DK175897B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af ikke-solvatiseret krystallinsk 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid og krystallinske solvater heraf til brug ved fremgangsmåden - Google Patents

Description

i DK 175897 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af ikke-solvatiseret krystallinsk 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl)—3— [4 — (2-piperidinoeth-oxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid og krystallinske 5 solvater heraf til brug ved fremgangsmåden.

Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne, og solvaterne ved det i henholdsvis krav 3 og 5 angivne.

Syntesen af aromatiske ketoner er omhandlet i en. over-10 sigtsartikel af Gore i Olah, Friedel-Crafts and Related

Reactions, Vol 3, del 1, kap. XXXI (1964). Sædvanligvis omsættes en acylkomponent og et aromatisk substrat i nærværelse af en Lewis syrekatalysator til fremstilling af den aromatiske keton. Velegnede Lewis syrekatalysatorer 15 til denne reaktionstype omfatter metalhalogenider som f.eks. aluminiumchlorid, aluminiumbromid, ferrichlorid, ferribromid og bortrifluorid. Se Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol 1, kap. II, III og IV (1963).

Forbindelsen fremstillet ved den foreliggende fremgangsmå-20 de blev først beskrevet i US patentskrift nr. 4 133 814.

Dette patent beskrev en række metoder til fremstilling af forbindelsen, herunder acyleringen af den passende beskyttede 2-arylbenzothiophen. Dette patent omhandlede anvendelsen af phenacyl, halogenphenacyl og alkylbeskyttende 25 grupper for de phenoliske hydroxygrupper. De alkylbeskyttende grupper blev fjernet ved at behandle phenoletherne med pyridinhydrochlorid. Dette patent omhandlede også, at de phenoliske methylethere kunne spaltes uden at påvirke 3-aroylalkoxygruppen ved omsætning med bortribromid; imid-30 lertid var udbyttet af den 3-aroylalkoxysubstituerede forbindelse lav.

1_——-------- I DK 175897 B1

Fremgangsmåden beskrevet i USA patent nr. 4 358 593 an- I

vendte særligt fordelagtigt beskyttende grupper til frem- I

stilling af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-aminoeth- I

oxy )benzoyl]benzo[b]thiophener. Disse fordelagtige beskyt- I

5 tende grupper er acetyl, substitueret acetyl, benzoyl, al- I

kylsulfonyl og arylsulfonylgrupper. Dette patent omhandle- « I

de anvendelsen af klassiske Friedel-Crafts katalysatorer I

ved acyleringen af den beskyttede 2-(4-hydroxyphenyl)-6- I

hydroxybenzo[b]thiophen herunder metalhalogenider som I

10 f.eks. aluminiumchlorid, aluminiumbromid, zinkchlorid, I

bortrifluorid, bortribromid, titantetrachlorid, titante- I

trabromid, stannichlorid, stannibromid, bismuthtrichlorid I

og ferrichlorid. Efter acylering blev den beskyttende I

gruppe sædvanligvis fjernet under basiske betingelser. I

15 En særlig værdifuld forbindelse af denne gruppe af 2-aryl- I

3-[4-( 2-aminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophener er 6-hydroxy- I

2-( 4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo- I

[bjthiophen. Denne forbindelse såvel som fremgangsmåderne I

til fremstilling heraf blev først beskrevet i USA patent I

20 nr. 4 418 068. Denne forbindelse er et ikke-steroidt an- I

tiøstrogen, der kan anvendes til at helbrede en østrogen- I

afhængig pathologisk tilstand i et endocrint målorgan. I

En forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 6-hydroxy- I

2- (4-hydroxyphenyl) —3—[4— (2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo- I

25 [bjthiophen blev beskrevet i US patentskrift nr. 4 380 635. I

Forbindelsen blev fremstillet ved Friedel-Crafts acyle- I

ring, under anvendelse af aluminiumchlorid som katalysa- I

tor, af en di-O-methyl-beskyttet benzo[b]thiophen. Mellem- I

produkt-acyleringsproduktet blev demethyleret ved behand- I

30 ling af acy leringsreaktionsblandingen med en svovl forbin- I

delse som f.eks. methanthiol, ethanthiol, diethylsulfid og I

methionin. Uheldigvis indeholdt produktet fra denne omsæt- I

ning en række uønskede urenheder, der er vanskelige at H

3 DK 175897 B1 fjerne fra benzothiophenen, herunder aluminiumsalte og forskellige thioesterbiprodukter. Yderligere havde slutproduktet en ubehagelig tilbageværende thiol eller sulfidlugt .

5 Borhalogenider, som f.eks. bortrichlorid og bortribromid, er med held blevet anvendt til spaltning af arylmethylet-here. Se Bahtt og Kulkarni, Synthesis, 249-282 (1983).

Bortribromid var tidligere blevet anvendt til at spalte a-rylmethylethere i benzothiophenforbindelser. Se Tysk pa-10 tentskrift nr. DE 4 117 512 Al.

Man har nu fundet en ikke tidligere beskrevet fremgangsmåde til fremstilling af ikke-solvatiseret krystallinsk 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)benzoyl ]benzo[b]thiophenhydrochlorid.

15 Nævnte forbindelse kan existere i både en solvatiseret krystallinsk gitterform og i en ikke-solvatiseret krystallinsk form, den her omhandlede form. Det solvatiserede gitter er et expanderet gitter, der er i stand til at inkorporere opløsningsmiddelmolekyler, der er tilbage efter 20 selve fremstillingsmetoden eller efter de foretagne oprensninger. Den ikke-solvatiserede gitterform er derimod et mere kompakt gitter, der er uden mellemrum, hvorfor opløsningsmiddel ikke kan være indesluttet. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det således muligt at fremstille 25 den ønskede forbindelse i det væsentlige helt uden indesluttet opløsningsmiddel. Dette bevirker, at der opnås et mere fordelagtigt bulkmateriale ved fremstillingen af terapeutiske midler.

Fremgangsmåden udviser yderligere fordele i forhold til de 30 tidligere i litteraturen beskrevne kendte processer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender bortribromid eller I______

I DK 175897 B1 I

I 4 I

H bortrichlorid som acyleringskatalysatoren i stedet for I

aluminiumchlorid. Aluminiumchlorid er vanskelig at håndte- I

re, specielt i kommeriel målestok. Herudover kræves en I

stor mængde aluminiumchlorid, typisk seks ækvivalenter, I

5 til acylering og dealkylering. Aluminiumchlorid frembrin- I

ger en stor mængde aluminiumbiprodukter, der er uopløseli- I

ge i oparbejdningsopløsningsmidlerne og vanskelige at I

I fjerne fra farmaceutisk aktive 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-( 2- I

aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophener. De aluminiumchlorid- I

10 katalyserede omsætninger er sædvanligvis i en heterogen I

blanding. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er typisk ho- I

mogen, og borbiprodukterne er opløselige i oparbejdnings-

opløsningsmidlerne og kan let fjernes fra slutproduktet. I

I Yderligere krævede den aluminiumchlorid-katalyserede deal- I

H 15 kylering tilsætning af en mercaptan eller et sulfid for at I

spalte alkylaryletherne, hvilket frembragte dialkylsulfi- I

I der, der udviser en ubehagelig lugt. Disse mercaptaner el-

ler sulfider kan fjernes ved omkrystallisation; imidlertid I

I frembringer dette et omkrystallisationsopløsningsmiddel I

20 med ildelugtende urenheder. Fremgangsmåden ifølge opfin-

I delsen undgår derimod anvendelsen af aluminium og anven- I

delsen af ildelugtende mercaptaner og sulfider. Typisk I

I frembragte de kendte fremgangsmåder en stor mængde beslæg-

I tede forbindelser og store mængder tilbageværende alumini- I

I 25 umsalte i slutproduktet. Repræsentative beslægtede forbin- I

I delser omfatter 6-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)—3—[4 — (2- I

piper idinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 2-( 4-hydroxyphe- I

nyl)-6-methoxy-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]- I

I thiophen, 6-hydroxy-3-(4-hydroxybenzoyl]-2-(4-hydroxyphe- H

I 30 nyl)benzo[b]thiophen, propyl-4-(2-piperidinoethoxy)thio- H

I benzoat, methyl-4-(2-piperidinoethoxy)-benzoat, 6-hydroxy- H

I 2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]-5-[4- I

I (2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen og 6-hydroxy-2- H

5 DK 175897 B1 ( 4-hydroxyphenyl )-3-[4- ( 2-piperidinoethoxy]benzoyl]-7-[4- ( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen.

Et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse er krystallinske solvater af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-5 [4-(2-piperidinoethoxy)benzyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der er hidtil ukendte mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Den foreliggende opfindelse angår således en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af ikke-solvatiseret kry-10 stallinsk 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl) —3—[4 — ( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlor id, der udviser i alt væsentligt det i krav 1 angivne røntgenstrålediffraktionsmønster, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved følgende trinrækkefølge: 15 (a) acylering af en benzothiophen med formlen

II

hvori: 20 R4 betegner C^-C4 alkoxy, og R5 betegner 0^04 alkyl, med et acylerende middel med formlen

OCH2CH2t<^ )-HX

25 III

1 _____ I DK 175897 B1 i et passende organisk opløsningsmiddel, hvori R6 betegner chlor, brom eller hydroxy, og HX betegler HC1 eller HBr, 5 i tilstedeværelse af BX'3, hvori X' betegner chlor el ler brom; (b) dealkylering af de phenoliske grupper i acyleringspro-duktet fra trin (a) ved omsætning med yderligere BX'3,. hvori X' betegner det ovenfor definerede, idet trin b) IO udføres ved en højere temperatur end trin a); (c) isolering af et krystallinsk solvat af en forbindelse med formlen

Vhx

hvori: I

HX har ovenstående betydning, I

(d) omsætning af det krystallinske solvat i methanol eller I

20 en blanding af methanol og vand med ca. 1 ækvivalent I

base, I

(e) eventuel ekstraktion af opløsningen fra trin (d) med I

et alifatisk carbonhydridopløsningsmiddel, I

7 DK 175897 B1 (f) tilsætning af ca. 1 ækvivalent saltsyre til den metha-noliske opløsning fra trin (d) eller (e), og (g) isolering af den ikke-solvat i serede krystallinske forbindelse.

5 I en foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse er de variable i ovennævnte metode som følger: R4 er methoxy, R5 er methyl, R6 er chlor, HX er HC1, BX'3 er BCI3, det alifatiske carbonhydridopløsningsmiddel er hexan eller heptan, og basen er natriumhydroxid.

10 I ovennævnte formel betegner udtrykket "C1-C4 alkyl" en lige alkylkæde med fra 1 til 4 carbonatomer. Typiske C^-C^ alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl. Udtrykket "C1-C4 alkoxy" betegner grupper som f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy og n-butoxy. Den foretrukne C^-C4 15 alkoxygruppe er methoxy.

Udtrykket "molækvivalenter" anvendt i foreliggende beskrivelse henviser til antal mol af bortrihalogenidreagenset i forholdet til antal mol af udgangsbenzothiophenforbindel-sen. F.eks. ville 3 mmol bortrichlorid pr. 1 mmol ben-20 zothiophenforbindelse repræsentere 3 molækvivalenter bortrichlorid.

Udtrykket "solvat" betegner et aggregat, der omfatter en eller flere molekyler af det opløste materiale, som f.eks. en forbindelse med formlen I, med et molekyle opløsnings-25 middel. Eksempler på solvater er sådanne, som er dannet med methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform og 1,2,3-trichlorpropan.

Forbindelser med formlen II og III, udgangsmaterialer ved den foreliggende opfindelse, kan fremstilles under anven-30 delse af standardsyntesemetoder. Udgangsforbindelser med

I DK 175897 B1 I

I 8 I

I formlen II kan let opnås ved en syntese, der er angivet I

I nedenfor i præparation I og skitseret i reaktionsskema I. I

I Reaktionsskema I I

I o I

’xrACK- jaτα _

I 11 I

10 Forbindelser med formlen II, hvori R4 og R5 betegner det I

I ovenfor definerede, kan fremstilles ved først at omsætte I

I en 3-alkoxybenzenthiol med phenacyl eller 4'-alkoxyphen- I

I acylbromid i tilstedeværelse af en stærk base. Passende I

I baser til denne omdannelse omfatter men er ikke begrænset I

I 15 til, kaliumhydroxid og natriumhydroxid. Omsætningen udfø- I

I res typisk i ethanol eller en blanding af vand og ethanol I

I ved en temperatur på ca. 0 °C til ca. 50 °C. Det næste trin I

er ringslutning af arylphenacylsulfidet. Ringslutningen I

I udføres bekvemt ved at opvarme arylphenacylsulfidet i po- I

I 20 lyphosphorsyre. Ringslutningen udføres typisk ved en tem- I

I peratur på ca. 80 °C til ca. 120 °C, fortrinsvis mellem 85 I

I °C og 90 °C. Benzothiophenen med formlen II renses typisk I

I ved omkrystallisation. Dersom R4 betegner methoxy, og I

betegner methyl, kan forbindelsen med formlen II f.eks. I

I 25 omkrystalliseres med ethylacetat. I

I Det acylerende middel ved fremgangsmåden ifølge opfindel- I

sen, en forbindelsen med formlen III, kan fremstilles som I

I angivet i reaktionsskema II, hvori de variable R^, R^, I

9 DK 175897 B1 og HX betegner det ovenfor definerede, og R betegner 0^-04 alkyl.

Reaktionsskema II

J» ΗΎΊι —

5 R C1 ‘ ^JV°R

O

R2 Ιΐΐ/\^οκ HX R2 O o

III

Sædvanligvis alkyleres et C1-C4 alkyl 4-hydroxybenzoat med 10 en chlorethylamin i nærværelse af en uorganisk base, og estergruppen hydrolyseres til fremstilling af forbindelserne med formlen III, hvori R^ er hydroxy. Eksempler på chlorethylaminer, der kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen I er l-(2-chlorethyl)piperidin, 15 4-(2-chlorethyl)morpholin og l-(2-chl6rethyl)pyrrolidin.

Velegnede uorganiske baser til denne alkylering omfatter kaliumcarbonat og natriumcarbonat. Velegnede opløsningsmidler til denne alkylering er ikke-reaktive polære organiske opløsningsmidler som f.eks. methylethylketon og di-20 methylformamid. Esteren hydrolyseres under anvendelse af standard syntesemetoder som f.eks. ved omsætning af det alkylerede mellemprodukt med en vandig syre eller base.

F.eks. hydrolyseres ethylesteren let ved omsætning med 5N natriumhydroxid i et vandblandbart organisk opløsningsmid-25 del som f.eks. methanol. Syrning af reaktionsblandingen med koncentreret saltsyre frembringer forbindelser med formlen III, hvori R^ er hydroxy, som hydrochloridsaltet.

DK 175897 B1 I

10 I

Forbindelser med formlen III, hvori er chlor eller I

brom, kan fremstilles ved halogenering af forbindelser med I

formlen III, hvori R6 er hydroxy. Velegnede halogenerende I

midler omfatter oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbro- I

5 mid, phosphortribromid, triphosgen og phosgen. Fortrinsvis I

er R6 chlor. Velegnede opløsningsmidler ved denne omsæt- I

ning omfatter methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen og 1,2- I

dichlorethan. Fortrinsvis udføres halogeneringen i det I

samme opløsningsmiddel som den efterfølgende acylering. En I

10 katalytisk mængde dimethylformamid, fra ca. 0,05 til ca. I

0,25 ækvivalenter, sættes til chloreringsreaktionen. Når I

omsætningen udføres i 1,2-dichlorethan, er reaktionen lø- I

bet til ende efter ca. 2 til 5 timer ved ca. 47 °C. Forbin- I

delser med formlen III, hvori R^ er chlor, kan lagres som I

15 et fast materiale eller som en opløsning eller blanding i I

methylenchlorid, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen eller 1,2- I

dichlorethan. Fortrinsvis udføres chloreringen og acyle- I

ringen efter hinanden i samme reaktionsbeholder. I

2-aryl-6-hydroxy-3-[4-( 2-aminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thio- I

20 phenerne kan fremstilles ved acylering og efterfølgende I

dealkylering af phenolgrupperne i to adskilte trin eller I

trinvis ved en "one-pot"-reaktion. Den trinvise syntese er I

beskrevet i de efterfølgende afsnit. Det acylerede benzo- I

thiophenmellemprodukt, en forbindelse med formlen IV, I

25 fremstilles som angivet i reaktionsskema III, hvori R^, I

R^, r4, r5, r6 0g hx betegner det ovenfor definerede. I

11 DK 175897 B1

Reaktionsskema III

.°ΧΧ>ο^ * ·» —

II III

5 -/-<T>-OCH2CH2<" H π \_v

IV

Sædvanligvis acyleres benzothiophenmellemproduktet II med en forbindelse med formlen III under anvendelse af bor-10 trichlorid eller bortribromid som den acylerende katalysator. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel som f.eks., methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorben-zen, brombenzen, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan og fluorbenzen. Fortrinsvis udføres 15 acyleringen i methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan. Specielt udføres acyleringstrinnet i methylenchlorid. Acyle-ringsgraden af forbindelsen med formlen II og dealkyle-ringsgraden af phenoletherne med formlen II og IV varierer med valget af opløsningsmiddel, reaktionstemperatur og 20 valget af bortrihalogenidet. Fordi forbindelser med formlen II, der har en eller flere ubeskyttede phenolgrupper, ikke let vil alkylere under disse betingelser, må omfanget af dealkylering formindskes. Fordi bortribromid er mere foretrukket til dealkylering af phenolethere, er det fore-25 trukne bortrihalogenid til at katalysere acyleringen bor-trichlorid. Med hensyn til bortrichlorid-katalyserede reaktioner i methylenchlorid kan acyleringen udføres ved stuetemperatur med minimal dealkylering af forbindelserne med formlen II og IV. I andre opløsningsmidler udføres

I DK 175897 B1 I

I 12 I

acyleringen ved en lavere temperaturer som f.eks. -10 °C, I

H til 10 °C for at formindske omfanget af dealkylering af re- I

aktionsudgangsmaterialet og slutproduktet. Dersom er I

H chlor, kræves mindst 2 molækvivalenter bortrihalogenidrea- I

H 5 gens til acylering. Dersom benzoesyre anvendes som et acy- I

lerende middel (R6 = OH), anvendes typisk 5 ækvivalenter I

bortrihalogenid. Forbindelser med formlen IV kan acyleres I

som hydrochlorid- eller hydrobromidsaltet, eller som den I

fri base. I

10 Ved den trinvise metode dealkyleres det acylerede mellem- I

produkt (forbindelse med formlen IV) til frembringelse af I

forbindelsen med formlen I som angivet i reaktionsskema I

IV, hvori R1, R^, R·^, R^, R^ og HX betegner det ovenfor I

definerede. I

15 Reaktionsskema IV I

I fi,—- I

I -^ · <x —

IV I

I ^ /R3 I

20 ^>~Λ\ ,>-och2ch2n' -hx I

I jC 'CX/M v I

I I

I I

Forbindelsen med formlen I kan fremstilles ved at omsætte I

I hydrochlorid eller hydrobromidsaltet af forbindelsen med I

I 25 formlen IV med bortribromid eller bortrichlorid. Det fore- I

trukne bortrihalogenid til dealkylering er bortribromid. I

I Denne dealkyleringsreaktion kan udføres i en række organi- I

13 DK 175897 B1 ske opløsningsmidler som f.eks. methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, 1,2-dichlorbenzen og fluorbenzen. Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan. Dersom 5 syreadditionssaltet anvendes som udgangsmaterialet, formindskes mængden af biprodukt, der kommer fra dealkylering af aminoethylgruppen. Dersom methylenchlorid anvendes som opløsningsmidlet, og borreagenset er bortrichlorid, udføres omsætningen sædvanligvis ved en temperatur på ca. 55 °C 10 til ca. 75 °C, hvilket frembringer forbindelsen med formlen I uden nogen målelig spaltning af aminoethylgruppen. I andre opløsningsmidler som f.eks. chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorbenzen og fluorbenzen sker dealkylerin-gen let ved stuetemperatur. Dersom 1,2-dichlorethan er op-15 løsningsmiddel, udføres omsætningen f.eks. ved 25 °C til 35 °C uden nogen målelig spaltning af aminoethylgruppen.

Mindst 4 ækvivalenter bortrihalogenidreagens anvendes typisk for at fuldende omsætningen i løbet af en passende tid.

20 Fortrinsvis fremstilles forbindelserne med formlen I ved en "one-pot" syntese fra forbindelserne med formlen II og III som angivet i reaktionsskema V, hvor R^·, R^, R^, R^, R~\ R^ og HX betegner det ovenfor definerede.

14 DK 175897 B1 I

Reaktionsskema V I

jC R6'^Nr^ii r3 —- I

" 5 Ql.. · 0.~ν“

II III · I

5 C V-OCH;CH2N (\ · HX S*~C VoCHjCHjN -HX I

*%; - '

IV I

Benzothiophenforbindelsen med formlen II acyleres med for- I

bindeisen med formlen III i nærværelse af bortrichlorid I

10 eller bortribromid; bortrichlorid foretrækkes ved "one- I

pot" metoden. Omsætningen kan udføres i en hel række orga- I

niske opløsningsmidler som f.eks. chloroform, methylen- I

chlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, 1,1,2,2- I

tetrachlorethan, 1,2-dichlorbenzen og fluorbenzen. Det I

15 foretrukne opløsningsmiddel ved denne syntese er 1,2- I

dichlorethan. Omsætningen udføres ved en temperatur på ca. I

-10 °C til ca. 25 °C, fortrinsvis ved 0 °C. Omsætningen ud- I

føres bedst ved en koncentration af benzothiophenforbin- I

delsen med formlen II på ca. 0,2 M til ca. 1,0 M. Acyle- I

H 20 ringsreaktionen er sædvanligvis færdig efter ca. 2 til ca. I

8 timer. I

Det acylerede benzothiophen, forbindelsen med formlen IV, I

omdannes til en forbindelse med formlen I uden isolering. I

Denne omdannelse udføres ved at tilsætte yderligere bor- I

25 trihalogenid og opvarme reaktionsblandingen. Fortrinsvis I

sættes 2 til 5 molækvivalenter bortrichlorid til reakti- I

H onsblandingen, fortrinsvis 3 molækvivalenter. Omsætningen I

H udføres ved en temperatur på ca. 25 °C til ca. 40 °C, for- I

15 DK 175897 B1 trinsvis ved ca. 35 °C. Omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 4 til 48 timer. Acylerings/dealkyle-ringsreaktionsblandingen bratkøles med en alkohol eller en blanding af alkoholer. Velegnede alkoholer til anvendelse 5 ved bratkøling af reaktionsblandingen omfatter methanol, ethanol og isopropanol. Fortrinsvis sættes acylerings/de-alkyleringsreaktionsblandingen til en 95:5 blanding af ethanol og methanol (3A). 3A ethanolen kan være ved stuetemperatur eller opvarmet til tilbagesvaling, fortrinsvis til 10 tilbagesvaling. Når bratkølingen udføres på denne måde udkrystalliserer forbindelsen med formlen I let fra den fremkomne alkoholblanding. Sædvanligvis anvendes 1,25-3,75 ml alkohol pr. mmol benzothiophenudgangsmateriale.

Det krystallinske produkt fra denne "one-pot" proces, iso-15 leres, når BCI3 anvendes, som solvatet af hydrochloridsaltet. De krystallinske solvater opnås ved en hel række betingelser. Fremstillingen af et solvat af forbindelsen med formlen I, hvori R1 er hydroxy, HX er HC1, og R2 og R^ sammen med den nabostillede nitrogenatom danner en piperi-20 dinogruppe, er tidligere beskrevet. Jones et al., J. Med.

Chem., 27, 1057 (1984). Sædvanligvis afgøres formen af slutproduktet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen af valget af acylerings/dealkyleringsopløsningsmiddel, ' bor-trihalogenid og oparbejdningsbetingelser.

25 Et særligt anvendeligt solvat af forbindelsen med formlen I er 1,2-dichlorethansolvatet. Dette solvat fremstilles ved at udføre "one-pot" acylerings/dealkyleringsproces i 1,2-dichlorethan. Dersom R* er hydroxy, R2 og R^ sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en piperidino-30 gruppe, og HX er HC1, kan 1,2-dichlorethansolvatet eksistere i to distinkte former. En krystallinsk solvatform, betegnet krystalform I, fremstilles ved bratkøling af den bortrichlorid-katalyserede acylerings/dealkyleringsreakti-

1— - I .... ----- - " J

DK 175897 B1 I

16 I

on med ethanol. Fortrinsvis anvendes en blanding af etha- I

nol og methanol (95:5) ved fremstillingen af denne kry- I

stalform. Denne særlige krystalform er karakteriseret ved I

røntgendiffraktionsmønsteret angivet i tabel 1. I

_Tabel 1_ I

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform I I

d-linie spacing (Ångstrøm) I/lr> (χ 100)_ I

16,1265 3,80 I

10,3744 8,63 I

8,3746 5,29 I

7,9883 36,71 I

7,2701 5,06 I

6,5567 70,77 I

6,2531 6,79 I

5,5616 24,05 I

5,3879 100,00 I

5,0471 89,64 I

4,7391 85,96 I

4,6777 39,36 I

4,6332 62,60 I

4,5191 77,56 I

4,2867 36,82 I

4,2365 41,66 I

4,1816 49,60 I

4,0900 11,28 I

3,9496 11,85 I

3,7869 36,25 I

3,7577 56,16 I

3,6509 40,62 I

3,5751 15,65 I

3,5181 21,52 I

3,4964 18,53 I

3,4361 33,60 I

17 DK 175897 B1 __Tabel 1_

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform I

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ 3,3610 6,21 3,3115 4,95 3,2564 7,36 3,2002 3,80 3,1199 15,77 3,0347 14,84 2,8744 9,67 2,8174 10,82 2,7363 11,51 Mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidi-noethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der forefindes i det krystallinske materiale er ca. 87,1% fastlagt 5 under anvendelse af væskekromatografi med høj ydeevne (HPLC) undersøgelse som beskrevet nedenfor. Mængden af 1,2-dichlorethan, der forefindes i det krystallinske materiale, er ca. 0,55 molækvivalenter fastlagt ved proton kernemagnetisk resonansspektroskopi.

10 En stor analytisk ren enkeltkrystal af formel I 1,2-di-chlorethansolvat blev fremstillet til anvendelse ved enkelt krystal røntgenanalyse. Denne enkeltkrystal blev fremstillet ved at anbringe en mættet methanolisk opløsning af 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl)-3—[4 — ( 2-piperidino-15 ethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid i en atmosfære mættet med 1,2-dichlorethan (se eksempel 8). En total af 8419 reflektioner med 2P mindre end 116° blev opsamlet og anvendt til at opløse strukturen. Røntgenstrålestrukturen viser klart, at det krystallinske materiale er et 1,2-20 dichlorethansolvat med et 1:2 forhold mellem opløsningsmiddel og opløste molekyler. Det teoretiske røntgenpulver-

I DK 175897 B1 I

I

I diffraktionsmønsterspektrum, beregnet ud fra enkeltkry- H

I stalrøntgendata, er identisk med det, der er angivet i ta- H

I bel 1, hvilket viser at begge solvater er identiske. H

I En anden krystallinsk solvatform, betegnet krystalform II, H

I 5 er lig med krystalform I. Denne anden form fremstilles ved H

I bratkøling af den bortrichlorid-katalyserede acylerings/- I

I dealkyleringsreaktion udført i 1,2-dichlorethan med metha- H

I nol. Alternativt frembringer den bortrichloridkatalyserede H

I acylerings/dealkyleringsreaktion, der anvender 1,2,3-tri- H

I 10 chlorpropan som opløsningsmiddel, et 1,2,3-trichlorpropan- H

I solvat af denne form. Denne særlige krystalform er karak- H

teriseret ved røntgenstrålediffraktionsmønsteret angivet i

I tabel 2. I

I _Tabel 2_ I

I Røntgendiffraktionsmønster for krystalform II I

I d-linle spacing (Ångstrøm)_l/ln (x 100)_ H

I 10,4311 22,64 I

I 8,9173 10,73 I

I 8,4765 5,31 I

I 8,0095 50,39 I

I 7,3068 4,23 I

I 6,6094 79,23 I

I 5,6196 22,34 I

I 5,4223 89,86 I

I 5,1959 11,81 I

I 5,0746 74,90 I

I 4,8017 100,00 I

I 4,7262 57,97 ‘ I

I 4,6569 53,35 I

4,5378 96,75 I

I 4,4376 10,83 I

I 4,3397 56,89 I

I 4,2782 48,23 I

r ..i i - DK 175897 B1 19 _ Tabel 2_

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform II

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/Ι,-, (x 100)_ 4,2129 40,94 4,1037 12,80 3,9880 14,76 3,8863 8,17 3,7999 42,13 3,7662 57,09 3,6738 38,58 3,5701 18,50 3,5393 19,00 3,4622 39,57 3,3867 5,02 3,3321 4,33 3,2686 6,79 3,1535 14,86 3,0450 13,58 2,9028 12,30 2,8302 19,59 2,7544 12,30 2,6366 6,89 Mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidi-noethoxy) benzoy l]benzo[b]thiophenhydrochlor id, der foref in-des i det krystallinske materiale, er ca. 86,8%. Mængden 5 af 1,2-dichlorethan, der forefindes i det krystallinske materiale, er ca. 6,5% fastlagt ved gaskromatografi.

En yderligere krystallinsk solvatiseret form betegnes krystalform III. Denne særlige form fremstilles ved den bortrichlorid-katalyserede acylerings/dealkyleringsmetode 10 under anvendelse af methylenchlorid eller chloroform som

20 I

DK 175897 B1 I

opløsningsmiddel. Denne særlige krystalform er karakteri- I

seret ved røntgendiffraktionsmønsteret angivet i tabel 3. H

Tabel 3 I

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform III I

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ I

10,3696 14,40 I

8,9023 10,19 I

8,3125 7,61 I

7,9818 41,03 I

7,2036 7,34 I

6,5411 74,18 I

6,2367 6,39 I

5,5539 20,11 I

5,3689 100,00 I

5,0272 95,92 I

4,7085 89,13 I

4,6406 73,37 I

4,6199 77,58 I

4,5347 69,70 I

4,4818 49,86 I

4,2589 47,69 I

4,2067 44,43 I

4,1659 44,16 I

4,0957 11,96 I

3,9347 11,28 I

3,7818 40,90 I

3,7614 53,53 I

3,6375 36,68 I

3,5773 20,11 I

3,5037 25,14 I

3,4409 32,34 I

3,4270 39,54 I

3,3088 12,64 I

__Tabel 3_ 2l DK 175897 B1

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform III

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/10 (x 100)_ 3,2611 9,65 3,1046 12,77 3,0263 17,53 2,8536 8,29 2,8131 12,09 2,7309 8,97 Mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidi-noethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der forefindes i det krystallinske materiale er ca. 80,4% fastlagt 5 ved HPLC analyse. Mængden af chloroform, der forefindes i det krystallinske materiale er ca. 0,42 molækvivalenter fastlagt ved kernemagnetisk resonansspektroskopi.

Den foretrukne krystallinske form af 6-hydroxy-2-(4-hy-droxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thio-10 phenhydrochlorid er en ikke-solvatiseret krystalform. Denne særlige form foretrækkes til anvendelse ved fremstillingen af farmaceutiske præparater, da der ikke forefindes opløsningsmiddel, der kunne påvirke patienten. Denne’ særlige krystalform kan fremstilles ved omkrystallisation af 15 det solvatiserede hydrochloridsalt frembragt ved den bor-trichlorid-katalyserede acylerings/dealkyleringsmetode.

Ved en foretrukken omkrystallisationsmetode sættes det solvatiserede hydrochloridsalt til en opløsning af natriumhydroxid i methanol eller en blanding af methanol og 20 vand. Mindst et ækvivalent base anvendes til opløsning og for at sikre, at hydrochloridsaltet omdannes til den frie base. Aktivt kul kan eventuelt tilsættes den fremstillede opløsning for at lette fjernelse af urenheder. Eventuelt filtreres blandingen for at fjerne det aktive kul, dersom

DK 175897 B1 I

det forefindes, og eventuelle uopløselige urenheder. Fil- I

tratet ekstraheres eventuelt med et alifatisk carbonhydri- I

dopløsningsmiddel som hexan eller heptan for at fjerne det I

anvendte organiske opløsningsmiddel ved acylerings/dealky- H

5 leringsreaktionen. Ekstraktionstrinnet er nødvendigt, der- I

som acylerings/dealkyleringsreaktionen er udført i aroma- H

tiske opløsningsmidler som fluorbenzen, brombenzen og o- H

dichlorbenzen. Methanolopløsningen syrnes med saltsyre, H

som f.eks. gasformig eller vandig saltsyre, hvilket bevir- H

10 ker udkrystallisation af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- H

[4-(2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen som det ik- H

ke-solvatiserede hydrochloridsalt. Den fremstillede kry- H

stallinske opslæmning omrøres fortrinsvis ved stuetempera-

tur i ca. 1 til 2 timer for at sikre fuldstændig udkry- H

15 stallisering. Den ikke-solvatiserede krystallinske form H

isoleres ved filtrering efterfulgt af tørring i vakuum. H

Denne særlige krystalform er karaktiseret ved røntgendif- H

fraktionsmønsteret angivet i tabel 4. H

_Tabel 4_ H

Røntgendiffraktionsmønster for ikke-solvati- H

seret krystal form__

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100) H

13,3864 71,31

9,3598 33,16 H

8,4625 2,08 I

7,3888 7,57 I

6,9907 5,80 H

6,6346 51,04 I

6,1717 29,57

5,9975 5,67 I

5,9135 9,87 I

5,6467 38,47 I

5,4773 10,54 _Tabel 4_ 23 DK 175897 B1 Røntgendiffraktionsmønster for ikke-solvati- seret krystalform_ d-linie spacing (Ångstrøm)_I/I0 (x 100)_ 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 4,6614 57,50 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2059 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3,7096 33,38 3,6561 21,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30 ----- -

DK 175897 B1 I

Mængden af 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidi- I

noethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der forefin- I

des i det krystallinske materiale, er mindst 95%. I

En anden fremgangsmåde til fremstilling af det ikke-solva- I

5 tiserede krystallinske materiale er krystallisation af I

visse solvatiserede former af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphe- I

nyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydro- I

chlorid. Sædvanligvis opløses det solvatiserede hydrochlo- I

ridsalt i en varm opløsning, fra ca. 50 °C til ca. tilba- I

10 gesvalingstemperaturen, der omfatter methanol og vand, og I

hvor vandet forefindes i en mængde på ca. 3 til ca. 10 I

rumfang-%. Den fremstillede opløsning kan filtreres for at I

fjerne uopløselige urenheder. Opløsningen, eller filtra- I

tet, koncentreres ved afdestillation af opløsningsmidlet, I

15 hvilket frembringer det ikke-solvatiserede krystallinske H

materiale. Dette ikke-solvatiserede krystallinske materia- I

le isoleres under anvendelse af standardmetoder som f.eks. I

filtrering og tørring. Den varme methanol/vand udkrystal- I

liseringsmetode kan anvendes til fremstillingen af den ik-

20 ke-solvatiserede krystalform ud fra visse krystallinske I

solvater, hvor kogepunktet af opløsningsmidlet i solvatet I

er mindre end ca. 85 °C. I

Det ikke-solvatiserede krystallinske materiale er mere rent end materialet frembragt ved fremgangsmåden beskrevet

25 i ovenfor omtalte patenter. Materialet ifølge opfindelsen I

er uden aluminiumurenheder såvel som chlorerede alifatiske I

carbonhydridopløsningsmidler og aromatiske opløsningsmid- I

ler. Denne ikke-solvatiserede krystallinske form er som I

nævnt særligt foretrukken til anvendelse ved fremstillin- I

30 gen af farmaceutiske præparater. I

Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Alle I

forsøg blev foretaget under positivt tørt nitrogentryk. I

25 DK 175897 B1

Alle opløsningsmidler og reagenser blev anvendt som leveret. Procentdelene er sædvanligvis beregnet på vægt (vægt/vægt) basis; undtagen for HPLC opløsningsmidlerne, der er beregnet på en rumfang (rumfang/rumfang) basis.

5 Protonkernemagnetisk resonans (NMR) spektre blev opnået på en Bruker AC-300 FTNMR spektrometer ved 300.135 MHz. Smeltepunkterne blev fastlagt ved differentiel scanning kalorimetri (DSC) i et TA Instrument DCS 2920 under anvendelse af en lukket celle og en opvarmningshastighed på 2 10 °C/minut. Røntgenpulverdiffraktionsspektre blev opnået på et Siemens D5000 røntgenpulverdiffraktometer under anvendelse af kobberstråling og en Si(Li) detektor.

Reaktionerne blev sædvanligvis kontrolleret for, om de var løbet til ende under anvendelse af væskekromatografi med 15 høj ydeevne (HPLC). Reaktionen, der frembragte syrechlori-det, forbindelsen med formlen III, hvor er chlor, blev kontrolleret under anvendelse af en Zorbax RX-C8 søjle (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ partikler), der blev elueret med en blanding af 60 mM phosphat (KH2P04) og 10 mM octansulfonat 20 (pH 2,0)/acetonitril (60:40). Forbindelsen med formlen III blev derivatiseret med methanol og analyseret under anvendelse af en methylester-referencestandard. Reaktionen blev kontrolleret ved tilsætning af ca. 0,3 ml af syrechlorido-pløsningen til 1 ml methanol af HPLC grad. Den fremstille-25 de blanding blev rystet kraftigt og henstod for at deriva-tisere. Efter 30 minutters forløb blev acetonitril (6 ml) tilsat efterfulgt af fortynding til 100 ml med eluenten beskrevet nedenfor.

Acylerings-, dealkylerings- eller acylerings/dealkyle-30 ringsreaktionerne blev kontrolleret for, om de var løbet til ende, ved HPLC analyse. En prøve af reaktionsblandingen blev undersøgt under anvendelse af en Zorbax RX-C8

DK 175897 Bl I

26 I

søjle (25 cm x 4,6 ram ID. 5 μ partikler), der blev elueret I

med en gradient som angivet nedenfor: I

Gradient opløsningsmiddelsystem I

Tid (min. ) A (%)_B (%)_ I

0 60 40 I

5 60 40 I

10 45 55 I

20 38 62 I

25 45 55 I

32 45 55 I

37 60 40 I

42 60 40 I

A: 0,05 M HC104 (pH = 2,0) I

B: acetonitril I

Reaktionsblandingen blev analyseret ved fortynding af en I

5 0,1 til 0,2 ml prøve til 50 ml med en 60:40 blanding af I

A/B. På samme måde blev moder luden fra omkrystallisatio- I

nerne undersøgt. I

Mængden (i procentdele) af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- I

3-[4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl ]benzo[b]thiophenhydrochlo- I

10 rid i det krystallinske materiale (renhed) blev fastlagt I

ved følgende metode. En prøve af det krystallinske faste I

materiale (5 mg) blev afvejet i en 100 ml målekolbe og op- I

løst i en 70/30 (rumfang/rumfang) blanding af 75 mM kali- I

umphospha tpuf fer (pH 2,0) og acetonitril. En prøve af den- I

15 ne opløsning (10 μΙ^βΓ) blev undersøgt ved væskekromato- I

grafi med høj ydeevne under anvendelse af en Zorbax RX-C8 I

søjle (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ partikler) og UV detektion I

(280 nm). Følgende gradientopløsningsmiddel system blev an- I

vendt: I

20 I

27 DK 175897 B1

Gradient opløsningsmiddelsystem (renhed)

Tid (min. ) A (%)_B ( % )_ 0 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 A: 75 mM KH2P0« puffer B: acetonitril

Procentdelen af 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-pipe-5 ridinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid i prøven blev beregnet under anvendelse af toparealet, hældningen (m) og skæringspunktet (b) af kalibreringskurven efter følgende ligning:

C E G

% opløsningsmiddel = — x ~ x — χ I

i 10 Mængden (procentdelen) af opløsningsmiddel, som f.eks. methanol, ethanol eller 1,2-dichlorethan, der forefindes i det krystallinske materiale kan fastlægges ved gaskromatografi. En prøve af det krystallinske faste materiale (50 15 mg) blev afvej et i en 10 ml målekolbe og opløst i en opløsning af 2-butanol (0,025 mg/ml) i dimethylsulfoxid. En prøve af denne opløsning blev analyseret på en gaskromato-graf under anvendelse af en DB Wax søjle (30 m x 0,53 mm ID, 1 μ partikler) med en søljestrøm på 10 ml/minut og 20 flammeioniseringsdetektion. Søjletemperaturen blev forøget fra 35 °C til 230 °C i løbet af 12 minutter. Mængden af opløsningsmiddel blev fastlagt ved at sammenligne med den indre standard (2-butanol) under anvendelse af følgende formel:

I DK 175897 B1 I

topareal - b prøverumfang (ml) I

% renhed = —......— x . . . - — I

prøvevægt (mg) I

hvori: I

C = mængde af opløsningsmiddel i prøve I

D = gennemsnitsmængde af standard for specielt opløs- I

ningsmiddel I

E = gennemsnitsvægt af standard I

F = vægt af prøve (mg) I

G = rumfang af prøve (10 ml) I

H = rumfang af standard (10.000 ml) I

I = renhed af standard (%) I

5 Præparation 1 I

6-Methoxv-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen I

En opløsning af 3-methoxybenzenthiol (100 g) og kaliumhy- I

droxid (39,1 g) i vand (300 ml) blev sat til denatureret I

ethanol (750 ml), og den fremkomne blanding blev afkølet I

10 til ca. 0 °C. Den kolde blanding blev behandlet med 4'- I

methoxyphenacylbromid (164 g) i flere små portioner. Efter I

tilsætningen var afsluttet blev blandingen afkølet yderli- I

gere 10 minutter, hvorefter den henstod for at stige til I

stuetemperatur. Efter 3 timer blev blandingen koncentreret I

15 i vakuum, og remanensen blev behandlet med vand (200 ml). I

Den fremkomne blanding blev behandlet med ethylacetat, og I

faserne blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med I

vand (2x), natriumbicarbonatopløsning (2x) og natriumchlo- I

ridopløsning (2x). Den organiske fase blev herefter tørret I

20 over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed i I

vakuum til opnåelse af 202 g a-(3-methoxyphenylthio)-4- I

methoxyacetophenon. Dette urensede produkt blev omkrystal- I

29 DK 175897 B1 liseret med methanol og vasket med hexan til opnåelse af 158 g. Smp. 53 °C.

Polyphosphorsyre (930 g) blev opvarmet til 85 °C og behandlet med ovenstående mellemprodukt (124 g) i små portioner 5 i løbet af 30 minutter. Efter tilsætningen var afsluttet blev den fremstillede blanding omrørt ved 90 °C. Efter yderligere 45 minutter henstod reaktionsblandingen for at afkøle til stuetemperatur. Denne blanding blev behandlet med knust is, idet blandingen blev afkølet i et isbad. Den 10 fremkomne blanding blev behandlet med vand (100 ml), hvilket frembragte et lyserødt bundfald. Bundfaldet blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og methanol og tørret i vakuum ved 40 °C til opnåelse af 119 g 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen. Dette urensede produkt 15 blev opslæmmet i varm methanol, filtreret og vasket med kold methanol. Det fremkomne faste materiale blev omkrystalliseret med ethylacetat (4 liter), filtreret, vasket med hexan og tørret i vakuum til opnåelse af 68 g af titelforbindelsen. Smp. 187-190,5 °C.

20 Præparation 2

Ethvl-4-(2-pineridlnoethoxyIbenzoat

En blanding af ethyl-4-hydroxybenzoat (8,31 g), l-(2- chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid (10,13 g), kaliumcar-bonat (16,59 g) og methylethylketon (60 ml) blev opvarmet 25 til 80 °C. Efter 1 times forløb blev blandingen afkølet til ca. 55 °C og behandlet med yderligere l-(2-chlorethyl )pipe-ridinmonohydrochlorid (0,92 g). Den fremkomne blanding blev opvarmet til 80 °C. Omsætningen blev kontrolleret ved tyndtlagskromatografi (TLC) under anvendelse af silicagel-30 plader og ethylaetat/acetonitril/triethylamin (10:6:1, rumfang/rumfang). Yderligere portioner l-(2-chlorethyl)pi- I DK 175897 B1 peridinhydrochlorid blev tilsat indtil udgangs 4-hydroxy-benzoatesteren er opbrugt. Efter afsluttet omsætning blev reaktionsblandingen behandlet med vand (60 ml) og henstod for at afkøle til stuetemperatur. Det vandige lag blev 5 bortkastet, og det organiske lag blev koncentreret i vakuum ved 40 °C og 40 mm Hg. Den fremstillede olie blev anvendt i næste trin uden yderligere rensning.

£-rspara±igrL· 3 4-( 2-Piperidinoethoxy ’ibenzoesvrehydrochlorid 10 En opløsning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 2 (ca. 13,87 g) i methanol (30 ml) blev behandlet med 5 N natriumhydroxid (15 ml) og opvarmet til 40 °C. Efter 4 % time blev vand (40 ml) tilsat. Den fremstillede blanding blev afkølet til 5-10 °C, og koncentreret 15 saltsyre (18 ml) blev langsomt tilsat. Titelforbindelsen udkrystalliserede under syrning. Dette krystallinske produkt blev opsamlet ved filtrering og tørret i vakuum ved 40-50 °C, hvorved titelforbindelsen blev opnået i et udbytte på 83%. Smp. 270-271 °C.

20 Præparation 4 4- (2-J>iperidinoethoxy )benzoylchloridhydrochlorid

En opløsning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 3 (30,01 g) og dimethylformamid (2 ml) i methylenchlorid (500 ml) blev behandlet med oxalylchlorid 25 (10,5 ml) i løbet af 30-35 minutter. Efter omrøring i ca.

18 timer blev reaktionen kontrolleret for, om den var løbet til ende ved HPLC analyse. Yderligere oxalylchlorid kan tilsættes reaktionen, dersom udgangscarboxylsyren forefindes. Efter afslutning blev reaktionsopløsningen 30 inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i DK 175897 B1 3l methylenchlorid (200 ml), og den fremkomne opløsning blev inddampet til tørhed. Denne opløsnings/inddampningsproce-dure blev gentaget til opnåelse af titelforbindelsen som et fast materiale. Titelforbindelsen kan lagres som et 5 fast materiale eller som en 0,2 M opløsning i methylenchlorid (.500 ml).

EKSEMPEL 1 6-Methoxy-2-( 4-methoxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid 10 En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 1 (8,46 g) og syrechloridet fremstillet som beskrevet i præparation 4 (10,0 g) i methylenchlorid (350 ml) blev afkølet til ca. 20-25 °C). Den afkølede blanding blev behandlet med bortrichlorid (2,6 ml), og den frem-15 stillede blanding blev mekanisk omrørt. Reaktionen blev kontrolleret ved HPLC under anvendelse af ovenfor beskrevne undersøgelsesmetode. Efter 85 minutter var in situ HPLC udbyttet baseret på en 6-methoxy-2-( 4-methoxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenstandard 88%.

20 EKSEMPEL 2 6-Hvdroxv^2- (4_-.hydroxvphenyl_i-3-[4-l 2-piperidinoethoxv )ben- zovl]benzo[b]thiophenhvdrochlorid_1.2-dichlorethansolvat .Uijrys tal form. X)

En opløsning af 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-( 2-pipe-25 ridinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid (2,0 g) i 1,2-dichlorethan (20 ml) blev behandlet med bortrichlorid (2,0 ml). Den fremstillede blanding blev omrørt ved 35 °C i ca. 18 timer. En blanding af ethanol og methanol (10 ml, 95:5, 3A) blev behandlet med ovenstående reaktionsbian- 30 ding, hvilket bevirkede at den alkaliske blanding kogte

DK 175897 B1 I

I 32 I

H med tilbagesvaling. Efter tilsætningen var afsluttet blev I

H den fremkomne krystallinske opslæmning omrørt ved 25 °C. I

Efter 1 times forløb blev det krystallinske produkt fra- I

filtreret, vasket med kold ethanol (10 ml) og tørret ved I

5 40 °C i vakuum til opnåelse af 1,78 g af titelforbindelsen. I

Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er identisk med det, I

der er angivet i tabel 1. Smp. 255 °C. I

I Renhed: 80,2% I

1,2-dichlorethan: 7,5% (gaskromatografi) I

I EKSEMPEL 3 I

10 6r_hvdroxv-2-(4-hvdroxvphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxv)ben- I

I zovl]benzo[b]thiQDhenhvdrochlorid_methvlenchloridsolvat I

I (krystalform III) I

H En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i I

I præparation 1 (7,54 g) i methylenchlorid (10 ml) og sy- I

I 15 rechloridet fremstillet som beskrevet i præparation 4 (140 I

I ml, 0,21 M opløsning i methylenchlorid) blev anbragt i en I

forseglet reaktionsbeholder (Hastalloy Parr). Opløsningen I

I blev afkølet til 0 °C og behandlet med bortrichlorid (7,2 I

I ml). Den fremstillede reaktionsblanding blev omrørt ved I

I 20 stuetemperatur. Efter 3 timers forløb blev reaktionsbian- I

I dingen afkølet i et isbad i 10 minutter. En yderligere I

I portion bortrichlorid (4,8 ml) blev sat til reaktionsbian- I

I dingen, og blandingen blev opvarmet til 75 °C. Efter 2,5 I

I timer blev reaktionsblandingen afkøles til ca. 15 °C. Den I

25 afkølede blanding blev behandlet med tetrahydrofuran (15 I

ml) og methanol (45 ml). Denne blanding blev omrørt ca. 1 I

time ved 18 °C, hvilket frembragte et krystallinsk fast ma- I

I teriale. Det krystallinske faste materiale blev frafiltre- I

I ret, vasket med kold methanol (45 ml) og tørret i vakuum I

I 30 ved 40 °C i 18 timer til opnåelse af 12,5 g af titelforbin- I

33 DK 175897 B1 delsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er identisk med det angivet i tabel 3. Smp. 207 °C.

Renhed: 81,8%

Methylenchlorid: 0,4 molækvivalenter (-^H NMR) EKSEMPEL 4 5 6-Hydroxv-2-C 4-hvdroxyphenyl )-3-[4-(2-piperidinoethoxy )ben- zoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid_1.2-dichlorethansolvat (krvstalform I)

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 3 (15 g) og dimethylformamid (0,2 ml) i 1,2-10 dichlorethan (250 ml) blev afkølet til 0 °C. Phosgen (8,25 ml) blev kondenseret i en kold, kappeklædt tilsætningstragt (-10 °C) og sat til den kolde blanding i løbet af 2 minutter. Den fremstillede blanding blev opvarmet til ca.

47 °C. Efter ca. 2 % times forløb blev reaktionen undersøgt 15 med HPLC for at se om den var afsluttet. Yderligere phosgen kan tilsættes for at drive reaktionen til afslutning. Overskud af phosgen blev fjernet ved vakuumdestillation ved 30-32 °C og 105-110 mm Hg.

Efter ca. 3 til 4 timers forløb blev reaktionsopløsningen 20 behandlet med forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 1 (13,52 g). Den fremstillede opløsning blev afkølet til 0 °C. Bortrichlorid (12,8 ml) blev kondenseret i et målebæger og sat til den kolde reaktionsblanding. Efter 8 timer ved 0 °C blev reaktionsopløsningen behandlet 25 med yderligere bortrichlorid (12,8 ml). Den fremkomne opløsning blev opvarmet til 30 °C. Efter 15 timers forløb blev reaktionen undersøgt for, om den var løbet til ende, ved HPLC.

I DK 175897 B1 I

En blanding af ethanol og methanol (125 ml, 95:5, 3A) blev I

opvarmet til tilbagesvaling og behandlet med ovenstående I

reaktionsopløsning i løbet af 60 minutter. Efter tilsæt- I

ningen var afsluttet, blev acylerings/demethyleringsreak- I

5 tionskolben vasket med yderligere 3A ethanol (30 ml). Den I

fremkomne opslæmning henstod for at afkøle til stuetempe- I

ratur under omrøring. Efter 1 time ved stuetemperatur blev I

det krystallinske produkt frafiltreret, vasket med 3A et- I

hanol (75 ml) og tørret ved 40 °C i vakuum til opnåelse af I

10 25,9 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmøn- I

steret er angivet i tabel 1. Smp. 261 °C. I

Renhed: 87,1% I

1,2-dichlorethan: 0,55 molækvivalenter ( NMR) I

EKSEMPEL 5 I

6-HydroxY-2-( 4-hydroxyphenyl > —3—[4— (2-piperidinoethoxy Iben- I

15 zovl1benzo[b]thiophenhYdrochlorid_1.2-dichlorethansolvat I

(Krys.talform „II) I

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i I

præparation 1 (2,92 g), forbindelsen fremstillet som be- I

skrevet i præparation 4 (3,45 g) og 1,2-dichlorethan (52 I

20 ml) blev afkølet til ca. 0 °C. Bortrichloridgas blev kon- I

denseret i et koldt måleglas (2,8 ml) og sat til den kolde I

blanding beskrevet ovenfor. Efter 8 timer ved 0 °C blev re- I

aktionsblandingen behandlet med yderligere bortrichlorid I

(2,8 ml). Den fremkomne opløsning blev opvarmet til 35 °C.

25 Efter 16 timers forløb var reaktionen afsluttet. I

Methanol (30 ml) blev behandlet med reaktionsblandingen beskrevet ovenfor i løbet af 20 minutter, hvilket bevirke-

de at methanolen kogte med tilbagesvaling. Den fremkomne I

opslæmning blev omrørt ved 25 °C. Efter 1 times forløb blev DK 175897 B1 35 det krystallinske produkt frafiltreret, vasket med kold methanol (8 ml) og tørret ved 40 °C i vakuum til opnåelse af 5,14 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er angivet i tabel 2. Smp. 225 °C.

Renhed: 86,8% 1,2-dichlorethan: 6,5% (gaskromatografi) 5 EKSEMBEk. 6 6-Hydroxy-2-( 4-hydroxyphenvl)-3-[4-(2-PiperidinoethoxY)ben-zoyl]ben2orb]thiophenhydrochlorid

Forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 4 (4,0 10 g) blev opslæmmet i methanol (30 ml) ved stuetemperatur.

Den fremstillede behandling blev behandlet med en opløsning af natriumhydroxid (0,313 g) i methanol (10 ml). Efter fuldstændig opløsning blev aktivt kul (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI) sat til opløs-15 ningen. Efter 30 minutters forløb blev opløsningen filtreret gennem Whatman nr. 1 filtrerpapir præcoated med diatoméjord (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Filterkagen blev vasket med methanol (10 ml). Det sammenhældte filtrat blev behandlet (dråbevis) med 2N saltsyre (4‘ml).

20 Den fremkomne opslæmning blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur og filtreret. Filterkagen blev vasket med kold methanol (14 ml, 0 °C) og tørret i vakuum ved 60 °C i ca 18 timer til opnåelse af 3,00 g af et off-white frit-flydende pulver. Røntgenstrålepulverdiffraktionsmønsteret 25 var det samme som angivet i tabel 4. Smp. 262 °C.

Renhed: 99,1%

Beslægtede forbindelser: 0,85% -- - ___ . — ___

36 I

DK 175897 B1 I

EKSEMPEL 7 I

6-Hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )ben- I

.gpyi]beagQ[b3t,hiophenhydrQghlQEid_1. 2--dichlorethansolvat I

(krystalform I) I

5 En mættet opløsning af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4- · I

( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid I

blev fremstillet ved at omrøre en opslæmning af forbindet- I

sen fremstillet som beskrevet i eksempel 6 i methanol ved I

stuetemperatur natten over. Denne blanding blev filtreret I

10 (Whatman nr. 1 filtrerpapir). En portion af filtratet (20- I

25 ml) blev anbragt i en 50 ml Erlenmeyer kolbe. Denne I

kolbe blev anbragt inden i en glasbeholder (ca. 9,5 x 11 I

cm) indeholdende 1,2-dichlorethan (ca. 10 ml). Beholderen I

blev forseglet, og blandingen henstod ved stuetemperatur. I

15 Efter 24 timers forløb havde enkeltkrystaller udkrystalli- I

seret sig af methanolopløsningen. Disse krystaller blev I

frafiltreret og tørret i vakuum. Smp. 273 °C. Krystalstruk- I

turen blev fastlagt ved hjælp af et Siemens R3m/V automa- I

tiseret fire-cyclus diffraktometer under anvendelse af mo- I

20 nokromatisk kobberstråling (λ = 1,54178 A). Krystalstruk- I

turen blev fastlagt under anvendelse af de direkte metoder I

rutine TREF fra SHELXTL PLUS programbiblioteket. Fuld- I

matriks mindste kvadrat tilpasning blev udført med aniso- I

trope temperaturfaktorer for alle atomer bortset fra hy- I

25 drogenatomerne, der blev inkluderet ved beregnede positio- I

ner med isotrope temperaturfaktorer. Den endelige R-faktor I

var 8,02%. Krystaldata er angivet nedenfor. I

30 I

37 DK 175897 B1

Krystaldata_

Fordelingsgruppe C2/C

Enhed alle dimensioner a = 20,720/7) A

b = 9,492(2) A

c = 28,711(4) A β = 96,50(2)°

Volumen 5610(2) A3

Densitet (beregnet) 1,409 mg/m3

Absorptionskoefficient 3,951 mm-1 Røntgenstrålestrukturen viser klart, at det krystallinske materiale er et 1,2-dichlorethansolvat med et 1:2 forhold mellem 1,2-dichlorethanmolekylerne og molekylerne af 6-5 hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzo- yl]benzo[b]thiophenhydrochlorid.

EKSEMPEL 8 6-Hvdroxv-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-Diperidinoethoxv)ben-zovl1benzorb]thiophenhydrochlorid 1.2.3-trichlorproDansolvat 10 (krystalform II)

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 1 (2,70 g), forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 4 (3,60 g) og 1,2,3-trichlorpropan (50 ml) blev behandlet med bortrichlorid (2,6 ml). Efter 3 15 timer ved 20-25 °C blev reaktionsblandingen behandlet med yderligere bortrichlorid (2,6 ml). Efter ca. 18 timers forløb blev reaktionsblandingen behandlet med tetrahydro-furan (15 ml) efterfulgt af langsom tilsætning af methanol (15 ml). Efter afslutning af disse tilsætninger blev den 20 fremkomne blanding omrørt ved stuetemperatur. Efter 1 times forløb blev det krystallinske faste materiale frafiltreret, vasket med kold methanol (10 ml) og tørret ved 50 °C i vakuum til opnåelse af 4,13 g af titelforbindelsen.

I DK 175897 B1 I

I

I Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret var identisk med det I

angivet i tabel 2. Smp. 236 °C. I

I Renhed: 78,9% I

I 1,2,3-trichlorpropan: 0,5 molækvivalenter (*H NMR) I

I 5 EKSEMPEL.. 9. . I

I 6-Hydraxy-2--( 4-hvdroKVDhenyl )-3-[4-(2-piperidinoethoxy )ben- I

I zovl]benzo[b1thioDhenhYdrochlorld chloroformsolvat (krystal- I

I form III) I

I Titelforbindelsen (4,42 g) blev fremstillet under anven- I

I 10 delse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8, bortset I

I fra at reaktionsopløsningsmidlet var chloroform (50 ml). I

I Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret var identisk med det I

I angivet i tabel 3. Smp. 258 °C. I

I Renhed: 80,4% I

I Chloroform: 0,42 molækvivalenter (½ NMR) I

I 15 EKSEMPEL 10 I

I 6-Hvdroxv-2-( 4-hvdroxvphenvl)-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )ben- I

I zovl]benzorb]thioDhenhvdrochlorid I

I En opløsning af natriumhydroxid (0,313 g) i methanol (10 I

I ml) blev fortyndet med yderligere methanol (50 ml). Denne I

I 20 opløsning blev behandlet med forbindelsen fremstillet som I

beskrevet i eksempel 5 (4,0 g). Efter 45 minutter ved I

I stuetemperatur blev opløsningen filtreret (Whatman nr. 1 I

I filtrerpapir), og filtrerpapiret blev vasket med methanol I

I (3 ml). Filtratet blev behandlet med 2N saltsyre (4 ml), I

I 25 hvilket gav en krystallinsk opslæmning. Efter lh time blev I

I dette krystallinske produkt frafiltreret, vasket med me- I

39 DK 175897 B1 thanol (5 ml) og tørret ved 45-50 °C i vakuum til opnåelse af 2,103 g af titelforbindelsen. Røntgenstrålepulverdiffraktionsmønsteret var det samme som det, der er angivet i tabel 4. Smp. 261 °C.

5 Renhed: 96,5% EKSEMPEL.!1 6-Hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )ben-zoyl]benzo[b1thiophenhydrochlorid

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i 10 eksempel 4 (50 g) i methanol (1125 ml) og vand (60 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling, indtil materialet var fuldstændigt opløst. Den varme opløsning blev filtreret (Whatman nr. 1 filtrerpapir), og remanensen blev vasket med methanol (200 ml). Det forenede filtrat blev koncen-15 treret ved destillation, og der blev fjernet 1207 ml destillat. Under destillationen skete der udkrystallisering.

Den fremkomne opslæmning henstod for at afkøle til stuetemperatur og blev filtreret. Det krystallinske materiale blev vasket med kold (0 °C) methanol (170 ml). Dette mate-20 riale blev tørret i vakuum ved 60 °C i ca. 18 timer under en sagte nitrogengennemskylning til opnåelse af 38,79 g af et brunligt fritflydende fast materiale. Røntgendiffraktionsmønsteret var det samme som angivet i tabel 1. Smp.

275,6 °C.

Renhed: 99,4%

Restmethanol: <0,6% (GC)

Beslægtede forbindelser: 0,51% (HPLC) 25

Claims (6)

40 I PATENTKRAV: I

1. Fremgangsmåde til fremstilling af ikke-solvatiseret I krystallinsk 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperi- I 5 dinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der udviser I i alt væsentligt følgende røntgenstrålediffraktionsmønster I opnået med kobberstråling: I d-linie spacing (Ångstrøm) I/I0 (x 100) I 13,3864 71,31 I 9,3598 33,16 I 8,4625 2,08 I 7,3888 7,57 I 6,9907 5,80 I 6,6346 51,04 I 6,1717 29,57 I 5,9975 5,67 I 5,9135 9,87 I 5,6467 38,47 I 5,4773 10,54 I 5,2994 4,74 I 4,8680 4,03 I 4,7910 5,98 I 4,6614 57,50 I 4,5052 5,75 I 4,3701 9,03 I 4,2516 69,99 I 4,2059 57,64 I 4,1740 65,07 I 4,0819 12,44 I 3,9673 22,53 I 3,9318 100,00 I 3,8775 9,07 I 3,7096 33,38 I 3,6561 21,65 I DK 175897 B1 d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30 kendetegnet ved følgende trinrækkefølge: (a) acylering af en benzothiophen med formlen II hvori betegner alkoxy, og R~* betegner alkyl, 10 med et acylerende middel med formlen I DK 175897 B1 I I 42 I I ''"'o - i OCH2CH2N^_/-HX I 111 I H 5 i et passende organisk opløsningsmiddel, I I hvori I I R® betegner chlor, brom eller hydroxy, og I I HX betegner HC1 eller HBr, i tilstedeværelse af BX'j, I hvori X' betegner chlor eller brom; I 10 (b) dealkylering af de phenoliske grupper i acyleringspro- I I duktet fra trin (a) ved omsætning med yderligere BX'g, I I hvori X' betegner det ovenfor definerede, idet trin b) | I udføres ved en højere temperatur end trin a); I I (c) isolering af et krystallinsk solvat af en forbindelse I I 15 med formlen I I OCH2CH2 N2 ;-hx I I ^ s/S^N I I I II I I 20 hvori I HX har ovenstående betydning, I DK 175897 B1 (d) omsætning af det krystallinske solvat i methanol eller en blanding af methanol og vand, med ca. 1 ækvivalent base; (e) eventuel ekstraktion af opløsningen fra trin (d) med 5 et alifatisk carbonhydridopløsningsmiddel; (f) tilsætning af ca. 1 ækvivalent saltsyre til methano-lopløsningen fra trin (d) eller (e); og (g) isolering af den ikke-solvatiserede krystallinske forbindelse.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvori R4 er methoxy, er methyl, R® er chlor, HX er HC1, BX'g er BCI3, det alifatiske carbonhydridopløsningsmiddel er hexan eller heptan, og basen er natriumhydroxid.

3. Krystallinsk solvat af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-15 [4— ( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der udviser følgende røntgenstrålediffraktionsmønster opnået med kobberstråling: d-linie spacing (Ångstrøm)_I/I0 (x 100)_ 10,4311 22,64 8,9173 10,73 8,4765 5,31 8,0095 50,39 7,3068 4,23 6,6094 79,23 5,6196 22,34 5,4223 89,86 5,1959 11,81 5,0746 74,90 4,8017 100,00 4,7262 57,97 I DK 175897 B1 I d-linie spacing (Ångstrøm)_1/1 ^ (x 100)_ I 4,6569 53,35 I 4,5378 96,75 I 4,4376 10,83 I 4,3397 56,89 I 4,2782 48,23 I 4,2129 40,94 I 4,1037 12,80 I 3,9880 14,76 I 3,8863 8,17 I 3,7999 42,13 I 3,7662 57,09 I 3,6738 38,58 I 3,5701 18,50 I 3,5393 19,00 I 3,4622 39,57 I 3,3867 5,02 I 3,3321 4,33 I 3,2686 6,79 I 3,1535 14,86 I 3,0450 13,58 I 2,9028 12,30 I 2,8302 19,59 I 2,7544 12,30 I 2,6366 6,89 I

4. Krystallinsk solvat ifølge krav 3 i form af et 1,2-di- I chlorethansolvat eller et 1,2,3-trichlorpropansolvat. I

5. Krystallinsk solvat af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- I 5 [4—(2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, I der udviser følgende røntgenstrålediffraktionsmønster op- I nået med kobberstråling: I DK 175897 B1 d-linie spacing (Ångstrøm)_I/I0 (x 100)_ 16,1265 3,80 10,3744 8,63 8,3746 5,29 7,9883 36,71 7,2701 5,06 6,5567 70,77 6,2531 6,79 5,5616 24,05 5,3879 100,00 5,0471 89,64 4,7391 85,96 4,6777 39,36 4,6332 62,60 4,5191 77,56 4,2867 36,82 4,2365 41,66 4,1816 49,60 4,0900 11,28 3,9496 11,85 3,7869 36,25 3,7577 56,16 3,6509 40,62 3,5751 15,65 3,5181 21,52 3,4964 18,53 3,4361 33,60 3,3610 6,21 3,3115 4,95 3,2564 7,36 3,2002 3,80 3,1199 15,77 3,0347 14,84 2,8744 9,67 2,8174 10,82 2,7363 11,51 I DK 175897 B1 I

6. Krystallinsk solvat ifølge krav 5 i form af et 1,2-di- I chlorethansolvat. I