DK174505B1 - Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne - Google Patents
Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK174505B1 DK174505B1 DK198906745A DK674589A DK174505B1 DK 174505 B1 DK174505 B1 DK 174505B1 DK 198906745 A DK198906745 A DK 198906745A DK 674589 A DK674589 A DK 674589A DK 174505 B1 DK174505 B1 DK 174505B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- cyclohexyl
- formula
- cis
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 174505 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzenderivater, der har en virkning på immunsystemet. Opfindelsen angår endvidere derivaternes fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.
5
Fransk patentskrift nr. 2.249.659 beskriver forbindelser med formlen: - CH2 - HK’sB’å 1 10 τ>· s' R*2 hvori A* betegner gruppen -CH2-CH2- eller -CH=CH-, R'i betegner en cyclohexyl- eller phenylgruppe, R'2 betegner hydrogen 15 eller et halogenatom, R'3 betegner et hydrogenatora eller en Ci-C3~alkylgruppe, og R'* betegner en Cj-C3-alkylgruppe, eller R'3 og R'4 kan sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danne en hetero'cyclisk gruppe.
20 Ifølge dette trykskrift har forbindelserne X psykostimulerende egenskaber.
Beskrivelsen til europmisk patentansøgning nr. 224.163 beskri- ver forbindelser med formlen: 25 es-*), ch2 ch2 'c' i rV'V‘ 30 ^v°ri de forskellige substituenter kan have følgende betydninger* R " X og Rn2 betegner et hydrogenatpm, en alkylgruppe, en cyclo-3s ^^Igruppe eller et halogenatom, R"3 og R"* er hydrogen eller
* & K
Alkylgruppe, og R”s er en alkylgruppe eller en cycloalkyl-9r,JPp«.
2 DK 174505 B1
Størstedelen af de i denne patentansøgning eksemplificerede forbindelser svarer til formlen 2, hvori R"i = tert-C^g, FT’g = H, og R"4 = CH3.
Beskrivelsen til denne patentansøgning beskriver ingen forbin-5 delse, der som substituent har R"3 og R"4 = H og/eller R"2 = cycloalkyl eller phenyl.
Ifølge denne patentansøgnings beskrivelse har de beskrevne forbindelser en fungicid virkning på planters sygdomsfremkaldende svampe.
10
Ifølge den foreliggende opfindelse har man nu fundet frem til en hidtil ukendt klasse benzenderivater, der har uventede egenskaber, idet disse forbindelser har interessante egenskaber overfor immunsystemet.
25 Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formlen: <^-^^-CH=CH-C^<^ (j) som er ejendommelig ved, at R, betegner et halogenatom, R3 betegner en cycloalkylgrup-pe indeholdende 3 til 6 carbonatomer, og R* betegner en alkylgruppe indeholdende 1 til 6 carbonatomer, og et additionssalt deraf med uorganiske eller organiske syrer.
Ved halogenatom forstår man ifølge opfindelsen fluor-, chlor-, brom- eller jodatomet, 20 idet chloratomet er det foretrukne.
Blandt cycloalkylgruppeme er cyclohexylgruppen en foretrukken gruppe.
3 DK 174505 B1
Forbindelserne (I), hvori R| betegner et chloratom, og R3 betegner en cycloalkylgruppe, er således særligt foretrukne.
Saltene af forbindelserne med formlen (I) ifølge den foreliggende opfindelse omfatter også saltene med uorganiske eller organiske syrer, som muliggør en hensigtsmæssig 5 separation eller krystallisation af forbindelserne med formlen (I), såsom picrinsyre, oxalsyre eller en optisk aktiv syre, fieks. en mandensyre eller en kamfersulfonsyre, og de syrer, der danner farmaceutisk acceptable salte, såsomhydrochloridet, hydrobromidet, succinatet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenphosphatet, methansulfonatet, methyl-sulfatet, acetatet, benzoatet, citratet, glutamatet, maleatet, fumaratet, p-toluensulfonatet 10 og 2-naphthalensulfonatet
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne (I).
Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at: a) man foretager en kondensationsreaktion med formaldehyd og en amin med formlen 15 HNR3R<, hvori R3 og R4 har de for (I) i krav 1 anførte betydninger, enten med acetophe-non med formlen:
Op-C0-CH3 (Π) hvori R| har den for (I) i krav 1 anførte betydning til opnåelse af en forbindelse (la), ( \—$ \—CO—CH—ci-fc—(la) 4 DK 174505 B1 eller med et phenylacetylenderivat med formlen: ^ Η>°Ξ°η (ΠΙ) hvori R| har den i krav 1 anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse (Ib), b) man lader et reduktionsmiddel indvirke på forbindelsen (la), til fremstilling af forbindelsen (Ic), (Ic) 5 og c) man ved hjælp af naisserende hydrogen foretager en hydrogenering af forbindelsen (Ib) til fremstilling af forbindelsen (I) i form af en blanding af cis- og trans-isomerer, eller man foretager en hydrogenering i nærværelse af en metalkatalysator på en bærer til fremstilling af ethylenforbindelsen (I) i cis-form, eller man dehydratiserer forbindelsen 10 (Ic) til fremstilling af ethylenforbindelsen (I) i trans-form, og d) man til slut om nødvendigt fremstiller et additionssalt af en forbindelse (I) ved tilsætning af en passende uorganisk eller organisk syre.
5 DK 174505 B1
Udgangsacetophenonerne (II) er kendte eller fremstilles ved hjælp af i og for sig kendte metoder, såsom f.eks. beskrevet i Gazz Chim. Ital. 1949, bind 79, 453-457, og J. Am. Chem. Soc., 1947, bind 69, 1651-1652. Aminerne HNR3R4 er også kendte og 5 fås i handelen.
Når kondensationen i trin a) i fremgangsmåden ifølge opfindel sen gennemføres med acetophenonen (II)» arbejder man i surt miljø i et opløsningsmiddel, såsom alkohol eller dimethoxy-jø ethan.
Man kan især opnå phenylacetylenderivaterne (III) ved at gå ud fra acetophenonen (II), idet man til at begynde med fremstiller et chlor-phenylethylenderivat med formlen: 15 _ Cl R2_A y <iv)
Ri 20 ved indvirkning af phosphorpentachlorid på acetophenon (II) og derefter hydrolyserer under gennemførelse af en dehydrohaloge-nering af forbindelsen (IV) i basisk medium.
Ud fra acetophenonen (II) kan man endvidere fremstille et se-25 micarbazonmellemprodukt (V), derefter anvende den af I. LALE-ZARi et al. beskrevne fremgangsmåde (Angew. Chem., Internat.
Ed·» 1970, g (6), side 464), idet man lader selenoxid indvirke * Var»en og i surt medium, hvorpå man i varmen dekomponerer Uet dannede selendiazolmellemprodukt (VI) og således opnår nylacetylenderivatet (III) i overensstemmelse med følgende r‘*aktionsskema: J /—V CHs CII) * H2N-m-C-M2.HCl -> VtW-NH-C-Ntfe 35 \ / il ΰ >=/ 0 (V)
Ri 6 DK 174505 B1 _Se
Se02 R2-<^ p----> CIII) + N2
Ri (VI) Når trin a) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres med phenylacetylenderivatet (III), arbejder man varmt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dioxan eller dimethoxyethan.
For at lette kondensationsreaktionen kan man som katalysator 5 benytte et metalsalt, såsom kuprochlorid eller kuprichlorid.
I trin b) i fremgangsmåden er reduktionsmidlet fortrinsvis et metalhydrid, såsom f.eks. natriumborhydrid, og reaktionen gennemføres fortrinsvis i et alkoholisk opløsningsmiddel ved en temperatur under 10*C.
10 1 trin d) i fremgangsmåden kan hydrogeneringen med naisserende hydrogen gennemføres ved indvirkning af zink i eddikesyre, eller også er dehydratiseringsmidlet f.eks. p-toluensulfonsyre, som benyttes i toluen ved mediets tilbagesvalingstemperatur.
25 Når man gennemfører hydrogeneringen i nærværelse af en metalkatalysator på en bærer, såsom palladium på bariumsulfat eller på calciumcarbonat, eller Raneynikkel, i et alkoholisk opløsningsmiddel eller et opløsningsmiddel indeholdende en alkoholmængde, kan man også arbejde i nærværelse af quinolin til lettelse af reaktionen, idet den således gennemførte katalytiske hydrogenering udelukkende fører til forbindelser (I) med cis- 7 DK 174505 B1 konfiguration (Catalytic Hydrogenation - R.L. Augustine - New York: Marcel Dekker, 1965, side 69.71).
Forbindelsen med formlen (I) isoleres, enten i form af fri base eller salt, i overensstemmelse med konventionelle metoder .
5 N&r forbindelsen med formlen (I) opnås i form af fri base, gennemføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk opløsningsmiddel. Ved behandling af den frie base, der f.eks. er opløst i en alkohol, såsom isopropanol, med en opløsning af den valgte syre i det samme opløsningsmiddel, op- 10 når man det tilsvarende salt, som isoleres i overensstemmelse med konventionelle metoder. Man fremstiller således f.eks. hy-drochloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihy-drogenphosphatet, methansulfonatet, methyl sulfatet, oxalatet, maleatet, fumaratet eller naphthalen-Z-sulfonatet.
15 Ved reaktionens afslutning kan forbindelsen med formlen (I) isoleres i form af et af dens salte, f.eks. hydrochloridet eller oxalatet. I tilfælde af at det er nødvendigt, kan den frie base fremstilles ved neutralisering af nævnte salt med en uorganisk eller organisk base, såsom natriumhydroxid eller tri-ethylamin, eller med et alkalicarbonat eller -bicarbonat, så-som natrium- eller kaliumcarbonat eller -bicarbonat.
20
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er blevet undersøgt ved forsøg til måling af immunundertrykkende aktivitet. Især er der blevet foretaget undersøgelser in vivo med en forsøgsmodel for auto-immunthyreoditis hos mus, der blev fremkaldt ved hjælp af svinethyrog1 obul in (TgP) ifølge J. Sa-lamero et al., Eur. J. Immunol., 1987, 17, 843-848. Styrken af antistoffet svine-anti-thyroglobulin blev målt ved hjælp af ELISA-metoden (enzyme-linked immunosorbent assay) efter 20 ef 8 DK 174505 B1 terfølgende dages behandling. Man har iagttaget, at forbindelserne ifølge opfindelsen hos de behandlede dyr fremkalder en nettoformindskelse af antistofproduktionen.
5 Forbindelserne med formlen (I) er lidet toksiske, og især er deres akutte toksicitet forenelig med deres anvendelse som legemidler på det terapeutiske område, hvor det er ønskeligt at formindske den immunologiske aktivitet. Som vejledning og uden begrænsning kan nævnes: Sygdomme med auto-immunkomponent, så-10 som eksempel vi s rheumatoi d polyarthritis, erythematøs lupus, dissemineret sclerose, diabetes eller transplantationsafvisningsreaktioner , vævstransplantationsreaktion mod værten, organtransplantationssituationer (lever, nyre, hjerte, pancreas, knoglemarv) og psoriasis.
15
Til en sådan anvendelse administrerer man til pattedyr, der behøver nævnte behandling, en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et af dens farmaceutisk acceptable salte.
20
Især foretrækkes cis-N-cyklohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyklo-hexyl-phenyl)-3-propen-ylamin og dens farmaceutisk acceptable salte, især hydrochloridet.
25 De ovennævnte forbindelser med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte kan anvendes i dagsdoser på 0,01 til 100 mg per kg legemsvægt af pattedyret, der skal behandles, fortrinsvis i dagsdoser fra 0,1 til 50 mg/kg. Til mennesker kan dosen fortrinsvis variere fra 0,5 til 4000 mg per dag, mere 30 foretrukket fra 2,5 til 1000 mg i overensstemmelse med alderen af personen, der skal behandles, eller behandlingstypen, om den er forebyggende eller helbredende.
Forbindelserne med formlen (I) administreres generelt som en-35 hedsdoser. De nævnte enhedsdoser sammensættes fortrinsvis i form af farmaceutiske midler, hvori det aktive stof er blandet med en farmaceutisk excipiens.
9 DK 174505 B1
Ifølge et andet af sine aspekter angår den foreliggende opfindelse således farmaceutiske midler, der som aktivt stof indeholder mindst en forbindelse med formlen (I) eller et af dens farmaceutisk acceptable salte.
5 I de farmaceutiske midler ifølge den foreliggende opfindelse til oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administration kan de aktive stoffer administreres i form af administrationsenheder, blandet med de 10 klassiske farmaceutiske bærere, til dyr og .mennesker. Passende enhedsadministrationsformer omfatter formerne til administration ad oral vej, såsom tabletter, gelatinøse piller, puddere, granulatkorn og orale opløsninger eller suspensioner, sublin-guale og bucale administrationsformer, transdermale, subkuta-15 ne, intramuskulære eller intravenøse administrationsformer samt de rektale administrationsformer.
Hver enhedsdosis kan indeholde fra 0,5 til 1000 mg, fortrinsvis fra 2,5 til 200 mg, af den aktive bestanddel i kombination 20 med en farmaceutisk bærer. Denne enhedsdosis kan administreres 1 til 4 gange per dag.
Når man fremstiller et fast middel i form af tabletter, blander man den aktive hovedbestanddel med en farmaceutisk grund-25 masse, såsom gelatine, stivelse, lactose, magnesiumstearat, talk, gummiarabikum eller lignende. Man kan omslutte tabletterne med saccarose eller andre passende materialer, eller man kan behandle dem på en sådan måde, at de får en forlænget eller forsinket virkning, og de frigør en forudbestemt mængde 3ø aktivt stof på kontinuerlig måde.
Man opnår et præparat i form af gelatinøse piller ved at blande den aktive bestanddel med et .fortyndingsmiddel og udhælde den opnåede blanding i bløde eller hårde gelatinøse piller.
35
Puddere eller granulatkornene, der kan dispergeres i vand, kan indeholde den aktive bestanddel i blanding med dispersions- 10 DK 174505 B1 midler, befugtningsmidler eller suspenderingsmidler, såsom polyvinyl pyrrol i don, till i gemed sødemidler eller smagskorrekto- rer.
5 Til en rektal administration benytter man suppositorier, der fremstilles med bindemidler, som smelter ved den rektale temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyethylenglycoler.
Til en parenteral administration benytter man vandige suspensioner, isotoniske saltopløsninger eller sterile og injicer-10 bare opløsninger, der indeholder dispersionsmidler og/eller farmakologisk acceptable befugtningsmidler, f.eks. propylen-glycol eller butylenglycol.
Et præparat i form af sirup eller eliksir kan indeholde den aktive bestanddel sammen med et sødemiddel, fortrinsvis kaloriefrit, methyl paraben eller propylparaben som antiseptika samt et smagsgivende middel og et passende farvestof.
Det aktive stof kan også bringes til at indgå i mikrokapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller et eller flere additiver.
De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen indeholder mindst en af forbindelserne med formlen (I) eller et af deres farmaceutisk acceptable salte eventuelt sammen med et andet aktivt stof Som andet aktivt stof kan man f.eks. vælge en immunundertrykker, et cytosta-20 tisk middel eller en antimetabolit, såsom især ciclosporin, azathiophrin, methotrexat, cyclophosphamid eller chlorambucil. Man kan også sammen med en forbindelse med formlen (I) eller et af dens farmaceutisk acceptable salte administrere et monoklonalt anti-afvisende antistof, f.eks. et anti-CD3-antistof.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
11 EKSEMPEL 1 (ikke ifølge opfindelsen) DK 174505 B1 N-cyclohexy1-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyclohexy1-phenyl)-3-propyn-ylamin-hydrochlorid. CM 31739.
5 A) 3-Chlor-4-cyclohexyl-l-ethyny1-benzen.
Man tilsætter i små portioner i løbet af 30 min. 129 g phos-phorpentachlorid til 118,3 g 3-chlor-4-cyclohexyl-azetophenon.
10 I løbet af en time hæver man gradvis temperaturen til 105*C, hvorefter man opvarmer ved denne temperatur i halvanden time og ved 115°C i yderligere halvanden time. Oen dannede gummi ekstraheres med ethylether, etherfasen vaskes med 5% natriumhydroxid, tørres og inddampes. Man opnår 107 g 3-chlor-4-cyc-15 lohexyl-a-chlorstyren. Denne forbindelse opløses i 450 ml ethanol, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling i 24 timer i nærværelse af 94 g kaliumcarbonat. Man afdamper størstedelen af alkoholen, som måh erstatter med vand, man ekstraherer med ethylether, tørrer og inddamper til opnåelse af 72,5 g råt 20 produkt. Efter destillation under formindsket tryk opnår man 41,7 g af en væske. Kogepunkts 102-104eC ved 4 mm kviksølv (= 533 Pa); B) CM 31739 25 En opløsning indeholdende 16,4 g 3-ch1or-4-cyc1ohexy1-1-ethy-nyl-benzen, der er fremstillet i forvejen i 30 ml dioxan, 4,5 g paraformaldehyd samt 0,15 g kuprochlorid opvarmes til 60*C, hvorefter man i løbet af en halv time tilsætter 9,3 g N-methyl-N-cyclohexylamin. Temperaturen holdes ved 60"C i 1 time. Efter 30 afsluttet reaktion fortyndes den afkølede blanding med ether og behandles med vand og derpå med en fortyndet saltsyreopløsning. Den sure opløsning gøres derpå basisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning, og man. ekstraherer med ether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Man 35 fremstiller hydrochloridet ud fra den rå base, vasker det med vand, hvorpå man krystal!iserer to gange i acetonitril. Man opnår 8,4 g af den forventede forbindelse. Fc = 175eC.
EKSEMPEL 2 12 DK 174505 B1
Cis-N-cyclohexyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl )-3-propen-ylamin-hydrochlorid. CM 31748 S
Ved normal temperatur og tryk foretager man hydrogenering af en opløsning indeholdende 13,1 g af den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse i form af base, 1,2 g 5% palladium på bariumsulfat i 100 ml ethylacetat samt 5 ml methanol. Det ab-10 sorberede hydrogenvolumen er 650 ml. Efter filtrering og ind-dampning af opløsningen optager man resten i ethylether og udfælder hydrochloridet ved gennemledning af gasformig hydrogen-chlorid. Efter rekrystal1isation i acetonitril opnår man 5,6 g af den forventede forbindelse. Udbytte 43¾.
15
Denne forbindelses kernemagnetiske resonansspektrum er blevet registreret ved 60 MHz i dimethylsulfoxid.
20 25 30 35 13 DK 174505 B1 .Kemisk : Udseende .· Koordinering : Funktion : : forskydning : ·. . .
:(Ppm) : : : : 5 J------------------------------------------------------------ : mellem 0,75 : massiv : 25 H : 2 cyclohexyl : : og 3,5 : : : NCH3 s : 3,85 : multiplet : 2 H : CH2 - N ; 10 s : : : : : 6,2 : dublet : . : : Jcis = 11 Hz: do : IH : -CH=CH-CH2-N : : JCH-CH2=*6 Hz: triplet : : .
15 : mellem 6,5 : massiv ; 4 H .- 3H, aromatiske : : Og 7,5 : : : -CH=CH-CH2- : 20 EKSEMPEL 3
Cis- og trans-N-cyclohexyl-N-methyl-3-(-3-chlor-4-cyclohexyl- phenyl)-3-propen-y1 ami n-hydrochlorid.
25 En opløsning indeholdende 6 g CM 31739, der er fremstillet ifølge eksempel 1, og 6 g zink i 100 ml eddikesyre og 70 ml vand holdes under tilbagesvaling i en time. Efter afkøling tilsætter man koncentreret natriumhydroxid, hvorefter man ek-straherer med ethylether. Etherfasen vaskes roed vand, tørres 30 over natriumsulfat og inddampes derpå. Man opnår 5,2 g. Hy-drochloridet fremstilles ved tilsætning af saltsyre i ethylether, og man vasker med acetone. Man udvinder 2,8 g af cis-isomeren, som udfældes. Filtratet, inddampes, og man opnår derpå efter krystallisation i acetone og rekrystallisation i ace- 35 tonitril 1,3 g af trans-forbindelsen (CM 31751). Smeltepunkt: 198*C.
14 DK 174505 B1
Trans-forbindelsens kernemagnetiske resonansspektrum registreres ved 60 MHz i dimethyl sulfoxid.
5 iKemisk . udseende *. Koordinering : Funktion : : forskydning · ; .
:(PPm) : : : : ; mellem o,9 : massiv : 25 H : 2 cyclohexyl : 10 : og 3,4 ; : . N-CH3 : ! 3,75 . multiplet : 2 H t -CHj - N : : : : : H : 15 *. 6,55 . multiplet : 2 H trans : ''c » C : \ : : : : H : s mellem 7 . massiv : 3 H ·. aromatisk H : : og 7,5 ; . s : 20 : : : : : EKSEMPEL 4 (ikke ifølge opfindelsen) 25 N-cyclohexy1-N-ethy1-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-propyn- ylamin-hydrochlorid. CM 31738.
A) (3-chlor-4-cyclohexyl) acetophenon-semicarbazon.
30 Man opløser 73,59 g semicarbazidhydrochlorid og 54,12 g natriumacetat i 600 ml destilleret vand. Efter omrøring af blandingen tilsætter man hurtigt ved omgivelsernes temperatur 142 g 3-chlor-4-hexyl-acetophenon, opløst i 600 ml ethanol. Der opvarmes til 50°C i løbet af to timer, hvorefter man lader hen-35 stå under omrøring ved omgivelsernes ·temperatur natten over.
De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med vand, med acetone og derpå med ethylether og tørres under vakuum. Man opnår 15 DK 174505 B1 169,50 g hvide semicarbazonkrystaller. Udbytte: 96%. Rf {di- chlormethan-methanol: 95-5): 0,4.
Semicarbazonens struktur bekræftes ved analyse af det kerne-5 magnetiske resonansspektrum.
B) 3-chlor-4-eyclohexyl-l-ethynyl-benzen.
I 400 ml iseddikesyre fremstiller man en suspension af 26 g 10 finformalet seleniumoxid og 58,7 g af den i det foregående trin opnåede semicarbazon. Man opvarmer med et oliebad til 60*C i en time og derpå til 80*C i to timer. Således dannes selendiazolmellemproduktet. Man hæver oliebadets temperatur til 150*C i tre og en halv time indtil fuldstændig dekompone-15 ring af selendiazolen og afslutning af nitrogenudviklingen.
Eddikesyren afdampes under vakuum, resten optages i 600 ml ether, der filtreres til fjernelse af udfældet selen, vaskes fire gange med vand,' en gang med en vandig 5% natriumhydroxidopløsning og to gangen med vand. Man tørrer over natriumsulfat 20 og kaliumcarbonat, inddamper under vakuum, hvorefter den olie-agtige rest destilleres ved 0,01 mm kviksølv (1,33 Pa) til opnåelse af 24,8 g af en farveløs olie. Udbytte: 57%.
C) CM 31738 25
Ved omgivelsernes temperatur omrøres en opløsning indeholdende 13,46 g af den i det foregående trin fremstillede forbindelse samt 0,25 g kuprichlorid i 50 ml dimethoxyethan. Man tilsætter dråbevis en blanding indeholdende 9 g 35% formaldehyd i vand 30 samt 9,42 g N-ethyl-N-cyclohexylamin i 35 ml dimethoxyethan.
Der opvarmes til 70eC i l time og 15 min., hvorefter man af-damper opløsningsmidlet under vakuum. Resten optages i ether, vaskes med en vandig 5% natriumhydroxidopløsning, vaskes med vand og tørres derpå over natriumsulfat samt inddampes til 35 tørhed. Hydroch1 or i det dannes ved tilsætning af saltsyre i vandfri ether, hvorpå man filtrerer fra, vasker med ethylether og tørrer. Det dannede faste stof opløses i dichlormethan, 16 DK 174505 B1 vaskes to gange med vand til fjernelse af N-ethyl-N-cyclohexyl-aminen, der ikke har reageret, hvorefter der tørres og inddampes under vakuum. Den opnåede rest krystalliseres i en blanding af acetone og ether. Man opnår 22,7 g hvide krystal-5 ler. Udbytte: 93%. Smeltepunkt: 169*C. Forbindelsens struktur bekræftes ved analyse af det kernemagnetiske resonansspektrum.
EKSEMPEL 5 10 Cis-N-eyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3- propen-ylamin-hydrochlorid. CM 31747.
18,1 g af den ifølge eksempel 4 opnåede forbindelse, i form af fri base, opløses i 140 ml ethylacetat og 5 ml methanol. Under 15 atmosfærisk tryk foretages en hydrogenering i nærværelse af 0,9 g 5% palladium på bariumsulfat. Hydrogeneringen standses efter 1 time og 40 min., hvor det absorberede hydrogenvolumen er 1,24 1. Katalysatoren filtreres fra, opløsningsmidlet af-dampes, og man opnår 17 g råt produkt. Man kromatograferer på 20 250 g silica under eluering med blandingen dichlormethan-me- thanol: 97/3. Man opnår 14 g fri base, som i ethylether krystalliserer i form af hydrochloridet. Efter filtrering og tørring opnår man 12,22 g af den forventede forbindelse i form af hydrochloridet. Udbytte61%. Smeltepunkt: 192*C. Forbindel- 25 sens struktur bekræftes ved analyse af det kernemagnetiske resonansspektrum.
eksempel 6 (ikke ifølge opfindelsen) 30 N,N-dicyclohexyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-propyn-y1- amin-hydrochlor id. CM 31740.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ved indvirkning af dicyclohe-35 xylamin og paraformaldehyd på 3-chlor-4-cyclohexyi-i-ethynyl-benzen. Smeltepunkt: 165eC.
EKSEMPEL 7 (ikke ifølge opfindelsen) 17 DK 174505 B1
Cis-N,N-dicyclohexy1-3-(3-ch1or-4-cyc 1 ohexy1-phenyl)-3-propen-ylamin-hydrochlorid. CM 31750.
5
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra CM 31740, der er fremstillet ifølge eksempel 6, i baseform. Smeltepunkt: 166*c.
10 EKSEMPEL 8 (ikke ifølge opfindelsen) N-cyclohexylr-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl )-propyl-amin-hydrochlorid. SR 45596 A. - 15 Denne forbindelse opnås ud fra CM 31738, der er fremstillet ifølge eksempel 4. Man opløser 4 g af det ifølge eksempel 4 fremstillede hydrochlorid i 1 ml methanol og 28 ml ethylace-tat, og man tilsætter 0,18 g bariumsulfat med palladium.
20 Reaktionsblandingen anbringes under hydrogenatmosfære i 7 ti mer, hvorpå katalysatoren filtreres fra, og mediet inddampes til tørhed under vakuum. Resten optages i dichlormethan og kromatograferes på en silicasøjle under eluering med en blanding af dichlormethan og methanol (93-7, vol/vol, og derefter 25 30-10, vol/vol).
Efter inddampning fortyndes den opnåede olie i ether, hvorpå saltet krystalliseres ved tilsætning af saltsur ether. Man opnår 1,5 g. Smeltepunkt = 165°C.
30 EKSEMPEL 9 (ikke ifølge opfindelsen) 1-(3-chlor-4-cyclohexy1-phenyl)-3r(N-cyclohexyl-N-ethylamino)- 1-propanon-hydrochlorid. SR 46232 A.
35 23,6 g (3-chlor-4-cyclohexyl) acetophenon, 16,3 g N-cyclohexyl-M-ethylamin-hydrochlorid, 6 g paraformaldehyd og 3,5 ml salt- 18 DK 174505 B1 syre i 200 ml dimethoxyethan holdes under tilbagesvaling i 18 timer. Man afdamper opløsningsmidlet og optager resten i 700 ml ethylether. Det opnåede faste stof optages i dichlormethan, vaskes med vand, filtreres og tørres over natriumsulfat. Den 5 opnåede gule olie optages i 500 ml ethylacetat. Man opnår 21,5 g af et hvidt fast stof, som krystalliserer. Smeltepunkt: 154-156®C.
EKSEMPEL 10 (ikke ifølge opfindelsen) 10 1-{3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl )-3-(N-cyclohexyl-N-ethylami no)- 1-propanol-hydrochlorid. SR 46233 A.
4,12 g af den ifølge det foregående eksempel fremstillede pro-15 panon i 100 ml methanol afkøles til 4eC. Man tilsætter por tionsvis 0,13 g natriumborhydrid, idet temperaturen holdes mellem 5*c og 10*C i 30 min., hvorpå man lader temperaturen komme op på omgivelsernes temperatur i løbet af 1 time. Metha-nolen afdampes, man optager i vand og ekstraherer derpå med 20 ethylacetat og tørrer over natriumsulfat. Hydrochloridet frem stilles ved tilsætning af gasformig hydrogenchlorid. Det ud-krystalliserede hvide faste stof vaskes med ether. Man opnår 3,23 g af det forventede produkt. Smeltepunkt: 165-167eC.
25 EKSEMPEL 11 (ikke ifølge opfindelsen) 3-ch1 or-3-{3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl) -N-cyclohexyl-N-ethyl-propylamin-hydrochlorid. SR 46264 A.
30 En blanding indeholdende 6,2 g af den ifølge det foregående eksempel fremstillede forbindelse og 6,3 g . thionylchlorid i 150 ml chloroform holdes under tilbagesvaling. Efter 20 min. ophører gasudviklingen, reaktionsblandingen inddampes, den olieagtige rest vaskes med acetone, og derefter tilsættes 150 35 ml ethylacetat. Det forventede produkt krysta 11iserer. Man opnår 5,8 g. Smeltepunkt: 174-176°C.
EKSEMPEL 12 og 13 (ikke ifølge opfindelsen) 19 DK 174505 B1
Ved at følge fremgangsmåderne beskrevet i henholdsvis eksemplerne 9 og 10 fremstiller man følgende forbindel ser: 5 ** 1-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl }-3-N-cyclohexylamino-l-pro- panon-oxylat. Smeltepunkt: 181-183eC.
1-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl )-3-N-cyclohexylami no-1-propanol -hydrochlorid. Smeltepunkt: 264-266“C.
10 EKSEMPEL 14
Fremstilling af gelatinøse piller: CM 31747 25 mg 15 Lactose 110 mg
Magnesiumstearat 5 mg 20 25 30 35 DK 174505 B1
20 61511.DATA UvF/LBH
TEST AF DEN IMMUNOSUPPRESSIVE EFFEKT AF SR 31747 PÅ DEN EKSPERIMENTELLE AUTOIMMUNE THYREOIDITIS (E.A.T)
Testen blev udført på grupper bestående af S hunmus CB A/J (Η-2*) ved anvendelse af doser på 5-10-20 mg/kg med en administrationsrate på 1 intraperitoneal injektion fra D 1 til D 21 / i en opløsning med 1% ethanol.
METODER.
Induktion af E.A.T. ved subkutan injektion på dag D 0 med svinethyroglobulin i Freund's komplette adjuvans, med en ny injektion til forstærkning af tidligere opnået immunitet på dag D14 i en ukomplet adjuvans, og slagtning på dag D 28 ifølge fremgangsmåden beskrevet i TOMAZIC V. and ROSE NR., Eur. J. Immunol. 1977,2,40.
Histologiske test af skjoldbruskkirtlen med bestemmelse af intrængningsindikatoren ifølge fremgangsmåden beskrevet i VLADUTIU AO., ROSE NR., Science, 1971, 174.1137.
Mængde af antistoffer: svineanti-thyroglobulin, tryptiske antifragmenter af svinethyroglobulinet, anti-idiotyper, bestemt ved (ELIS A-metoden) ifølge fremgangsmåden beskrevet i S ALAMERO J., REMY JJ., MICHEL-BECHET M., CHARREIRE J., Eur. J. Immunol., 1987,17,843 and SALA-MERO J., REMY JJ., CHARREIRE J., Clin. Immunol, frnmunopathol., 1987,43,34.
Forbindelse SR 31747: Forbindelse ifølge krav 1, hvor R] = Cl, R3 = cyclohexyl og R, = ethyl.
21 DK 174505 B1
RESULTATER
1) Histologisk test:
Gruppe Hyppighed af syg- Indtrængnings- dom indikator *
Negativ kontrol (ingen behandling) 0% 1,0 ±0
Positiv kontrol (thyroglobulin alene) 100% 3,0 ± 0,9
Positiv kontrol + opløsningsmidel 100% 2,86 ±0,9 SR 31747 5 mg/kg/d 100% 3,67 ±0,5 10mg/kg/d 29% 1,29 ±0,49 " 20 mg/kg/d 60% 2,0 ±1,0
Ciclosporin 20 mg/kg/d 67% 2,0 ± 0,9 (referenceforbindelse) * Gennemsnit ± standardafvigelse
Aktiviteten af SR 31747 ved 10 mg/kg/dag er større end den, som observeres med Ciclosporin ved 20 mg/kg/dag.
2) Humoralt respons: 2.1 Procentdelen af de tiyptiske anti-fragment antistoffer af svinethyroglobulinet i forhold til den positive kontrolgruppe:
Gruppe Fortynding af serum _1/1000_1/2000 SR 31747 5 mg/kg/d -12,6% +25,0% " · 10 mg/kg/d -15,3% -19,6% ” 20 mg/kg/d -39% -45,3%
Ciclosporin 20 mg/kg/d -48,9% -48,6% (referenceforbindelse)
Aktiviteten af SR 31747 ved 20 mg/kg/dag svarer til den, som opnås med Ciclosporin med hensyn til produktionen af tryptiske antifragmentantistoffer.
22 DK 174505 B1 2.2 Den procentvise variation af anti-idiotype antistofferne:
Gruppe Fortynding af serum _' 1/250_1/375_1/500_ SR 31747 5 mg/kg/d* -57% -67% -29% M 10 mg/kg/d* -33% -56% -46% " 20 mg/kg/d* -42% -49% -23%
Ciclosporin 20 mg/kg/d** -43% -40% -53% (referenceforbindelse) * I forhold til den positive kontrolgruppe + opløsningsmiddel ** I forhold til den positive kontrolgruppe.
Med de tre testede mængder er inhiberingen af den observerede produktion af anti-idiotype antistofferne med SR 31747 signifikant lavere end den, som observeres med ciclosporinen ved 20 mg/kg/dag.
KONKLUSION
Ved intraperitoneal injektion har SR 31747 en immunosuppressiv aktivitet, som er sammenlignelig i intensitet med den, som opnås med ciclosporin.
Claims (9)
1. Forbindelse med formlen: / \CH^zCH-CHjN^3 (I) kendetegnet ved, at R, betegner et halogenatom, R3 betegner en cycloalkylgruppe 5 indeholdende 3 til 6 carbonatomer, og Rl betegner en alkylgruppe indeholdende 1 til 6 carbonatomer, og et additionssalt deraf med uorganiske eller organiske syrer.
2. Farmaceutisk acceptable additionssalte af en forbindelse ifølge krav 1,
3. Cis-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-propen-ylamin eller et farmaceutisk acceptabelt additionssalt deraf.
4. Cis-N-cyclohexyI-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-propen-ylamin-hy- drochlorid.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser (I) ifølge krav 1,kendetegne t ved, at: a) man foretager en kondensationsreakdon med formaldehyd og en amin med formlen 15 HNR3R4, hvori R3 og R* har de for (I) i krav 1 anførte betydninger, enten med acetophe- non med formlen: DK 174505 B1 ^ CO-^H3 (DO hvori Ri har den for (I) i krav i anførte betydning til opnåelse af en forbindelse (la), eller med et phenylacetylenderivat nrød formlen: / xj y~c=CH (ni) Rf hvori Rj har den i krav 1 anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse (Ib), - b) man lader et reduktionsmiddel indvirke på forbindelsen (la), til fremstilling af for-5 bmdelsen (Ic), (Ic) DK 174505 B1 c) man ved hjælp af naisserende hydrogen foretager en hydrogenering af forbindelsen (Ib) til fremstilling af forbindelsen (I) i form af en blanding af cis- og trans-isomerer, eller man foretager en hydrogenering i nærværelse af en metalkatalysator på en bærer til fremstilling af ethylenforbindelsen (I) i cis-form, eller man dehydratiserer forbindelsen 5 (1c) til fremstilling af ethylenforbindelsen (I) i trans-form, og d) man til slut om nødvendigt fremstiller et additionssalt af en forbindelse (I) ved tilsætning af en passende uorganisk eller organisk syre.
6. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det som aktivt stof indeholder mindst en forbindelse ifølge ethvert af kravene l, 2, 3 eller 4.
7. Farmaceutisk middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det foreligger i enheds dosisform, hvori det aktive stof er blandet med en farmaceutisk excipiens.
8. Farmaceutisk middel ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at det indeholder fra 0,5 til 1000 mg aktivt stof per enhedsdosis.
9. Farmaceutisk middel ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at det indeholder 15 2,5 til 200 mg aktivt stof per enhedsdosis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8817538 | 1988-12-30 | ||
| FR8817538A FR2641276B1 (fr) | 1988-12-30 | 1988-12-30 | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK674589D0 DK674589D0 (da) | 1989-12-29 |
| DK674589A DK674589A (da) | 1990-07-01 |
| DK174505B1 true DK174505B1 (da) | 2003-04-28 |
Family
ID=9373667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198906745A DK174505B1 (da) | 1988-12-30 | 1989-12-29 | Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5354781A (da) |
| EP (1) | EP0376850B1 (da) |
| JP (1) | JP2588977B2 (da) |
| KR (1) | KR0178366B1 (da) |
| AR (1) | AR247548A1 (da) |
| AU (1) | AU618439B2 (da) |
| CA (1) | CA2006896C (da) |
| CZ (1) | CZ419291A3 (da) |
| DE (1) | DE68905171T2 (da) |
| DK (1) | DK174505B1 (da) |
| ES (1) | ES2055138T3 (da) |
| FI (1) | FI98811C (da) |
| FR (1) | FR2641276B1 (da) |
| GR (1) | GR3007357T3 (da) |
| HK (1) | HK1000541A1 (da) |
| HU (1) | HU211155A9 (da) |
| IE (1) | IE63689B1 (da) |
| IL (1) | IL92889A (da) |
| NO (1) | NO171847C (da) |
| NZ (1) | NZ232010A (da) |
| PT (1) | PT92761B (da) |
| ZA (1) | ZA899955B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658821B1 (fr) * | 1990-02-28 | 1994-09-16 | Jouveinal Sa | Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques. |
| FR2742051B1 (fr) * | 1995-12-06 | 1998-02-06 | Synthelabo | Utilisation de composes ayant une affinite pour le site de liaison du (3h)ifenprodil pour la fabrication de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des neuropathies |
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| FR2794742B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2005-06-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2887454B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2009-06-05 | Sanofi Aventis Sa | Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands |
| DE102006031813B4 (de) | 2006-07-07 | 2011-04-28 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung basischer Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen |
| US11344511B2 (en) * | 2016-07-27 | 2022-05-31 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of promoting myelination |
| WO2019126702A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Case Western Reserve University | Compounds for promoting myelination |
| US20220024851A1 (en) | 2018-12-03 | 2022-01-27 | Convelo Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of multicyclic compounds and uses thereof |
| MX2023003033A (es) | 2020-09-17 | 2023-06-09 | Meletios Therapeutics | Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones por virus. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1468761A (fr) * | 1965-08-05 | 1967-02-10 | Amines et esters carbamiques acétyléniques | |
| AT316516B (de) * | 1970-12-09 | 1974-07-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoholen und von deren Säureadditionssalzen |
| GB1430063A (en) * | 1972-03-24 | 1976-03-31 | Wallis Separators | Separator |
| GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
| US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| IT1113391B (it) * | 1979-05-09 | 1986-01-20 | Maggioni Farma | Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva |
| DE3019497A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE3541181A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Basf Ag | Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
-
1988
- 1988-12-30 FR FR8817538A patent/FR2641276B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-22 NO NO895220A patent/NO171847C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-26 IL IL9288989A patent/IL92889A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 JP JP1345114A patent/JP2588977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-28 ZA ZA899955A patent/ZA899955B/xx unknown
- 1989-12-28 AR AR89315835A patent/AR247548A1/es active
- 1989-12-28 DE DE8989403670T patent/DE68905171T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 EP EP89403670A patent/EP0376850B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 ES ES89403670T patent/ES2055138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 DK DK198906745A patent/DK174505B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 IE IE420989A patent/IE63689B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 FI FI896342A patent/FI98811C/fi active IP Right Grant
- 1989-12-29 CA CA002006896A patent/CA2006896C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 AU AU47379/89A patent/AU618439B2/en not_active Expired
- 1989-12-29 PT PT92761A patent/PT92761B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-30 KR KR1019890020495A patent/KR0178366B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 NZ NZ232010A patent/NZ232010A/en unknown
-
1991
- 1991-05-24 US US07/707,229 patent/US5354781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-31 CZ CS914192A patent/CZ419291A3/cs unknown
-
1993
- 1993-03-16 GR GR930400556T patent/GR3007357T3/el unknown
-
1994
- 1994-06-22 US US08/264,064 patent/US5449693A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00491P patent/HU211155A9/hu unknown
-
1997
- 1997-11-10 HK HK97102146A patent/HK1000541A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0613458B1 (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| US5294619A (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| SK15612002A3 (sk) | Azabicyklické karbamáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú ako účinné látky | |
| CA2310627C (en) | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists | |
| DK174505B1 (da) | Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
| PL150477B1 (en) | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine | |
| CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
| JPH0747585B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| CH542177A (fr) | Procédé de préparation d'amino-alcools et de leurs sels | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| Yamato et al. | Synthesis and structure-activity relationship of spiro [isochromanpiperidine] analogs for inhibition of histamine release. 1 | |
| Bell et al. | Stereochemical studies on medicinal agents. 15. Absolute configurations and analgetic potecies of enantiomeric diastereomers of 3-allyl-1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine | |
| MXPA04001810A (es) | Compuestos de aminopirrol como agentes antiinflamatorios. | |
| CA1263656A (en) | Aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| CA1094073A (en) | N-carbonylamino-tetrahydropyridyl derivatives | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
| US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| US4080460A (en) | Biguanides and therapeutic compositions and uses of the same | |
| US4727180A (en) | Antihypertensive polyhalohydroxylisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters and intermediates thereto | |
| IE57682B1 (en) | 1-phenoxy-3-hydroxyindolyl-alkylamino-2-propanols and preparation | |
| IE920513A1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| EP0410224A1 (en) | Pyrrolo [2,1-b]thiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |