JPH0717854A - 抗骨疾患剤 - Google Patents
抗骨疾患剤Info
- Publication number
- JPH0717854A JPH0717854A JP6237694A JP6237694A JPH0717854A JP H0717854 A JPH0717854 A JP H0717854A JP 6237694 A JP6237694 A JP 6237694A JP 6237694 A JP6237694 A JP 6237694A JP H0717854 A JPH0717854 A JP H0717854A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- benzoic acid
- tetrahydro
- tetramethyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】一般式(I) 、(II)、または(III):で示される化
合物またはその塩を有効成分として含有する抗骨疾患
剤。 〔例えば、式(I) の代表として4-[(5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキ
シアミド] 安息香酸、6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシアミ
ド] ピリジン-3- カルボン酸等が、式(II)の代表として
は4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -テトラメチル-4
H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香酸等
が、式(III) の代表としては4-[1- ヒドロキシ-3- オキ
ソ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,8,8 -
テトラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル] 安息香
酸等が挙げられる〕 【効果】骨代謝異常の治療および予防、あるいは骨折の
治療および予防等に用いることができるので有用であ
る。
合物またはその塩を有効成分として含有する抗骨疾患
剤。 〔例えば、式(I) の代表として4-[(5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキ
シアミド] 安息香酸、6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシアミ
ド] ピリジン-3- カルボン酸等が、式(II)の代表として
は4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -テトラメチル-4
H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香酸等
が、式(III) の代表としては4-[1- ヒドロキシ-3- オキ
ソ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,8,8 -
テトラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル] 安息香
酸等が挙げられる〕 【効果】骨代謝異常の治療および予防、あるいは骨折の
治療および予防等に用いることができるので有用であ
る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、骨疾患の治療及び予防
に用いられる抗骨疾患剤に関する。さらに詳しくは、本
発明は芳香族カルボン酸およびその誘導体を有効成分と
する抗骨疾患剤に関し、該抗骨疾患剤は、例えば骨代謝
異常の治療および予防、あるいは骨折の治療および予防
等に用いることができるものである。
に用いられる抗骨疾患剤に関する。さらに詳しくは、本
発明は芳香族カルボン酸およびその誘導体を有効成分と
する抗骨疾患剤に関し、該抗骨疾患剤は、例えば骨代謝
異常の治療および予防、あるいは骨折の治療および予防
等に用いることができるものである。
【0002】
【従来の技術】骨の代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨
芽細胞による骨形成とがバランスよく繰り返されること
によって成立していると言われている。健常成人では、
この形成過程と吸収過程の間に動的平衡がたもたれてお
り、その結果、骨の量および構造が維持されている。骨
粗鬆症に代表される多くの骨代謝異常症は、これら2 つ
の過程の間の共役関係の異常によりもたらされると考え
られている。骨粗鬆症は、上記のバランスが骨吸収に傾
いて骨吸収が過剰となった結果、骨密度および骨量の減
少が惹起される疾患であり、成人に於いて発症し、特
に、中・高年女性に多くみられる疾患である。この疾患
は、骨密度・骨量が減少するので骨折等を起こし易く、
寝たきりの状態になる等の重篤な症状にいたる場合があ
る。従って、骨粗鬆症に対して有効な治療薬の開発が渇
望されている。
芽細胞による骨形成とがバランスよく繰り返されること
によって成立していると言われている。健常成人では、
この形成過程と吸収過程の間に動的平衡がたもたれてお
り、その結果、骨の量および構造が維持されている。骨
粗鬆症に代表される多くの骨代謝異常症は、これら2 つ
の過程の間の共役関係の異常によりもたらされると考え
られている。骨粗鬆症は、上記のバランスが骨吸収に傾
いて骨吸収が過剰となった結果、骨密度および骨量の減
少が惹起される疾患であり、成人に於いて発症し、特
に、中・高年女性に多くみられる疾患である。この疾患
は、骨密度・骨量が減少するので骨折等を起こし易く、
寝たきりの状態になる等の重篤な症状にいたる場合があ
る。従って、骨粗鬆症に対して有効な治療薬の開発が渇
望されている。
【0003】このような骨疾患の治療剤としては、活性
型ビタミンD3製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホン酸
製剤、エストロゲン製剤、イプリフラボン製剤、カルシ
ウム製剤などが使用されている。これらの製剤の多く
は、骨吸収を抑制する作用等を有することがが報告され
ている。しかし、これらの製剤が骨形成を促進する作用
を有することは明確に示されていない。ビタミンA( レ
チノール) の酸化的代謝物であるビタミンA酸( レチノ
イン酸) は、動物の生命維持、発生、成長に関わる生理
作用に加えて、ある種の白血病や皮膚ガン、難治性皮膚
疾患に対する治療効果を示す事が既に報告されている。
多様な薬理作用を示すレチノイド( レチノイン酸として
の生物活性を示す化合物の総称) の中で、実際に医薬品
として応用されているのは、レチノイン酸と同様なポリ
エン構造を有するイソトレチノイン(isotretinoin ) お
よびエトレチネイト(etretinate ) である。これらは、
主として難治性皮膚疾患の治療薬として用いられてい
る。
型ビタミンD3製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホン酸
製剤、エストロゲン製剤、イプリフラボン製剤、カルシ
ウム製剤などが使用されている。これらの製剤の多く
は、骨吸収を抑制する作用等を有することがが報告され
ている。しかし、これらの製剤が骨形成を促進する作用
を有することは明確に示されていない。ビタミンA( レ
チノール) の酸化的代謝物であるビタミンA酸( レチノ
イン酸) は、動物の生命維持、発生、成長に関わる生理
作用に加えて、ある種の白血病や皮膚ガン、難治性皮膚
疾患に対する治療効果を示す事が既に報告されている。
多様な薬理作用を示すレチノイド( レチノイン酸として
の生物活性を示す化合物の総称) の中で、実際に医薬品
として応用されているのは、レチノイン酸と同様なポリ
エン構造を有するイソトレチノイン(isotretinoin ) お
よびエトレチネイト(etretinate ) である。これらは、
主として難治性皮膚疾患の治療薬として用いられてい
る。
【0004】現在までに、レチノイン酸の骨細胞に対す
るインビトロの試験結果が報告されているが (R.P.J. O
neill et al., Bone, vol.13, pp29-47, 1992)、相反す
る報告もあり、レチノイン酸の骨細胞に対する作用は依
然として不明な点が多い。また、合成レチノイドである
エトレチネイトは、臨床上、過骨化の副作用を示す事が
知られている (Methods in Enzymology, vol.190, p.29
1-304, 1990, Academic Press)。このエトレチネイト
を、骨粗鬆症の治療薬として用いる方法( アメリカ合衆
国特許第 5,070,108号) が報告されている。しかしなが
ら、レチノイン酸、レチノール、レチナール、エトレチ
ネイト、イソトレチノン等は、ポリエン構造を有するの
で化学的に不安定であり、その薬理作用も多岐にわたる
うえ、骨疾患、特に骨粗鬆症治療薬としては十分な効果
を有するものではない。
るインビトロの試験結果が報告されているが (R.P.J. O
neill et al., Bone, vol.13, pp29-47, 1992)、相反す
る報告もあり、レチノイン酸の骨細胞に対する作用は依
然として不明な点が多い。また、合成レチノイドである
エトレチネイトは、臨床上、過骨化の副作用を示す事が
知られている (Methods in Enzymology, vol.190, p.29
1-304, 1990, Academic Press)。このエトレチネイト
を、骨粗鬆症の治療薬として用いる方法( アメリカ合衆
国特許第 5,070,108号) が報告されている。しかしなが
ら、レチノイン酸、レチノール、レチナール、エトレチ
ネイト、イソトレチノン等は、ポリエン構造を有するの
で化学的に不安定であり、その薬理作用も多岐にわたる
うえ、骨疾患、特に骨粗鬆症治療薬としては十分な効果
を有するものではない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】従って本発明は、骨形成作用に対する特異性
が高く、骨形成作用を低濃度で確実に促進し、かつ、化
学的に安定なレチノイド化合物を提供することを目的と
している。本発明者は、上記の目的を達成するために鋭
意努力した結果、下記の芳香族カルボン酸およびその誘
導体が、骨疾患の治療および予防に有効なことを見出
し、本発明を完成するにいたった。本明細書において、
骨疾患とは骨代謝異常や骨折等の骨に関係する全ての疾
患を意味している。本発明の抗骨疾患剤は、骨粗鬆症や
骨折等の骨疾患の治療および予防のために用いることが
できるものである。
めの手段】従って本発明は、骨形成作用に対する特異性
が高く、骨形成作用を低濃度で確実に促進し、かつ、化
学的に安定なレチノイド化合物を提供することを目的と
している。本発明者は、上記の目的を達成するために鋭
意努力した結果、下記の芳香族カルボン酸およびその誘
導体が、骨疾患の治療および予防に有効なことを見出
し、本発明を完成するにいたった。本明細書において、
骨疾患とは骨代謝異常や骨折等の骨に関係する全ての疾
患を意味している。本発明の抗骨疾患剤は、骨粗鬆症や
骨折等の骨疾患の治療および予防のために用いることが
できるものである。
【0006】すなわち本発明は、
【化5】 〔式中、R1、R2、R3、R4、及び R5 は、独立に水素原
子、低中級アルキル基、または低中級アルコキシ基を示
し( ただし、R1、R2、R3、R4、及び R5 が同時に水素原
子であることはない) 、これらのうち隣接する2 つは両
者が一緒になってそれらが結合している炭素原子ととも
に5ないし6員シクロアルキル環を形成してもよく、該
シクロアルキル環はさらに低級アルキル基により置換さ
れていてもよい。R6は水酸基、低級アルコキシ基、-NR7
R8基(式中、R7及び R8 は水素原子または低級アルキル
基を表す) を示し、Xは下記の式:
子、低中級アルキル基、または低中級アルコキシ基を示
し( ただし、R1、R2、R3、R4、及び R5 が同時に水素原
子であることはない) 、これらのうち隣接する2 つは両
者が一緒になってそれらが結合している炭素原子ととも
に5ないし6員シクロアルキル環を形成してもよく、該
シクロアルキル環はさらに低級アルキル基により置換さ
れていてもよい。R6は水酸基、低級アルコキシ基、-NR7
R8基(式中、R7及び R8 は水素原子または低級アルキル
基を表す) を示し、Xは下記の式:
【0007】
【化6】 で示される基からなる群( 式中、R9及びR10 は独立に水
素原子または低級アルキル基を示す) から選ばれる基で
あり、Yは下記の式:
素原子または低級アルキル基を示す) から選ばれる基で
あり、Yは下記の式:
【化7】 で示される基からなる群から選ばれる基であり、Wは水
素原子または水酸基を示す〕で示される化合物またはそ
の塩を有効成分として含有する抗骨疾患剤を提供するも
のである。
素原子または水酸基を示す〕で示される化合物またはそ
の塩を有効成分として含有する抗骨疾患剤を提供するも
のである。
【0008】このような芳香族カルボン酸およびその誘
導体としては、例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシア
ミド] 安息香酸(以下、Am580 と称する);4-[(3,4-ジ
イソプロピルフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸;
5-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-
ナフタレニル) カルボキシアミド] ピリジン-2- カルボ
ン酸;6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチ
ル-2- ナフタレニル) カルボキシアミド] ピリジン-3-
カルボン酸;3-ヒドロキシ-4- [ (5,6,7,8 -テトラヒド
ロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキ
シアミド] 安息香酸(以下、Am589 と称する) ;4-[(3-
イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル) カルボキシ
アミド] 安息香酸(以下、Am685 と称する) ;
導体としては、例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシア
ミド] 安息香酸(以下、Am580 と称する);4-[(3,4-ジ
イソプロピルフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸;
5-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-
ナフタレニル) カルボキシアミド] ピリジン-2- カルボ
ン酸;6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチ
ル-2- ナフタレニル) カルボキシアミド] ピリジン-3-
カルボン酸;3-ヒドロキシ-4- [ (5,6,7,8 -テトラヒド
ロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキ
シアミド] 安息香酸(以下、Am589 と称する) ;4-[(3-
イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル) カルボキシ
アミド] 安息香酸(以下、Am685 と称する) ;
【0009】3-ヒドロキシ-4-[(3- イソプロピル-4- イ
ソプロポキシフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸
(以下、Am689 と称する) ;4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ
-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルバモイ
ル] 安息香酸(以下、Am80と称する) ;4 - [ (3,4 -ジ
イソプロピルフェニル) カルバモイル] 安息香酸;5-
[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナ
フタレニル) カルバモイル] ピリジン-2- カルボン酸;
(E)-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-オキソ-1-
プロペニル] 安息香酸(以下、Ch55と称する) ;(E)-4-
[3-(3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-オキソ-1- プロペ
ニル] 安息香酸;
ソプロポキシフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸
(以下、Am689 と称する) ;4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ
-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルバモイ
ル] 安息香酸(以下、Am80と称する) ;4 - [ (3,4 -ジ
イソプロピルフェニル) カルバモイル] 安息香酸;5-
[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナ
フタレニル) カルバモイル] ピリジン-2- カルボン酸;
(E)-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-オキソ-1-
プロペニル] 安息香酸(以下、Ch55と称する) ;(E)-4-
[3-(3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-オキソ-1- プロペ
ニル] 安息香酸;
【0010】6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テト
ラメチル-2- ナフタレニル) カルバモイル] ピリジン-3
- カルボン酸(以下、R300と称する) ;4-[3- メチル-3
- (5,6,7,8 -テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-
ナフタレニル) オキシラニル] 安息香酸;4-[(5,6,7,8-
テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニ
ル) アゾキシ] 安息香酸;4-[5,6,7,8 -テトラヒドロ-
5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) アゾ] 安息
香酸;4-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル) カルボキシア
ミド] 安息香酸;4-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル) カ
ルバモイル] 安息香酸;5-[(3,4-ジイソプロピルフェニ
ル) カルボキシアミド] ピリジン-2- カルボン酸;
ラメチル-2- ナフタレニル) カルバモイル] ピリジン-3
- カルボン酸(以下、R300と称する) ;4-[3- メチル-3
- (5,6,7,8 -テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-
ナフタレニル) オキシラニル] 安息香酸;4-[(5,6,7,8-
テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニ
ル) アゾキシ] 安息香酸;4-[5,6,7,8 -テトラヒドロ-
5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) アゾ] 安息
香酸;4-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル) カルボキシア
ミド] 安息香酸;4-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル) カ
ルバモイル] 安息香酸;5-[(3,4-ジイソプロピルフェニ
ル) カルボキシアミド] ピリジン-2- カルボン酸;
【0011】6-[(3,4-ジイソプロピルフェニル) カルボ
キシアミド] ピリジン-3- カルボン酸;5-[(3,4-ジイソ
プロピルフェニル) カルバモイル] ピリジン-2- カルボ
ン酸;6-[(3,4-ジイソプロピルフェニル) カルバモイ
ル] ピリジン-3- カルボン酸;4-[3-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) オキシ
ラニル] 安息香酸(以下、Ep80と称する) ;および4-
[(3,4-ジイソプロピルフェニル) アゾ] 安息香酸(以
下、Az68と称する) 等を挙げることができるが, これら
に限定されることはない。なお、これらの化合物のう
ち、4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル)
カルボキシアミド] 安息香酸(Am685) と 3- ヒドロキシ
-4-[(3- イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル) カ
ルボキシアミド] 安息香酸(Am689) は新規化合物であ
る。
キシアミド] ピリジン-3- カルボン酸;5-[(3,4-ジイソ
プロピルフェニル) カルバモイル] ピリジン-2- カルボ
ン酸;6-[(3,4-ジイソプロピルフェニル) カルバモイ
ル] ピリジン-3- カルボン酸;4-[3-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) オキシ
ラニル] 安息香酸(以下、Ep80と称する) ;および4-
[(3,4-ジイソプロピルフェニル) アゾ] 安息香酸(以
下、Az68と称する) 等を挙げることができるが, これら
に限定されることはない。なお、これらの化合物のう
ち、4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル)
カルボキシアミド] 安息香酸(Am685) と 3- ヒドロキシ
-4-[(3- イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル) カ
ルボキシアミド] 安息香酸(Am689) は新規化合物であ
る。
【0012】さらに本発明により、下記の一般式(II)ま
たは一般式(III) :
たは一般式(III) :
【化8】 (式中、R11 及びR12 は独立に水素原子、低中級アルキ
ル基を示し、R11 およびR12 は両者が一緒になってそれ
らが結合している炭素原子と共に6員シクロアルキル環
を形成してもよく、該シクロアルキル環は酸素原子を含
んでもよく低級アルキル基により置換されていてもよ
い。R13 は水素原子または低級アルキル基を示し、Wは
水素原子または水酸基を示す) で示される化合物または
その塩を有効成分として含有する含有する抗骨疾患剤も
提供される。
ル基を示し、R11 およびR12 は両者が一緒になってそれ
らが結合している炭素原子と共に6員シクロアルキル環
を形成してもよく、該シクロアルキル環は酸素原子を含
んでもよく低級アルキル基により置換されていてもよ
い。R13 は水素原子または低級アルキル基を示し、Wは
水素原子または水酸基を示す) で示される化合物または
その塩を有効成分として含有する含有する抗骨疾患剤も
提供される。
【0013】一般式(II)で示される化合物としては, 例
えば、4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -テトラメチ
ル-4H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香
酸(以下Fv80と称する) ;および 4-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-3- ヒドロキシ-6,6,9,9-テトラメチル-4H-4-オキ
ソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香酸(以下Fv18
0 と称する) 等を挙げることができ、一般式(III) で示
される化合物としては、例えば、4-[1- ヒドロキシ-3-
オキソ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,
8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル]
安息香酸(以下Re80と称する) 等を挙げることができる
が、これらに限定されることはない。
えば、4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -テトラメチ
ル-4H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香
酸(以下Fv80と称する) ;および 4-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-3- ヒドロキシ-6,6,9,9-テトラメチル-4H-4-オキ
ソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香酸(以下Fv18
0 と称する) 等を挙げることができ、一般式(III) で示
される化合物としては、例えば、4-[1- ヒドロキシ-3-
オキソ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,
8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル]
安息香酸(以下Re80と称する) 等を挙げることができる
が、これらに限定されることはない。
【0014】本明細書において、低中級アルキル基と
は、炭素数 1〜4 個のアルキル基を示し、例えば、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、n-プロピル基、n-ブ
チル基、iso-ブチル基、 tert-ブチル基などを挙げるこ
とができ、また低級アルキルとは、メチル基またはエチ
ル基を示す。低中級アルコキシ基とは、炭素数 1〜4 個
のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、イロプロポキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ
基、iso-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基などを上げるこ
とができる。
は、炭素数 1〜4 個のアルキル基を示し、例えば、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、n-プロピル基、n-ブ
チル基、iso-ブチル基、 tert-ブチル基などを挙げるこ
とができ、また低級アルキルとは、メチル基またはエチ
ル基を示す。低中級アルコキシ基とは、炭素数 1〜4 個
のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、イロプロポキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ
基、iso-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基などを上げるこ
とができる。
【0015】本発明の抗骨疾患剤に含まれる上記の化合
物は、例えば、特開昭61-22047号公報、特開昭61-76440
号公報、特開昭62−215581号公報、平成3年特許願第32
8633号明細書、および特開昭62−190154号公報に記載の
方法によって製造することができる。製造方法はこれら
の方法に限定されるものではなく、例えば、ジャーナル
・オブ・アンティバイオティクス (J. Antibiotics, Vo
l.21, No.10, pp.603-610, 1968)に記載の方法に準じて
も、合成中間体を製造することができる。
物は、例えば、特開昭61-22047号公報、特開昭61-76440
号公報、特開昭62−215581号公報、平成3年特許願第32
8633号明細書、および特開昭62−190154号公報に記載の
方法によって製造することができる。製造方法はこれら
の方法に限定されるものではなく、例えば、ジャーナル
・オブ・アンティバイオティクス (J. Antibiotics, Vo
l.21, No.10, pp.603-610, 1968)に記載の方法に準じて
も、合成中間体を製造することができる。
【0016】本発明の抗骨疾患剤は、遊離形態あるいは
薬理学的に許容される塩の形態の上記化合物を有効成分
として含有するものである。薬理学的に許容される塩と
しては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アンモニウム塩、アミン類塩等を挙げることがで
きる。本発明の抗骨疾患剤は、上記化合物の2 種以上を
組み合わせて含有してもよい。さらに、活性型ビタミン
D3剤および既知のビタミンD誘導体等の骨疾患治療剤成
分や、その他の治療剤成分を含有してもよい。本発明の
抗骨疾患剤に含まれる上記の化合物は、強い骨形成促進
作用を有しており、骨粗鬆症等の骨疾患の治療剤として
使用することにより、骨の形成を著しく促進する効果を
有する。また、骨折の防止に使用することができ、さら
に、治療過程において骨の形成が要求される骨折の治療
剤として用いてもよい。
薬理学的に許容される塩の形態の上記化合物を有効成分
として含有するものである。薬理学的に許容される塩と
しては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アンモニウム塩、アミン類塩等を挙げることがで
きる。本発明の抗骨疾患剤は、上記化合物の2 種以上を
組み合わせて含有してもよい。さらに、活性型ビタミン
D3剤および既知のビタミンD誘導体等の骨疾患治療剤成
分や、その他の治療剤成分を含有してもよい。本発明の
抗骨疾患剤に含まれる上記の化合物は、強い骨形成促進
作用を有しており、骨粗鬆症等の骨疾患の治療剤として
使用することにより、骨の形成を著しく促進する効果を
有する。また、骨折の防止に使用することができ、さら
に、治療過程において骨の形成が要求される骨折の治療
剤として用いてもよい。
【0017】本発明の抗骨疾患剤の投与形態は特に制限
されないが、経口的・非経口的に投与することができ
る。例えば、経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
及びシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に
適する製剤としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、
軟膏剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発明の
抗骨疾患剤は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物
を必要により加えて製造してもよい。薬理学的、製剤学
的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、
崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティン
グ剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、
等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等
を挙げることができる。
されないが、経口的・非経口的に投与することができ
る。例えば、経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
及びシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に
適する製剤としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、
軟膏剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発明の
抗骨疾患剤は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物
を必要により加えて製造してもよい。薬理学的、製剤学
的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、
崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティン
グ剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、
等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等
を挙げることができる。
【0018】経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に
適する製剤には、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デ
ンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤;カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤;ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合
剤;ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチ
レングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤;ワ
セリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼ
ラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードフ
ァット等の基剤;フロン,ジエチルエーテル、又は圧縮
ガス等の噴射剤;ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、
ポリブテン等の粘着剤;木綿布又はプラスチックシート
等の基布等の製剤用添加物を添加することができる。注
射用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プ
ロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤
を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤;ブドウ糖、塩化ナ
トリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤;
無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等
の製剤用添加物を添加してもよい。また骨折治療促進の
ためには、骨折部位への埋め込み剤として投与してもよ
い。
適する製剤には、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デ
ンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤;カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤;ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合
剤;ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチ
レングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤;ワ
セリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼ
ラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードフ
ァット等の基剤;フロン,ジエチルエーテル、又は圧縮
ガス等の噴射剤;ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、
ポリブテン等の粘着剤;木綿布又はプラスチックシート
等の基布等の製剤用添加物を添加することができる。注
射用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プ
ロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤
を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤;ブドウ糖、塩化ナ
トリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤;
無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等
の製剤用添加物を添加してもよい。また骨折治療促進の
ためには、骨折部位への埋め込み剤として投与してもよ
い。
【0019】本発明の抗骨疾患剤の投与量は特に制限さ
れないが、投与形態、年齢、体重、症状等に応じて適宜
選択すればよい。例えば、経口投与の場合には、成人1
日あたり、0.05-100 mg 、好ましくは 0.1-50 mgを投与
すればよい。なお、本発明の抗骨疾患剤は1日あたり1
回もしくは数回に分けて投与してもよい。また、投与期
間も、年齢、症状等に応じて任意に定めることができ
る。本発明の抗骨疾患剤に含まれる化合物の骨形成促進
作用は、イン・ビトロの実験においては、骨芽細胞様細
胞であるマウスの株化細胞 MC3T3-E1 細胞 (H. Kodama
et al. Jpn. J. Oral. Biol., vol. 23, pp.899-901, 1
981)を用い、そのアルカリ性ホスファターゼ活性を調べ
ることにより明らかにされている。また、イン・ビボに
おける効果は、実験的不使用性骨萎縮ラットに対する効
果を調べることにより確認されている。
れないが、投与形態、年齢、体重、症状等に応じて適宜
選択すればよい。例えば、経口投与の場合には、成人1
日あたり、0.05-100 mg 、好ましくは 0.1-50 mgを投与
すればよい。なお、本発明の抗骨疾患剤は1日あたり1
回もしくは数回に分けて投与してもよい。また、投与期
間も、年齢、症状等に応じて任意に定めることができ
る。本発明の抗骨疾患剤に含まれる化合物の骨形成促進
作用は、イン・ビトロの実験においては、骨芽細胞様細
胞であるマウスの株化細胞 MC3T3-E1 細胞 (H. Kodama
et al. Jpn. J. Oral. Biol., vol. 23, pp.899-901, 1
981)を用い、そのアルカリ性ホスファターゼ活性を調べ
ることにより明らかにされている。また、イン・ビボに
おける効果は、実験的不使用性骨萎縮ラットに対する効
果を調べることにより確認されている。
【0020】さらに具体的には、イン・ビトロの実験系
においては、骨形成の機能を担っている骨芽細胞のマー
カー酵素であり、カルシウムの石灰化、即ち骨形成の亢
進に寄与していると一般に報告されているアルカリ性ホ
スファターゼの活性に対する効果を調べることにより、
上記の化合物が、骨芽細胞の骨形成作用を亢進している
ことを確認した。また、イン・ビボの実験系において
は、ラットの前足の神経を切除することにより前足の運
動機能を低下させて骨萎縮を誘発させたモデル系を用い
た。このモデル系は、骨粗鬆症等の骨疾患の治療剤の開
発のために広く用いられているものである。上記の化合
物は、このモデル系に対しても顕著な効果を有している
ことが立証された。
においては、骨形成の機能を担っている骨芽細胞のマー
カー酵素であり、カルシウムの石灰化、即ち骨形成の亢
進に寄与していると一般に報告されているアルカリ性ホ
スファターゼの活性に対する効果を調べることにより、
上記の化合物が、骨芽細胞の骨形成作用を亢進している
ことを確認した。また、イン・ビボの実験系において
は、ラットの前足の神経を切除することにより前足の運
動機能を低下させて骨萎縮を誘発させたモデル系を用い
た。このモデル系は、骨粗鬆症等の骨疾患の治療剤の開
発のために広く用いられているものである。上記の化合
物は、このモデル系に対しても顕著な効果を有している
ことが立証された。
【0021】以下、本発明を実施例によりさらに具体的
に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
本発明の組成物に含まれる新規化合物の製造 合成例1 (1) 無水酢酸(37.8 g)、ピリジン(40.1 g)の混合溶液中
に 0℃でo-イソプロピルフェノール(10.7 g)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水中に
注いで酢酸エチルで抽出した後、減圧下に有機層を濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=30:1 )で精製し、o-
イソプロピルフェニルアセテート(13.3 g)を油状物とし
て得た。
に 0℃でo-イソプロピルフェノール(10.7 g)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水中に
注いで酢酸エチルで抽出した後、減圧下に有機層を濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=30:1 )で精製し、o-
イソプロピルフェニルアセテート(13.3 g)を油状物とし
て得た。
【0022】(2) 上記(1) で得られた化合物(13.3 g)、
ニトロベンゼン(70 ml) の混合溶液中に、窒素気流下0
℃で三塩化アルミニウム(14.0 g)を4 回に分けて加え、
室温で24時間攪拌した。反応溶液を塩酸氷溶液中に注い
で酢酸エチルで抽出した後、減圧下で酢酸エチルとニト
ロベンゼンとを留去した。得られた結晶をn-ヘキサンで
洗浄し、3-イソプロピル-4- ヒドロキシアセトフェノン
(10.0 g)を得た。 (3) 上記(2) で得られた化合物(4.9 g) 、炭酸カリウム
(15.1 g)、イソプロピルブロマイド(6.9 g) 、乾燥アセ
トン(100 ml)の混合溶液を加熱還流下 24 時間攪拌し
た。反応終了後、反応溶液を氷水中に注いで酢酸エチル
で抽出した後、減圧下に有機層を濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:2)で精製し、3-イソプロピル-4- イ
ソプロポキシアセトフェノン(5.5 g) を油状物として得
た。
ニトロベンゼン(70 ml) の混合溶液中に、窒素気流下0
℃で三塩化アルミニウム(14.0 g)を4 回に分けて加え、
室温で24時間攪拌した。反応溶液を塩酸氷溶液中に注い
で酢酸エチルで抽出した後、減圧下で酢酸エチルとニト
ロベンゼンとを留去した。得られた結晶をn-ヘキサンで
洗浄し、3-イソプロピル-4- ヒドロキシアセトフェノン
(10.0 g)を得た。 (3) 上記(2) で得られた化合物(4.9 g) 、炭酸カリウム
(15.1 g)、イソプロピルブロマイド(6.9 g) 、乾燥アセ
トン(100 ml)の混合溶液を加熱還流下 24 時間攪拌し
た。反応終了後、反応溶液を氷水中に注いで酢酸エチル
で抽出した後、減圧下に有機層を濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:2)で精製し、3-イソプロピル-4- イ
ソプロポキシアセトフェノン(5.5 g) を油状物として得
た。
【0023】(4) さらし粉(12.5 g)、炭酸カリウム(8.6
g) 、水酸化カリウム(2.5 g) 、及び水(45 ml) の混合
物を 60-70℃で30分間激しく攪拌した後、反応液を濾過
した。得られた濾液に上記(3) で得られた化合物 (5.5
g)を加えて 50-60℃で約5時間攪拌した。反応終了後、
反応液をエーテルで抽出して副生成物を除去した。水層
をpH1 に調節した後にエーテルで抽出し、減圧下に有機
層を濃縮して粗結晶を得た。得られた結晶をn-ヘキサン
で洗浄し、3-イソプロピル-4- イソプロポキシ安息香酸
(3.7 g)を得た。 (5) 上記(4) で得た化合物 (1.8 g)に塩化チオニル (10
ml)とジメチルホルムアミド (2 滴) を加え、室温で3
時間攪拌した。減圧下に反応液を濃縮乾固し、過剰の塩
化チオニルを留去した。残渣にピリジン(15 ml) 、p-ア
ミノ安息香酸エチル(1.4 g) 、ジメチルアミノピリジン
(100 mg)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応終了
後、反応液を氷水中に注いで酢酸エチルで抽出した。有
機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=3
0:1)で精製してエステル体(2.5 g) を得た。
g) 、水酸化カリウム(2.5 g) 、及び水(45 ml) の混合
物を 60-70℃で30分間激しく攪拌した後、反応液を濾過
した。得られた濾液に上記(3) で得られた化合物 (5.5
g)を加えて 50-60℃で約5時間攪拌した。反応終了後、
反応液をエーテルで抽出して副生成物を除去した。水層
をpH1 に調節した後にエーテルで抽出し、減圧下に有機
層を濃縮して粗結晶を得た。得られた結晶をn-ヘキサン
で洗浄し、3-イソプロピル-4- イソプロポキシ安息香酸
(3.7 g)を得た。 (5) 上記(4) で得た化合物 (1.8 g)に塩化チオニル (10
ml)とジメチルホルムアミド (2 滴) を加え、室温で3
時間攪拌した。減圧下に反応液を濃縮乾固し、過剰の塩
化チオニルを留去した。残渣にピリジン(15 ml) 、p-ア
ミノ安息香酸エチル(1.4 g) 、ジメチルアミノピリジン
(100 mg)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応終了
後、反応液を氷水中に注いで酢酸エチルで抽出した。有
機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=3
0:1)で精製してエステル体(2.5 g) を得た。
【0024】上記のエステル体にエタノール (20 ml)、
4N 水酸化ナトリウム水溶液(8 ml)を加えて約50℃で6
時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得
られた残渣に水を加え、塩酸水溶液で酸性とし、粗結晶
を得た。少量のエーテルとn-ヘキサンの混合物で洗浄し
て、4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル)
カルボキシアミド] 安息香酸 (1.9 g)を得た。 MS (EI): m/z 341(M+ ), 205, 163
4N 水酸化ナトリウム水溶液(8 ml)を加えて約50℃で6
時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得
られた残渣に水を加え、塩酸水溶液で酸性とし、粗結晶
を得た。少量のエーテルとn-ヘキサンの混合物で洗浄し
て、4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル)
カルボキシアミド] 安息香酸 (1.9 g)を得た。 MS (EI): m/z 341(M+ ), 205, 163
【0025】合成例2 実施例1と同様にして、3-イソプロピル-4- イソプロポ
キシ安息香酸と4-アミノサリチル酸エチルを縮合し、得
られたエステル体を加水分解することにより、3-ヒドロ
キシ-4-[(3- イソプロピル-4- イソプロポキシフェニ
ル) カルボキシアミド] 安息香酸を得た。 MS (EI): m/z 357(M+ ), 313, 205, 163
キシ安息香酸と4-アミノサリチル酸エチルを縮合し、得
られたエステル体を加水分解することにより、3-ヒドロ
キシ-4-[(3- イソプロピル-4- イソプロポキシフェニ
ル) カルボキシアミド] 安息香酸を得た。 MS (EI): m/z 357(M+ ), 313, 205, 163
【0026】 試験例1 アルカリ性ホスファターゼ活性の測定 骨芽細胞の株化細胞である MC3T3-E1 細胞を、10%のウ
シ胎児血清 (Fetal Bovine Serum) を含有するα-MEM培
養液中、37℃、5% CO2濃度のインキュベータ内で継代培
養した。上記の MT3T3-E1 細胞を、各ウェルあたり 1ml
の培養液を入れた 24 ウェルプレートに、1 ×104 cell
s/wellになるように播種し、3 日間インキュベータ内で
培養した。その後に培養液を除き、各化合物を10-5〜10
-12Mの濃度で含み 0.3% の BSA (Bovine Serum Albumi
n) を含有するα-MEM培養液(1 ml)を加えてさらに2日
間培養した。培養後、培養液を除き、1 mMの塩化マグネ
シウムを含有する0.2%ノニデットP-40 (Nonidet P-40、
半井化学薬品より購入) 溶液200μl を加え、37℃で1
時間処理した。溶液を試験管に移し遠心分離した後、遠
心分離により得た上清溶液 100μl を、あらかじめ37℃
で3分間加温した基質を含有する溶液 100μl(0.2 M グ
リシン緩衝液 (pH10.4) 、20 mM 塩化亜鉛、20mM 塩化
マグネシウム、20 mM p-nitrophenyl phosphate)に加え
て37℃で 120分間反応させた。反応を 1.5 ml の0.15M
水酸化ナトリウム溶液を加えて停止し、光学的吸光度測
定装置により420 nmの吸収を測定し、アルカリ性ホスフ
ァターゼ活性を測定した。
シ胎児血清 (Fetal Bovine Serum) を含有するα-MEM培
養液中、37℃、5% CO2濃度のインキュベータ内で継代培
養した。上記の MT3T3-E1 細胞を、各ウェルあたり 1ml
の培養液を入れた 24 ウェルプレートに、1 ×104 cell
s/wellになるように播種し、3 日間インキュベータ内で
培養した。その後に培養液を除き、各化合物を10-5〜10
-12Mの濃度で含み 0.3% の BSA (Bovine Serum Albumi
n) を含有するα-MEM培養液(1 ml)を加えてさらに2日
間培養した。培養後、培養液を除き、1 mMの塩化マグネ
シウムを含有する0.2%ノニデットP-40 (Nonidet P-40、
半井化学薬品より購入) 溶液200μl を加え、37℃で1
時間処理した。溶液を試験管に移し遠心分離した後、遠
心分離により得た上清溶液 100μl を、あらかじめ37℃
で3分間加温した基質を含有する溶液 100μl(0.2 M グ
リシン緩衝液 (pH10.4) 、20 mM 塩化亜鉛、20mM 塩化
マグネシウム、20 mM p-nitrophenyl phosphate)に加え
て37℃で 120分間反応させた。反応を 1.5 ml の0.15M
水酸化ナトリウム溶液を加えて停止し、光学的吸光度測
定装置により420 nmの吸収を測定し、アルカリ性ホスフ
ァターゼ活性を測定した。
【0027】化合物無添加の場合のアルカリホスファタ
ーゼの活性に対し、有意な上昇を示す各化合物の最低濃
度を表1に示す。有意な上昇についてt-検定を行ったと
ころ、p<0.01の値を示した。
ーゼの活性に対し、有意な上昇を示す各化合物の最低濃
度を表1に示す。有意な上昇についてt-検定を行ったと
ころ、p<0.01の値を示した。
【表1】 化合物 効果を示す最低濃度(M) ────────────────────────── エトレチネート 10 -7 Re80 10-10 Fv80 10-10 Am580 10-10 Am80 10 -9 R300 10 -9 Az68 10 -9 Ch55 10-10 Ep80 10 -9 Fv189 10 -9 Am685 10 -9 Am589 10 -9 Am689 10 -8 ──────────────────────────
【0028】上記試験に供した化合物の構造を以下に示
す。
す。
【化9】 上記の結果によれば、本発明の抗骨疾患剤に含まれる化
合物である Re80, Am580が骨芽細胞による骨形成に顕著
な効果を示すことが明らかである。また、その効果は、
エトレチネートに比して格別に顕著なものであり、本発
明の抗骨疾患剤に含まれる化合物が極めて強力な作用を
有していることが明らかである。
合物である Re80, Am580が骨芽細胞による骨形成に顕著
な効果を示すことが明らかである。また、その効果は、
エトレチネートに比して格別に顕著なものであり、本発
明の抗骨疾患剤に含まれる化合物が極めて強力な作用を
有していることが明らかである。
【0029】試験例2 不使用性骨萎縮モデルでの効果 6週令の雄 SD 系ラットをペントバルビタール麻酔下
で、左腋下部の上腕神経を切除し、不使用性骨萎縮モデ
ルを作成した。1群が6例になるように郡を分け、切除
2週間後より、0.5% CMC溶液に懸濁したレチノイン酸、
エトレチネート、および本発明の抗骨疾患剤に含まれる
Am580 を、それぞれ 0.01 mg/kg 、0.1 mg/kg になるよ
うに1日あたり1回、2週間にわたり経口投与した。溶
媒対照群には、同量の 0.5% CMC 溶液を同様に投与し
た。2週間の連続投与終了後、左( 神経切除側) および
右(非切除側) の橈骨を摘出してアルコール脱水と脱脂
を行い、160 ℃で6時間乾燥させて骨乾燥重量を測定し
た。更に、600 ℃で 24 時間加熱することにより灰化し
て灰分重量を測定した。また、無処置対照群を設け、左
右橈骨を摘出して同様の処理を行った。各測定値につい
て両対照群と各被験薬投与群間とのt-検定を行うことに
より、各化合物の作用を評価した。結果を表2に示す。
で、左腋下部の上腕神経を切除し、不使用性骨萎縮モデ
ルを作成した。1群が6例になるように郡を分け、切除
2週間後より、0.5% CMC溶液に懸濁したレチノイン酸、
エトレチネート、および本発明の抗骨疾患剤に含まれる
Am580 を、それぞれ 0.01 mg/kg 、0.1 mg/kg になるよ
うに1日あたり1回、2週間にわたり経口投与した。溶
媒対照群には、同量の 0.5% CMC 溶液を同様に投与し
た。2週間の連続投与終了後、左( 神経切除側) および
右(非切除側) の橈骨を摘出してアルコール脱水と脱脂
を行い、160 ℃で6時間乾燥させて骨乾燥重量を測定し
た。更に、600 ℃で 24 時間加熱することにより灰化し
て灰分重量を測定した。また、無処置対照群を設け、左
右橈骨を摘出して同様の処理を行った。各測定値につい
て両対照群と各被験薬投与群間とのt-検定を行うことに
より、各化合物の作用を評価した。結果を表2に示す。
【0030】
【表2】 化合物 橈骨乾燥重量 橈骨灰分重量 神経切除側 非切除側 神経切除側 非切除側 ─────────────────────────────────── 無処理対照群 109.3±5.3 107.7±2.6 76.5 ±3.8 75.1±2.3 (100) (100) (100) (100) 溶媒対照群 94.1±1.8A 108.3±2.0 64.9 ±1.0A 75.1±1.4 (86.1) (100.6) (84.8) (100.0) Am580(0.01mg/kg) 99.5±6.2a 111.2±6.0 69.3 ±5.0a 77.0±4.3 (91.0) (103.2) (90.6) (102.5) Am580(0.1 mg/kg) 101.5±4.1a,b 118.2±3.5A,B 70.1 ±2.3A,B 82.1±2.4A,B (92.9) (109.7) (91.6) (109.3) ─────────────────────────────────── 無処置対照群 118.3±6.2 118.1±4.8 82.7 ±3.4 82.5±3.1 (100) (100) (100) (100) 溶媒対照群 105.2±4.4A 121.4±2.8 72.9 ±3.0A 84.5±2.1 (88.9) (102.8) (88.1) (102.4) レチノイン酸 (0.01mg/kg) 100.1±4.7A 114.9±6.3b 69.0 ±3.0Ab 80.1±4.4 (84.6) (97.3) (83.4) (97.1) (0.1 mg/kg) 100.6±4.2A 122.2±4.1 73.4 ±2.7A 84.8±2.4 (85.0) (103.5) (88.8) (102.8) ─────────────────────────────────── 無処置対照群 112.6±3.7 111.6±3.6 80.3 ±2.6 79.6±2.8 (100) (100) (100) (100) 溶媒対照群 97.7±12.8a 111.0±11.6 68.6±9.1a 78.1±7.8 (86.8) (99.5) (85.4) (98.1) エトレチネート (0.01mg/kg) 97.8±4.7A 113.6±7.8 68.1 ±3.5A 79.6±5.6 (86.9) (101.8) (84.8) (100.0) (0.1 mg/kg) 100.9±2.4A 115.9±4.3 69.8 ±1.6A 80.6±2.8 (89.6) (103.9) (86.9) (101.3) ─────────────────────────────────── A,a, 無処置対照群に比べ、顕著な差を示したもの a=p<0.05, A=p,0.01 B,b, 溶媒対照群比べ、顕著な差を示したもの b=p<0.05, B=p<0.01 ( ) 無処置対照群を100 とした時の相対値を示した
もの
もの
【0031】上腕神経切除により神経切除側の橈骨乾燥
重量と灰分重量は有意に減少したが、非切除側の減少は
みられず、非切除側に対する神経切除手術の影響は認め
られなかった。本発明の抗骨疾患剤に含まれる化合物で
あるAm580 は、0.01mg/kg では有意差はないものの、橈
骨乾燥重量および灰分重量の減少を抑制する傾向がみら
れ、0.1mg/kgでは、有意な減少抑制効果を示した。また
非切除側においても、無処置対照群および溶媒対照群に
比較して、Am580 0.1mg/kg投与群では橈骨乾燥重量およ
び灰分重量の有意な増加が見られ、骨形成促進作用が示
された。エトレチネート投与群では有意な差はなっかた
ものの、0.1mg/kg投与群で、神経切除側おける橈骨乾燥
重量および灰分重量の減少抑制傾向と、非切除側におけ
る重量の増加傾向とが認められた。また、レチノイン酸
では、本実験系においては有意な効果は認められなかっ
た。
重量と灰分重量は有意に減少したが、非切除側の減少は
みられず、非切除側に対する神経切除手術の影響は認め
られなかった。本発明の抗骨疾患剤に含まれる化合物で
あるAm580 は、0.01mg/kg では有意差はないものの、橈
骨乾燥重量および灰分重量の減少を抑制する傾向がみら
れ、0.1mg/kgでは、有意な減少抑制効果を示した。また
非切除側においても、無処置対照群および溶媒対照群に
比較して、Am580 0.1mg/kg投与群では橈骨乾燥重量およ
び灰分重量の有意な増加が見られ、骨形成促進作用が示
された。エトレチネート投与群では有意な差はなっかた
ものの、0.1mg/kg投与群で、神経切除側おける橈骨乾燥
重量および灰分重量の減少抑制傾向と、非切除側におけ
る重量の増加傾向とが認められた。また、レチノイン酸
では、本実験系においては有意な効果は認められなかっ
た。
【0032】
【発明の効果】以上の結果によれば、本発明の抗骨疾患
剤の有効成分(例えばAm580)が、骨量の減少抑制および
骨形成に対して顕著な効果を示すことが明らかである。
またその効果は、レチノイン酸やエトレチネートに比し
て格別に顕著なものであることから、本発明の抗骨疾患
剤の有用性が明らかである。
剤の有効成分(例えばAm580)が、骨量の減少抑制および
骨形成に対して顕著な効果を示すことが明らかである。
またその効果は、レチノイン酸やエトレチネートに比し
て格別に顕著なものであることから、本発明の抗骨疾患
剤の有用性が明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/44 9454−4C 31/655 9454−4C // C07D 213/79 213/80 303/38 303/40 311/30 (72)発明者 稲津 水穂 埼玉県入間市東藤沢1丁目23番6号 (72)発明者 田中 英之 埼玉県川越市豊田本1937番地2 (72)発明者 井上 勉 埼玉県川越市南大塚1154番地1 (72)発明者 北村 和之 埼玉県坂戸市伊豆の山町11番地(15−302)
Claims (10)
- 【請求項1】 下記の一般式(I) : 【化1】 〔式中、R1、R2、R3、R4、及び R5 は、独立に水素原
子、低中級アルキル基、または低中級アルコキシ基を示
し (ただし、R1、R2、R3、R4、及び R5 が同時に水素原
子であることはない) 、これらのうち隣接する2つは両
者が一緒になってそれらが結合している炭素原子ととも
に5ないし6員シクロアルキル環を形成してもよく、該
シクロアルキル環はさらに低級アルキル基により置換さ
れていてもよい。R6は水酸基、低級アルコキシ基、-NR7
R8基( 式中、R7及びR8は水素原子または低級アルキル基
を表す) を示し、Xは下記の式: 【化2】 で示される基からなる群( 式中、R9及びR10 は独立に水
素原子または低級アルキル基を示す) から選ばれる基で
あり、Yは下記の式: 【化3】 で示される基からなる群から選ばれる基であり、Wは水
素原子または水酸基を示す〕で示される化合物またはそ
の塩を有効成分として含有する抗骨疾患剤。 - 【請求項2】 有効成分が、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ
-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシ
アミド] 安息香酸, 6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8
-テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシアミド]
ピリジン-3- カルボン酸, 3-ヒドロキシ-4-[(5,6,7,8 -
テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-ナフタレニル)
カルボキシアミド] 安息香酸, 4-[(3-イソプロピル-4-
イソプロポキシフェニル) カルボキシアミド] 安息香
酸, 3-ヒドロキシ-4-[(3 -イソプロピル-4- イソプロポ
キシフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸, 4-[(5,6,
7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレ
ニル) カルバモイル] 安息香酸, 6-[(5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルバ
モイル] ピリジン-3- カルボン酸, 4-[(3,4-ジイソプロ
ピルフェニル) アゾ]安息香酸, (E)-4-[3-(3,5-ジ- ter
t- ブチルフェニル)-3-オキソ-1- プロペニル] 安息香
酸, 4-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチ
ル-2- ナフタレニル) オキシラニル] 安息香酸、および
それらの混合物からなる群から選ばれる化合物またはそ
の塩である請求項1記載の抗骨疾患剤。 - 【請求項3】 治療のために用いる請求項1記載の抗骨
疾患剤。 - 【請求項4】 予防のために用いる請求項1記載の抗骨
疾患剤。 - 【請求項5】 下記の一般式(II)または一般式(III) : 【化4】 (式中、R11 及びR12 は独立に水素原子、低中級アルキ
ル基を示し、R11 およびR12 は両者が一緒になってそれ
らが結合している炭素原子と共に6員シクロアルキル環
を形成してもよく、該シクロアルキル環は酸素原子を含
んでもよく低級アルキル基により置換されていてもよ
い。R13 は水素原子または低級アルキル基を示し、Wは
水素原子または水酸基を示す) で示される化合物または
その塩を有効成分として含有する含有する抗骨疾患剤。 - 【請求項6】 有効成分が 4-[1-ヒドロキシ-3- オキソ
-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,8,8 -テ
トラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル] 安息香
酸, 4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-6,6,9,9
-テトラメチル-4H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2-
イル) 安息香酸, 4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -
テトラメチル-4H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イ
ル) 安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選
ばれる化合物またはその塩である請求項5 記載の抗骨疾
患剤。 - 【請求項7】 治療のために用いる請求項5記載の抗骨
疾患剤。 - 【請求項8】 予防のために用いる請求項5記載の抗骨
疾患剤。 - 【請求項9】 4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシ
フェニル) カルボキシアミド] 安息香酸。 - 【請求項10】3-ヒドロキシ-4-[(3- イソプロピル-4-
イソプロポキシフェニル) カルボキシアミド] 安息香
酸。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6237694A JPH0717854A (ja) | 1993-04-05 | 1994-03-31 | 抗骨疾患剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5-78320 | 1993-04-05 | ||
JP7832093 | 1993-04-05 | ||
JP6237694A JPH0717854A (ja) | 1993-04-05 | 1994-03-31 | 抗骨疾患剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0717854A true JPH0717854A (ja) | 1995-01-20 |
Family
ID=26403426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6237694A Pending JPH0717854A (ja) | 1993-04-05 | 1994-03-31 | 抗骨疾患剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0717854A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10504839A (ja) * | 1995-02-17 | 1998-05-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 非脊椎骨折のリスクを減少させる方法 |
WO1999024415A1 (fr) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Agonistes du recepteur du retinoide |
WO2008120711A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tmrc Co., Ltd. | タミバロテンカプセル剤 |
-
1994
- 1994-03-31 JP JP6237694A patent/JPH0717854A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10504839A (ja) * | 1995-02-17 | 1998-05-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 非脊椎骨折のリスクを減少させる方法 |
WO1999024415A1 (fr) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Agonistes du recepteur du retinoide |
WO2008120711A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tmrc Co., Ltd. | タミバロテンカプセル剤 |
US8252837B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-08-28 | Tmrc Co., Ltd. | Tamibarotene capsule preparation |
JP5539713B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2014-07-02 | テムリック株式会社 | タミバロテンカプセル剤 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5716995A (en) | Anti-osteopathic composition | |
EP0407200B1 (en) | Cinnamamide derivatives | |
US4616008A (en) | Antibacterial solid composition for oral administration | |
EP0161156B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide vinyl-4 benzoîque, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique et comme ligands | |
US4342776A (en) | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase | |
CN102964239B (zh) | 金属-β-内酰胺酶抑制剂 | |
JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
JPH0657685B2 (ja) | 5α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 | |
JPH04270261A (ja) | イソプレノイドホスホリパーゼ▲a2▼阻害剤およびそれを包含する製剤 | |
FR2644788A1 (fr) | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0201057B1 (en) | Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase | |
FR2705095A1 (fr) | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
JPH0717854A (ja) | 抗骨疾患剤 | |
EP0068563A2 (en) | Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases | |
US4448786A (en) | 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase | |
US4349561A (en) | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase | |
US4912134A (en) | Azulene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2002514633A (ja) | (2−アシルアミノチアゾール−4−イル)酢酸誘導体 | |
WO2008061399A1 (fr) | Inhibiteur de synthase d'acide gras et utilisation | |
AU761878B2 (en) | Glucose and lipid lowering compounds | |
EP0723969A1 (de) | Phosphonocarbonsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen | |
JP2003513946A (ja) | ω鎖修飾15−ヒドロキシエイコサテトラエン酸誘導体、ドライアイの処置のためのそれらの使用方法 | |
JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
EP0767777A1 (en) | New salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations | |
JPH10158267A (ja) | 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物 |