DK169266B1 - 1,4-disubstituerede piperazinforbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og fremgangsmåder til deres fremstilling - Google Patents

1,4-disubstituerede piperazinforbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og fremgangsmåder til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK169266B1
DK169266B1 DK645689A DK645689A DK169266B1 DK 169266 B1 DK169266 B1 DK 169266B1 DK 645689 A DK645689 A DK 645689A DK 645689 A DK645689 A DK 645689A DK 169266 B1 DK169266 B1 DK 169266B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
butyl
hydrogen
dihydroindole
compound
Prior art date
Application number
DK645689A
Other languages
English (en)
Other versions
DK645689A (da
DK645689D0 (da
Inventor
Jens Perregaard
John Willie Stenberg
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of DK645689D0 publication Critical patent/DK645689D0/da
Publication of DK645689A publication Critical patent/DK645689A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169266B1 publication Critical patent/DK169266B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 169266 B1
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte piperazinforbindelser substitueret i 1-stilling med en indoly 1-, 2,3-dihydroindolyl- eller indazolylbutylgruppe og i 4-stilling med en arylgruppe, hvilke forbindelser har vist sig at have central serotonin-virkning med 5 preference for serotonin-5-HT1A-receptorer.
Sammenlignet med det anxiolytiske medikament buspiron og andre klinisk undersøgte forbindelser, såsom ipsapiron og gepiron, har de fleste af forbindelserne ringere efficacy, når de er bundet til 5-HTiA-receptoren, hvilket indebærer færre bivirkninger i forbindelse io med aktivering af receptorerne.
Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne, samt farmaceutiske præparater til behandling af lidelser i centralnervesystemet, såsom angst, depression, aggression og alkoholmisbrug, eller sygdomstilstande i forbindelse med det 15 cardiovaskulære, gastrointestinale eller renale system, hvilke præparater omfatter en forbindelse ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel og een eller flere farmaceutiske fortyndingsmidler eller bærere.
Adskillelse af stereo-isomerene af 2,3-dihydro-derivaterne og 2-indolonerne, samt 20 præparaterne indeholdende disse stereo-isomere, er også omfattet af opfindelsen.
De hidtil ukendte 1,4-disubstituerede piperazinforbindelser ifølge opfindelsen har alle den følgende formel I: J-\ 1 ACH2)4-N N-Ar
HggT w i R2 25 hvori den stiplede linie angiver en eventuel binding, og hvori X er CH eller N, når den stiplede linie angiver en binding, og X er CH2, NH eller C=0, når den stiplede linie ikke angiver en binding;
Ri er hydrogen, halogen, alkyl eller trifluormethyl; 2 DK 169266 B1 R2 er hydrogen, alkyl eller C2-21 alkanoyl;
Ar er /-v eller t—\ R5Y Z Y Z' \ / (CH2)n 5 hvori Y er O eller S; R5 er hydrogen eller Ci-6 alkyl; Z er H eller en gruppe Y'R5', hvori Y' er O, S eller 0¾ og R5' er hydrogen eller C1-6 alkyl; Z' er O, S eller CH2, og n er 1,2 eller 3; idet R1 dog ikke er hydrogen, når den stiplede linie angiver en binding, X er CH, R2 er hydrogen, Y er O, R5 er methyl og Z er hydrogen; samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereoisomere deraf.
10 4-Phenyl-l-piperazinylalkyl-3-indoler er tidligere beskrevet i US patentskrift nr. 3,188,313, og det deraf afdelte US patentskrift nr. 3,135,794 og det tilsvarende GB patentskrift nr. 944,443. Generisk angår disse patentskrifter blandt andet l-[(3-indolyl)lavere alkyl- pipera-ziner, der eventuelt har en eller flere substituenter i 4-7 stilling af indolgruppen og 15 eventuelt er substitueret med lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere alkyl i 1-stillingen og/eller lavere alkyl eller aryl i 2-stillingen af indolgruppen. Forbindelserne kan desuden være substitueret med lavere alkyl, aryl (herunder heteroaryl), aryl-lavere-alkyl eller bisaryl-lavere alkyl i 4-stillingen, hvilke grupper igen kan være substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, lavere 20 alkylmercapto, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, etc. Forbindelserne siges at have en række forskellige virkninger på centralnervesystemet og det autonome nervesystem, det cardiovasculære system og muskler/knogler. De hævdes således at være nyttige som hypotensiva, antiemetika, sederende midler, tranquilisers og muskelafslappende midler. Kun tre indolylbutyl-forbindelser er eksemplificeret, og kun en af disse, nemlig 25 forbindelsen l-[4-(3-indolyl)-l-butyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin har 2-hydroxy-, 2-alkoxy- eller 2-alkylthiophenyl-substituenten, som er essentiel i forbindelserne ifølge opfindelsen. Der findes ingen farmakologiske data overhovedet, og der er ingen antydning af virkningsmekanisme.
DK 169266 B1 3 US Patentskrift nr. 3,468,882 (svarende til FR patentskrift nr. 1,551,082) og SE Patentskrift nr. 400285 angår fremgangsmåder til fremstilling af visse af forbindelserne ifølge ovennævnte patentskrifter.
5 SE fremlæggelsesskrift nr. 397,524 omhandler mellemprodukter til fremstilling af 3-[-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl]indoliner, hvor phenylsubstituenten igen evt. er substitueret med chlor, methoxy, methyl eller trifluoromethyl. Slutprodukterne siges at have virkning som ataraktikum, det vil sige at have psychosederende virkning. Dette vises ved hæmning af spontan motorisk aktivitet hos dyr.
10
Som det ses af tabellerne senere har forbindelserne ifølge opfindelsen høj affinitet for 5-HTiA-receptorer (højere end for standardstofferne) med en lavere efficacy end for standardstofferne. Virkninger på 5-HTiA-receptorer og de deraf følgende gunstige virkninger på centralnervesystemet er på ingen måde antydet for stofferne kendt ifølge 15 ovennævnte referencer.
Blandt forbindelserne med formlen I er de foretrukne forbindelser dihydroindolerne, 2-indolerne og indazolerne, idet R2 fortrinsvis er hydrogen eller methyl, og R1 fortrinsvis er hydrogen, halogen eller trifluormethyl. Den aromatiske substituent Ar er fortrinsvis 2-20 lavere alkoxyphenyl, l,4-benzodioxan-5-yl eller 2,3-dihydro-7-benzofuranyl.
Opfindelsen omfatter som nævnt også farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I, dannet med ikke-toksiske organiske eller uorganiske syrer. Sådanne salte fremstilles let ved fremgangsmåder, der er kendte inden for teknikken.
25 Basen omsættes med enten den beregnede mængde organisk eller uorganisk syre i et vandblandbart opløsningsmiddel, såsom acetone eller ethanol, hvorefter saltet isoleres ved koncentrering eller afkøling, eller med et overskud af syren i et opløsningsmiddel, der er u-blandbart med vand, såsom ethylether eller chloroform, hvorefter det ønskede salt fælder direkte ud. Eksempler på sådanne organiske salte er saltene med malein-, fumar-, benzo-, 30 ascorbin-, embon-, rav-, oxal-, bismethylen-salicyl-, methansulfon-, ethandisulfon-, eddike-, propion-, vin-, salicyl-, citron-, glucon-, mælke-, æble-, mandel-, kanel-, citracon-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itacon-, glycol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon-og theofyllin-eddikesyre samt 8-halogentheofyllineme, f.eks. 8-brom-theofyllin. Eksempler på sådanne uorganiske salte er salte med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, 35 sulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre.
5 4 DK 169266 B1
Disse salte kan selvfølgelig også fremstilles ved den klassiske fremgangsmåde med dobbelt sønderdeling af passende salte, hvilken er velkendt inden for teknikken.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved: a) io reduktion af amidcarbonylet i en forbindelse med formlen Π:
O
II /-\ ,(CH2)3C-N N-Ar "-Onf w 15 R2 hvori Ri, R2 og Ar er som defineret ovenfor; 20 b) alkylering eller acylering af en forbindelse med formlen ΙΠ 25 \}~Ar r,iiXl
III
H
30 hvori Ri, X og Ar er som defineret ovenfor; med et alkyl- eller acylhalogenid med formlen R2Hal, hvor R2 er som defineret ovenfor; 35 DK 169266 B1 5 c) alkylering af en arylpiperazin ^^ HN N-Ar v_y 5 med et alkyleringsmiddel med den følgende formel IV: 10
,(CH2)4-L
N
R2 hvori Ar, Ri, R2 og X er som defineret ovenfor, medens L er en letfraspaltelig gruppe; 15 d) reduktion af 2-3-dobbeltbindingen i et indol- eller indazol-derivat med den følgende formel V: /-\ /(CH2)4-N N-Ar -ft/ “
20 R2 V
hvori R1, R2 og Ar er som defineret ovenfor, medens X betyder CH eller N; 25 6 DK 169266 B1 e) oxidation af et indol-derivat med den følgende formel VI til et 2-indolon-derivat med formlen VII: 5 // .(CH,), n \-Ar »ørf ^ w
N I
I R2 R2
10 VI VII
eller f) udførelse af en ringslutningsreaktion med hydrazonen Vin til indazol-derivatet DC: 15 /-\ / \. ^(CH2), N N Af ^cCw» η-λ R,ifW v_y
R' Ίτ)ΐ X N-HN-R2 N ^N
R2
V
20 VIII base IX
i hvilke formler VI - IX R1, R2 og Ar har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter den dannede forbindelse med formlen I isoleres som den frie base, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og om ønsket, adskilles i de enkelte 25 optiske isomere.
Reduktionen efter metode a) kan fortrinsvis udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, i tilstedeværelse af lithiumaluminium-hydrid ved tilbagesvalingstemperaturen.
30 Reduktion af 2-3-dobbeltbindingen af indol- eller indazol- derivaterne efter metode d) udføres hensigtsmæssigt ved katalytisk hydrogenering i en alkohol i tilstedeværelse af platin, eller ved hydroborering med diboran eller en diboran -precursor, såsom tri-methylamin- eller dimethylsulfidkomplekset, i tetrahydrofuran eller dioxan ved en temperatur fra 0°C til tilbagesvalingstemperaturen, efterfulgt af syrekatalyseret hydrolyse 35 af det intermediære boran-derivat.
7 DK 169266 B1
Alkylering af en arylpiperazin efter metode c) udføres hensigtsmæssigt i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol eller keton, med passende kogepunkt, og fortrinsvis i tilstedeværelse af en base (kaliumcarbonat eller triethylamin) ved tilbagesvalingstemperaturen.
5 1-Arylpiperaziner er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles efter fremgangsmåden ifølge Martin et alv T.Med.Chem., 32. 1052-1056 (1989).
3-Indolsmørsyrer er hensigtsmæssige udgangsmaterialer til fremstilling af indolsmørsyre-10 amider (formel II, X = CH) og til alkylering af indolbutyl-derivater (formel IV, X = CH). Smørsyrerne fremstilles i overensstemmelse med tysk patentskrift nr. 3421,641 Al eller ungarnsk patentskrift nr. 187,127.
Carboxylsyrerne omsættes videre efter det følgende reaktionsskema: 15
„ (CH,)3COOH
N
R2 2° / \ metode 5)/ \roetode i)
O
25 ^ ICtWi-N Ν-ΑΓ r’CCX r,Co i i R2 R2 metode, h) T 1 30 R2 8 DK 169266 B1
Hydrazonerne med den almene formel VIII opnås hensigtsmæssigt efter det følgende reaktionsskema:
O
II
CM CICHj), OH
pi metode, j) ^ metode k) ^ hal hal NHR2
O N
II /—\ II / \ ^C(CH2), N N-Ar ^\/C(CH2)4 N N-Ar '€5C w -<«», "ΊΪ hal hal DK 169266 B1 9
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved hjælp af eksempler: 5 EKSEMPEL 1 Metoderne i) og a) 10 5-Fluor-3-|[4~[ff~(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyi]-l-butyl]-l H-indol, j_a
Til en opløsning af 11 g 5-fluor-3-(carboxypropyl)-lH-indol i 200 ml tør THF sattes 9,6 g l-(2-methoxyphenyl)piperazin og dernæst 12,5 g N,N-dicyclohexyl-carbodiimid og 0,5 g 4-(N,N-dirnethylamino)pyridin. Blandingen omrørtes natten 15 over og filtreredes, og opløsningsmidlet blev afdrevet i vakuum. Den tilbageblevne olie opløstes i 200 ml ethylacetat og vaskedes med saltopløsning (2 x 100 ml), den organiske fase tørredes (MgSCty), filtreredes og inddampedes endeligt til opnåelse af 19 g af en viskos olie. Produktet elueredes gennem 900 g silicagel med ethylacetat til opnåelse af 9,8 g af carboxylsyreamidet som en olie.
De 9,S g amid i 100 ml tør THF sattes dråbevis til en suspension af 5 g LiAlH^ i 20 80 ml tør THF. Blandingen kogtes under tiibagesvaling i 2 timer. Efter afkøling på isbad tilsattes THF indeholdende 10% vand dråbevis under omrøring. 25 g fast NH^Cl tilsattes, og de udfældede uorganiske salte filtreredes fra. Opløsningsmidlerne blev afdrevet, og det resterende vand fjernedes ved inddampning to gange med toluen. Remanensen (9,2 g) opløstes i isopropylether. Titel-25 forbindelsen krystalliseredes ved afkøling. Udbytte: 7,4 g. Smp. 98-100°C.
På samme måde fremstilledes også: 6-Chlor-3- jV [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl].-l-butyl]-lH-indol, JT>.
30 Smp. 135-138°C.
35 DK 169266 B1 10 EKSEMPEL 2
Metoderne gt og c) 5 3_[4_[4-(2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]-l-butyl] -IH- indol, 2a (kendt forbindelse)
En opløsning af 20 g 3-(3-carboxypropyl)-lH-indol i 300 ml diethylether sattes dråbevis til en suspension af 12 g LiAlHz^ i 200 ml diethylether. Reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 2 timer og afkøledes til 10°C.
10 Blandingen hydrolyseredes ved forsigtig tilsætning af vand og filtreredes slutteligt. Filterkagen vaskedes indgående med THF. Afdrivning af opløsningsmidlerne gav 17 g af det rå butanol-derivat.
9 ml triethylamin sattes til en opløsning af 8 g butanol i 200 ml dichlormethan. Efter afkøling til 5°C tilsattes 4,5 ml methansulfonylchlorid i 35 ml dichior-15 methan dråbevist ved 5-10°C. Omrøringen fortsattes i yderligere en halv time. Blandingen opløstes i ethylacetat / dichlormethan (1:1) og filtreredes gennem silicagel. Opløsningsmidlerne blev afdrevet til opnåelse af 9 g af methansulfon-syre-esteren.
5,5 g l-(2-methoxyphenyl)piperazin og 6 g vandfri K2CO3 sattes til en opløsning af 8 g af esteren i 100 ml tør acetone. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 20 24 timer. Acetonen blev afdrevet, og remanensen opløstes i diethylether og vand. Vandfasen gjordes sur ved tilsætning af eddikesyre, og den organiske fase skiltes fra og kasseredes. Vandfasen gjordes alkalisk (pH = 10) ved tilsætning af NH^OH. Extraktion med ethylacetat (2 x 100 ml) og efterfølgende oparbejdelse af de forenede organiske faser gav 10 g råprodukt.
25 Den rene titelforbindelse 2a udkrystalliserede af diethylether. Smp.: 113-115°C.
På samme måde fremstilledes: 3- [4- [4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-butylj-lH-indol, 2b.
30 Smp.: 13é-138°C.
3- [4- [4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl j-l-butyO-lH-indol, oxalat 2c.
Smp.: 174-1770C.
3- |4- |4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinylJ-l-butylJ-5-fluor-lH-indol,oxalat 2d. Smp·: 18S°C.
35 3- j4- [4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-l-piperazinylj-l-butylJ-5-fluor-lH-indol, 2e,
Smp.: 102-103°C.
DK 169266 B1 11 EKSEMPEL 3 Metode d) 3-^~{^-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyi]-l-butyi]-lH-2,3-dihydroindol, dioxalat, 3a.
5
Forbindelsen 2a (10 g) og 2k g boran/trimethylaminkomplex opløstes i 160 ml dioxan. 18 ml koncentreret saltsyre tilsattes ved 25-3Q°C i løbet af 30 min.
Blandingen opvarmedes dernæst langsomt til tilbagesva lingstemperaturen og kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 10 60 ml 6 M saltsyre, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i yderligere en halv time. Efter afkøling tilsattes 200 ml diethylether og 200 ml fortyndet NaOH- opiøsning . Den organiske fase skiltes fra. Det basiske produkt ekstraheredes over i en 0,2 M methansulfonsyre-opløsning. Den sure vandfase gjordes alkalisk (NH4OH), og produktet ekstraheredes med diethylether. Den organiske fase blev inddampet, tørret (MgSCty) og filtreret. Endelig blev etheren afdrevet.
15
Titelforbindelsen 3a krystalliserede som et dioxalatsalt af en kogende ethanoi-,/acetone-blanding ved tilsætning af oxalsyre. Udbytte: 11,2 g (75%). Smp·: 169-170°C.
På samme måde fremstilledes: 20 3-e-u-(2 -methylthiophenyl)-l-piperazinyiJ-l-buty(}-lH-2,3-dihydroindol, dioxalat, 3b, Smp.: 152oc.
3-j4-j^-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinylJ-l-butyf|-lH-2,3-dihydroindol, dioxalat 3c,
Smp.: 93-940C.
25 3-{4-[4-(2-isopropyloxyphenyl)-l-piperazinyfj-l-butyf}-lH-2,3-dihydroindol, dioxalat, 3d, Smp.: 176-1770C.
5- chlor-3-jV [M2-methoxyphenyl)-l -piperazinyfj-1 -butyl]-1 H-2,3-dihydroindol, oxalat, 3e, Smp.: 137-1380C.
6- chlor~3-[]f-J^-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyi|-l-butylJ-lH-2,3-dihydroindol, tri- 30 hydrochlorid-hydrat, 3f, Smp·: 168-172°C.
5-fluor-3-^f-j^-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyi]-l-butyf|-iH-2,3-dihydroindoi, 3g, Smp.: 70-73OC.
3-{4-|^-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-piperazinylJ-l-butylJ-lH-2,3-dihydroindol, 3hs Smp.: ill-112°C.
35 DK 169266 B1 12 3- [/f_ M#-(2,3-dihydro-7-benzofuranyI)-l-piperazinylJ-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol, dioxalat, 3i, Smp.: S1-83°C.
5 3- [4- [4-(i,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyi]-1-butyl]-lH-2,3-dihydroindol, di oxalat, 3j, Smp.: 16S-1690C.
3- [4- [4-(i,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinylJ -1-butyl] -5-chior-lH-2,3-dihydroindol, oxalat, 3k, Smp.: 143°C.
10 3_ [4_ j4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl] -1-butylJ -5-fluor-lH-2,3-dihydroindol, dioxalat, 3_I , Smp.: 163°C.
3-(4-(4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-i-piperazinyl]-l-butylJ-5-fluor-lH-2,3-dihydroindoi 3m, Smp.: 59°C.
15 EKSEMPEL 4 3- [^- r^f-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl] -1-butyll -lH-2,3-dihydroindol, 4a 20
En blanding af 4 g af forbindelse 3a og 40 g pyridin-hydrochlorid opvarmedes til 190-20Q°C under nitrogen atmosfære i 1,5 time. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes fortyndet NH4OH og ethylacetat. Den organiske fase skiltes fra, tørredes (MgSCty) og filtrer edes, og ethylacetatet blev afdrevet. Den 25 tilbageblevne olie krystalliseredes af isopropylether til opnåelse af 2,1 g af titelforbindelsen 4a. Smp.: 87-88°C.
EKSEMPEL 5 30 Metode bi l-Acetyl-3 -[ 4-[ 4-(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ]-l-butyl ] -1 H - 2,3 - dihydroindol, oxalat, 5a.
35 DK 169266 B1 13 1 ml Acetylchlorid i 10 ml dichlormethan sattes ved stuetemperatur i løbet af 10 min- til en opløsning af 3 g af forbindelse 3a og triethylamin i 50 ml dichlormethan. Efter omrøring i to timer hældtes blandingen i fortyndet NH^OH. Dichlormethanfasen skiltes fra, tørredes (MgSO^), filtreredes og inddampedes.
5 Kolonnechromatografi på silicagel (under eluering med triethylamin i ethyl-acetat) gav 2,5 g af en olie.
Titelforbindelsen 5a isoleredes som et oxalatsalt. Smp.: 115-117°C.
10 EKSEMPEL 6 Metode b) 3- [4- Rf-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -l-butylj -l-methyl-lH-2,3-dihydroindol, 15 oxalat, éa.
7 g af forbindelse 3a , 8 ml triethylamin og 5 ml ethyichlorformiat blandedes i 100 ml isafkølet dichlormethan. Efter tilbagesvaling i 5 timer vaskedes reaktionsblandingen med 0,5 M NH^OH-opløsning (2 x 50 ml), den organiske fase 2o skiltes fra og tørredes (MgSO4), og opløsningsmidlet blev afdrevet til opnåelse af S g af det rå carbamat.
Råproduktet i 100 ml tør diethylether sattes dråbevis til en isafkølet suspension af LiAlH/f i 200 ml tør diethylether. Efter to timers tilbagesvaling hydrolyseredes blandingen forsigtigt. Det faste materiale filtreredes fra og vaskedes med dichlormethan. De forenede organiske faser tørredes (MgSOij), og opløsningsmidlerne blev afdrevet til opnåelse af é.2 g af titelforbindelsen som en olie. Oxalatsaltet éa fældedes i acetone. Smp.: 117-120°C.
30 EKSEMPEL 7
Resolvering af forbindelse 3a (+)-3- [4-[^-(2-methoxyphenyl)-l~piperazinyl] -l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol, 7a 35 (-)-3- [*f- [M2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butyl3~lH-2,3-dihydroindol, 7b DK 169266 B1 14 55 g af forbindelsen 3a opløstes i 600 ml acetone. 85 g (+)-0,0-dibenzoylvinsyre tilsattes ved tilbagesvalingstemperaturen. Man lod blandingen afkøle og lod den henstå ved stuetemperatur i 4 timer. De udfældede salte fiitreredes fra. Udbytte: 53 g (Frak.l). Den tilbageblevne opløsning inddampedes, hvorefter 5 fortyndet NH^OH og diethylether tilsattes. Den organiske fase skiltes fra, tørredes (MgSO4) og filtreredes, og etheren blev slutteligt afdrevet. 21 g (-)-0,0-dibenzoylvinsyre i 200 ml acetone under tilbagesvaling sattes til 14 g af den tilbageblevne olie. Man lod blandingen afkøle og lod den henstå ved stuetemperatur i 4 tirner. De udfældede salte filtreredes fra. Udbytte: 20 g (Frakt.II).
10 31 g af Frakt.I opløstes i 300 ml kogende acetone. Efter afkøling og omrøring i 3 timer ved stuetemperatur filtreredes de udfældede salte fra. Udbytte: 20 g. Smp.: 98°C. De således opnåede salte sattes til en blanding af fortyndet ΝΗψΟΗ og diethylether. Den organiske fase skiltes fra og tørredes (MgSCty), og etheren blev afdrevet til opnåelse af 10 g af en olie. Olien opløstes i 50 ml acetone, og 15 3,5 g oxalsyre tilsattes. Det krystallinske bundfald filtreredes fra og tørredes.
Udbytte: 8,1 g [a]^ = +7,39° (c = 1, methanol). Oxalatsaltet sattes til fortyndet Νί-tyOH og diethylether. Den organiske fase skiltes fra, tørredes (MgSCty) og filtreredes, og opløsningsmidlet blev afdrevet. Den tilbageblevne olie opløstes i cyclohexan, og man lod den henstå natten over i køleskab. Det udfældede 20 krystallinske produkt filtreredes fra til opnåelse af 2,5 g af titel(+)-isomeren, 7a. Smp.: 68°C.[a]Q = +41,50° (c = 1, methanol).
På samme måde opnåedes (-)-isomeren, 7b, ud fra Frakt.II. Udbytte: 1,6 g. Smp.: 68°C. [a]o = -39,27° (c = 1, methanol).
På samme måde resolveredes forbindelse 3]: 25 (+)-3- [^-[^-Oj^-benzodioxan^-yO-l-piperazinyQ-l-butyl] -lH-2,3-dihydroindol, dioxalat, 7c, Smp.: 169°C. [ajø = +1,93° (c = 1, vand).
(-)-3- [4- l4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinylJ-l-butyl3-lH-2,3-dihydroindol, dioxalat, 7d, Smp.: 169°C. [α]ο = -2,02° (c = 1, vand).
DK 169266 B1 15 EKSEMPEL 8 Metoderne g), h) og e) 3-0f-&-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyll -1-butyl J-lH-2,3-dihydroindol-2-on, dihydrochlorid. Sa 5 Ιό g bromsuccinamid sattes i løbet af 1,3 time i små portioner ved stue temperatur til 14 g 3-indolyl-4-butan-l-ol (fremstillet som i Eksempel 2) 1 500 ml 9596 tert.-butanol. Efter omrøring i yderligere en halv time tilsattes 200 ml ethanol og 20 ml vand. Blandingen omrørtes med 4 g NaBH4 i 1,5 time. De organiske opløsningsmidler blev afdrevet, og 2-indolonbutanolen ekstraheredes 10 med ethylacetat. Den organiske fase tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet blev dernæst afdrevet til opnåelse af 11 g råprodukt. Den rene forbindelse krystalliserede af isopropylether. Smp.; 82°C.
5 ml Triethylamin i 100 ml dichlormethan sattes til 5 g af 2-indolon-derivatet. Blandingen afkøledes til 5°C, og 2,5 ml methansulfonylchlorid i 25 ml dichlor-15 methan tilsattes dråbevis i løbet af 20 min. Blandingen omrørtes i yderligere 1 time ved stuetemperatur. 200 ml vand tilsattes, og den organiske fase skiltes fra og tørredes (MgSCty), og dichlormethanet blev afdrevet til opnåelse af 7 g af en olie.
7 g l-(2-methoxyphenyl)piperazin og 5 g K2CO3 sattes til denne olie i 150 ml 20 acetone. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 17 timer. De udfældede uorganiske salte filtreredes fra, hvorefter acetonen blev afdrevet til opnåelse af 3 g af den rå titelforbindelse. Dihydrochloridsaltet Sa udfældedes af acetone. Udbytte: 1,9 g. Smp: 1S1-1840C.
EKSEMPEL 9 25 Metoderne c) og f) 3-R-[4-(2-methoxvphenyl)-l-piperazinyl] -l-butyll-5-trifluormethyl-lH-indazol, oxalat. 9a 28 g Ethylbromid i 100 ml tørt tetrahydrofuran sattes i løbet af 45 min. ved tilbagesvalingstemperatur til en suspension af 27 g Mg-spåner i 100 ml tør 30 tetrahydrofuran dækket med N2. Efter omrøring i yderligere en halv time DK 169266 B1 16 tilsattes 44 g 4-chlor-l-butanol i 100 ml tør tetrahydrofuran i løbet af en time ved tilbagesvalingstemperaturen. Efter omrøring i yderligere en halv time sattes reaktionsblandingen forsigtigt til en opløsning af 40 g 2-chlor-5-trifluormethyl-benzonitril i 150 ml tør tetrahydrofuran. Temperaturen holdtes under 35°C.
5 Efter omrøring i en time hældtes blandingen ud på 500 g is og 100 ml koncentreret HC1. 200 ml ether tilsattes, og blandingen omrørtes kraftigt, hvorefter man langsomt afkølede til stuetemperatur. Endeligt skiltes den organiske fase fra, den tørredes (MgSO/f), og opløsningsmidlerne blev afdrevet til opnåelse af 44 g af en olie, der rensedes ved kolonnechromatografi (eluering med 20 dichlormethan/ether 3:1). Udbytte: 11 g af 4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4- oxopentan-l-ol.
11 g af pentanol-derivatet opløstes i 100 ml dichlormethan indeholdende S ml triethylamin. Efter afkøling af blandingen til 10°C tilsattes 4 ml methansulfonyl-chlorid opløst i 20 ml dichlormethan dråbevist i løbet af en halv time. Efter 15 yderligere en halv times omrøring tilsattes 300 ml vand, hvorefter den organiske fase skiltes fra. Efter tørring (MgSOzj), filtrering og afdrivning af de organiske opløsningsmidler isoleredes 14 g af 4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)- 4-oxo- 1-pentylmethansulf onat.
Til de 14 g methansulfonsyreester i 200 ml acetone sattes 12 g l-(2-methoxy-20 phenyDpiperazin og 6 g K2CO3. Blandingen opvarmedes til tilbagesvalings temperaturen i 24 timer. Uorganiske salte filtreredes fra, og acetonen blev afdrevet. Den resulterende olie rensedes ved eluering (ethylacetat / n-heptan /triethylamin 60:40:4) gennem silicagel. Således isoleredes 17 g af l-[4-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4-oxo-l-phenylJ-4-(2-methoxyphenyi)piperazin som 25 en olie.
20 ml hydrazin-hydrat sattes til 9 g af dette piperazinyl-derivat i 100 ml ethanol. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 5 timer. Efter inddampning rensedes den tilbageblevne olie ved silicagel-kolonnechromatografi til opnåelse af 9 g af et forholdsvist rent hydrazon-derivat, som opløstes i DMF (70 ml). 5 g kalium t-30 butoxid tilsattes i portioner i løbet af en halv time. Efter opvarmning til 50°C i 2 timer tilsattes 200 ml ether og 200 ml mættet NHifCl-oplØsning. Den organiske fase skiltes fra, tørredes (MgSCty) og filtreredes, og det organiske opløsningsmiddel blev afdrevet.
Den tilbageblevne olie rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi (eluering 35 med 496 triethylamin i ethylacetat) til opnåelse af 3,4 g af titelforbindelsen 9a som en olie. Et oxalatsalt krystalliserede af acetone. Smp.: 163-165°C.
DK 169266 B1 17
Visse af forbindelserne med formlen I blev testet efter etablerede og pålidelige farmakologiske metoder, som følgende:
INHIBERING AF 3H-8-OHDPAT-BINDING TIL SEROTONIN-5-HTiA RECEPTORER I ROTTEHJERNE IN VITRO
5 Ved denne fremgangsmåde bestemmes den inhibering, som medikamenter giver, af bindingen af ^H-g-OHDPAT (1 nM) til serotonin-5-HTiA-receptorer i membraner fra rottehjerne uden cerebellum in vitro.
Fremgangsmåde
Hanlige Wistar-rotter (Mol: Wist) (125-250 g) aflives, og hjernen udtages og 10 vejes. Hjernevævet uden cerebellum homogeniseres (Ultra Turrax, 20 sek.) i 10 ml iskold 50 mM Tris puffer, pH 8.0, (ved 25°C) indeholdende 120 mM NaCl, mM CaCl2 og 4 mM MgCl2· Homogenatet centrifugeres ved 20.000 g i 10 min. ved ^°C. Pillen homogeniseres i 10 ml puffer og inkuberes ved 37°C i 10 min. Homogenatet centrifugeres som nævnt overfor, og pillen homogeniseres i 100 vol 15 (vægt/vol) iskold puffer, indeholdende 10μ M pargylin.
I inkubationsrør in triplo holdt på is fyldtes 100 μ I medikamentopløsning i vand (eller vand til totalbinding) og 1000 μ 1 vævssuspension (slut-vævsindhold svarer til 10 mg oprindeligt væv). Bindingsforsøget startes ved tilsætning af 100 μ 1 3_h-8-OHDPAT (slut-koncentration 1 nM) og ved anbringelse af rørene i et 37°C 20 varmt vandbad. Efter inkubation i 15 min. filtreres prøverne under vakuum (0-50 mBar) gennem Whatman GF/F filtre (25 mm). Rørene skylles med 5 ml iskold 0,9% NaCl, som dernæst udhældes på filtrene. Dernæst vaskes filtrene med 2x5 ml 0,9% NaCl. Filtrene anbringes i tælleglas, - og k ml af en passende scintillationsvaeske (f.eks. Picofluor TM15) tilsættes. Efter omrystning i 1 time 25 og opbevaring i 2 timer i mørke bestemmes den indeholdte radioaktivitet ved væskescintillationstæliing. Specifik binding opnås ved subtraktion af den u-specifikke binding i tilstedeværelse af 10 μΜ 5-HT.
Til bestemmelse af bindingsinhiberingen anvendes 5 medikament-koncentrationer dækkende 3 dekader.
30 De målte cpm-værdier afbildes mod medikament-koncentrationen på semi-logaritmisk papir, og den bedst tilpassede s-formede kurve tegnes. IC50~ DK 169266 B1 18 værdien bestemmes som den koncentration, ved hvilken bindingen er 50% af den totale binding i kontrolprøver minus den uspecifikke binding i tilstedeværelse af 10 μΜ 5-HT.
Der anvendtes ^H-S-OHDPAT fra Amersham International plc. England. Specifik 5 aktivitet ca. 200 Ci/mmol).
INHIBERING AF 5-METHOXY-N,N-DIMETHYLTRYPTAMIN-INDUCERET 5-HT-SYNDROM I ROTTER
Det såkaldte 5-HT-syndrom er et karakteristisk bevægelsesmønster, der fremkaldes af 5-HT-agonister med virkninger på 5-HT, muligvis 5-HT] ^-receptorer, 10 skønt mangel på specifikke antagonister gør det vanskeligt at bedømme specificiteten (Smith, L.M. og S.J. Peroutka, Pharmacol.Biochem. <5c Behaviour 24, 1513-1519, 1986; Tricklebank, M. et al., Eur.J.Pharmacol. 117, 51-24, 1985).
Fremgangsmåde
Hanlige Wistar-rotter (Mol:\Vist) med en vægt på 170-240 g anvendes. Test-15 stoffet injiceres subcutant 30 min. inden 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin, 5 mg/kg, s.c. Fire rotter anvendes ved hver dosis. En kontrol-gruppe, der er forbehandlet med saltopløsning, medtages på hver testdag. 10, 15 og 20 min. senere observeres rotterne for forekomst af serotonin (5-HT)-syndrom: 1) træder på forpoter ("piano playing"), 2) hovedvridning og 3) bagbens-abduktion.
20 Desuden bedømmes, om de bevæger sig fladt. Hver del af syndromet bedømmes som følger: Udpræget virkning (2 point), svagt syndrom (1 point) og uden virkning (0 point). Antallet af point ved de tre observationstidspunkter adderes. Det maksimalt opnåelige point-tal for fire rotter er således 24. Effekten af testmaterialet udtrykkes som procentvis inhibering i forhold til kontrolgruppen.
25 Den procentvise inhibering af "piano-playing"-syndromet anvendes som response, og ED^Q-værdier beregnes ved log-probit analyse.
DK 169266 B1 19
ANTAGONISME AF DEN DISKRIMINATIVT STIMULERENDE EVNE FREMKALDT AF 8-OHDPAT I ROTTER
Testmodellen anvendes til bestemmelse af de antagonistiske virkninger af en test-forbindelse på 5-HTji/^-receptorer in vivo. En beslægtet fremgangsmåde er 5 beskrevet af Tricklebank, M.D., 3. Neill, E.3. Kidd og 3.R. Fozard, Eur.3.Phar macol. 133, 47-56, 1987; Amt, 3., Pharmacology & Toxicology 64, 165-172, 1989.
Fremgangsmåde
Hanlige Wistar-rotter trænes til at kunne skelne mellem 8-OHDPAT (0,4 mg/kg, i.p., 15 min. forbehandling) og fysiologisk saltvand, i kamre udstyret med to 10 responspedaler. Mellem pedalerne er der anbragt en skål, hvor vand-belønninger (0,1 ml) præsenteres. Rotterne tørstes i mindst 24 timer og arbejder efter et fast ratio (FR) skema (slut FR= 32).
Efter 8-OHDPAT-administrering påskønnes respons kun på en forudbestemt (medikament) pedal, mens respons på den anden pedal ikke har nogen konsekven-15 ser. Efter saltvandsadministrering påskønnes kun respons på den anden pedal modsat medikamentpedalen. Der skiftedes tilfældigt mellem medikament-og saltopløsningsforsøg de forskellige træningsdage, skønt den samme behandling højst gives tre dage i træk. Den nøjagtighed, med hvilken der skelnes, udtrykkes som den procentvise medikamentrespons og beregnes som det antal korrekte 20 respons x 100 divideret med summen af antallet af korrekte og ukorrekte respons inden den første belønning. Når en stabil nøjagtighed (middelkorrekt respons = 90%; mindst 75% korrekt respons for de enkelte rotter) opnås, inkluderes tests mellem træningsdagene. Testforbindelse injiceres s.c. på et passende tidspunkt inden 8-OHDPAT, og testen begynder 15 min. efter 8-OHDPAT-injektion.
25 Testen afsluttes, når der er givet ialt 32 respons på begge pedaler, eller når der er gået 20 minutter. Der gives ingen belønning, og rotterne har fri adgang til vand i 20-30 min. efter testen. Virkningen udtrykkes som procentvis inhibering af medikament-respons. Kun resultater fra rotter, der giver mindst 10 respons på en pedal, medtages i analysen af data. Endvidere medtages kun tests, ved hvilke 30 mindst halvdelen af rotterne responderede.
Den procentvise inhibering af medikament-respons opnået for hver dosis af testforbindelse anvendes til beregning af ED50_vær<^ier ve<^ log-probit analyse.
DK 169266 B1 20
GENERALISERING TIL AT SKELNE STIMULERENDE EGENSKABER FREMKALDT AF 8-OHDPAT I ROTTER
Denne testmodel anvendes til bestemmelse af agonist-virnkningerne af en testforbindelse på 5-HT^-receptorer in vivo. En beslægtet fremgangsmåde er 5 beskrevet af Tricklebank, M.D., 3. Neill, E.J. Kidd og J.R. Fozard, Eur.J.Phar- macol. 133, 47-56, 1987; Amt, 3., Pharmacology & Toxicology 64, 165-172, 1989.
Fremgangsmåde
Fremgangsmåden er den samme som for antagonisme-testen beskrevet i det foregående, bortset fra at testforbindelsen anvendes i stedet for 8-OHDPAT og 10 injiceres s.c. sædvanligvis 30 eller 45 minutter inden testens begyndelse.
Den procentvise medikament-respons opnået for hver dosis af testforbindeise anvendes til beregning af EDj>0“værdier ved log-probit analyse.
Resultaterne fremgår af de følgende tabeller 1 og 2.
DK 169266 B1 21
Tabel 1
S-OH DPAT - BINDINGSDATA
Forbindelse nr. IC5ø(n mol) Forbindelse nr. IC^ofo IT10^ 1a 11 3j 3.3 1b 10 3k 7.6 2a (kendt) 17 3I 4.4 2b 14 3m 5.7 2c 5.7 4a 17 2d 3.7 5a 35 2e 15 6a 43 3a 14 7a 13 3b 14 7b 8.6 3c 11 '7 c 3.5 3d 17 7d 3.1 3e 9.2 8a 51 3f 5.8 9a 8.6 3g 17 buspirone 66 3h 90 gepirone 310 3i 9.4 ipsapirone 17 DK 169266 B1 22
Tabel 2
IN VIVO MÅLINGER AF 5-HTj/^-AKTIVITETER
Forbindelse Inhibering af 5-MeODMT- 8-OH DPAT - cue nr. induceret 5-HT syndrom antagonisme agonisme ED5o(Mmol/kgXsc) 3a 1.9 7.2 >9.2 3c 0.48 4.8 >26 3i 4.0 >9.0 2.7 3j 3.1 8.8 >4.4 7a 2.1 1.0 >6.8 7b 1.3 >3.4 >3.4 buspirone 4.3 >0.8 0.62 gepirone 32 NT 0.81 ipsapirone 26 NT 1.8 DK 169266 B1 23
Forbindelserne med formlen I eller ugiftige salte deraf kan i form af farmaceutiske kompositioner administreres til dyr, såsom hunde, katte, heste, får eller lign., eller til 5 mennesker, både oralt og parenteralt i form af tabletter, kapsler, pulvere, miksturer, eller i form af de sædvanlige sterile opløsninger til injektion.
Fortrinsvis administreres forbindelserne med formlen I oralt i enhedsdoser, såsom tabletter eller kapsler, idet hver dosisenhed indeholder den pågældende aktive forbindelse i form af 10 den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf i en mængde af fra omring 0,10 til omkring 100 mg, mest hensigtsmæssigt fra 5 til 50 mg, beregnet som den frie base, idet den totale daglige dosis sædvanligvis varierer fra omkring 1,0 til omkring 500 mg. De nøjagtige enkeltdoser og daglige doser i givne tilfælde vil selvfølgelig blive bestemt efter veletablerede medicinske principper under vejledning af en læge.
15
Ved fremstilling af tabletter eller kapsler blandes den aktive forbindelse oftest med almindelige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, talkum, magniumstearat, gelatine, mælkesukker, sorbitol, gummiarter og lignende.
20 Typiske eksempler på sammensætning af farmaceutiske kompositioner, der som den aktive bestanddel indeholder 3-[4-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol (Forbindelse Nr. 3j) er som følger: 1 35
Tabletter indeholdende 5 mg af Forbindelse Nr. 3j, beregnet som den frie base: 25
Forbindelse 3j 5 mg
Lactose 18 mg
Kartoffelstivelse 27 mg
Saccharose 58 mg 30 Sorbitol 3 mg
Talkum 5 mg
Gelatine 2 mg
Povidon 1 mg
Magniumstearat 0,5 mg DK 169266 B1 24 2) Tabletter indeholdende 50 mg Forbindelse 3j, beregnet som den frie base:
Forbindelse 3j 50 mg
Lactose 16 mg
Kartoffelstivelse 45 mg
Saccharose 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talkum 9 mg
Gelatine 4 mg 10 Povidon 3 mg
Magniumstearat 0,6 mg 3) Mikstur indeholdende pr. milliliter: 15 Forbindelse 3j 10 mg
Sorbitol 500 mg
Tragacant 7 mg
Glycerol 50 mg
Methylparaben 1 mg ^ Propylparaben 0.1 mg
Ethanol 0,005 ml
Vand ad 1 ml 4) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter: 25 Forbindelse 3j 50 mg
Eddikesyre 17,9 mg
Sterilt vand ad 1 ml 30 5) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter:
Forbindelse 3j 10 mg
Sorbitol 42,9 mg
Eddikesyre 0,63 mg
Natriumhydroxyd 22 mg 35 Sterilt vand ad 1 ml DK 169266 B1 25
Alle andre farmaceutiske hjælpestoffer kan anvendes, forudsat de er forligelige med det aktive stof, og andre blandinger og dosisformer kan være lig dem, der idag anvendes til neuroleptika, analgetika eller antidepressiva.
5 Også kombinationer af forbindelserne med formlen I, og deres ugiftige syreadditionssalte, med andre aktive bestanddele, især andre neuroleptika, thymo-leptika, beroligende midler, analgetika eller lign., er omfattet af den foreliggende opfindelse.
10 Som angivet tidligere, vælges syren ved isolation af forbindelsen med formlen I i form af et syreadditionssalt, fortrinsvis således at den indeholder en anion, der er ugiftig og farmakologisk acceptabel, i det mindste i sædvanlige terapeutiske doser. Repræsentative salte, der er omfattet af denne foretrukne gruppe, er hydrochloriderne, hydrobromiderne, sulfaterne, acetaterne, fosfaterne, nitraterne, methansulfonaterne, ethansulfonaterne, lactaterne, citraterne, tartra-15 terne, bitartraterne, pamoaterne og maleaterne af aminerne med formlen I. Andre syrer er ligeledes egnede og kan om ønsket anvendes. F.eks. fumarsyre, benzosyre, ascorbinsyre, ravsyre, salicylsyre, bismethylensalicylsyre, propion-syre, gluconsyre, æblesyre, malonsyre, mandelsyre, kanelsyre, citraconsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glycolsyre, benzensulfonsyre og sulfamin-20 syrer kan også anvendes som syreadditionssaltdannende syrer.
Når det ønskes at isolere en forbindelse ifølge opfindelsen i form af den frie base, kan dette udføres efter en sædvanlig fremgangsmåde, som ved opløsning af det isolerede eller uisolerede salt i vand, behandling med et egnet alkalisk materiale, ekstraktion af den frigjorte frie base med et passende organisk 25 opløsningsmiddel, tørring af ekstraktet og inddampning til tørhed eller ved fraktionaleret destillation til fremkaldelse af isolation af den frie, basiske amin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan bruges ved en fremgangsmåde til bedring, lindring eller forebyggelse af symptomerne på visse fysiologisk-psykologiske 30 abnormaliteter hos dyr eller mennesker, der involverer neurotransmitteren serotonin, ved administrering af en passende mængde af en forbindelse med formlen I eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf, til det levende dyr eller menneske. En passende mængde vil være fra ca. 0,001 mg til ca. 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, fortrinsvis fra ca. 0,003 mg til ca. 7 mg/kg legemsvægt pr. dag.
35

Claims (8)

10 R2 hvori den stiplede linie angiver en eventuel binding, og hvori X er CH eller N, når den stiplede linie angiver en binding, og X er (3¾ NH eller C=0, når den stiplede linie ikke angiver en binding;
15 Ri er hydrogen, halogen, Ci_6 alkyl eller trifluormethyl; R2 er hydrogen, Ci-g alkyl eller C2-21 alkanoyl; Ar er --v eller ,—, r5y z y z \ / (CH2)n 20 hvori Y er O eller S; R5 er hydrogen eller Q_6 alkyl; Z er H eller en gruppe Y'RS', hvori Y' er O, S eller CH2 og R5' er hydrogen eller alkyl; 71 er O, S eller CH2, og n er 1, 2 eller 3; idet Ri dog ikke er hydrogen, når den stiplede linie angiver en binding, X er CH, R2 er 25 hydrogen, Y er O, R5 er methyl og Z er hydrogen; samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereoisomere deraf. DK 169266 B1 27
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er hydrogen, halogen eller 5 trifluormethyl, R2 er hydrogen eller methyl, Ar er 2-alkoxyphenyl, l,4-benzodioxan-5-yl eller 2,3-dihydro-7-benzofuranyl, og X er CH2, C=0, N eller NH, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereoisomere deraf. 1 o 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er 3-[4-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol 3-[4-[4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol 5-chlor-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)~l-piperazinyl]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol 15 3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol (+)-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyI]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol (-)-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af en af disse forbindelser. 20
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[4-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-lH-2,3-dihydroindol, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25
5. Farmaceutisk præparat i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1,2,3 eller 4 som aktiv bestanddel, og een eller flere farmaceutiske fortyndingsmidler eller bærere. 30 1 35 Farmaceutisk præparat i enhedsdosis ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel foreligger i en mængde fra 0,1 til 100 milligram pr. enhedsdosis. DK 169266 B1 28 5
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter a) 10 reduktion af amidcarbonylet i en forbindelse med formlen II: O II / \ ΛCH2)3C-N N-Ar >·<ΤΤ w *
15 N" R2 hvori R1, R2, X og Ar er som defineret i krav 1; 20 b) alkylering eller acylering af en forbindelse med formlen ΠΙ 25 / \ ΠΙ /(CH2)4 N N-Ar -Οπτ H 30 hvori Ri, X og Ar er som defineret i krav 1, med et alkyl- eller acylhalogenid med formlen R2Hal, hvori R2 er som defineret i krav 1; 35 DK 169266 B1 29 5 c) alkylering af en arylpiperazin /-y HN N-Ar \_v med et alkyleringsmiddel med den følgende formel IV: .(CH2)4-L N R2 10 hvori Ar, Ri, R2 og X er som defineret i krav 1, medens L er en letfraspaltelig gruppe; d) reduktion af 2-3-dobbeltbindingen i et indol- eller indazol-derivat med den følgende formel V: 15 i-\ V .(CH2)4-N N-Ar i R2 hvori Ri, R2 og Ar er som defineret i krav 1, medens X' betyder CH eller N; e) 20 oxidation af et indol-derivat med den følgende formel VI til et 2-indolon-derivat med DK 169266 B1 30 formlen νΠ: /”\ \ /"ΑΓ /v .(CH^N N-Ar Ri 4 ) • "'-finT w ^ΛΛ° N R2 I _. R2 VI VII 10 eller f) udførelse af en ringslutningsreaktion med hydrazonen VIII til indazol-derivatet IX: 15 j-^ / \. . (CH2}4 N N'-Ar N N — Af ίΤγτ—-\_/ ,-Ørw^ hal I R2 ____w- 20 base Vin IX i hvilke formler VI - IX Ri, R2 og Ar har de i krav 1 angivne betydninger, 25 hvorefter den dannede forbindelse med formlen I isoleres som den frie base, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og om ønsket, adskilles i de enkelte optiske isomere.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er en forbindelse ifølge krav 3.
DK645689A 1988-12-28 1989-12-19 1,4-disubstituerede piperazinforbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og fremgangsmåder til deres fremstilling DK169266B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888830312A GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1988-12-28 Heterocyclic compounds
GB8830312 1988-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK645689D0 DK645689D0 (da) 1989-12-19
DK645689A DK645689A (da) 1990-06-29
DK169266B1 true DK169266B1 (da) 1994-09-26

Family

ID=10649223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK645689A DK169266B1 (da) 1988-12-28 1989-12-19 1,4-disubstituerede piperazinforbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og fremgangsmåder til deres fremstilling

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5002948A (da)
EP (1) EP0376607B1 (da)
JP (1) JP2895121B2 (da)
AT (1) ATE102184T1 (da)
AU (1) AU637991B2 (da)
CA (1) CA2006356C (da)
DE (1) DE68913487T2 (da)
DK (1) DK169266B1 (da)
ES (1) ES2062050T3 (da)
FI (1) FI93005C (da)
GB (1) GB8830312D0 (da)
IE (1) IE62668B1 (da)
IL (1) IL92990A (da)
NO (1) NO174772C (da)
NZ (1) NZ231855A (da)
PT (1) PT92728B (da)
ZA (1) ZA899960B (da)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate
EP0465254B1 (en) * 1990-07-06 1996-11-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused thiophene compounds and uses thereof
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
CA2084531A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-20 David W. Smith Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
ES2050623B1 (es) * 1992-11-06 1994-12-16 Merck Patent Gmbh Derivados de 1,4-benzodioxano.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
KR950704252A (ko) * 1992-12-21 1995-11-17 우에하라 아키라 N-치환 이미다졸 유도체
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
US5552402A (en) * 1994-05-19 1996-09-03 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
CA2222532A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Indazole derivatives having monocyclic amine
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
CA2297825C (en) * 1997-07-25 2006-03-14 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
AR013206A1 (es) * 1997-07-25 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Derivados indol y 2,3-dihidroindol, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes sensibles a la inhibicion de la reabsorcion de serotonina y antagonismo de receptores 5-ht1a.
JP2002510676A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチルアミン誘導体
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
AU772189B2 (en) * 1999-08-23 2004-04-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. New phenylpiperazines
CZ20022319A3 (cs) * 1999-12-30 2002-10-16 H. Lundbeck A/S Substituovaná fenylpiperazinová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
SK11062002A3 (sk) * 1999-12-30 2002-12-03 H. Lundbeck A/S Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AR027134A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de indol.
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
WO2002085896A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
WO2003007956A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
MXPA05006076A (es) * 2002-12-10 2005-08-16 Merck Patent Gmbh Derivados de indol y su uso como ligandos 5-ht.
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
JP2007533686A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 性的障害ｉｉ治療用の新規医薬組成物
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
ATE382045T1 (de) * 2004-05-11 2008-01-15 Egis Gyogyszergyar Nyrt Indol-2-onderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems, erkrankungen des magen-darm-trakts und herzkreislauferkankungen
EA010154B1 (ru) * 2004-05-11 2008-06-30 Эгиш Дьёдьсердьяр Нирт. Пиридиновые производные алкилоксиндолов в качестве агентов, активных в отношении рецептора 5-нт7
RS20060623A (en) * 2004-05-11 2008-09-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt., New piperazine derivatives of dialkyl oxindoles
HUP0400953A3 (en) 2004-05-11 2008-02-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
US20070219209A1 (en) * 2004-05-11 2007-09-20 Gyógyszergyár Rt. Piperazine Derivatives Of Alkyl Oxindoles
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
EP1789048A1 (en) * 2004-09-03 2007-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
ATE425754T1 (de) * 2004-12-07 2009-04-15 Solvay Pharm Bv Bezdioxan-piperazin-derivate mit einer kombination aus affinitat fur dopamin-d2- rezeptoren und serotonin-wiederaufnahme-stellen
US20070072870A2 (en) 2004-12-08 2007-03-29 Solvay Pharmeceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
EP1858515A2 (en) * 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
US20070004777A1 (en) * 2005-03-23 2007-01-04 Bhagwat Shripad S Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia
CA2608249A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
US20060264512A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunction due to medical conditions
PL1912650T3 (pl) 2005-08-03 2018-01-31 Sprout Pharmaceuticals Inc Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
WO2007048803A1 (en) 2005-10-29 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
JP2009536176A (ja) * 2006-05-09 2009-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用
US20090312242A1 (en) * 2006-06-30 2009-12-17 Ramiro Castro Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2043648A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AR062320A1 (es) 2006-08-14 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas
CN104721168A (zh) 2006-08-25 2015-06-24 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 控制释放***及其制造方法
UY31335A1 (es) * 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
CN102574787B (zh) 2009-07-30 2014-12-31 新加坡国立大学 具有潜在的抗癌活性的小分子异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶抑制剂
EP2464227A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-20 Galenea Corp COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CN102993186B (zh) * 2012-12-20 2015-11-18 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种新型的哌嗪衍生物
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN106065018B (zh) * 2015-04-23 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (da) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
MC614A1 (fr) * 1966-04-21 1967-05-31 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire.
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
US3678059A (en) * 1969-10-07 1972-07-18 Ciba Geigy Corp 3-aminoalkylidene-indazoles
US3900495A (en) * 1971-05-27 1975-08-19 American Cyanamid Co Intermediate indolines
US3751417A (en) * 1971-08-12 1973-08-07 American Cyanamid Co 1-acyl-3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)indolines
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
FR2475898A1 (fr) * 1980-02-14 1981-08-21 Andre Buzas Medicament analgesique contenant de la 1-(3'-benzofuryl)-4-benzylpiperazine et son procede de preparation
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4710573A (en) * 1983-08-22 1987-12-01 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3604949A1 (de) * 1986-02-17 1987-08-20 Merck Patent Gmbh Hydroxyindolester
US4831156A (en) * 1987-09-30 1989-05-16 The University Of Tennessee Research Corp. 3-substituted 2-alkyl indole derivatives
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CA2006356A1 (en) 1990-06-28
FI896300A0 (fi) 1989-12-28
DE68913487D1 (de) 1994-04-07
EP0376607A1 (en) 1990-07-04
PT92728B (pt) 1995-12-29
NO174772C (no) 1994-07-06
US5002948A (en) 1991-03-26
DK645689A (da) 1990-06-29
IE893976L (en) 1990-06-13
EP0376607B1 (en) 1994-03-02
NO174772B (no) 1994-03-28
DE68913487T2 (de) 1994-08-04
AU637991B2 (en) 1993-06-17
IL92990A (en) 1995-01-24
ATE102184T1 (de) 1994-03-15
GB8830312D0 (en) 1989-02-22
CA2006356C (en) 1999-09-14
AU4719889A (en) 1990-07-05
NZ231855A (en) 1992-02-25
NO895281D0 (no) 1989-12-27
IL92990A0 (en) 1990-09-17
FI93005B (fi) 1994-10-31
PT92728A (pt) 1990-06-29
IE62668B1 (en) 1995-02-22
ES2062050T3 (es) 1994-12-16
JPH02225460A (ja) 1990-09-07
ZA899960B (en) 1990-11-28
JP2895121B2 (ja) 1999-05-24
DK645689D0 (da) 1989-12-19
FI93005C (fi) 1995-02-10
NO895281L (no) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169266B1 (da) 1,4-disubstituerede piperazinforbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og fremgangsmåder til deres fremstilling
EP0200322B1 (en) Heterocyclic compounds
AU675263B2 (en) Fused benzo compounds
EP0465398A2 (en) Novel indole derivatives
HU218918B (hu) Piperidin- és piperazinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
KR20080094962A (ko) 아미드 유도체 또는 그의 염
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
AU653375B2 (en) Indan derivatives
JP3883567B2 (ja) Ｎ置換アザビシクロヘプタン誘導体、例えば神経弛緩剤
US5322851A (en) Indole derivatives
HU206340B (en) Process for producing indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPS6257606B2 (da)
WO2001017993A1 (en) Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
EA004248B1 (ru) Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение
NO761896L (da)
EA011280B1 (ru) Пиперазиновые производные алкилоксиндолов
MXPA02001993A (es) Derivados de piperidina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina.

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK