крови в ткани. Возникающая в результате легочная гипертония характеризуется повышенным давлением, т.е., систолическим выше 30 мм Нд, и диастолическим выше 12 мм Нд, в пределах легочного артериального кровообращения. При использовании модели, в которой применяются кольца легочной артерии, выделенной из нормальных крыс и из крыс с индуцированной ги поксией легочной гипертонией, было показано, что селективный ингибитор РИЕ4 ролипрам стимулирует релаксантные активности изопротеринола и форсколина. Такой же эффект наблюдали с милриноном, который является селективным ингибитором РИЕ3, посредством чего поддерживает ингибирование как РИЕ3, так и РИЕ4, для того, чтобы существенно улучшить релаксацию легочной артерии при индуцированной гипоксией легочной гипертонии. См. ХУадпсг с1 а1., 1. РНагтасо1. Ехр. ТНсг. 282 1650, 1997. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения легочной гипертонии, особенно индуцированной гипоксией легочной гипертонии.
8.14 Заболевание, связанное с костной недостаточностью.
Заболевание, связанное с костной недостаточностью, чаще называемое остеопорозом, представляет собой состояние, которое характеризуется низкой массой костей и микроархитектурными разрушениями, которые приводят к переломам при минимальной травме. Вторичный остеопороз появляется в результате системного заболевания или лекарственной терапии, например, проводимой с использованием глюкокортикоидов. Утверждают, что первичный остеопороз следует рассматривать как включающий два состояния: остеопороз типа Ι, который представляет собой истощение губчатой кости вследствие дефицита эстрогена при менопаузе, и остеопороз типа ΙΙ, который представляет собой истощение кортикального слоя кости и губчатой кости в результате длительной недостаточности ремоделирования, недостаточности питания и активации паратиреоидной оси с возрастом. Первичные регуляторы костной массы у взрослых включают физическую активность, репродуктивный эндокринный статус и потребление кальция, и для поддержания костей в оптимальном состоянии требуется достаточность всех трех факторов.
Было показано, что селективные ингибиторы РИЕ4 могут применяться для результативного лечения заболевания, связанного с костной недостаточностью, особенно, остеопороза. Влияние денбуфиллина на костную недостаточность у крыс, несущих \Уа1ксг 256/8, и на образование минерализованных узлов и остеобластподобных клеток, изучали на системах культур костного мозга. Было обнаружено, что серийные пероральные введения денбуфиллина ингибируют уменьшение минеральной плотности костей бедер крыс, несущих \Уа1ксг 256/8, и сохраняют костную массу и число остеобластов и остеобластов на губчатой поверхности метафиза бедра. Также было обнаружено, что введение денбуфиллина приводит к увеличению числа минерализованных узлов и уменьшению числа остеобластподобных клеток в системе культуры костного мозга ίη сНго. Данные улучшенные эффекты являются специфическими для инги бирования ΡΌΕ4 и имитируются дибутирил сАМР, демонстрируя, что изозим ΡΌΕ4 играет ключевую роль в обновлении костей при посредстве сАМР. См. М1уато!о е! а1., Вюсйет. Ρйа^тасο1. 54 613, 1997; \\ак| е! а1., ΕίίεΛδ οί ХТ-44, а рйοκрйοб^еκ!е^аκе 4 тЫЫЮг, т ο^οЬ1ак!депек1к апб οκ!еοс1аκ!деπеκ^κ т си1!иге апб 1!к !йегареи!к ейес!к ш га! οκ!еοреп^а тοбе1κ, 1рп. 1. Вкататок 79 477-483, 1999; и 1Ρ 9169665 на имя М|уа11тоЮ (1997). Следовательно, селективные ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) могут применяться для лечения заболеваний, включающих костную недостаточность, особенно остеопороза.
8.15 Нарушения в ЦНС.
Селективный ингибитор ΡΌΕ4 ролипрам вначале разрабатывался как антидепрессант и продолжает изучаться в клинических испытаниях в направлении указанного показания. Далее, было показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ4 обеспечивают улучшенные эффекты при других нарушениях центральной нервной системы, включающих болезнь Паркинсона, Ни11еу е! а1., 'ЧпЫЫЮгк οί Туре IV рйοкрйοб^ек!е^акек гебисе !йе ЮхкПу οί ΜΡΤΡ ш киЬк!ап!1а шдга пеигопк ш νίνο, Ειιγ. 1. №игокск 7 2431-2440, 1995; а также ухудшение познавательной способности и памяти, Ε^ηνη е! а1., ^Иргат апб 1!к οр!^са1 ^тегк, рйοкрйοб^ек!е^аке 4 тЫЫЮгк, а!!епиа!е !йе ксοрο1ат^πе-^πбисеб 1трантеп!к οί 1еагп1пд апб тетο^у ш га!к, 1рп. 1. Ρйа^тасο1. 75 275-281, 1997; РтаткИ е! а1. , Ате1юга!тд еГГес!к οί гоИргат οπ ехрептегиа11у тбисеб 1тра1гтеп!к οί 1еагшпд апб тетο^у т гобеп!к, Ειιγ. 1. Ρйа^тасο1. 321 273-278, 1997; и Вагаб е! а1., ^Иргат, а Туре Щ-кресШс рйοкрйοб^ек!е^аке 1пИ1Ь1Юг, ίас^1^ίа!ек !йе ек!аЫ1кйтеп! οί кпд1а8!1 пд кпд-кгт рο!еπ!^аί^οπ апб ниргоуек тетοιγ, Гтос. №!1. Асаб. 8ск И8А 95 15020-15025, 1998.
Применение ингибиторов ΡΌΕ4 для лечения медленной дискинезии и наркотической зависимости также было раскрыто в данной области, \\'О 95/28177 и 1Ρ 92221423 (1997), оба на имя Меу1 8е1ка Ка1кйа Ь!б. Было обнаружено, что изозим ΡΌΕ4 играет основную роль в контролировании биосинтеза допамина в мезэнцефалических нейронах; соответственно, ингибиторы ΡΌΕ4 могут применяться для лечения нарушений и заболеваний, связанных с допамином, или опосредованных допамином в мезэнцефалических нейронах и около них, Уатакй1!а е! а1., Кο1^р^ат, а ке1есЮ'е тЫЫЮг οί рЫтокрйοб^ек!е^аке Туре 4, р^οποиπсеб1у епйапсек !йе ίο^ккο1^π-^πбисеб р^οтο!^οπ οί бοрат^πе Ьюкуп!е818 1п рптагу си1!игеб га! текепсеркаЛс пеигопк, 1рп. 1. ΡΙκιοι-π-κοΡ 75 91-95, 1997.
Кроме того, РОЕ4-ингибирующие соединения формулы (1.0.0) могут применяться для лечения артериосклеротической деменции и подкорковой деменции. Артериосклеротическая деменция, называемая также сосудистой демен цией и деменцией с множественным инфарктом, представляет собой деменцию с постепенным ухудшением течения в виде ряда небольших ударов и нерегулярного распределения нейрологических дефицитов, вызванных цереброваскулярным заболеванием. Подкорковая деменция вызывается повреждениями, поражающими подкорковые структуры мозга и характеризуется потерей памяти с замедленными переработкой информации и интеллектуальными ответами. Она включает деменции, которые сопровождают хорею Хантингтона, болезнь Вилсона, паралич и таламические атрофии.
8.16 Другие терапевтические применения.
Было показано, что ингибиторы ΡΌΕ4 могут применяться для лечения ишемического реперфузионного повреждения, Вкск е! а!., Эе1ауеб !геа!теп! νίίΒ гойргат рго!ес!к адатк! пеню па 1 батаде ίο11ονί^ дкЬа1 1ксйет1а т га!к, Nеи^οКерο^ι 8 3829-3832, 1997 и Ве1ауеν е! а1. ΡΐΌΕΠίοιι адтпк! Ъ1οοб-Ъ^а^π Ьатег б1кгир!юп 1п йса1 сегеЬга1 1ксйет1а Ьу !йе Туре IV рйοкрйοб^ек!е^аке тЫЫЮг ВВВ022: а ^иаπ!^!аί^νе к!ибу, Вгат Кек. 787 277-285, 1998; для лечения аутоиммунных диабетов, Ыапд е! а1., Тйе рЫтокрйοб^ек!е^аке тЫЫЮгк репЮхйуШпе апб гойргат ргехегИ б1аЬе!ек ш NΟ^ тке, О1аЪе!ек 47 570575, 1998; для лечения ретинального аутоиммунитета, Хи е! а1., ΡιόΕΗλό еίίес! οί Ле Туре IV р^р^б^^еш^ шЫМкг гойргат ш ΕАυ: рга!ес!юп 1к тберепбеп! οί !йе 1Ь-10-тбистд пс!1уйу, тх'ек!. Οрйίйа1тο1. Укиа1 8с1. 40 942-950, 1999; для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии, К1т апб Ьетег, Туре 4 сусйс абегтокте тοποрйοкрйа!е р^р^б^^еш^ ак а !йегареи!к адеп! т сйгошс 1утр1тосуйс 1еикет1а, Ε1οο6 92 2484-2494, 1998; для лечения ВИЧ инфекций, Апде1 е! а1., ^Иргат, а кресШс Туре IV р^р^б^^еш^ хп^Ы^, 1к а рο!еπ! хп^Ый! οί НГУ1 гер1ка!юп, АГО8 9 1137-1144, 1995 и №1хагго е! а!., Iηй^Ъ^ί^οπ οί р^р^б^^еш^ Туре IV кирргеккек йитап ^ттиποбеί^с^еπсу Х1гнк Туре 1 гер1ка!юп апб су Юк те рюбн^ю!! ш рптагу Т се11к: ^πνο1νетеπ! οί ΝΡ-карраВ апб №АТ, 1. V^^ο1. 72 4712-4720,1998; для лечения красной волчанки, ΙΡ 10067682 (1998) на имя Ρи^^каνа Гкат!. Ст Ь!б.; для лечения заболевания почек и мочеточника, ΌΕ 4230755 (1994) на имя 8сйегтд АС; для лечения мочеполовых и желудочно-кишечных нарушений, \О 94/06423 на имя 8сйегтд АС; и для лечения заболеваний простаты, \О 99/02161 на имя Ρο^кктаππ и \О 99/02161 на имя 8йе£
В соответствии с приведенными выше описаниями, следует понимать, что соединения формулы (1.0.0) могут применяться для результативного лечения одного или нескольких членов, выбранных из группы заболеваний, нарушений и состояний, в состав которой входят астма любого типа, этиологии или патогенеза или астма, которая выбрана из группы, состоящей из атопической астмы; не атопической астмы; аллергической астмы; атопической, бронхиальной, Ι^Ε-опосредованной астмы; бронхиальной астмы; эссенциальной астмы; подлинной астмы; врожденной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды; эссенциальной астмы неизвестного или неочевидного происхождения; не атопической астмы; бронхитической астмы; эмфизематозной астмы; астмы, вызванной упражнениями; профессиональной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией; неаллергической астмы; начальной стадии астмы; синдрома стридора у детей;
хроническое или острое сужение просвета бронхов; хронический бронхит; обструкция малых дыхательных путей и эмфизема;
обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза или обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из астмы; пневмокониоза; хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного легочного заболевания (СОБЭ); СОБО, которое включает хронический бронхит, легочную эмфизему или связанную с ней одышку; ί.ΌΡΟ, которое характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКО 8) и обострения гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии;
пневмокониоз любого типа, этиологии или патогенеза или пневмокониоз, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из алюминоза, заболевания, встречающегося у рабочих, контактирующих с алюминиевой рудой; антракоза или астмы шахтеров; асбестоза или астмы слесарей-паропроводчиков; халикоза или заболевания резчиков по камню; птилоза, вызванного вдыханием пыли от перьев страусов; сидероза, вызванного вдыханием частиц железа; силикоза или заболевания шлифовальщиков; биссиноза или хлопково-пылевой астмы; и талькового пневмокониоза;
бронхит любого типа, этиологии или патогенеза или бронхит, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из острого бронхита; острого ларинготрахеального бронхита; арахидного бронхита; катарального бронхита; крупозного бронхита; сухого бронхита; инфекционного астматического бронхита; продуктивного бронхита; стафиллококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита;
бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза или бронхоэктаз, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза; мешкообразного бронхоэктаза; веретенообразного бронхоэктаза; капиллярного бронхоэктаза; кистозного бронхоэктаза; сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза;
сезонный аллергический ринит; или постоянный аллергический ринит; или синусит любого типа, этиологии или патогенеза; или синусит, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита; острого или хронического синусита и синусита решетчатой, лобной, верхнечелюстной или клиновидной пазух;
ревматоидный артрит любого типа, этиологии или патогенеза или ревматоидный артрит, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из острого артрита; острого подагрического артрита; хронического воспалительного артрита; дегенеративного артрита; инфекционного артрита; артрита Лайма; пролиферативного артрита; псориатического артрита и позвонкового артрита;
подагра, а также лихорадка и боль, связанные с воспалением;
связанное с эозинофилами нарушение любого типа, этиологии или патогенеза или связанное с эозинофилами нарушение, которое представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из эозинофилии; легочной инфильтрационной эозинофилии; синдрома Лоффлера; хронической эозинофильной пневмонии; тропической легочной эозинофилии; бронхопневмонического аспергиллеза; аспергилломы; гранулемы, содержащей эозинофилы; аллергического гранулематозного ангиита или синдрома ЧургШтраусса (СЬцгд-81гаизз); нодозного полиартерита (ГАЩ и системного некротизирующего васкулита;
атопический дерматит; или аллергический дерматит; или аллергическая или атопическая экзема;
крапивница любого типа, этиологии или патогенеза или крапивница, которая представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из имммунно-опосредованной крапивницы; комплемент-опосредованной крапивницы; крапивницы, вызванной уртикариогенным веществом; крапивницы, вызванной физическим агентом; стресс-индуцированной крапивницы; идиопатической крапивницы; острой крапивницы; хронической крапивницы; ангиоэдемы; холинэргической крапивницы; холодной крапивницы в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме; контактной крапивницы; гигантской крапивницы или папулезной крапивницы;
конъюнктивит любого типа, этиологии или патогенеза или конъюнктивит, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из актинического конъюнктивита; острого катарального конъюнктивита; острого контагиозного конъюнктивита; аллергического конъюнктивита; атопического конъюнктивита; хронического катарального конъюнктивита;
гнойного конъюнктивита и хронического двустороннего конъюнктивита;
увеит любого типа, этиологии или патогенеза или увеит, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из воспаления всего или части увеального тракта; переднего увеита; ирита; циклита; иридоциклита; грануломатозного увеита; негрануломатозного увеита; факоантигенного увеита; заднего увеита; хориоидита и хориоретинита;
псориаз;
рассеянный склероз любого типа, этиологии или патогенеза или рассеянный склероз, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из первичного прогрессирующего рассеянного склероза и рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза;
аутоиммунные/воспалительные заболевания любого типа, этиологии или патогенеза или аутоиммунное/воспалительное заболевание, которое представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических нарушений; гемолитической анемии; апластической анемии; чистой анемии красных кровяных клеток; идиопатической тромбоцитопенической пурпуры; системной красной волчанки; полихондрита; склеродермы; гранулематоза Вегенера; дерматомиозита; хронического активного гепатита; тяжелой миастении; синдрома Стивенса-Джонсона; идиопатического спру; аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника; язвенного колита; болезни Крона; эндокринной офтальмопатии; болезни Грейвса; саркоидоза; альвеолита; хронического гиперчувствительного пневмонита; первичного биллиарного цирроза; ювенильного диабета или сахарного диабета типа I; переднего увеита; грануломатозного или заднего увеита; высушивающего кератоконъюнктивита; эпидемического кератоконъюнктивита; диффузного интерстициального легочного фиброза или интерстициального фиброза легких; идиопатического легочного фиброза; кистозного фиброза; псориатического артрита; гломерулонефрита с нефротическим синдромом или без него; острого гломерулонефрита; идиопатического нефротического синдрома; нефропатии с минимальными изменениями; воспалительных/гиперпролиферативных кожных заболеваний; псориаза; атопического дерматита; контактного дерматита; аллергического контактного дерматита; доброкачественной семейной пузырчатки; эритематозной пузырчатки; листовидной пузырчатки и обыкновенной пузырчатки;
профилактика отторжения аллогенного трансплантанта после трансплантации органа;
воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ) любого типа, этиологии или патогенеза или воспалительное заболевание кишечника, которое представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из язвенного колита (ИС);
коллагенового колита; полипозного колита; трансмурального колита и болезни Крона (СО);
септический шок любого типа, этиологии или патогенеза или септический шок, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из почечной недостаточности; острой почечной недостаточности; кахексии; малярийной кахексии; гипофизарной кахексии; уремической кахексии; кардиальной кахексии; супраренальной кахексии или болезни Аддисона; связанной с раком кахексии; и кахексии как следствия инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
повреждение печени;
легочная гипертония и вызванная гипоксией легочная гипертония;
заболевания, связанные с костной недостаточностью; первичный остеопороз и вторичный остеопороз;
нарушения центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза или нарушение центральной нервной системы, которое представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из депрессии, болезни Паркинсона; ухудшения способности к обучению и памяти; поздней дискинезии; наркотической зависимости; атеросклеротического слабоумия; и слабоумия, сопровождающего хорею Хантингтона, болезнь Вилсона, паралич и таламические атрофии;
инфицирование, особенно инфицирование вирусами, где такие вирусы увеличивают продукцию ΊΝΕ-α в организме хозяина или где такие вирусы являются чувствительными к повышающей регуляции ТИЕ-а в организме хозяина, так что на их репликацию или другие жизненно важные функции оказывается неблагоприятное влияние, включающие вирус, который представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из Н1У-1, Н1У-2 и Н1У-3; цитомегаловируса, СМУ; вируса гриппа; аденовирусов; и вирусов герпеса, включающих Негрез хоз1ег и Негрез знпр1ех;
инфицирование дрожжами и грибками, где указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к повышающей регуляции ΪΝΕ-α или стимулируют продукцию ΊΝΕ-α в организме хозяина, например грибковый менингит; в особенности при введении вместе с другими лекарственными средствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включающими, не ограничиваясь ими, полимиксины, например полимицин В; имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол; триазолы, например флюконазол и итраназол; и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В;
ишемическое реперфузионное повреждение; аутоиммунные диабеты; почечный аутоиммунитет; хроническая лимфоцитарная лейкемия; ВИЧ инфекции; красная волчанка; заболе вание почек и мочеточника; мочеполовые и желудочно-кишечные нарушения и заболевания простаты.
Подробное описание изобретения 9.0 Сочетание с другими лекарственными средствами и терапиями.
Настоящее изобретение рассматривает воплощения, в которых соединения формулы (1.0.0) являются единственным терапевтическим средством, которое используется в способе лечения, описанном в данном документе, причем используемое одно или чаще вместе с фармацевтически приемлемым носителем для получения пригодной дозированной формы для введения пациенту. Другие воплощения настоящего изобретения предусматривают сочетания соединения формулы (1.0.0) с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения пациенту с получением некоторых особенно желательных терапевтических конечных результатов. Второй и т. д. терапевтический агент может также представлять собой одно или более соединение формулы (1.0.0) или один или более из ингибиторов ΡΌ84, известных в области техники и детально описанных в данном документе. Более типично, второй и т. д. терапевтический агент выбирают из различных классов терапевтических агентов. Эти избранные случаи подробно описаны ниже.
Подразумевается, что используемые в настоящем описании термины совместное введение, совместно введенный и в сочетании с, относящиеся к соединениям формулы (1.0.0) и одному или нескольким другим терапевтическим агентам означают, относятся и включают следующее: (а) одновременное введение такого(их) соединения(й) и лекарственного(ых) средства(средств) субъекту, в случае, когда они входят в состав одной дозированной формы, которая высвобождает указанные компоненты, по существу, одновременно в организме упомянутого пациента; (Ь) по существу, одновременное введение такого сочетания соединения(й) и лекарственного(ых) средства(средств) субъекту, нуждающемуся в лечении, в случае когда они входят в состав отдельных дозированных форм, которые потребляются, по существу, одновременно указанным пациентом, причем указанные компоненты высвобождаются, по существу, одновременно в организме упомянутого пациента; и (с) последовательное введение такого(их) соединения(й) и лекарственного(ых) средства(средств) субъекту, нуждающемуся в лечении, в случае когда они входят в состав отдельных дозированных форм и вводятся последовательно с некоторыми значительными временными интервалами, причем указанные соединения высвобождаются, по существу, в различное время в организме упомянутого пациента; и (б) последовательное введение такого(их) соединения(й) и лекарственного(ых) средства(средств) субъекту, нуждающемуся в лечении, в случае когда они представлены в виде одной дозированной формы, которая высвобождает указанные компоненты в контролируемом режиме, причем они совместно, последовательно, и/или с наложением потребляются одновременно, и/или в различное время упомянутым пациентом.
9.1 Применение с ингибиторами биосинтеза лейкотриенов: ингибиторами 5-липоксигеназы (5-Ь0) и антагонистами белка, активирующего 5-липоксигеназу (Б^АΡ).
Одно или несколько соединений формулы (1.0.0) используют в сочетании с ингибиторами биосинтеза лейкотриенов, т.е. ингибиторами 5липоксигеназы и антагонистами белка, активирующего 5-липоксигеназу, что образует воплощения настоящего изобретения. Как уже упоминалось выше, 5-липоксигеназа относится к одной из двух групп ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты, к другой группе относятся циклооксигеназы, СОХ-1 и СОХ-2. Белок, активирующий 5-липоксигеназу, представляет собой мембраносвязанный, связывающий арахидонат белок размером 18 кДа, который стимулирует превращение клеточной арахидоновой кислоты под действием 5липоксигеназы. Арахидоновая кислота превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-НРЕТЕ) и данный путь через ряд событий приводит к продукции воспалительных лейкотриенов; следовательно, блокирование белка, активирующего 5-липоксигеназу, или фермента 5-липоксигеназы как такового, является желательной целью для благотворного вмешательства в данный путь. Одним таким ингибитором 5-липоксигеназы является зилейтон, представленный формулой (0.1.14), приведенной выше. К классам ингибиторов синтеза лейкотриенов, которые могут применяться для получения терапевтических сочетаний с соединениями формулы (1.0.0), относятся следющие:
(a) редокс-активные агенты, которые включают Ν-гидроксимочевины; Ν-алкилгидроксамидные кислоты; селенит; гидроксибензофураны; гидроксиламины; и катехолы; см. БогбНи!сЫпкоп е! а1., 5-Ырохудепаке,Апп. Кеу. Вюсйет. 63 383-417,1994; \Уейхе1 апб \Уепбе1, 8е1епоеп/утек геди1а!е !1е асйуйу оГ 1еикосу!е 5-11рохудепаке У1а !1е регох1бе !опе, 1. Вю1. СНет. 268 у 6288-92,1993; В_)отк!еб! е! а1. 8е1епйе тсиЬа!еб \νί11ι NА^ΡН апб таттайап !Ыогебохт гебис!аке у1е1бк ке1ешбе, \\'1ис11 тЫЬйк Ирохудепаке апб сНапдек !1е е1ес!гоп крт гекопапсе крес!гит оГ !1е асйуе кйе 1гоп, ВюсНеп'ик!гу 35 8511-6, 1996; апб 81е\\'аг1 е! а1., 8!гис!игеасбуйу ге1айопкЫрк оГ Ν-йубгохуигеа 5Нрохудепаке тЫЬйогк, 1. Меб. СНет. 40 195568,1997;
(b) алкилирующие агенты и соединения, которые взаимодействуют с 8Н-группами и, как было обнаружено, ингибируют синтез лейкотриенов ш уйго; см. Ьагккоп е! а1. , ΕΓΚ^ оГ 1
100 сЫο^ο-2,4,6-!^^η^!^οЬеηζеηе ои 5-1^рοxуβеηаке αοίινιΐν аиб се11и1аг кикоГпеие куиШекк, Вюс1ет. ΡΗα™α^1. 55 863-71,1998; и (с) конкурентные ингибиторы 5-липоксигеназы на основе тиопираноиндольных и метоксиалкилтиазольных структур, которые могут действовать как нередокс ингибиторы 5липоксигеназы; см. Εο^б-Ни!сН^ηкοη е! а1., 1Ь1б.; аиб Нате1 е! а1., 8иЬк!1!и!еб (рупбу1те!1оху^-рЫН-киек ак ро!еи! аиб ога11у ас11те 5Ирохудеиаке тЫЬбогк - куиШекк, Ью1од1са1 ргоГбе, аиб рЬагтасоктебск οί Ь-739,010, I. Меб. С1ет. 40 2866-75,1997.
Наблюдение, что арахидоноил гидроксиамат ингибирует 5-липоксигеназу, привело к открытию применяемых в клинике селективных ингибиторов 5-липоксигеназы, таких, как производные Ν-гидроксимочевины, зилейтон и АВТ-7 61, представленные формулами (0.1.14) и
Другим соединением, относящимся к Νгидроксимочевинам, является фенлейтон (АЬЬо!!-76745), представленный формулой (5.2.2):
сн3 о фенлейтон (52.2)
Зилейтон защищен патентом США 4873259 (8иттегк е! а1.), выданном на имя АЬЬоИ ЬаЬога!опек, который раскрывает индол-, бензофуран-, и бензотиофенсодержащие соединения, ингибирующие липоксигеназу, которые могут быть представлены формулой (5.2.3) :
ζ
(52.3) где Κι обозначает Н; (СгС4)алкил; (СгС4)алкенил; или ΝΚ2Κ3, где К2 и К3 обозначают Н; (С1-С4)алкил; или ОН; X обозначает О; 8; 8О2 или ΝΚ4, где К4 обозначает Н; (С1-С6)алкил; (С1С6)алканоил; ароил или алкилсульфонил; А обозначает (С1-С6)алкилен; или (С2-С6)алкенилен; и равно 1-5; Υ обозначает Н; галоген; ОН; СИ галогензамещенный алкил; (СгС12)алкил; (С2С12)алкенил; (СгС12)алкокси; (С3-С8)циклоалкил; (С1-С8)тиоалкил; арил; арилокси; ароил; (С1-С12)арилалкил; (С2-С12)арилалкенил; (С1-С12) арилалкокси; (С1-С12)арилтиоалкокси; или замещенные производные арила; арилокси; ароила; (С1-С12)арилалкила; (С1-С12) арилалкенила; (С1-С12)арилалкокси; (С1-С12)арилтиоалкокси, где упомянутый заместитель обозначает галоген; ΝΟ2; СN или (С1-С12)алкилалкокси и -галогензамещенный алкил; Ζ обозначает О или 8, а М обозначает Н; фармацевтически приемлемый катион; ароил; или (СгС12)алканоил.
Родственные соединения раскрыты в патентах США 4769387 (8иттегк е! а1.); 4822811 (8иттегк); 4822809 (8иттегк аиб 81е^аг1); 4897422 (8иттегк); 4992464 (8иттегк е! а1.); и 5250565 (Вгоокк аиб 8иттегк); каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте, как если бы был полностью приведен в настоящем описании.
Зилейтон или любое из приведенных выше его производных сочетают с соединениями формулы (1.0.0) с образованием воплощений настоящего изобретения.
Фенлейтон раскрыт в патентах США 5432194; 5446062; 5484786; 5559144; 5616596; 5668146; 5668150; 5843968; 5407959; 5426111; 5446055; 5475009; 5512581; 5516795; 5476873; 5714488; 5783586; 5399699; 5420282; 5459150; и 5506261, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте, как если бы был полностью приведен в настоящем описании.
Дальнейшие описания таких ингибиторов 5-липоксигеназы и синтеза воспалительных лейкотриенов на основе Ν-гидроксимочевины и родственных соединений можно найти в заявках \\'О 95/30671; \\'О 96/02507; \\'О 97/12865; \\'О 97/12866; \\'О 97/12867; \\'О 98/04555; и \\'О 98/14429.
Тепоксалин является двойным ингибитором СОХ/5-ЬО с кратковременной активностью т νΐνο, который привел к разработке двух рядов гибридных соединений, которые являются Νгидроксимочевинами и гидроксамовыми кислотами формул (5.2.4) и (5.2.5), соответственно
(5^.4) (Б.2.6) где К2-К4 обозначают Н; С1; СН3; этил; изопропил или н-пропил; или К3 и К4 вместе обозначают (СН2)5 или (СН2)2О(СН2)2; и К5 обозначает метил; этил; изопропил; метокси; трифторметил; хлорметил; этилпропионат; фенил; 2фурил; 3-пиридил; или 4-пиридил. См. Соиио11у е! а1., Ν-Нубгохуигеа аиб Кубгохаинс ас1б тЫЬбогк οί сус1оохудеиаке аиб 5-11рохудеиаке, Вюогдатс & Меб1ста1 С1ет1к!гу Ье!!егк 9 979984, 1999.
Другим соединением Ν-гидроксимочевины является АЬЬо!!-79175, представленный формулой (5.2.6)
101
102 или фенил, моно- или дизамещенный С1, Р, Вг,
СН3, ОСН3, 8СН3, 8О2, 8О2СН3, СР3 или изопропилом. Предпочтительное соединение имеет
АЬЬо!!-7 9175 имеет более длительный период действия, чем зилейтон; Вгоокз е! а1., I.
Ρйа^т. Εxр. Тйегареи!. 272 724. 1995.
Еще одним соединением Ν-гидроксимочевины является АЬЬо!!-85761, представленный
АЬЬоН-85761 (52.7)
АЬЬо!!-85761 доставляется в легкие в виде гомогенного, физически стабильного и практически монодисперсного аэрозоля; Сир!а е! а1., Ρи1тоηа^у бейуегу оГ !йе 5-11рсху депазе тй1Ь1!ог, АЬЬо!!-85761, т Ьеад1е бодз, 1п!ета!юпа1 боигпа1 оГ Ρйа^тасеи!^сз 147 207-218, 1997.
Фенлейтон, АЬЬо!!-79175, АЬЬо!!-85761 или любое из описанных выше производных этих соединений или тепоксалина в сочетании с соединениями формулы (1.0.0) являются примером осуществления настоящего изобретения.
С момента выяснения биосинтетического метаболизма 5-БО продолжается обсуждение более выгодного подхода: ингибировать ли фермент 5-липоксигеназу или использовать антагонисты пептидных или непептидных лейкотриеновых рецепторов. Можно предположить, что ингибиторам 5-липоксигеназы следует отдать предпочтение перед антагонистами БТрецептора, поскольку ингибиторы 5-липоксигеназы блокируют действие Всего набора продуктов 5-БО, в то время как спектр действия БТантагснистов не столь широк. Тем не менее, формула настоящего изобретения включает в себя комбинации соединений формулы (1.0.0) как с БТ-антагонистами, так и с 5-БОингибиторами, как это будет описано далее. Описанные выше ингибиторы 5-липоксигеназы с химической структурой, не входящей в класс Ν-оксимочевин и гидроксамовых кислот, также использовались в сочетании с соединениями формулы (1.0.0). Это является дальнейшим развитием реализации настоящего изобретения. Примером такого иного класса могут служить N-(5-замещенные)тиофен-2-алкилсульфонами-
Дальнейшее описание этих соединений можно найти в Веегз е! а1., Ν-(5-3η^!ϊ!η^6) !йюрйепе-2-а1ку1зи1Гопат1без аз ро!еп! тЫЬйогз оГ 5-11рохудепазе, Вюогдашс & Меб1ста1 Сйет1з!гу 5(4) 779-786, 1997.
Еще одним отличным от других классом ингибиторов 5-липоксигеназы являются 2,6-дитрет-бутилфенолгидразоны, описанные в Сиабго е! а1., 8уп!йез1з апб Ью1од1са1 еуа1иа!юп оГ 2,6б1-!ег!-Ьи!у1рйепо1 йубга/опез аз 5-11роху депазе тЫЬйогз, Вюогдашс & Меб1ста1 Сйет1з!гу 6 173-180, 1998. Соединения этого класса описываются формулой (5.2.10)
(5.2.10)
В этой формуле Не! представляет собой бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, пиридин-2ил, пиразин-2-ил, пиримидин-2-ил, 4-фенилпиримидин-2-ил, 4,6-дифенилипиримидин-2-ил, 4метилпиримицин-2-ил, 4,6-диметилпиримидин2-ил, 4-бутилпиримидин-2-ил, 4,6-дибутилпиримидин-2-ил и 4-метил-6-фенилпиримидин-2-ил.
N-(5-Замещенные)-тиофен-2-алкилсульфонамиды формулы (5.2.8), или 2,6-ди-третбутилфенолгидразоны формулы (5.2.10), или любое из описанных выше их производных в сочетании с соединениями формулы (1.0.0) представляют собой пример реализации настоящего изобретения.
Еще одним особым классом ингибиторов 5-липоксигеназы являются метокситетрагидропираны. Этот класс включает в себя и Ζеηеса ΖΏ-2138. Это соединение имеет формулу
ΖΏ-2138 обладает высокой избирательностью и высокой активностью для некоторых биологических видов при пероральном введении. Он был опробован перорально для лечения астмы и ревматоидных артритов. Дополнительная информация по ΖΏ-2138 и его производных приведена в Сгате1еу е! а1., б. Меб. Сйет., 35 2600, 1992 и в Сгате1еу е! а1., б. Меб. Сйет., 36, 295, 1993.
ды с формулой (5.2.8) ηχ^®^νη5Ο2κ· (5.2.8)
В этой формуле X представляет собой О или 8; К' означает метил, изопропил, н-бутил или фенил; а К означает н-пентил, циклогексил, фенил, тетрагидро-1-нафтил, 1- или 2-нафтил
103
104
Еще один класс ингибиторов 5-липоксигеназы включает в себя соединение СмитКлайнБичема ^шйЬКНпс ВеесЬат) 8В-210661 (фор-
Два других родственных класса ингибиторов 5-липоксигеназы включают в себя ряд пиридинилзамещенных 2-цианонафталинов и ряд 2-цианохинолинов, открытых Мегск Ргозз!. В качестве представителей этих классов ингибиторов 5-липоксигеназы можно привести соединения Ь-739,010 и Ь-746,530; эти соединения имеют формулы (5.2.13) и (5.2.14) соответственно
Р
1-739,010 Ь-746,530 (52.13) (ми)
Соединения Ь-739,010 и Ь-746,530 подробно описаны в ЭнЬе е! а1., Ошпокпез аз ро!еп! 5-Нроху депазе 1пН1Ы!огз; зуп!йез1з апб Ью1од1са1 ргой1е оТ Ь-746,530, Вюогдашс & Мебюта1 СЬет1з!гу 8 1255-1260, 1998; и в XVО 95/03309 (Рпезеп е! а1.).
Класс метокситетрагидропиранов, включающий в себя соединение 2епеса ΖΌ-2138 формулы (5.2.11), основное соединение 8В210661 формулы (5.2.12) и класс, к которому оно принадлежит, ряд пиридинилзамещенных 2цианонафталинов, включающий в себя соединение Ь-739,010, ряд 2-цианохинолинов, в состав которого входит соединение Ь-746,530, а также любое из производных описанных выше соединений, входящих в состав какого-либо из указанных классов в сочетании с соединениями формулы (1.0.0), служат примером реализации настоящего изобретения.
Помимо фермента 5-липоксигеназы еще один эндогенный агент играет заметную роль в биосинтезе лейкотриенов - белок, активирующий 5-липоксигеназу. Он обладает непрямым действием, в отличие от прямого действия 5липоксигеназы. Тем не менее, антагонисты этого активирующего белка используются для ингибирования клеточного синтеза лейкотриенов и в этом качестве в сочетании с соединениями формулы (1.0.0) являются реализацией настоящего изобретения.
Вещества, связывающиеся с белком, активирующим 5-липоксигеназу и таким образом блокирующие утилизацию существующего эндогенного пула арахидоновой кислоты, были получены из соединений, молекулы которых содержат индольные и хинолиновые структуры (см. Рогб-На!сЫпзоп е! а1., [Ь1б.; Конхег е! а1., МК-886, а ро!еп! апб зресШс 1еико1пепе Ьюзуп!Ьез1з к11нЫ1ог Ь1оскз апб геуегзез 1ке тетЬгапе аззоаакоп оТ 5-крохудепазе ш юпорЬогесЬа11епдеб 1еикосу!ез, 1. Вю1. СЬет., 265 143642, 1990; и Согеппе е! а1., {(К)-2-дшпо1т-2-у1те!Ьоху)рЬепу1-2-сус1орЬепу1)-2-сус1ореп!у1 асекс ас1б} (ВАУ х1005), а ро!еп! 1еико!пепе зуп1кез1з юЫЬйог: ейес!з оп аη!^-IдΕ сЬа11епде ш Ьитап а1тауз, 1. ΡЬа^шасо1. Εxр. ТЬег. 268 86872, 1994.
МК-591, который был назван кифлипоннатрий (с.|шТкроп зобшт), имеет формулу
Указанные выше индольные и хинолиновые классы соединений, отдельные соединения МК-591, МК-886 и ВАУ х 1005, входящие в состав этих классов, а также любые производные описанных выше соединений, входящих в состав какого-либо из указанных классов, в сочетании с соединениями формулы (1.0.0), являются примерами реализации настоящего изобретения.
9.2 Применение с антагонистами рецепторов лейкотриенов ЬТВ4, ЬТС4, ЬТО4 и ЬТУ^.
Одно или несколько соединений формулы (1.0.0) используются в сочетании с антагонистами рецепторов лейкотриенов ЬТВ4, ЬТС4, ЬТО4 и ^ТΕ4. Лейкотриены ЬТВ4 и ЬТО4 являются наиболее важными медиаторами воспалительной реакции. В следующих абзацах описываются классы антагонистов рецепторов этих лейкотриенов.
4-Бром-2,7-диметокси-3Н-фенотиазин-3оны (включая соединение Ь-651,392) являются мощными антагонистами рецептора ЬТО4. Они описаны в И8 4,939,145 (Сшпбоп е! а1.) и И8 4,845,083 (Ьаи е! а1.). Формула соединения Ь651,392 (5.2.16) приведена ниже
Класс амидиновых соединений, включающий в себя соединение СС8-25019с, описан в
И8 5,451,700 (Мотззеу апб 8иЬ), в И8 5,488,160 (Мотззеу) и в И8 5,639,768 (Мотззеу апб 8иЬ).
Типичным представителем антагонистов рецепторов ЬТВ4 является СС8-25019с; формула его представлена ниже (5.2.17)
105
106
Св8-25019с (5.2.17)
Онтазоласт, представитель класа бензоксаоламинов, являющийся антагонистом рецептора БТВ4, описан в ЕР 535521 (Апбегзке\\'Цх е! а1.) имеет формулу (5.2.18)
Онтазоласт (5.2.18)
Та же группа ученых открыла и класс бензолкарбоксимидамидов. Они являются антагонистами рецептора ЬТВ4 и описаны в АО 97/21670 (Апбегзке\\'Цх е! а1.) и в АО 98/11119 (Апбегзке\\'Цх е! а1.). Типичным представителем этого класса является соединение ВПБ 284/260; формула его представлена ниже (5.2.19)
Β11ί 2847260 (5.2.19)
Зафирлукаст является антагонистом рецепторов для ЬТС4, БТО4 и Б!Е4. Он продается в коммерческих масштабах под названием Ассо1а!е®. Он входит в состав класса производных гетероциклических амидов, описанного в и8 4,859,692 (Ветз!ет е! а1.), И8 5,319,097 (Но1оЬап апб Бб^агаз), И8 5,294,636 (Ε6\\7ιγ63 апб 8Ьегоооб), И8 5,482,963, И8 5,583,152 (Ветз!еш е! а1.) и И8 5,612,367 (Т1тко е! а1.). Формула зафирлукаста приведена ниже (5.2.20)
зафирлукаст (5.2.20)
Аблукаст является антагонистом рецептора БТО4. Он называется Ко 23-3544/001 и формула его такова (5.2.21)
аблунаст (5.221)
Монтелукаст является антагонистом рецептора БТО4. Он продается под названием 8ίηди1а1г® и описан в И8 5,565,473. Формула монтелукаста представлена ниже (5.2.22)
Прочие антагонисты рецепторов БТО4 включают в себя пранлукаст, верлукаст (МК-67
9), КС-12525, Ко-245913, иралукаст (ССБ 45715А) и ВАУ х 7195.
Описанный выше класс соединений на основе фенотиазин-3-она, включая Б-651,392, класс амидиновых соединений, включая СС825019с, класс бензоксазоламинов, в состав которого входит Онтазоласт, класс бензолкарбоксиимидамидов, типичным представителем которого является ВПЬ 284/260, производные гетероциклических амидов, включая Зафирлукаст, Аблукаст и Монтелукаст и классы соединений, к которым они принадлежат, а также любое из производных, описанных выше, принадлежащее к какому-либо упомянутому классу, в сочетании с соединениями формулы (1.0.0) служат примером реализации настоящего изобретения.
9.3 Применение с другими терапевтическими агентами с образованием прочих сочетаний.
Одно или несколько соединений формулы (1.0.0) используются вместе с другими терапевтическими и не терапевтическими агентами. Получающиеся сочетания также составляют формулу настоящего изобретения; их можно использовать для лечения разнообразных заболеваний, расстройств и состояний, описанных здесь. Вышеуказанные примеры реализации изобретения включают в себя одно или несколько соединений формулы (1.0.0) наряду с одним или несколькими соединениями типов:
(a) ингибиторы ΡΌΕ4;
(b) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-Б0) или антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу (ЕБАЕ);
(c) двойные ингибиторы 5-липоксигеназы (5-БО) и антагонисты фактора активации тромбоцитов (₽АЕ);
(б) лейкотриеновые антагонисты (БТКА), включая антагонисты БТВ4, БТС4, БТО4 и Б!Е4.
(е) антигистаминные антагонисты рецептора Нь включая цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин;
(Г) гастропротективные антагонисты рецептора Н2;
(д) агонисты α,ι- и а2-адренорецепторов сосудосуживающие симпатомиметические агенты, вводимые перорально или местно как противоотечные средства, включая пропилгексидрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, гидрохлорид нафазолина, гидрохлорид оксиметазолина, гидрохлорид тетрагидрозолина, гидрохлорид ксилометазолина и гидрохлорид этилнорэпинерфина;
(Ь) агонисты α!- и а2-адренорецепторов в сочетании с 5-липоксигеназой (5-БО);
(ί) антихолинергические агенты, включая ипратропийбромид, тиотропийбромид, окситропийбромид, пирензепин и телензепин;
(ί) агонисты в1-в4-адренорецепторов, включая метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, салбутанол, формотерол,
107
108 салметерол, тербуталин, орципреналин, мезилат билотерола и пирбутерол;
(k) теофиллин и аминофиллин;
(l) кромогликат натрия;
(т) антагонисты мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3);
(п) ингибиторы СОХ-1 (препараты типа №АЮ); селективные ингибиторы СОХ-2, включая рофекоксиб и нитроксиды препаратов №АЮ;
(о) миметики инсулиноподобных факторов роста типа I (1СЕ-1);
(р) циклезонид;
(с.|) глюкокортеоиды, вводимые путем ингаляции с пониженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, ацетонид триамцинолона, дипропионат беклометазона, будезонид, пропионат флутиказона и фуроат мометазона;
(г) ингибиторы триптазы;
(з) антагонисты фактора активации эритроцитов (₽АЕ);
(!) моноклональные антитела, активные против эндогенных воспалительных факторов;
(и) 576;
(ν) агенты фактора некроза опухолей (ТЛЕа, включая Этанерсепт, Инфликсимаб и Ό2Ε7;
(те) препараты типа ИМАКО, включая Лефлуномид;
(х) пептиды ТСК;
(у) ингибиторы интерлейкин-конвертирующего фермента (Ιί'Έ);
(ζ) ингбиторы препаратов типа 1МЕПН;
(аа) ингибиторы молекул слипания, включая антагонисты УИА-4;
(ЬЬ) катепсины;
(сс) ингибиторы МАЕ киназы:
(дд) ингибиторы 6-глюкозофосфатдегидрогеназы;
(ее) антагонисты кинин-В1- и кинин-В2рецепторов;
(££) золото в виде ауротиогруппы в сочетании с различными гидрофильными группами;
(дд) иммуносупрессивные средства, например, циклоспорин, азатиоприн и метотрексат;
(11) противоподагрические агенты, например, колхицин;
(ίί) ингибиторы ксантиноксидазы, например, аллопуринол;
(ίί) агенты, способствующие выведению из организма мочевой кислоты, например пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон;
(кк) антинеопластные агенты, в частности антимитотические препараты, включающие в себя алкалоиды барвинка, такие как винбластин и винкристин;
(11) факторы, высвобождающие гормон роста;
(тт) ингибиторы металлопротеаз матрикса (ММР), т.е. стромелизины, коллагеназы и желатиназы, а также агреканаза, в частности коллагеназа-1 (ММР-1), коллагеназа-2 (ММ₽-8), коллагеназа-3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММ33), стромелизин-2 (ММР-10) и стромелизин-3 (ММР-11);
(пп) трансформирующий фактор роста (ТСЕ у (оо) тромбоцитарный фактор роста (ΡΌ6Ε);
(рр) фактор роста фибробластов, например основной фактор роста фибробластов (ЬЕСЕ);
(с.|С|) фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов гранулоцитов (СМ-С8Е);
(гг) капсаицин;
(зз) антагонисты ΝΚ^- и ХК3-рецепторов, выбранные из группы, состоящей из ΝΙ<Ρ-608Ο 8В-233412 (талнетант) и 3-4418;
(!!) ингибиторы эластазы, выбранные из группы, состоящей из ИТ-77 и ΖΌ-0892;
(ии) агонисты А2а рецептора аденозина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
10.0 Фармацевтические композиции и препараты.
Далее рассматривается способ, по которому готовятся смеси соединений формулы (1.0.0) и других терапевтических или не терапевтических агентов (там, где это желательно) с наиболее подходящими носителями (с точки зрения фармацевтики). Таким образом, получаются лечебные формы, пригодные для различных схем лечения любого больного, а также для лечения любого заболевания, расстройства или состояния человека, находящегося на излечении.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают в себя одно или несколько описанных выше веществ-ингибиторов, являющихся предметом изобретения (а также их соли, пригодные для фармацевтики, как это также описано выше). В композиции входят также фармацевтически приемлемые носители в соответствии со свойствами и ожидаемой эффективностью этих носителей, которые хорошо известны в данной области.
Количество активного ингредиента, добавляемого к носителю для получения одной лечебной дозы, зависит от пациента и от способа введения препарата в организм. Однако следует отдавать себе отчет в том, что конкретная доза и режим лечения для данного пациента зависят от ряда факторов, включающих в себя активность используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время приема лекарства, скорость выведения препарата, комбинацию лекарств и мнение лечащего врача и серьезность конкретного заболевания. Количество активного ингредиента может зависеть и от терапевтического или профилактического агента, вместе с которым принимается ингредиент (если такой агент назначен).
109
110
Описанные выше препараты, составляющие предмет данного изобретения, можно использовать в форме кислот, эфиров или иных химических классов соединений, к которым принадлежат описанные вещества. В сферу настоящего изобретения включается и использование этих соединений в виде фармацевтически пригодных солей, полученных из различных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии с методиками, подробно описанными выше и хорошо известными в данной области. Активный компонент, включающий в себя соединение формулы (1.0.0) часто применяется в виде соответствующей соли, особенно, если в результате этого указанное соединение приобретает улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой этого активного соединения или по сравнению с какой-либо другой солью активного соединения, используемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма упомянутого активного компонента может придать такие желательные фармакокинетические свойства этому компоненту, которыми он ранее не обладал, и может даже положительно повлиять на фармакодинамику этого активного компонента в плане терапевтической активности в организме.
Фармакокинетические свойства описываемых активных ингредиентов, которые можно тем или иным способом улучшить, включают в себя, к примеру, способ переноса активного компонента через клеточную мембрану. Это, в свою очередь, может непосредственно и положительно повлиять на усвоение, распределение, биотрансформацию и выведение активного компонента. В то время как способ приема фармацевтической композиции весьма важен, и разные анатомические, физиологические и патологические факторы могут повлиять на биопригодность решающим образом, растворимость активного компонента обычно зависит от вида конкретной соли этого компонента. Далее, как это понятно специалисту, препарат в виде водного раствора усваивается организмом быстрее всего, в то время как жировые растворы и суспензии лекарств, а также препараты в твердом виде, усваиваются медленнее. Пероральное введение активного компонента является наиболее удобным способом приема с позиций безопасности, удобства и экономии. Однако на усвоение подобных пероральных форм могут неблагоприятно повлиять различные физические характеристики препарата, такие как полярность, рвота, вызванная раздражением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, разрушение под действием пищеварительных ферментов и при низких значениях рН, изменения в усвояемости препарата и перистальтики желудочно-кишечного тракта в присутствии пищи или других лекарств и метаболические превращения под действием ферментов слизи стых оболочек, кишечной флоры или печени. Однако эти проблемы, связанные с усвоением препаратов, вводимых перорально, можно преодолеть или смягчить, применяя указанные активные ингредиенты в виде иных фармацевтически приемлемых солевых форм.
Следующие фармацевтические соли являются предпочтительными: ацетаты, бесилаты, цитраты, фумараты, глюконаты, гемисукцинаты, гиппураты, гидрохлориды, гидробромиды, изетионаты, манделаты, меглумины, нитраты, олеаты, фосфонаты, пивалоаты, натрийфосфаты, стеараты, сульфаты, сульфосалицилаты, тартраты, тиомалаты, тозилаты и трометамины; однако, список приемлемых солей не исчерпывается этими солями.
В сферу настоящего изобретения включены и двойные, тройные и подобные соли, в которых соединение, составляющее предмет данного изобретения, содержит несколько групп, способных участвовать в образовании подобных фармацевтически пригодных солей. Примерами подобных множественных солей являются битартраты, диацетаты, дифумараты, дифосфаты, динатриевые соли и тригидрохлориды; возможны и другие варианты.
В фармацевтические составы, включенные в настоящее изобретение, входят одно или несколько описанных выше веществ-ингибиторов, составляющих предмет данного изобретения (или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше), наряду с фармацевтически подходящим носителем в соответствии со свойствами и ожидаемой эффективностью носителя, что хорошо известно специалистам в данной области.
Термин носитель, используемый здесь, означает подходящий разбавитель, наполнитель, адъювант, растворитель, солюбилизатор, модификатор вязкости, консервант или другой реактив, хорошо известные специалистам. Эти препараты должны придать оптимальные свойства получаемому таким образом фармацевтическому составу. В качестве иллюстрации ниже следует краткое описание носителей, подходящих с точки зрения фармацевтики, которые можно использовать в фармацевтических составах, описываемых в данном изобретении. Затем будет дано более подробное описание различных видов ингредиентов. Типичными носителями являются ионообменные составы, алюминий, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки (например, сывороточный альбумин человека), фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смесь неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, гидрогенизированные пальмовые масла, вода, соли или электролиты (например, сульфат проламина, кислый динатрийфосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия и соли цинка), коллоидный силикагель, трисиликат магния, поливинилпирролидон, препараты на основе целлюлозы (напри
111
112 мер, карбоксиметилцеллюлоза натрия), полиэтиленгликоль, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтиленполиоксипропилен и волосяной жир. Могут использоваться и другие препараты.
Точнее говоря, носители, используемые в фармацевтических составах, которые составляют предмет данного изобретения, включают разные классы и виды добавок, которые независимо выбираются из групп, описанных, в основном, в последующих абзацах.
Подкисляющие и подщелачивающие реагенты добавляют для того, чтобы получить нужный или рассчитанный заранее рН. Как подкисляющие реагенты используют уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, малоновую кислоту и пропионовую кислоту. Можно использовать и более сильные кислоты, такие как соляная кислота, азотная кислота и серная кислота, но использование их менее предпочтительно. В пул подщелачивающих реагентов входят эдетол, карбонат калия, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Можно использовать и подщелачивающие вещества, содержащие активные аминогруппы, такие как диэтаноламин и троламин.
Если фармацевтический состав предполагается вводить в виде аэрозоля под значительным давлением, то применяются аэрозольные пропелленты. К числу таких пропеллентов относятся разрешенные фторхлоруглеводороды (например, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан и трихлормонофторметан), азот или летучие углеводороды (например, бутан, пропан, изобутан или их смеси).
Если фармацевтический состав предполагается применять местно, нанося на участки кожи, которые с большой вероятностью могут подвергаться неблагоприятным воздействиям среды, а также царапинам и ссадинам, в результате чего может произойти заражение бактериями, грибками или простейшими, в состав добавляют антибактериальные и противогрибковые препараты и препараты для борьбы с простейшими. Антимикробными препаратами являются бензиловый спирт, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, сорбат калия и сорбиновая кислота. В качестве противогрибковых препаратов используют бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен и бензоат натрия.
Противомикробные консерванты добавляют в фармацевтические составы, являющиеся предметом данного изобретения, для того чтобы предотвратить рост потенциально опасных микроорганизмов, которые обычно заражают водную фазу, однако, могут иногда расти и в масляной фазе состава. Таким образом, желательно применять консерванты, растворимые как в воде, так и в масле. Такими антимикробными консервантами являются, например, алкиловые эфиры п-оксибензойной кислоты, пропионаты, феноксиэтанол, метилпарабен натрия, пропилпарабен натрия, дегидроацетат натрия, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензиловый спирт, производные гидантоина, четвертичные аммониевые соединения и катионые полимеры, имидазолидинилмочевина и этилендиаминтетраацетат натрия (ЕЭТА). Консерванты обычно используют в количествах от 0,01 до примерно 2,0% от общего веса состава.
Для защиты всех компонентов фармацевтической композиции от повреждения или разложения окисляющими реагентами, входящими в состав самой композиции или в состав среды, в которой композиция будет использована, используются антиоксиданты, например, аноксомер, аскорбилпальмитат, бутилированный оксианизол, бутилированный окситолуол, гипофосфорная кислота, метабисульфит калия, пропил-, октил- и додецилгаллаты, метабисульфит натрия, двуокись серы и токоферолы.
Для поддержания нужного рН композиции при действии внешних агентов и при сдвиге равновесия между компонентами композиции используются буферные реагенты. Буферы можно выбрать из числа известных специалистам в области составления фармацевтических композиций. Таковыми могут служить ацетат кальция, метафосфат калия, одноосновный фосфат калия и винная кислота.
Хелатообразующие реагенты применяются для того, чтобы поддерживать ионную силу фармацевтической композиции и эффективно удалять разрушающие соединения и металлы. В число их входят двукалиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и этилендиаминтетрауксусная кислота.
Дерматологически активные реагенты добавляют к фармацевтическим композициям, рассматриваемым в данном изобретении, в случаях, когда композиция будет применяться местно. В число их входят ранозаживляющие вещества, такие как производные пептидов, дрожжи, пантенол, гексилрезорцинол, фенол, гидрохлорид тетрациклина, ламин и кинетин; ретиноиды для лечения рака кожи - ретинол, третиноин, изотретиноин, этретинат, ацилтетрин и аротиноид; мягкие бактериальные препараты для лечения кожных инфекций - резорцинол, салициловая кислота, перекись бензоила, перекись эритромицин-бензоила, эритромицин и клиндамицин; противогрибковые препараты для лечения Еиеа согрогШ Писа ребШ саиШШаык и Ниса уег81со1ог, например гризеофульвин, азолы, такие как миконазол, эконазол, итраконазол, флуконазол и кетоконазол, и аллиламины - нафтифин и терфинафин; антивирусные препараты для лечения кожного простого герпеса, опоясывающего герпеса и ветряной оспы, например, ацикловир, фамцикловир и валацикловир; антигистамииные препараты для лечения почесухи и аллергического и контактного дерматитов, на
113
114 пример, дифенгидрамин, терфенадин, астемизол, лоратадин, цетризин, акривастин и темеластин; местные анестетики для снятия болевого синдрома, раздражения и зуда: бензокаин, лидокаин, дибукаин и гидрохлорид прамоксина; местные анальгетики для облегчения боли и лечения воспаления, такие, как метилсалицилат, камфора, ментол и резорцинол; местные антисептики для профилактики прониконовения инфекции - хлорид бензалкония и повидон-иод; а также витамины и их производные, такие как токоферол, ацетат токоферола, ретиновая кислота и ретинол.
Для получения стабильных лекарственных препаратов используются диспергирующие и суспендирующие вещества; в их число входят полигеенан, повидон и двуоксид кремния.
Смягчающие добавки - это вещества (предпочтительно не жирные и растворимые в воде), которые смягчают и увлажняют кожу, особенно кожу, которая стала сухой из-за интенсивной потери влаги. Эти вещества включают в состав тех фармацевтических композиций, составляющих предмет данного изобретения, которые предназначены для местного применения. В качестве таких добавок могут выступать, например, углеводородные масла и воски, эфиры триглицеридов, ацетилированные моноглицериды, метиловые и другие алкильные эфиры жирных кислот С10-С20, жирные кислоты С10С20, жирные спирты С10-С20, ланолин и его производные, эфиры многоатомных спиртов, такие как полиэтиленгликоль (200-600), полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, эфиры восков, фосфолипиды и стеролы; эмульгирующие реагенты, используемые для получения масляно-водных эмульсий; наполнители, например лаурокапрам и монометиловый эфир полиэтиленгликоля; увлажнители, например сорбитол, глицерин и гиаоуроновая кислота; мазевые основы, такие как петролатум, полиэтиленгликоль, ланолин и полоксамер; вещества, способствующие проникновению, например диметилизосорбид, моноэтиловый эфир диэтилгликоля, 1-додецилазациклопентан-2-он и диметилсудьфоксид (ЭМ8О); консерванты, к примеру, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, алкиловые эфиры п-оксибензойной кислоты, производные гидантоина, цетилпиридинийхлорид, пропилпарабен, четвертичные аммониевые соединения, такие как бензоат калия и тимерозал; компоненты с отшелушивающим действием, включая циклодекстрины; растворители, например ацетон, спирт, амиленгидрат, бутиловый спирт, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, изостеариловый спирт, метиловый спирт, хлористый метилен, минеральное масло, кокосовое масло, фосфорная кислота, полиэтиленгликоль, стеариловый эфир полиоксиэтилена 15, пропиленгликоль, диацетат пропиленгликоля, кунжутовое масло и чистая вода; стабилизаторы, такие как сахарат кальция и тимол; поверхностно-активные соединения, например лапирийхлорид, лоурет 4 (т.е. α-додецил-ω -гидрокси-поли(окси-1,2-этандиил) или монододециловый эфир полиэтиленгликоля.
Для приготовления эмульсий масло в воде, образующих основу лекарственной композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, используют эмульгирующие реагенты, в число которых входят собственно эмульгирующие и загущающие реагенты и эмульсионные добавки. К таким эмульгирующим реагентам принадлежат, например, неионные эмульгаторы - жирные спирты С)0-С20, сконденсированные с 2-20 моль окиси этилена и окиси пропилена, (С6С12)алкилфенолы, конденсированные с 2-20 моль окиси этилена, моно- и диэфиры этиленгликоля с жирными кислотами С10-С20, моноглицериды жирных кислот С!0-С20, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоли с молекулярной массой 200-6000, полипропиленгликоли с молекулярной массой 200-3000 и особенно часто сорбит, сорбитан, полиоксиэтиленсорбит, полиоксиэтиленсорбитан, гидрофильные эфиры воска, цетостеариловый спирт, олеиловый спирт, ланолиновые спирты, холестерол, моно- и диглицериды, глицерилмоностеарат, полиэтиленгликолимоностеарат, смешанные моно- и дистеариновые эфиры этиленгликоля и полиоксиэтиленгликоля, пропиленгликольмоностеарат и гидроксипропилцеллюлоза. Можно использовать и эмульгирующие реагенты, содержащие активные аминогруппы. Обычно в их число входят анионные эмульгаторы, такие как мыла на основе жирных кислот, например, натриевые, калиевые и триэтаноламиновые мыла жирных кислот С)0-С20, соли (С10-С30,)алкилсульфатов со щелочными металлами, аммонием или замещенным аммонием, (С10-С30)алкилсульфонаты и (С10-С50)алкилэтоксисульфонаты. В число других подходящих эмульгирующих реагентов входят касторовое масло и гидрогенизированное касторовое масло, лецитин и полимеры 2пропеновой кислоты с полимерами акриловой кислоты, сшитые аллиловыми эфирами сахарозы и/или пентаэритрита, обладающие разной вязкостью и различающиеся по названиям: карбомер 910, 934, 934Р, 940, 941 и 1342. Можно использовать и катионные эмульгаторы с активными аминогруппами; в число их входят эмульгаторы на основе четвертичного аммония, морфолиния и пиридиния. Сходным образом можно использовать амфотерные эмульгаторы, содержащие активные аминогруппы - кокобетаины, лаурилдиметиламинооксид и кокоилимидазолин. К числу подходящих эмульгаторов и загустителей относятся также цетиловый спирт и стеарат натрия и эмульсионные добавки - олеиновая кислота, стеариновая кислота и стеариловый спирт.
115
116
В качестве среды для лекарства используют лаурокапрам и монометиловый эфир полиэтиленгликоля.
В случаях, когда фармацевтическая композиция, описанная в данном изобретении, применяется местно, можно использовать вещества, способствующие проникновению. К таким веществам принадлежат диметилизосорбид, моноэтиловый эфир диэтилгликоля, 1-додецилазациклопентан-2-он и диметилсульфоксид (ЭМ8О). В подобные составы, как правило, входят мазевые основы, например петролатум, полиэтиленгликоль, ланолин и полоксамер, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; он может служить также поверхностно-активным веществом или эмульгатором.
Для защиты фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении, от разрушающего действия внешних микроорганизмов используют консерванты. В качестве таковых можно применять бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, алкиловые эфиры п-оксибензойной кислоты, производные гидантоина, цетилпиридинийхлорид, монотиоглицерин, фенол, феноксиэтанол, метилпараген, имидазолидинилмочевину, дегидроацетат натрия, пропилпарабен, соединения, содержащие четвертичный аммоний, в частности полимеры, такие как поликсетонийхлорид, бензоат калия, формальдегидсульфоксилат натрия, пропионат натрия и тимерозал.
Для повышения устойчивости фармацевтических композиций, рассматриваемых в настоящем изобретении, применяют секвестранты. Таковыми могут служить, например, циклодекстрины, которые представляют собой семейство природных циклических олигосахаридов. Они могут образовывать комплексы включения с рядом соединений. Размер цикла может 6, 7 и 8 остатков глюкозы; их часто называют α-циклодекстрины, β-циклодекстрины и γ-циклодекстрины соответственно. К числу подходящих циклодекстринов относятся, например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, δ-циклодекстрин и катионизированные циклодекстрины.
Для приготовления фармацевтических композиций, рассматриваемых в настоящем изобретении, в качестве растворителей используются ацетон, спирт, амиленгидрат, бутиловый спирт, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, изостеариловый спирт, метиловый спирт, хлористый метилен, минеральное масло, кокосовое масло, фосфорную кислоту, полиэтиленгликоль, стеариловый эфир полиоксиэтилена 15, пропиленгликоль, диацетат пропиленгликоля, кунжутное масло и чистую воду.
В число стабилизаторов, подходящих для этих целей, входят, например, сахарат кальция и тимол.
Для придания составам, предназначенным для местного применения, нужной вязкости и характеристик, необходимых для удобства применения, обычно используют загущающие вещества, например воски на основе цетиловых эфиров, миристиловый спирт, парафин, синтетический парафин, эмульгирующий воск, микрокристаллический воск, белый воск и желтый воск.
Для придания различных полезных свойств фармацевтическим композициям, рассматриваемым в настоящем изобретении, и для улучшения получаемых результатов, в них часто добавляют сахара. К их числу относятся моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как глюкоза, ксилоза, фруктоза, реоза, пентоза, арабиноза, аллоза, таллоза, альтроза, манноза, галактоза, лактоза, сахароза, эритроза, глицеральдегид или любая их комбинация.
Поверхностно-активные вещества применяют для придания устойчивости многокомпонентным фармацевтическим композициям, описываемым в настоящем изобретении, для улучшения свойств этих композиций и для придания нужных новых свойств указанным композициям. Поверхностно-активные вещества используются как смачивающие реагенты, противопенные реагенты, эмульгаторы, диспергирующие реагенты, вещества, способствующие прониканию, а также для уменьшения поверхностного натяжения воды. Таковыми могут служить лапирийхлорид; лоурет 4 (т.е. а-додецил-ωгидроксиполи(окси-1,2-этандиил) или монододециловый эфир полиэтиленгликоля; лоурет 9, т.е. смесь монододециловых эфиров полиэтиленгликоля, содержащих в среднем около 9 остатков окиси этилена на одну молекулу; моноэтанолоамин; ноноксинол 4,9 и 10, т.е. моно(пнонилфенил)овый эфир полиэтиленгликоля; ноноксинол 15, т.е. а-(п-нонилфенил)-ш-гидроксипента-(оксиэтилен); ноноксонил 30, т.е. а-(пнонилфенил)-ш-гидрокситриаконта-(оксиэтилен); полоксален, т.е. неионный полимер типа полиэтилен-полипропиленгликоля, молекулярная масса приблизительно 3000; полоксамер, описанный выше при обсуждении мазевых основ; стеарат полиоксила 8, 40 и 50, т.е., поли(окси-1,2-этандиил), а-гидро-ω -гидрокси-;
октадеканоат; олеиловый эфир полиоксила 10, т.е. поли(окси-1,2-этандиил), а-[(2)-9-октадеценил-ω-гидрокси-; полисорбат 20, т.е. сорбитан, моногексадеканоат, поли(окси-1,2-этандиил);
полисорбат 60, т. е. сорбитан, монооктадеканоат, поли(окси-1,2-этандиил); полисорбат 65, т.е.
сорбитан, триоктадеканоат, поли(окси-1,2этандиил); полисорбат 80, т.е., сорбитан, моно9-монодеценоат, поли(окси-1,2-этандиил); полисорбат 85, т.е. сорбитан, три-9-октадеценоат,
117
118 поли(окси-1,2-этандиил); лаурилсульфат натрия, монолаурат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмиат ссрбитана, моностеарат сорбитана, сесквиолеат ссрбитана, триолеат сорбитана и тристеарат сорбитана.
Фармацевтические композиции, рассматриваемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью очень простой методологии, которая хорошо понятна любому специалисту в данной области. В том случае, когда фармацевтические составы, представленные в настоящем изобретении, являются простыми водными растворами и/или какими-либо иными растворами, различные компоненты состава смешиваются в любом порядке, который диктуется, в основном, соображениями удобства. Вещества, относительно плохо растворимые в воде, но достаточно хорошо растворимые в каком-либо сорастворителе, который смешивается с водой, можно растворить в этом сорастворителе, а затем добавить полученный раствор к водной части носителя, получив таким образом водный раствор. В ходе этого процесса диспергирования/растворения можно использовать поверхностно-активное вещество.
Там, где фармацевтические композиции, описываемые в настоящем изобретении, предполагается использовать в виде эмульсии, компоненты фармацевтической композиции смешиваются в соответствии со следующей общей методикой. Гомогенную водную фазу вначале нагревают до 60, примерно 95°С (предпочтительно до 70, примерно 85°С) - выбор температуры зависит от физических и химических свойств компонентов, которые будут входить в эмульсию масло-в-воде. После того, как водная фаза нагреется до нужной температуры, компоненты конечной композиции, которые предполагается добавить на этой стадии, смешиваются с водной фазой и диспергируются при интенсивном перемешивании. Затем температуру воды снижают до начальной и добавляют следующие компоненты при умеренной скорости перемешивания. Смесь перемешивают от 5 до примерно 60 мин (предпочтительно от 10 до примерно 30 мин), в зависимости от вида компонентов, использованных на этих двух стадиях. Наконец, смесь охлаждают (или дают ей охладиться самой) до примерно 20-55°С и прибавляют остальные компоненты. После этого к полученной смеси добавляют воду в количестве, необходимом для достижения нужной концентрации компонентов.
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции можно приготовить в форме стерильного препарата, пригодного для инъекций, например в виде стерильной водной или масляной суспензии, которую можно применять для инъекций. Такую суспензию можно составить в соответствии с известными в этой области методиками, используя подходящие диспергирующие или смачивающие реа генты и суспендирующие реагенты. Стерильный препарат для инъекций может быть и стерильным раствором или суспензией в нетоксичном растворителе или разбавителе, пригодным для парентерального применения, например раствором в 1,3-бутандиоле; такой раствор можно использовать для инъекций. К числу приемлемых носителей и растворителей можно отнести воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды часто используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое щадящее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для приготовления лекарств для впрыскивания удобны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически пригодные масла - оливковое масло или касторовое масло, особенно в виде полиоксиэтилированных производных. В состав таких масляных растворов или суспензий могут входить также растворители на основе длинноцепочечных спиртов или диспергантов, таких как КН, НС1Х или аналогичные спирты.
Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем изобретении, могут применяться перорально в любой форме, пригодной для перорального введения. Такими формами могут быть капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы (список приемлемых форм этим не исчерпывается). В таблетках для перорального введения в качестве носителя обычно используют лактозу или кукурузный крахмал. Обычно добавляют агенты-смазки, такие как стеарат магния. Для перорального приема в виде капсул к числу удобных разбавителей относятся лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального введения требуется водная суспензия, то активный ингредиент комбинируется с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При необходимости добавляются определенные подсластители, ароматизаторы и красители. Кроме того, фармацевтические составы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут применяться в виде свечей для ректального применения. Такие свечи можно приготовить, смешав активное соединение с подходящим не раздражающим наполнителем, твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре ректальной. Такая свеча будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарство. В такие составы входят масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут также назначаться для местного введения, особенно если лечение направлено на органы или участки тела, легко доступные для местной обработки. Это, к примеру, заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Для каждого из этих участков или органов легко приго
119
120 товить подходящие составы для местной обработки.
Для местного лечения нижнего пищеварительного тракта можно использовать ректальные свечи, как это описывалось выше, или клизмы. Можно применять и активные трансдермальные пластыри.
Для местного применения фармацевтический состав можно приготовить в виде мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. В качестве носителей для местного применения соединений, рассматриваемых в данном изобретении, можно использовать минеральное масло, вазелиновое масло, белый парафин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. Можно применять и другие носители. Помимо этого, фармацевтические композиции можно применять в виде подходящего лосьона или крема, содержащих активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически пригодных носителях. Такими носителями могут служить минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода, а также другие носители.
Фармацевтические композиции, входящие в рамки данного изобретения, включают в себя и такие композиции, в которых терапевтически эффективное количество активного ингредиента, в состав которого входит соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и используемое для лечения или профилактики заболеваний, расстройств и состояний, опосредуется или ассоциируется с модуляцией активности ΡΌΕ4, как это описывалось выше. Этим композициям можно придать лекарственную форму, подходящую для системного применения. Подобные композиции будут содержать активный ингредиент в соответствующем жидком виде для введения следующими способами:
(1) инъекция или инфузия (интраартериально, интра- или трансдермально, подкожно, внутримышечно, интраспинально, интратекально или внутривенно); при этом активный ингредиент содержится (a) в растворе как растворенный компонент или (b) в негомогенной фазе эмульсии или в негомогенной фазе обратной эмульсии, которая обращается при инъекции или инфузии, причем указанные эмульсии содержат соответствующий эмульгатор, (c) в суспензии как суспендированный твердый компонент в коллоидной форме или в форме микрочастиц, причем такая суспензия содержит соответствующий суспендирующий реагент; или (2) инъекция или инфузия пролонгированного действия в соответствующие ткани или полости. При этом такая композиция обеспечивает сохранение активного компонента с последующим отложенным, пролонгированным и/или контролируемым высвобождением его для системного лечения; или (3) закапывание, ингаляция или вдувание указанной композиции в твердом виде в соответствующие ткани или полости. При этом активный компонент может содержаться (a) в твердой имплантируемой композиции, обеспечивающей отложенное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение активного компонента (b) в указанной композиции, предназначенной для ингаляции в легкие, или (c) в композиции, предназначенной для вдувания в соответствующие ткани тела или полости, причем состав дополнительно может обеспечивать отложенное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение активного компонента; или (4) прием такой композиции внутрь в виде твердой или жидкой формы, подходящей для перорального применения указанного активного ингредиента. В этих композициях активный ингредиент может входить в состав (a) твердой лекарственной формы, (b) жидкой лекарственной формы.
В конкретные лекарственные формы описанных выше фармацевтических композиций включаются:
(1) свечи как особый тип имплантанта, основа которых остается твердой при комнатной температуре, но плавится при температуре тела, постепенно высвобождая активный ингредиент и насыщая им прилегающие ткани тела. При этом активный ингредиент поглощается и транспортируется, оказывая системное воздействие;
(2) твердые формы для перорального введения, выбранные из группы, которую составляют (a) оральные таблетки замедленного высвобождения, капсулы, капсулообразные таблетки, маленькие свечи, пастилки и формы, состоящие из множественных частиц;
(b) таблетки и капсулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, которая предотвращает высвобождение и усвоение препарата в желудке, обеспечивая доставку лекарства в отдаленные участки желудка пациента;
(c) оральные таблетки, капсулы и формы, состоящие из множественных частиц высвобождающие активный компонент в течение длительного промежутка времени. Такие формы обеспечивают контролируемое системное воздействие активного компонента на срок до 24 ч;
(б) быстрорастворимые таблетки;
(е) инкапсулированные растворы;
(Г) оральные пасты;
121
122 (д) гранулированные формы, включенные в пищу (или такие, которые предполагается включить в пищу) излечиваемого пациента; и (й) жидкие пероральные лекарственные формы, отобранные из группы, состоящей из растворов, суспензий, эмульсий, обратных эмульсий, эликсиров, вытяжек, тинктур и концентратов.
Фармацевтические композиции, входящие в рамки данного изобретения, включают в себя и такие композиции, в которых терапевтически эффективное количество активного ингредиента, в состав которого входит соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и используемое для лечения или профилактики заболеваний, расстройств и состояний, опосредуется или ассоциируется с модуляцией активности ΡΌΕ4, как это описывалось выше. Этим композициям можно придать лекарственную форму, подходящую для локального применения при лечении пациента. Подобные композиции содержат активный ингредиент в соответствующем жидком виде для введения следующими способами:
(1) местные инъекция или инфузия (интраартериально, интраартикулярно, интрахондриально, интракостально, интрацистально, интраили трансдермально, интрафазикулярно, интралигаментарно, интрамедулярно, интраназально, интраневрально, интраокулярно, т.е. при офтальмологических назначениях, интраостеально, внутритазово, интраперикардиально, интраспинально, интрастернально, интрасиновиально, интратарсально или интратекально); включая компоненты, которые обеспечивают отложенное, контролируемое и/или пролонгированное высвобождение этого активного компонента в указанном месте; при этом активный ингредиент содержится (a) в растворе как растворенный компонент, (b) в негомогенной фазе эмульсии или в негомогенной фазе обратной эмульсии, которая обращается при инъекции или инфузии, причем указанные эмульсии содержат соответствующий эмульгатор, или (c) в суспензии как суспендированный твердый компонент в коллоидной форме или в форме микрочастиц, причем такая суспензия содержит соответствующий суспендирующий реагент, или (2) инъекция или инфузия пролонгированного действия для применения указанного активного компонента в соответствующем локальном участке. При этом такая композиция обеспечивает сохранение активного компонента с последующим отложенным, пролонгированным и/или контролируемым высвобождением его в этом локальном участке. Одновременно подобная композиция включает в себя компоненты, которые дают возможность активному компоненту проявить преимущественно мест ную активность, сохраняя лишь остаточную системную активность. Или же указанная композиция содержит указанный активный игредиент в подходящей твердой форме, для применения указанного ингибитора посредством (3) закапывания, ингаляции или вдувания указанной композиции в указанный локальный участок. При этом активный компонент может содержаться (a) в твердой имплантируемой композиции, которая устанавливается в указанном локальном участке, причем указанная композиция дополнительно обеспечивает отложенное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение активного компонента в этом локальном участке, (b) в данной композиции, предназначенной для ингаляции в локальный участок в легких, или (c) в данной композиции, предназначенной для вдувания в локальный участок, причем указанная композиция включает в себя компоненты, которые дают возможность активному компоненту проявить преимущественно местную активность, сохраняя лишь незначительную остаточную системную активность, и дополнительно обеспечивают отложенное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение активного компонента в указанный локальный участок. Для использования в офтальмологии фармацевтическая композиция может быть составлена в виде суспензии микрочастиц в изотоническом стерильном солевом растворе с определенным значением рН или (что предпочтительнее) в виде раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с опрделенным значением рН с или без консерванотв типа бензилалконийхлорида. Кроме того, для использования в офтальмологии фармацевтические композиции можно приготовить на мазевой основе типа петролатума.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингаляции с использованием распылителя, ингалятора сухого порошка или ингалятора с фиксированной дозой. Такие композиции готовят в соответствии с методами, хорошо известными в области фармацевтических лекарственных форм и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеводородов и/или других общеизвестных солюбилизирующих или диспергирующих веществ.
Как уже упоминалось, активные ингредиенты формулы (1.0.0) настоящего изобретения можно вводить системно пациенту, подлежащему лечению, в виде фармацевтической композиции, в подходящей жидкой форме путем инъекции или инфузии. В организме пациента суще123
124 ствует большое количество участков и систем органов, которые позволяют при введении соответствующим образом приготовленной в виде лекарственной формы фармацевтической композиции с помощью инъекции или инфузии, проникать в весь организм и все системы органов пациента, проходящего курс лечения. Инъекция представляет собой введенную в соответствующую ткань единичную дозу фармацевтической композиции обычно с помощью шприца. Наиболее общие типы инъекций представляют собой внутримышечную, внутривенную и подкожную. Наоборот, инфузия представляет собой постепенное введение фармацевтической композиции в соответствующую ткань.
Наиболее принятым типом инфузии является внутривенная. Другие типы инъекций или инфузии включают внутриартериальную, внутри- или чрезкожную (включая подкожную) или интраспинальную, особенно интратекальную. В данных жидких фармацевтических композициях активный ингредиент может содержаться в растворе в виде растворенного вещества. Данный случай представляет собой наиболее общий и наиболее предпочтительный тип данной композиции, однако, при этом требуется, чтобы активный ингредиент находился в солевой форме, имеющей достаточно хорошую растворимость в воде. Вода (или физиологический раствор) является, таким образом, наиболее предпочтительным растворителем для таких композиций. Иногда могут быть использованы пересыщенные растворы, но это создает проблемы стабильности, что делает их практически неприменимыми для ежедневного использования. Если невозможно получить форму конкретного соединения, имеющую требуемую степень водорастворимости, что иногда может иметь место, специалист в данной области сможет получить эмульсию, которая является дисперсией небольших глобул одной жидкости дискретной или внутренней фазы, во второй жидкости, непрерывной, или внешней фазе, с которой она не смешивается. Две жидкости поддерживаются в эмульгированном состоянии с использованием фармацевтически приемлемых эмульгаторов. Таким образом, если активный ингредиент представляет собой нерастворимое в воде масло, его можно вводить в виде эмульсии, в которой он является дискретной фазой, также эмульсию можно использовать, когда активный ингредиент нерастворим в воде, но может быть растворен в растворителе, который не смешивается с водой. В то время как активный ингредиент наиболее часто используется в виде дискретной, или внутренней фазы, что относится к эмульсии типа масло-в-воде, его также можно использовать в виде дискретной, или внутренней фазы, обращенной эмульсии, которую обычно относят к эмульсии типа вода-в-масле. В данном случае активный ингредиент является водорастворимым и может быть введен в виде простого водного раствора. Однако, обращенная эмульсия инвертируется при инъекции или инфузии в водную среду, например, кровь, и создает преимущества при обеспечении более быстрой и эффективной дисперсии активного ингредиента в данную водную среду, чем та, что может быть получена с применением водного раствора. Обращенные эмульсии готовят с использованием подходящих фармацевтически приемлемых эмульгирующих агентов, хорошо известных в области техники. В случае, если активный ингредиент имеет ограниченную растворимость, его также можно вводить в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной форме или в виде микрочастиц в составе суспензии, полученной с применением подходящих фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов. Суспендированные твердые вещества, содержащие твердый ингредиент, также могут находиться в лекарственной форме в виде композиций с замедленным, отсроченным и/или контролируемым высвобождением.
В то время, как системное введение наиболее часто проводят путем инъекции или инфузии жидкости, существует много ситуаций, в которых преимущественным или даже необходимым является доставить активный ингредиент в виде твердого вещества. Системное введение твердых веществ осуществляют путем инстилляции, ингаляции или вдувания фармацевтической композиции в подходящей твердой форме, содержащей активный ингредиент. Инстилляция активного ингредиента может сопровождаться введением твердой композиции в виде трансплантанта подходящей ткани или емкости организма. Имплантант может содержать матрицу из биосовместимого и биоразрушаемого материалов, в которых диспергированы частицы твердого активного ингредиента или в которой возможно заключены глобулы или изолированные клетки жидкого активного ингредиента. Желательно, чтобы матрица разрушалась или полностью поглощалась в организме. Композиция матрицы также предпочтительно выбирается для обеспечения контролируемого, отсроченного и/или замедленного высвобождения активного ингредиента в течение продолжительных периодов времени, даже таких, как несколько месяцев.
Термин имплантант наиболее часто обозначает твердую фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, в то время как под термином депо обычно подразумевают жидкую фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, который откладывается в любой из подходящих тканей или полостей организма с образованием резервуара или пула, который медленно мигрирует в окружающие ткани и органы и постепенно становится системно распределенным. Однако данные различия не всегда жестко соблюдаются в области техники и, следовательно, под125
126 разумевается, что в объем настоящего изобретения включены жидкие имплантанты и твердые депо и даже смешанные твердые и жидкие формы для каждого случая. Суппозитории можно рассматривать как тип имплантанта, так как они включают основы, которые являются твердыми при комнатной температуре, но плавятся при температуре тела пациента, медленно высвобождая активный ингредиент, который в них импрегнирован, в окружающую ткань организма пациента, где активный ингредиент абсорбируется или транспортируется, проявляя эффект системного введения.
Системное введение также может быть дополнено ингаляцией или вдуванием порошка, т.е. композицией частиц, содержащей активный ингредиент. Например, активный ингредиент в активной форме можно ингалировать в легкие, используя общепринятые устройства для аэрозолизации готовых форм из частиц. Активный ингредиент в виде готовой формы из частиц можно также вводить путем вдувания, т. е. нагнетания или другим образом диспергирования в подходящие ткани или полости организма путем простого распыления, или с использованием общепринятых устройств для аэрозолизации готовых форм в виде частиц. Данные композиции частиц также могут быть введены в состав готовой формы для обеспечения замедленного, отсроченного и/или контролируемого высвобождения активного ингредиента в соответствии с хорошо известными принципами и материалами.
Другие способы системного введения, в которых могут быть использованы активные ингредиенты настоящего изобретения, в жидкой или твердой форме, включают чрезкожный, интраназальный и офтальмологические пути. В частности, пластыри для чрезкожного введения, полученные в соответствии с хорошо известной технологией доставки лекарств, могут накладываться на кожу пациента, подлежащего лечению, после чего активный агент вследствие его характеристик растворимости проникает через эпидермис и в дермальные слои кожи пациента, где он вовлекается в общее кровообращение пациента, обеспечивая системное распределение активного ингредиентта в течение требуемого продолжительного приода времени. Также включены имплантанты, которые помещают под эпидермальным слоем кожи, т.е. между эпидермисом и дермой кожи пациента, подлежащего лечению.
Композицию такого имплантанта получают в соответствии с хорошо известными принципами и веществами, обычно используемыми в указанной технологии доставки, и композиция может быть получена таким образом, чтобы обеспечить контролируемое, отсроченное и/или замедленное высвобождение активного ингредиента в системное кровообращение пациента. Такие субэпидермальные (субкутикулярные) имплантанты обеспечивают такую же легкость установки и эффективность доставки, как и чрезкожные пластыри, но без ограничения, связанного с деградацией, повреждением или случайным удалением вследствие экспонирования на верхнем слое кожи пациента.
В вышеприведенном описании фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент формулы (1.0.0), использованы эквивалентные выражения типа: введение, введение чего-либо и т. п., по отношению к упомянутым фармацевтическим композициям.
Подразумевается, что данные выражения в том виде, как они используются, обозначают обеспечение пациента, нуждающегося в лечении, фармацевтической композицией настоящего изобретения посредством любого из путей введения, описанного в данном описании, где активный ингредиент представляет соединение формулы (1.0.0) или его пролекарство, производное или метаболит, которые применимы при лечении заболевания, нарушения или состояния, опосредованного или связанного с модуляцией активности ΡΌΕ4 у указанного пациента. Соответственно, в объем настоящего изобретения включено любое другое соединение, которое при введении пациенту способно непосредственно или косвенным путем обеспечивать соединение формулы (1.0.0). Такие соединения рассматриваются как пролекарства, и ряд установленных процедур для получения таких пролекарственных форм соединения формулы (1.0.0) является доступным.
Дозировка и степень дозировки соединений формулы (1.0.0), эффективных для лечения или профилактики заболевания, нарушения или состояния, опосредованного или связанного с модуляцией активности ΡΌΕ4, зависит от ряда факторов, таких как природа ингибиторов, характеристики пациента, цель лечения, природа патологии, подлежащей излечению, конкретная используемая фармацевтическая композиция, а также наблюдения и выводы лечащего терапевта.
Например, когда дозированная форма является пероральной, например в виде таблетки или капсулы, подходящие уровни дозировки соединения формулы (1.0.0) будут находиться в диапазоне примерно от 0,1 мкг/кг до 50,0 мг/кг массы тела в день, предпочтительно примерно от 5,0 мкг/кг до 5,0 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно примерно от 10,0 мкг/кг до 1,0 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно примерно от 20,0 мкг/кг до 0,5 мг/кг массы тела в день активного ингредиента.
Если дозированную форму вводят местно в бронхи или легкие, например, посредством порошкового ингаллятора или распылителя, подходящие уровни дозировки соединения формулы (1.0.0) находятся в диапазоне примерно от
0,001 мкг/кг до 10,0 мг/кг массы тела в день, предпочтительно примерно от 0,5 мкг/кг до 0,5
127
128 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно примерно от 1,0 мкг/кг до 0,1 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно примерно от 2,0 мкг/кг до 0,05 мг/кг массы тела в день активного ингредиента.
Для иллюстрации диапазона ежедневных пероральных дозировок, которые могут быть использованы, как описано выше, с использованием типичных масс тела, равных 10 и 100 кг, подходящие уровни дозировки соединения формулы (1.0.0) будут находиться в диапазоне примерно от 1,0-10,0 мкг до 500,0-5000,0 мг в день, предпочтительно примерно от 50,0-500,0 мкг до 50,0-500,0 мг в день, более предпочтительно примерно от 100,0-1000,0 мкг до 10,0100,0 мг в день, наиболее предпочтительно примерно от 200,0-2000,0 мкг до 5,0-50,0 мг в день активного ингредиента, содержащего соединение формулы (1.0.0). Указанные диапазоны дозированных количеств представляют общие дозированные количества активного ингредиента в день для данного пациента. Кратность введения дозы в день будет зависеть от таких фармакологических и фармакокинетических факторов, как период полужизни активного ингредиента, который отражает его степень катаболизма и выведения, также, как минимальные и оптимальные уровни в плазме крови или в другой жидкости организма активного ингредиента, введенного пациенту, соблюдение которых обеспечивает эффективность терапии.
При принятии решения по числу доз в день и количеству активного ингредиента в одной вводимой дозе необходимо учитывать многочисленные другие факторы. Немаловажным среди других таких факторов является индивидуальный отклик пациента, подлежащего лечению. Так, например, когда активный ингредиент применяют для лечения или профилактики астмы и его вводят местно посредством аэрозольной ингаляции в легкие ежедневно в количестве от одной до четырех доз, определяющихся насадками распределяющего устройства, т.е вспрысками ингалятора, причем каждая доза содержит примерно от 50,0 мкг до 10,0 мг активного ингредиента.
Подробное описание изобретения
11. Способы получения и рабочие примеры.
Далее следует описание многочисленных способов получения, с помощью которых были получены интермедиаты, используемые для получения конкретных соединений формулы (1.0.0). Также приведены многочисленные примеры, показывающие получение конкретных соединений формулы (1.0.0). Подразумевают, что данные способы получения и примеры далее иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы, в соответствии с которыми они могут быть легко получены специалистом в данной области. Специалисту в данной области известны многие другие подходящие способы, также являющиеся доступными, а также приемлемые вариации способов, описанных ниже.
Нижеприведенное описание служит цели иллюстрации настоящего изобретения и ни в коей мере не подразумевается, что в объеме настоящего изобретения создаются ограничения, выраженные или скрытые. Приведенная формула изобретения служит цели перечисления объектов настоящего изобретения, выражения предполагаемого объема изобретения и указания его предпочтительных воплощений.
В нижеприведенных способах получения аналитические характеристики полученных соединений определяли с помощью спектрального анализа с использованием ОСМ8, ΑМΡI, ΑΡСI или термоспрейных методов. Все 2Н ЯМР спектры регистрировали на приборе с рабочей частотой 400 МГ ц.
Способ получения 1. 4-Ацетил-2-фторбензонитрил формулы (5.0.1)
Смесь 4-бром-2-фторбензонитрила (5,0 г, 20,0 ммоль), бутилвинилового эфира (12,5 г, 124,0 ммоль), 3-этиламина (4,0 г, 40,0 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (453 мг, 1,1 ммоль), ацетата талия (5,8 г, 22,0 ммоль), ацетата палладия (224 мг, 1,0 ммоль) в безводном диметилформамиде (50 мл) нагревают под азотом при 90°С в течение 3 ч. После добавления дополнительной загрузки 1,3-бис(дифенилфосфинопропана) (453 мг, 1,1 ммоль) и ацетата палладия (244 мг, 1,0 ммоль) реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 25 мл 2н. хлористоводородной кислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2х300 мл). Органические экстракты объединяют и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором, после чего сушат над сульфатом магния (Мд8О4) и концентрируют, получая масло. Масло очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:3) с получением 2,5 г конечного продукта 4-ацетил-2-фторбензонитрила в виде масла.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 2,63 (с, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,81 (м, 1Н).
Способ получения 2. 2-Фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил формулы (5.0.2)
129
130
К перемешиваемой суспензии хлорида церия (III) (4,7 г, 15,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляют по каплям 3,0 М раствор метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (6,0 мл, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С, после чего по каплям добавляют раствор 4-ацетил-2-фторбензонитрила (2,5 г, 15,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем гасят 2н. уксусной кислотой, добавляемой по каплям. Затем реакционную смесь выливают в воду (200 мл), подкисляют до рН 2 2н. уксусной кислотой, затем экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния (Мд8О4) и затем концентрируют, получая масло. Маслянистый продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:3) с получением 1,95 г конечного продукта 2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензонитрила в виде масла.
МС (т/ζ): 179 (М+, 100).
Способ получения 3. 2-(4-Аминометил-3фторфенил)пропан-2-ол формулы (5.0.3):
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензонитрила (1,95 г, 11,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С по каплям добавляют 1,0М раствор литийалюмогидрида в тетрагидрофуране (34 мл, 34,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды, затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем гасят метанолом (20 мл) при добавлении по каплям. Затем реакционную смесь разбавляют хлороформом (700 мл) и промывают водой (100 мл). Полученную суспензию фильтруют через целит, после чего органический экстракт, содержащийся в фильтрате, отделяют, сушат над сульфатом магния (Мд8О4) и концентрируют, получая 1,6 г 2-(4-аминометил-3-фторфенил) пропан-2-ол в виде смолы янтарного цвета.
ССМ8 (т/ζ): 183 (М+, 100).
Способ получения 4. Этиловый эфир 4(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (5.0.4)
К 4-хлор-5-карбоэтоксипиримидину (0,73 г) [Вгебегеск, Н. ; ИГГепЪегдег, Ρ.; 8сН\\'етег, ΕΉ. СЬет. Вег (1962) 803] в безводном диметилформамиде (15 мл) добавляют бензо[1,3]диоксол-5-ол (0,67 г) и карбонат цезия (3,2 г). Полученную смесь нагревают до 90°С в течение 2 ч перед охлаждением до температуры окружающей среды, добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом магния органическую фазу концентрируют в вакууме, получая неочищенное масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1) с получением чистого вещества, указанного в заголовке (0,76 г).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 9,07 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 5,99 (з, 2Н), 4,41 (кв, 2Н), 1,39 (т, 3Н).
ЬКМ8 (т/ζ): 289 (М+Н+).
ТСХ (этилацетат/гексан 1:1) КГ=0,58.
Способ получения 5. 4-(Бензо[1,3]диоксол5-илокси)пиримидин-5-карбоновая кислота формулы (5.0.5) цГЧ-Аж
О-/ (5.0.5)
К продукту способа получения 4 (0,76 г) в тетрагидрофуране (22 мл) и воде (3 мл) добавляют гидроксид лития (0,26 г). После 2 ч добавляют этилацетат (25 мл) и воду (25 мл) и затем органический слой удаляют. К водному слою добавляют 3н хлористо-водородную кислоту до получения рН 2. Полученный кислый слой затем экстрагируют этилацетатом (4х25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, с получением чистого соединения, указанного в заголовке в виде твердого вещества (0,60 г).
2Н ЯМР (П6-ЭМ8О): δ 9,0 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,60 (д, 1н), 6,05 (с, 2Н).
ЬКМ8 (т/ζ): 259 (М-Н+).
Способ получения 6. 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил формулы (5.0.6)
К перемешиваемому раствору пацетилбензонитрила (3,0 г, 20,0 ммоль) в тетрагидрофуране при -78°С по каплям добавляют раствор 3,0М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (7,6, 23,0 ммоль). Реакционную смесь
131
132 перемешивают при -78°С в течение 3 ч и затем гасят метанолом, добавляемым по каплям. Затем реакционную смесь выливают в воду (200 мл), подкисляют щавелевой кислотой, добавляя порциями, и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (2х200 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (1х40 мл), насыщенным раствором соли (1х40 мл), сушат над сульфатом магния (Мд8О4) и затем концентрируют с получением масла. Продукт в виде масла очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:5) с получением 1,4 г 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил в виде прозрачного масла.
ССМ8 (ш/ζ): 161 (М+, 100).
Способ получения 7. 2-(4-Аминометилфенил)пропан-2-ол формулы (5.0.7)
К перемешиваемому раствору 4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензонитрила (1,4 г, 8,7 ммоль) в тетрагидрофуране (26 мл) при 0°С добавляют раствор 1,0М литийалюмогидрида (26 мл, 26,1 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до 0°С и затем гасят метанолом, добавляя его по каплям. Затем реакционную смесь выливают в хлороформ (300 мл), промывают водой (80 мл), сушат над сульфатом магния (Мд8О4) и концентрируют, получая 1,1 г 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, Т.пл. 62-4°С.
Элементный состав для С10Н1^О: С, 74,51; Н, 6,88; Ν, 8,69. Получено: С, 72,74; Н, 8,89; Ν, 7,66.
Способ получения 8. Этиловый эфир 4-[4фторфенокси]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Соединение, указанное в заголовке, получают по способу, аналогичному описанному выше в способе получения 4, заменяя 4фторфенол на бензо[1,3]диоксол-5-ол.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 9,1 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н),
7,1 (м, 4Н), 4,4 (кв, 2Н, 1=7 Гц), 1,4 (т, 3Н, 1=7 Гц).
Способ получения 9. 4-[4-Фторфенокси] пиримидин-5-карбоновая кислота формулы (5.0.9)
Е (5.0.9)
Указанное в заголовке соединение получают из этилового эфира 4-[4-фторфенокси] пиримидин-5-карбоновой кислоты по способу, аналогичному описанному выше в способе получения 5.
2Н ЯМР (П6-ЭМ8О): δ 8,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н).
Пример 1.
2-Фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензиламид 4-(бензо [1,3] диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.1)
К 4-(бензо [1,3] диоксол-5 -илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоте (0,34 г) в безводном дихлорметане (30 мл) добавляют гидрохлорид 1- [3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,30 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,21 г) и диизопропилэтиламин (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин перед добавлением одной порцией соединения приведенного выше способа получения 3 (0,26 г), 2фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензонитрила. После перемешивания в течение 18 ч добавляют воду (25 мл) и полученную смесь затем экстрагируют дихлорметаном (3х30 мл). После сушки над сульфатом магния (Мд8О4) органический слой концентрируют под вакуумом и подвергают хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке чистого соединения в виде стеклообразной массы.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 9,40 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,0 (ушир. с, 1Н), 7,39 (т, I = 8 Гц, 1Н), 7,22-6,98 (м, 2Н), 6,86 (д, I = 8 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 4,71 (д, I = 6 Гц, 2Н), 1,55 (с, 6Н).
ЬКМ8 (ш/ζ) 426 (М+Н)+.
Пример 2.
4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензиламид 4(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.2)
133
134
Получение указанного в заголовке соединения проводили по способу приведенного выше примера 1, но с использованием 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола (способ получения 7) вместо 2-(4-аминометил-3фторфенил)пропан-2-ола.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 9,39 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,83 (ушир. с, 1Н), 7,44 (д, Ί = 8 Гц, 2Н),
7,30 (д, Ί = 8 Гц, 2Н), 6,81 (д, Ί = 8 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,56 (м, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 4,67 (д, Ί = 6 Гц, 2Н), 1,54 (с, 6Н).
ЬКМ8 (т/ζ) 408 (М+Н)+.
Пример 3.
2-Ы-(2-Хлорбензил)-1-[6-(4-фторфенокси) пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.3)
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[4-фторфенокси]пиримидин-5-карбоновой кислоты и 2-хлорбензиламина по способу приведенного выше примера 1; Т. пл. 135-7°С.
Элементный состав для С18М1зМзО2С1Г: С, 60,43; Н, 3,66; Ν, 11,74. Получено: С, 60,19; Н, 3,55: Ν, 11,63.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1.0.0) (1.0.0) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -Н, -Е или -С1,
    К2 обозначает -Н, -Е, -С1 или -СН3,
    К3 обозначает -Н или -СН3,
    ΖВ обозначает фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, индолин-2-онил, пиридил или пиразинил,
    Е обозначает -Н, -Е, -ОСН3, -ОН,
    -СН(ОН)СН3, -СН(ОН)(СН3)2, -ОС(=О)К12, -ИН8(=О)2СН3, -8(=Ο)2ΝΗ2, -ΝΗ2 или -Ы(СН3)2,
    ΖΑ обозначает фенил или пиридил, где К4 представлен дважды и обозначает -Е или -С1 или же К4 является единственным заместителем, представляющим собой -Е, -С1, -СЫ, -ΝΟ2, -ΝΉ2, -Ы(СН3)2, -СЕ3, -8СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(=О)СН3, -С(=О)ОСН3, -СОХН, -ИН8(=(ΜΊΧ или ΖΑ обозначает фенил, где два К4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и фенильным циклом, частью которого они являются, образуют индолил, хинолинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил,
    1.3- бензодитиолил, бензотиазолил, бензимидазолил или 1,4-бензодиоксанил,
    К7 и К8, каждый независимо, выбраны из группы, включающей -Н, -Е, -С1, -ОК12, (С(-С4) алкил, гидрокси (С1-С4)алкил, -СЕ3, -С(=О)ОК12, -НК^К13, гидрокси (С1-С4)алкиламино, фенил, бензил или гетероциклильный радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиридинил, тетразолил, индолил и бензимидазолил, где каждый из указанных фенильного, бензильного или гетероциклильного радикалов независимо замещен 0-2 заместителями К 10 ,
    К10 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей -Е, -С1, -СЕ3, -СИ, -ОК12, (Сг С2)алкил, гидрокси (С1-С2)алкил, -О-С(=О)К13,
    -О-С(=О)ПК12К13, -МК12К13, АК'С( О) К13, -МК12С(=О)ОК13, -МК128 (=О)2К13 и -8 (=ОЬМК12К13, и
    К12 и К13 каждый обозначают радикал, независимо выбранный из группы, включающей -Н, -(С(-С4)алкил, фенил или бензил, где указанные алкил, фенил или бензил замещены 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Е и С1.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 обозначает -Н, ΖВ обозначает фенил, фуранил или тиенил, Е обозначает -оСн3, -Он, -СН(ОН)СН3 или -СН(ОН)(СН3)2, ΖΑ обозначает фенил или пиридил, где К4 присутствует дважды и обозначает -Е или -С1, или же К4 является единственным заместителем, представляющим собой -Е, -С1, -ΟΝ, -ОСН3 или -ΝΟ2, или ΖΑ обозначает фенил, где два К4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и фенильным циклом, частью которого они являются, образуют
    1.3- бензодиоксолил, и К7 и К8, каждый независимо, выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3, -СЕ3 или -ΝΉ2.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензиламид 4-(бензо-[ 1,3]диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.1),
  4. 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензиламид 4(бензо [1,3]-диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.2),
    2-М-(2-хлорбензил)-1-[6-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.3),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2М-[4-(метокси)бензил]карбоксамид формулы (6.0.4),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2М-[(тиофен-2-ил)метил]карбоксамид формулы (6.0.5), (тиофен-2-илметил)амид 4-(бензо [1,3] ди оксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.6),
    135
    136
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2-
    N-[(фуран-2-ил)метил]карбоксамид формулы (6.0.7),
    2- N-(2-хлорбензил)-1-[6-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-6-ил]карбоксамид формулы (6.0.8),
    1-[6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2Ν-[1 -метил-1 -(4-метокси)бензил]карбоксамид формулы (6.0.9),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2Ν-[1 -метил-1 -(тиофен-2-ил)метил]карбоксамид формулы (6.0.10),
    2- N-[1-метил-1 -(тиофен-2-ил)метил]-1-[6(пиридин-3 ил)оксипиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.11), (1 -тиофен-2-илэтил)амид 4-(бензо [1,3] диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.12),
    1- [6-(5 -хлорпиридин-3 -ил)оксипиримидин5-ил]-2-N-[((3-метил)тиофен-2-ил) метил] карбоксамид формулы (6.0.13),
    2- N-[(4-метоксифенил)метил]- 1-[6-(пиридин-3 ил)оксипиримидин-5 -ил]карбоксамид формулы (6.0.14),
    2-N-[(4-хлортио фен-2-ил)метил]-1-[6-(4фторфенокси)пиримидин-5 -ил] карбоксамид формулы (6.0.15), (4-хлортиофен-2-илметил)амид 4-(бензо [1,3] диоксол-5 -илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.16),
    2-N-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-1-[6-(4фторфенокси)пиримидин-5 -ил] карбоксамид формулы (6.0.17),
    1-[6-(5 -хлорпиридин-3 -ил)оксипиримидин5-ил]-2-N-[(тиазол-2-ил)метил] карбоксамид формулы (6.0.18),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2N-[4-(1-гидроксиизопропил)бензил] карбоксамид формулы (6.0.19),
    4-(1-гидроксиэтил)бензиламид 4-(бензо [1,3] диоксол-5 -илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.20),
    2- N-(2,3-дифторбензил)-1-[6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.21),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2-
    N-(4-гидроксибензил)карбоксамид формулы (6.0.22),
    2- N-(2-хлорбензил) -1-{6-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]пиримидин-5-ил}карбоксамид формулы (6.0.23),
    2-N-(2-хлорбензил)-1-[6-(4-цианофенокси) пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.24),
    2-хлорбензиламид 4-(бензо [1,3]диоксол-5илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.25),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2N-(4-метилсульфоаминобензил)карбоксамид формулы (6.0.26),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2Ν-[1 -метил-1 -(5-хлор-2-тиофен-2-ил)метил] карбоксамид формулы (6.0.27), [1-(5-хлортиофен-2-ил)этил]амид 4-(бензо [1,3]диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.28),
    2-N-[4-(1-гидроксиизопропил)бензил] -1-[6(3-нитрофенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.29),
    1-[6-(3-цианофенокси)пиримидин-5-ил]-2N-[4-(1-гидроксиизопропил)бензил] карбоксамид формулы (6.0.30),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2N-[4-(1-гидроксиизопропил)бензил] карбоксамид формулы (6.0.31),
    2- N-[4-(1-гидроксиизопропил)бензил] -1-[6(3-трифторметилфенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.32),
    1- [6-(3 -хлорфенокси)пиримидин-5-ил]-2N-[4-(1-гидроксиизопропил)бензил] карбоксамид формулы (6.0.33),
    2- N-(2-фторбензил)-1-[6-(пиридин-3-ил) оксипиримидин-5 -ил] карбоксамид формулы (6.0.34),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2-
    N-(4-иминобензил)карбоксамид формулы (6.0.35),
    4-аминобензиламид 4-(бензо[1,3]диоксол5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.36),
    2- N-[5-(1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил]-1-[6(пиридин-3 -ил)оксипиримидин-5-ил] карбоксамид формулы (6.0.37), [5-(1-гидроксиэтил)тиофен-2-илметил]амид 4-(бензо-[ 1,3] диоксол-5 -илокси)пиримидин-5карбоновой кислоты формулы (6.0.38),
    2-N-[5-(1-гидроксиизопропил)тиофен-2ил]-1- [6-(пиридин-3 -ил)оксипиримидин-5-ил] карбоксамид формулы (6.0.39), [5-(1-гидрокси-1-метилэтил)тиофен-2-илметил] амид 4-(бензо [1,3] диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.40) ,
    2-N-[4-(1-гидроксиизопропил)бензил] -1-[6(3-метилтиофенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.41),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2N-{4-[(1-гидроксиизопропил)циклогексил]метил}карбоксамид формулы (6.0.42),
    1- [6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]-2N-[(5-метилпиразин-2-ил)метил] карбоксамид формулы (6.0.43), (5-метилпиразин-2-илметил)амид 4-(бензо [1,3]диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.44),
    2- N-(4-N,N-диметилбензил)-1-[6-(4-фторфенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.45),
    4-диметиламинобензиламид 4-(бензо [1,3] диоксол-5-илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.46),
    2-N-[(4-аминосульфонил)бензил]-1-[6-(4фторфенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.47),
    137
    138
    4-сульфамоилбензиламид 4-(бензо[1,3]диоксол-5 -илокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы (6.0.48),
    2-Ν-[4-(1 -гидроксиизопропил)бензил] -1-[6(3-метилкарбонилфенокси)пиримидин-5-ил] карбоксамид формулы (6.0.49),
    1- [6-(3 -цианофенокси)пиримидин-5-ил]-2N-{4-[(1-гидроксиизопропил)циклогексил]метил}карбоксамид формулы (6.0.50),
    2- Ν-[4-(1 -гидроксиизопропил)бензил] -1-[6(3-метоксикарбонилфенокси)пиримидин-5-ил] карбоксамид формулы (6.0.51),
    2-Ы-(2-хлорбензил)-1-[6-(3 -метилкарбонилфенокси)пиримидин-5-ил]карбоксамид формулы (6.0.52).
    4. Фармацевтическая композиция для применения при лечении субъекта, страдающего от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного изозимом ΡΌΕ4, участвующим в регуляции активации и дегрануляции эозинофилов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1.0.0) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Применение терапевтически эффективного количества соединения формулы (1.0.0) по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного изозимом ΡΌΕ4, участвующим в регуляции активации и дегрануляции эозинофилов.
  6. 6. Применение по п.5, где указанное заболевание, нарушение или состояние включает одно или несколько заболеваний, выбранных из группы, включающей астму любого типа, этиологии или патогенеза, астму, которая является заболеванием, выбранным из группы, включающей атопическую астму, не атопическую астму, аллергическую астму, атопическую, бронхиальную, 1дЕопосредованную астму, бронхиальную астму, идиопатическую астму, подлинную астму, врожденную астму, вызванную патофизиологическими нарушениями, приобретенную астму, вызванную факторами окружающей среды, эссенциальную астму неизвестного или неочевидного происхождения, неатопическую астму, бронхитическую астму, эмфизематозную астму, астму, вызванную упражнениями, профессиональную астму, инфекционную астму, вызванную бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергическую астму, начальную стадию астмы, синдром стридора у детей, хроническое или острое сужение просвета бронхов, хронический бронхит, обструкцию малых дыхательных путей и эмфизему, обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза или обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей астму, пневмокониоз, хроническую эозинофильную пневмонию, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ), СОРЭ, которое включает хронический бронхит, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, СОРЭ, которое характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром взрослых (АЯЭ8) и обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, пневмокониоз любого типа, этиологии или патогенеза, или пневмокониоз, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей алюминоз, заболевание, встречающееся у рабочих, контактирующих с алюминиевой рудой, антракоз или астму шахтеров, асбестоз или астму слесарейпаропроводчиков, халикоз или заболевание резчиков по камню, птилоз, вызванный вдыханием пыли от перьев страусов, сидероз, вызываемый вдыханием частиц железа, силикоз или заболевание шлифовальщиков, биссиноз или хлопково-пылевую астму и тальковый пневмокониоз, бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, или бронхит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей острый бронхит, острый ларинготрахеальный бронхит, арахидный бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, сухой бронхит, инфекционный астматический бронхит, продуктивный бронхит, стафиллококковый или стрептококковый бронхит и везикулярный бронхит, бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза или бронхоэктаз, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей цилиндрический бронхоэктаз, мешкообразный бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, кистозный бронхоэктаз, сухой бронхоэктаз и фолликулярный бронхоэктаз, сезонный аллергический ринит, или постоянный аллергический ринит, или синусит любого типа, этиологии или патогенеза, или синусит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей гнойный или негнойный синусит, острый или хронический синусит и синусит решетчатой, лобной, верхнечелюстной или клиновидной пазух, ревматоидный артрит любого типа, этиологии или патогенеза или ревматоидный артрит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей острый артрит, острый подагрический артрит, хронический воспалительный артрит, дегенеративный артрит, инфекционный артрит, артрит Лайма, пролиферативный артрит, псориатический артрит и позвонковый артрит, подагру, а также лихорадку и боль, связанные с воспалением,
    139
    140 связанное с эозинофилами нарушение любого типа, этиологии или патогенеза или связанное с эозинофилами нарушение, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей эозинофилию, легочную инфильтрационную эозинофилию, синдрома Лоффлера, хроническую эозинофильную пневмонию, тропическую легочную эозинофилию, бронхопневмонический аспергиллез, аспергиллому, гранулему, содержащую эозинофилы, аллергический гранулематозный ангиит или синдром Чург-Штраусса, нодозный полиартрит (ΓΑΝ) и системный некротизирующий васкулит, атопический дерматит, или аллергический дерматит, или аллергическую или атопическую экзему, крапивницу любого типа, этиологии или патогенеза или крапивницу, которая представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей иммунно-опосредованную крапивницу, комплемент-опосредованную крапивницу, крапивницу, вызванную уртикариогенным веществом, крапивницу, вызванную физическим агентом, стресс-индуцированную крапивницу, идиопатическую крапивницу, острую крапивницу, хроническую крапивницу, ангиоэдему, холинэргическую крапивницу, холодную крапивницу в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме, контактную крапивницу, гигантскую крапивницу и папулезную крапивницу, конъюнктивит любого типа, этиологии или патогенеза, или конъюнктивит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей актинический конъюнктивит, острый катаральный конъюнктивит, острый контагиозный конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, атопический конъюнктивит, хронический катаральный конъюнктивит, гнойный конъюнктивит и хронический двусторонний конъюнктивит, увеит любого типа, этиологии или патогенеза или увеит, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей воспаление всего или части увеального тракта, переднего увеита, ирита, циклита, иридоциклита, грануломатозного увеита, негрануломатозного увеита, факоантигенного увеита, заднего увеита, хороидита и хориоретинита, псориаз, рассеянный склероз любого типа, этиологии или патогенеза или рассеянный склероз, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей первичный прогрессирующий рассеянный склероз и рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, аутоиммунные/воспалительные заболевания любого типа, этиологии или патогенеза или аутоиммунное/воспалительное заболевание, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей аутоиммунные гематологические нарушения, гемолитическую анемию, апластическую анемию, чистую анемию красных кровяных клеток, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, полихондрит, склеродерму, гранулематоз Вегнера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую миастению, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическое спру, аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, ювенильный диабет или сахарный диабет Ι типа, передний увеит, грануломатозный или задний увеит, высушивающий кератоконъюнктивит, эпидемический кератоконъюнктивит, диффузный интерстициальный легочный фиброз или интерстициальный фиброз легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, псориатический артрит, гломерулонефрит с нефротическим синдромом или без него, острый гломерулонефрит, идиопатический нефротический синдром, нефропатию с минимальными изменениями, воспалительные/гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, доброкачественная семейная пузырчатка, эритематозная пузырчатка, листовидная пузырчатка и обыкновенная пузырчатка, профилактику отторжения аллогенного трансплантанта после трансплантации органа, воспалительное заболевание кишечника (ΙβΌ) любого типа, этиологии или патогенеза, или воспалительное заболевание кишечника, которое представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей язвенный колит (ИС), коллагеновый колит, полипозный колит, трансмуральный колит и болезнь Крона (СО) , септический шок любого типа, этиологии или патогенеза или септический шок, который представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, кахексию, малярийную кахексию, гипофизарную кахексию, уремическую кахексию, кардиальную кахексию, супраренальную кахексию или болезнь Аддисона, связанную с раком кахексию и кахексию как следствие инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), повреждение печени, легочную гипертонию и вызванную гипоксией легочную гипертонию, заболевания, связанные с костной недостаточностью, первичный остеопороз и вторичный остеопороз, нарушения центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза или нарушение центральной нервной системы, которое
    141
    142 представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей депрессию, болезнь Паркинсона, ухудшение способности к обучению и памяти, позднюю дискинезию, наркотическую зависимость, атеросклеротическое слабоумие и слабоумие, сопровождающее хорею Хантингтона, болезнь Вилсона, паралич и таламические атрофии, инфицирование, особенно инфицирование вирусами, при котором вирусы увеличивают продукцию ТЫР-а в организме хозяина или при котором вирусы являются чувствительными к повышающей регуляции ТОТ-а в организме хозяина, так что на их репликацию или другие жизненно важные функции оказывается неблагоприятное влияние, включающими вирус, который представляет собой вирус, выбранный из группы, включающей Н1У-1, Н1У-2 и НГУ-3, цитомегаловирус, СМУ, вирус гриппа, аденовирусы и вирусы герпеса, включающие Негрез хоз1ег и Негрез з1тр1ех, инфицирование дрожжами и грибками, где указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к повышающей регуляции Т\Р-а или стимулируют продукцию Т№-а в организме хозяина при введении вместе с другими лекарственными средствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включающими, не ограничиваясь ими, полимиксины, например, полимицин В, имидазолы, клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол, триазолы, флюконазол и итраназол, и амфотерицины, например, амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В, и ишемическое реперфузионное повреждение, аутоиммунные диабеты, ретинальный аутоиммунитет, хроническую лимфоцитарную лейкемию, ВИЧ инфекции, эритематозную волчанку, заболевание почек и мочеточника, мочеполовые и желудочно-кишечные нарушения и заболевания простаты.
  7. 7. Применение по п.6, где указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей (1) воспалительные заболевания и состояния, включающие воспаление суставов, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, хронический гломерулонефрит, дерматит и болезнь Крона, (2) респираторные заболевания и состояния, включающие астму, острый респираторный дистресс-синдром, хроническое легочное воспалительное заболевание, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей и силикоз, (3) инфекционные заболевания и состояния, включающие сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический шоковый синдром, лихорадку и миалгию как следствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, и грипп, (4) им мунные заболевания и состояния, включающие аутоиммунные диабеты, системную эритематозную волчанку, реакцию «трансплантант против хозяина», отторжение аллотрансплантанта, рассеянный склероз, псориаз и аллергический ринит, и (5) другие заболевания и состояния, включающие костно-резорбционные заболевания, реперфузионное повреждение, вторичную кахексию по отношению к инфекции или злокачественности, вторичную кахексию по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или связанному со СПИДом комплексу (АКС), образование келоида, образование рубцовой ткани, сахарный диабет типа Ι и лейкемию.
  8. 8. Сочетание соединения формулы (1.0.0) по п.1 с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей следующие соединения:
    (a) ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы (5-10) и антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу (Р1АГ), выбранные из группы, включающей зилейтон, АВТ-761, фенлейтон, тепоксалин, АЪЪоΐ!-79175, АЪЪоΐΐ-85761, ^^-замещенные) тиофен-2-алкилсульфонамиды формулы (5.2.8), 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны формулы (5.2.10), Ζеηеса ΖΌ-2138 формулы (5.2.11), 8В210661 формулы (5.2.12), пиридинилзамещенные 2-цианонафталиновые производные 1739010, 2-цианохинолиновые производные 1746530, индольные и хинолиновые соединения МК-591, МК-886 и ВАУХ1005, (b) антагонисты рецепторов лейкотриенов 1ТВ4, 1ТС4, 1ТО4 и 1ТЕ4, выбранные из группы, включающей фенотиазин-3-оновое производное 1-651392, амидиновое производное СС8-25019с, бензоксазоламиновое производное онтазоласта, бензолкарбоксимидамидное производное В111284/260, соединения зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), КС-12525, Ко-245913, иралукаст (ССГ 45715А) и ВАУх7195, (c) ингибиторы ΡΌΕ4, (б) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-10) и антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу (Р1АГ), (е) соединения, обладающие двойной активностью ингибиторов 5-липоксигеназы (5-10) и антагонистов фактора активации тромбоцитов (БАР), (Г) антагонисты лейкотриенов (1ТКАз) 1ТВ4, 1ТС4, 1ТО4 и 1ТЕ4, (д) антигистаминные антагонисты рецептора Н1 цетиризина, лоратадина, дезлоратадина, фексофенадина, астемизола, азеластина и хлорфенирамина, (й) гастропротективные антагонисты рецептора Н2, (ί) сосудосуживающие симпатомиметические средства, агонисты α1- и α2
    143
    144 адренорецепторов, вводимые перорально или местно для противоотечного применения, выбранные из группы, включающей пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид, (ί) один или несколько агонистов а1- и а2адренорецепторов, перечисленные выше в подпункте (ί), в сочетании с одним или несколькими ингибиторами 5-липоксигеназы (5-10), перечисленными выше в подпункте (а), (k) антихолинэргические средства - ипратропиум бромид, тиотропиум бромид, окситропиум бромид, пирензепин и телензепин, (l) агонисты от β1- до в4-адренорецепторов, выбранные из группы, включающей метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол и пирбутерол, (т) теофиллин и аминофиллин, (п) кромогликат натрия, (о) антагонисты мускариновых рецепторов (Μ1, Μ2 и М3), (р) ингибиторы СОХ-1 (Ν8ΑΙΌ) и Ν8ΑΙΌ на основе оксида азота, (с|) селективный ингибитор СОХ-2 рофекоксиба, (г) инсулиноподобные миметики фактора роста типа I (ЮР-1), (к) циклезонид, (ΐ) вводимые путем ингаляции глюкокортикоиды с уменьшенными системными побочными эффектами, выбранные из группы, включающей преднизон, преднизолон, флюнизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат и мометазона фуроат, (и) ингибиторы триптазы, (ν) антагонисты фактора активации тромбоцитов (ΡΑΕ), (те) моноклональные антитела, активные против эндогенных компонентов, участвующих в процессе воспаления, (х) ΙΡ1 576, (у) агенты, направленные против фактора некроза опухоли (ТИРа), выбранные из группы, включающей этанерсепт, инфликсимаб и Ό2Ε7, (ζ) ΌΜΑΚΟ, выбранные из группы, включающей лефлюномид, (аа) пептиды ТСК, (ЬЬ) ингибиторы интерлейкин-конвертирующего фермента (Ι0Έ), (сс) ингибиторы ΙΜΡΌΗ, (άά) ингибиторы молекул адгезии, включающие антагонисты У1А-4, (ее) катепсины, (ГГ) ингибиторы ΜΑΡ киназы, (дд) ингибиторы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, (1111) антагонисты кинин-Βι- и В2-рецепторов, (ίί) золото в виде ауротиогруппы в сочетании с гидрофильными группами, (р) иммунносупрессорные агенты, выбранные из группы, включающей циклоспорин, азатиоприн и метотрексат, (кк) противоподагрические агенты, выбранные из группы, включающей колхицин, (11) ингибиторы ксантиноксидазы, выбранные из группы, включающей аллопуринол, (тт) уриколитические агенты, выбранные из группы, включающей пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон, (пп) антинеопластические агенты, которые представляют собой антимитотические лекарственные средства, выбранные из группы, включающей винбластин и винкристин, (оо) стимуляторы секреции гормонов роста, (рр) ингибиторы металлопротеаз матрикса (ΜΜΡκ), выбранные из группы, включающей стромелизины, коллагеназы, желатиназы, аггреканазы, коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-10) и стромелизин-3 (ММР-11), (с|С|) трансформирующий фактор роста (ТСРв), (гг) тромбоцитарный фактор роста (ΡΩΟΓ), (кк) фибробластный фактор роста, выбранный из группы, включающей основной фибробластный фактор роста (ЬРСР), (ΐΐ) гранулоцитарный макрофаговый колониестимулирующий фактор (ΟΜ-ίΈΓ), (ии) капсаицин, (νν) антагонисты тахикининовых рецепторов ΝΚ1 и ΝΚ3, выбранные из группы, включающей ΝΚΡ-608^ 8В-233412 (талнетант) и Ό4418, (\ν\ν) ингибиторы эластазы, выбранные из группы, включающей ИТ-77 и ΖΌ-0892, и (хх) агонисты рецептора аденозина А2а.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200200739A 2000-01-31 2001-01-30 Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4 EA005028B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17928200P 2000-01-31 2000-01-31
PCT/IB2001/000125 WO2001057025A1 (en) 2000-01-31 2001-01-30 Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200739A1 EA200200739A1 (ru) 2002-12-26
EA005028B1 true EA005028B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=22655926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200739A EA005028B1 (ru) 2000-01-31 2001-01-30 Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4

Country Status (44)

Country Link
US (1) US6740655B2 (ru)
EP (1) EP1252157B1 (ru)
JP (1) JP2003522165A (ru)
KR (1) KR20020071029A (ru)
CN (1) CN1404480A (ru)
AP (1) AP2002002590A0 (ru)
AR (1) AR027336A1 (ru)
AT (1) ATE269860T1 (ru)
AU (1) AU2700301A (ru)
BG (1) BG106868A (ru)
BR (1) BR0107934A (ru)
CA (1) CA2396458C (ru)
CO (1) CO5271669A1 (ru)
CR (1) CR6714A (ru)
CZ (1) CZ20022413A3 (ru)
DE (1) DE60103976T2 (ru)
DK (1) DK1252157T3 (ru)
DZ (1) DZ3406A1 (ru)
EA (1) EA005028B1 (ru)
EE (1) EE200200426A (ru)
ES (1) ES2223772T3 (ru)
GE (1) GEP20043385B (ru)
GT (1) GT200100023A (ru)
HK (1) HK1054232A1 (ru)
HN (1) HN2001000018A (ru)
HU (1) HUP0204271A3 (ru)
IL (1) IL150486A0 (ru)
IS (1) IS6444A (ru)
MA (1) MA26871A1 (ru)
MX (1) MXPA02007465A (ru)
NO (1) NO20023614L (ru)
NZ (1) NZ519726A (ru)
OA (1) OA12170A (ru)
PA (1) PA8511301A1 (ru)
PE (1) PE20011059A1 (ru)
PL (1) PL357555A1 (ru)
PT (1) PT1252157E (ru)
SK (1) SK10342002A3 (ru)
SV (1) SV2001000298A (ru)
TN (1) TNSN01019A1 (ru)
TR (1) TR200402292T4 (ru)
UY (1) UY26570A1 (ru)
WO (1) WO2001057025A1 (ru)
ZA (1) ZA200206034B (ru)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2206801A (en) * 1999-12-24 2001-07-09 Alan Leslie Cripps Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
YU39503A (sh) * 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
MXPA03006886A (es) 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Derivados amida de acido tiazolilico, oxazolilico, pirrolilico e imidazolilico utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
SK8792003A3 (en) * 2001-01-31 2004-09-08 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them
DE60203652T2 (de) * 2001-01-31 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme
ATE305467T1 (de) * 2001-01-31 2005-10-15 Pfizer Prod Inc Als inhibitoren von pde4-isozymen geeignete etherderivate
MXPA03010679A (es) * 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
KR20040007583A (ko) * 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 연골 질환의 재생치료용 조성물
DE10142176A1 (de) * 2001-08-29 2003-03-27 Eucro Europe Contract Res Gmbh Verwendung einer Kombination aus ß-adrenergen Agonisten und NDMA-Antagonisten
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US6951869B2 (en) * 2002-02-26 2005-10-04 Schlesinger Stephen L Use of leukotriene receptor antagonist for treatment of scarring
EP1511516B1 (en) * 2002-05-28 2008-12-17 Nycomed GmbH Topically applicable pharmaceutical preparation
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
NZ538493A (en) * 2002-08-29 2007-10-26 Cipla Ltd Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids
EP1545611B1 (en) * 2002-09-06 2016-11-09 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of asthma using antibodies to complement component c5
US9415102B2 (en) 2002-09-06 2016-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. High concentration formulations of anti-C5 antibodies
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CA2820537C (en) 2003-04-23 2015-10-20 Valeritas, Inc. Hydraulically actuated pump for fluid administration
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050020587A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050059643A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising a steroid and a betamimetic
EP1660661A2 (en) * 2003-08-08 2006-05-31 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
SI1684719T1 (sl) * 2003-11-14 2012-07-31 Baxter Int Sestavki alfa antitripsina in postopki zdravljenja ob uporabi takih sestavkov
US20090042951A1 (en) * 2004-02-20 2009-02-12 Robert Danziger Blood Pressure Reduction in Salt-Sensitive Hypertension
AU2005221151A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
BRPI0510110A (pt) * 2004-04-23 2007-09-25 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
AR049384A1 (es) * 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
US9089636B2 (en) 2004-07-02 2015-07-28 Valeritas, Inc. Methods and devices for delivering GLP-1 and uses thereof
US7728143B2 (en) 2004-10-08 2010-06-01 Abbott Laboratories Salt and crystalline forms thereof of a drug
US20070105768A1 (en) * 2004-11-10 2007-05-10 Rajiv Nayar Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation
RS51122B (sr) * 2005-03-17 2010-10-31 Proyecto De Biomedicina Cima S.L. Primena 5`-metiltioadenozina(mta) kod prevencije i/ili lečenja autoimunih bolesti i/ili pri odbacivanju transplantata
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
ES2566058T3 (es) 2006-03-30 2016-04-08 Valeritas, Inc. Dispositivo de suministro de fluidos de múltiples cartuchos
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US8071596B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
GB0706398D0 (en) * 2007-04-02 2007-05-09 Univ Hospital Of North Staford Improvements in and relating to copd determination
TW200902025A (en) * 2007-04-11 2009-01-16 Alcon Res Ltd Use of an inhibitor of TNF α plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI475996B (zh) * 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US20100028416A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Nitto Denko Corporation Drug carriers
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
EP2692347B1 (en) * 2011-03-31 2017-03-08 Maruho Co., Ltd. Ointment with excellent formulation stability
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CN102850321A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
BR112014012396B1 (pt) 2011-11-23 2020-08-25 Portola Pharmaceuticals, Inc inibidores de pirazina quinase, composição, método in vitro para inibição de quinase syk ou via de transdução de sinal, uso dos referidos inibidores e kit
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR102006547B1 (ko) * 2017-11-16 2019-08-01 서울대학교산학협력단 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2019139479A1 (en) * 2018-01-11 2019-07-18 Rob Janssen Compositions and methods for the treatment of lung emphysema and other forms of copd
KR102200032B1 (ko) * 2019-03-13 2021-01-08 전남대학교산학협력단 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861891A (en) 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
EA003528B1 (ru) 1997-04-04 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d
YU39503A (sh) * 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina

Also Published As

Publication number Publication date
CN1404480A (zh) 2003-03-19
CZ20022413A3 (cs) 2003-08-13
DK1252157T3 (da) 2004-10-25
DE60103976T2 (de) 2005-07-21
BR0107934A (pt) 2003-03-25
PA8511301A1 (es) 2002-12-11
WO2001057025A1 (en) 2001-08-09
EP1252157B1 (en) 2004-06-23
US6740655B2 (en) 2004-05-25
NZ519726A (en) 2004-05-28
EE200200426A (et) 2003-12-15
AU2700301A (en) 2001-08-14
HN2001000018A (es) 2001-09-11
IS6444A (is) 2002-06-25
EA200200739A1 (ru) 2002-12-26
UY26570A1 (es) 2001-08-27
PT1252157E (pt) 2004-10-29
ATE269860T1 (de) 2004-07-15
AP2002002590A0 (en) 2002-09-30
DZ3406A1 (ru) 2001-08-09
PE20011059A1 (es) 2001-10-19
CA2396458C (en) 2006-12-05
MXPA02007465A (es) 2002-12-13
OA12170A (en) 2006-05-08
SV2001000298A (es) 2001-07-03
HK1054232A1 (zh) 2003-11-21
HUP0204271A3 (en) 2003-07-28
PL357555A1 (en) 2004-07-26
ES2223772T3 (es) 2005-03-01
HUP0204271A2 (en) 2003-05-28
CO5271669A1 (es) 2003-04-30
NO20023614L (no) 2002-09-30
KR20020071029A (ko) 2002-09-11
EP1252157A1 (en) 2002-10-30
AR027336A1 (es) 2003-03-26
IL150486A0 (en) 2002-12-01
NO20023614D0 (no) 2002-07-30
CR6714A (es) 2004-01-14
TNSN01019A1 (fr) 2005-11-10
US20030144300A1 (en) 2003-07-31
GEP20043385B (en) 2004-04-13
BG106868A (en) 2003-01-31
CA2396458A1 (en) 2001-08-09
TR200402292T4 (tr) 2004-12-21
ZA200206034B (en) 2003-07-29
DE60103976D1 (de) 2004-07-29
MA26871A1 (fr) 2004-12-20
GT200100023A (es) 2001-12-19
JP2003522165A (ja) 2003-07-22
SK10342002A3 (sk) 2003-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005028B1 (ru) Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4
EA004885B1 (ru) Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов
ES2248231T3 (es) Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
EP0045200B1 (en) Benzimidazoles and their pharmaceutical use
EP0736022B1 (en) 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole derivatives, their preparation and their use as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6953810B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
CN101616896B (zh) 三环类化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途
ES2239203T3 (es) Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.
EA018724B1 (ru) Соединения индола
JP2004518691A (ja) Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有効なチアゾリル−、オキサゾリル−、ピロリル−、イミダゾリル−酸アミド誘導体
US10894038B2 (en) Indolizine derivatives, composition and methods of use
WO2010013925A2 (en) Pharmacological composition for prevention and treatment of respiratory disease containing pyrazolopyrimidinone compound or pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
WO2004005259A1 (ja) 置換ヒドロキシピリジン化合物のドラッグデリバリーシステムおよび置換ヒドロキシピリジン化合物の抱合体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU