FI98811C - Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98811C FI98811C FI896342A FI896342A FI98811C FI 98811 C FI98811 C FI 98811C FI 896342 A FI896342 A FI 896342A FI 896342 A FI896342 A FI 896342A FI 98811 C FI98811 C FI 98811C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- cyclohexyl
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
t 98811
Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijoh-dannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien bentseenijohdannaisten 5 valmistamista, jotka vaikuttavat immuunijärjestelmään.
FR-patentti nro 2 249 659 kuvaa yhdisteitä, joiden kaava on: 10 R'l—^ ^—a'-ch2-nr' 3r· 4 1 R,2 jossa A’ esittää ryhmää -CH2-CH2- tai -CH=CH-; 15 - R'i esittää sykloheksyyliä tai fenyyliä; - R'2 esittää vetyä tai halogeeniä; - R'3 esittää vetyatomia tai C1-C3-asemassa olevaa alkyyliryhmää; - R' 4 esittää C^-Cj-asemassa olevaa alkyyliryhmää; 20 tai R'3 ja R'4 voivat muodostaa yhdessä sen typpi- atomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, heterosyklisen ryhmän.
Tämän julkaisun mukaisesti kaavan 1^ mukaisilla yhdisteillä on psyykeä stimuloivia vaikutuksia.
• 25 EP-patenttijulkaisu nro 224 163 kuvaa yhdisteitä, ::/ joiden kaava on: • · · • · · ν·: <R 2'|sirV'CH2\ /"CH2\ 30 rfij . /C\ „ NHR"= 1 K 3 K 4
f · · J H
« · · 4 t « • jossa eri substituenteilla voi olla seuraavanlaisia mer- : kityksiä: 35 R'1! ja R"2 esittävät vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä tai halogeenia; 98811 2 R"3 ja R"4 ovat vetyatomeita tai alkyyleitä; R"5 on alkyyli tai sykloalkyyli.
Suurin osa tämän patenttijulkaisun esimerkkien yhdisteistä vastaa kaavaa 2, jossa R'^ = tert-C4H9, R"3 = H ja 5 R"4 = CH3.
Tämä patenttijulkaisu ei kuvaa yhtään yhdistettä, jossa olisi substituentteina R"3 ja R"4 = H ja/tai R"2 = sykloalkyyli tai fenyyli.
Tämän patentin kuvauksen mukaan kuvatuilla yhdis-10 teillä on fungisidinen vaikutus kasvien patogeenisiin sieniin.
Tämän keksinnön mukaisesti on nyt valmistettu uusi bentseenijohdannaisryhmä, jolla on yllättäviä ominaisuuksia: näillä yhdisteillä on itse asiassa kiinnostavia omi-15 naisuuksia immuunijärjestelmän suhteen.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijoh-dannaisten valmistamiseksi, 20 E2—(f y A-CH2-N (I) ; .·' 25 jossa: - R3 esittää halogeeniatomia; - R2 esittää sykloheksyyliä; • - R3 esittää 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloal- kyyliä; 30 - R4 esittää vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisältä- • · · \..t vää alkyyliä tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä; - A esittää ryhmää, joka on -CO-CH2-, -CH(C1)-CH2-, -CH(0H)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- tai -CsC-; tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi 35 epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 98811 3
Keksinnön mukaan halogeeniatomilla tarkoitetaan fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeita; klooriatomi on edullinen.
Sykloalkyylien joukosta sykloheksyyli on edullinen 5 ryhmä.
Täten ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 esittää klooriatomia ja R2 ja R3 esittävät kumpikin syklo-alkyyliä, ovat erityisen edullisia.
Kun A esittää vinyleeniryhmää, kaavan (I) mukaisia 10 yhdisteitä, joilla on cis- ja trans-konfiguraatio, voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti.
Kun A esittää kloorietyleeni- tai hydroksietylee-niryhmää, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on yksi asymmetrinen hiiliatomi. Näiden yhdisteiden raseemisia seok- 15 siä ja optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloihin, joita on valmistettu keksinnön mukaisesti, kuuluvat myös sellaiset suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 20 joiden avulla voidaan erottaa tai sopivasti kiteyttää kaavan (I) mukaiset yhdisteet, kuten pikriinihapon, oksaalihapon tai optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi manteli-hapon tai kamfosulfonihapon suolat, sellaiset, jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten . 25 hydrokloridi, hydrobromidi, sukkinaatti, sulfaatti, vetyni : sulfaatti, divetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyyli- i*:‘: sulfaatti, asetaatti, bentsoaatti, sitraatti, glutamaatti, }V. malaatti, fumaraatti, p-tolueenisulfonaatti, 2-naftaleeni- » · sulfonaatti.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että: ♦ ♦ · *, a) kondensoidaan formaldehydi ja kaavan HNR3R4 mu- \: kainen amiini, jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (I), joko asetofenonin kanssa, jonka kaava on: 35 98811 4 .....
jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (I), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esitit) tää ryhmää (-CO-CH2-), tai fenyyliasetyleenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on: 15 r2-^3-C_=CH (III) R1 jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (I), 20 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää ryhmää -C=C-j b) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää ryhmää -C0-CH2-, saatetaan mahdollisesti reagoimaan pelkis- timen kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamisek- i 25 si, jossa A esittää ryhmää -CH0H-CH2-; • · ♦ ' * c) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää • « · *···* ryhmää -CH0H-CH2-, saatetaan mahdollisesti reagoimaan kloo- ♦ · · *.* ’ raavan yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, kaavan (I) • · :.V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A esittää ryhmää 30 -CHC1-CH2-; d) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää :*·*: asetyleeniryhmää -C=C-, mahdollisesti hydrataan syntyvällä , vedyllä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A esittää ryhmää -CH=CH-, cis- ja trans-isomeerien 35 seoksena, tai hydraus suoritetaan metallikatalysaattorin 98811 5 läsnäollessa kantajan päällä kaavan (I) mukaisen etyleeni-yhdisteen valmistamiseksi cis-muodossa, e) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää ryhmää -CH=CH- tai ryhmää -CsC-, mahdollisesti hydrataan 5 kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A esittää ryhmää -CH2-CH2-, ja f) haluttaessa valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuola lisäämällä sopivaa epäorgaanista tai orgaanista happoa.
10 Lähtöaineina käytetyt asetofenonit (II) ovat tun nettuja tai niitä valmistetaan tunnetuilla menetelmillä (Gazz Chim. Ital. 1949, Osa 79, 453 - 457 ja J. Am. Chem.
Soc. 1947, Osa 69, 1651 - 1652). Lisäksi HNR3R4 yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä on saatavana kaupallisesti.
15 Kun keksinnön mukaisen menetelmän kohdassa a) kon- densointi suoritetaan asetofenonilla (II), reaktio suoritetaan happamassa ympäristössä liuottimessa, kuten alkoholissa tai dimetoksietaanissa.
Voidaan valmistaa etenkin fenyyliasetyleenijohdan-20 naista (III) käyttämällä lähtöaineena asetofenonia (II) valmistamalla ensin kloori-fenyylietyleenijohdannainen, jonka kaava on: 98811 6 telmää (Angew. Chem., Internet. Ed., 1970, 9(6) s. 464) saattamalla se reagoimaan seleenioksidin kanssa kuumana happamessa liuoksessa, hajottamalla sitten kuumana saatu selenodiatsoli-välituote (VI), jolloin saadaan sitten fe-5 nyyliasetyleenijohdannainen (III) seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 0 /-V CH3 (ii) + h2n-nh-c-nh2, hci - y~ C=N-NH-C-NH2 10 )=/ 0 R1 (V)
Jt
Se°2, * (III) + N2 15 R1 (VI)
Kun keksinnön mukaisen menetelmän kohtaa a) sovelletaan fenyyliasetyleenijohdannaiselle (III), menetelmä suoritetaan korotetussa lämpötilassa inertissä liuottimes-20 sa, kuten dioksaanissa tai dimetoksietaanissa; kondensoin-tireaktion helpottamiseksi voidaan käyttää katalysaattorina metallisuolaa, kuten kupari(I)- tai kupari(II)kloridia.
Menetelmän kohdassa b) pelkistin on mieluiten me-tallihydridi, kuten esimerkiksi natriumborohydridi, ja . i 25 reaktio suoritetaan mieluiten alkoholiliuottimessa alle • * 10 °C:een lämpötilassa.
• · ·
Kohdassa c) voidaan käyttää klooraavana aineena • · · • · · *.* * tionyylikloridia, fosgeeniä tai esimerkiksi jotakin fos- • · V.· forikloridia, kuten fosforioksikloridia tai fosforipenta- 30 kloridia.
Reaktio suoritetaan kuumassa liuottimessa, kuten :*·*: esimerkiksi kloroformissa tai dikloorietaanissa.
Menetelmän kohdassa d) hydraus syntyvällä vedyllä voidaan suorittaa sinkillä etikkahapossa tai dehydratoi-35 valla aineella, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapolla to- 98811 7 lueenissa seoksen kiehumislämpötilassa; tai kun suoritetaan hydraus metallikatalysaattorin läsnä ollessa kantajan päällä, kuten palladiumilla bariumsulfaatin tai kalsium-sulfaatin päällä, tai Raneyn nikkelillä alkoholiliuotti-5 messa tai liuottimessa, joka sisältää osaksi alkoholia, voidaan reaktio suorittaa kinoliinin läsnä ollessa reaktion helpottamiseksi, näin toteutettu katalyyttinen hydraus tuottaa pelkästään cis-konfiguraation omaavia yhdisteitä (I) (Catalytic Hydrogenation - R.L. Augustine - New 10 York: Marcel Dekker, 1965, ss. 69 - 71).
Menetelmän kohdassa e) voidaan toimia katalysaattorin, esimerkiksi platinaoksidin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään vapaana e-mäksenä tai suolana tavanomaisilla tekniikoilla.
15 Kun kaavan (I) mukaista yhdistettä on saatu vapaana emäksenä, suolanmuodostus suoritetaan käsittelemällä halutulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropanoliin, hapolla samassa liuottimessa, saa-20 daan vastaava suola, joka eristetään tavanomaisilla tekniikoilla. Näin valmistetaan esimerkiksi hydrokloridia, hydrobromidia, sulfaattia, vetysulfaattia, divetysulfaat-tia, metaanisulfonaattia, metyylisulfaattia, oksalaattia, malaattia, fumaraattia, naftaleeni-2-sulfonaattia.
25 Reaktion lopuksi kaavan (I) mukainen yhdiste voi-
• · I
• · ' ; daan eristää jonakin suolanaan, esimerkiksi hydrokloridina *·”" tai oksalaattina; näissä tapauksissa vapaa emäs valmiste- • · · ’·* * taan tarvittaessa neutraloimalla mainittu suola epäorgaa- • · nisella tai orgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksi-30 dilla tai trietyyliamiinilla tai alkalimetallikarbonaatil-la tai -bikarbonaatilla, kuten natrium- tai kaliumkarbo-naatilla tai -bikarbonaatilla.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on suoritettu immunosuppressiivista vaikutusta mittaavia ko-35 keitä. On tutkittu etenkin in vivo koemallilla hiiren au- 98811 8 toimmuunityreoidiittia, joka on aiheutettu sian tyroglo-buliinilla (TgP) J. Salameron et ai. mukaisesti, Eur. J. Immunol., 1987, 17, 843 - 848. Sian tyreoglobuliinille syntyneiden vasta-aineiden määrä mitattiin ELISA-menetel-5 mällä (enzyme-linked immunosorbent assay) hoitoa seuranneiden 20 päivän ajan. Havaittiin, että keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttivat hoidetuilla eläimillä selvän vasta-ainetuotannon vähenemisen.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toksisuus on vä-10 häistä, etenkin niiden pienen akuutin toksisuuden vuoksi ne sopivat käytettäväksi lääkkeinä sellaisilla terapeuttisilla alueilla, joissa on toivottavaa alentaa immuunivastetta. Voidaan esimerkiksi mainita: sellaiset autoim-muuniperäiset sairaudet kuten esimerkiksi reumatoidi art-15 riitti, lupus erythematosus, keskushermoston pesäkekovettumatauti, diabetes tai siirrännäisten hylkimisreaktiot, graft versus host -reaktiot, elintensiirtotapaukset (maksa, munuainen, sydän, haima, luuydin), psoriasis.
Tällaiseen käyttöön annetaan nisäkkäille, jotka 20 tarvitsevat mainittua hoitoa, vaikuttava annos kaavan (I) mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Cis-N-etyyli-N-sykloheksyyli-3-(3-kloori-4-syklo- heksyyli)fenyyli-propen-3-yyliamiini ja sen farmaseutti- . ! 25 sesti hyväksyttävät suolat ovat erityisen hyviä. Sen vai- • · * * mistus suoritetaan keksinnön mukaisella menetelmällä käyt- *”·* tämällä lähtöaineina N-etyyli-N-sykloheksyyliamiinia ja • · · '·* ’ etyn-l-yyli-3-kloori-4-sykloheksyylibentseeniä.
• ·
Edellä olleita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja 30 niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan : ·.. käyttää päivittäisinä 0,01 - 100 mg:n annoksina kiloa koh- ti ruumiinpainoa hoidettavalla nisäkkäällä, mieluiten päivittäisinä 0,1 - 50 mg/kg annoksina. Ihmisellä annos voi vaihdella mieluiten alueella 0,5 - 4000 mg/kg päivässä, 35 erityisesti alueella 2,5 - 1000 mg/kg hoidettavan iän ja hoitotavan mukaisesti: profylaktisesti tai parantavasti.
li 98811 9
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä kerta-annoksina. Mainitut kerta-annokset on mieluiten tehty farmaseuttiseksi valmisteeksi, jossa vaikuttava aine on sekoitettu farmaseuttiseen täyteaineeseen.
5 Farmaseuttisissa valmisteissa, jotka on tehty kek sinnön mukaisesti annosteltaviksi suun kautta, kielen alta, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti, suonensisäisesti, ihon läpi tai peräsuolen kautta, vaikuttavat aineet voidaan antaa ihmisille ja eläimille kerta-annoksina se-10 koitettuina klassisiin farmaseuttisiin kantajiin. Sopiviin kerta-annostusmuotoihin kuuluvat oraaliset muodot, kuten tabletit, kapselit, jauheet, rakeet ja oraaliset liuokset tai suspensiot, kielen alle tai suuhun annettavat muodot, ihon läpi käytettävät, ihonalaiset, lihakseen annettavat 15 tai suonensisäiset muodot ja peräsuolen kautta annosteltavat muodot.
Kukin kerta-annos voi sisältää 0,5 - 1000 mg, mieluiten 2,5 - 200 mg vaikuttavaa ainetta yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa. Tämä kerta-annos voidaan antaa 1 -20 4 kertaa päivässä.
Kun valmistetaan kiinteitä valmisteita tabletteina, vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttiseen kantajaan, kuten tärkkelykseen, laktoosiin, magnesiumstearaattiin, talkkiin, arabikumiin tai vastaavaan. Tabletit voidaan 25 päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai • 4 · 98811 10
Rektaalisessa annostelussa turvaudutaan supposito-reihin, jotka on valmistettu sideaineista, jotka sulavat peräsuolen lämpötilassa, esimerkiksi kaakaovoista tai po-lyetyleeniglykoleista.
5 Parenteraaliseen annostukseen käytetään vesisuspen sioita, isotonisia suolaliuoksia tai steriileitä injektoitavia liuoksia, jotka sisältävät farmaseuttisesti sopivia dispersantteja ja/tai vaahdottajia, esimerkiksi propylee-niglykolia tai butyleeniglykolia.
10 Siirappina tai lääkesiirappina oleva valmiste voi sisältää vaikuttavaa ainetta yhdessä mieluiten kaloritto-man makeutusaineen kanssa, metyyliparabeeniä tai propyy-liparabeeniä antiseptisenä aineena sekä ainetta, joka an-taaa sopivan maun ja värin.
15 Vaikuttava aine voidaan muuttaa myös mikrokapseli- muotoon, mahdollisesti yhdellä tai useammalla kantajalla tai lisäaineella.
Farmaseuttiset valmisteet voivat myös sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä (yhdisteitä) tai sen farma-20 seuttisesti hyväksyttävää suolaa sekoitettuna toiseen vaikuttavaan aineeseen. Vaikuttavaksi aineeksi voidaan valita esimerkiksi immunosuppressori, sytostaatti tai antimetabo-liitti, kuten etenkin syklosporiini, atsatiopriini, meto-treksaatti, syklofosfamidi tai klorambucil. Sitä voitai- # ; 25 siin myös antaa yhdessä kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai « · « : ·’ farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, monoklonaalisen *.t·' hylkimistä estävän vasta-aineen kanssa, esimerkiksi anti- l.‘ : CD3 vasta-aineiden kanssa.
« ♦
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
30 Esimerkki 1 ·*·., N-metyyli-N-sykloheksyyli-3- (3-kloori-4-syklohek- * syyli ) fenyylipropyn-3-yyliamiinin hydrokloridi ’·. CM 31739 ·’ A) Etyn-l-yyli-3-kloori-4-sykloheksyylibentseeni 35 Lisätään pienissä erissä 30 minuutin aikana 129 g fosforipentakloridia 118,3 g:aan 3-kloori-4-sykloheksyy- 98811 11 liasetofenonia. Tunnin kuluessa lämpötila nostetaan asteittain 105 °C:seen asti, sitten tässä lämpötilassa kuumennetaan puolitoista tuntia ja 115 °C:ssa uudelleen puolitoista tuntia. Muodostunut kumi uutetaan etyylieetter-5 iin, eetterifaasi pestään 5-% natriumhydroksidilla, kuivataan ja konsentroidaan. Näin saadaan 107 g 3-kloori-4-syk-loheksyyli-a-klooristyreeniä. Tämä yhdiste liuotetaan 450 ml:aan etanolia, kuumennetaan sitten pystyjäähdyttäjän alla 24 tuntia 94 g:n kaliumia kanssa. Suurin osa alkoho-10 lista konsentroidaan, haihtunut osa korvataan vedellä, uutetaan etyylieetterillä, kuivataan ja konsentroidaan, jolloin saadaa 72,5 g raakatuotetta. Alennetussa paineessa suoritetun konsentroinnin jälkeen saadaan 41,7 g nestettä.
15 Kiehumispiste: 102 - 104 °C 4 elohopeamm:n painees sa (533 Pa); B) CM 31739
Kuumennetaan 60 °C:ssa liuosta, jossa on 16,4 g etyn-l-yyli-3-kloori-4-sykloheksyylibentseeniä, joka on 20 edeltäkäsin valmistettu 30 ml:aan dioksaania, 4,5 g para-formaldehydiä ja 0,15 g kupari(I)kloridia, sitten lisätään puolen tunnin aikana 9,3 g N-metyyli-N-sykloheksyyliamii-nia. Lämpötila pidetään 60 eC:ssa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä seos jäähdytetään ja laimennetaan eetterillä ja 25 sitä käsitellään vedellä, sitten laimealla kloorivetyhap- • · I poliuoksella. Hapan liuos tehdään sitten emäksiseksi lai- • · · mealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan eetterillä.
« · · *·* * Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja sit- s.*.* ten konsentroidaan. Hydrokloridi valmistetaan käyttämällä 30 lähtöaineena raakaemästä, sitten se pestään vedellä ja • ♦ * kiteytetään uudelleen 2 kertaa asetonitriilistä. Näin saa- daan 8,4 g haluttua yhdistettä.
Λ Fc = 175 °C.
98811 12
Esimerkki 2
Cis-N-metyyli-N-sykloheksyyli-3-(3-kloori-4-syklo-heksyyli)fenyylipropen-3-yyliamiinin hydrokloridi CM 31748 5 Suoritetaan normaalipaineessa ja -lämpötilassa hyd- raus liuokselle, jossa on 13,1 g esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä emäksenä, 1,2 g 5-% palladoitua bariumsul-faattia 100 ml:ssa etyyliasetaattia ja 5 mlrssa metanolia. Absorboituneen vedyn tilavuus on 650 ml. Liuoksen suodat-10 tamisen ja konsentroinnin jälkeen jäännös liuotetaan etyy-lieetteriin ja hydrokloridi saostetaan kuplittamalla kaasumaista kloorivetyhappoa liuokseen. Asetonitriilistä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 5,6 g haluttua yhdistettä.
15 Saanto 43 %.
Yhdisteen NMR-spektri on rekisteröity 60 MHz:llä dimetyylisulfoksidissa.
20 ! Kemiallinen | Tila i Inte- j Tulkinta | ! siirtymä | ! graatio | rakenne- | I (ppm:inä) ! | J kaavalla | ! 0,75 - 3,5 ! massii- ! 25 H | 2 syklohek-| 25 1 ! vinen ! | syyli NCH0 |
* * « O
* .* I I I | | ! 3,85 i multipletti | 2 H | CH_ -N | *· · z
* * I | | I I I
• I I II I
• * V.; ! 6,2 ! tripletin | 1 H |-CH=CH-CH2-N! 30 ! Jcis = 11 Hz ! dupletti | | | ! JCH-CH2= 6 Hz ! ! | |
···. · I III
s : . i i i i i ! 6,5-7,5 ! massiivinen 4 H | aromaatti- : ; ! ! ! 1 set 3H:t | ! ·' 35 ! ! ! ! -CH=CH-CH2-1 li 98811 13
Esimerkki 3
Cis- ja trans- N-metyyli-N-sykloheksyyli-3-(3-kloo-ri-4-sykloheksyyli)fenyylipropen-3-yyliamiininhyd-rokloridi 5 Pannaan pystyjäähdyttäjän alle tunniksi liuos, jos sa on 6 g esimerkissä 1 valmistettua CM 31739 ja 6 g sinkkiä 100 ml:ssa etikkahappoa ja 70 ml:ssa vettä. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään väkevää natriumhydroksidia ja uutetaan etyylieetterillä. Eetterifaasi pestään vedellä 10 kuivataan natriumsulfaatin päällä ja sitten konsentroidaan. Näin saadaan 5,2 g. Hydrokloridi valmistetaan lisäämällä kloorivetyhappoa etyylieetterissä ja se pestään asetonill. Saadaan talteen 2,8 g cis-isomeeriä, joka saostuu. Suodos konsentroidaan, sitten asetonista kiteyttämi-15 sen ja asetonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1,3 g trans-yhdistettä (CM 31751).
Sulamispiste: 198 °C.
Yhdisteen NMR-spektri rekisteröitiin 60 MHzrllä dimetyylisulfoksidissa.
20 ! Kemiallinen | Tila i Inte- ! Tulkinta | J siirtymä ! ! graaatio ! rakenne- | ! (ppmtinä) | j i valla !
* ος i »_____________ι___________ I____________I
« j I I I I
• · « * * I 0,9 - 3,4 ! massii- i 25 H ! 2 syklohek-| **j«* ! ! vinen i ! syyli N-CH^j
• · · I I II I
• a W ! 3,75 ! multipletti ! 2 H ! -CH2~N | 30 ! ! ! ! Ηχ ! ! 6,55 ! multipletti 12 H trans i C = C^ | ϊ ! ! ! ! h |
f I I I I I
I 7 - 7,5 ί massiivinen | 3 H | aromaatti- | 35 J [ ! J set H:t | I j—- — — — — j-.—— — — — — j — — ^ — — — — — — — j « * ► · 98811 14
Esimerkki 4 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3- (3-kloori-4-sykloheksyy- li)fenyylipropyn-3-yyliamiini. CM 31738 A) 3-kloori-4-sykloheksyyliasetofenonisemikarbat-5 soni
Liuotetaan 73,59 g semikarbatsidin hydrokloridia ja 54,12 g natriumasetaattia 600 ml:aan tislattua vettä.
Seoksen sekoittamisen jälkeen lisätään nopeasti huoneen lämpötilassa 142 g 3-kloori-4-sykloheksyyliasetofenonia 10 liuotettuna 600 ml:aan etanolia. Kuumennetaan 50 °C:ssa 2 tunnin ajan, annetaan sitten sekoittua huoneen lämpötilassa yön yli. Muodostuneet kiteet sentrifugoidaan, pestään vedellä, asetonilla, sitten etyylieetterillä ja kuivataan vakuumissa. näin saadaan 169,50 g valkoisia semikarbatso-15 nikiteitä.
Saanto: 96 %
Rf (dikloorimetaani-metanoli : 95-5) : 0,4.
Semikarbatsonin rakenne vahvistettiin NMR-spektri-analyysillä.
20 B) Etyn-l-yyli-3-kloori-4-sykloheksyylibentseeni.
Valmistetaan suspensio 400 ml:aan jääetikkaa 26 g:sta hienoksijauhettua seleenioksidia ja 58,7 g:sta edellisessä vaiheessa saatua semikarbatsonia. Kuumennetaan öljyhauteella 60 °C:ssa 1 tunnin ajan, sitten 80 °C:ssa 2 25 tunnin ajan. Välituotteena muodostuu näin selenodiatsolia.
• · . .·. Öljyhauteen lämpötila nostetaan 150 °C:seen kolmeksi ja • « · puoleksi tunniksi, kunnes selenodiatsoli on täysin hajon- • · · ! . nut ja typen kehitys loppunut. Etikkahappo haihdutetaan • · * * vakuumissa, jäännös liuotetaan 600 ml:aan eetteriä, suoda- 30 tetaan seleenisakan poistamiseksi, pestään 4 kertaa vedel- • · • lä, kerran 5-% natriumhydroksidin vesiliuoksella ja 2 ker-• · · • · * ·.* * taa vedellä. Kuivataan natriumsulfaatin ja kaliumkarbonaa- tin päällä, haihdutetaan vakuumissa, sitten öljymäinen ·. jäännös tislataan 0,02 elohopeamm:n (1,33 Pa) paineessa, 35 jolloin saadaan 24,8 g väritöntä öljyä.
Saanto: 57 %.
Il 98811 15 C) CM 31738
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa liuosta, jossa on 13,46 g edellisessä kohdassa valmistettua yhdistettä ja 0,25 g kupari(II)kloridia 50 ml:ssa dimetoksietaania. Li-5 sätään tipottain seos, jossa on 9 g 35 % formaldehydiä vedessä ja 9,42 g N-etyyli-N-sykloheksyyliamiinia 35 ml:ssa dimetoksietaania. Kuumennetaan 70 °C:ssa 1 tunti 15 minuuttia, liuotin haihdutetaan sitten vakuumissa. Jäännös liuotetaan eetteriin, pestään 5-% natriumhydroksidin vesi-10 liuoksella, pestään vedellä, kuivataan sitten natriumsul-faatin päällä ja konsentroidaan kuiviin. Hydrokloridi muodostuu, kun lisätään kloorivetyhappoa vedettömässä eetterissä, kuivataan, pestään etyylieetterillä, kuivataan. Muodostunut kiinteä aine liuotetaan dikloorimetaaniin, 15 pestään 2 kertaa vedellä reagoimattoman N-etyyli-N-syklo-heksyyliamiinin poistamiseksi, sitten kuivataan ja konsentroidaan vakuumissa. Saatu jäännös kiteytetään asetoni-eetteriseoksesta. Näin saadaan 22,7 g valkoisia kiteitä.
Saanto: 93 %.
20 Sulamispiste: 169 °C
Yhdisteen rakenne vahvistettiin NMR-spektrianalyy- sillä.
Esimerkki 5
Cis-N-etyyli-N-sykloheksyyli-3- (3-kloori-4-syklo- ·; 25 heksyyli )fenyylipropen-3-yyliamiinin hydrokloridi • · CM 31747 « · · ♦ « · 18,1 g esimerkissä 4 valmistettua yhdistettä vapaa- • · · t*#.# na emäksenä liuotetaan 140 ml:aan etyyliasetaattia ja 5 • · · ml:aan metanolia. Suoritetaan hydraus normaalissa ilman-30 paineessa 0,9 g:n kanssa 5-%:isesti palladoitua bariumsul- • · : 'Y faattia. Hydraus lopetetaan 1 tunnin 40 minuutin kulut- • · « ’·' ’ tua, absorboituneen vedyn määrä on 1,24 litraa. Kataly- saattori suodatetaan, liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 17 g raakatuotetta. Se kromatografoidaan 250 g:11a 35 silikageeliä eluoimalla dikloorimetaani-metanoliseoksella: 97/3. Näin saadaan 14 g vapaata emästä, joka kiteytyy hyd- 98811 16 rokloridina etyylieetteristä. Suodattamisen ja kuivauksen jälkeen saadaan 12,22 g haluttua yhdistettä hydrokloridi-na.
Saanto: 61 %.
5 Sulamispiste: 192 °C.
Yhdisteen rakenne vahvistettiin NMR-spektrianalyy- sillä.
Esimerkki 6 N, N-disykloheksyyli-3- ( 3-kloori-4-sykloheksyyli ) -10 fenyylipropyn-3-yyliamiin hydrokloridi. CM 31740.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla valmistustavalla saattamalla disykloheksyyliamiini ja pa-raformaldehydi reagoimaan etyn-l-yyli-3-kloori-4-syklohek-syylibentseenin kanssa.
15 Sulamispiste: 165 °C.
Esimerkki 7
Cis-N,N-disykloheksyyli-3-(3-kloori-4-sykloheksyy-li)fenyylipropyn-3-yyliamiinin hydrokloridi CM 31750 20 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 2 kuvatulla valmistustavalla käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 6 valmistettua CM 31740:aa emäksenä.
Sulamispiste: 166 °C.
Esimerkki 8 25 N-etyyli-N-sykloheksyyli-3-(3-kloori-4-sykloheksyy- • ·
. .·. li)fenyylipropyyliamiinin hydrokloridi. SR 45596 A
• · · .···. Tätä yhdistettä valmistetaan käyttämällä lähtöai- • · · I . neena esimerkissä 4 valmistettua CM 31738:aa.
• · · • · · * * Liuotetaan 4 g esimerkissä 4 valmistettua hydrok- 30 loridia 1 ml:aan metanolia ja 28 ml:aan etyyliasetaattia • · • " ja lisätään 0,18 g palladoitua bariumsulfaattia.
* Reaktioseos pannaan vetyatmosfääriin 7 tunniksi, sitten katalysaattori suodatetaan ja liuos konsentroidaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin 35 ja kromatografoidaan silikageelipylväässä ja eluoidaan li 98811 17 dikloorimetaani-metanoli-seoksella (93-7, v/v), sitten 90-10, v/v).
Haihduttamisen jälkeen saatu öljy laimennetaan eetterillä, sitten suola kiteytetään lisäämällä kloorivety-5 happoista eetteriä. Yhdistettä saadaan 1,5 g.
Sulamispiste = 165 °C.
Esimerkki 9 l-( 3-kloori-4-sykloheksyyli )fenyyli-3-(N-etyyliami-no-N-sykloheksyyli)propan-l-oni. SR 46232 A 10 Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 18 tuntia seosta, jossa on 23,6 g 3-kloori-4-sykloheksyyliasetofenonia, 16,3 g N-sykloheksyyli-N-etyyliamiinin hydrokloridia, 6 g para-formaldehydiä ja 3,5 ml kloorivetyhappoa 200 ml:ssa dime-toksietaania. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 15 700 ml:aan etyylieetteriä. Saatu kiinteä aine liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä, sentrifugoidaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä. Saatu keltainen öljy liuotetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia. Näin saadaan 21,5 g valkoista kiinteätä ainetta, joka kiteytyy.
20 Sulamispiste : 154-156 °C.
Esimerkki 10 1-(3-kloori-4-sykloheksyyli) fenyyli-3-(N-etyyliami-no-N-sykloheksyyli)propan-l-olin hydrokloridi.
SR 46233 A.
25 Jäähdytetään 4 eC:seen 4,12 g edellisessä esimer- . .·. kissä valmistettua propanonia, joka on 100 ml:ssa metano- lia. Lisätään erissä 0,13 g natriumborohydridiä ja pide- • · · tään lämpötila 5:een ja 10 eC:een välillä 30 minuutin • · · * 1 ajan, annetaan seoksen sitten lämmetä huoneen lämpötilaan 30 1 tunnin ajan. Metanoli haihdutetaan, jäännös liuotetaan • ” veteen, uutetaan sitten etyyliasetaatilla ja kuivataan • · · ·.· 1 natriumsulfaatin päällä. Hydrokloridi valmistetaan lisää- ·’·1; mällä kaasumaista kloorivetyhappoa. Kiteytyvä valkoinen ··. kiinteä aine pestään eetterillä. Näin saadaan 3,23 g ha- 35 luttua yhdistettä.
Sulamispiste: 165-167 eC.
98811 18
Esimerkki 11 3-kloori-3-(3-kloori-4-sykloheksyyli)fenyyli-N-etyyli-N-sykloheksyy1ipropyyliamiinin hydrokloridi SR 46264 A.
5 Pidetään pystyjäähdyttäjän alla seosta, joka sisäl tää 6,2 g edellisessä esimerkissä valmistettua yhdistettä ja 6,3 g tionyylikloridia 150 ml:ssa kloroformia. 20 minuutin kuluttua kaasun vapautuminen lakkaa, reaktioseos haihdutetaan, öljymäinen jäännös pestään asetonilla, sit-10 ten lisätään 150 ml etyyliasetaattia. Haluttu yhdiste kiteytyy. Sitä saadaan 5,8 g.
Sulamispiste: 174 - 176 °C.
Esimerkit 12 ja 13
Noudattamalla esimerkeissä 9 ja 10 kuvattuja vas-15 taavia tekotapoja valmistetaan seuraavat yhdisteet: 1-(3-kloori-4-sykloheksyyli)fenyyli-3-(N-syklohek-syyliamino)propan-l-onin oksylaatti.
Sulamispiste: 181 - 183 °C.
1-(3-kloori-4-sykloheksyyli)fenyyli-3-(N-syklohek- 20 syyliamino)propan-l-olin hydrokloridi.
Sulamispiste: 264 - 266 °C.
Esimerkki 14
Kapselivalmiste: CM 31747 25 mg .25 Laktoosi 110 mg • · . .·. Magnesiumstearaatti 5 mg • · · • · · • · · • · · • · • · · * · · • · • · • · • · · 1 |] · · • · · • · ·
Claims (5)
- 98811
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamisek-5 si, r2—V y—a-ch2-nx (i) 10 jossa: - R3 esittää halogeeniatomia; - R2 esittää sykloheksyyliä; - R3 esittää 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloal- 15 kyyliä; - R4 esittää vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä; - A esittää ryhmää, joka on -C0-CH2-, -CH(C1)-CH2-, -CH(0H)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- tai -CeC-; 20 tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että: a) kondensoidaan formaldehydi ja kaavan HNR3R4 mukainen amiini, jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä 25 kaavassa (I), joko asetofenonin kanssa, jonka kaava on: • · · • · · • · · • · ♦ .y. r2“^ \Vco-ch3 di,
- 30 Ri • · • · • t · • · « : jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (I), • jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää ryhmää (-C0-CH2-), tai fenyyliasetyleenijohdannaisen 35 kanssa, jonka kaava on: 98811 5 jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (I), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää ryhmää -CsC-; 10 b) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää ryhmää -C0-CH2-, saatetaan mahdollisesti reagoimaan pelkis-timen kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A esittää ryhmää -CH0H-CH2-; c) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää 15 ryhmää -CH0H-CH2-, saatetaan mahdollisesti reagoimaan klooraavan yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A esittää ryhmää -CHC1-CH2-; d) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää 20 asetyleeniryhmää -ChC-, mahdollisesti hydrataan syntyvällä vedyllä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A esittää ryhmää -CH=CH-, cis- ja trans-isomeerien seoksena, tai hydraus suoritetaan metallikatalysaattorin läsnäollessa kantajan päällä kaavan (I) mukaisen etyleeni- 25 yhdisteen valmistamiseksi cis-muodossa, « · . e) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A esittää • · · ryhmää -CH=CH- tai ryhmää -CsC-, mahdollisesti hydrataan • * · l'·' kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A *·’·’ esittää ryhmää -CH2-CH2-, ja 30 f) haluttaessa valmistetaan kaavan (I) mukaisen • · : ” yhdisteen happoadditiosuola lisäämällä sopivaa epäorgaa- • · · *.' * nista tai orgaanista happoa. ·'' 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa f) valmistetaan 35 farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. Il 98811
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formaldehydi ja amiini, jonka kaava on: jo HN' ^^C2H5 10 kondensoidaan fenyyliasetyleenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on:
- 15 O^P- C=CH jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: Cl :25 ja mainittu yhdiste hydrataan kantajan päällä olevan me- : tallikatalysaattorin läsnäollessa yhdisteen valmistamisek- « · · si, jonka kaava on: • « • · « « · « ; j; ch=ch-ch2-n^0 ^ ^ cr c2h5 joka eristetään emäksenä tai hydrokloridina. 98811
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8817538A FR2641276B1 (fr) | 1988-12-30 | 1988-12-30 | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8817538 | 1988-12-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI896342A0 FI896342A0 (fi) | 1989-12-29 |
| FI98811B FI98811B (fi) | 1997-05-15 |
| FI98811C true FI98811C (fi) | 1997-08-25 |
Family
ID=9373667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI896342A FI98811C (fi) | 1988-12-30 | 1989-12-29 | Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5354781A (fi) |
| EP (1) | EP0376850B1 (fi) |
| JP (1) | JP2588977B2 (fi) |
| KR (1) | KR0178366B1 (fi) |
| AR (1) | AR247548A1 (fi) |
| AU (1) | AU618439B2 (fi) |
| CA (1) | CA2006896C (fi) |
| CZ (1) | CZ419291A3 (fi) |
| DE (1) | DE68905171T2 (fi) |
| DK (1) | DK174505B1 (fi) |
| ES (1) | ES2055138T3 (fi) |
| FI (1) | FI98811C (fi) |
| FR (1) | FR2641276B1 (fi) |
| GR (1) | GR3007357T3 (fi) |
| HK (1) | HK1000541A1 (fi) |
| HU (1) | HU211155A9 (fi) |
| IE (1) | IE63689B1 (fi) |
| IL (1) | IL92889A (fi) |
| NO (1) | NO171847C (fi) |
| NZ (1) | NZ232010A (fi) |
| PT (1) | PT92761B (fi) |
| ZA (1) | ZA899955B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658821B1 (fr) * | 1990-02-28 | 1994-09-16 | Jouveinal Sa | Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques. |
| FR2742051B1 (fr) * | 1995-12-06 | 1998-02-06 | Synthelabo | Utilisation de composes ayant une affinite pour le site de liaison du (3h)ifenprodil pour la fabrication de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des neuropathies |
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| FR2794742B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2005-06-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2887454B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2009-06-05 | Sanofi Aventis Sa | Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands |
| DE102006031813B4 (de) | 2006-07-07 | 2011-04-28 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung basischer Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen |
| US11344511B2 (en) * | 2016-07-27 | 2022-05-31 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of promoting myelination |
| WO2019126702A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Case Western Reserve University | Compounds for promoting myelination |
| WO2020117654A1 (en) | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Convelo Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of multicyclic compounds and uses thereof |
| CN116437960A (zh) | 2020-09-17 | 2023-07-14 | 梅莱蒂奥斯治疗 | 用于治疗病毒感染的化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1468761A (fr) * | 1965-08-05 | 1967-02-10 | Amines et esters carbamiques acétyléniques | |
| AT316516B (de) * | 1970-12-09 | 1974-07-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoholen und von deren Säureadditionssalzen |
| GB1430063A (en) * | 1972-03-24 | 1976-03-31 | Wallis Separators | Separator |
| GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
| US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| IT1113391B (it) * | 1979-05-09 | 1986-01-20 | Maggioni Farma | Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva |
| DE3019497A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE3541181A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Basf Ag | Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
-
1988
- 1988-12-30 FR FR8817538A patent/FR2641276B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-22 NO NO895220A patent/NO171847C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-26 IL IL9288989A patent/IL92889A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 JP JP1345114A patent/JP2588977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-28 AR AR89315835A patent/AR247548A1/es active
- 1989-12-28 ES ES89403670T patent/ES2055138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 EP EP89403670A patent/EP0376850B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 DE DE8989403670T patent/DE68905171T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 ZA ZA899955A patent/ZA899955B/xx unknown
- 1989-12-29 AU AU47379/89A patent/AU618439B2/en not_active Expired
- 1989-12-29 CA CA002006896A patent/CA2006896C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 FI FI896342A patent/FI98811C/fi active IP Right Grant
- 1989-12-29 IE IE420989A patent/IE63689B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 PT PT92761A patent/PT92761B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 DK DK198906745A patent/DK174505B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-30 KR KR1019890020495A patent/KR0178366B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 NZ NZ232010A patent/NZ232010A/en unknown
-
1991
- 1991-05-24 US US07/707,229 patent/US5354781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-31 CZ CS914192A patent/CZ419291A3/cs unknown
-
1993
- 1993-03-16 GR GR930400556T patent/GR3007357T3/el unknown
-
1994
- 1994-06-22 US US08/264,064 patent/US5449693A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00491P patent/HU211155A9/hu unknown
-
1997
- 1997-11-10 HK HK97102146A patent/HK1000541A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98811C (fi) | Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100213531B1 (ko) | 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물 | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4511566A (en) | 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| US3373163A (en) | N-methyl-piperazides of alicyclic and heterocyclic carboxylic acids | |
| US4727180A (en) | Antihypertensive polyhalohydroxylisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters and intermediates thereto | |
| KR840000033B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| CA1078837A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
| KR840002432B1 (ko) | 아미노프로판올 유도체의 제조방법 | |
| US3873616A (en) | (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof | |
| HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters | |
| BE898221A (fr) | Dérivés d'azepino (1,2-a) pyrimidine bronchodilatateurs, leurs sels d'addition d'acides et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH0474B2 (fi) | ||
| IE45732B1 (en) | Methylamine derivatives and process for preparing the same | |
| CS246205B1 (cs) | Způsob přípravy N-hydroxyderivátů aryloxypropanolaminů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |