DK3013805T3 - Sulfoximin-substituerede quinazoliner og deres anvendelse som MNK1- og/eller MNK2-kinasehæmmere - Google Patents

Sulfoximin-substituerede quinazoliner og deres anvendelse som MNK1- og/eller MNK2-kinasehæmmere Download PDF

Info

Publication number
DK3013805T3
DK3013805T3 DK14732180.6T DK14732180T DK3013805T3 DK 3013805 T3 DK3013805 T3 DK 3013805T3 DK 14732180 T DK14732180 T DK 14732180T DK 3013805 T3 DK3013805 T3 DK 3013805T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
heterocyclyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
DK14732180.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Blum
Dirk Gottschling
Armin Heckel
Joerg P Hehn
Bernhard Schmid
Dieter Wiedenmayer
Original Assignee
Evotec Int Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evotec Int Gmbh filed Critical Evotec Int Gmbh
Application granted granted Critical
Publication of DK3013805T3 publication Critical patent/DK3013805T3/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Claims (22)

1. Forbindelse med formel 5
' hvor Ar er udvalgt fra en gruppe bestående af:
hvor X er CH eller N; 10 R3 er H, halogen, CN eller -C(=0)-NH2; og R4 er udvalgt fra en gruppe bestående af:
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R1 er udvalgt fra en gruppe bestående af: R5 RS \ / — N j 25 hvor R5 er udvalgt fra gruppen bestående af: a) Ci-3-alkyl, som er eventuelt substitueret med en substituent udvalgt fra gruppen bestående af -0-(Ci-3-alkyl), -0-C3-7-cycloalkyl, -O-heterocyclyl, C3. rcycloalkyl, heterocyclyl og phenyl, 30 hvor hver alkylgruppe er eventuelt substitueret med en eller flere F; og b) C2.3-alkenyl, C2.3-alkynyl, C3.7-cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl og aryl; og R6 er Ci-3-alkyl, som er eventuelt substitueret med en eller flere F, eller hvor R5 og R6 sammen med det svovlatom, som de er bundet til, danner 35 en 4 til 7-leddet mættet eller delvist umættet heterocyklus, som foruden svovlatomet kan indeholdet et yderligere heteroatom udvalgt fra gruppen bestående af O, S og NRn, hvor RN er H, Ci-3-alkyl, -C(=0)-(C-,^-alkyl), -C(=0)-0-(Ci-♦-alkyl), -0(=0)-(0^ s-alkylJ-O-iC^-alkyl), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.3-alkyl), -0(=0)-1^0^-31-5 kyl)2 eller-S02(Ci-4-alkyl); og hvor R5, R6 og heterocyklerne dannet af R5 og R6 sammen med det svovlatom, som de er bundet til, hver især kan være uafhængigt substitueret med halogen, CN, OH, NH2, -NH(C-i^-alkyl), -NiC^-alkyl)* -NH-C(=0)-(C1.4-al-kyl), -NH-C(=0)-0-(C1-4-alkyl), -NH-C(=0)-NH2, -NH-C(=0)-NH-(C1.4-alkyl),
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R1 er udvalgt fra en gruppe bestående af: 20
hvor R5 er udvalgt fra gruppen bestående af: a) Ci-3-alkyl, som er eventuelt substitueret med -0-(Ci-3-alkyl), -0-C3.7-cyclo-alkyl, C3.7-cycloalkyl eller phenyl, hvor hver alkylgruppe er eventuelt substitueret med en eller flere F; og 25 b) C3-7-cycloalkyl, pyridinyl og phenyl; og R6 er Ci-3-alkyl, som er eventuelt substitueret med en eller flere F; eller hvor R5 og R6 sammen med det svovlatom, som de er bundet til, danner en 4- til 7-leddet mættet eller delvist umættet heterocyklus, som foruden svovlatomet kan indeholde et yderligere heteroatom udvalgt fra gruppen be-30 stående af O, S og NRn, hvor RN er H, Ci-3-alkyl, -C(=0)-(Ci-3-alkyl), -C(=0)-0-(Ci-4-alkyl), -C(=0)-(Ci-3-alkyl)-0-(Ci-4-alkyl), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.3-alkyl), -C(=0)-N(Ci-3-al-kyl)2 eller -S02(Ci-4-alkyl); eller et salt deraf. 35
4. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 3, hvor R2 er udvalgt fra en gruppe bestående af F, Cl, Br, CH3, CF3, cyclopropyl og -O-CFI3, eller et salt deraf.
5 10 5 10
5 hvor R7 er udvalgt fra en gruppe bestående af CN, Ci-6-alkyl, C3-7-cycloalkyl heterocyclyl, phenyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl, -(C=0)-N=S(=0)(Ci-3-alkyl)2 og -(C=0)-NRN1RN2; hvor RN1 er H eller C-|.3-alkyl; og RN2 er udvalgt fra en gruppe bestående af H, C-i-6-alkyl, C2.5-alkynyl, C3.7-10 cycloalkyl, heterocyclyl, -(C-|.3-alkyl)-heterocyclyl, -(Ci-3-alkyl)-phenyl, -S02- (C-i-3-alkyl); eller RN1 og RN2 sammen med det N-atom, som de er bundet til, danner en azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, 4-oxo-piperidinyl-, piperazinyl-, morpho-linyl-, thiomorpholinyl- eller 1-oxo-thiomorpholinylring, som kan være substi-15 tueret med en OH, C-|.3-alkyl eller -0-Ci.3-alkyl; og hvor i definitionen af R4, hver heterocyclyl er udvalgt fra en gruppe bestående af 2-oxo-pyrrolidinyl, 2-oxo-piperidinyl, 2-oxo-oxazolidinyl, oxetanyl, tetrahy-drofuranyl, tetrahydropyranyl og [1,4]-dioxanyl og er eventuelt substitueret med Ci-3-alkyl; 20 hvor i definitionen af R4, hver heteroaryl er udvalgt fra en gruppe bestående af pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadi-azolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl og er eventuelt substitueret med Ci-3-alkyl; hvor i definitionen af R4, hver alkyl er eventuelt substitueret med 1-3 F eller 25 med en eller to substituenter uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af CN, OH, -0-(Ci-3-alkyl), -O-tetrahydrofuranyl, NH2, -NH-(C=0)-(C-|.3-alkyl), -NH-(C=0)-NH-(Ci-3-alkyl) eller -NH-S02-(C-|.3-alkyl); og hvor i definitionen af R4, hver cycloalkyl er eventuelt substitueret med 1-3 F eller en CN, OH, CF3 eller =0; og 30 R8 er udvalgt fra en gruppe bestående af H, CH3, CH2F, CF3 eller CH2CH3; R1 er udvalgt fra en gruppe bestående af:
hvor R5 er methyl eller ethyl; og R6 er methyl eller ethyl; eller hvor R5 og R6 sammen med det svovlatom, som de er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet mættet heterocyklus, som foruden svovlatomet kan inde-5 holde et yderligere heteroatom udvalgt fra gruppen bestående af O og -NRn-, hvor Rn er H, CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)-0CH3, -C(=0)-CH2-0CH3 eller -C(=0)-NH-CH2CH3; og R2 er udvalgt fra en gruppe bestående af F, Cl, Br, CH3, CF3, cyclopropyl og -0-CH3; 10 og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
5. Forbindelse ifølge et af kravene 1-4, hvor Ar er udvalgt fra en gruppe be stående af:
hvor R4 er som defineret i krav 1, 10 eller et salt deraf.
6. Forbindelse ifølge et af kravene 1-4, hvor Ar er udvalgt fra en gruppe bestående af: 15
hvor R3 er F, Cl, Br, CN eller -C(=0)-NH2; og R4 er som defineret i krav 1, eller et salt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R3 er F, eller et salt deraf.
8. Forbindelse ifølge et af kravene 1-7, hvor R4 er udvalgt fra en gruppe bestående af: 25
hvor R/ er udvalgt fra en gruppe bestående af CN; Ci-6-alkyl; -0-(Ci-3-alkyl); C2-4-alkynyl; C3-7-cycloalkyl; heterocyclyl; -(Ci-3-alkyl)-heterocyclyl; -(C-i-3-al-kyl)-0-heterocyclylaryl; -(Ci-3-alkyl)-aryl; 5- eller 6-leddet heteroaryl; -(C-i-3- alkyl)-heteroaryl; -COOH; -(C=0)-0-(C-i-e-alkyl); -(C=0)-N=S(=0)(Ci.3-alkyl)2 og -(C=0)-NRN1RN2; hvor RN1 er H eller Ci-3-alkyl; og RN2 er udvalgt fra en gruppe bestående af H, Ci-6-alkyl, C2.5-alkynyl, C3.7-5 cycloalkyl, heterocyclyl, -(Ci-3-alkyl)-heterocyclyl, -(Ci-3-alkyl)-aryl, -S02-(Ci_3- alkyl); eller RN1 og RN2 sammen med det N-atom, som de er bundet til, danner en azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, 4-oxo-piperidinyl-, piperazinyl-, morpho-linyl-, thiomorpholinyl- eller 1-oxo-thiomorpholinylring, som kan være substi- 10 tueret med en OH, C-|.3-alkyl eller -0-C-|.3-alkyl; og hvor i definitionen af R4, hver heterocyclyl er udvalgt fra en gruppe bestående af 2-oxo-pyrrolidinyl, 2-oxo-piperidinyl, 2-oxo-oxazolidinyl, oxetanyl, tetrahy-drofuranyl, tetrahydropyranyl og [1,4]-dioxanyl og er eventuelt substitueret med C-|.3-alkyl; 15 hvor i definitionen af R4, hver aryl er phenyl; hvor i definitionen af R4, hver heteroaryl er udvalgt fra en gruppe bestående af pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadi-azolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl og er eventuelt substitueret med Ci_3-alkyl; 20 hvor i definitionen af R4, hver alkyl er eventuelt substitueret med 1 -3 F eller med en eller to substituenter uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af CN, OH, -0-(Ci-3-alkyl), -O-tetrahydrofuranyl, NH2, -NH-(C=0)-(Ci-3-alkyl), -NH-(C=0)-NH-(Ci.3-alkyl) eller -NH-SOHC^-alkyl); og hvor i definitionen af R4, hver cycloalkyl er eventuelt substitueret med 1 -3 F 25 eller en CN, OH, CF3 eller =0; og R8 er udvalgt fra gruppen bestående af H og Ci-3-alkyl eventuelt substitueret med 1-3 F eller en OH eller NH2; eller et salt deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar er udvalgt fra en gruppe bestående af:
j hvor X er CH eller N; 7 R3 er H, F, Cl, Br, CN eller -C(=0)-NH2; og R4 er udvalgt fra en gruppe bestående af:
10 11
og R2 er CH3; og de farmaceutisk acceptable salte deraf. 5
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar er udvalgt fra en gruppe bestående af: 15
hvor R3 er F, og R4 er udvalgt fra en gruppe bestående af: 20
9
10 -NH-C(=0)-N(Ci-4-alkyl)2, -N(C1.4-alkyl)-C(=0)-(C1.4-alkyl), -N(C1.4-alkyl)- C{=0)-0-{C^4-a\ky\),-N{C^-a\ky\)-C(=0)-m2, -N(C1.4-alkyl)-C(=0)-NH-(C1.4-alkyl), -N(C1.4-alkyl)-C(=0)-N(C1.4-alkyl)2, -O-(Ci-ralkyl), C^-alkyl, C3.7-cy-cloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4-alkyl), -C(=0)-N(C1-4-alkyl)2, -COOH, -C(=0)-0-(Ci-ralkyl), -(C1.4-alkyl)-NH-C(=0)-(C1.4-al-15 kyl); -SO-(C-i-4-alkyl) eller -S02-(Ci-4-alkyl).
11. Forbindelse ifølge krav 1 udvalgt blandt:
TT 10
0V<jep3»J.— 12
O ) J
og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
12. Farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse ifølge et af kravene 1 til 11.
13. Farmaceutisk sammensætning omfattende en forbindelse ifølge et af kravene 1 til 11 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og eventuelt en 10 farmaceutisk acceptabel bærer.
14. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 13, yderligere omfattende et yderligere terapeutisk middel.
15. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 14, hvor det yderligere tera peutiske middel er udvalgt blandt et antidiabetisk middel, et lipidsænkende middel, et kardiovakulært middel, et antihypertensivt middel, et diuretisk middel, en trombocyt-aggregationshæmmer, et antineoplastisk middel eller et antifedmemiddel. 20
15 hvor R7 er udvalgt fra en gruppe bestående af H, CN, Ci-6-alkyl, -0-(C-i-3- alkyl), C2-4-alkynyl, C3-7-cycloalkyl, heterocyclyl, -(Ci-3-alkyl)-heterocyclyl, -(Ci-3-alkyl)-0-heterocyclyl, aryl, -(Ci-3-alkyl)-aryl, 5- eller 6-leddet heteroaryl, -(Ci-3-alkyl)-heteroaryl, -COOH, -(C=0)-0-(Ci-6-alkyl), -(C=0)-N=S(=0)(Ci-3-alkyl)2 og -(C=0)-NRN1RN2; 20 hvor RN1 er H eller Ci-3-alkyl; og RN2 er udvalgt fra en gruppe bestående af H, Ci-6-alkyl, C2.5-alkynyl, C3.7-cycloalkyl, heterocyclyl, -(Ci-3-alkyl)-heterocyclyl, -(Ci-3-alkyl)-aryl og -S02-(Ci-3-alkyl); eller RN1 og RN2 sammen med det N-atom, som de er bundet til, danner en 25 azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 4-oxo-piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl eller 1-imi-no-1,4-thiazinan-1-oxidring, som kan være substitueret med en OH, Ci-3-alkyl eller -0-Ci-3-alkyl; og hvor i R4, hver heterocyclyl er udvalgt fra en gruppe bestående af 4-, 5- eller 6- leddede mættede monocykliske ringsystemer indeholdende 1,2 eller 3 he-teroatomer uafhængigt af hinanden udvalgt fra gruppen bestående af O, S, N og NH, hvor en -CH2-gruppe kan være erstattet af en -C(=0)-gruppe, og hvor 5 hver heterocyclylgruppe er eventuelt substitueret med Ci-3-alkyl; hvor i R4, hver aryl er phenyl eller naphthyl; hvor i R4, hver heteroaryl er udvalgt fra en gruppe bestående af 5- eller 6-leddede monocykliske heteroaromatiske ringsystemer indeholdende 1,2 eller 3 heteroatomer uafhængigt af hinanden udvalgt fra gruppen bestående af O, 10 S, N og NH og er eventuelt substitueret med C-i-3-alkyl; hvor i R4, hver alkyl er eventuelt substitueret med 1 eller flere F eller med en eller to substituenter uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af CN, OH, -0-(Ci-3-alkyl), -O-tetrahydrofuranyl, NH2, -NH-(C=0)-(Ci-3-alkyl), -NH-(C=0)-NH-(C-i-3-alkyl) eller -NH-SO^C^-alkyl); og 15 hvor i R4, hver cycloalkyl er eventuelt substitueret med 1 eller flere F eller en CN, OH, CF3, -0-(C1.3-alkyl) eller =0; og R8 og R9 uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af: H og C-|.3-alkyl eventuelt substitueret med 1-3 F eller en OH eller NH2; R1 er udvalgt fra en gruppe bestående af: 20
j hvor R5 er udvalgt fra gruppen bestående af: a) Ci-5-alkyl, som er eventuelt substitueret med en substituent udvalgt fra 25 gruppen bestående af -0-(Ci-3-alkyl), -0-C3-7-cycloalkyl, -O-heterocyclyl, C3. 7- cycloalkyl, heterocyclyl og phenyl, hvor hver alkylgruppe er eventuelt substitueret med en eller flere F; og b) C2.3-alkenyl, C2.3-alkynyl, C3-7-cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, og aryl; og 30 R6 er Ci-3-alkyl, som er eventuelt substitueret med en eller flere F, eller hvor R5 og R6 sammen med det svovlatom, som de er bundet til, danner en 3- til 7-leddet mætteet eller delvist umættet heterocyklus, som foruden svovlatomet kan indeholde et yderligere heteroatom udvalgt fra gruppen bestående af O, S og NRn, 35 hvor Rn er H, Ci-3-alkyl, -C(=0)-(Ci-3-alkyl), -C(=0)-0-(Ci-4-alkyl), -C(=0)-(Ci- 3-alkyl)-0-(Ci-4-alkyl), -C(=0)-NH2, -C^OJ-NH^-s-alkyl), -0(=0)-^(0^-kyl)2 eller -S02(Ci-4-alkyl); og hvor R5, R6 og heterocyklerne dannet af R5 og R6 sammen med det svovlatom, som de er bundet til, hver især kan være uafhængigt substitueret med 5 halogen, CN, OH, NH2, -NHiC^-alkyl), -NiC^-alkyl);., -NH-C(=0)-(C1.4-al- kyl), -NH-C^OJ-O-iC^-alkyl), -NH-C(=0)-NH2, -NH-C^OJ-NH-iC^-alkyl), -NH-C^OJ-NiC^-alkyl);., -NiC^-alkyO-C^OHC^-alkyl), -NiC^-alkyl)-C(=0)-0-(Ci-4-alkyl), -^0^-3^1)-0(=0)^2, -NiC^-alkyO-C^OJ-NH-iC^-alkyl), -N(C1.4-alkyl)-C(=0)-N(C1.4-alkyl)2, -O-iC^-alkyl), C^-alkyl, C3.7-cy-10 cloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4-alkyl), -C(=0)- ISKCWalkyOs, -COOH, -0(=0)-0-(0^-^1), -(C1.4-alkyl)-NH-C(=0)-(C1-4-al-kyl); -SO-(Ci-4-alkyl) eller -S02-(Ci-4-alkyl); og R2 er udvalgt fra en gruppe bestående af halogen, CN, OH, NH2, Ci-3-alkyl, C2.3-alkenyl, C2.3-alkynyl, C3.5-cycloalkyl, -0-(Ci-3-alkyl), -O-cyclopropyl og 15 -S-C-|.3-alkyl, hvor hver alkylgruppe er eventuelt substitueret med en eller fle re F; og hvor, hvis ikke det er specificeret på anden vis, hver alkylgruppe i de ovennævnte definitioner er lineær eller forgrenet og kan være substitueret med en til tre F; 20 eller en tautomer, et solvat, hydrat, en steroisomer eller et salt deraf.
16. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 11 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som et medikament.
17. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 11 eller et farmaceutisk acceptabelt 25 salt deraf til anvendelse ved hæmning af aktiviteten af kinaseaktiviteten af MNK1 eller MNK2 (MNK2a, MNK2b) eller varianter deraf.
18. Forbindelse som defineret i et af kravene 1 til 11 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse ved forebyggelse eller behandling af 30 metabolske sygdomme, hæmatopoietiske lidelser, neurodegenerative syg- domme, nyreskade, inflammatoriske lidelser og cancer og deres efterfølgende komplikationer og sygdomme.
19. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 11 eller et farmaceutisk acceptabelt 5 salt deraf til anvendelse ved forebyggelse eller behandling af metabolske sygdomme i carbohydrat- og/eller lipidmetabolismen og deres efterfølgende komplikationer og lidelser.
20. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 11 eller et farmaceutisk acceptabelt 10 salt deraf til anvendelse ved forebyggelse eller behandling af diabetes.
21. Forbindelse til anvendelse ifølge et af kravene 16 til 19, hvor anvendelsen omfatter samtidig eller sekventiel indgivelse til en patient i kombination med et yderligere terapeutisk middel. 15
22. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 1 til 11 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et medikament, der er anvendeligt til behandling af metabolske sygdomme i carbohydrat- og/eller lipidmetabolismen og deres følgende komplikationer og lidelser.
DK14732180.6T 2013-06-28 2014-06-23 Sulfoximin-substituerede quinazoliner og deres anvendelse som MNK1- og/eller MNK2-kinasehæmmere DK3013805T3 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13174337 2013-06-28
PCT/EP2014/063123 WO2014206922A1 (en) 2013-06-28 2014-06-23 Sulfoximine substituted quinazolines and their use as mnk1 and/or mnk2 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK3013805T3 true DK3013805T3 (da) 2018-04-23

Family

ID=48692394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK14732180.6T DK3013805T3 (da) 2013-06-28 2014-06-23 Sulfoximin-substituerede quinazoliner og deres anvendelse som MNK1- og/eller MNK2-kinasehæmmere

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9139577B2 (da)
EP (1) EP3013805B1 (da)
JP (1) JP6549109B2 (da)
AU (1) AU2014301295C1 (da)
CA (1) CA2914525C (da)
DK (1) DK3013805T3 (da)
ES (1) ES2663788T3 (da)
WO (1) WO2014206922A1 (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102243637B1 (ko) 2013-03-14 2021-04-26 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 바이사이클릭 진통 화합물
EP3670496A3 (en) * 2013-10-17 2020-09-30 Shionogi&Co., Ltd. Acc2 inhibitors
CA2929742C (en) * 2013-12-04 2022-09-20 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
CN108947867A (zh) 2013-12-12 2018-12-07 卡利拉制药公司 双环烷基化合物及合成
EP3114107B1 (en) 2014-03-07 2020-07-22 Recurium IP Holdings, LLC Propellane derivates and synthesis
AU2015257917C1 (en) 2014-05-07 2019-03-14 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
US10308609B2 (en) 2014-09-17 2019-06-04 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic compounds
AU2016252038B2 (en) 2015-04-20 2021-08-12 Effector Therapeutics, Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections
US20170191136A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
AU2018269755B2 (en) 2017-05-15 2022-06-16 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
CN109336828B (zh) * 2018-11-30 2022-04-26 雅安职业技术学院 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
UY38540A (es) * 2019-01-14 2020-08-31 Pi Industries Ltd Compuestos de fenilamidina 3-sustituida, preparación y uso

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009236A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP2027121A1 (en) 2006-05-22 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CA2654098A1 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP1889847A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
EP2152672A1 (en) * 2007-05-24 2010-02-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinazoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
US20100249176A1 (en) 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
JP5524071B2 (ja) 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
GB0812648D0 (en) 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
AR080328A1 (es) * 2010-02-26 2012-03-28 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas que contienen un grupo alquilo sustituido inhibidoras de quinasas mnk1 y/o mnk2, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de trastornos metabolicos tales como diabetes y obesidad, y trastornos hiperproliferativos, entre otros
JP6306035B2 (ja) * 2012-11-09 2018-04-04 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン

Also Published As

Publication number Publication date
US20150361055A1 (en) 2015-12-17
US9139577B2 (en) 2015-09-22
JP6549109B2 (ja) 2019-07-24
AU2014301295C1 (en) 2018-03-15
ES2663788T3 (es) 2018-04-17
AU2014301295B2 (en) 2018-03-01
EP3013805A1 (en) 2016-05-04
US9708274B2 (en) 2017-07-18
CA2914525C (en) 2021-07-27
WO2014206922A1 (en) 2014-12-31
US20150005278A1 (en) 2015-01-01
AU2014301295A1 (en) 2016-01-07
EP3013805B1 (en) 2018-02-21
JP2016526545A (ja) 2016-09-05
CA2914525A1 (en) 2014-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3013805T3 (da) Sulfoximin-substituerede quinazoliner og deres anvendelse som MNK1- og/eller MNK2-kinasehæmmere
EP2917185B1 (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
EP2539346B1 (en) 4-[heterocycloalkyloxy(hetero)arylamino] thieno[2,3-d]pyrimidines having mnk1/ mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP2539343B1 (en) Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
WO2011104338A1 (en) Halogen or cyano substituted thieno [2,3-d]pyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP3077383B1 (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
AU2015257917B2 (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
WO2015091156A1 (en) Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions