DK168488B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en parasiticid macrolidforbindelse - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af en parasiticid macrolidforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK168488B1 DK168488B1 DK653287A DK653287A DK168488B1 DK 168488 B1 DK168488 B1 DK 168488B1 DK 653287 A DK653287 A DK 653287A DK 653287 A DK653287 A DK 653287A DK 168488 B1 DK168488 B1 DK 168488B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- group
- butenoyloxy
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
- Y10S435/898—Streptomyces hygroscopicus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
i DK 168488 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte parasiticide macro!idforbindelser. Disse forbindelser har værdifulde akaricide, insekticide og anthelmintiske virkninger, der generelt heri omtales som para-5 s i ticide virkninger.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles en parasiti-cid macro!idforbindelse med formlen I: 10 v H3 XxYvYCH3
Ύ^ΐ' J^o^R
· “!li > L °Y° 111
I OH
20 ΓΗ CH2OCO-(CH2)n-C(R6)=C^R
OR3 R
hvori: 25 -X-Y- er -CH2-CH2- eller -CH2-CH0H,
Ri er en methylgruppe, en ethylgruppe, en isopropyIgruppe, en see.-buty 1 gruppe eller en gruppe med formalen -C(CH3)=CHCH(CH3)2* 30 n er 0, 1 eller 2, R8 og R7 hver er hydrogen eller en methylgruppe, og R8 er et hydrogenatom, en Cj_4-alkylgruppe, en phe-nylgruppe eller en phenyl gruppe, der er substitueret med et halogenatom, 35 R8 betyder hydrogen, alkanoyl eller alkoxycarbonyl, og r4 er et hydrogenatom eller en a-L-oleandrosyl-a-L-oleandro-sy1oxygruppe, med det forbehold, at R4 betegner et hydrogen- DK 168488 B1 2 atom, når gruppen R1 er en methylgruppe, en ethyl gruppe eller en gruppe med formlen -C(CHj)=CHCH(CH3)2·
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er macrolidfor-bindelser, der er kemisk beslægtede med de kendte milbemyci-5 ner, avermectiner og lignende forbindelser. Der findes flere klasser af kendte forbindelser med en struktur på basis af en 16-leddet macrolidring. De opnås ved fermentering af forskellige mikroorganismer eller halvsyntetisk ved kemisk derivati-sering af sådanne naturlige fermenteringsprodukter, og de 10 udviser akaricide, insekticide, anthelmintiske og andre anti-parasitiske virkninger. Milbemycineme og avermectineme er eksempler på to sådanne klasser af kendte forbindelser, men forskellige andre klasser eksisterer også og identificeres ved hjælp af forskellige navne eller kodetal. Navnene på disse 15 forskellige macrolidforbindelser er generelt taget fra navnene på eller kodetallene for de mikroorganismer, som producerer de naturligt forekommende medlemmer af hver klasse, og disse navne er derefter blevet udstrakt til at dække de kemiske derivater tilhørende den samme klasse, med det resultat, at 20 der ikke har foreligget nogen standardiseret systematisk nomenklatur til generel anvendelse i forbindelse med sådanne forbindelser.
For at undgå forveksling vil der i den foreliggende patentbeskrivelse blive benyttet navne på basis af den hypotetiske 25 stamforbindelse repræsenteret ved formlen (A) : CH3 CHiSl (A1 k V° JLoh
Ca,, OH * DK 168488 B1 3
For at undgå tvivl viser formlen (A) også nummereringen af nogle carbonatomer/ der er mest relevante for forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. Methylgruppen i 4-stillingen er blevet nummereret C-26.
5 De naturligt fremstillede milbemyciner danner en række forbindelser. Milbemycinerne A^ og A^ blev blandt andre vist i TJS-patentskrift nr. 3.950.360, og milbemycin D blev vist i US-patentskrift nr. 4.346.171, hvor den blev omtalt som "forbindelse B-41D". Disse forbindelser kan betegnes ved hjælp af 10 ovennævnte formel (A), hvori stillingen 25 er substitueret med henholdsvis en methylgruppe, en ethylgruppe eller en isopro-pylgruppe. Den i 25-stillingen med en see.-butylgruppe substituerede milbemycinanalog blev vist i US-patentskrift nr. 4.173.571.
15 Forskellige derivater af de oprindelige milbemyciner er blevet fremstillet, og deres virkninger har været undersøgt. 5-este-rificerede milbemyciner har for eksempel været omhandlet i T7S-patent skrifterne nr. 4.201.661, 4.206.205, 4.173.571, 4.171.314, 4.203.976, 4.289.760, 4,457.910, 4.579.864 og 20 4.547.491 samt i de europæiske patentskrifter nr. 8184, 102.721, 115.930, 142.969, 180.539 og 184.989, og i de japanske patentansøgninger Kokai 57-120589 og 59-16894.
13-hydroxy-5-ketomilbemycinderivater har været omhandlet i US-patentskrift nr. 4.423.209. Milbemycin-5-oximderivater er om-25 handlet i US-patentskrift nr. 4.547.520 og i europæisk patentskrift nr. 203.832. Britisk patentskrift nr. 2.168.345 omhandler milbemycinderivater med en carboxysubstituent eller en esterificeret carboxysubstituent i 13-stillingen i kombination med en hydroxysubstituent eller en esterificeret hydroxysub-30 stituent i 5-stillingen.
Lige som milbemycinerne er avermectinerne baseret på den samme 16-leddede macrolidringforbindelse. Avermectinerne er for eksempel omhandlet i J. Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 15, DK 168488 B1 4 361 (1979) og i J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 4216. Disse forbindelser kan være repræsenteret ved ovennævnte formel (A), men med 13-stillingen substitueret med en 4'-(a-L-oleandro-syl)-a-L-oleandrosy1oxygruppe. 25-stillingen kan være substi-5 tueret med en isopropylgruppe eller en see.-buty1 gruppe, og enten er der en carbon-carbon-dobbeltbi nding mellem stillingerne 22 og .23, eller også er der en hydroxygruppe ved 23-sti11 i ngen.
10 Avermectinerne er defineret som følger: avermectin ^22~C2Z R25 R23 R5
Aja db see.-Bu H OMe 15 Ajb db i-Pr H OMe A2^ sb see.-Bu OH OMe A2b sb i-Pr OH OMe
Bja db see.-Bu H OH
Bjb db i-Pr H OH
20 B2a sb see.-Bu OH OH
B2b sb i-Pr OH OH
I ovennævnte tabel er R25 en substituent ved 25-stillingen, R23 er en substituent ved 23-sti11 i ngen, og R5 er en substitu-25 ent ved 5-sti11 ingen, "db" betegner en dobbeltbinding mellem stillingerne 22 og 23, og "sb" angiver en enkeltbinding mellem stillingerne 22 og 23.
23-ketoderivaterne af avermectin A2a, A2b, B2a og B2b kendes 30 fra US-patentskrift nr. 4.289.760. 22,23-di hydroavermecti nerne kan opnås ved reduktion af dobbeltbindingen mellem 22- og 23-sti11 i ngen og er omhandlet i US-patentskrift nr. 4.199.569. Aglyclonderivaterne af avermectinerne, som er miIbemycinana-loger, er i litteraturen undertiden blevet omtalt som 35 C-076-forbindelser, og forskellige derivater kendes. For eksempel omhandler US-patentskrift nr. 4.201.861 sådanne derivater, der ved 13-stillingen er substitueret med en lavere alkanoylgruppe.
DK 168488 Bl 5
Europæisk patentskrift nr. 74.758 omhandler avermectinforbinde Iser, der er der ivat i seret ved 4-methylgruppen. Omdannelsen af 4-methylgruppen til en hydroxymethyIgruppe er beskrevet tillige med dannelsen af forskellige oxymethylderivater, såsom 5 acetyloxymethyl-, benzoy1oxymethyl- og andre carbonyloxy- methylforbindeIser.
Europæisk patentskrift nr. 170.006 omhandler en klasse af ved fermenter i ng producerede biologisk aktive forbindelser, der 10 kollektivt identificeres ved kodetallet LL-F28249. Nogle af disse har en 16-leddet macro 1 idstruktur svarende til ovennævnte formel (A), der er substitueret med hydroxy ved 23-sti 11 ingen og med en 1-methyl-l-propenyl-, 1-methyl-1-bute-nyl- eller 1,3-dimethyl-l-butenyIgruppe ved 25-stillingen. I 15 disse forbindelser kan hydroxygruppen ved 5-stillingen også være erstattet af en methoxygruppe.
Den samme forbindelse eller lignende forbindelser, der identificeres som S-541-forbindelser, kendes fra britisk patent-20 skrift nr. 2.166.436. 23-ketoderivaterne og 23-deoxyderi - vaterne af S-541 kendes fra belgisk patentskrift nr. 904.709.
S-541-derivaterne med en carbon-carbon-dobbeltbinding ved stillingerne 22 og 23 er omhandlet i europæisk patentskrift nr. 215.654. 26-hydroxy- og 26-Ci_4-alkanoyloxyderivaterne af 25 S-541 og af 23-keto- og 23-deoxyderivaterne af S-541 kendes fra europæisk patentskrift nr. 237.341.
Britisk patentskrift nr. 2.176.182 omhandler en anden gruppe macrolidantibiotika svarende til ovennævnte formel (A) med en 30 hydroxygruppe eller en substitueret hydroxygruppe ved 5-stillingen, en hydroxy-, substitueret hydroxy- eller ketogruppe ved 23-sti 11 i ngen eller en α-forgrenet a 1kenyIgruppe ved 25-stillingen.
35 Endnu en yderligere gruppe beslægtede macrolidderivater er omhandlet i japansk patentansøgning Kokai 62-29590. Disse har en struktur svarende til ovennævnte formel (A) med en hydroxy- DK 168488 B1 6 eller methoxygruppe ved 5-sti11 i ngen. Ringens 13-stilling kan være substitueret med en 4'-(a-L-oleandrosyl)-a-L-o1eandrosy1-oxygruppe lige som i avermectinerne, og der kan være en carbon-car bon-dobbel tbi ndi ng mellem stillingerne 22 og 23, eller 5 alternativt kan 23-sti11 ingen være substitueret med en hydro-xygruppe. Substituenten ved 25-stiΠi ngen er af en type, der ikke findes i de naturligt producerede milbemyciner og aver-mectiner, og den indbefatter for-skellige α-forgrenede alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl-, alkylthioalkyl- og cykloal-10 kylalkylgrupper eller cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller hetero-cykliske grupper. Denne 25-substituent indføres ved at sætte den tilsvarende carboxylsyre eller et derivat deraf til en avermectinproducerende mikroorganismes fermenteringsvæske.
15 De ovenfor beskrevne forskellige klasser af mi 1bemycinbeslægtede macrol idforbindelser omtales alle som havende en eller flere virkningstyper som antibiotiske, anthelmintiske, ectopa-rasiticide, acaricide eller andre pesticide midler. Der findes imidlertid stadig et fortsat behov for tilvejebringelse af 20 forbindelser med modificeret virkning overfor en eller flere parasitklasser.
Den foreliggende opfindelse tager følgelig sigte på fremstilling af parasiticide macrolidforbindelser med modificeret pa-25 rasiticid virkning.
Det har nu vist sig, at virkningen af miIbemycinderivater kan modificeres ved indføring af en umættet estergruppe ved 4-stillingen i stedet for 4-methyIgruppen. Specifikt angår den 30 foreliggende opfindelse derfor en fremgangsmåde til fremstilling af parasiticide 26-alkenoyloxyderivater af mi 1bemycinerne og beslægtede macrolidforbindelser.
Selv om der kendes macrolider med en struktur, der minder om 35 strukturen af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, jvf. f.eks. 26-hydroxy- og 26-C^-C4-alkanoyloxyderivaterne med den 16-leddede macrolidstruktur, der kendes som S-541 og er DK 168488 B1 7 beskrevet i europæisk patentskrift nr. 237.431, har disse kendte forbindelser en ringere akaricid virkning sammenlignet med virkningen af de ifølge opfindelsen fremstillede milbemy-ci nderivater. Nærmere betegnet viser en sammenligning af vi rk-5 ningerne af et mi 1bemycinderi vat, der har en acetoxygruppe i 26-sti 11 i ngen, med virkningen af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, således som det påvises i det følgende, at den akaricide virkning af de ffølge opfindelsen fremstillede forbindelser er betydeligt bedre. Forbindelserne fremst i 1 -10 let ifølge opfindelsen udviser også overlegen ovicid virkning i forhold til nært beslægtede kendte forbindelsers ovicide vi rkni ng.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 15 nævnte forbindelse med formlen I opnås ved ester ifikation af forbindelsen med formlen III:
CH3 x-VCH3 CH3 II I
2 0 \ °v°
J| ohT
° T[ CH.0H
0R3 t III1 25 hvori -X-Y-, Ri, R3 og R4 er som ovenfor defineret, under anvendelse af en syre med formlen (R8)(R7)C=C(R6)-(CH2)nc0°H eller et reaktivt derivat deraf, hvori n, R®, R^ og R® er som ovenfor defineret.
30
Foretrukne forbindelser med formlen (I) indbefatter de, hvori: (a) -X-Y- er -CH2-CH2- eller -CH2-CH0H-, 35 (b).(i) Ri er en methyIgruppe, en ethylgruppe eller en iso propyl gruppe , og R4 er et hydrogenatom, eller DK 168488 B1 s (b).(ii) r! er en isopropyIgruppe eller en sec.-butylgruppe, og R4 er en α-L-oleandrosyl-a-L-oleandrosyloxygruppe, eller (b) .(iii) Ri er en gruppe med formlen -C (CH3)=CHCH(CH3)2/ og 5 R4 er et hydrogenatom, (c) R6 er hydrogen, og R7 og er en methyIgruppe, medens R8 er en methyl- eller ethylgruppe, og 10 (d) R3 er et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med 1 til 4 carbonatomer (såsom en acetyl- eller propionyIgruppe) eller en alkoxycarbonylgruppe med 2 til 5 carbonatomer (såsom en etho-.\ycarbonylgruppe) .
15 Særlig foretrukne forbindelser er de, hvori -X-Y- er -CH2-CH 2~/ R1 er en methylgruppe eller en ethylgruppe, gruppen 6 -(CH2)n"c(R0)=c er en 2-methyl-1-propenylgruppe, og R3 og 20 R4 er hydrogenatomer.
Specifikke eksempler på foretrukne ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indbefatter de i den følgende tabel anførte, hvor strukturen anføres under henvisning til formlen 25 (i), som gentages for letheds skyld: 30 35 DK 168488 B1 9
5 CH3 II T
N °V°
Il °hT
O-CiL 6 /R? 10 Y^ CH20C0(CH2)n-C(R )=CXr8 OR3 (1) /R? 15 Nr. X-Y Ri (CH2)n-C(R6)=C R3 R4 XR8
1 CH2-CH2 Me CH=C(CH3)2 H H
2 CH2-CH2 Me CH=C(CH3)(C2H5) Η H
20 3 CH2-CH2 Et CH=C(CH3)2 h H
4 CH2-CH2 Et CH=C(CH3)(C2H5) Η H
5 CH2-CH2 Et CH=CHCH3 Η H
6 CH2-CH2 Et C(CH3)=CHCH3 Η H
7 CH2-CH2 Et CH=CH(CH2)2CH3 Η H
25 8 CH2-CH2 Et CH = CHC(C H 3)2 H H
9 CH2-CH2 Et CH2CH=CHC2H5 Η H
10 CH2-CH2 Et CH2CH2CH=CH2 Η H
11 CH2“CH2 Et CH=CH-phenyl Η H
12 CH2-CH2 Et CH=CH-p-ch1orphenyl Η H
3 O 1 2 3
CH2-CH2 Et CH=C(CH3)2 COC2H5 H
2
CH2-CH2 Et CH=C(CH3)2 COOC2H5 H
3
CH2-CH2 i-Pr CH=C(CH3)2 H H
35 17 CH2-CH2 see.-Bu CH=C(CH3)2 Η α
19 CH2-CH2 DMB CH = C(C H 3)2 Η H
20 CH2-CHOH DMB CH=C(CH3)2 h H
DK 168488 B1 10 I denne tabel betegner: a: a-L-oleandrosyl-a-L-oleandrosyloxy 5 DMB: 1,3-dimethyl-l-butenyl
Forbindelserne i ovenstående tabel har navne som følger: 1. 26-(3-methyl-2-butenoy1oxy)mi1bemycin A3 10 2. 26-(3-methyl-2-pentenoy1oxy)mi 1bemyciη A3 3. 26-(3-methyl-2-butenoy1oxy)mi 1bemyciη A4 4. 26-(3-methyl-2-pentenoyloxy)miIbemycin A4 5. 26-(2-butenoy1oxy)mi 1bemyciη A4 6. 26-(2-methyl-2-butenoy1oxy)miIbemycin A4 15 7. 26-(2-hexenoyloxy)mi 1bemyciη A4 8. 26-(4-methyl-2-pentenoy1oxy)mi 1bemycin A4 9. 26-(3-hexenoyloxy)miIbemycin A4 10. 26-(4-pentenoyloxy)mi 1bemyciη A4 11. 26-cinnamoyloxymilbemycin A4 20 12. 26-p-chlorcinnamoyloxymiIbemycin A4 14. 5-0-propionyl-2-(3-methyl-2-butenoyloxy)miIbemycin A4 15. 5-0-ethoxycarbony1-2-(3-methyl-2-butenoy1oxy)mi 1bemyci η A4
25 16. 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)miIbemycin D
17. 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)ivermectin Bia
19. 23-deoxy-26-(3-methyl-2-butenoyloxy) S-541A
20. 26-(3-methyl-2-butenoy1oxy) S-541A
30 Blandt disse forbindelser er der en særlig præference for forbindelserne nr. 1, 2, 3, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 19, 20 og 21 og især for forbindelserne nr. 1, 2, 3, 16, 17, 19, og 20.
35 Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved hjælp af de i det følgende reaktionsskema viste trin (hvor grupperne -X-Y-samt R1 til R8 og n er som ovenfor defineret): DK 168488 B1 11 CH, r CHa CH, v Y «νΐΥ o ^ ych> X^X ΥοΎ CHr\ v —CM> v
Ytl ΓΤΊ
CH3 0 Al' CH OH
3' '3' 2 R R·3 tw (III)
trin B
Γ CH3 γ ru R I Π V 3
ch3^, T
N V0
JIchT
o—6 /R7 I CH0OCO(CH0) -C(R )=CX . 1 , 2 2 n Vr,°
OR3 R
fl) I reaktionsskemaet omfatter trin A en selektiv oxidation af 4-methylgruppen, det vil sige den methylgruppe, der er knyttet til milbemycinmolekylets 4-stilling, til opnåelse a£ en 4-hy-droxymethylgruppe. Denne reaktion kendes som "Sharpless-reak-5 tionen" eller "Sharpless-oxidationen", og den er en allyloxi-dation under anvendelse af seleniumdioxid og t-butylhydroper-oxid.
Det er allerede kendt at anvende Sharpless-reaktionen til ma-krolidforbindelser af typen med formlen (II), og der henvises 10 nu specielt til europæisk patentskrift nr. 74758 og til europæisk patentskrift nr. 237.341. Det omhandlede trin A kan derfor gennemføres under betingelser, der svarer til de i disse patentskrifter omhandlede.
DK 168488 B1 12
Trin A indebærer således oxidation af 4-methylforbindelsen med formlen (II) med t-butylhydroperoxid i nærværelse af en katalytisk mængde seleniumdioxid, som oxiderer 4 -methylgruppen til en 4-hydroxymethylgruppe og selv reduceres ved processen, t-5 butylhydroperoxidet oxiderer de reducerede seleniumforbindel-ser tilbage til seleniumdioxid med henblik på yderligere oxidation af molekylet. På denne måde kræves kun en ringe katalytisk mængde af seleniumdioxidet.
Reaktionen udføres i et indifferent opløsningsmiddel, der ikke 10 er følsomt overfor oxidation. Methylenchlorid foretrækkes, selv om ethylacetat, tetrahydrofuran og andre opløsningsmidler også kan anvendes. Reaktions temperaturen er ikke kritisk, og for eksempel kan den være fra 0 til 50°C. Reaktion ved stuetemperatur foretrækkes. Reaktionen er generelt afsluttet i 15 løbet af 1 til 48 timer, og under de foretrukne betingelser er reaktionen typisk afsluttet i løbet af cirka 24 timer.
O /
Gruppen R i forbindelsen med formlen (II) er fortrinsvis en hydroxy-beskyttende gruppe eller en esterdannende carboxylsyre- eller kulsyrerest, der kan fungere som en sådan beskyt-• V
20 telsesgruppe. Nar gruppen R er hydrogen i forbindelsen med formlen (II) og derfor er hydrogen i mellemproduktet med formlen (III), omdannes den fortrinsvis til en af de andre grupper, før man fortsætter med trinnet B under anvendelse af de ovenfor beskrevne procedurer.
25 Trin B består i esterifikation af 26-hydroxygruppen i forbindelsen (III) med en carboxylsyre med formlen R2C00H (hvori R2 betegner en gruppe med formlen - (CH2)n-C(R^) =C(R7) (R®), hvor
C 7 Q
n, R , R og R har den ovenfor anførte betydning) eller et reaktivt derivat deraf, hvilken esterifikation kan gennemføres 30 under betingelser, der kendes per se.
Eksempler på reaktive derivater indbefatter: syrehalogenider, såsom syrechloridet, syrebromidet eller syrejodidet, syreanhy-drider, blandede syreanhydrider, aktive estere, såsom penta- DK 168488 B1 13 chlorphenylesteren eller p-nitrophenylesteren, samt aktive syreamider.
Trinnet B gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløs-5 ningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, forudsat at det ikke på uheldig måde påvirker reaktionen.
Eksempler på egnede opløsningsmidler indbefatter hydrocarbo-ner, som kan være alifatiske eller aromatiske og kan være halo logenerede, såsom hexan, petroleumsether, benzen, toluen, xy-len, chloroform, methyl chi orid eller chlorbenzen, ethere, såsom di ethyl ether, tetrahydrofuran eller dioxan, og estere, såsom methyl acetat eller ethylacetat. Reaktionen vil finde sted over et bredt temperaturinterval, og den nøjagtige valgte tem-15 peratur er ikke kritisk for opfindelsen. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur fra 0°C til 100eC og mere foretrukket ved en temperatur fra 20°C til 50°C. Den til reaktionen krævede tid kan variere afhængigt af mange faktorer. Et tidsrum fra 30 minutter til 3 timer vil normalt være 20 tilstrækkeligt.
Generelt anvendes fra 1 til 10 ækvivalenter og mere foretrukket fra 1,5 til 4 ækvivalenter af syren eller det reaktive derivat deraf per mol af forbindelsen med formlen (III).
25 Når selve syren anvendes, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et dehydratiserende middel, såsom dicyklohexy1-carbodiimid (DCC), ethylpolyphosphat (PPE), mes i ty 1ensu1fony 1-triazolid (MST), p-toluensulfonsyre eller svovlsyre, mere fo-30 retrukket DCC. Mængden af dehydratiserende middel er normalt fra 1 til 5 ækvivalenter, fortrinsvis 1,5 til 4 ækvivalenter. Når DCC anvendes, kan reaktionen hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af en katalytisk mængde af en base, såsom pyridin eller 4-pyrrolidino-pyridin.
35 Når et reaktivt derivat af syren anvendes, gennemføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en base, mere foretrukket 14 DK 168488 B1 en organisk base, såsom triethylamin, N,N-dimethylani1 in, py-ridin, 4-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]nonen-5 (DBN) eller 1,8-diazabi cykl o[5,4,0]undecen-7 (DBU). Mængden af base er normalt fra 2 til 8 ækvivalenter.
5 Når reaktionsproduktet fra trin B bærer en silylbeskyttende gruppe, kan denne let fjernes til genindføring af 5-hydroxy-gruppen. Afbeskyttelsen kan opnås ved anvendelse af en fortyndet syre, såsom fortyndet saltsyre eller fortyndet svovl-10 syre, en organisk syre, såsom myresyre eller eddikesyre, p-toluensulfonsyre/tetrabutylammoniumfluorid eller hydrogen-fluorid/pyridin, blandt hvilke fortyndet saltsyre og hydrogenfluor id/pyridi n foretrækkes. Syren anvendes normalt i overskud og andrager fortrinsvis fra cirka 2 til cirka 100 ækviva-15 lenter.
Afbeskyttelsesreaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, forudsat at det ikke har nogen uheldig virkning på reaktionen. Eksempler 20 på egnede opløsningsmidler indbefatter hydrocarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske og være halogenerede, såsom hexan, petroleumsether, benzen, toluen, chloroform, methy-lenchlorid eller dichlorethan, ethere, såsom diethylether, te-trahydrofuran, dioxan eller dimethoxyethan, alkoholer, såsom 25 methanol eller ethanol, nitriler, såsom acetonitril eller pro-pionitril, og blandinger af disse opløsningsmidler.
Reaktionen vil finde sted over et bredt temperaturinterval, og den nøjagtige valgte temperatur er ikke afgørende for opfin-30 delsen. Reaktionen kan imidlertid hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur fra -20°C til 70°C og mere foretrukket ved en temperatur fra -10°C til 30°C. Den til reaktione krævede tid kan variere afhængigt af mange faktorer, men et tidsrum fra 30 minutter til 24 timer, fortrinsvis fra 30 minutter til 6 timer 35 vil normalt være tilstrækkeligt.
En forbindelse med formlen (I), hvor R3 .er hydrogen, kan underkastes ester ifi kat ion med en carboxylsyre eller kulsyre DK 168488 B1 15 « eller et reaktivt derivat deraf til opnåelse af en forbindelse, der er esterificeret ved 5-sti 11 i ngen.
Eftér afslutning af reaktionssekvensens trin kan det resulte-5 rende produkt udvindes fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler, og om nødvendigt kan det renses yderligere ved hjælp af konventionel le midler, såsom de forskellige kromatograf i metoder, især sø-j lekromatografi. Forbindelsen med formlen (I) vil undertiden blive opnået i form af en 10 blanding af sådanne forbindelser, og de behøver ikke nødvendigvis blive separeret fra hinanden.
Udgangsmaterialerne med formlen (II) er. kendte forbindelser eller kan fremstilles ved hjælp af metoder, der er beskrevet i 15 1 itteraturen. Der henvises for eksempel til britisk patent skrift nr. 1.390.336, japansk patentansøgning Kokai 57-120589, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 4216, US-patentskrift nr.
4.199.569, US-patentskrift nr. 4.289.760, britisk patentskrift nr. 2.166.436, europæisk patentskrift nr. 215.654, belgisk pa-20 tentskrift nr. 904.709, US-genudstedt patent nr. 32.034, US- patentskri ft nr. 4.457.920 og europæisk patentskrift nr. 2615, hvilke tekster alle medtages heri ved henvisningen dertil.
Konventionelle procedurer kan benyttes til omdannelse af en 25 forbindelse, hvori gruppen R3 er et hydrogenatom, til en øn sket forbindelse, hvori gruppen R3 antager en af de andre betydninger. En sådan omdannelse gennemføres fortrinsvis, før trinnene A og B udføres.
30 Methylering ved 5-hydroxysti11 i ngen kan opnås ved anvendelse af den for eksempel i europæisk patentskrift nr. 237.341 beskrevne metode.
Beskyttelse af 5-hydroxygruppen med en beskyttelsesgruppe, så-35 som en silylgruppe, kan opnås ved for eksempel omsætning med et silylhalogenid i et opløsningsmiddel, fordelagtigt i nærværelse af en base.
DK 168488 B1 16
Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til naturen af opløsningsmidlet til silylering, forudsat at det er indifferent overfor reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler i ndbefatter hydrocarboner, såsom hexan eller benzen,*chlorerede hydrocar-5 boner, såsom methylenchlorid eller chloroform, ethere, såsom diethylether, og polære opløsningsmidler, såsom tetrahydrofu-ran, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dime-thylsulfoxid eller pyridin.
10 Eksempler på foretrukne silyleringsmidler indbefatter sådanne med den almene formel Si(R’)(R1')(R1'')Z, hvori R', R*' og R' ' ' hver betegner en Ci_4~alkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenylgruppe, og Z betegner halogen eller en anden egnet kationisk modjon. Specif i kke eksempler på foretrukne silyle-15 ringsmidler er tri alky1 s i ly1ch1 or id, triarylsilylchlorid og silyltrifluormethansulfonater.
Silyleringen gennemføres typisk i nærværelse af en base, hvis natur ikke er kritisk, men generelt foretrækkes organiske ba-20 ser frem for uorganiske baser. Eksempler på baser, der kan anvendes, indbefatter 1ithiumsulfid, imidazol, pyridin, tri-ethylamin og dimethylaminopyridin, især imidazol.
Nogle si ly1 eringsreagenser, såsom hexamethyldisilazan, di-25 ethyltrimethylsilylamin samt andre, fungerer både som silyle-ri ngsmi ddel og ti 1vejebri nger samtidig deres egen base, og de kan benyttes til opfindelsen.
Esterifikation af 5-hydroxygruppen med en carboxylsyre eller 30 kulsyre kan udføres under anvendelse af den til ovenstående trin B beskrevne metode.
Der findes også procedurer til at muliggøre omdannelse af forbindelser, hvori -X-Y- har den ene af de'anførte betydninger, 35 til forbi ndel ser, hvori -X-Y- får den anden betydning. Sådanne procedurer er for eksempel beskrevet i europæisk patentskrift nr. 74.758.
DK 168488 B1 17
Med hensyn til udgangsmaterialerne, der er naturprodukter, kan disse foreligge i form af en enkelt isoleret forbindelse eller en blanding af to eller flere forbindelser, som kan benyttes uden separation. Eftersom blandinger af milbemycinerne Ag og 5 er let tilgængelige og let kan anvendes, kan disse for eksempel underkastes reaktionssekvensen uden separation.
Forbindelserne med formlen (I) har fortrinlig akaricid virkning overfor voksne og æg af den toplettede edderkopmide (Tetranychus), citrus rød mide (Panonychus), europæisk rød 10 mide (Panonychus) og rustmider, som er parasittiske overfor frugttræer, grøntsager og blomstrende planter, og overfor Ixo-didae, Dermanysside, Sarcoptidae og andre parasitter, der er parasittiske overfor dyr. Forbindelserne har endvidere virkning overfor Oestrus, Lucilia, Hypoderma og Gautrophilus, 15 lopper og lus blandt andre, som er parasit tiske overfor dyr og fugle, boliginsekter, såsom kakerlakker, stuefluer og andre insekter, samt forskellige skadelige insekter indenfor landbrugs- og havebrugsområdet, såsom bladlus, kålmøl og larver af Lepidoptera. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har 20 endvidere virkning overfor Meloidogyne, Bursaphelenchus, Rhizoglyphus og andre arter i jord.
Endvidere har forbindelserne med formlen I fortrinlig parasi-ticid virkning overfor endoparasitter på dyr og mennesker. Især er forbindelserne effektive ikke alene overfor nematoder, 25 som er parasittiske overfor husdyr, fjerkræ og sådanne husdyr som svin, får, geder, kvæg, heste, hunde, katte og høns, men også overfor parasitter hørende til Filariidae eller Setari-idae samt parasitter, der findes i fordøjelseskanalen, blodet og andre væv og organer hos mennesker.
30 Når forbindelserne med formlen I er bestemt til anvendelse til landbrugsmæssige og havebrugsmæssige formål, bringes de derfor til at indgå i præpara- DK 168488 B1 18 ter, der konventionelt anvendes til landsbrugsmæssige kemikalier, såsom puddere, befugtelige pulvere, emulgerbare koncentrater, vandige eller olieagtige suspensioner og aerosoler, ved blanding af dem med bærere eller om nødvendigt hvilke som 5 helst andre hjælpestoffer. Barerne kan være naturlige eller syntetiske og uorganiske eller organiske materialer, som inkorporeres i landbrugspræparater med henblik på at hjælpe den aktive bestanddel til at nå sit- målsted og til at gøre det lettere at lagre, transportere og håndtere den aktive bestand-10 del.
Som egnede faste bærere kan nævnes uorganiske materialer, såsom lerarter (for eksempel kaolinit, montmorillonit og atta- pulgit), tale, glimmer, pyrophylit, pimpsten, vermiculit, 15 gips, calciumcarbonat, dolom it, diatoméjord, magnesi umcarbonat, apatit, zeolit, kiselsyreanhydrid og syntetisk calciumsilikat, vegetabilske organiske materialer, såsom soyabønnepul-ver, tobakspulver, valnøddepulver, hvedemel, træmel, stivelse og krystallinsk cellulose, syntetiske eller naturlige højmole- 20 kylære forbindelser, såsom eumaronharpikser, jordolieharpik-ser, alkydharpikser, polyvinylchlorid, polyalkylenglycoler, ketonharpikser, estergummiarter, copalgummiarter og dammargum-miarter, voksarter, såsom carnaubavoks og bivoks, og urinstof.
25
Som egnede flydende bærere kan nævnes paraffiniske eller naphtheniske hydrocarboner, såsom petroleum, paraffinolie, spindelolie og hvid olie, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, eumen og methyl naphtha!en, chlorerede hydrocarboner, såsom carbontetrachlorid, chloro-30 form, trichlorethylen, monochlorbenzen og o-chlortoluen, ethe- re, såsom dioxan og tetrahydrofuran, ketoner, såsom acetone, methyl ethyl keton, diisobutylketon, cyklohexanon, acetophenon og isophoron, estere, såsom ethylacetat, amylacetat, ethylgly- colacetat, di ethyl engTyco1 acetat, di butyl maleat og di ethylsuc-3 5 cinat, alkoholer, såsom methanol, n-hexanol , ethylenglyeol, diethylenglyeol, cyklohexanol og benzylalkohol, etheralkoho-ler, såsom ethylenglycolethylether, ethylenglycolphenylether.
DK 168488 B1 19 diethylenglycolethylether og diethylenglycolbutylether, polære opløsningsmidler, såsom dimethylformamid og dimethylsulfoxid, samt vand.
5
Som egnede gasformige bærere kan nævnes luft, nitrogen, carbondioxid og Freon (varemærke)-gas. Disse gasser kan blandes med henblik på sprøjtning.
10 Med henblik på at forbedre sådanne egenskaber ved præparaterne som dispersion, emulgering, spredning, gennemtrængning og vedhæftning, kan om nødvendigt forskellige slags overfladeaktive midler og højmolekylære forbindelser til sættes, ved hjælp af hvilke præparaterne befugteligehed, vedhæftning og absorption 15 til dyr og plante kan forstærkes til forøgelse af effektiviteten .
Som overfladeaktive midler, der kan anvendes til emulgering, dispergering, befugtning, spredning, binding, desintegrations-20 styring og stabilisering af de aktive bestanddele, fluiditets-forbedring samt rusthindring kan anvendes hvilke som helst af i kke-ionisk, an i on i sk, kat ion i sk og amfotér type, men blandt disse anvendes sædvanligvis ikke-ioniske og/eller anioniske overfladeakt i ve midler. Som egnede ikke-ioniske overflade-25 aktive midler kan for eksempel nævnes polymerisationsadduk-terne af ethylenoxid med højere alkoholer, såsom laurylalko-hol, steraylalkohol og oelylalkohol, polymerisationsaddukterne af ethylenoxid med alkylphenoler, såsom isooctylphenol og no-nylphenol, polymerisationsaddukterne af ethylenoxid med alkyl-30 naphtholer, såsom buty 1naphthol og octylnaphthol, polymerisa-tionsaddukterne af ethylenoxid med højere fedtsyrer, såsom palmi tinsyre, stearinsyre og oliesyre, polymerisationsadduk-terne af ethylenoxid med mono- eller dialkylphosphorsyre, såsom steary1phosphorsyre og dilaurylphosphorsyre, polymerisa-35 tionsaddukterne af ethylenoxid med aminer, såsom dodecylamin og sterainamid, højere fedtsyreestere af polyalkoholer, såsom sorbitan, og pol ymer i sationsaddukterne af ethylenoxid dermed, og polymerisationsaddukterne af ethylenoxid med propylenoxid.
20 DK 168438 B1
Som egnede anioniske overfladeaktive midler kan for eksempel nævnes alkylsulfat(ester)salte, såsom natriumlaurylsulfat, og aminsalte af oleylalkoholsvovlsyreester, alkylsulfonater, såsom natriumsalt af sulforavsyredioctylester og natrium-2-5 ethylhexensulfonat, og arylsulfonater, såsom natriumisopropyl-naphthalensul fonat, natriummethylen-bis-naphthalensulfonat, natriumligninsulfonat og natriumdodecylbenzensulfonat.
Med henblik på forbedring af præparatets egenskaber og forøgelse af den biologiske virkning kan midlerne anvendes i kom-10 bination med højmolekylære forbindelser og andre hjælpestoffer, såsom kasein, gelatine, albumin, lim, natriumalginat, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose og polyvinylalkohol.
De ovenfor nævnte bærere og forskellige hjælpestoffer kan an-15 vendes alene eller i enhver ønsket kombination afhængigt af præparattypen, anvendelsesmålet og lignende faktorer.
Puddere kan for eksempel indeholde fra 1 til 25 vægt% aktiv bestanddel i almindelighed samt en fast bærer som resten.
Befugtelige pulvere kan for eksempel indeholde fra 10 til 90 20 vægt% aktiv bestanddel i almindelighed og en fast bærer samt dispergerende middel og befugtningsmiddel som resten. Om nødvendigt kan et beskyttende kolloidt middel; thixotropt middel og antiskummiddel tilsættes.
Emulgerbare koncentrater kan for eksempel indeholde fra 5 til 25 50 vægt% aktiv bestanddel generelt og fra 5 til 20 vægt% emul geringsmiddel samt en flydende bærer som resten. Om nødvendigt kan et antikorrosionsmiddel tilsættes.
Oliepræparater kan for eksempel indeholde fra 0,5 til 5 vægt% aktiv bestanddel generelt og en flydende bærer, såsom petro-30 leum, som resten.
DK 168488 B1 21
Aerosoler kan for eksempel indeholde fra 0/1 til 5 vægt% aktiv bestanddel generelt og eventuelt en parfume og en olieagtig og/eller flydende bærer som resten. Drivmidler, såsom fordråbet jordoliegas, en fluorcarbongas og carbondioxid kan være 5 påfyldt.
Efter at være sammensat på forskellig vis som ovenfor nævnt kan midlet effektivt påføres på de- afgrøder og husdyr, der er parasittiseret med skadelige insekter eller mider på rismarker, i frugtplantager og på højlandsmarker, ved behandling af 10 afgrøders stængler og blade, jorden eller husdyr ved en koncentration fra 0,5 til 100 ppm af den aktive bestanddel.
Når forbindelserne med formlen I tænkes anvendt til dyr og mennesker som et anthelmintisk middel, kan forbindelserne indgives oralt i form af drikke. Drikken *er sædvanligvis en 15 opløsning, suspension eller dispersion med et egnet ikke-tok-sisk opløsningsmiddel eller vand sammen med et suspenderings-middel, såsom bentonit, og et befugtningsmiddel eller enhver anden grundmasse. Almindeligvis indeholder drikken også et antiskumningsmiddel. Drikkesammensætningen indeholder generelt 20 fra omkring 0,01 til 0,5 vægt%, fortrinsvis fra 0,01 til 0,1 vægt% af den aktive bestanddel.
Når forbindelserne med formlen I skal gives til dyr i form af foder, kan forbindelserne anvendes ved homogen dispergering af dem i foder, som topdressing eller i pilleform. Med henblik på 25 opnåelse af den ønskede anthelmintiske virkning bør den aktive bestanddel generelt være til stede i en mængde fra 0,0001 til 0,02% som slutindholdet.
Forbindelserne med formlen I kan også administreres parente-ralt til dyr ved injektion i for-maven, muskler, luftrør eller 30 ved subkutan injektion, opløst eller dispergeret i en flydende bærergrundmasse. Til den parenterale administration kan de aktive forbindelser fortrinsvis blandes med en egnet vegetabilsk DK 168488 B1 22 olie, såsom jordnøddeolie eller cottonolie. En sådan præparat-sammensætning indeholder generelt fra 0,05 til 50 vægt% af den aktive bestanddel.
Forbindelserne med formlen I kan også administreres lokalt ved 5 blanding af dem med en egnet bærer, såsom dimethylsulfoxid eller et hydrocarbonopløsningsmiddel. Denne præparattype kan påføres direkte på overfladen af dyrekroppen ved anvendelse af en spray eller ved direkte injektion.
Den mest egnede orale dosering til opnåelse af det bedste re-10 sultat afhænger af dyrearten, der skal behandles, og typen og graden af parasittisk infektion. Generelt er dosen fra 0,01 til 100 mg, fortrinsvis fra 0,5 til 50,0 mg per 1 kg af dyrets legemsvægt. Dosen kan gives enkeltvis eller som flere delte doser i et relativt kort tidsrum, såsom fra 1 til 5 dage.
15 Den foreliggende opfindelse illustreres mere detaljeret ved hjælp af de følgende eksempler.
rev-ggfflptai i.
Milbemyciner or·^, a13 og (forbindelser nr. 1, 2 og 3) 20 milbemycin grundstofanalyse (%): C=68,83, H=8,32, molekylvægt: 626 (målt ved elektronbombardement-massespektrum. Det samme gælder i det følgende) .
molekylær formel: 25 specifik drejning: [a]^3 = + 104,3° (C=l,05, CHClj) (målt ved anvendelse af natrium-D-linien. Det samme gælder i det følgende) .
DK 168488 B1 23 UV absorptionsspektrum: Xmax (CH30H) nm (E1*, cm"l): 230 (sh), 238 (990), 244 (990), 252 (sh) 5 IR absorptionsspektrum: i>max (KBr) cm'1: 3450, 2950, 1715, 1650, 1450, 1380, 1330, 1270, 1220, 1180, 1160, 1140, 1090, 1080, 1050, 1020, 990, 940, 850 10 proton-kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3, 270 MHz): 1,90 (3H, singlet, trans-CH3-C(CH3)=CH-C00-) 2,15 (3H, singlet, cis-CH3-C(CH3)=CH-C00-) 3,27 (IH, dublet af kvartetter, C25H) 15 4,00 (IH, dublet, J=6Hz, C6H) 4,65-4,90 (4H, multiplet, C26H, C27H) elektronbombardement-massespektrum: 20 m/z= 626 (M+) , 558, 526, 508, 400, 181 , 153 HPLC-retentionstid: 13,4 minutter (ODS, H-2151, 6 x 150 mm,
Senshu Co., fremkaldende opløsningsmiddel 80% acetoni-tril/vand, strømningshastighed 1,5 ml/min·., måling ved UV 240 o (% nm. De samme betingelser gælder i det følgende), milbemycin aj3 grundstofanalyse (%): C=67,41, H=8,12 30 molekylvægt: 640 molekylær formel: 03γΗ5209 35 specifik drejning: [a]23 = + 91,6° (C=0,89, CHC13) UV absorptionsspektrum: Xmax (CH3OH) nm (EU, Cm“l): 230 (sh), 237 (805), 245 (795), 253 (sh) DK 168488 B1 24 IR absorptionsspektrum: vmax (K B r) cm“l: 3500, 2950, 1720, 1650, 1450, 1380, 1340, 1310, 1270, 1210, 1180, 1140, 1115, 1095, 1050, 990, 960, 940, 860 5 proton-kernemagnetisk resonanspektrum (CDCI3, 270 MHz): 1,07 (3H , triplet, CH3CH2-C (CH3 ) =_CH-C00-) 2,16 (3H, singlet, CH3-C(C2H5)=CH-C00-) 10 3,27 (IH, dublet af kvartetter, C25H) 4.00 (IH, dublet, J=6Hz, C6H) 4,65-4,90 (4H, multiplet, 02βΗ, C27H) elektronbombardement-massespektrum: 15 m/z= 628 (M+), 526, 508, 276, 181, 153 HPLC-retentionstid: 16,4 minutter 20 milbemycin a\n grundstofanalyse (%): C=67,62, H=7,84 molekylvægt: 640 25 molekylær formel: C37H52O9 specifik drejning: [a]23 = + 96,1° (0=1,14, CHC13) 30 UV absorptionsspektrum: Xmax (CH3OH) nm (E^, cm~l): 230 (sh), 237 (800), 244 (810), 253 (sh) proton-kernemagnetisk resonanspektrum (CDC13, 270 MHz): 35 3,09 (IH, dublet af tripletter, J=2,4, 9,3 Hz, C25H) 4.00 (IH, dublet, J=6,6 Hz, CqH) 4,64-4,88 (4H, multiplet, 026^, C27H) 5,81 (IH, bred singlet, C3H) DK 168488 B1 25 IR absorptionsspektrum: pmax (KBr) cm-1: 3450, 2950, 1720, 1650, 1450, 1380, 1340, 1270, 1220, H80, 1140, 1100, 1060, 1030, 990, 960, 860 5 el ektronbombardement-massespektrum: m/z= 640, 540, 522 , 276, 263, 195-, 167 10 HPLC-retentionstid: 18,0 minutter Eksempel 2 15 Milbemycin 0^4 (forbindelse nr. 3) 2,5 ml 68% hydrogenf1uorid i pyridin blev sat til en opløsning 20 af 302,8 mg 5-0-t-buty1dimethy1 si lyImi1bemycin 0^4 i 15 ml acetonitril, der var kølet til 0°C, hvorpå blandingen omrørtes i 2,5 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev cirka 300 mg kaliumcarbonat og vand sat til reaktionsblandingen i nævnte orden, og blandingen blev derpå ekstraheret med chloroform. 25 Ekstrakten tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes ved inddampning. Resten blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel til opnåelse af 232,2 mg af titelforbindelsen (90% udbytte), hvis egenskaber svarede til egenskaberne hos det i eksempel 1 karakteriserede milbemycin a^.
30
Eksempel ^ 26-(2-butenoyloxy)mi1bemycin A4 35 (forbindelse nr. 5) 24 μΐ pyridin og 39 μΐ 2-butenoylchlorid blev sat til en opløsning af 150 mg 26-hydroxy-5-0-t-butyldimethylsilylmiIbe- DK 168488 B1 26 mycin A4 i 2 ml me t hy 1 ench 1 ori d, der var kølet til 0°C, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i is-vand og ekstraheredes med ethyl-acetat. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat og ® koncentreret ved inddampning. Resten opløstes i 4 ml acetoni-tril, som derpå blev kølet til 0°C. 0,5 ml 58% hydrogenfluorid i pyridin blev sat til opløsningen, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen udhældt i is-vand og ekstraheret med 10 ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes ved inddampning. Resten blev renset ved hjælp af præparativ tyndt!agskromatografi til opnåelse af 66,5 mg af ti te 1forbi ndel sen (48% udbytte).
15
Massespektrum (El-metode, m/z): 626 (M+), 540, 522, 414, 264, 245, 191, 167, 151 20
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 1,99 (3H, dublet af dubletter, J = 6,9, 1,6 Hz, CH-CH3 = CH-C00-) 3,08 (IH, dublet af tripletter, J=2,4, 9,3 Hz, C25H) 4,84 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 25 5,87 (IH, kvartet af dubletter, J=l,6, .15,3 Hz, CH-CH3=CH-C00-) 7,03 (IH, kvartet af dubletter, J=6,9, 15,3 Hz, CH-CH3=CH-C00-) 30 , .
Eksempel 4
26-(3-methyl-2-butenoyloxy)milbemycin D
(forbindelse nr. 16) 35 0,15 ml 3-methyl-2-butenoylchlorid blev sat til en opløsning af 177,3 g 26-hydroxy-5-0-t-buty1 dimethyl si ly1 mi 1bemyci n D og 0,1 ml pyridin i 15 ml methylenchlorid, der var kølet til 0°C. Blandingen omrørtes derpå i 2 timer. Reaktionsblandingen blev DK 168488 B1 27 udhældt i en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbo-nat og ekstraheret med methy1ench1 or id. Ekstrakten tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes ved inddamp-ning. Resten opløstes i 10 ml acetonitril, som derpå køledes 5 til 0°C. 1 ml 68% hydrogenfluorid i py rid in blev sat til opløsningen, og blandingen omrørtes i 2 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen udhældt i en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med et hyl acetat. Ekstrakten tørredes over vandfrit mag-10 nesiumsulfat og koncentreredes ved inddampning. Resten blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel til opnåelse af 144,7 mg af titelforbi ndel sen (86% udbytte).
Massespektrum (El-metode, m/z): 15 654 (M+) , 618, 554 , 428, 410, 356
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 20 3,07 (IH, bred dublet, J=7,7 Hz, C25H) 4,48 (IH, bred dublet, J=4,0 Hz, C5H) 4,68 (IH, dublet, J=14,7 Hz, C26H) 4,79 (IH, dublet, J=14,7 Hz, C2gH) 25 De efterfølgende forbindelser blev fremstilles i det væsentlige ved at følge enhver af de pågældende metoder, der er beskrevet i eksemplerne 2 til 5.
Eksempel 5 30 26-(2-methyl-2-butenoyloxy)milbemycin A4 forbindelse nr. 6 35 Massespektrum (El-metode, m/z): 640 (M+) , 604, 540, 522, 414
Kernemagnetisk resonanspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): DK 168488 B1 28 1,80 (3H, dublet, J = 7,2 Hz, CH3-CH=C(CH3)-C00-) 1.85 (3 H, singlet, CH3-CH=C(CH^)-C00-) 3,08 (IH, dublet af tripletter, J=2,4, 9,3 Hz, C25H) 5 4,73 (IH, dublet, J=13,7 Hz, C26H)
Eksempel 6 26-(2-hexenoyloxy)miIbemycin A4 10 forbindelse nr. 7
Massespektrum (El-metode, m/z): 15 654 (M+), 618, 522, 504, 414, 396
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 0,93 (3H, triplet, J=7,3 Hz, CH-CH3CH2CH2CH-COO-) 20 4,02 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C2eH) 4.86 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 7,01 (IH, triplet af dubletter, J=6,9, 15,7 Hz, C3H7-CH-CH-C00-) 25 Eksempel 7 2 6-(4-methyl-2-pentenoyloxy)mi 1bemyciη A4 forbindelse nr. 8 30
Massespektrum (El-metode, m/z): 654 (M+), 618, 522, 414, 396 35 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3, δ ppm): 1.07 (6H, dublet, J = 6,9 Hz, (CH^) 2CH-CH = CH-C00-) 3.08 (IH, dublet af tripletter, J=2,4, 9,3 Hz, C25H) 4,72 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 29 DK 168488 B1 4,86 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 6,99 (IH, dublet af dubletter, J=6,5, 15,7 Hz, (CH3)2CH-CH= CH-COO- ) 5
Eksempel ^ 26-(3-hexenoy1oxy)mi 1bemyciη A4 forbindelse nr. 9 10
Massespektrum (El-metode, m/z): 654 (M+), 414, 279, 195, 167 15
Kernemagnetisk resonanspektrum (270 MHz, CDCI3, δ ppm): 3,07 (2H, dublet, J=6,4 Hz, C2H5-CH=CH-CH2-C00-) 4,68 (IH, dublet, J=12,9 Hz, C26H) 4,79 (IH, dublet, J=12,9 Hz, C26H)
u U
Eksempel 9 26-(4-pentenoyloxy)miIbemycin A4 25 forbi ndel se nr. 10
Massespektrum (El-metode, m/z): 640 {M+), 604, 522, 264, 195, 167 30
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 3,07 (IH, dublet af tripletter, J=2,4, 9,3 Hz, C25H) 4,69 (IH, dublet, J=13,7 Hz, C26H) 4,79 (IH, dublet, J=13,7 Hz, C26H) 4,99-5,10 (2H, multiplet, CH2=CH-CH2CH2-COO-) 35
Eksempel 10 30 DK 168488 B1 26-cinnamoyloxymiΊbemycin D 5 forbindelse nr. 11 Massespektrum (El-metode, m/z): 10 688 (M+), 652, 276, 195, 167
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 3.07 (IH, dublet af tripletter, J = 2,4 , 9,7 Hz, C25H) 15 4,81 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 4,89 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 6,47 (IH, dublet, J=16,l Hz, Ph-CH=CH-C00r) 7,72 (IH, dublet, J=16,1 Hz, Ph-CH=CH-C00-)
20 Eksempel H
26-p-chlorcinnamoy1oxymilbemycin forbindelse nr. 12 25
Massespektrum (El-metode, m/z): 722 (M+), 704, 540, 522, 504 30 Kernemagnetisk resonanspektrum (270 MHz, CDClø, δ ppm): 3.07 (IH, dublet af tripletter, J=2,4, 8,9 Hz, C25H) 4,81 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 4,93 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 35 6,44 (IH, dublet, J = 16,l Hz, p-Cl-Ph-CH = CH-C00-) 7,67 (IH, dublet, J=16,l Hz, p-Cl-Ph-CH=CH-C00-)
Eksempe1 12 31 DK 168488 B1 56-0-propionyl-2-(3-methyl-2-butenoyloxy)niilbemycin A4 5 forbindelse nr. 14
Massespektrum (El-metode, m/z): 10 696 (M+), 604, 504, 414, 396, 356, 264, 195, 167, 151
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 1,15 (3H, triplet, J=7,6 Hz, CH3CH2C0-) 15 2,40 (2H, kvartet, J=7,6 Hz, CH3CH2CO-) 3,07 (IH, bred triplet, J = 8,0 Hz, C25H) 4,11 (IH, dublet, J=6,0 Hz, C6H) 4,50-4,76 (4H, multiplet, C26H, C27H) 5,65-5,95 (5H, multiplet, C3H, C5H, CgH, C10H, (CH3)2C=CH- 20 C00-)
Eksempel 13 5-0-ethoxycarbony1-2-(3-methy1-2-butenoy1oxy)mi 1bemyciη A4 25 forbindelse nr. 15
Massespektrum (El-metode, m/z): 30 712 (M+), 414, 396, 264, 195, 167, 151
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 1,31 (3H, triplet, J = 7,l Hz, CHgCH^COO-) 35 3,07 (IH, dublet af tripletter, J=2,4, 8,9 Hz, C25H) 4,14 (IH, dublet, J=6,l Hz, C6H) 4,19 (2H, kvartet, J = 7,l Hz, CH3CH20C00-) ' 4,57-4,76 (4H, multiplet, C26H, C27H) 5,54 (IH, dublet af dubletter, J=l,6, 6,1 Hz, C5H)
Eksempel 14 32 DK 168488 B1 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)ivermectin Bja 5 forbindelse nr. 17
Massespektrum (FAB-metode, triethanolamin tilsat, m/z): 1014, 992, 978, 962, 934, 878, 830, 299, 194 Kernemagnetisk resonanspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 3,07-3,29 (3H, multiplet, C4'H, C4'«H, C25H) 15 3,35 (IH, singlet, C2H) 3.48 (6H, singlet, to -OCH3) 3,97 (IH, dublet, J=6,l Hz, C6H) 4.49 (IH, bred singlet, C5H) 4,69 (2H, bred singlet, C27H) 20 4,97 (IH, bred dublet, J = 7,3 Hz, C15H)
Eksempel 15 26-(3-methyl-2-butenoyloxy) S-541A 25 forbindelse nr. 20
Massespektrum (El-metode, m/z): 30 710 (M+), 592, 523, 468, 448, 423, 376
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13, δ ppm): 3*75 (IH, dublet, J=10,9 Hz, C25H) 35 4,67 (ih, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 4»82 (IH, dublet, J=13,3 Hz, C26H) 5»20 (IH, dublet, J=8,9 Hz, C32H)
Eksempel 16 33 DK 168488 B1
Aktivitetsforsøg: voksne mider
Prøveopløsninger blev fremstillet, der hver indeholdt 0,3 ppm, 1 ppm eller 3 ppm af individuelle forbindelser fremstillet 5 ifølge opfindelsen eller af et af tre kontrolmidler (milbemy-cin C, en blanding af milbemycin og milbemycin Cder er beskrevet i japanske patentskrift nr. 29742-84, 26-acetoxymil-bemycin A4, eller 26-acetoxyavermectin B^a), og 0,01% sprede-middel.
10 Toplettede edderkopmider (Tetranychus urticae), der er følsomme overfor organiske phosphorholdige insekticider, blev podet på foderplanters (Vigna sinensis Savi) primærblad. En dag efter podning blev 7 ml af den ovenfor nævnte prøveopløsning ved hjælp af en rotationssprøjte (Mizuho Seisakusho Co.) Λ 15 sprøjtet til frembringelse af en sprøjtemængde på 3,5 mg/cm blad. Efter at være besprøjtet lod man bladet opbevare i et rum, der blev holdt ved 25°C. Efter tre dage blev det ved hjælp af et dobbeltmikroskop undersøgt, om de voksne insekter døde eller ikke døde, og dødeligheden (%) blev beregnet. Ne-20 denstående tabel viser resultaterne.
DK 168488 Bl 34
Forbindelse nummer Dødelighed (%) 3 ppm 1 ppm 0,3 ppn 1 (<x1±) 100 100 93,0 2 (or13) 100 95,6 77,3 5 3 (a14) 100 100 100 5 100 100 54 6 ' * 100 100 55 7 ' 100 100 61 8 100 100 51 10 9 100 100 50 10 100 100 44 11 100 100 40 12 100 100 55 14 100 100 65 15 15 100 100 60 16 100 100 57 17 100 100 53 20 100 100 59 C1 + C2 100 100 28 20 26-acetoxymilbemycin A4 92 81 23 26-acetoxyavermectin B^a 83 65 15 •
Eksempel 17
Aktivitetsforsøg: mideæg
Prøveopløsninger blev fremstillet, der hver indeholdt 1 ppm 25 eller 3 ppm af individuelle forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen eller af et af tre kontrolmidler (milbemycin C, en blanding af milbemycin C-^ og milbemycin C2, som er beskrevet i japansk patentskrift nr. 29742-84, 26-acetoxymilbemycin A4, eller 26-acetoxyavermectin B^a), og 0,01% spredemiddel.
3 0 Voksne toplettede hunedderkoppemider lod man lægge æg på foderplanters primærblad. De voksne mider blev fjernet til opnåelse af forsøgsblade, der hver bar cirka 50 æg.
DK 168488 B1 35 På lignende måde som den i det foregående eksempel nævnte blev prøveopløsningen påført på forsøgsbladet. Efter opbevaring i to uger i et rum, der blev holdt ved 25°C, blev antallet af uklækkede æg talt, og andelen af uklækkede æg (%) blev bereg-5 net.
Den efterfølgende tabel viser resultaterne.
Forbindelse nummer Ovicidal virkning (%) 3 ppm 1 ppm 1 (ori;L) 94 51 10 2 (a13) 94 71 3 (a14) 95 57 5 94-45 6 62 33 7 77 50 15 8 55 23 10 53 23 14 82 41 15 63 20 16 67 21 20 19 43 20 C2 + C2 2,7 2,1 26-acetoxymilbemycin A4 31 12 26-acetoxyavermectin B-^a 4,2 2,4
Det viste sig således, at de hidtil ukendte milbemyciner frem-25 stillet ifølge den foreliggende opfindelse udviste en høj akaricid virkning overfor voksne mider i en så lav koncentration som 0,3 ppm og også havde nyttig ovicidal virkning.
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en parasi ticid macro-5 lidforbindelse med formlen (I): • ' , iH3 n X/YVH3 i« ΊΓ^Τ >°Λι CHiS| t % v° m CQ T, CH2OCO-(CB2)n-C(R6)=C^ 8 OR3 R 20 hvori: -X-Y- er -CH2-CH2- eller -CH2-CH0H-, Ri er en methyl gruppe, en ethylgruppe, en isopropylgruppe, en 25 see.-buty1 gruppe eller en gruppe med formlen -C(CH3)=CHCH(CH3)2, n er 0, 1 eller 2, R6 og R? hver er hydrogen eller en methyl-gruppe, og R8 er et hydrogenatom, en Ci_4-al kyl gruppe, en phe-nylgruppe eller en phenyl gruppe, der er substitueret med et 30 halogenatom, R3 betyder hydrogen, alkanoyl eller alkoxycarbony1, og R4 er et hydrogenatom eller en a-L-oleandrosyl-α-L-o1eandro-35 sy 1oxygruppe, med det forbehold, at R4 betegner et hydrogen atom, når gruppen R* er en methyl gruppe, en ethylgruppe eller en gruppe med formlen -C (CH3)=CHCH(CH3)2, kendeteg- DK 168488 B1 37 net ved, at nævnte forbindelse opnås ved es ter ifi kat i on af forbindelsen med formlen (III): ch3 OT YCH3
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er en methylgruppe, en ethylgruppe eller en isopropylgrup- 20 pe, og at R2 er et hydrogenatom.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er en isopropylgruppe eller en sec.-butylgruppe, og at R2 er en a-L-oleandrosyl-a-L-oleandrosyloxygruppe. 25
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er en gruppe med formlen -C(CH3) =CHCH(CH3)2, og R2 er et hydrogenatom.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at - (CH2)n-(R5)C=C(R4) (R8) er en gruppe med formlen -CH = C-(CH3)(Rl°) , hvori Rl° er en methylgruppe eller en ethylgruppe. 5 2
5 XX^r1 CH3 II I N °V'° jL°X
0 CH20H
10 OR1 lim hvori -X-Y-, r1, R1 og R2 3 er som ovenfor defineret, under anvendelse af en syre med formlen (R8)(R4)C=C(R5)-(CH2)nCOOH 15 eller et reaktivt derivat deraf, hvori n, R5, R? og R8 er som ovenfor defineret.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 3 -X-Y- er -CH2~CH2“/ R* er en methylgruppe eller en ethyl 4 pe, og R1 og R2 er hydrogenatomer. 5 gruppe, -(CH2)n-(R5)C=C(R7)(R8, er en 2-methy1-1-propenylgrup- DK 168488 B1 38
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelserne med formlen (I) er valgt blandt følgende forbindelser: 5 26-(3-methy1-2-butenoy1oxy)mi 1bemyciη A3, 26-(3-methy1-2-pentenoy1oxy) mi 1bemyc i n A3, 2 6-(3-methyl -2-butenoy1oxy)mi 1bemyci η A4, 26-(2-butenoyloxy)miIbemycin A4,-2 6-(2-methyl-2-butenoy1oxy}mi 1bemyci η A4, 10 26-(2-hexenoy1oxy)mi 1bemyci η A4, 26-(4-methyl-2-pentenoyloxy)milbemycin A4, 26-(3-hexenoyloxy)miIbemycin A4, 26-(4-pentenoyloxy)miIbemycin A4, 26-cinnamoyloxymi1bemyciη A4, 15 26-p-chlorcinnamoyloxymilbemycin A4f 5-0-propionyl-2-(3-methyl-2-butenoy1oxy)mi1bemycin A4, 5-0-ethoxycarbonyl-2-(3-methy1-2-butenoy1oxy)mi 1bemyci η A4, 20 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)milbemycin D, 2 6-(3-methy1-2-butenoy1oxy)ivermeeti η Βχ3, 23-deoxy-26-(3-methyl-2-butenoy1oxy) S-541A, og 26-(3-methy1-2-butenoy1oxy) S-541A.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (I) er valgt blandt følgende forbi ndel ser: 26-(3-methyl-2-butenoy1oxy)mi 1bemyci η A3, 30 26-(3-methy1-2-pentenoy1oxy)mi 1bemyciη A3, 2 6-(3-methy1-2-butenoy1oxy)mi 1bemyc in A4, 2 6-(2-hexenoyloxy)mi1bemyci η A4, 26-(4-methyl-2-pentenoy1oxy)mi 1bemyci η A4, 26-(4-pentenoyloxy)miIbemycin A4r 35 26-cinnamoyloxymi1bemyci η A4, 5-0-propionyl-2-(3-methyl-2-butenoyloxy)milbemycin A4, 5-0-ethoxycarbony1-2-(3-methyl-2-butenoy1oxy)miIbemycin A4, 39 DK 168488 B1 26-(3-methy1-2-butenoy1oxy)mi 1bemycin D, . 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)ivermectin Bja, 23-deoxy-26-(3-methyl-2-butenoy1oxy) S-541A, og 5 26-(3-methy1-2-butenoy1oxy) S-541A
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (I) ' er valgt blandt følgende forbi ndeIser: 10 26-(3-methyl-2-butenoy1oxy)miIbemycin A3, 26-(3-methyl-2-pentenoyloxy)milbemycin A3, 2 6-(3-methy1-2-butenoy1oxy)mi 1bemyci η A4, 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)miIbemycin D, 15 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)ivermectin Bla, 23-deoxy-26-(3-methy1-2-butenoyloxy) S-541A, og 26-(3-methyl-2-butenoyloxy) S-541A. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29545286 | 1986-12-11 | ||
JP61295452 | 1986-12-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK653287D0 DK653287D0 (da) | 1987-12-11 |
DK653287A DK653287A (da) | 1988-06-12 |
DK168488B1 true DK168488B1 (da) | 1994-04-05 |
Family
ID=17820769
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK653287A DK168488B1 (da) | 1986-12-11 | 1987-12-11 | Fremgangsmåde til fremstilling af en parasiticid macrolidforbindelse |
DK090393A DK168994B1 (da) | 1986-12-11 | 1993-08-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af en parasiticid macrolidforbindelse |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK090393A DK168994B1 (da) | 1986-12-11 | 1993-08-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af en parasiticid macrolidforbindelse |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5008191A (da) |
EP (1) | EP0274871B1 (da) |
KR (1) | KR960013079B1 (da) |
CN (2) | CN1020114C (da) |
AR (1) | AR243528A1 (da) |
AT (1) | ATE73805T1 (da) |
AU (1) | AU605218B2 (da) |
BR (1) | BR8706745A (da) |
CA (1) | CA1338050C (da) |
DE (1) | DE3777604D1 (da) |
DK (2) | DK168488B1 (da) |
EG (1) | EG18720A (da) |
ES (1) | ES2033325T3 (da) |
GR (1) | GR3004882T3 (da) |
HU (1) | HU198723B (da) |
IL (1) | IL84801A (da) |
NZ (1) | NZ222884A (da) |
OA (1) | OA08698A (da) |
PH (1) | PH26780A (da) |
PT (1) | PT86350B (da) |
RU (1) | RU1836426C (da) |
SU (1) | SU1604159A3 (da) |
ZA (1) | ZA879279B (da) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0254583B1 (en) * | 1986-07-24 | 1994-09-07 | Beecham Group Plc | Parasiticidal milbemycin derivatives, a process for their production, and compositions containing the same |
AR243528A1 (es) * | 1986-12-11 | 1993-08-31 | Sankyo Co | Procedimiento para preparar compuestos de macrolida y un procedimiento para producir con los mismos una composicion parasiticida. |
US5212322A (en) * | 1986-12-11 | 1993-05-18 | Sankyo Company, Limited | Macrolide compounds, their preparation and their use |
AU615921B2 (en) * | 1987-07-07 | 1991-10-17 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Antibiotic ksb-1939 compounds and production process thereof as well as pesticidal agents containing same |
NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
IT1255135B (it) * | 1992-05-05 | 1995-10-20 | Principio attivo a base di avermectine, ceppo e procedimento per la sua preparazione e composizione veterinaria che lo contiene. | |
US5364623A (en) * | 1993-04-30 | 1994-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic produced by Bacillus subtilis ATCC 55422 capable of inhibiting bacteria |
US5362863A (en) * | 1993-09-29 | 1994-11-08 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4"-amino avermectin compounds |
JP2003501358A (ja) * | 1999-05-26 | 2003-01-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 4置換ミルベマイシン誘導体 |
JP4373080B2 (ja) * | 2002-12-24 | 2009-11-25 | 三井化学アグロ株式会社 | ミルベマイシン類の精製法 |
EP2886640A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-24 | Riga Technical University | Process for isolation of milbemycins A3 and A4 |
CN103833811A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-06-04 | 武汉大学 | 一种阿维菌素衍生物及其制备方法 |
CN106148215B (zh) * | 2015-03-27 | 2019-06-14 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种链霉菌及其生产米尔贝霉素a4的方法 |
CN106148216B (zh) * | 2015-03-27 | 2019-06-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种链霉菌及其生产米尔贝霉素a3的方法 |
CN104860961B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-08-04 | 新宇药业股份有限公司 | 一种制备5‑氧(对‑硝基苯甲酰)‑尼莫克汀的方法 |
CN109516996B (zh) * | 2018-11-26 | 2021-12-17 | 山东农业大学 | 一种大环内酯类衍生物、其合成及应用 |
CN117568205A (zh) * | 2023-10-12 | 2024-02-20 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一株米尔贝霉素高产菌株及其应用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3984564A (en) * | 1972-06-08 | 1976-10-05 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances B-41, their production and their use as insecticides and acaricides |
US4429042A (en) * | 1978-09-08 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds |
US4378353A (en) * | 1981-02-17 | 1983-03-29 | Merck & Co., Inc. | Novel C-076 compounds |
US4412991A (en) * | 1981-08-28 | 1983-11-01 | Merck & Co., Inc. | 22-Hydroxy derivatives of C-076 compounds, pharmaceutical compositions and method of use |
NZ201681A (en) * | 1981-09-03 | 1985-11-08 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives and parasiticidal compositions |
US4415669A (en) * | 1981-12-07 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Substance and process for its production |
US4582852A (en) * | 1983-11-02 | 1986-04-15 | Ciba-Geigy Corporation | 14- and 15-hydroxy milbemycin derivatives for controlling plant and animal parasites |
US4547491A (en) * | 1984-07-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use |
HUT39739A (en) * | 1984-12-04 | 1986-10-29 | Ciba Geigy Ag | Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof |
NZ215917A (en) * | 1985-05-02 | 1989-10-27 | Merck & Co Inc | 22-oh milbemycin derivatives and parasiticidal compositions |
GB8606123D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8606120D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB8606116D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
EP0254583B1 (en) * | 1986-07-24 | 1994-09-07 | Beecham Group Plc | Parasiticidal milbemycin derivatives, a process for their production, and compositions containing the same |
AR243528A1 (es) * | 1986-12-11 | 1993-08-31 | Sankyo Co | Procedimiento para preparar compuestos de macrolida y un procedimiento para producir con los mismos una composicion parasiticida. |
ES2053797T3 (es) * | 1987-02-04 | 1994-08-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento microbiano para la obtencion de derivados de milbemicina. |
AU615921B2 (en) * | 1987-07-07 | 1991-10-17 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Antibiotic ksb-1939 compounds and production process thereof as well as pesticidal agents containing same |
JPH01197488A (ja) * | 1988-02-02 | 1989-08-09 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | 生理活性物質ksb−1939化合物及びその製造法 |
JPS6429378A (en) * | 1987-07-23 | 1989-01-31 | Kumiai Chemical Industry Co | Physiologically active substance and production thereof |
JPH01272587A (ja) * | 1987-10-09 | 1989-10-31 | Microbial Chem Res Found | マクロライド抗生物質mi198物質及びその製造法、並びに線形動物又は節足動物の殺滅剤 |
-
1987
- 1987-11-04 AR AR87309553A patent/AR243528A1/es active
- 1987-12-10 EG EG71687A patent/EG18720A/xx active
- 1987-12-10 RU SU4203955A patent/RU1836426C/ru active
- 1987-12-10 US US07/131,413 patent/US5008191A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 ZA ZA879279A patent/ZA879279B/xx unknown
- 1987-12-11 EP EP87310933A patent/EP0274871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-11 BR BR8706745A patent/BR8706745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 DK DK653287A patent/DK168488B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 AT AT87310933T patent/ATE73805T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 NZ NZ222884A patent/NZ222884A/en unknown
- 1987-12-11 PT PT86350A patent/PT86350B/pt unknown
- 1987-12-11 IL IL84801A patent/IL84801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 HU HU875602A patent/HU198723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 ES ES198787310933T patent/ES2033325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-11 KR KR1019870014199A patent/KR960013079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 PH PH36205A patent/PH26780A/en unknown
- 1987-12-11 AU AU82479/87A patent/AU605218B2/en not_active Ceased
- 1987-12-11 OA OA59240A patent/OA08698A/xx unknown
- 1987-12-11 DE DE8787310933T patent/DE3777604D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-11 CN CN87108339A patent/CN1020114C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-11 CA CA000554084A patent/CA1338050C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-23 SU SU4613316A patent/SU1604159A3/ru active
-
1992
- 1992-03-27 CN CN92102223A patent/CN1028530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-11 GR GR920401225T patent/GR3004882T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-04 DK DK090393A patent/DK168994B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880007740A (ko) | 1988-08-29 |
DK168994B1 (da) | 1994-07-25 |
IL84801A0 (en) | 1988-06-30 |
AR243528A1 (es) | 1993-08-31 |
ATE73805T1 (de) | 1992-04-15 |
NZ222884A (en) | 1992-02-25 |
DE3777604D1 (de) | 1992-04-23 |
PT86350A (en) | 1988-01-01 |
SU1604159A3 (ru) | 1990-10-30 |
DK90393A (da) | 1993-08-04 |
OA08698A (en) | 1989-03-31 |
PH26780A (en) | 1992-10-13 |
HU198723B (en) | 1989-11-28 |
EG18720A (en) | 1993-12-30 |
DK653287D0 (da) | 1987-12-11 |
KR960013079B1 (ko) | 1996-09-30 |
HUT45982A (en) | 1988-09-28 |
DK653287A (da) | 1988-06-12 |
ES2033325T3 (es) | 1993-03-16 |
CN1028530C (zh) | 1995-05-24 |
CN87108339A (zh) | 1988-07-13 |
CA1338050C (en) | 1996-02-13 |
PT86350B (pt) | 1990-11-07 |
AU605218B2 (en) | 1991-01-10 |
GR3004882T3 (da) | 1993-04-28 |
BR8706745A (pt) | 1988-07-19 |
EP0274871B1 (en) | 1992-03-18 |
US5008191A (en) | 1991-04-16 |
EP0274871A1 (en) | 1988-07-20 |
RU1836426C (ru) | 1993-08-23 |
AU8247987A (en) | 1988-06-23 |
CN1020114C (zh) | 1993-03-17 |
CN1064866A (zh) | 1992-09-30 |
IL84801A (en) | 1992-02-16 |
DK90393D0 (da) | 1993-08-04 |
ZA879279B (en) | 1989-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK168488B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en parasiticid macrolidforbindelse | |
EP0342710B1 (en) | Macrolide compounds, their preparation and their use | |
FI118471B (fi) | Markfortiini- ja paraherkvamidiyhdisteet | |
DE69622564T2 (de) | Synthetische modifizierung von spinosyn-verbindungen | |
JP5046116B2 (ja) | 4”位が置換されたアベルメクチンと4’位が置換されたアベルメクチン単糖 | |
US5262400A (en) | 4α-substituted avermectin derivatives | |
DK160992B (da) | Antibiotiske makrolidforbindelser, praeparater indeholdende disse, fremgangmaader til fremstilling af forbindelserne samt fremgangsmaade til anvendelse af forbindelserne eller praeparaterne | |
IE862443L (en) | Fused oxygen heterocyclics | |
JP2648147B2 (ja) | マクロライド化合物 | |
DK164912B (da) | Milbemycin-5-carbonatderivater, og anthelmintiske, akaracide og insekticide midler med indhold heraf | |
EP0238258B1 (en) | Macrolide compounds | |
EP0241146B1 (en) | Macrolide compounds | |
KR940006632B1 (ko) | 마크롤라이드의 제조방법 | |
EP0448243B1 (en) | Milbemycin ether derivatives, their preparation and their therapeutic and agrochemical uses | |
JP2007246462A (ja) | 3,4−ジヒドロミルベマイシン誘導体及びその製造方法 | |
KR960006390B1 (ko) | 마크롤리드 화합물 | |
US5212322A (en) | Macrolide compounds, their preparation and their use | |
KR960006387B1 (ko) | △²²-ll-f28249의 유도체, 그 사용 방법 및 조성물 | |
US5336789A (en) | Macrolide compounds | |
DK171255B1 (da) | Makrolidforbindelser, præparater indeholdende forbindelser til anvendelse i human medicin, veterinær medicin, og præparat til kontrol af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
DE3884014T2 (de) | Mono- und Diepoxidderivate von 23-Deoxy-LL-F28249-Verbindungen. | |
RU2029770C1 (ru) | Способ получения макролидных соединений | |
JPH06345768A (ja) | 新規ミルベマイシン化合物 | |
FI97808B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten milbemysiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
AP38A (en) | Macrolide Compounds. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |