DK170028B1 - N-Acetylbenanomicin B samt salte og estere deraf, antifungale og antivirale præparater med indhold deraf samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents
N-Acetylbenanomicin B samt salte og estere deraf, antifungale og antivirale præparater med indhold deraf samt fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK170028B1 DK170028B1 DK009990A DK9990A DK170028B1 DK 170028 B1 DK170028 B1 DK 170028B1 DK 009990 A DK009990 A DK 009990A DK 9990 A DK9990 A DK 9990A DK 170028 B1 DK170028 B1 DK 170028B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acetylbenanomicin
- benanomicin
- salt
- preparation
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 170028 B1
Den foreliggende opfindelse angår det hidtil ukendte N-acetylbenanomicin B samt salte og estere deraf, samt antifungale og antivirale farmaceutiske præparater, som 5 indeholder N-acetylbenanomicin B eller salte eller estere deraf som aktiv bestanddel. Desuden angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af N-acetylbenanomicin B.
Selv om der kendes mange antibiotika, er der stadig et behov for nye antibiotiske stoffer indenfor såvel det 10 farmaceutiske område som det agrikulturelle område. I beskrivelsen til DK-patentansøgning nr. 6082/88 er beskrevet benanomicin A, benanomicin B samt dexylosylbe-nanomicin B, som har strukturstræk fælles med det nye antifungale og antivirale antibiotikum ifølge opfindelsen, 15 N-acetylbenanomicin B. Endvidere kendes stof KS-619-1, jf. Matsuda et al.: Journal of Antibiotics" 40, 1104-1114 (1987), stof G-2N og stof G-2A, jf. Gerber et al.: "Canada. J. Chem." 62, 2818-2821 (1984), samt pradimicin A, B og C, jf. Oki et al.: "Journal of Antibiotics" 41, 20 1701-1704 (1988), Tsunakawa et al.: "J. Org. Chem." 54, 2532-2536 (1989) og europæisk patentpublikation nr.
0.277.621. Strukturundersøgelser synes at vise, at benanomicin B er identisk med pradimicin C.
Der kendes mange forskellige antibiotika, som dannes af 25 mikroorganismer. Blandt de kendte antibiotika er der imidlertidig kun få, som har en nyttig antifungal virkning og samtidig lav toksicitet over for pattedyr. Der er derfor et behov for tilvejebringelse af nye antifungale antibiotika, der er nyttige til terapeutisk behandling af 30 forskellige svampeinfektioner hos mennesker og dyr.
Acquired human immunodeficiency syndrome (der i det følgende forkortes AIDS), er en sygdom, som fremkaldes ved, 9 DK 170028 B1 2 at humane T-celler inficeres med et kausativt virus i humanblod. Viruset, som fremkalder AIDS, betegnes sædvan- ligvis AIDS-virus, som ofte forkortes som HIV. Det er 5 kendt, at visse kendte forbindelser er nyttige som midler til inaktivering af HIV eller som antiviralt middel mod HIV. Imidlertid har ingen af disse forbindelser vist sig at være tilfredsstillende som et brugbart middel mod AIDS, og der er et meget stort behov for udvikling og tilvej e-10 bringelse af et nyt lægemiddel, som har lav toksicitet men kraftig inaktiverende virkning mod HIV, og som kan forventes at være et nyttigt lægemiddel til terapeutisk eller profylaktisk behandling af AIDS.
To antibiotika, benanomicin A og benanomicin B, som begge 15 har antifungal virkning og HIV-inaktiverende virkning, samt en fremgangsmåde til fremstilling af benanomicin A og B ved dyrkning af en Actinomycetesstamme MH193-16F4 (deponeret under FERM BP-2051) er beskrevet i ovennævnte beskrivelse til DK-patentansøgning nr. 6082/88. Endvidere 20 er et farmaceutisk præparat til inaktivering af HIV-virus indeholdende benanomicin A eller benanomicin B som aktiv bestanddel beskrevet i beskrivelsen til DK-patentansøgning nr. 4101/89. Benanomicin B har følgende kemiske struktur 3' CH3 15 2'| 1' C0NHCHC00H i (R) H0 CH3 12 13Ώ H9 14b| Π tTYTt 10 Ik (ii) 0H 0 OH P 4 • H2? CH /
OH OH
DK 170028 Bl 3
Det har vist sig, at når man kemisk acetylerer 4"-stillingen i benanomicin B, opnår man N-acetylbenanomicin B med formlen f3 C0NHCHC00H i (R) ch3 5 (i)
OH 0 OH P
CH3CONH c / HO'^V->^'0\ /
OH OH
som har en lavere toksicitet end udgangsforbindeIsen benanomicin B, og som endvidere har forøget antifungal virkning mod nogle svampestammer sammenlignet med udgangsforbindelsen benanomicin B. Det har også vist sig, at 10 N-acetylbenanomicin B har bedre antiviral virkning foruden den antifungale virkning. Fysisk-kemiske og biologiske undersøgelser af N-acetylbenanomicin B har bekræftet, at N-acetylbenanomicin B er et nyt stof, som klart adskiller sig fra de kendte antibiotika.
15 Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe det hidtil ukendte N-acetylbenanomicin B og salte og estere deraf, som har antifungal og antiviral virkning og tillige lav toksicitet. Det er endvidere formålet med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af 20 N-acetylbenanomicin B.
N-Acetylbenanomicin B ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det har den ovenfor anførte formel I, eller er et salt eller en C(1-6)-alkyl-, C(2-6)-alkanoyloxy-C(l-6)- alkyl- eller C(l-6)-alkoxycarbonyloxy-C(l-6)-alkylester deraf.
DK 170028 B1 4 N-Acetylbenanomicin B ifølge opfindelsen har de i det * 5 følgende anførte egenskaber: 1. Fysisk-kemiske egenskaber ved N-acetylbenanomicin B er anført i det følgende: (1) Farve og udseende: Rødbrunt pulver (2) Elementæranalyse: 10 Beregnet for 04^44^019 ^21^0: C 54,42%, H 5,35%, N 3,10%
Fundet: C 54,05%, H 5,43%, N 2,86% (3) Massespektrum (SIMS): m/z 868 (M+)
(4) Smeltepunkt: >200°C
15 (5) Absorptionsspektrum i det ultraviolette og synlige område Xmax, nm (E}%cm): [I methanol]: 205(564), 229(517), 270(sh, 330), 290(403), 300(sh, 355), 400(sh, 100), 468(156) 20 [I 0,1 N HC1-methanol ]: 208(488), 233(528), 270(sh, 325), 294(446), 400(sh, 115), 458(175), [I 0,1 N NaOH-methanol ]: 215(1233), 248(540), 319 (245), 496(227) 25 (6) IR absorptionsspektrum (KBr, cm"1): 3360, 2970, 2910, 1720, 1620, 1600, 1540, 1490, 1440, 1370, 1330, 1290, 1250, 1230, 1205, 1160, 30 1070, 1040, 1000, 970, 870, 830, 800, 740 (7) ^-NMR-spektrum (400 MHz, i DMSO-dg, ved 40°C): * DK 170028 B1 5 6 (ppm): 0,98(3Η, d) , 1,35(3H, d) , 1,92 (3H, s), 2,33(3H, s), 3^ 06 (IH, dd) , 3^ 08 (IH, dd) , 3,15(1H, dd), 3^29(IH, ddd), 3;70(1H, dd) , 3,71 (IH, br q), 3,74(1H, dd), 3,81(IH, br), 3,95 (3H, s), 4,21(IH, br dd), 4,42(1H, d) , 4,43 (IH, dq) , 4,56(1H, br d) , 4,61(1H, br d), 4,64(IH, br d) , 6,91(1H, d), 7,24(IH, br s), 7,28 (IH, d), 7,61(IH, br d), 8,07(IH, s), 8,45(IH, d), 12,80(IH, br s), 13,82(1H, br) (8) ISoNMR-gpektj-um (χοο MHz, i DMSO-Dg, ved 40°C): 6 (ppm): 187,5 s. 184,9 s, 173,9 s, 169,9 S, 166.9 s, 166,0 s, 164,7 s, 156,8 s, 151,1 s, 147,8 s, 137,9 s, 137,3 s, 134,3 s, 131,3 s, 127,5 s, 125,6 s, 118,8 d, 115,5 d, 115,5 s, 113,7 s, 110,0 s, 107,6 d, 106,9 d, 104,9 d, 104.7 d, 81,8 d, 80,2 d, 75,8 d, 73,3 d, 71.7 d, 70,5 d, 69,9 df 69,3 d, 65,4 t, 56,4 q, 52,0 d, 47,6 d, 22,5 q, 19,1 q, 16.9 q, 16,4 q (9) Opløselighed: Kun tungtopløseligt i chloroform, ethylacetat og acetone og opløseligt 5 i basisk vand, methanol, dimethylsul- foxid og dimethylformamid.
(10) Skelnen mellem stoffets basiske, sure eller neutrale natur: Stoffet er svagt surt.
2. N-Acetylbenanomicin B's antifungale virkning beskrives 10 det følgende.
DK 170028 B1 6
Den minimale hæmningskoncentration af N-acetylbenanomicin B mod forskellige svampe er bestemt ved hjælp af standard-rækkefortyndingsmetoden på et nærings ag armedium, som inde-5 holder 1% glucose (pH 7,0). Værdierne er anført i nedenstående tabel 1. Til sammenligningsformål anføres minimale hæmningskoncentrationer for benanomicin B mod de samme svampe bestemt på samme måde.
Tabel 1 _ . Minimale haaningskoncentrationer
Testmikroorgamsne (yn/ml) (svampe) N-acetyl- Benanomicin B ! benanomicin B (sarrmenligning) i — i i
Candida tropicalis F-l 50 >100 j
Candida pseudotropicalis j F-2 12,5 6,25 |
Candida albicans 3147 50 25 I
Candida Yu-1200 50 12,5 j
Candida krusei F-5 >100 6,25
Saccharomyces cerevisiae F-7 12,5 12,5
Cryptococcus neoformans F-10 50 1,56
Cochliobolus miyabeanus 50 >100
Pyricularia oryzae >50 50
Pellicularia sasakii 25 50
Xanthomonas citri 50 >100
Xanthomonas oryzae >25 >100
Aspergillus niger F-16 >50 >100
Trichophyton asteroides 429 50 25
Trichophyton mentagrophytes 4 (883) 50 25 * DK 170028 B1 7 3. I det følgende bestemmes den inhiberende virkning af N-acetylbenanomicin B mod HIV-infektion.
De nedenstående tests anvendes til bestemmelse af N-acet-5 ylbenanomicin B' s inhiberende virkning på infektion af humane T-celler med HIV, dvs. AIDS-virus. Der gås frem på følgende måde:
Den inhiberende virkning af N-acetylbenanomicin B på infektion af humane T-celler med HIV bestemmes på samme 10 måde som beskrevet i "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 80, 6061-6065 (1983), "J. Antibiot.", 40, 1077-1078, (1987) og "J. Antibiot.", 42, 344-346, (1989).
Ca. 1 x 10^ celler/ml af MT-4-celler (human T-cellelinie) i phosphatpufret saltopløsning podes i 48-hullers Costar-15 plader i en mængde på 0,5 ml/hul. Til hvert hul sættes 50 μΐ af en opløsning af N-acetylbenanomicin B (opløst i en koncentration på 10 mg/ml i dimethylsulfoxid (DMSO) og derpå fortyndet med phosphatpufret saltopløsning til forskellige koncentrationer af N-acetylbenanomicin B). To 20 timer derefter inficeres MT-4-cellerne med 50 μΐ HIV (1000-10000 plaguedannende enheder) pr. hul. Pladerne inkuberes i 4 dage ved 37°C under 5% CO 2· MT-4-Cellerne udstryges på præparatglas, tørres og fikseres med acetone. Tilstedeværelsen af HIV-antigenpositive celler påvises ved 25 den indirekte immunfluorescensanalyse, jf. Y. Hinuma et al., "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 78, 6476-6480, (1981). Udstrygningspræparaterne behandles således ved 374C i 30 minutter med serum fra AIDS-patienter som det første antistof. Efter vaskning med phosphatpufret saltopløsning 30 behandles cellerne ved 37°C i 30 minutter med fluorescerende isothiocyanat-konjugeret kanin-anti-human-immuno-globulinserum (Cappel Laboratories, Cochranville, PA, USA) som det andet antistof. Efter vaskning af udstrygningspræparaterne med phosphatpufret saltopløsning og tildækning 35 med et dækglas undersøges cellerne under et fluorescens- DK 170028 B1 8 mikroskop. Der foretages beregning af det procentvise antal virusantigen-positive celler (dvs. immunfluorescente celler, hvor de HIV-associerede antigener er udtrykt) 5 baseret på det totale antal celler.
Endvidere bestemmes N-acetylbenanomicin B's cytotoksicitet på MT-4-cellerne ved inkubering af MT-4-cellerne ved forskellige koncentrationer af N-acetylbenanomicin B og i fravær af HIV, men under anvendelse af samme inkuberings-10 metode og samme inkuberingsbetingelser for MT-4-cellerne som anvendt ovenfor ved bestemmelse af aktiviteten af N-acetylbenanomicin B til inhibering af infektion af T-celler med HIV.
Resultaterne af de ovenfor beskrevne tests til bestemmelse 15 af den hæmmende virkning af N-acetylbenanomicin B på HIV-infektionen samt testen til bestemmelse af N-acetylbenanomicin B's cytotoksicitet er anført i nedenstående tabel 2. Til sammenligningsformål anføres resultater opnået med udgangsforbindelsen benanomicin B.
20 Tabel 2
„ , . ., Benanomicin B
N-Acetylbenanomicm B , , . . .
____(sammenligning)
Koncentratiori _ , I _ ’ af testfor- Vlrale antigen- P*?' . Vlfile ?yt?' „ birdelser positive oellor antigen- toxicitet positive (yg/ml) ; celler '(%) + + 100 <1 (ved DMSO) <1 (ved DMSO) 30 <1 <1 10 2 - 1 - 3 30 70 1 70 85 0 >70 - >90 DK 170028 B1 9
Det fremgår af forsøgsresultaterne i tabel 2, at N-acetyl-benanomicin B ikke har nogen cytotoksisk virkning ved en koncentration på 30 μg/ml, og at det signifikant 5 formindsker antallet af virale antigenpositive celler. Ved koncentrationer 1 og 3 μg/ml har N-acetylbenanomicin B bedre hæmmende virkning end benanomicin B. Det er således dokumenteret, at N-acetylbenanomicin B har en højere inhiberende virkning mod infektion af humane T-celler med 10 HIV end udgangsforbindelsen benanomicin B. N-Acetylbenano-micin B har således i en vis forstand antiviral virkning mod HIV.
4. I det følgende beskrives N-acetylbenanomicin B’s akutte toksicitet.
15 Ved afprøvning af N-acetylbenanomicin B's akutte toksicitet på pattedyr efter intravenøs indgift viser det sig, at det nye antibiotikum ifølge opfindelsen har meget lav akut toksicitet. Ved en akut toksicitetstest, hvor N-acetylbenanomicin B indgives intravenøst til ICR-mus (4 uger gamle 20 hunmus med en kropsvægt på 19-21 g, 3 mus pr. gruppe), kan musene tåle en dosis på 300 mg/kg N-acetylbenanomicin B (ingen af musene dør ved intravenøs indgift af N-acetyl-benanomicin B i en dosis på 300 mg/kg), medens musene ikke kan tåle en dosis 200 mg/kg benanomicin B (benanomicin B 25 har en LDsg-værdi på ca. 150 mg/kg ved intravenøs indgift).
Det antifungale præparat ifølge opfindelsen til terapeutisk behandling af en svampeinfektion hos mennesker eller dyr er ejendommeligt ved, at det indeholder en antifungal 30 virksom mængde N-acetylbenanomicin B med formlen I som defineret ovenfor eller et salt eller en ester deraf som defineret ovenfor som aktiv bestanddel i kombination med et farmaceutisk acceptabelt fast eller flydende bærestof.
DK 170028 B1 10
Det antivirale præparat ifølge opfindelsen til terapeutisk behandling af virusinfektioner hos mennesker eller dyr er ejendommeligt ved, at det indeholder en antiviral % 5 virksom mængde N-acetylbenanomicin B eller et salt eller en ester deraf som defineret ovenfor som aktiv bestanddel i kombination med et fast eller flydende bærestof for den aktive bestanddel.
Hæmning af en virusinfektion, især en HIV-virusinfek-10 tion, kan opnås ved, at viruset behandles med N-acetylbenanomicin B eller et salt eller en ester deraf i en mængde, som er tilstrækkelig til at inaktivere viruset.
Det farmaceutiske antifungale eller antivirale præparat ifølge opfindelsen, som indeholder N-acetylbenanomicin B 15 eller et salt eller en ester deraf som den aktive bestanddel, kan formuleres på kendt måde til konventionel præparat beregnet til indgift, f.eks. pulvere, granulater, tabletter, piller og kapsler til oral indgift, samt injektionsopløsninger til intravenøs, intramuskulær eller 20 subkutan indgift, og suppositorier under anvendelse af et farmaceutisk acceptabelt fast eller flydende bærestof, som er egnet til den pågældende formulering.
Almindeligvis kan N-acetylbenanomicin B indgives enten oralt eller parenteralt ved dets aktuelle indgift i form 25 af et antifungalt eller antiviralt middel.
Når den aktive forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, dvs. N-acetylbenanomicin B eller et salt eller en ester deraf, gives enten som et antifungalt middel eller ; som et antiviralt middel mod HIV, kan det indgives alene 30 eller i form af et injektionspræparat, et præparat til oral indgift, et suppositorie eller lignende præparat indeholdende et strækkemiddel eller bærestof blandet dermed. Der kan anvendes et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt strækkemiddel eller bærestof til dette DK 170028 B1 11 formål. Det anvendte bærestofs natur og sammensætning kan variere afhængigt af den valgte indgiftsvej og indgiftsmåde. Som flydende bærestof kan eksempelvis anvendes vand, 5 ethanol, animalsk eller vegetabilsk olie, såsom sojabønneolie, sesamolie eller mineralolie, eller en syntetisk olie. Egnede faste bærestoffer omfatter f.eks. et sukker, såsom maltose eller saccharose, en aminosyre, et cellulosederivat, såsom hydroxypropylcellulose, et polysaccha-10 rid, såsom cyclodextrin, et salt af en organisk syre, såsom magnesiumstearat, eller lignende stoffer. I tilfælde af injektionspræparater foretrækkes det sædvanligvis, at det flydende injektionsmedium indeholder fysiologisk saltopløsning, en pufret opløsning, en vandig opløsning af 15 et sukker, såsom glucose, inositol eller mannitol, eller en glycol, såsom ethylenglycol eller polyethylenglycol.
Det er også muligt at formulere et lyofiliseret præparat, som indeholder N-acetylbenanomicin B som den aktive bestanddel blandet med et strækkemiddel, f.eks. et sukker, 20 såsom inositol, mannitol, glucose, mannose, maltose eller saccharose, eller en aminosyre, såsom phenylalanin. Ved indgift kan et sådant lyofiliseret præparat opløses i et egnet opløsningsmiddel til injektionsbrug, f.eks. sterilt vand eller en væske til intravenøs indgift, såsom fysio-25 logisk saltopløsning, en vandig glucoseopløsning, en vandig elektrolyseopløsning eller en vandig aminosyreop-løsning. Selv om mængden af N-acetylbenanomicin B i det formulerede præparat kan variere indenfor vide grænser fra præparat til præparat, ligger den sædvanligvis i området 30 0,1-100 vægt-%. I tilfælde af f.eks. et injektionspræ- parat foretrækkes det almindeligvis, at den injicerbare opløsning indeholder forbindelsen som aktiv bestanddel i en koncentration på 0,1-20 vægt-%. Til oral indgift kan forbindelsen som aktiv bestanddel formuleres til tablet-35 ter, kapsler, pulvere, granulater i kombination med den faste bærer eller kan formuleres i form af en opløsning, en tør sirup eller lignende i kombination med den flydende bærer. I kapsler, tabletter, granulater eller pulvere DK 170028 B1 12 ligger indholdet af N-acetylbenanomicin B som den aktive bestanddel i præparatet sædvanligvis i et område fra ca. 3 ti ca. 100, fortrinsvis fra 10-100 vægt-%, idet resten * 5 udgøres af bærestoffet.
*
Doseringen af N-acetylbenanomicin B kan passende bestemmes ud fra patientens alder, kropsvægt, symptomer og det tilsigtede terapeutiske formål. Den terapeutiske dosis, dvs. den virksomme dosis, af N-acetylbenanomicin B ligger 10 almindeligvis i området 1-200 mg/kg/dag til parenteral indgift og i området 5-500 mg/kg/dag til oral indgift.
Denne dosis kan indgives enten kontinuert eller periodevis, når blot den totale dosis ikke overskrider en specifik mængde, som fastlægges på baggrund af resultater 15 af dyreforsøg og forskellige omstændigheder. Tilsvarende kan den totale dosis, som indgives ved parenteral indgift, selvfølgelig varieres hensigtsmæssigt afhængigt af indgiftsmåden, patientens tilstand, f.eks. alder, kropsvægt, køn, følsomhed, føde, indgiftstidspunkt, indgiftsvej, 20 andre lægemidler, som gives samtidigt, patientens tilstand og sygdommen. Den egnede dosis og indgiftsfrekvensen for N-acetylbenanomicin B under givne betingelser skal fastlægges af en læge ved hjælp af tests til bestemmelse af den optimale dosis og på baggrund af de ovenfor anførte 25 retningslinier. Disse betingelser til indgivelsen vil også anvendes ved den orale indgift af N-acetylbenanomicin B.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af N-acetylbenanomicin B er ejendommelig ved, at, benano-micin B kemisk omdannes til N-acetylbenanomicin B.
4 30 Ved udtrykket "kemisk omdannelse af benanomicin B" skal her forstås acetylering af benanomicin B ved acylering af * 4"-aminogruppen i benanomicin B med eddikesyre eller et reaktivt derivat deraf, såsom eddikesyreanhydrid. Fremgangsmåden til fremstilling af udgangsforbindelsen 35 benanomicin B er beskrevet i den tidligere omtalte DK 170028 B1 13 beskrivelse til DK-patentansøgning nr. 6082/88. Imidler-tidig beskrives fremstillingen af benanomicin B kort i de efterfølgende referenceeksempler 1-3.
5 Acyleringen, især acetyleringen af 4"-aminogruppen i benanomicin B med eddikesyre eller et reaktivt derivat deraf, kan gennemføres under anvendelse af en hvilken som helst kendt fremgangsmåde til fremstilling af amider under anvendelse af dicyclohexylcarbodiimidmetoden, metoden med 10 blandede syreanhydrider, syrechloridmetoden, azidmetoden, aktivestermetoden og lignende metoder. Det foretrækkes imidlertid at gennemføre acetyleringen af benanomicin B ved omsætning af benanomicin B med en ækvimolær mængde eller overskud af eddikesyreanhydrid i en lavalkanol, 15 såsom methanol eller ethanol, eller vand eller en blanding af en lavalkanol og vand ved stuetemperatur. Det dannede acetyleringsprodukt af benanomicin B kan let isoleres og renses ved søjlekromatografi på en almindelig non-ionisk mikroporøs harpiks, såsom "Diaion"®HP 10 eller HP 20 (fra 20 Mitsubishi Kasei Co. Ltd., Japan) eller "Amberlite"® XAD-1 eller XAD-2 (Rohm & Haas Co. Ltd., USA) eller på en mole-kylsigteharpiks, såsom "Sephadex"® LH-20 (Pharmacia Co., Sverige).
N-Acetylbenanomicin B som dannet i reaktionsopløsningen 25 som beskrevet ovenfor kan isoleres på fri form, nemlig som N-acetylbenanomicin B selv. En opløsning indeholdende N-acetylbenanomicin B eller en koncentreret opløsning kan behandles med en uorganisk base, f.eks. en alkalimetalforbindelse, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, 30 eller en jordalkaliforbindelse, såsom calciumhydroxid eller magnesiumhydroxid, et ammoniumsalt eller en organisk base, såsom ethanolamin, triethylamin eller dicyclohexyl-amin under gennemførelsen af et udvindings- og rensningstrin. Derefter kan N-acetylbenanomicin B omdannes til et 35 tilsvarende salt og kan endvidere isoleres i form af saltet. Endvidere kan det således dannede af N-acetyl- DK 170028 B1 14 benanomicin B omdannes til den fri form, nemlig N-acetyl-benanomicin B selv ved behandling på i og for sig kendt måde. Desuden kan N-acetylbenanomicin B opnået på fri form » 5 atter omdannes til et salt ved omsætning med en af de ovenfor omtalte baser på sædvanlig måde. Når endvidere N-acetylbenanomicin B omsættes med en alkohol, f.eks. en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol, dannes den tilsvarende ester ved dens carboxylgruppe.
10 Nærmere betegnet omfatter salte af N-acetylbenanomicin B med formlen I farmaceutisk acceptable salte (carboxylatet) af N-acetylbenanomicin B med et farmaceutisk acceptabelt metal, især et farmaceutisk acceptabelt alkalimetal, såsom natrium og kalium, eller et farmaceutisk acceptabelt jord-15 alkalimetal, f.eks. calcium eller magnesium, eller en ammoniumkation, såvel som et farmaceutisk acceptabelt baseadditionssalt (ved forbindelsens carboxylgruppe) med en farmaceutisk acceptabel organisk base, især en amin, såsom en C(l-6)-alkylamin, især triethylamin, ethanol-20 amin og dicyclohexylamin. Estere af N-acetylbenanomicin B er f.eks. methyl-, ethyl-, acetoxymethyl-, 1-acetoxy-ethyl-, pivaloyloxymethyl-, eller l-(ethoxycarbonyl-oxy)-ethylestere.
Da benanomicin B anvendt som udgangsmateriale ved frem-25 stillingen af N-acetylbenanomicin B er et antibiotikum, som kan fremstilles ved dyrkning af en ny mikroorganisme, nemlig stamme MH193-16F4, beskrives den fermentative fremstilling af dette antibiotikum i det følgende.
Fremstillingen af benanomicin B kan gennemføres ved at 30 inokulere Actinomycetes-stammen MH193-16F4 til et dyrkningsmedium, der indeholder sådanne næringskilder, der kan * udnyttes af almindelige mikroorganismer, hvorpå den bena-nomicin-producerende stamme inkuberes under aerobe betingelser. Benanomicin B produceres sammen med benanomicin A, DK 170028 B1 15 og de akkumuleres primært i dyrkningsvæsken. Benanomicin A og B kan udvindes fra den fremkomne kultur, især fra dyrkningsvæsken eller den filtrerede dyrkningsvæske.
5 Som næringskilder til dyrkningsmediet kan anvendes alle de konventionelle kulstof- og nitrogenkilder, som anvendes som næringskilder til dyrkningen af kendte Actinomycetes-stammer. De assimilerbare nitrogenkilder kan eksempelvis omfatte sojamel, pepton, kødekstrakt, majsstøbevand, 10 bomuldsfrømel, jordnøddemel, tørgær, gærekstrakt, NZ-amin, casein, natriumnitrat, ammoniumsulfat og ammoniumnitrat, som er kommercielt tilgængelige. De assimilerbare kulstof-kilder kan omfatte glycerol, saccharose, stivelse, glucose, galactose, maltose, dextrin, lactose, melasse, soja-15 bønneolie, fedtstoffer og aminosyrer, som er kommercielt tilgængelige. Dyrkningsmediet kan også indeholde uorganiske salte, såsom natriumchlorid, phosphater, calcium-carbonat, magnesiumsulfat, cobaltchlorid og manganchlorid. Desuden kan der tilsættes spormængder af metalsalte og en 20 eller flere animalske, vegetabilske eller mineralske olier.
Til fremstilling af benanomicin A og B i stor målestok foretrækkes væskedyrkningsmetoden. Dyrkningstemperaturen kan vælges inden for det temperaturområde, hvori den 25 benanomicinproducerende mikroorganisme kan vokse og producere benanomicin A og B. Dyrkningstemperaturen ligger almindeligvis mellem 20 og 40°C, fortrinsvis mellem 25 og 37°C.
Til udvinding af benanomicin A og B fra den dannede kultur 30 af mikroorganismen, som kan producere benanomicin A og B, kan benanomicin A og B ekstraheres fra kulturen eller dyrkningsvæskefiltratet og derefter renses ved anvendelse af konventionelle udvindings- og rensningsfremgangsmåder, f.eks. opløsningsmiddelekstraktion, kromatografi på ion-35 bytterharpiks, adsorptions- eller fordelingssøjlekromato- DK 170028 B1 16 grafi, gelfiltrering, dialyse, fældning og lignende metoder, enten enkeltvis eller i kombination. Benanomicin A og B kan eksempelvis udvindes fra den inkuberede myceliekage ’ 5 ved ekstraktion med acetone-vand eller methanol-vand. Desuden kan benanomicin A og B, som er dannet og akkumuleret , i dyrkningsvæsken eller filtratet, adsorberes på et adsorbtionsmiddel, f.eks. et mikroporøst, ikke-ionisk harpiksadsorptionsmiddel, f.eks. "Diaion"® HP-20 10 (syntetisk harpiksadsorptionsmiddel fra Mitsubishi Kasei Corporation, Japan). Når dyrkningsvæsken eller dyrkningsvæskefiltratet desuden ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, som er ublandbart med vand, f.eks. butanol, ethylacetat eller lignende opløsningsmiddel, ekstraheres 15 benanomicin A og B over i den organiske opløsningsmiddelfase.
Til fremstilling af benanomicin A og B foretrækkes det at dyrke stammen MH193-16F4 i et dyrkningsmedium under aerobe betingelser ved en temperatur på 25-37°C i fortrinsvis fra 20 3-10 dage til dannelse og akkumulering af benanomicin A og benanomicin B i den dannede dyrkningsvæske, hvorpå dyrkningsvæsken filtreres, og det dannede dyrkningsvæskefiltrat ledes gennem en søjle med et adsorptionsmiddel til adsorption af benanomicin A og benanomicin B derpå, hvor-25 efter benanomicin A og benanomicin B udvindes hver for sig ved kromatografisk eluering af søjlen med adsorptionsmidlet indeholdende benanomicin A og B adsorberet derpå.
Til samtidig isolering og yderligere rensning af benanomicin A og B kan der hensigtsmæssigt anvendes kromatogra-30 fiske fremgangsmåder ved anvendelse af et adsorptionsmid- ' del, såsom silicagel ("WAKOGEL C-300", Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), og aluminiumoxid eller et gelfiltre- * ringsmiddel "Sephadex"® LH-20 (Pharmacia AB) eller lignende .
35 Benanomicin A og B som dannet ved den ovenfor beskrevne DK 170028 B1 17 dyrkning kan isoleres som benanomicin A og B som sådanne på fri form.
Stammen MH193-16F4 er blevet deponeret i det japanske 5 deponeringsinstitut "Fermentation Research Institute", Kontoret for Industriel Videnskab og Teknologi, Ministeriet for International Handel og Industri, under deponeringsnummeret FERM P-9529 den 21. august 1987. Stammen MH193-16F4 er senere blevet deponeret i 10 "Fermentation Research Institute" i overenstemmelse med Budapest-traktatens forskrifter under deponeringsnummeret "FERM BP-2051". Dette deponeringsinstitut ligger i Tsukuba-city, Ibaragi-ken, Japan.
Nedenstående referenceeksempler 1-3 illustrerer den 15 fermentative fremstilling af benanomicin A og B.
Referenceeksempel 1
Med podenål inokuleres stammen MH193-16F4 (identificeret som FERM BP-2051), som har været inkuberet på et agarskrå-rør, i 80 ml flydende dyrkningsmedium, som indeholder 1,0% 20 stivelse og 3,0% sojabønnemel (pH 7,0 inden sterilisering) i en Sakaguchi-kolbe på 500 ml. Det inokulerede dyrkningsmedium inkuberes ved 28°C i tre dage under rystning (135 o/m) til dannelse af en første podekultur. Denne første podekultur inokuleres i portioner på 3 ml i 80 ml-portio-25 ner af et flydende dyrkningsmedium, der har den ovenfor beskrevne sammensætning, i et stort antal Sakaguchi-kol-ber. Det inokulerede dyrkningsmedium inkuberes i 3 dage under de samme inkuberingsbetingelser som beskrevet ovenfor, hvorved man får en anden podekultur.
30 Den dannede anden podekultur (2 1) inokuleres derpå til et dyrkningsmedium (50 1) med samme sammensætning som beskrevet ovenfor, som er blevet steriliseret ved 120°C i 15 minutter og anbragt i en 100 1 fermenteringstank. Det DK 170028 B1 18 inokulerede dyrkningsmedium dyrkes derefter ved 28°C i 2 dage under beluftning med 50 1 luft pr. minut under omrøring ved 200 o/m til gennemførelse af den submerse 5 dyrkning af stammen 193-16F4 under aerobe betingelser, hvorved man opnår en tredje podekultur. Den dannede tredje * podekultur (12 1) inokuleres til et produktionsmedium (300 1) indeholdende 2,0% glycerol, 1,5% sojabønnemel (kommercielt produkt forhandlet under varemærket "Esusan Meat" af 10 Ajinomoto Co. Ltd., Japan), 0,0025% K2HPO4, 0,1125% KH2P04, 0,005% CoCl2'6H20, 0,03% silikoneolie "KM72" (antiskummiddel fra Shinetsu Chemicals Co. Ltd., Japan) og 0,01% af det overfladeaktive middel "Adekanol" (varemærke for et produkt fra Asahi Denka Kogyo Co. Ltd., Japan), som 15 forinden er blevet steriliseret ved 125°C i 30 minutter og anbragt i en 570 1 fermenteringstank. Dyrkningen gennemføres ved 28°C i 7 dage under omrøring ved 300 o/m og under belufting ved 150 1/min i de første 24 timer af dyrkningen og derefter ved en beluftning på 300 1/min. efter de 20 første 24 timers dyrkning. Når dyrkningen er afsluttet blandes den opnåede dyrkningsvæske med di atomej ord som filtreringshjælpemiddel, hvorpå blandingen filtreres, og man får 200 1 dyrkningsfiltrat (pH 6,0).
Referenceeksempel 2 25 Dyrkningsfiltratet (250 1) opnået i ovennævnte referenceeksempel 1 ledes gennem en søjle med 15 1 mikroporøs ikke-ionisk adsorptionsharpiks "Diaion" HP-20 til adsorption af de aktive stoffer på adsorptionsmidlet. Adsorptionssøjlen vaskes med 100 1 vand og med 45 1 50%'s 30 vandigt methanol, hvorefter adsorptionssøjlen elueres med 45 1 70%'s vandigt methanol og derpå med 90 1 tørt methanol, således at der opnås en første eluatfraktion på 53 1, en anden eluatfraktion på 38 1 og en tredje eluatfraktion på 27 1. Den første fraktion indeholdende det 35 aktive stof koncentreres til 3 1 under formindsket tryk, hvorefter den indstilles på pH-værdien 3,5 med fortyndet DK 170028 B1 19 saltsyre til udfældning af et rødt bundfald. Bundfaldet frafiltreres og tørres derpå under formindsket tryk, hvorved man får 152 g råt brunt pulver, der hovedsagelig 5 indeholder benanomicin A.
150 g af det rå pulver opløses i 600 ml dimethyl formamid. Efter mætning af den dannede opløsning med vanddamp ved stuetemperatur i 3 dage i en ekssikator, udskilles et krystallinsk bundfald, som frafiltreres og tørres under for-10 mindsket tryk, hvorved man får 29 g benanomicin A-dimeth-ylformamid-solvat. Den anden fraktion af eluatet oparbejdes på samme måde som den første fraktion, hvorved man får 14 g benanomicin A-dimethylformamid-solvat.
1 g benanomicin A-dimethylformamid-solvat opnået fra den 15 første fraktion opløses i 5 ml dimethylsulfoxid. Den dannede opløsning sættes dråbevis under omrøring til 300 ml methanol, hvorefter der omrøres i 10 minutter under aflejring af et rødtbrunt bundfald. Bundfaldet frafiltreres og tørres derefter under formindsket tryk, hvorved man 20 får 935 mg renset benanomicin A i form af et rødbrunt pulver.
Referenceeksempel 3
Den tredje eluatfraktion opnået som beskrevet ovenfor i referenceeksempel 2 koncentreres til 1,5 1 under formind-25 sket tryk, hvorefter der indstilles på pH-værdien 3,5 med fortyndet saltsyre, hvorved der dannes et rødt bundfald. Bundfaldet frafiltreres og tørres derefter under reduceret tryk, hvorved man får 98 g råt brunt pulver, som indeholder benanomicin B. 1 g af dette rå pulver opløses i 30 10 ml dimethyl formamid ved 40°C, og den dannede opløs ning ledes gennem en søjle af 1 1 gelfiltreringsmiddel "Sephadex"® LH-20, som er blevet udblødt med dimethylform-amid, hvorefter "Sephadex"®-søjlen elueres med dimethyl-formamid. Eluatet opsamles i fraktioner på 6 ml. Fraktio- DK 170028 B1 20 nerne 64-72, som indeholder det aktive stof, isoleres, hældes sammen og koncentreres derefter til tørhed under formindsket tryk, hvorved der opnås 657 mg råt brunt pul- ? 5 ver indeholdende benanomicin B-dimethylformamid-solvat.
300 mg af det rå pulver opløses i 100 ml methanol, hvor- * efter der tilsættes 1 ml 1 N saltsyre, og opløsningen koncentreres til tørhed under nedsat tryk. Det dannede rå brune pulver opløses i 3 ml dimethylsulfoxid. Den dannede 10 opløsning sættes dråbevis til 200 ml chloroform under omrøring, hvorefter der omrøres i 20 minutter til aflejring af et rødbrunt bundfald. Bundfaldet frafiltreres og tørres derefter under formindsket tryk, hvorved man får 258 mg benanomicin B-hydrochlorid på renset form.
15 Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. N-Acetylbenanomicin B's detajlerede egenskaber er blevet kendt som følge af den foreligende opfindelse, og det er derfor let for en fagmand at udarbejde og gennemføre fremstillingen af N-acetylbenanomicin B på 20 andre måder under hensyntagen til de ovenfor beskrevne egenskaber ved acetylbenanomicin B.
Eksempel 1 125 mg benanomicin B-hydrochlorid opløses i 10 ml vandig 0,1 M natriumcarbonatopløsning, og til den dannede opløs-25 ning sættes 0,1 ml eddikesyreanhydrid. Den dannede blanding omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Den opnåede reaktionsopløsning indstilles derefter på pH-værdien 4,0 ved tilsætning af 1 M saltsyre, hvorefter opløsningen ledes gennem en søjle af 20 ml ikke-ionisk mikroporøs 30 adsorptionsmiddel "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Co.,
Japan) til adsorption af acetyl er ingsprodukt et af benanomicin B på harpiksen. Harpikssøjlen vaskes med vand og elueres med vandig 80%'s acetone. De røde eluatfrektioner hældes sammen og koncentreres til tørhed. Den dannede 35 remanens opløses i methanol, og methanolopløsningen ledes DK 170028 B1 21 gennem en søjle af molekylsigten "Sephadex"® LH-20 (Pharmacia Co., Sverige), hvorefter der elueres med methanol. Eluatet, som giver enkel rød plet på et tyndt-5 lagskromatogram på en silicagelplade, koncentreres til tørhed. Der fås 118 mg N-acetylbenanomicin B i form af et rødbrunt pulver, som har et smeltepunkt større end 200°C.
Eksempel 2
En opløsning af 89 mg N-acetylbenanomicin B i en blanding 10 af 10 ml vand og 1,1 ml 0,1 M NaOH-opløsning lyofiliseres. Lyofilisatet opløses i 3 ml methanol, og der kromatografe-res på en søjle af "Sephadex"® LH-20 (300 ml) under eluering med methanol, hvorved man får 80 mg N-acetylbenanomicin B-natriumsalt i form af et rødbrunt pulver.
15 Eksempel 3
En opløsning af 89 mg N-acetylbenanomicin B i en blanding af 500 ml methanol og 1 ml 1 M saltsyre omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, hvorefter reaktionsblandingen koncentreres til tørhed. Remanensen opløses i 1 ml dimethyl-20 sulf oxid, og der kromatograferes på en søjle af "Sephadex"® LH-20 (500 ml) under eluering med methanol.
Det første rødlige eluat koncentreres, hvorved man får 60 mg N-acetylbenanomicin B-methylester i form af et rødbrunt pulver.
25 I de efterfølgende eksempler illustreres fremstillingen af forskellige former for præparater eller materialer, som indeholder N-acetylbenanomicin B ifølge opfindelsen.
Eksempel 4
Renset vand sættes til 10 vægtdele natriumsalt (carboxyla-30 tet) af N-acetylbenanomicin B til en samlet mængde på 1000 vægtdele. Efter opløsning af natriumsaltet i vand DK 170028 B1 22 sterilfiltreres den dannede opløsning ved filtrering gennem et mikroporefilter "Millipore Filter GS"®. 5 g af det dannede sterile filtrat anbringes i et hætteglas på 10 * 5 ml, hvorpå der lyofiliseres, og der fås et lyofiliseret præparat til injektionsbrug indeholdende 50 mg natriumsalt ¢.
af N-acetylbenanomicin B pr. hætteglas.
Eksempel 5 50 vægtdele N-acetylbenanomicin B, 600 vægtdele lactose, 10 330 vægtdele krystallinsk cellulose og 20 vægtdele hydr- oxypropylcellulose sammenblandes omhyggeligt. Den dannede pulverblanding komprimeres på en pressemaskine af valsetypen ("Roller Compactor"), hvorefter den dannede sammenpressede faste masse knuses og sigtes. Granulattraktionen 15 med en størrelse på mellem 16 og 60 mesh isoleres som et granulatpræparat.
Eksempel 6 30 vægtdele N-acetylbenanomicin B, 120 vægtdele krystallinsk lactose, 147 vægtdele krystallinsk cellulose og 3 20 vægtdele magnesiumstearat blandes på et V-model-blande-apparatur og komprimeres til tabletter, som indeholder 300 mg N-acetylbenanomicin B som aktiv bestanddel pr. tablet.
m
Claims (7)
1. N-Acetylbenanomicin B, kendetegnet ved. at det har formlen CH3 CONHCHCOOH I (R) ΗCH3 kAJOCX 111 OH 0 OH ? CH3CONH ch3 / OH OH samt salte og C(1-6)-alkyl-, C(2-6)-alkanoyloxy-C(l-6)-alkyl- og C(l-6)-alkoxycarbonyloxy-C(l-6)-alkylestere deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 den foreligger i form af et salt (carboxylat) med et alkalimetal eller jordalkalimetal eller i form af en acetoxymethyl-, 1-acetoxyethyl-, pivaloyloxymethyl- eller 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester.
3. Antifungalt præparat til terapeutisk behandling 15 af en svampeinfektion hos mennesker eller dyr, kendetegnet ved, at det indeholder en antifungalt virksom mængde N-acetylbenanomicin B ifølge krav 1 eller et salt eller en ester deraf som defineret i krav 1 som aktiv bestanddel i kombination med et farmaceutisk acceptabelt fast eller 20 flydende bærestof.
4. Antiviralt præparat til terapeutisk behandling af virusinfektioner hos mennesker eller dyr, kendetegnet DK 170028 Bl 24 ved, at det indeholder en antiviralt virksom mængde N-acetylbenanomicin B ifølge krav 1 eller et salt eller en ester deraf som defineret i krav 1 som aktiv bestanddel i v 5 kombination med et fast eller flydende bærestof for den aktive bestanddel. i
5. Fremgangsmåde til fremstilling af N-acetylbenano- micin B, kendetegnet ved, at benanomicin B kemisk omdannes til N-acetylbenanomicin B. 10
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den kemiske omdannelse af benanomicin B til N-acetylbenanomicin B gennemføres ved acylering af aminogruppen i 4"-stillingen i benanomicin B med eddikesyre eller et reaktionsdygtigt derivat deraf. 15
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at benanomicin B omsættes med eddikesyreanhydrid i en lav-alkanol, i vand eller i en blanding af lavalkanol og vand.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1004701A JP2643404B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | 新抗生物質n―アセチルベナノマイシンbならびにその製造法 |
JP470189 | 1989-01-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK9990D0 DK9990D0 (da) | 1990-01-12 |
DK9990A DK9990A (da) | 1990-07-14 |
DK170028B1 true DK170028B1 (da) | 1995-05-01 |
Family
ID=11591187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK009990A DK170028B1 (da) | 1989-01-13 | 1990-01-12 | N-Acetylbenanomicin B samt salte og estere deraf, antifungale og antivirale præparater med indhold deraf samt fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5093323A (da) |
EP (1) | EP0378126B1 (da) |
JP (1) | JP2643404B2 (da) |
KR (1) | KR0142867B1 (da) |
AR (1) | AR247215A1 (da) |
AT (1) | ATE97909T1 (da) |
AU (1) | AU626622B2 (da) |
CA (1) | CA2007145C (da) |
DE (1) | DE69004808T2 (da) |
DK (1) | DK170028B1 (da) |
ES (1) | ES2062106T3 (da) |
FI (1) | FI94533C (da) |
MX (1) | MX19086A (da) |
ZA (1) | ZA90101B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2643404B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1997-08-20 | 財団法人微生物化学研究会 | 新抗生物質n―アセチルベナノマイシンbならびにその製造法 |
US5227370A (en) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
US7253794B2 (en) * | 1995-01-31 | 2007-08-07 | Acacia Patent Acquisition Corporation | Display apparatus and method |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4870165A (en) * | 1987-02-02 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antifungal antibiotics |
US5055453A (en) * | 1987-11-02 | 1991-10-08 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Benanomicins a and antibiotic compositions |
US4960755A (en) * | 1988-07-19 | 1990-10-02 | Bristol-Myers Company | BU-3608 derivatives |
US4973673A (en) * | 1988-11-10 | 1990-11-27 | Bristol-Myers Company | Serine analogs of BU-3608 antibiotics |
JP2643404B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1997-08-20 | 財団法人微生物化学研究会 | 新抗生物質n―アセチルベナノマイシンbならびにその製造法 |
FI92207C (fi) * | 1989-11-14 | 1994-10-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pradimisiinijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1989
- 1989-01-13 JP JP1004701A patent/JP2643404B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 US US07/459,352 patent/US5093323A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-02 AU AU47607/90A patent/AU626622B2/en not_active Ceased
- 1990-01-04 CA CA002007145A patent/CA2007145C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-05 EP EP90100210A patent/EP0378126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 ES ES90100210T patent/ES2062106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 AT AT90100210T patent/ATE97909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-05 ZA ZA90101A patent/ZA90101B/xx unknown
- 1990-01-05 DE DE90100210T patent/DE69004808T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-11 AR AR90315928A patent/AR247215A1/es active
- 1990-01-11 KR KR1019900000290A patent/KR0142867B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-11 MX MX1908690A patent/MX19086A/es unknown
- 1990-01-12 FI FI900205A patent/FI94533C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK009990A patent/DK170028B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4760790A (en) | 1990-08-02 |
KR0142867B1 (ko) | 1998-07-15 |
DK9990A (da) | 1990-07-14 |
FI94533C (fi) | 1995-09-25 |
JPH02188597A (ja) | 1990-07-24 |
CA2007145A1 (en) | 1990-07-13 |
ZA90101B (en) | 1990-10-31 |
ES2062106T3 (es) | 1994-12-16 |
JP2643404B2 (ja) | 1997-08-20 |
US5093323A (en) | 1992-03-03 |
KR900011469A (ko) | 1990-08-01 |
FI94533B (fi) | 1995-06-15 |
MX19086A (es) | 1993-07-01 |
FI900205A0 (fi) | 1990-01-12 |
CA2007145C (en) | 1997-10-21 |
EP0378126A1 (en) | 1990-07-18 |
DK9990D0 (da) | 1990-01-12 |
EP0378126B1 (en) | 1993-12-01 |
ATE97909T1 (de) | 1993-12-15 |
DE69004808D1 (de) | 1994-01-13 |
AU626622B2 (en) | 1992-08-06 |
AR247215A1 (es) | 1994-11-30 |
DE69004808T2 (de) | 1994-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0368349B1 (en) | Serine analogs of bu-3608 antibiotics | |
AU612189B2 (en) | New antibiotics, benanomicins a and b and dexylosylbenanomicin b, and production and uses thereof | |
US6087540A (en) | Terphenyl compounds and medicines containing the same | |
CA1338085C (en) | Antibiotics bu-3608d and bu-3608e from actinomadura | |
DK170028B1 (da) | N-Acetylbenanomicin B samt salte og estere deraf, antifungale og antivirale præparater med indhold deraf samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
US5250563A (en) | Inhibitors of HIV protease | |
EP0647625A1 (en) | Novel antibiotics with immunosuppressive activity, delaminomycins, and production thereof | |
RU2228337C2 (ru) | Ванкорезмицин (варианты), его использование, штамм amycolatopsis вида hil-006734 для его получения | |
EP0420552B1 (en) | New antifungal antibiotic, and the production and uses of same | |
DK173449B1 (da) | Anvendelse af et benanomicinderivat til fremstilling af et antiviralt lægemiddel | |
EP0042172B1 (en) | Antibiotic compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, process for production thereof | |
US5091371A (en) | Antifungal and antiviral antibiotic, benanomicin A 4"'-O-sulfate or its salt, and the production and uses thereof | |
EP0002589A1 (en) | A-40104 antibiotics, their preparation, and formulations containing them | |
US5096817A (en) | Process for producing antibiotics BU-3608 D and BU-3608 E | |
JPH05271267A (ja) | Fr901459物質、その製法及び用途 | |
CA2054659A1 (en) | Dynemicin c antitumour antibiotic | |
KR820002138B1 (ko) | A-40104 항생물질의 제조방법 | |
JPH05331171A (ja) | プソイロチンf1/f2、アスペルギルス・フミガタスから得られる新規な代謝産物、その調製方法およびその使用 | |
WO1993017991A1 (en) | TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS | |
WO1995018142A1 (en) | Wf15604 substances | |
JP2000086627A (ja) | 抗菌性物質be−54476及びその製造法 | |
JPH07109299A (ja) | 抗hiv物質ペスタヒビン及びその誘導体 | |
JPH06343480A (ja) | Sf2315aの製造法及びその薬学的用途 | |
JPH03187391A (ja) | 新規な抗かび性抗生物質デキシロシルベナノマイシンaならびにその製造法 | |
JPH02193940A (ja) | 化合物tan―1140およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |