DK168288B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater Download PDF

Info

Publication number
DK168288B1
DK168288B1 DK307883A DK307883A DK168288B1 DK 168288 B1 DK168288 B1 DK 168288B1 DK 307883 A DK307883 A DK 307883A DK 307883 A DK307883 A DK 307883A DK 168288 B1 DK168288 B1 DK 168288B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
formula
lower alkyl
carbon
Prior art date
Application number
DK307883A
Other languages
English (en)
Other versions
DK307883D0 (da
DK307883A (da
Inventor
Minoru Uchida
Makoto Komastu
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57117312A external-priority patent/JPS597169A/ja
Priority claimed from JP57117311A external-priority patent/JPS597168A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK307883D0 publication Critical patent/DK307883D0/da
Publication of DK307883A publication Critical patent/DK307883A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168288B1 publication Critical patent/DK168288B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

i DK 168288 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyrilderivater, der er er i besiddelse af anti-peptisk ulcusvirkning.
5 De ved analogifremgangsmåden fremstillede carbostyril-derivater har den almene formel 1 jCor3 / ~~ iA)n"CH — C r4 ( _ ^ Xo i° v ΓΠΡί <1> 2 i1
R R
hvori R1 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, 15 en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en phenyl-1avere alkylgruppe; 2 R betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en benzoyl-oxygruppe (der som substituenter kan have halogenatomer), en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe eller en lavere 20 alkoxygruppe; 3 R betegner en hydroxylgruppe, en aminogruppe [der som substituent kan have en cycloalkyl-lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have en carboxygruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe på cycloalkylringen)], en la-25 vere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonyl-lavere alk oxygruppe, en benzoyl-lavere alkoxygruppe eller en lavere alkanoyloxy-lavere alkoxygruppe; 4 R betegner et hydrogenatom, en phenylsulfonylgruppe (der som substituenter kan have lavere alkylgrupper eller ha-30 logenatomer), en lavere alkylgruppe, en phenyl-lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have halogenatomer 5 på phenyIringen) eller en gruppe med formlen -COR , hvori 5 R betegner en lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have en aminogruppe eller en phenyl-lavere alkoxy-35 carbonylaminogruppe), en cycloalkyl-gruppe (der som sub stituent kan have en amino-lavere alkylgruppe eller en phenyl-lavere alkoxycarbonylamino-lavere alkylgruppe på 2 i DK 168288 B1 cycloalkylringen), en phenylgruppe (der kan have 1-3 sub-stituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkoxygruppe, en nitrogruppe, en amino-gruppe og en hydroxylgruppe på phenylringen), en phenyl-5 lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have halogenatomer på phenylringen), eller en 5- eller 6-leddet umættet heterocyclisk ring med et eller to heteroatomer valgt blandt en furyl-, pyridyl- eller 1,3-thiazolring, (idet den heterocycliske ring kan have lavere alkylgrup-10 per som substituenter); R° betegner et hydrogenatom eller en phenylsulfonylgruppe (der som substituenter kan have lavere alkylgrupper eller halogenatomer); A betegner en lavere alkylengruppe; 15 n er 0 eller 1; carbon-carbonbindingen angivet som -C— 20 i sidekæden med formlen XOR 3
” (A) n-CH-~-C^N/-R
betegner en enkelt eller dobbelt carbon-carbonbinding; 25 carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i car-! bostyrilskelettet er en enkelt eller dobbeltbinding; sub stitutionsstedet for sidekæden med formlen /COR3 30 -(A)n-CH=C^R4
V
er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillngen i carbostyrilskelettet, forudsat at, når R*, R2, R° og R4 3 35 er hydrogenatomer, n er 0, R er en hydroxy lgruppe, og den substituerede stilling af sidekæden med formlen 1 i DK 168288 B1 3 COR3 / 4 -(A)n-CB=CN/*
N
V
5 er 4-stilling i carbostyrilskelettet, og carbon-carbon-bindingen med formlen -CH---CE-_ er en enkeltbinding, så kan carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet ikke være en 10 dobbeltbinding, eller et salt deraf.
De omhandlede carbostyrilderivater med den almene formel 1 og salte heraf udviser anti-peptisk ulcus-virkning og er værdifulde ved behandlingen af peptiske ulcus i mave-15 tarmkanalen som f.eks. mavesår og sår i duodenum.
De omhandlede carbostyrilderivater har specielt profylaktisk og helbredende virkning ved behandlingen af kroniske ulcus, f.eks. eksperimentelt eddikesyreinducerede ulcus 20 og kauterium ulcus med både mindre toxicitet og bivirkninger, hvorfor de omhandlede carbostyrilderivater er værdifulde midler til behandling af kroniske ulcus.
De omhandlede carbostyrilderivater udviser også evne til 25 at forøge endogen-prostaglandin E2, og derivaterne er derfor værdifulde som profylaktiske og helbredende midler ved behandlingen af sygdomme ved at forøge endogen-prostaglandin E2· F.eks. er de omhandlede carbostyrilderivater velegnede som profylaktiske og helbredende til 30 at behandle peptiske ulcus ved at forøge endogent-prosta-glandin E2 i maveslimhinden.
Opfindelsen tilvejebringer således en analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivaterne med den al-35 mene formel 1 og saltene heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
DK 168288 B1 4 I den foreliggende beskrivelse med krav betyder en lavere alkylgruppe en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som f. eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl eller hexyl.
5 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en lavere alkenylgruppe en lige eller forgrenet alkenyl-gruppe med 2-6 carbonatomer, som f. eks. vinyl-, al-lyl-, 2-butynyl-, 3-butynyl-, 1-methylallyl-, 2-pente-nyl- eller 2-hexynylgruppe.
10 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en lavere alkynylgruppe en lige eller forgrenet alkynyl-gruppe med 2-6 carbonatomer som f. eks. en ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl-, 3-butynyl-, l-methyl-2-propy-i nyl, 2-pentynyl eller 2-hexynylgruppe.
15 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en lavere alkylengruppe en lige eller forgrenet alkylen-gruppe med 1-6 carbonatomer som f. eks. methylen-, ethylen-, trimethylen-, methylmethylen-, ethylenmethy-len-, tetramethylen-, pentamethylen- eller hexamethylen-20 grupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner phenyl-lavere alkylgruppe en phenyl-alkylgruppe, hvori alkyl-delen er en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 -I 6 carbonatomer, som f. eks. benzyl-, 2-phenylethyl-, 25 1-phenylethyl-, 3-phenylpropyl-, 4-phenylbutyl-, 1,1- dimethyl-2-phenylethy1-, 5-phenylpenty1-, 6-phenylhe-xyl- eller 2-methyl-3-phenylpropylgrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en cycloalkylgruppe , en cycloalkylgruppe med 3 - 8 carbon-30 atomer, som f. eks. cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopen- DK 168288 ΒΊ 5 tyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- eller cyclooctylgrupper.
Den foreliggende beskrivelse med krav betegner en lavere alkoxygruppe en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 5 1-6 carbonatomer, som f. eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, tert-butoxy-, pentyloxy-eller hexyloxygrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner et halogenatom et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom.
10 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en pheny1-lavere alkoxycarbonylaminogruppe en phenyl-alkoxy-carbonylaminogruppe, hvori alkoxydelen er en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer som f. eks. benzyloxycarbonylamino-, 2-phenylethoxycarbony1-15 amino-, 1-phenylethoxycarbonylamino-, 3-phenylpropoxy- carbonylamino-, 4-phenylbutoxycarbonylamino-, 1,1-dime-thyl-2-phenylethoxycarbonylamino-, 5-phenylpentyloxy-carbonylamino, 6-phenylhexyloxycarbonylamino- eller 2-methyl-3-phenylpropoxycarbonylaminogrupper.
20 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en lavere alkylgruppe, der kan indeholde en aminogruppe eller en pheny1-lavere alkoxycarbonylaminogruppe som substituenterne, i det tilfælde, hvor alkylgruppen ikke indeholder en substituent, de ovenfor nævnte lavere 25 alkylgrupper, medens alkylgruppen, når den indeholder substituenter, er en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der indeholder en phenylalkoxy-carbonylaminogruppe, hvori aminogruppen eller alkoxygrup-pen indeholder 1-6 carbonatomer, som f. eks. en 30 aminomethy1-, 2-aminomethyl-, 2- eller 3-aminopropy1-, l-methyl-2-aminoethyl-, 2-, 3- eller 4-aminobutyl-, 1,l-dimethyl-2-aminobutyl-, 2- eller 3-aminopentyl-, DK 168288 B1 6 4-aminohexyl-, benzyloxycarbonylaminomethyl-, 2-benzyl-oxycarbonylaminoethyl-, 2-benzyloxycarbonylaminopropyl-, 3-benzyloxycarbonylaminopropyl-, 4-benzyloxycarbonyl-aminobutyl-, 3-benzyloxyaminocarbonylbutyl-, 5-benzyloxy-5 carbonylaminopentyl-, 6-benzyloxycarbonylaminohexyl-, 2- phenylethoxycarbonylaminoethyl-, 1-phenylethoxycarbo-nylaminoethyl-, 2-(2-phenylethoxycarbonylamino)ethyl-, 3- (1-phenylethoxycarbonylamino)propyI-, 2-(3-phenylpro-poxycarbonylamino)ethyl-, 4-(4-phenylbutoxycarbonyl- lO amino)butyl-, 2-(5-phenylpentyloxycarbonylamino)ethyl-, 2-(6-phenylhexyloxycarbonylamino)ethyl-, 1,1-dimethy1-2-(benzyloxycarbonylamino)ethyl eller (1,1-dimethy1-2-phenylethoxycarbonylamino)methylgruppe.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en 15 phenylgruppe (der kan indeholde 1-3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe og en hydroxylgruppe på phenylringen), en phenylgruppe, der kan indeholde 1-3 substituenter valgt blandt 20 et halogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, i en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en nitrogruppe, en aminogruppe og en hydroxygruppe på phenylringen) j som f. eks. en phenyl-, 2-, 3- eller 4-chlorphenyl-, j 2-, 3- eller 4-fluorphenyl-, 2-, 3- eller 4-bromphenyl-, 25 2-, 3- eller 4-iodphenyl, 3,5-dichlorphenyl-, 2,6-dichlor- phenyl-, 3,4-dichlorphenyl-, 3,4-difluorphenyl-, 3,5-dibromphenyl-, 2-, 3- eller 4-methylphenyl-, 2-, 3-eller 4-ethylphenyl, 4-propylphenyl-, 3-isopropylphenyl-, 2-butylpheny1-, 4-hexylphenyl-, 3-pentylphenyl-, 4-tert-30 butylphenyl-, 3,4-dimethylphenyl-, 2,5-dimethylphenyl-, 2-, 3- eller 4-methoxyphenyl-, 2-, 3- eller 4-ethoxyphe-nyl-, 3-propoxyphenyl-, 4-isopropoxyphenyl-, 3-butoxy-phenyl-, 2-pentyloxypheny1-, 4,4-tert-butoxyphenyl-, 4- hexyloxyphenyl-, 3,4-dimethoxyphenyl-, 3,4-diethoxy-35 phenyl-, 2,5-dimethoxyphenyl-, 2-, 3- eller 4-nitrophe- nyl-, 2,4-dinitrophenyl-, 2-, 3- eller 4-diaminophenyl-, DK 168288 B1 7 2,4-diaminophenyl, 3-methyl-4-chlorphenyl-, 2-chlor- 6-methylpheny1-, 2-mehtoxy-3-chlorphenyX-, 3,4,5-trime-thoxyphenyl-, 3,4,5-trimethylphenyl-, 3,4,5-trichlor-phenyl-, 2-, 3- eller 4-hydroxyphenyl-, 3,4-dihydroxy-5 phenyl- eller 2,6-dihydroxyphenylgrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en pheny1-lavere alkylgruppe (der som substituenter kan indeholde halogenatomer på phenyIringen), i det tilfælde, der ikke er en substituent på phenyIringen, den ovennævnte 10 pheny1-lavere alkylgruppe, medens når phenylringen inde holder substituenter, en phenyl-alkylgruppe (der indeholder 1-3 halogenatomer substitueret på phenylringen, og alkylgruppen indeholder 1-6 carbonatomer) som f. eks. 2-, 3- eller 4-chlorbenzy1-, 2-, 3- eller 4-fluor-15 benzyl-, 2-, 3- eller 4-brombenzy1-, 2-, 3- eller 4-iod-benzyl, 3,5-dichlorbenzyl-, 2,6-dichlorbenzyl-, 3,4-di-chlorbenzy1-, 3,4-difluorbenzyl-, 3,5-dibrombenzyl-, 3,4,5-trichlorbenzyl-, 2-(3-chlorphenyl)ethyl-, 2-(3,4-dibromphenyl)ethyl-, 2-(4-iodphenyl)ethyl-, l-(2-brom-20 phenyl)ethyl-, 1—(3,5-dichlorpheny 1 )ethy1-, l-(4-chlor-phenyl)ethyl-, 3-(2-fluorphenyl)propyl-, 3-(3,4,5-tri-chlorphenyl)propyl, 4-(4-chlorphenyl)butyl-, 1,1-di-methyl-2-(3-bromphenyl)ethyl-, 5-(2,4-dichlorphenyl)-benzyl-, 5-(2-iodphenyl)pentyl-, 6-(4-fluorphenyl)he-25 xyl-, 6-(2,6-dichlorpheny1)hexy1- eller 2-methyl-3-(4-chlorpheny1)pr opylgrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en cycloalkylgruppe (der som substituenterne kan indeholde en amino-lavere alkylgruppe eller pheny1-lavere alkoxy-30 carbonylamino-lavere alkylgruppe på cycloalkylringen), i det tilfælde cycloalkylgruppen ikke indeholder en substituent, de ovennævnte cycloalkylgrupper, medens, når cycloalkylgruppen indeholder substituenter, betegner gruppen en substitueret cycloalkylgruppe med 3 - / 8 DK 168288 B1 8 carbonatomer i cycloalkylgruppen, (der indeholder en aminoalkylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, eller en phenyl lavere alkoxy-carbonyl-lavere alkylgrup-pe med 1 - -6 carbonatomer i alkoxydelen og 1 - 6 carbon-5 atomer i alkyldelen, på cycloalkylringen) som f. eks.
3-aminoaminocyclopropyl-, 3 - (2-aminoethyl)cyclobutyl-, I 4-(l-aminoethyl)cyclopentyl-, 2-(3-aminopropyl)cyclo- hexyl-, 3-(4-aminobutyl)cyclohexy1-, 4-aminomethylcyc-| lohexyl-, 3-(5-aminopentyl)cycloheptyl-, 2-benzyloxy- | 10 carbonylaminomethylcyclopropy1, 3-(2-benzyloxycarbonyl- aminoethy 1 )cyclobirtyl-, 3-(2-benzyloxycarbonylaminopro-pyl)cyclopentyl-, 2-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-cyclopentyl, 3-(4-benzyloxycarbonylaminobuty1)cyclohexyl-, 4-(3-benzyloxycarbonylaminobutyl)cyclohexyl-, 15 2-(5-benzyloxycarbonylaminopentyl)cyclohexyl, 3-(6-ben- zyloxycarbonylaminohexyDcycloheptyl-, 4-(6-benzyloxy-carbonylaminohexyl)cycloheptyl-, 5-(2-phenylethoxycar-bonylaminoethy1)cyclohepty1-, 4-(l-phenylethoxycarbonyl-aminomethyl)cyclooctyl-, 2—[2—(2-phenylethoxycarbony1-20 amino ) ethyl]cyclooctyl-, 2-[3-(1-phenylethoxycarbony1- i amino)propyl]cyclopropyl-, 3-{2-(3-phenylpropoxycarbo- nylamino)ethyl]cyclobutyl-, 3 — [4—(4-phenylbutoxycarbo-nylamino)butyl]cyclopentyl-, 4-[2-(5-phenylpentyloxy-carbonylamino)ethyl]hexyl-, 2-[2-(6-phenylhexyloxycar-bonylamino)ethyl]cyclohexyl-, 3-[1,1-dimethy1-2-(benzy1-25 oxycarbonylamino)ethyl]cyclohexy1-, 4-[1,1-dimethy1- i 2-phenylethoxycarbony1]cyclohexy1-, 2-benzyloxycarbo- nylmethylcyclooctyl-, 4-benzyloxycarbonylmethylcyclo-hexyl- eller 3-(6-aminohexyl)cyclooctylgrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en 30 lavere alkoxycarbonylgruppe en lige eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen som f.eks. methoxycarbonyl-, ehtoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, butoxyacrbonyl-, tert-butoxycarbonyl-, pentyloxycarbony1- eller DK 168288 Bl 9 hexylcarbonylgrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner amino-la-vere alkylgruppe en lige eller forgrenet alkylaminogrup-pe med 1-6 carbonatomer i alkyldelen som f. eks.
5 aminomethyl-, 2-aminoethyl-, 1-aminoethyl-, 3-aminopro- pyl-, 4-aminobutyl-, 1,l-dimethyl-2-aminoethyl-, 5-amino-pentyl-, 6-aminohexyl- eller 2-methyl-3-aminopropylgrupper. .
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en aminogruppe [der som substituenter kan indeholde en 10 cycloalkyl-lavere alkylgruppe (der som substituenter kan indeholde en carboxygruppe eller en lavere alkoxy-carbonylgruppe på cycloalkylringen)] en substitueret aminogruppe [der indeholder en cycloalkyl-lavere alkylgruppe, hvori alkyldelen er en lige eller forgrenet 15 alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og cycloalkyldelen er en cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer (på cyclo-alkylgruppen kan carboxygruppen eller en alkoxycarbonyl-gruppe med 1-6 carbonatomer i alkoxygruppe være substitueret herpå)] som f. eks. amino-, cyclopropylmethyl-20 amino-, 2-cyclobutylethylamino-, 1-cyclopentylethylamino-, 3-cyclohexylpropylamino-, 4-cycloheptylbutylamino-, 5- cyclooctylpentylamino-, 6-cyclohexylhexylamino-, cyc-lohexylmethylamino-, 2-methyl-3-cyclohexylpropylamino-, (2-carboxycyclopropyl)methylamino, 2-(3-carboxycyclo- 25 butyl)ethylamino-, 1-(3-carboxycyclopentyl)ethylamino-, 3-(2-carboxycyclopentyl)propylamino-, 4-(3-carboxycyclo-hexyl)butylamino-, 5-(4-carboxycyclohexyl)pentylamino-, 6- (2-carboxycyclohexyl)hexylamino-, (3-carboxycyclo-heptyl)methylamino-, 2-(4-carboxycycloheptyl )ethylamino-, 30 l-(5-carboxycycloheptyl)ethylamino-, 3-(4-carboxycyclo- octyDpropylamino-, 4-(2-carboxycyclooctyl )butylamino-, (4-carboxycyclohexyl)methylamino-, 6-(2-methoxycarbo-nylcyclopropyDhexylamino-, 5-(3-ethoxycarbonylcyclo-butyl)pentylamino-, 4-(3-propoxycarbonylcyclopentyl)-35 butylamino-, 3-(4-methoxycarbonylcyclohexyl)propylamino-, ; 10 DK 168288 B1 j 2-(2-n-butoxycarbonylcyclohexyl)ethylamino, l-(3-hexyl- oxycarbonylcyclohexyl)ethylamino-, (3-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)methylamino-, 2-methyl-3-(2-propoxycarbonyl-cycloheptyl)propylamino-, (5-methoxycarbonylcyclooctyl)-5 methylamino- eller (4-methoxycarbonylcyclohexyl)methyl- aminogrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner alkoxy-carbonyl-lavere alkoxygruppe en alkoxycarbonyl-alkoxy-gruppe, hvori alkoxygruppen er lige eller forgrenet 10 med 1-6 carbonatomer, som f. eks. methoxycarbonyl- methoxy, 2-methoxycarbonylethoxy-, 1-methoxycarbonyl-ethoxy-, 3-methoxycarbonylethoxy-, 3-methoxycarbonylpro-poxy-, 4-methoxycarbonylbutoxy-, 1,l-dimethyl-2-methoxy-carbonylethoxy-, 5-methoxycarbonylpentyloxy-, 6-methoxy-13 carbonylhexyloxy-, 2-methyl-3-methoxycarbonylpropoxy-, i ethoxycarbonylmethoxy-, 3-ethoxycarbonylpropoxy-, 6-etho- xycarbonylhexyloxy, 2-propoxycarbonylethoxy, 4-propoxy-carbonylbutoxy-, 5-butoxycarbonylpentyloxy-, pentyloxy-I carbonylmethoxy-, 1-pentyloxycarbonylethoxy-, 1,1-dime- ! 20 thyl-2-hexyloxycarbonylethoxy- eller hexyloxycarbonyl- propoxygrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner benzoyl-lavere alkoxygruppe en benzoylalkoxygruppe, hvori alkoxygruppen er en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 25 1-6 carbonatomer, som f. eks. benzoylmethoxy-, 2-ben- zoylethoxy-, 1-benzoylethoxy-, 3-benzoylpropoxy-, 4-benzoylbutoxy-, 1,l-dimethyl-2-benzoylethoxy-, 5-benzoyl-pentyloxy-, 6-benzoylhexyloxy- eller 2-methyl-3-benzoyl-propoxygrupper.
30 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner lavere alkanoyloxy-lavere alkoxygruppe en alkanoyloxyalkoxy-gruppe, hvori alkoxygruppen er en lige eller forgrenet DK 168288 B1 11 alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, og alkanoyloxygrup-pen er en lige eller forgrenet alkanoyloxygruppe med 1- 6 carbonatomer, som f. eks. acetyloxymethyl-, 2-acetyloxyethoxy-, 1-acetyloxyethoxy-, 3-acetyloxypro- 5 poxy-, 4-acetyloxybutoxy-, 1,l-dimethyl-2-acetyloxy- ethoxy-, 5-acetyloxypentyloxy-, 6-acetyloxyhexyloxy-, 2- methyl-3-acetyloxypropoxy-, propionyloxymethoxy-, 3- propionyloxypropoxy-, 6-propionyloxyhexyloxy-, 2-butyryloxyethoxy-, 4-butyryloxybutoxy-, 5-pentanoyl- 10 oxymethyloxy-, pentanoyloxymethoxy-, tert-butylcarbo- nyloxymethoxy-, 2-(tert-butylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(tert-butylcarbonyloxy)ehtoxy-, 3-(tert-butylcarbonyl-oxy)propoxy-, 4-(tert-butylcarbonyloxy)butoxy-, 1,1-dimethy1-2-(tert-butylcarbonyloxy)ethoxy - , hexanoyl-15 oxymehtoxy-, 3-hexanoyloxypropoxy- eller 6-(tert-bu- tylcarbonyloxy)hexyloxygrupper.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en lavere alkanoylgruppe en lige eller forgrenet alkanoyl-gruppe med 1-6 carbonatomer som f. eks. formyl-, ace-20 tyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pentanoyl-, tert-butylcarbonyl- eller hexanoylgruppe.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en phenylsulfonylgruppe (der som substituenter kan indeholde lavere alkylgrupper eller halogenatomer) en phenylsulfo-25 nylgruppe (der som substituenter kan have alkylgrupper med 1-6 carbonatomer eller halogenatomer) som f. eks. phenylsulfonyl-, 4-methylpehnylsulfonyl-, 3-methylphenylsulfonyl-, 2-methylphenylsulfony 1-, 2-ethyl-phenylsulfonyl-, 3-ehtylphenylsulfonyl-, 4-ethylphenyl-30 sulfonyl-, 3-isopropylphenylsulfonyl-, 4-hexylphenyl- sulfonyl-, 2-n-butylphenylsulfonyl-, 4-pentylpheny1-sulfonyl-, 2-, 3- eller 4-chlorphenylsulfonyl-, 2-, 3- eller 4-bromphenylsulfonyl-, 2-, 3- eller 4-iodphe- I 12 DK 168288 B1 nylsulfonylgruppe eller 2-, 3- eller 4-fluorphenylsul-j fonylgruppe.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en benzoyloxygruppe (der kan indeholde halogenatomer som 5 substituenter) en 2-, 3- eller 4-chlorbenzoyloxy-, 2-, 3- eller 4-fluorbenzoyloxy-, 2-, 3- eller 4-brombenzoy1-oxy- eller 2-, 3- eller 4-iodbenzoyloxygrupper. I den foreliggende beskrivelse med krav betegner et halogenatom et fluoratom, et chloratom, et bromatom eller et iodatom.
j 10 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner en 5- eller 6-leddet umættet heterocyclisk ring, der indeholder 1-2 heteroatomer valgt blandt et nitrogenatom, et oxygenatom og et svovlatom (idet den heterocycliske ring kan indeholde en lavere alkylgruppe med 1-6 car-15 bonatomer som substituenten) en pyridyl-, 2-methylpy-ridyl-, 3-ethylpyridyl-, 4-butyIpryridyl-, thiazolyl-, j 4-methylthiazolyl-, 2-ethylthiazoly1-, 5-propylthiazolyl-, furyl-, 3-methylfury1-, og 2-ethylfurylgrupper.
i 20 Substitutionsstillingen af sidekæden med formlen
V
25 er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8- stillingen i carbostyrilskelettet.
De omhandlede carbostyrilderivater omfatter også deres optiske isomere.
De omhandlede carbostyrilderivater kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder f.eks. ved reaktionen angivet ifølge reaktionsskema I-30 DK 168288 B1 13
Reaktionsskema I
,cob3 /coof /CC0L
—(A) -CH0CH - . (A) -CH0 C-2IHR' ^ (A) -CELCH-HHa ‘ n 2 SRHCOR5 f n 2\pftnp8 / n 2 _!_li_ i Ί V--" .-H— ‘1 N -^Ό /^^ίί^Ό R2 R1 R2 R1 R2 R1 (ln) (2) ^ (lo) >[\ , raidbindings- / 5 * _-ς dannelse . ' Hydrolyse / C00H y COOH ^COR3 ^— (A) n-CH2CH-NHCOR? ,— (A) n-CH2 CH-NHg ,-( A) n-CH2CH-KHCQR5 .. Vj£V^l a2 R1 r57??oh r2 R1 \ R2 R1 (lb) t3' (la) \ (ln) \ Λ
Esterifice- Esterificering Amidbin- Acylering
rin5 r3'_oh (if) dingsdan- \ R^-COOH
R3'-0H v nelse t\ (3) „ (if) V ^COOR3 \|/ ^COOR·3 \ ^CGBr ^-(A) n-CH2CH-r-iHC0R^ ,— (A) n-CH2CH-NH2 s-(A) n-CH2CH-NH2
Vfirx) C'
*S6>XnAp , Acylering ^ΛΝΛ0 N^O
R2 R1 B/7?00H R2 H1 R2 R1 (Id) (3) (le) (12) L« 14.»
R* -X R -X
(5) (5) 31 g« COORr C OR-5 V / k, V / u.
-— (A) -CHjCH-NET ^-(A) -CHgCH-aBR’ ^ΛϊΛ R2 R1 R2 R1 (lp) dq) 14 DK 168288 Bl 12 5 hvori R , R , R , A, n, carbon-carbonbindingen mellem j 3- og 4-stillingerne i carbostyriiskelettet er således 3' i som defineret ovenfor; R betegner en lavere alkyl- 5 gruppe, en lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, en benzoyl-lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoyl- 4' oxy-lavere alkylgruppe; R betegner en phenylsulfonyl- grupper (der som substituenterne kan have lavere alkyl- grupper eller halogenatomer, en lavere alkylgruppe eller 10 en phenyl-lavere alkylgruppe (der kan indeholde halogen-
atomer som substituenterne på phenylringen); R og R
betegner hver især en lavere alkylgruppe; R^ betegner 3" en lavere alkanoylgruppe; R betegner en aminogruppe [der som substituenten kan indeholde en cycloalkyl— 15 lavere alkylgruppe (der som substituenten kan indeholde en carboxygruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe på cycloalkylringen)]; og X betegner et halogenatom.
De omhandlede carbostyrilderivater kan således fremstilles ved hydrolyse af en forbindelse med formlen 2, og 20 det fremstillede produkt kan eventuelt acyleres, alky-leres, amideres, esterificeres eller behandles ved en kombination af disse processer.
Omsætningen til fremstilling af forbindelser med formlen (la), der er en ^f de omhandlede forbindelser, ved hydro-25 lyse af en forbindelse med formlen 2 kan udføres i nærværelse af en passende hydrolyseringskatalysator f. eks. en hydrohalogensyre som f. eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre; en mineralsyre som f. eks. svovlsyre eller phosphorsyre; en uorganisk alkalisk forbin-30 delse som f. eks. alkalimetalhydroxid som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; et alkalisk metalcarbonat eller et hydrogencarbonat som f. eks. natriumcarbonat, kalium-carbonat eller natriumhydrogencarbonat med eller uden DK 168288 B1 15 et passende opløsningsmiddel (f. eks. vand eller et blandet opløsningsmiddel bestående af vand med en lavere alkohol som f. eks. methanol eller ethanol) ved 50 -150 °C, fortrinsvis ved 70 - 100 °C i 3 - 24 timer.
5 Forbindelsen med formlen la, lc eller 11 kan acyleres under anvendelse af en carboxylsyre med formlen 3 til fremstilling af den tilsvarende omhandlede forbindelse med formlen lb, ld, lm, idet acyleringen kan opnås ved at udføre en almindelig amidbindingsdannelsesomsætning.
10 I dette tilfælde kan carboxylsyren med formlen 3 være en aktiveret carboxylsyre.
En amidbindingsdannende omsætning kan udføres ved at anvende reaktionsbetingelser til almindelig amidbindingsdannelse. F. eks. kan anvendes (a) en blandet syreanhy-15 dridmetode, der er en metode, der indebærer omsætning af en carboxylsyre 3 med en alkylhalogencarboxylsyre til fremstilling af et blandet syreanhydrid, hvorefter det blandede syreanhydrid omsættes med en forbindelse la, lc eller 11; (b) en aktiveret estermetode eller 20 aktiveret amidmetode, dvs. en fremgangsmåde, der omdan ner en carboxylsyre 3 til en aktiveret ester, f. eks. p-nitrophenylester, N-hydroxysuccinimidester eller 1-hydroxybenzoetriazolester; eller til et aktiveret amid, f. eks. benzoxazolin-2-thion, hvorefter den aktiverede 25 ester eller det aktiverede amid omsættes med en forbin delse med formlen la, lc eller 11; (c) en carbodiimid-metode, dvs. en fremgangsmåde hvor en carboxylsyre 3 dehydrokondenseres med en forbindelse med den almene formel la, lc eller 11 i nærværelse af et dehydratiserende 30 middel, som f. eks. dicyclohexylcarbodiimid eller car- bonyldiimidazol; (d) en carboxylsyrehalogenidmetode, dvs. en fremgangsmåde hvor en carboxylsyre 3 omdannes til et carboxylsyrehalogenid, hvorefter halogenidet omsættes med en forbindelse med formlen la, lc eller 16 DK 168288 B1 11; (e) andre metoder, f. eks. en metode, hvor en carboxylsyre 3 omdannes til et carboxylsyreanhydrid under I anvendelse af f. eks. eddikesyreanhydrid, som det dehydra- j tiserende middel, hvorefter carboxylsyreanhydridet omsæt- 5 tes med en forbindelse med den almene formel la, lc eller 11; eller en metode, der omfatter omsætning af en ester af en carboxylsyre 3 og en lavere alkohol med en forbindelse med den almene formel la, lc eller 11 under højt tryk og ved forhøjet temperatur. Yderligere 10 en metode, ved hvilken en carboxylsyre aktiveres med en phosphorforbindelse, som f. eks. triphenylphosphin eller diethylchlorphosphat, hvorefter den aktiverede i carboxylsyre 3 omsættes med en forbindelse med den almene formel la, lc eller 11.
15 Alkylhalogencarboxylsyren anvendt ved den blandede sy- reanhydridmetode kan f. eks. være methylchlorformiat, methylbromformiat, ethylchlorformiat, ethylbromformiat eller isobutyIchlorformiat. Det blandede syreanhydrid fremstilles ved en almindelig Scotten-Bauman-reaktion, 20 idet det blandede syreanhydrid omsættes uden at adskil les fra reaktionssystemet med en forbindelse med den almene formel la, la eller 11 til fremstilling af en omhandlet forbindelse med den almene formel lb, ld eller j lm. Scotten-Bauman-reaktionen udføres sædvanligvis i 25 nærværelse af en basisk forbindelse. Hvad angår den anvendte basiske forbindelse kan en hvilken som helst forbindelse anvendt ved en Schotten-Bauman-reaktion også anvendes som f. eks. en organisk base som triethyl-amin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methyl-30 morpholin, 4-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]-nonen-5-(DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) eller l,4-diazabicyelo[2,2,2]octan (DABCO); en organisk basisk forbindelse som f. eks. kaliumcarbonat, natrium-carbonat, kaliumhydrogencarbonat eller natriumhydrogen- i DK 168288 B1 17 carbonat. Omsætningen udføres ved en temperatur på -20 - 100 °C, fortrinsvis ved 0-50 °C, og reaktionstiden er ca. 5 minutter til ca. 10 timer, fortrinsvis 5 minutter til 5 timer. En omsætning af et blandet fremstillet syreanhydrid med en forbindelse med den almene formel 5 la, lc eller 11 udføres ved ca. -20 til ca. 150 °C, fortrinsvis ved 10 - 50 °C i ca. 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis ca. 5 minutter til 5 timer. Den blandede syreanhydridmetode kan udføres uden et opløsningsmiddel, men udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Det 10 anvendte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan være et hvilket som helst almindeligt anvendt opløsningsmiddel ved en blandet syreanhydridmetode, f. eks. en halo-generet carbonhydrid som methylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; en aromatisk carbonhydrid, som f.
15 eks. benzen, toluen eller xylen; ether som f. eks. di- ethylether, tetrahydrofuran eller dimethoxyethan; en ester som f. eks. methylacetat eller ethylacetat; et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphory1-20 triamid.
Når omsætningen udføres, er forholdet mellem mængden af carboxylsyren 3 og mængden af alkylhalogenidcarboxy1-syren og mængden af forbindelsen med formlen la, lc eller 11 ikke specielt begrænset, og sædvanligvis anven-25 der man en ækvimolær mængde af hver af de nævnte reaktan ter, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af alkylhalogenidcarboxylsyren og en forbindelse med den almene formel la, lc eller 11 i forhold til carboxylsyren 3.
30 Når ovennævnte fremgangsmåde (b) den aktiverede ester- metode eller den aktiverede amidmetode udføres, f.eks. når man anvender benzoxazolin-2-thionamid, kan omsætningen udføres i et passende inert opløsningsmiddel, der ikke I 18 i DK 168288 B1 har nogen uheldig indvirkning på omsætningen, som f. eks. et opløsningsmiddel, der også anvendes ved ovennævnte blandede syreanhydridmetode, eller andre opløsningsmidler, som f. eks. 1-methy1-2-pyrrolidon ved en 5 temperatur på 0 - 150 °C, fortrinsvis ved en temperatur på 10 - 100 °C i 0,5 - 75 timer. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel la, lc eller 11 til mængden af benzoxazolin-2-thionamid er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvi-10 molær til to gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse. Når der anvendes N-hydroxysuccinimidester, kan en passende basisk forbindelse som f. eks. en forbindelse, der anvendes ved ovennævnte carboxylsyrehalogenidmetode (d) også anvendes 15 for at få reaktionen til skride fordelagtigt fremad.
Når carboxylsyrehalogenidmetoden (d) udføres, omsættes en carboxylsyre 3 med et halogenerende middel til fremstilling af et carboxylsyrehalogenid, hvorefter carboxyl-syrehalogenidet omsættes med en forbindelse med den 20 almene formel la, lc eller 11, idet carboxylsyrehaloge-nidet kan anvendes uden fraskillelse eller med fraskil-lelse fra reaktionssystemet. Omsætningen af carboxylsyre-halogenidet med en forbindelse med den almene formel la, lc eller 11 kan udføres i nærværelse af et dehydro-25 halogerende middel i et opløsningsmiddel. Som de dehydro-halogenerende midler kan anvendes almindelige basiske forbindelser, idet andre forbindelser end de ved Scotten-Bauman-reaktionen anvendte kan nævnes som f. eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, 30 sølvcarbonat, et alkalimetalalkoholat som f. eks. natrium-methylat eller natriumethylat. Et overskud af forbindelsen med formlen la, lc eller 11 kan også anvendes som det dehydrohalogenerende middel. Som opløsningsmiddel kan anvendes andre opløsningsmidler end de, der er anvendt DK 168288 B1 19 ved Scotten-Bauman-reaktionen, som f. eks. vand; en alkohol som f. eks. methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethylcellosolve eller methylcello-solve; pyridin; acetone eller acetonitril; eller et blandet opløsningsmiddel bestående af 2 eller flere 5 af de ovennævnte opløsningsmidler. Mængden af forbindelsen med formlen la, lc eller 11 i forhold til mængden af carboxylsyrehalogenidet er ikke specielt begrænset og kan vælges inden for et bredt område, sædvanligvis anvender man mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvi-molær til to gange den molære mængde af sidstnævnte 10 i forhold til førstnævnte forbindelse. Reaktionstempe raturen er sædvanligvis -30 - 180 °C, fortrinsvis ca.
0 - 130 °C, og sædvanligvis er reaktionen løbet til ende i løbet af ca. 5 minutter til 30 timer.
Carboxylsyrehalogenidet fremstilles ved omsætning af 15 en carboxylsyre 3 med et halogenerende middel med eller uden et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på omsætningen, som f. eks. en aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen eller xylen; 20 en halogeneret carbonhydrid, som f. eks. chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid; en ether som f. eks. dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether; eller et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Hvad angår 25 det halogenerende middel kan et almindeligt halogenerende middel, der er i stand til at omdanne hydroxylgruppen 1 carboxylsyren., anvendes som f. eks. thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlo-rid eller phosphorpentabromid. Forholdet mellem mængden 30 af carboxylsyren 3 og mængden af det halogenerende middel er ikke specielt begrænset og kan vælges inden for et bred område, i det tilfælde, at omsætningen udføres uden DK 168288 B1 20 et opløsningsmiddel anvendes sidstnævnte i stort overskud i forhold til førstnævnte forbindelse, medens man i nærværelse af et opløsningsninsmiddel, anvender sidstnævnte forbindelse i mindst ca. en ækvimolær mængde, 5 fortrinsvis i 2 - 4 gange den molære mængde af den først nævnte forbindelse. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er ikke specielt begrænset og sædvanligvis udføres reaktionen ved ca. stuetemperatur til 100 °C, fortrinsvis ved 50 - 80 °C i 30 minutter til 6 timer.
10 Ovennævnte fremgangsmåde ved hvilken en carboxylsyre 3 aktiveres med en phosphorforbindelse, som f. eks. triphenylphosphin eller diethylchlorphosphat, hvorefter ; den aktiverede carboxylsyre 3 omsættes med en forbindelse i med formel la, lc eller 11, kan udføres i et passende 15 opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på omsætningen, og specielt kan I anvendes en halogeneret carbonhydrid som f. eks. methylen- : chlorid, chloroform eller dichlorethan; en aromatisk j 20 carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen eller xylen; en ether som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dimethoxyethan; en ester som f. eks. methylacetat eller j ethylacetat; et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexa-25 methylphosphoryltriamid. Ved denne omsætning kan forbindelsen med formel la, lc eller 1 som sådan virke som den basiske forbindelse, og omsætningen kan udføres fortrinsvis således, at forbindelsen med formlen la, lc eller 11 anvendes i overskud. Eventuelt kan en anden 30 basisk forbindelse som f. eks. en organisk forbindelse som triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N- methylmorpholin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diaza-bicyclo[4,30]nonen-5-(DBN), l,5-diazabicyclo[5,40]undecen- 5-(DBU) eller 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (DABC0) an- DK 168288 B1 21 vendes; en uorganisk basisk forbindelse som kaliumcarbo-nat, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller na-triumhydrogencarbonat kan også anvendes. Omsætningen udføres ved ca. 0 - 150 °C, fortrinsvis ved 0 - 100 5 °C i ca. 1-30 timer. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med formlen la, lc eller 11 og mængden af phosphorforbindelsen og carboxylsyren med formlen 3 er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1-3 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold 10 til førstnævnte forbindelse.
I ovennævnte reaktionsskema 1 kan forbindelsen med formlen la eller lb esterificeres med en alkohol 4 til fremstilling af den tilsvarende omhandlede forbindelse emd formlen lc eller ld.
15 Denne esterificering kan udføres under reaktionsbetingel ser, der er lig med betingelserne ved en almindelig esterificering, f. eks. (i) ved dehydrokondensering i nærværelse af et dehydratiserende middel i et opløsningsmiddel; eller (ii) ved omsætning i nærværelse af 20 en sur eller basisk katalysator i et passende opløsnings middel. Det i metode (i) anvendte opløsningsmiddel kan f. eks. være en halogeneret carbonhydrid som f. eks. methylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; en atoma-tisk carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen eller xylen; 25 en ether som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dimethoxyethan; et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphoryltriamid.
Som det dehydratiserende middel kan f. eks. nævnes dicyc-30 lohexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med formlen la eller lb i forhold til alkoholen med formlen 4 kan være mindst DK 168288 B1 22 en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 1,5 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse. Forholdet mellem mængden af anvendt dehydratiserende middel til mængden af en for-5 bindelse med formel la eller lb er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 1,5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte. Reaktionstempereaturen er sædvanligvis fra stuetemperatur til 150 DC, fortrinsvis 50 - 100 °C, og omsætningen 10 er sædavnligvis løbet til ende i løbet af 1 - 10 timer.
Hvad angår den sure katalysator anvendt ved metode (ii) kan nævnes en uorganisk syre som f. eks. hydrogenchlorid-gas, koncentreret svovlsyre, en phosphorsyre, en poly-phosphorsyre, borontrifluorid eller perchlorsyre; en organisk syre som f. eks. trifluoreddikesyre, trifluor-15 methansulfonsyre, naphthalensulfonsyre, p-toluensul- fonsyre, benzensulfonsyre eller ethansulfonsyre; et syreanhydrid som f. eks. trichlormethansulfonsyreanhydrid eller trifluormethansulfonsyreanhydrid; thionylchlorid eller acetonedimethylacetat. Yderligere kan også anvendes 20 en sur ionbytterharpiks som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Hvad angår den basiske katalysator kan en hvilken som helst basisk katalysator kendt inden for fagområdet anvendes som f. eks. en uorganiske basisk forbindelse som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, 25 natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbo- nat, kaliumhydrogencarbonat eller sølvcarbonat; et alkoholat som f. eks. natriummethylat eller natriumethylat. Omsætningen kan udføres med eller uden et opløsningsmiddel. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne omsæt-30 ning kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel sædvanligvis anvendt ved esterificering, specielt en aromatisk carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen eller xylen; en halogeneret carbonhydrid som f. eks. dichlor-methan, dichlorethan, chloroform eller carbontetrachlo- DK 168288 B1 23 rid; en ether som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller ethylenglycolmonomethylether. Yderligere kan omsætning med fordel udføres under anvendelse af et tørremiddel som f. eks. vandfrit calciumchlorid, vandfrit kobbersulfat, vandfrit calciumsulfat eller 5 phosphorpentaoxid. Forholdet mellem en mængde af en forbindelse med formel la eller b og mængden af en alkohol 4 er ikke specielt begrænset, og forholdet kan vælges inden for et bredt område, idet en alkohol 4 anvendes i et stort overskud, når der arbejdes uden et opløsnings-10 middel, medens der anvendes en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 2 gange den molære mængde af alkoholen 4 til mængden af forbindelsen med formlen la eller lb, når der arbejdes i et opløsningsmiddel. Reaktionstempera-15 turen er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis vælges den fra -20 til 200 °C, fortrinsvis fra 0 - 150 °C, og omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 1 - 20 timer.
I ovennævnte reaktionsskema I kan en forbindelse med 20 formlen la fremstilles ved hydrolyse af en forbindelse med formlen lb, lc, ld, ln, 11 eller lm under betingelser, der er lig med betingelserne for hydrolyse af en forbindelse med formlen 2. Den amidbindingsdannende reaktion af en forbindelse med formlen la eller lb kan 25 udføres under betingelser, der er lig med betingelserne ved den amidbindingsdannende reaktion af en forbindelse med formlen la, lc eller 11.
Omsætningen af en forbindelse med formel la, 11 eller 30 lc med en forbindelse med formlen 5 fuldendes uden op løsningsmiddel eller sædvanligvis i nærværelse af et inert opløsningsmiddel ved temperaturer fra stuetemperatur til 200 °C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 120 °C i DK 168288 B1 24 løbet af flere timer til 24 timer. Som det inerte opløsningsmiddel kan nævnes en ether som f. eks. dioxan, tetrahydrofuran eller ethylenglycoldimethylether; en aromatisk carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen eller 5 xylen; en lavere alkohol som f. eks. methanol, ethanol eller isopropanol; et polært opløsningsmiddel som f. eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethyl-phosphoryltriamid, acetone eller acetonitril. Omsætningen kan med fordel udføres under anvendelse af en basisk 10 forbindelse som et syrefjernende middel. Som den basiske forbindelse kan nævnes kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid, natriumhydrid, en tertiær amin som f. eks. triethylamin, tripropylamin, pyridin eller quinolin. Yderligere kan 15 omsætningen udføres ved at tilsætte et alkalimetaliodid som f. eks. kaliumiodid eller natriumiodid eller hexa-methylphosphoryltriamid som reaktionsfremskyndere. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med formel la, • 11 eller lc og mængden af en forbindelse med formel 20 5 er ikke specielt begrænset og kan vælges indenfor et bredt område, idet der sædvanligvis anvendes en æk-vimolær mængde til et overskud, fortrinsvis en ækvimo-lær til 5 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse.
25 Ved reaktionsbetingelser lig med de, der anvendes ved omsætningen af forbindelsen la, lc eller 1 med forbindelsen 5 kan ovennævnte forbindelse lo, lp eller lq sulfonyleres til fremstilling af en forbindelse med den almene formel COR3 ^-(A) -CH^CH' k, / n 2 (lr) / ^ DK 168288 B1 25 1 2 3 4' hvori R , R , R , R , A, n, og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet 0' er som ovenfor; og R betegner en phenylsulfonylgruppe, der kan have lavere alkylgrupper eller halogenatomer 5 som substituenter.
Yderligere blandt forbindelser med den almene formel 1 kan forbindelsen med phenylsulfonylgruppen (der kan have substituenter som lavere alkylgrupper eller halogenatomer) som er R^-gruppen indføres i en forbindelse 10 med den almene formel COR3 /-(A) -CILCH ^ f _ 2 NN-C0R^ (Is) V· R2 Bl 1 2 3 5 0' hvori R , R , R , R , R , A, n og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor, ved en metode under betingelser, der er som de der anvendes ved acylering af la med for-15 bindeisen 3.
Forbindelsen Ir fremstillet på denne måde kan indføres i forbindelsen lo ved behandling i vand, en lavere alkohol som f. eks. methanol, ethanol eller isopropanol eller med et blandet opløsningsmiddel bestående af vand 20 og en lavere alkohol i nærværelse af en mineralsyre som f. eks. svovlsyre, saltsyre eller hydrogenbromid-syre ved stuetemperatur til 150 “C, fortrinsvis ved 60 - 120 °C i ca. 30 minutter til 15 timer.
DK 168288 B1 26
De omhandlede forbindelser kan også fremstilles med fremgangsmåder angivet i følgende reaktionsskema II.
DK 168288 B1 27
Reaktions skema II
711
,CORJ
-(A) -CEO /-(A) -CH=C c Γ v- f nNHC0R5 ^2 0l q2 R1 /Ccch (o) f (1n») © Λ2°ΜΪΗΟΟΗ5 (7) / Amidbindings- (g) Hydrolyse / dannelse ; £0R^U Y ^COOH COCR3'
/-(A) -CH=C 1 , /--(A) -CH=C ς -(A) -CH=C
ί n ^ χΗΗΡι i ^ xNECOR5 / sNHCOR5 vfO ν,Αί'ν^ r3-.0H ^.,θΓη ^ΛΐΛ0 %A.B^0 - o '-i o ' * Esterifi- p ' λ
R R R (1b»)R cering R (1d»)R
vj-Q. * _. A j\ A iiydrolyse . ' Acyl&r-ing Acylering RVX (5) r5oooh (3) r5cooh (3) COR5" V COOH COOR3' ___(A) -CH=c' -(A) -CH=C^ .-(A) -CH=C' n 'HH, ( " 'HH. ( ^ 11 'HH.
v r;?irv^i L v^· V r^V^, |jijs,^0 dannelse_ '^A'SfAo
R2d£r, R1 a2(1a.)«1 ^rln^r' «2(10.)aI
Acylering -R5CCCH (3) (5) (5) Ϋ COH3" Y COOH V COOR3 *
x· (A) -CE=C' . (A) -CH=C Ær ^ (A) -CH=C
Γ^Λ^ΗΟΟΗ3 [ ^ ϊίΗΗ· V \ |l Ί V r ji Vi li Ί >^A ^5Λ )^ΊΓ^0 r2(1bi' ) h1 r2(1o')h1 r2(1P')r1 DK 168288 B1 28 1 2 3 1 5 3" 4' hvori R , R , R , R , R , R , X, A, n og carbon-carbonbindingen mellem carbostyrilskelettet i 3- og 4- stillingerne er som defineret ovenfor.
5 En forbindelse med formlen 6 omsættes således med en forbindelse med formlen 7, derefter hydrolyseres det fremstillede produkt, acyleres, esterificeres eller behandles ved en kombinationsproces af disse reaktioner, hvorved der opnås det ønskede carbostyrilderivat.
10 Omsætningen af en forbindelse med formel 6 med en for bindelse med formel 7 kan udføres i nærværelse af en basisk forbindelse i et passende opløsningsmiddel. Hvad angår den basiske forbindelse, der anvendes ved denne reaktion, kan denne være en organisk amin som f. eks.
15 triethylamin, trimethylamin, pyridin, piperidin, N- methylmorpholin eller 4-dimethylaminopyridin; en uorganisk basisk forbindelse som f. eks. kaliumhydroxid, natriumhydroxid, natriumhydrid, natriumamid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhy-20 drogencarbonat; et alkalimetalsalt af en alifatisk fed syre som f. eks. natriumacetat, kaliumacetat eller na-triumpropionat; et alkalimetalalkaholat som f. eks. natriummethylat eller natriumethylat.
Hvad angår det anvendte opløsningsmiddel kan dette være 25 en alkohol som f. eks. methanol, ethanol eller isopropa-nol; en carbonhydrid som f. eks. hexan eller cyclohexan; en ether som f. eks. diethylenglycoldimethylether, dio-xan, tetrahydrofuran eller diethylether; en ester som f. eks. ethylacetat eller ethylacetat; en aromatisk 30 carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen eller xylen; samt vand, eddikesyre, eddikesyreanhydrid.
DK 168288 B1 29
Forholdet mellem mængden af en forbindelse med formel 6 og mængden af en forbindelse med formlen 7 er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 2 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til 5 førstnævnte. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 50 - 200 °C, fortrinsvis 80 - 150 °C i ca. 30 minutter til 5 timer.
Ved en omsætning af en forbindelse med formlen 6 med en forbindelse med formlen 7 dannes et mellemprodukt 10 med følgende formel: ! 0 (A)n-CH=/^^-R5
V
R2 R1 12 5 [hvori R , R , R , A, n og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor]. Dette mellemprodukt kan let hydrolyseres under reaktionsbetingelser som f. eks.
15 opvarmning med tilbagesvaling i vand/acetone til frem stilling af en forbindelse med formlen Ib'. Den fremstillede forbindelse lb1 kan let omdannes til en forbindelse med formlen la under hydrolysebetingelser, der er lig med betingelserne for hydrolysen af forbindelsen med 20 formlen 2 i ovennævnte reaktionsskema I.
Yderligere kan en forbindelse med formlen lb' eller la' også esterificeres på samme måde som beskrevet for ester ificeringen i reaktionsskema I, idet der anvendes en forbindelse med formel 4, hvorved der fremstilles 25 den tilsvarende forbindelse med henholdsvis Id' eller lc'.
DK 168288 Bl 30
Herudover kan en forbindelse med formel le', IC eller 11' også acyleres på samme måde som beskrevet for acyle-ringen i reaktionsskema I, idet der anvendes en forbindelse med formel 3 til fremstilling af henholdsvis den 5 tilsvarende forbindelse Ib', Id' eller lm1.
En forbindelse med formel lb' eller la' kan amideres på samme måde som beskrevet i reaktionsskema I, hvorved der fremstilles en forbindelse med henholdsvis formel 11' eller ln'.
10 Omsætningen af en forbindelse med la', 11' eller IC med en forbindelse med formel 5 kan udføres på samme måde som beskrevet for omsætningen af en forbindelse med formel la, 11 eller lc med en forbindelse med forbindelse 3 i ovennævnte reaktionsskema I.
15 Derudover kan en forbindelse med formlen lc', ld', 11', lm' eller In' let hydrolyseres til frembringelse en forbindelse med formel la' på samme måde som for hydrolysen af en forbindelse med formel 2 i reaktionsskema I.
Forbindelse med formel lo', lp' eller lq' kan overføres 20 til en forbindelse med den almene formel , % .COR3 ^-(A) -CH=CH^ , f ( n * XK-R^ V \ o 1 R2 Ri 1 2 3 41 0' hvori R , R , R , R , R , A, n og carbon-carbonbin-dingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor, ved sulfonering under betingelser, der svarer til omsætningen af la', lc' eller 11 med DK 168288 B1 31 formlen 5.
Blandt forbindelserne med formlen 1 kan forbindelser, der indeholder en phenylsulfonylgruppe (der som sub-stituenter kan indeholde lavere alkylgrupper eller halogenatomer) samt at carbon-carbonbindingen af -CH--- i sidekæden med formlen a yC0R^
-(A) -CH~Cn k n M-R
V
betegner en dobbeltbinding, overføres til en forbindelse med den almene formel COH3 (A)a-cH=cC;f.C0R5 ( "ν' V I_!! Ν'11, , L> J1 i (ls,) R2 R1 1 2 3 3 01 hvori R , R , R , R , R , A, n og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor, ved acylering under samme betingelser som anvendt for omsætningen af forbindelsen med den almene formel la ved forbindelse med formel 3.
Forbindelsen med formlen Ir' kan overføres til en forbindelse med formel lo' under betingelser, der er lig med omsætningen af forbindelsen med den almene formel Ir.
DK 168288 B1 32
Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 kan de, der har et hydrogenatom som R-1 også have en dobbelt carbon-carbonbinding imellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet, og de eksisterer som lactam-lactim tautomere former som vist ved følgende ligning: /COR5 /OCR5 ✓-(A)n-CH ™ c; . ^-(A) -CE = C , ( Χ»·--Ή4
\jC^\ R° x VrfX^, V
r2 H *2 0 2 3 4 hvori R , R , R , R , A og n er som ovenfor.
Blandt forbindelserne med den almene formel 1 kan forbindelser, der indeholder en sur gruppe, let danne salte med farmaceutisk acceptable baser. Sådanne baser omfatter uorganiske baser som f. eks. metalhydroxider som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, eller calciumhydroxid; alkali-metalcarbonater og hydrogencarbonater som f. eks. natrium-carbonat og natriumhydrogencarbonat; alkalimetalalkaholater som f. eks. natriummethylat og kaliumethylat.
DK 168288 B1 33
Alternativt kan forbindelser med den almene formel 1, idet forbindelserne indeholder en basisk gruppe, let danne salte med farmaceutisk acceptable syrer. Sådanne syrer omfatter uorganiske syrer som f. eks. svovlsyre, 3 salpetersyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre; organiske syrer som f. eks. eddikesyre, p-toluensulfonsyre, ethan-sulfonsyre, oxalsyre, maleinsyre, ravsyre og benzoesyre.
De omhandlede forbindelser fremstillet ved ovennævnte metoder kan let isoleres og renses fra reaktionssystemet 10 under almindelig anvendt adskillelsesteknikker som f. eks. destillation, omkrystallisation, søjlechromato-grafi, præparativ tyndtlagschromatografi og opløsnings-middelekstraktion.
Forbindelsen med den almene formel 2, der anvendes som 15 udgangsmateriale i ovennævnte reaktionskema I, er en hidtil ukendt forbindelse, og den kan fremstilles ved fremgangsmåden vist i følgende reaktionsskema III.
Reaktionsskema III
CO OH6 /-(A)n-CH2X 6 X-(A) -CF -C-NHH7.
/C0°? ( VC00R8
V r li CH-MR' V i lT
Xc00r8 ; (9) '/ΧΧίΛ> H2 R1 R2 R1 (s) (2) 1 2 6 7 8 hvori R , R , R , R , R , A, n og carbon-carbonbindin-20 gen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor; og X betegner et halogenatom.
Forbindelsen med den almene formel 2 fremstilles ved omsætning af forbindelsen med den almene formel 8 ved DK 168288 B1 34 forbindelsen med den almene formel 9. Omsætningen udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse ved stuetemperatur indtil 200 °C, fortrinsvis ved 60 - 120 °C, i 1 - 24 timer.Som det inerte anvend-5 te opløsningsmiddel kan nævnes ethere som dioxan, tetra-hydrofuran , ethylenglycoldimethylether og diethylether; aromatiske carbronhydrider som f. eks. benzen, toluen og xylen; lavere alkoholer som f. eks. methanol, ethanol og isopropanol; polære opløsningsmidler som dimethyl-10 formamid, dimethylsulfoxid . Som den anvendte basiske forbindelse kan anvendes uorganiske basiske forbindelser som f. eks. calciumcarbonat, natriumcarbonat, kalium-carbonat, natriumhydrogencarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumamid, natriumhydrid, kaliumhydrid, 15 natriummethylat og natriumethylat; tertiære aminer som f. eks. triethylamin, tripropylamin, pyridin og quino-lin og andre forbindelser valgt indenfor et stort område.
Ovennævnte omsætning kan udføres ved at tilsætte et alkalimetaliodid som f. eks. kaliumiodid eller natrium-20 iodid til reaktionsopløsningen som reaktionsaccelerator.
Forholdet mellem mængden af forbindelsen og mængden af forbindelsen 9 er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis anvendes der et stort overskud fortrinsvis en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde, for-25 trinsvis en ækvimolær mængde til 1, 2 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte forbindelse.
Forbindelsen betegnet med den anden type af den almene formel 2 kan fremstilles ud fra forbindelsen 2 ved frem-30 gangsmåder som angivet i følgende reaktionsskemaer IV og V.
DK 168288 B1 35
Reaktionsskema IV
g
COOR
.-(A) -CH -C^HR7 /CC0R° f ~ ~ 2 \00R8 /"-(A) -CH.-C-ITHR' V ^/· ^ " Alkylerende i NC0CR8· "lddel HrO "i
2 H ' --> I-K^O
(2a) R2 *1»
(2b) R
2 6 7 8 11 hvori R , R , R , R , R , A, n og carbon-carbonbindin-gen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor.
5 I ovennævnte reaktionsskema IV kan omsætningen af forbindelsen 2a med det alkylerende middel udføres i nærværelse af en basisk forbindelse i et passende opløsningsmiddel med et egnet alkylerende middel.
10 Reaktionsskema V
COOR6 /00“ /-(A) -OH -qiHHR7 /-(A)n-0H2-C-!IHR' f /O-A CCOH8 y COOR8 Dehydrogenering V ν' I! ^--|-j— * reduktion Γν ί >’ R2 R (2d) (2c) 2 6 7 8 hvori R , R , R , R , R , A, n og carbon-carbonbindin-gen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor.
DK 168288 Bl 36
Dehydrogeneringen og reduktionen i reaktionsskema \1 kan udføres under samme betingelser som de, der er beskrevet for, dehydrogeneringen af forbindelsen li for reduktionen af forbindelsen lk i reaktionsskemaet neden-5 for.
/C0Rk 3 V V Xj· X· ‘sa„
-W TT i x^r-fr- i S
-h'X
o *1 Dehydroqenerina» o *-t
Bdi) R ^Teduktlen * Ok) R
12 3 4 hvori R , R , R , R , A og n er som nedenfor.
Dehydrogeneringen af en forbindelse med formel li til fremstilling af en forbindelse med lk udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et dehydrogene-10 rende middel. Som det dehydrogenerende middel anvendes f.eks. benzoquinon som 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzo-quinon eller 2,3,5,6-tetrachlorbenzoequinon (et almindeligt navn er chloramin); et halogenerende middel som f.eks. N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid eller brom; 15 en dehydrogenerende katalysator som f.eks. selendioxid, palladium-carbon, palladium- sort, palladiumoxid eller Raney-nikkel. Mængden af dehydrogenerende middel er specielt begrænset, dersom det drejer sig om et halo-generende middel er mængden 1 til 5 gange den molære 20 mængde, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af det halogenerende middel i forhold til forbindelsen li; dersom det drejer sig om en dehydrogenerende katalysator anvendes fortrinsvis et overskud af denne; dersom det drejer sig om andre typer dehydrogenerende 25 midler anvendes sædvanligvis ækvimolære mængder eller DK 168288 B1 37 overskud heraf. Som opløsningsmidler kan nævnes dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanol eller dimethoxyethan; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen eller sumen; en halogeneret carbonhydrid som f.eks. dichlorethan, dichlormethan, chloroform eller carbon-tetrachlorid; en alkohol såsom butanol, amylalkohol eller hexanon; et polært protisk opløsningsmiddel som f. eks. eddikesyre; aprotiske polære opløsningsmidler som f. eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphoryltriamin. Omsætningen udføres udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til 300 °C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 200 °C, og omsætningen er løbet til ende i løbet af ca. 1-40 timer.
Reduktionen af forbindelsen med formlen lk til fremstilling af en forbindelse med formel i udføres under normale for katalytiske reduktioner i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en metallisk katalysator.
Som den anvendte katalysator kan nævnes metalliske katalysatorer som palladium, palladium-carbon, platin og Raney-nikkel. Som anvendt opløsningsmiddel kan nævnes vand, methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, hexan, cyclohexan, ethylacetat og blandinger af disse opløsningsmidler.
Den katalytiske reduktion kan udføres under normalt hydrogentryk eller tryk, der sædvanligvis er under normale hydrogentryk på 20 kg/cm , fortrinsvis under et normalt 2 hydrogentryk på 10 kg/cm ved 0 - 150 °C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 100 °C.
DK 168288 B1 38
Visse forbindelser med den almene formel 5 anvendt som udgangsmaterialer i reaktionsskema II er kendte, og omfatter herudover hidtil ukendte forbindelser, og disse forbindelser kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der 5 er vist i reaktionsskema VI.
Reaktionsskema VI
?H3 f^V^V030 ^V080 10 j./ I! .c=o v L· li J , L- il
R2 H R2 r2 H
(10) (11) ' (6a) 2 hvori R er som ovenfor.
I ovennævnte reaktionsskema VI kan omsætningen til fremstilling af forbindelsen 11 ved ringslutning af forbindelsen 10 udføres i nærværelse af N,N-substitueret formamid 15 og en syrekatalysator, der sædvanligvis betegnes Vilsmeyer reagens i et passende opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel. Hvad angår det anvendte N,N-substitueret formamid kan nævnes Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-diethyl-formamid, N-ethy1-N-methylformamid og N-methyl-N-pheny1-20 formamid. Som den anvendte sure katalysator kan nævnes phosphoroxychlorid, thionylchlorid og phosgen. Som det anvendte opløsningsmiddel kan nævnes halogenerede carbon-hydrider som f. eks. chloroform, 1,2-dichlorethan og DK 168288 B1 39 1,2-dichlorethylen:, aromatiske carbonhydrider som f. eks. chlorbenzen og 1,2-dichlorbenzen. Forholdet mellem mængden af N,N-substitueret foramid og den sure katalysator i forhold til mængden af forbindelsen med den 5 almene formel 10 er sædvanligvis et stort overskud, fortrinsvis 2-5 gange den molære mængde af førstnævnte og til 5-10 gange den molære mængde af den sidstnævnte i forhold til forbindelsen 10. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis ved 0 - 150 °C, fortrinsvis omkring 10 50 - 100 °C, og omsætningen er løbet til ende i løbet af 3 - 24 timer.
Reaktionen til fremstilling af forbindelsen 6a udfra forbindelsen 11 foretages ved opvarmning af forbindelsen 11 i nærværelse af en hydrohalogensyre som f. eks. salt-15 syre eller hydrogenbromidsyre,: en uorganiske syre som f. eks. svovlsyre eller phosphorsyre; et alkalimetal-hydroxid som f. eks. kaliumhydroxid eller natriumhydroxid, eller en uorganisk alkalisk forbindelse som f. eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller kaliumhydrogen-20 carbonat eller et organisk syre som f.eks. eddikesy re ved en temperatur på 50 - 100 °C, fortrinsvis ved en temperatur på 70 - 120 °C i ca. 0,5 - 24 timer.
Forbindelsen 8, der anvendes som udgangsmateriale i reaktionsskema III, kan fremstilles ved en fremgangsmåde 25 angivet i reaktionsskema VII: DK 168288 B1 40
Reaktionsskema VII
/--(A) n-C0C3 s-(A) p-CCC·?9 h9-oh (13) f-^ ' f 'i PI o 1
Pi R R- R1 (12) (14) ^ Reduktion · Reduktion
^_(A)n-CH20H ^ ^-(A)n-CH 2-X
Τ~ Π I Halogenering i , jl P 11 P f1
Η" R R- R
(15) (8) 1 2 hvori R , R , A, n og carbon-carbonbindihgen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som g ovenfor; R betegner en lavere alkylgruppe eller en 5 gruppe med formlen _ L>- X betegner et halogenatom. ® I ovennævnte reaktionsskema VII kan omsætningen af forbindelsen 12 med forbindelsen 2 udføres under samme betingelser, som de, der erbeskrevet for esterificering 10 af forbindelsen la eller lb med forbindelsen 4 i reaktionsskema I.
Den ved esterificeringen fremstillede forbindelse 14 kan omdannes til den tilsvarende forbindelse 15 ved reduktion af forbindelsen 14. Yderligere kan forbindel-15 sen 15 også fremstilles direkte ved reduktion af forbindelsen 12. Disse reduktioner kan udføres under anvendelse af almindelige hydrogeneringsreducerende midler.
DK 168288 B1 41
Som de anvendte hydrogeneringsreducerende midler kan nævnes natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid og diboran. Mængden af det hydrogenerende reducerende middel er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 5 en ækvimolær til 3 gange den molære mængde heraf i for hold til forbindelsen 12 eller 14. Dersom der anvendes lithiumaluminiumhydrid som det hydrogenerende-reduce-rende middel anvendes fortrinsvis samme vægtmængde af det reducerende middel som af forbindelsen 12 eller 10 14. Reduktionen udføres sædvanligvis i et passende op løsningsmiddel som f. eks. vand; en lavere alkohol som methanol, ethanol eller isopropanol; en ether som f. eks. tetrahydrofuran, diethylether eller diglym ved ca. -60 - 50 °C fortrinsvis ved -30 °C til stuetemperatur 15 i ca. 10 minutter til 5 timer. Dersom lithiumaluminium hydrid eller diboran anvendes som det reducerende middel anvendes fortrinsvis et vandfrit opløsningsmiddel som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran eller diglym.
Halogeneringen af forbindelsen 15 til fremstillingen 20 af forbindelsen 8 kan udføres under reaktionsbetingelser, der sædvanligvis anvendes ved halogeneringer, f. eks. ved at omsætte forbindelsen 15 med et halogenerende middel i et inert opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel.
25 Som det anvendte halogenerende middel kan nævnes hydro-halogensyrer, som f. eks. saltsyre eller hydrogenbromid-syre; N,N-diethyl-1,2,2-trichlorvinylamid, phosphorpen-tachlorid, phosphorpentabromid, phosphoroxychlorid eller thionylchlorid. Som anvendte inerte opløsningsmiddel 30 kan nævnes en ether som f. eks. dioxan eller tetrahydrofuran; en halogenret carbonhydrid som f. eks. chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid. Forholdet mellem mængden af forbindelsen 15 og det halogeneren- DK 168288 ΒΊ 42 de middel er mindst en ækvimolær mængde, sædvanligvis et stort overskud af sidstnævnte forbindelse i forhold til førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til ca. 150 °C fortrinsvis 5 ved stuetemperatur til 80 °C i ca. 1-6 timer.
l/isse af carboxylsyre forbindelserne 12 og deres estere 14 anvendt som udgangsmaterialer i ovennævnte skema VII omfatter hidtil ukendte forbindelser, og disse forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder vist i 10 følgende reaktionsskemaer VIII - XII.
Reaktionsskema VIII
^^CH0 ^COCR10 /./¾. . CCCR10
QC—»CE I,M CCX
// hc2 /^iiH _2H2-L_> >>/// 0
,2 ,2 R2 H
(IS) s (17) (19a) • 2 10 hvori R er som ovenfor; R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
I ovennævnte reaktionsskema VIII udføres reduktionen 15 af nitrogruppen i forbindelsen 16 under betingelser, der er sædvanlige reduktionsbetingelser for en nitrogruppe, f. eks. a) ved en metode, der anvender en katalytisk reduktionskatalysator i et passende inert opløsningsmiddel eller b) ved en metode, der anvender en 20 blanding af metal eller metalsalt med en syre, eller metal eller metalsalt i et alkalimetalhydroxid, sulfid elelr ammoniumsalt som det reducerende middel i et inert opløsningsmiddel.
DK 168288 B1 43
Dersom metoden a anvendes ved den katalytiske reduktion er eksempler på opløsningsmidler vand, eddikesyre, alkoholer som f. eks. methanol, ethanol, isopropanol, butanol og ethylenglycol; ethere som f. eks.diethylether,dimethyl-5 ether, tetrahydrofuran, dioxan, mono- og diglym; carbon- hydrider som f. eks. hexan og cyclohexan, estere som f. eks. methylacet, ethylacetat og aprotiske opløsningsmidler som f. eks. Ν,Ν-dimethylformamid. Eksempler på den katalytiske reduktionskatalysator er palladium, 10 palladium sort, palladium-carbon, platin, platinoxid, kobberchromit og Raney-nikkel.
Forholdet mellem mængden af katalysatoren til mængden af forbindelsen 16 kan være 0,02 - 1,00 gange (vægt) mængden af førstnævnte i forhold til sidstnævnte. Omsæt-15 ningen udføres sædvanligvis ved -20 til 150 °C, fortrins vis ved 0 °C til ca. stuetemperatur ved et hydrogentryk på 1 - 10 atmosfærers tryk i ca. 30 minutter til 10 timer. Dersom metode b anvendes er det reducerende middel en kombination af jern, zink, tin eller stannichlo-20 rid med en mineralsyre som f. eks. saltsyre eller svovl syre; eller en kombination af jern, ferrosulfat, zink eller tin med et alkalimetalhydroxid som f. eks. natriumhydroxid, et sulfid som f. eks. ammoniumsulfid, ammoniakvand eller ammoniumsalt som f. eks. ammoniumchlorid.
25 Som det anvendte inerte opløsningsmiddel kan nævnes vand, eddikesyre, methanol, ethanol og dioxan. Reaktions-temperaturen og reaktionstiden kan udvælges afhængigt af den anvendte type katalysator, idet der med fordel anvendes en temperatur på ca. 50 - 150 °C i 30 minutter 30 til 10 timer. Mængden af det reducerende middel er sædvan ligvis mindst én ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimo-lær mængde til 5 gange den molære mængde i forhold til mængden af forbindelsen 16. Omsætningen af forbindelsen 17 med forbindelsen 18 kan udføres i nærværelse af en basisk forbindelse i et passende opløsningsmiddel. Som DK 168288 B1 44 den basiske forbindelse kan nævnes en uorganisk basisk forbindelse som f. eks. natriumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natrium-hydrid, natriummethylat eller natriumethylat; eller 5 en amin som f. eks. triethylamin, pyridin, a-picolin, Ν,Ν-dimethylanalin, N-methylmorpholin, piperidin eller pyrrolidin. Som det anvendte opløsningsmiddel kan nævnes en ether som f. eks. dioxan, tetrahydrofuran, glym eller diglym; en aromatisk carbonhydrid som f. eks. toluen 10 eller xylen; en lavere alkohol som f. eks. methanol, ethanol eller isopropanol; et polært opløsningsmiddel som f. eks. dimethylsulfoxid eller dimethylformamid. Omsætningen udføres ved stuetemperatur til 150 °C, fortrinsvis ved 50 - 120 °C i ca. 1-24 timer. Forholdet 15 mellem mængden af forbindelsen 17 til mængden af forbindelsen 18 er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis anvendes en ækvimolær mængde til et stort overskud, fortrinsvis i en ækvimolær mængde til 5 gange den molære af sidstnævnte i forhold til førstnævnte.
20 Reaktionsskema IX
COOH
^-.:0 H 2 * 11 2 ^
R2 R2 C0R R
(20) (20a) (12a) hvori betegner det ovenfor definerede; og R^ betegner en lavere alkylgruppe.
Omsætningen angivet i ovennævnte reaktionsskema IX udføres ved at omsætte en forbindelsen 20 med et acylerende 25 middel med den almene formel R^COX^ eller (R^C0)„0- 11 1 ^ [hvori R betegner det ovenfor definerede; X betegner et hydrogenatom], hvorefter den fremstillede forbindelse DK 168288 B1 45 20a hydrolyseres til fremstilling af forbindelsen 12a. Omsætningen af forbindelsen 20 med det acylerende middel med formlen R^COX^ eller (R^CO^O udføres med eller uden en basisk forbindelse. Som den anvendte basiske 5 forbindelse kan nævnes alkalimetaller som f. eks. metal lisk natrium og metallisk kalium; hydroxider, carbonater og hydrogencarbonater af disse alkalimetaller og aromatiske aminer som f. eks. pyridin og piperidin. Omsætningen udføres med eller uden et opløsningsmiddel. Som 10 det anvendte opløsningsmiddel kan nævnes ketoner som acetone og methylethylketon; ethere som diethylether og dioxan; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen og xylen; vand og pyridin.
Forholdet mellem mængden af det acylerende middel med 15 den almene formel R^COX^ eller (R^CO)^0 i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 20 er mindst én ækvimolær af førstnævnte forbindelse i forhold til sidstnævnte og sædvanligvis en ækvimolær til et stort overskud af førstnævnte forbindelse i forhold 20 til sidstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres ved en temperatur på 0 - 200 °C, fortrinsvis ved en temperatur på 0 - 150 °C. Omsætningen er løbet til ende i løbet af 0,5 - 10 timer.
Hydrolysen af forbindelsen 20a udføres i vandig opløsning 25 i nærværelse af en hydrolysekatalysator som f. eks.
hydroxidet af alkalimetaller som kaliumhydroxid og natriumhydroxid; alkalimetalforbindelser som f. eks. na-triumcarbonat, kaliumcarbonat og natriumhydrogencarbonat ved 50 - 150 °C, fortrinsvis ved 70 - 100 °C i ca. 0,5 30 - 10 timer.
DK 168288 B1 46
Reaktionsskema X C
tt _ f~ (A)a-0-CH2X .(A) -OOCHH12.«' K ( fY*>.
H2 H1 R1 2 R3 4 (21) (23)
Hyitplyse^/^ ^ r5-OH(13) --(-On-C0CH .-'(A)n-OOOH5 6 v ^ / il (12b) (12c) 12 9 hvori R , R , R , A, η, X og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er 12 som ovenfor defineret; R betegner en aromatisk amin-gruppe.
I ovennævnte reaktionsskema X udføres omsætningen af 2 forbindelsen 21 med den aromatiske amin 22 med eller 3 uden et passende opløsningsmiddel. Som det anvendte 4 opløsningsmiddel kan bruges et hvilket som helst inert 5 opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på 6 reaktionen som f. eks. en halogeneret carbonhydrid som chloroform, methylenchlorid, dichlormethan eller carbon-tetrachlorid; en ether som f. eks. diethylether, tetra-hydrofuran, dioxan eller dimethoxyethan; en alkohol som f. eks. methanol, ethanol, isopropanol eller buta- DK 168288 B1 47 nol; en ester som f. eks. methylacetat, ethylacetat; et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphos-phoryltriamid. Som den aromatiske amin kan nævnes pyri-5 din eller quinolin. Mængden af den anvendte aromatiske amin er mindst én ækvimolær mængde, fortrinsvis et stort overskud af denne i forhold til forbindelsen 21. Omsætningen udføres ved en temperatur på 50 - 200 °C, fortrinsvis ved en temperatur på 70 - 150 °C i ca. 3 10 - 10 timer.
Hydrolysen af den fremstillede forbindelse 23 udføres i vand i nærværelse af en uorganiske basisk forbindelse som f. eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved 15 stuetemperatur til 150 °C i 1 - 10 timer.
Ester ificeringen af forbindelsen 23 med forbindelsen 13 udføres i nærværelse af en basisk forbindelse med eller uden et opløsningsmiddel. Som det anvendte opløsningsmiddel kan nævnes en halogeneret carbonhydrid som 20 f. eks. methylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; en aromatisk carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen eller xylen; en ether som f. eks. diethylether, tetrahy-drofuran, dioxan eller dimethoxethan; eller et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. N,N-dimethylformamid, 25 dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphoryltriamid.
Som den anvendte basiske katalysator kan nævnes en uorganisk basisk forbindelse som f. eks. triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpho-lin, 4-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]-30 nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,40]undecen-5 (DBU) eller 1,4diazabicyclo[2,2,2]octan (DABC0); eller en uorganisk basisk forbindelse som f. eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhy-drogencarbonat.
DK 168288 Bl 48 Mængden af den anvendte basiske forbindelse i forhold til mængden af den anvendte forbindelse 23 kan være mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 1,5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte forbindelse. Forholdet mellem mængden af forbindelsen 13 og mængden af forbindelsen 5 23 kan være mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis et stort overskud af førstnævnte forbindelse i forhold til sidstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til 150 °C, fortrinsvis ved ca. 50 - 100 °C i sædvanligvis 30 minutter til 10 10 timer.
Reaktionsskema XI
^s. ,CH,CH,C00R10 λ CH-CH C00?10 2 2 X'CE-COX (25) or 2 2
(X'CHpCC) ! (26) X'CH^CO^V
(24) -—> “ (27) CH2CH2C0CE10
Nitrering - /~~~'\ Cyclisering y [ jj ;
'v\ /'~InC2 HCCC
/—' H
HOOC (28) (12d) hvori og X betegner det ovenfor definerede; X' be tegner et hydrogenatom eller et halogenatom.
I ovennævnte reaktionsskema XI betegnes omsætningen 15 af forbindelsen 24 med forbindelsen 25 eller 26 en Frie- del- Craft reaktion, og den udføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en Lewis syre.
Som det anvendte opløsningsmiddel kan et hvilket som DK 168288 B1 49 helst opløsningsmiddel, der anvendes ved denne type reaktion, med fordel anvendes,og eksempler omfatter carbondisulfid, nitrobenzen, chlorbenzen, dichlormethan, dichlorethan, trichlorethan og carbontetrachlorid. Som 5 den anvendte Lewis syre kan anvendes en hvilken som helst Lewis syre, der anvendes ved denne type reaktion, og eksempler omfatter aluminiumchlorid, zinkchlorid, jernchlorid, tinchlorid, bortribromid, bortrifluorid og koncentreret svovlsyre. Mængden af anvendt Lewis 10 syre kan være vilkårlig, og er sædvanligvis ca. 2 - 6 gange den molære mængde, fortrinsvis 3-4 gange den molære mængde i forhold til forbindelsen 24. Forholdet mellem mængden af forbindelsen 25 eller 26 i forhold til forbindelsen 24 er sædvanligvis mindst en ækvimo-15 lær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 3 gange den molære mængde af førstnævnte forbindelse i forhold til sidstnævnte forbindelse. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis -50 til 120 °C, fortrinsvis 0-70 °C, og reaktionstiden varierer afhængig af katalysatortypen og 20 af reaktionstemperaturen og er sædvanligvis 30 minutter til 24 timer.
Nitreringen af den fremstillede forbindelse 27 udføres under samme betingelser som de, der er almindelige for nitrering af aromatiske carbonhydrider f. eks. ved at 25 anvende et nitrerende middel med eller uden et passende inert opløsningsmiddel. Eksempler på de inerte opløsningsmidler omfatter eddikesyre, eddikesyreanhydrid og koncentreret svovlsyre. Som det anvendte nitrerende middel kan nævnes rygende salpetersyre, koncentreret salpeter-30 syre, en blandet syre bestående af salpetersyre og en anden syre (f. eks. svovlsyre, rygende svovlsyre, phos-phorsyre eller eddikesyreanhydrid), en blanding af et alkalimetalnitrat som f. eks. kaliumnitrat eller natrium-nitrat med en mineralsyre som f. eks. svovlsyre. Mæng- 50 DK 168288 B1 i i den af anvendt nitrerende middel er sædvanligvis en ækvimolær mængde eller mere og sædvanligvis et stort i overskud i forhold til forbindelsen 27. Omsætningen udføres fortrinsvis ved -10 °C til stuetemperatur i 5 5 minutter til 4 timer. Herefter reduceres den således fremstillede forbindelse 28 og ringsluttes til overførsel til forbindelsen 12d. Denne omsætning udføres under betingelser, der er lig med betingelserne for reduktionen af forbindelsen 16 i reaktionsskema VII. Dersom denne 10 reduktion udføres ved fremgangsmåde a, der anvender katalytisk reduktion, er reaktionstemperaturen 0-50 °C, og omsætningen udføres med fordel i nærværelse af en basisk forbindelse som f. eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Dersom reduktionen udføres ved metode 15 b, der anvender en blanding af metal eller metalsalt med syre, udføres omsætningen ved -50 til 100 °C i 0,5 . - 10 timer. Dersom f. eks. en blanding af stannochlorid : med saltsyre anvendes som det reducerende middel, udføres i reduktionen med fordel ved ca. -20 til 50 °C. Mængden 20 af det anvendte reducerende middel er mindst en ækvimolær mængde, sædvanligvis en ækvimolær mængde til 3 gange den molære mængde i forhold til udgangsmaterialet. Ved den ovennævnte reaktion reduceres nitrogruppen i forbindelsen 28 og på samme tid ringsluttes forbindelsen 28 25 til opnåelse af forbindelsen 12d. Det skal bemærkes, at dersom metode a udføres under anvendelse af en katalysator er der visse tilfælde, hvor carbonylgruppen reduceres til en methylengruppe på grund af reduktionen, og reduktionsbetingelserne skal derfor vælges omhyggeligt 30 for at undgå denne uønskede omdannelse af carbonylgruppen.
51
Reaktionsskema XII
DK 168288 B1
10 y OH
COOR ?oC?‘ S
R11 -0CH=CHCCX (30) ^Λ-νη2 > R^/oqn 10 (3Ό {Z^} COOR ' o A1 υ *c H (19b) hvori R^, R*^, R*^ og X er som ovenfor.
I ovennævnte reaktionsskema XII udføres omsætningen af forbindelsen 29 med forbindelsen 30 sædvanligvis 5 i nærværelse af et dehydrohalogenerende middel med eller uden et passende opløsningsmiddel. Som det dehydrohalogenerende middel anvendes sædvanligvis en basisk forbindelse som f. eks. triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, 4-dimethylaminopyri-10 din, 1,5-diazabicyclo[4,30]nonen-5 (DBN), 1,5-diaza- bicyclo[5,40]undecen (OBU) eller 1,4-diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABC0); en alkalimetalforbindelse som f. eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydrogencarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydro-15 xid, natriumhydrid, kaliumhydrid; sølvcarbonat; et alka- limatalalkoholat som f. eks. natriummethylat eller na-triumethylat. Forbindelsen 30 kan også anvendes som det dehydrohalogenerende middel, dersom den anvendes i et stort overskud. Som det anvendte opløsningsmiddel 20 kan nævnes en halogeneret carbonhydrid som f. eks. me- thylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; en aroma- 52 DK 168288 B1 tisk carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen eller xylen; en ether som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran eller diemthoxyethan; en ester som f. eks. methylacetat eller ethylacetat; et aprotisk polært opløsningsmiddel som | 5 f. eks. dimethyl formamid, dimethylsulfoxid eller hexa- i methylphosphoryltriamid; pyridin, acetone, acetonitril, yderligere en alkohol som methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethylcellusolve eller methylcellusolve eller et blandet opløsningsmiddel bestå-10 ende af 2 eller flere af opløsningsmidlerne.
Forholdet mellem mængden af forbindelsen 29 og mængden af forbindelsen 30 er ikke specielt begrænset og kan vælges inden for et bredt område, sædvanligvis anvendes mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær 15 mængde til 5 gange den molære mængde mængde af sidstnævnte i i forhold til førstnævnte forbindelse. Omsætningen udfø res sædvanligvis ved -30 til 180 °C, fortrinsvis ved ca. 0 - 150 °C i 5 minutter til 30 timer.
i
Ringslutningen af forbindelsen 31 udføres med eller 20 uden et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en syre. Som den anvendte syre er der ingen specielle begrænsninger for udvælgelsen, sædvanligvis anvendes en almindelig organisk eller uorganisk syre som f. eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre; en Lewis syre 25 som f. eks. aluminiumchlorid, bortrifluorid eller titan-tetrachlorid; en organisk syre som f. eks. myresyre, eddikesyre, ethansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Blandt syrerne anvendes fortrinsvis en uorganisk syre som f. eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovl-30 syre. Mængden af anvendt syre er ikke specielt begrænset og sædvanligvis anvendes samme vægtmængde, fortrinsvis 10-15 gange vægtmængden af syren i forhold til vægt- *.___________ DK 168288 B1 53 mængden af forbindelsen 31. Som det anvendte opløsningsmiddel kan anvendes et almindeligt inert opløsningsmiddel som f. eks. vand, en alkohol som f. eks. methanol, ethanol eller propanol; en ether som f. eks. dioxan eller tetrahydrofuran; en aromatisk carbonhydrid som 5 f. eks. benzen, toluen, eller xylen; en halogeneret carbonhydrid som f. eks. methylenchlorid, chloroform eller carbontetrachlorid; et aprotisk polært opløsningsmiddel som f.,eks. acetone, dimethylsulfoxid, dimethyl-formid eller hexamethylphosphoryltriamid. Blandt disse 10 opløsningsmidler er de lavere alkoholer, ethere, vandop løselige opløsningsmidler som f. eks. acetone, dimethyl-sulfoxid, dimethylformamid og ehxamethylphosphoryltriamid foretrukne.
Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 - 100 °C, fortrins-15 vis ved stuetemperatur til 60 °C i 5 minutter til 6 timer.
Forbindelserne 19a, 19b, 12a og 12d kan også overføres til henholdsvis forbindelserne 19 og 12 ved alkylering som nævnt i forbindelse med reaktionsskema IV og ved 20 dehydrogeneringen eller reduktionen som vist i reaktionsskema V.
Forbindelsen 15 som mellemproduktet og forbindelsen 8 i reaktionsskema VII og forbindelsen 21 som udgangsmateriale i reaktionsskema X kan fremstilles henholdsvis 25 ved fremgangsmåderne angivet i reaktionsskemaerne XIII— XVII.
Reaktionsskema XIII
54 DK 168288 B1 i i x*ce c=c X‘CHoC0X (25) or 0 (X'CH2C0)20 (26) ;;-A-0 (32) r1 ^ ,1 ^ ·' (21a) C li 1 -^0 X’CH2S S1 (21b) 0 hvori r\ X, X1 og carbon-carbonbindingen mellem 3-og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som angivet ovenfor.
5 Omsætningen af forbindelsen 32 med forbindelsen 25 eller 26 kan udføres under samme betingelser som angivet for omsætningen af forbindelsen 24 med forbindelsen 25 eller 26 i reaktionsskema XI. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 20 - 120 °C, fortrinsvis ved 40 - 70 °C, og omsætnin-10 gen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 30 minutter til 24 timer afhængig af arten af udgangsmaterialerne og katalysatortypen.
Reaktionsskema XIV
55 DK 168288 B1
(A)n-COCR12 (Å)n-CHO ^ (A)n-CK2CH
Reduktion y R edtk. ti on Vj^^LL^'^
\ . Ϊ -— — —-^ j , i j ........ ... ί / I
n ^ ^* ^y ·' v R2 R1 R2 R1 R2 R1 (34) (6) (15) 1 2 hvori R , R , A, n og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som oven-12' 5 for; og R betegner et hydrogenatom, en lavere alkyl- gruppe eller en gruppe med formlen ^ fn -ΪΤ 1
V_J
o'7’
Omsætningen til fremstilling af forbindelsen 6 ved reduktion af forbindelsen 34 udføres under samme betingelser 10 som anvendt for omsætningen til fremstilling af forbindelsen 15 ved reduktion af forbindelsen 12 i reaktions-skema VII.
Forskellige metoder kan anvendes til at reducere forbindelsen 6 til fremstilling af forbindelsen 15 f. eks.
15 anvendes fortrinsvis en reducerende metode med hydrogene- ringsreducerende midler. Som hydrogenerende, reducerende midler kan nævnes natriumaluminiumhydrid, lithiumalumi-nium, tri-tert-butoxyaluminiumhydrid, diisobutylaluminium-hydrid, (1,1-dimethyl-l-diisopropylmethyl)borhydrid 20 og natriumborhydrid DK 168288 B1 56 Mængden af hydrogeneringsreducerende middel er sædvanligvis en ækvivalent vægtmængde med vægtmængden af forbindelsen 6. Reduktionen udføres i et passende opløsningsmiddel som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran eller 5 diglym ved -60 til 50 °C, fortrinsvis ved -30 °C til stuetemperatur. Reaktionen er løbet til ende i løbet af 10 minutter til 5 timer.
Reaktionsskema XV
!
CH2-(A)n-CH2X (A^-CEjX (A)n-taL,X
R2 H Pt2 r2 5 (35) (36) ' (Sb) j i I 2 j hvori R , A, n og X er som ovenfor.
10 Ringslutningen af forbindelsen 35 udføres under samme betingelser som de, der anvendes ved ringslutningen af forbindelsen 10 angivet i reaktionsskema VI. Yderligere udføres omsætningen til fremstilling af forbindelsen 8b ud fra forbindelsen 36 under samme betingelser 15 som de, der anvendes for omsætningen til fremstilling af forbindelsen 6a ud fra forbindelsen 11 i reaktionsskema
Vi.
Reaktionsskema XVI
nxi CH_X CH„X
I 3 I 2 2 r il i 2 . i I i 1 / H j C* Μΐο8”^·> H /¾ —> ^0 H 0 J H Η2 Ξ (37) ^ (38) (8c) 2 57 DK 168288 B1 hvori R og X er som ovenfor.
I ovennævnte reaktionsskema udføres halogener ingen af forbindelsen 37 i et passende opløsningsmiddel ved at behandle forbindelsen 37 med et halogenerende middel.
5 Som det anvendte halogenerende middel kan nævnes halogenmolekyler som f. eks. chlor og brom; N-halogensuccinimi-der som f. eks. N-chlorsuccinimid og N-bromsuccinimid; sulforylchlorid; kobberhalogenider som kobberchlorid og kobberbromid. Som det anvendte opløsningsmiddel kan 10 nævnes halogenerede carbonhydrider som f. eks. dichlor-methan, dichlorethan, chloroform og carbontetrachlorid; ethere som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran og dioxan; og eddikesyre.
Mængden af halogenerende middel i forhold til mængden 15 af forbindelsen 37 er en ækvimolær mængde til et stort overskud, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 1,2 gange den molære mængde af førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 °C til opløsningsmiddels kogepunktstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur 20 til 40 °C. Omsætningen er sædvanligvis tilendebragt i løbet af 1 - 10 timer. Omsætningen kan udføres under anvendelse af et peroxid som f. eks. benzoylperoxid eller hydrogenperoxid som reaktionsinitiator.
Fremstillingen af forbindelsen 8c ved ringslutning af 25 forbindelsen 38 kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et kondenserende middel.
Som det anvendte kondenserende middel kan nævnes Lewis syrer som phosphorpentaoxid, hydrogenfluorid, svovlsyre, polyphosphorsyre, aluminiumchlorid og zinkchlorid.
30 Som anvendt opløsningsmiddel kan f. eks. nævnes halogenerede carbonhydrider som chloroform, dichlormethan og DK 168288 B1 58 dichlorethan; ethere som diethylether og dioxan; aromatiske carbonhydrider som f. eks. nitrobenzen og chlor-benzen. Forholdet mellem mængden af forbindelsen 38 og mængden af kondenserende middel er specielt begrænset, 5 og sædvanligvis anvendes der ækvimolære mængder til 10 gange den molære mængde, fortrinsvis 3-6 gange den molære mængde af sidstnævnte forbindelse i forhold til førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres ved 50 - 250 °C, fortrinsvis ved 70 - 200 °C i ca. 20 minut-10 ter til ca. 6 timer.
Reaktionsskema XVII
^-(A)n -CH2X ^- (A)n-CH20H15
V R13-°h (39)^ V
i--jj- j ..... > I I I
p f1 2*1 3Γ R λ R * (8) (40)
^--(A)n.0H2CE
R2 R1 (15) 1 2 hvori R , R , X og carbon-carbonbindingen mellem 3-og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor; og betegner en lavere alkanoylgruppe.
15 I ovenstående reaktionsskema udføres omsætningen af forbindelsen 8 med forbindelsen 39 sædvanligvis under DK 168288 B1 59 anvendelse af en basisk forbindelse som det dehydro-halogenerende middel i et passende opløsningsmiddel ved stuetemperatur til 200 °C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 150 °C i adskillige timer til 15 timer.
5 Som anvendt opløsningsmiddel kan nævnes lavere alkoholer som methanol, ethanol og isopropanol; ethere som diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycolmonomethyl-ether og diethylenglycoldimethylether; aromatiske car-bonhydrider som benzen, toluen og xylen; ketoner som 10 acetone og methylethylketon; polære opløsningsmidler som dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphos-phoryltriamid og eddikesyreanhydrid. Som basiske forbindelser kan nævnes uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kalium-15 carbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbo- nat og sølvcarbonat; alkalimetaller som natrium og kalium; natriumamid; natriumhydrid; alkalimetalalkoholater som natriummethylat, natriumethylat og kaliumethylat; tertiære aminer som triethylamin, tripropylamin , pyridin, 20 quinolin, N,N-diemthylanilin og N-methylmorpholin.
I ovennævnte reaktion anvendes et alkalimetaliodid som kaliumiodid eller natriumiodid som reaktionsaccelerator .
Forholdet mellem mængden af forbindelsen 8 og mængden 25 af forbindelsen 39 er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis anvendes en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1-5 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse.
Den fremstillede forbindelse 40 hydrolyseres til fremstil-30 ling af forbindelsen 15. Hydrolysen udføres i nærværelse af en hydrohalogensyre som f. eks. saltsyre eller en hydrogenbromidsyre; en mineralsyre som f. eks. svovl- i 60 DK 168288 B1 | syre eller phosphorsyre; et alkalimetalhydroxid som j f. eks. natriumhydroxid; alkalimetalcarbonat som f.
i eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat; et alkali-5 metalcarbonat som f. eks. natriumhydrogencarbonat sædvanligvis ved 50 - 150 °C, fortrinsvis ved 70 - 100 °C i 3 - 24 timer under opvarmning.
Forbindelserne 15 og 8 kan også omdannes til andre typer af forbindelser med formlerne 15 og 8 ved fremgangsmåder 10 som N-alkyleringsprocessen vist i reaktionsskema IV og ved dehydrogeneringsmetoden og reduktionsmetoden angivet i V.
Forbindelsen med den almene formel 12 i reaktionsskema VII kan også fremstilles ved en fremgangsmåde, der er 15 angivet i reaktionsskema XVIII.
! i i i i i
Reaktionsskema XVIII
61 DK 168288 B1 n COOH1' ,~(A) ,-X COOE1* __(A) -CHS , ( eX ,u ( ^^-\coos V rr s;r>] ^ COOR1^ (*t2) v r ;! '' ^ "N^'o ' I ''i R2 R1 (¾) R2 R1 (^3) v , MCN (Mt) Hydrolyse 1/ '/
, (A)n,-CN s (A)n,-CH2COOH
?-KX y^Xo R2 R1 (^5) R2 R1· (12e)
Hydrolyse."
Y
(A)n,- COOH
C
R2 R1 (12f) 1 2 hvori R , R , A, X og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret; R^ betegner en lavere alkylgruppe; n' er 1.
5 Omsætningen af forbindelsen med den almene formel 41 med forbindelsen med den almene formel 42 kan udføres under samme betingelser som anvendt for omsætningen DK 168288 B1 j ! ! af forbindelsen 8 med forbindelsen 9.
Hydrolyse af forbindelsen med den almene formel 43 kan udføres under betingelser, der er lig med de, der anven-5 des for hydrolyse af forbindelsen med den almene formel 2.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel 41 j med et metalcyanid med den almene formel 44 udføres i i et passende opløsningsmiddel. Som metalcyanid med 10 den almene formel 44 kan nævnes kaliumcyanid, natriumcyanid, sølvcyanid, kobbercyanid og calciumcyanid. Som anvendt opløsningsmiddel kan nævnes vand; lavere alkoholer som methanol, ethanol og isopropanol og blandet opløsningsmiddel af vand med disse alkoholer. Mængden 15 af metalcyanid med den almene formel 44, der anvendes, er mindst en ækvimolær, fortrinsvis 1 - 1,5 gange den molære mængde af forbindelsen med den almene formel 41. Omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til 150 °C, fortrinsvis ved ca. 50 - 120 °C i 30 minutter til 10 timer.
20
Hydrolyse af forbindelsen med den almene formel 45 kan udføres under samme betingelser som de, der er anvendt for hydrolyse af forbindelsen med den almene formel 2.
DK 168288 B1 63
De omhandlede carbostyrilderivater er værdifulde som anti-peptiske ulcusmidler, og de kan anvendes i form af almindelige farmaceutiske præparater sammen med sædvanlige farmaceutisk acceptable bærerstoffer. Eksempler 5 på acceptable farmaceutiske bærestoffer, der anvendes, er afhængig af det ønskede farmaceutiske præparat og omfatter fortyndingsmidler eller hjælpestoffer som f. eks. fyldstoffer, fortyndere, bindemidler, opfugtnings-midler, henfaldsmidler, overfladeaktive midler og smøre-10 midler.
Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til administrerings formen, og præparaterne kan vælges som en hvilken som helst ønsket form herunder som tabletter, piller, pulvere, eliksirer, suspensioner, emulsioner, 15 granuler, kapsler, suppositorier og injektioner (opløs ninger, suspensioner og lignende).
64 DK 168288 B1
For at fremstille en tablet anvendes bærestoffer, der er almindelige inden for fagområdet, f. eks. hjælpestoffer som lactose, saccharose, natriumchlorid, glucose, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk 5 cellulose, kiselsyre og lignende; bindemidler som f. eks. vand, ethanol, propanol, almindelig sirup, glu-coseopløsning, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, j carboxymethylcellulose, shellak, methylcellulose, cal- | ciumphosphat og polyvinylpyrrolidon; henfaldsmidler 10 som f. eks. tørret stivelse, natriumalginat, agar-agar-pulver, laminariapulver, natriumhydrogencarbonat, cal-! ciumcarbonat, estere af polyoxyethylensorbitan, fede I syrer, natriumlaurylsulfat, monoglyceridet af stearin- i syre, stivelse og lactose; henfaldsinhibitorer som sac- j ! 15 charose, stearin, kokosnøddesmør og hydrogenerede olier; i absorptionsacceleratorer som f. eks. kvaternære ammo-! niumbaser og natriumlaurylsulfat; befugtningsmidler ! som glycerol og stivelse; adsorptionsmidler som stivelse, ) lactose, kaolin, bentonit og kolloidal kiselsyre og 20 smøremidler som f. eks. renset talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver og polyethylenglycoler.
Dersom der fremstilles tabletter, kan de yderligere overtrækkes med sædvanlige overtræksmaterialer, hvorved der opnås tabletter overtrukket med sukker, med gelatine-25 film, med enteriske overtræk, med film eller dobbelt lagstabletter samt flerlagstabletter.
Til fremstilling af piller kan et hvilket som helst bærestof, der anvendes inden for fagområdet anvendes som f. eks. hjælpestoffer som glucose, lactose, stivelse, DK 168288 B1 65 kokosnøddesmør, hydrogenerede vegetabilske olier, kaolin og talkum; bindemidler som pulveriseret gummi arabicum, pulveriseret tragacanthgummi, gelatine og ethanol; henfaldsmidler som laminaria og agar-agar.
5 Til dannelse af suppositorier anvendes bærestoffer, der er kendt inden for fagområdet, og her kan nævnes polyethylenglycoler, kokosnøddesmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine semi-syntetiske glycerider osv.
10 For at fremstille injektionspræparater steriliseres opløsninger og suspensioner, og de er fortrinsvis iso-toniske med blodet. Til fremstilling af injektionspræparater i form af opløsninger, emulsioner og suspensioner kan et hvilket som helst bærestof, der er anvendt inden 15 for fagområdet også anvendes som f. eks. vand, ethanol, propanol, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyleret isostearylalkohol og polyethylen fede syrer estere.
I disse tilfælde tilsættes tilstrækkeligt natriumchlo-rid, glucose eller glycerol til at gøre præparatet iso- 20 tonisk, yderligere kan tilsættes almindelige opløsnings midler, puffere, bedøvende midler og herudover farvemidler konserverende midler, parfumer, smagskorrigerende midler, sødemidler og andre lægemidler kan også tilsættes det pågældende præparat om nødvendigt.
25 Mængden af carbostyrilderivat i det anti-peptiske ul- cuspræparat er ikke specielt begrænset, og den kan passende vælges inden for et bredt område sædvanligvis fra 1 - 70/0, fortrinsvis fra 5-50 vægt-Si af hele præparatet .
30 Det anti-peptiske ulcusmiddel kan anvendes i en hel række forskellige former afhængig af alderen, kønnet, i 66 DK 168288 B1 symptomernes art og andre tilstande uden begrænsning.
F. eks. kan tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler administreres pe-roraltj injektionspræparater kan administreres intrave-5 nøst alene eller blandet sammen med almindelige injek tionstransfusionsmidler som f. eks. glucoseopløsninger og aminosyreopløsninger, eventuelt kan injektionspræparaterne administreres alene intramuskulært, intracutant, subcutant eller intraperitonealt; suppositorier admini-10 streres i rectum.
Mængden af anti-peptisk ulcusmiddel kan udvælges afhængigt af brugen, patientens alder, køn og andre betingelser, såvel som symptomernes sværhedsgrad, og sædvanlig-| vis administreres farmaceutiske præparater indeholdende ! 15 0,6 - 50 mg/kg legemesvægt/dag af det omhandlede car- j bostyrilderivat med den almene formel 1 eller saltet j heraf. Herudover kan den aktive bestanddel administre- j res i enhedsform på 10 - 1000 mg.
Den foreliggende opfindelse forklares nærmere i følgen-20 de eksempler, hvor fremstillingen af de forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer, er angivet i referenceeksemplerne og fremstillingen af de omhandlede forbindelser i eksemplerne.
Referenceeksempel 1 25 100 g m-aminobenzoesyre opslæmmedes i 1 liter ether, herefter tilsattes dråbevis 44,6 g β-ethoxyacrylchlorid til opløsningen ved stuetemperatur under omrøring. Reaktionsblandingen henstod i 5 timer ved 40 °C, hvorefter det i reaktionsblandingen dannede bundfald frafiltrere-30 des. Krystallerne vaskedes 3 gange med vand, tørredes og omkrystalliseredes med methanol, hvorved opnåedes 60 g m-carboxy-(β-ethoxyacryloyl)anilin i form af farve- DK 168288 B1 67 løse v/atlignende krystaller med smeltepunkt 205 - 202,0 °C. Referenceeksempel 2
En blanding af 50 g methy1-3-phenylpropionat, 51,6 g chloracetylchlorid og 250 mg dichlormethan afkøledes 5 til 0 °C. Blandingen omrørtes ved 0-10 °C. Blandingen omrørtes ved 0-10 °C, og 122 g aluminiumchlorid sattes gradvist til blandingen. Herefter omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen henstod natten over, hvorefter der udhældtes på en blan-10 ding af is/koncentreret saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, hvorefter chloroformen tørredes og fjernedes fra reaktionsblandingen ved destillation. Den tilbageblevne remanens udkrystalliserede ved tilsætning af isopropylether, 15 og de dannede krystaller frafiltreredes, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol til opnåelse af 53,4 g methyl-3-(4-chloracetylphenyl)propionat propionat i form af nåleligende krystaller med smeltepunkt 90,0 - 92,0 °C.
20 Referenceeksempel 3 36,26 methyl-3-(4-chloracetylpheny1)propionat opløstes i 300 ml koncentreret svovlsyre og herefter tilsattes dråbevis 20,9 g rygende salpetersyre (d = 1,52) under isafkøling og under omrøring. Reaktionsblandingen omrørtes 25 yderligere 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter den udhældtes i isvand og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen afdestillerede. Den tilbageblevne remanens rensedes ved silicagelsøjlechromatografi, hvorefter den udkry-30 stalliseredes ved tilsætning af ether. De dannede kry staller frafiltreredes, omkrystalliseredes med methanol, 68 DK 168288 B1 hvorved opnåedes 26,7 g methyl-3-(4-carboxy-2-nitrophe-nyl) propionat i form af lysegule prismelignende krystaller med smeltepunkt 120,0 - 122,0 °C.
Referenceeksempel 4 5 Til en opløsning indeholdende 467 g chloracetylchlorid i 400 ml dichlormethan sattes 735 g aluminiumchlorid med 1/3 portion ad gangen ved en temperatur under 30 °C under omrøring. Herefter tilsattes ved samme temperatur under omrøring 200 g carbostyril. Reaktionsblandin-! 10 gen opvarmedes ved tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter reaktionsblandingen udhældtes i en blanding is-koncentre-j ret saltsyre, og de dannede krystaller frafiltreredes.
I Krystallerne vaskedes med methanol, herefter med varm j methanol, hvorved der opnåedes 153 g 6-chloracetylcarbo- ! 15 styril. Moderluden koncentreredes til tørhed, og remanen sen rensedes ved silicagel søjlechromatografi, hvorefter der omkrystalliseredes med methanol til opnåelse af I 35,41 g 8-chloracetylcarbostyril i form af lysegule krystaller med smeltepunkt 177,5 - 179,0 °C.
20 Referenceeksempel 5 30 g 8-chloracetylcarbostyril blandedes med 300 ml pyri- j I din, og denne blanding opvarmedes under omrøring i 2 1/2 time ved 80 - 90 °C. Reaktionsblandingen isafkøledes, i og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes 25 med ether og omkrystalliseredes med methanol, hvorved opnåedes 40,85 g 8-(a-pyridinium-acetyl)carbostyrilchlo-rid i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 261,5 - 264,0 °C (dekomponering).
Referenceeksempel 6
Til en opløsning indeholdende 29,5 g methyl-m-aminoben- i_ ^ DK 168288 B1 69 zoat i 300 ml diethylether sattes dråbevis 11,53 g β-etho-xyacrylsyre under omrøring ved 17 - 27 °C. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter de dannede krystaller frafil-5 trreredes. Krystallerne vaskedes med ether, og de rå krystaller opløstes i chloroform, hvorefter chloroform-opløsningen vaskedes med 0,5 normal saltsyre, en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid. Chloroformopløsnin-10 gen tørredes, og chloroformen afdestilleredes, og remanen sen rensedes ved si.licagel søjlechromatografi, hvorefter der omkrystalliseredes med methanol til opnåelse af 13,53 g m-methoxycarbony1-N-(β-ethoxyacryloy1) anilin i form af farveløse prismelignende krystaller med smelte-15 punkt 108 - 110 °C.
Referenceeksempel 7 (a) 60 g 6-(a-chloracetyl)carbostyril opslæmmedes i 0,5 kg pyridin, hvorefter suspensionen omrørtes 2 timer ved 80 - 90 °C og yderligere omrørtes under isafkøling 20 il time. De dannede krystaller frafiltreredes, omkry- stallieredes med methanol, hvorved der opnåedes 70 g 6-(α-pyridinium)carbostyrilchlorid semi-hydrat i form af farveløse nåleligende krystaller med smeltepunkt over 300 °C.
25 (b) 69,7 g 6-(α-pyridiniumacety1)carbostyrilchlorid og 65 g natriumhydroxid opløstes i 0,6 liter vand, og opløsningen omrørtes ved 60 - 70 °C i 3 timer. Herefter indstilledes reaktionsblandingens pH til ca. 2 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. De udfældede krystaller 30 frafiltreredes, der omkrystalliseredes med dimethyl- formamid, hvorved opnåedes 41,4 g 6-carboxtyril i form af lyst brunligt pulver med smeltepunkt over 300 °C.
Referenceeksempel 8 70 DK 168288 B1 Således som beskrevet i referenceeksempel 7 fremstilledes under anvendelse af de passende udgangsmaterialer følgende forbindelser: 5 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril som et lysegulligt pulveragtigt produkt (fra dimethylformamid) med et smeltepunkt over 300 °C.
i 8-carboxycarbostyril som farveløse nålelignende krystal-| ler (fra methanol/chloroform) med et smeltepunkt over 10 320 °C.
i i NMR (dimethylsulfoxid) 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH), 7,25 i (t, 3 = 8,0 Hz, IH), 7,94 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, IH), 7,98 (d, 3 = 9,5 Hz, IH), 8,14 (d, d, 0 = 8,0 Hz, 1,5 Hz, IH).
15 Referenceeksempel 9 10 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril og 6,0 g N-hydroxy-succinimid opslæmmedes i 200 ml dioxan. Herefter tilsattes dråbevis en opløsning af 12,4 g dicyclohexylcarbodi-imid i 50 ml dioxan under omrøring og isafkøling. Reak-20 tionsblandingen omrørtes i yderligere 4 timer ved 90 °C. Efter afsluttet omsætning henstod reaktionsblandingen for at afkøle til stuetemperatur, og de udfældede krystaller frafiltreredes, hvorefter filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen omkrystalliseredes med dimethyl-25 formamid-ethanol, hvorved opnåedes 10,8 g succinimid- 3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylat i form af farveløse flagede krystaller med smeltepunkt 234,5 - 236 °C.
71
Referenceeksempel 10 DK 168288 B1 8 g m-carboxy-N-(β-ethoxyacryloyl)anilin sattes til 80 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen omrørtes 2 timer ved stuetemperatur og herefter 1 time ved 50 5 °C. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, og den opnåede blandings pH indstilledes 3-4 med 10 normal vandig natriumhydroxid. De udfældede krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med dimethylformamid, hvorved opnåedes 4,26 g 5-carboxycarbostyril i form af et lyst 10 gulligt pulver med smeltepunkt over 320 °C.
NMR^(DMSO) 6,48 (d, J = 9,5 Hz, IH), 7,40 - 7,80 (m, 3H), 8,69 (d, 3 = 9,5 Hz, IH).
Referenceeksempel 11 5 g methyl-3-(4-carboxy-2-nitrophenyl)propionat, 8,87 15 ml 2,226 normal natriumhydroxidmethanolopløsning, 100 ml methanol og 1 g 5¾ Pd-C (50¾ i vand) blandedes grundigt, og blandingen reduceredes katalytisk ved normal temperatur og normalt tryk. Herefter fjernedes katalysatoren fra reaktionsblandingen ved filtrering, og filtra-20 tets pH indstilledes til ca. 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. De udfældede krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med methanol, herved opnåedes 3,62 g 7-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt over 320 25 °C.
NMRi(DMSO) 2,33 - 2,60 (m, 2H), 2,77 - 3,05 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,38 - 7,53 (m, 2H), 10,15 (s, IH).
72
Referenceeksempel 12 DK 168288 B1 10 g m-methoxycarbonyl-N-(8-ethoxyacryloyl)anilin sattes gradvist til 100 ml koncentreret svovlsyre, og denne blanding omrørtes 2 timer ved stuetemperatur, herefter 5 4 timer ved 45 °C. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med vand. De urensede rå krystaller omkrystalliseredes med ethanol/chloroform, hvorved der opnåedes 6,97 g 5-methoxycarbonylcarbostyril med smeltepunkt 277,5 -10 279,0 °C.
I Referenceeksempel 13 2 g 5-carboxycarbostyril opslæmmedes i 30 ml vand, og herefter tilsattes 10 N natriumhydroxid for at opløse krystallerne. Til denne opløsning sattes 500 mg 10¾ 15 platin-carbon, og blandingen reduceredes katalytisk med hydrogengas ved 3-4 kg/cm^ ved 70 °C. Efter afslutning af reaktionen fjernedes katalysatoren fra reaktionsblandingen ved filtrering, filtratets pH indstilledes til ca. pH = 1 ved tilsætning af koncentreret salt-20 syre. De udfældede krystaller frafiltreredes, omkrystal liseredes med methanol, hvorved der opnåedes 820 mg 5-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 309 - 311 °C.
Referenceeksempel 14 25 2 g 5-carboxycarbostyril opslæmmedes i 100 ml methanol, og opslæmningen mættedes ved gennembobling med hydrogen-chloridgas, hvorefter reaktionsblandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til halvdelen af det oprindelige rumfang, og ! 30 de udfældede krystaller frafiltreredes. Krystallerne j l DK 168288 B1
Ti rensedes ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi og omkrystalliseredes med methanol/chloroform, hvorved der opnåedes 230 mg 5-methoxycarbonylcarbostyril som et farveløst pulveragtigt produkt med smeltepunkt 277,5 5 - 279 °C.
Referenceeksempel 15 2 g 8-(a-pyridiniumacety1)carbostyrilchlorid opløstes i 20 ml methanol, og 101 g DBU (1,5-diazabicyclo[5,40]-undecan-5) og opvarmedes 1 time med tilbagesvaling.
10 Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed, og rema nensen tilsattes vand, chloroform og 1 N saltsyre. Chlo-roformlaget vaskedes med vand, en mættet vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchlo-ridopløsning i nævnte rækkefølge og tørredes. Chlorofor-15 men fjernedes ved destillation, remanensen rensedes ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi, hvorefter der ved omkrystallisation med methanol opnåedes 130 mg 8-methoxycarbonylcarboxtyril i form af farveløse nåleligende krystaller med smeltepunkt 140 - 142 °C.
20 Referenceeksempel 16 34 g 3-formylcarbostyril opslæmmedes i 800 ml methanol, og 7,4 g natriumborhydrid tilsattes gradvist under isafkøling og omrøring. Reaktionsblandingen omrørtes yderligere 3 timer under isafkøling. De udfældede krystaller 25 frafiltreredes og omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 33,2 g 3-hydroxymethylcarbostyril i form af farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 238 - 239 °C.
74
Referenceeksempel 17 DK 168288 B1 i j 16 g lithiumaluminiumhydrid opslæmmedes i 200 ml tør tetrahydrofuran, hvorefter der tilsattes 16 g 3-methoxy-carbonylcarbostyril under omrøring ved stuetemperatur.
5 Reaktionsblandingen omrørtes yderligere 5 timer ved stuetemperatur. Overskud af lithiumaluminiumhydrid i reaktionsblandingen dekomponeredes ved dråbevis tilsætning af ethylacetat. Herudover tilsattes vand til reaktions-blandingen, og denne koncentreredes ved reduceret tryk.
10 Til remanensen sattes fortyndet svovlsyre, og de ufældede krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 3,7 g 3-hydroxymethyl-| carbostyril i form fa farveløse prismelignende krystaller I med smeltepunkt 238 - 239,5 °C.
i i 15 Referenceeksempel 18 - 23
Som beskrevet i referenceeksemplerne 16 og 17 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne angivet i tabel 1.
V ^ * ΚΪ i 75 DK 168288 B1 i
CM
X
C_) s .....v 4-> LTi LP\ ΙΛ β m m r" cm m (D O - f- CM ·> 4j^ η· i-h ό ή cm r-i c_) os i r"» i i (Ud ih m cm tn m i-i
p v_, | «* I ·> ·> I
m SO <f CM tn iH O
os o i'» t" csi r·» rH i—< CM rH CM Ή
| I
CO I o
Dl 4-> f-j
C CO -C
•H -P O
C H 03 <—I
W 03 03 ϋ O 03 O
Q“0 CCOCEC g
r—i Ό O r-i c CD H O C
α·Η X >, co x o x d cg O £ CD £ X 4J !t- 0) -C si U X 03 03 O G x x CD OT X E P CD 03 03 i C—i i i i £ C 03 c c c ω cn I I-I Dl Dl σι I -j
• H 03 ι—I Ή ·Η ·Η 03 '-J
i—i f-ι ε co <—i t-i ·—1 ^-1 c-< ε co
OTa3OTX03Q303Q303Q3CDX r—< .—i (—I Di—Ir-Ir—li—Ir—Ιι—Ι·Η CO
i—I oC0 —I p >» »CO X »CO X «2 '“j P J*' ro ccoapceocroccno-p .) χ OC X x x m £ OT OT 03 0303 03 03 03 03 03 3st4 X3nOTQ3OT>«OT>'.M>->CQ3 H O DPST3SPSPSpp32
S£ X OlOÉXCX.^'-l-iÉ'PUÉPC
ot ot cd cu ot x Q3
OTOTSCSOTSOTP-OTOTC
OT"DPOlP‘DPOP‘OCDCf’ xncoxcoccoccocs^x ,H ^DO-^HU-Dlt-DO-Dr-l'-l
-J C i—I
LU O D I _ n, ω xi e <J cn ™ ™ ? < ΐ c c di c di σι c t- CO C Di OT -J-J C xj c ^ T3 0 ot o a T3 * ^ xj £ 12
1 cn C C TJ C T3 Ό C
C C 1 X -H c 'H C 5 Q
O ·Η n rH XI ·Η XI 'P -H x
O Ό H -Q X3 -Q
P C E X X , -P ti co x cu x '—i χ x1 -p -P ΓΓ) CJ X X 03 03 Ή 03 ^ ^ ^ n Q) _Q OT 03 X3 χ x x o c o c c o
Ό 03 Q 03 03 X
ω o- x t-ι co a
03 C CM
DD1Q3X „ _ _ 4JCOCJ m cn <f so <f
Ή Ή il I
43 H 3( C
OT X OT -—s X -Η Ό <
D X X—-(Λ OT OT I
m x
CM CU
°= ? so X X X x cc
Ηκ X X X X X X
03
O i—I
C 03
03 CL
ml CO OS O <-H Μ ΙΛ
i) r—ji—I CM CM CM CM
ω -3£ CC 03
Referenceeksempel 24 76 DK 168288 B1
Til 5 g 3-hydroxymethylcarbostyril sattes 50 ml 47% hydrogenbromidsyre, og blandingen omrørtes 3 timer ved 70 - 80 °C. Herefter afkøledes reaktionsblandingen, og 5 de udfældede krystaller frafiltreredes og omkrystalli seredes med methanol, hvorved der opnåedes 6 g 3-bromme-thylcarbostyril som farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 218,5 - 219 °C (dekomponering).
Referenceeksempel 25 3 g 3-hydroxymethylcarbostyri1 opslæmmedes i 100 ml 10 chloroform, og herefter tildryppedes en opløsning beståen de af 2 g thionylchlorid i 20 ml chloroform ved stuetemperatur under omrøring. Reaktionsblandingen omrørtes yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen omkry-15 stalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 2,9 g 3-chlormethylcarbostyril som farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 204 - 205 °C.
Referenceeksempel 26 2,8 g 2-chlor-3-chlormethyIguinolin opløstes i 30 ml 20 eddikesyre, og opløsningen opvarmedes med tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i vand, og de udfældede krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 2,1 g 3-chlor-methylcarbostyril som farveløse nålignende krystaller 25 med smeltepunkt 204 - 205 °C.
Referenceeksempler 27 - 40 Således som beskrevet i referenceeksemplerne 24 - 26 DK 168288 B1 77 fremstilledes følgende forbindelser i tabel 2 ud fra passende udgangsmaterialer.
^ΛιΑο R ^ DK 168288 B1 78 c
<=C
II I I I I I
-P
V
c
Q. LA LA A
0 r-- ·. ·> Λ ' N
4J CJ CM O M3 iHD-O C3 Q.
i-)OiH<i LA M3 Cv E IA AE
(1) — CM rH CM CM Ή O Ή CMO
Ell I I I JO. I I
LO CM GO CM A O CD Γ-* CO 0 .Η IA LA MD O' U CM <ί* ~0 CM i—I CM CM M'-'i-H CM —^
CD
i cn
CD C
CD ·Η
•H C
rH CD I I
rH Q O o
CO lH I r-1 .—I
JJ CL 4-1 JZ JZ
CD O Ή CO O O
>s CD 0 4J I I
U C T3 ω lH H , JC O TO 0 0 O O CD Ή l—i
E-H-HC CO C E CE C O O
O -U E O 1—IC ØH CO H O C C
-4-1 x co x o x: o -u co cg ω _c x +j t. +1 it. ω -C x 0 4-10 ØO ØO O -u 4-1 øøXEtjEøcO 0 0 c cn
H tj I I I I
rH 0 0 0 0 0 I
0 l-H rH I rH rH rH 0 I
<H rH rH 00 X 00 oø oø i—I 0 ø oø ø c t-< c c c -ro 'ti,
CM -p C 4-> H P ttCf-L00tH
WE mø ø øø øø ø øc ø . X (4 0 X CD 0 CDØlHCDØlHCOØrHØØrH 0 Ή “-1 C4 OrH C4 Q "O (4 0ΌΉ Q Χ iH S T3 ιΗ Dl X Ή 0ΌΉ UJ i^Ct_3^rHCØ>HCØ'-ICØ'HCC0rHCØCTCØ CO σι ØØiHØØJJØØJJØØ-tJi—I 0 4J -H 0 4->
<· øø>c-H>cm>cm>cmccmfHCCD
(_ CDXP DlØPCJlXPCnxPCnXSDlXiHCnX
X C 0 -H 4-> 0 -H P 0 -H (4 0 -H Ib C4 -H ¢4 D -Η P
iH ØU-rH I)4.r|ili-rH^trHiJHJ!i CD rH -3£ i i c •-i o ω i _ _ Χ e -3· cn cn cn cn cn ·£ c c cn c c cn c c 0 C Ol 0 -H C -Η -H C c3 0 ø o σ χ ·η το "o -h to td
Ydicctj c c to c c A C I -Η -H C -Η -H C -Η ·Η η ·Η IA rH -Ο *H XI X *H -Q X3 _n X iH 4-1 X 4-1 4-1 XI 4J 4-> uCE-HrH-P rH rH 4-1 rH Ή m *H 0 4-1 0 rH 0 0 M 0 0
CJ -Q Ή CD X 0 XI X 0 X XI
w JZ Ζέ JZ XI JC X X
0 c o o c o o
X 0 X X 0 X X
4-1 0 lj_
(4 0 X
§ cn 0 (Λ IA <J" M3 <t <t 41 COO H H a I 4JH3C C m rH 0 z-v X -Η X < σ 4-1 Ή '-r cn m m i X (4 (4 iH (4 U U (4
CO CO CJ CO CD CO CO
(A fA
JZ X
cm cj y
CC O O
1 I
VO X X X X X M3
LA
X
rH CM
CC X X X X X C_)
i X
1 0 E
0 o 0
C- C CD -H
0 0 JC 0 t" 00 ον Ο Ή CM IA
CC P 0 Q CM CM CM ΙΑ ΙΑ IA fA
DK 168288 B1 79
c oJ
s-r x < u
w CM CM CM CM CN
X X X X X
I I CJ CJ CJ CJ CJ
x λ: c
D
Q. MD
4J CJ CO O <H O <JSO
.—I o O O I 1:0 2 ^ ^
(Uw CNI CM CA i—I O Ή X
C II ·» I r—I I I
tn \n ΙΑ (Λ M3 I ΙΑ ΙΛ
□ &\ VO CO ιΑ Γ''· (A
CM i—I Ή H O rH H
cd i i οι Ό
CD C I -H
CD ·Η O E
• H C P CD
Η 10 O E
r—I 0 r—I P
CD Ή X O
X Q. ϋ (*-
CD O ι-H I Ή H
X CD 0 X X O XX
P C X ° X O C O O
0 x c x c ro cc S x ·ρ ra e ro x ro x ro ro o x E xpecx x -c x
X G -P CO X ø -p -P
æ c. ti > ο E ro ro
N
•P i p I
cd i c ro i c CD C Dl X C Dl
4J C71 I ·Ρ I I Dl -H
. -HPP X P 0 CO -Η p X P
^ xøøxøøex x ro ro ro
o UH>^HHBID (0 X X X
D- M i—i i—I <—I 3 «13 Η Ή rHr-jofflr-j w co ocdcodxccopp »co ro c ro CM -P C-PQ-O JJ D. i c P p cd e ro p ro ro ro ro ro ø>,+JCLro>.roro ro >> ro >i
—1 PO Dl P Dl S h D 13 Dl P 0 P
LJ -v; p- ·Η ^ ·γ| P H ^ -H C ·Ρ -ii X JÉ ca .h x di ro x ro h „ ® , < croc-H^rocc c ro 5> ω . dxdxpxdoi 3 x ^ x ^ pcpdicocpx pc ro c j3øxroro-roxr-c jo ø <x ro i i d r~| nøl CT Ql Dl CD DICH Dl _Q E -d" C C c c DC 5
ρ c ·Η ·Η ·Ρ ·Η X X X
roctjiø x x x x XX. ^ 0 ro o σ c c c c d c 5
1 Dl C X X -P "H ·Ρ ‘P X
c c i ή x x X x -Q -g 5
0 X IA —I X X -p X H
η Ό X H i—I Ή X Ή Ή 'Ρ •5 c E x ø ø ro ro ro ro Ϊ co x ro x x x x x X-9 -9 οχ·ρκι x x x x x x 0 o o o o o o
S x x x X X X
X
(D U-
P 0 X
DCnrox™ <f ^ ^ ^ C'IMT ^ X C X o X X flj I X x Ja! c co —i tu -—' _□ X TJ <
r n 'rn rn '"Τ' χ P P i—I ·—I P P P
cnøcoi^ » m u u coca ca
lA
"o:
CJ CJ
1 1 __ CO CO .u- JZ -H IL 3- ΓΛ ΓΛ
_j χ X
crxx^t-juxx
1 0 E
0 U 0
^ S ^ ω -d- la m3 r- j-o o S
CTPøaJ IA fA IA !A fAhA <t
Referenceeksempel 41 80 DK 168288 B1
Natriummethylat fremstilledes ud fra 1,5 g metallisk natrium og 150 ml tørret ethanol, hvorefter der tildryp-pedes 12 g diethylacetamidmalonat, og blandingen omrør-5 tes 1 time ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes 12 g 4-brommethylcarbostyril, hvorefter reaktions-blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 2 timer.
Ethanolen fjernedes fra reaktionsblandingen, og til remanensen sattes vand for at udfælde krystallerne.
10 Krystallerne frafiltreredes, hvorefter der omkrystalli seredes med ethanol til opnåelse af 13 g ethyl-2-acet-amido-2-carboethoxy-3-(2-quinolon-4-yl)propionat som farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 224 - 226 °C (dekomponering).
15 Referencceeksempler 42 - 59
Som beskrevet i referenceeksempel 41 fremstilledes de i tabel 3 angivne forbindelser ud fra passende udgangsmaterialer ^COOR6 ' ^-{A)n-CH2C— C00R8 f ^NHR7 DK 168288 B1 81
G
< , i i i l I I « « ' ' ' « 1 ω c u ω e di
I 3 -H DI DI Dl Dl OlglCJl j? Dl CTCCC
CHH C C C C C C C DC CT C C C
O <D <H ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ΐ! ϊί 5 -S -π -π ,αε-Η T3XJ ό ό -α -ό y. 3ccc t-ι *4-) c c cc c ς 5 55 ^.5.5.5 to C CO -H -H -H -H -H -H -H 3 ’n ODI .0.0 Ό ϋ X] XI -Ω -Ρ·Η S Ti Tj il ' g1^ 33 £3 333 33 3333
o-HCT ω ω od lu ω ω SS 3 S n S
.COO XJXJ -O C C -g ·£ £ -g s .5 I 0-0 -0-0 -goo o o C o o o
CJ X3 ΙΛ Ό Ό "D Ό Ό "O Ό ΌΤ3 (D T3 TD TD
tt- C π tu
i—I
ct ε C U Ή O _ ΗΊ- Ό O -H g «E> 4J ω o y t; ”E S § S s S \l/ ft "g O ΙΛΙΛΙΛ^'φΊί-^^ΙΛνΟΚΛιί·^ UJ CO ΛΙ Ώ Jyt 41 01 ffi
•Η Ό O
4J -Η I
CD CO
n S
3t Λ t n co <5 -
ΓΛ I
_J
Ixl co mminmtnmmmtnmmmm
< coatrJWteWWWMWWMWB
*“ CC CVJ CM CVJ CVJ CVJ CVJ CVJ CV) CM CM CVJ ' CVJ CVJ
ooooooooooooo
fOrOCOtOtOtOtOtOtOrOtOtOfO C-— WWWKWWWWWiDWWW COOOOOOOOOOOOO OOOOOOOOOOOOO
ooooooooooooo inirvinioioiommioioiotoio
ιλ hH h·4 Μ ' Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ M
\XJ }-ί*4 ΜΊ »—» Μη HH l-M HH HH HH l-M HH É-U l-M
cc CVICVICVJCVICVICVJCMCVJCVJCVJCVICVJOJ OOOOOOOOOOOOO
to W to
CVJ O W
g:g«owkmwbbk{i}«o
I I
vo co
CM
w ii o Γ η σν
r- to to lO w III K
fflwaWKWooTKK ιο·^Μ O OCVICVJCVIOJ Wo o W W W cvj i
o o o o G
» III II
CJ r-i C (D
ω α u ε ω οι •ft 5 μ λ <3·ΐΛ vorden σν ο .-t cm ι·λ <r
£ -g S3 ^S^S^^tAminoviA
DK 168288 B1 82 0
CM
a:
4-1 CM
i—I X-
CO I I I I I I I I -1 I I I
tn CJ · ^ O Q. CL Q. Q.
^ S E § § O O o o 4_) _\/ _v
s/ O) 0 0 0 LA
c XI "O XI Ό ·>
£3 ' CM —' ΙΛ LA '— CM
Q 0\ » ·> Ή
03 Oi-ICi\CMinCOfAA-IAiA<tOCM
JJ 1A IOCT\C3X\OtAi—1\ΟιΛι—I I
ι-t CMtACM'—l CM i—li—1«—ICMCM»HrHlA
ø i λ i i i i i i i i i i ·*
ε ODOX'—ΙΟ-VQi—ΙΙΛΟ-ΐί-ΙΑΙ·"'—I
tn cMO'iOO'iOr^-voiA'—imoltio·—i
CMpHCMi—ICMi—li—I·—l CM CM '—I Ή CM
i—i ω X)
XI
•rd
E
03
C
O
Η X)
4J O
CO cz
CD CO
^ -H 4J -C
"tf i—I CO +3
S Ή 4-> <P
03 CO 0 I
p 4J i—li—1 O Ή —1 iH <H r—li—ir-ICC·—I
ω OOCOOOOOOOO-H-HO
p > CC-tCCCCCCCOOC
ti COCO>>COCOCOCOCOCOCOC-(C-iCO
^ ££ΙΙ£ΙΙ£££0Ι01£ „ P 4J4J-i->4->4-14->4->4->4->4J-W-rd4-l
^ O UILlI DUliJLiJLiJUJlJJUIJ-IUI
_J
Ld
CD
«X
ti ti ti ti 03 0 0 03 <-{ ti ti r—I ti i-) i—1 r-t 0 0 i—I 0 iH Ή CO i—1 »—I CO iH CO 0
4-> ι-d iH 4-> tiJJi—l-P-U
cn cocora ø ro ro co
X ti +)+)>< -d Z3 4-3 X X
tiø ro ro ti ih tj m ti ti r—I 4-3 X X _3i 4-1 4-1 0 O Χ^-ϋ v ti t v v/ jJ ti 11 0 Ίθ O -i£ -i£ 0 0 0 CO O. -3* ø 0 XJ 4J Ό X) "O X3 X X3X3 cmoøøcooti4Jøcc
0XtiX3X30titi^O3X30 0 CtiQ.CCCQ.Q- -HCCC
C31 v 0003 0 4-3 0 03 03
—I 4-1 C C -H 4J 4J ti O' C -Η -H
r—I 0 030303-—I 03 03 FJ 0 tjlr-l—t 1) Ό -d Η Ή 0 ·Η Ή i—C ti -Η 0 0 ti sød-!·—I—IH4J4-100·—ιεε ø cno30iøøcoo303csøøo3 E -Η CO CO r-Μ r-t ·η ro ro ro Ή Ή ·η ·η ti tii-lt|oro»COtitititiOiiCOtiti O Q_C(- 0 CC 0.0 0 OiQ-C Q- G-
Ci_ > > > rM ØØrMØ ØØi—|rH04->00 0 CO COCO0COO3CO00CI3O3COO3O3
-I-) QØO-QQSQ.Q-QQSQQ
03 ·—1 r—i i-H i—li—I i—|r—)—I
> 0 0 4-3 0 0 0 4-3 4-3 0 0 0 0 0 ti 3Ι>Ό3>?ΌΌ>>?3’> tltl-Htltltl-H-rdtltltltltl roro5>rococa>>rococororo U.U.niLtU.lj-XXU.U-14-U-L·- 0
O IH C 0 0 Q
ti ε
ø 0 c*- CO
ø_i£ CMCAvJ-iAVOr^mCTNOr-CCMfA-Cf C3£0 DK 168288 B1 83
C
<c cm W 03 °CM cm i i i a te o ° ° c u ø E en CD C „ i '—i ή οι rj\ en cm
CHH c C C C C
O 0 i—I ·Η ·Ρ ''“C ·Ρ jq ε ·η -3-σ ό ·ρ ό Ρ -u c c c c c ro c co .η -η -π ή -η
0 CD I η η Ό -Q _Q
1 cn-d· jj 4j 4J -tJ Jj C C ,-j ιΗ Μ <PI ri Ο-hoi mø 00 0 J3 Ό □ S J3 .□ -O J3
P C S JD -Q -g -O
ro ·η i o o o o o
U _Q ΓΛ -aXJ ·α D -O
U- c ro ø
*—I
en e c p
Ή O
H l·- Ό CO
3 ω S ole “ Jj o o g g I v/ -* J- !<! J- — ø sa ^
-P D JC
ro -p ø a
CO ·Η "D O
-P -P ·Ρ I
p ro en o xi »-* c*- d «·- ^ en ro >«; v_^ .
" I .
u lr\ \r\ Jfc In m b a s a, a,
< o CM CM CM CM CM
ps - O O O O O
rO ro ro ro ro
B B B B B
O O O O O
L /v* o O O O O
P5 o O O O O
\n JUN Jn Jn JfN
IB B B B B
CM CM CM CM CM
O O O O O
1r\ ro B B .
o O™ O B B
°L iii B co co vo
03 B B 1 B
T~ « 0
O r-i C 0 0 Q P E 0 0 <4- CD
ØJ* lA VO A~ CO Q\
CC 0 LA lA LA LA lA
DK 168288 B1 84
-P
CO
tn I I I I I
CJ
□ -p c o in in Q ON »· 0 O H O CO t'i p On I o in ao
.H I-H in CM r-l pH
0 I - I I I
E CO CM r~ vo CM
tn co o\ o m co i—i i—I CM Ή Ή t-l 0
TO
TO
•H
E
ot c □
•H
-P
0
„ 03 "O
j, Ή C
ή ro S ^ =1
« 0 I
T -P >H ιΗ Ή ι-H r—I
£ OT O O O O O
£ > C C C C C
p 0 0 0 0 0
w ^ SL JO -C JZ SZ
_ E JJ Jj +J -u -u
cn □ |_J UJ LU LU LlJ
_J
LU
CQ
«C
t— P P P Cl 0 0 0 0 i—i i—I f-H i—i p i—1 iH i—1 0
0 0 0 0 iH
+J -4-> -P >-1 OT OT OT OT 0
>> >> 3^ >, -P
ti p P p OT
JS' JC Oi >> p 0 0 0 0
TO TO TO TO
C C C C 0 0 0 0 0 Ό
C C C C C
O' O' O' O' 0
•Η ·Η ·Η ·Η C
i—i r-H ι-H <—4 O' 0 0 0 0 ·Ρ P E E Ξ E Ή 0 OT OT OT OT 0 E ·ρ Ή Ή ·Η i—i p ti p p p oØ o a o. o. o. c I*- i-| 0 0 0 0 0
0 OT OT OT OT OT
-P 0 0 Q S S
OT r—I i—I i—I —I *—H
> 0 0 0 0 0 P > > > > > p p p p p 0 0 0 0 0 U_ Ll. Li- U. Ll_ 0 U -4 C 0
ø a p E ø ø ll- OT
ø _y m o co o\ cn ø m m m tn m
Referenceeksempel 60 85 DK 168288 B1 5,6 g ethyl-2-acetamido-2-carboethoxy-3-(2-quinolon-3-yDpropionat opløstes i 150 ml tetrahydrofuran, hvorefter der under omrøring ved stuetemperatur tilsattes 0,8 5 g 5OSi olieholdig natriumhydrid. Herefter tilsattes dråbe- vis 4,5 g methyliodid til reaktionsblandingen ved stuetemperatur, og der omrørtes i 3 timer. Efter reaktionens afslutning koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen udhældtes i vand, og de 10 udfældede krystaller frafiltreredes. Der omkrystalliseredes med ethanol/vand, hvorved der opnåedes 3,5 g ethyl- 2-acetamido-2-carboethoxy-3-(l-methyl-2-quinolon-3-y1)-propionat som farveløse flagede krystaller med smeltepunkt 190,5 - 192 °C.
Som beskrevet i referenceeksempel 60 blev forbindelserne 15 i referenceeksemplerne 46 - 49, 52, 53 og 58 fremstillet.
Referenceeksempel 61 1,9 g lithiumaluminiumhydrid opslæmmedes i 100 ml tørret tetrahydrofuran, hvorefter 1,9 g 3-carboxycarbostyril tilsattes under omrøring ved stuetemperatur, og reakti-20 onsblandingen omrørtes yderligere ved stuetemperatur natten over. Overskud af lithiumaluminiumhydrid dekom-poneredes ved dråbevis tilsætning af ethylacetat. Herefter syrnedes reaktionsblandingen ved tilsætning af fortyndet svovlsyre. Efter afdestillation af tetrahydrofuran under 25 reduceret tryk, frafiltreredes de udfældede krystaller.
Omkrystallisation med methanol gav 0,5 g 3-hydroxymethy1-carbostyril som farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 238 - 239,5 °C.
DK 168288 B1 86
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 61 fremstilledes de i eksempel 18 - 23 angivne forbindelser ud fra passende udgangsmaterialer.
Referenceek^empel 62 5 30 g acetoacetanilid opløstes i 30 ml chloroform, og herefter tildryppedes en opløsning indeholdende 27 g brom i 30 ml chloroform ved stuetemperatur under omrøring. Efter tilsætning af bromet opvarmedes reaktionsblanding med tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandingen 10 koncentreredes under reduceret tryk, hvorefter remanen sen tilsattes 70 ml koncentreret svovlsyre under omrøring. Tilsætning udførtes ved at holde det indre af beholderen inden for 70 - 73 °C, hvorefter hele blandingen omrør-tes 30 minutter ved 95 °C. Reaktionsblandingen udhældtes 15 i isvand, og de udfældede krystaller frafiltreredes.
Omkrystallisation med methanol/chloroform gav 20 g 4-brommethylcarbostyril som farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 265 - 266 DC.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 62 fremstilledes 20 ud fra passende udgangsmaterialer de i referenceeksemp lerne 24, 25, 27 - 29 og 31 - 40 angivne forbindelser.
Refernceeksempel 63 2,2 g 3-chlormethyl-6-methoxycarbostyril opløstes i 20 ml eddikesyreanhydrid og herefter tilsattes 12 g 25 kaliumacetat, og der omrørtes 3 timer ved 60 - 70 °C.
Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, og de dannede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med acetone gav 2 g 3-acetoxymethyl-6-methoxycarbostyril som farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 166 -30 168 °C.
'Referenceeksempel 64 87 DK 168288 B1 2 g 3-acetoxymethylcarbostyril opløstes i 30 ml methanol indeholdende 0,6 g natriumhydroxid, hvorefter blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 3 timer. Efter afdestil-5 lation af methanolen sattes til remanensen vand, og de udfældede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med acetone gav 1,3 g 3-hydroxymethyl-6-methoxy-carbostyril som lysegule nålelignende krystaller med smeltepunkt 196 - 197 °C.
10 Som beskrevet i eksempel 64 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksempel 16, 19 - 23.
Referenceeksempel 63 (a) I en firehalset kolbe anbragtes 175 ml vand, 10,5 15 g ferrosulfatheptahydrat, 0,5 ml koncentreret saltsyre og 6 g o-nitrobenzaldehyd, hvorefter kolben opvarmedes ved 90 °C på et vandbad. Til reaktionsblandingen i kolben sattes på en gang 25 ml koncentreret ammoniakvand under omrøring, yderligere 30 ml ammoniakvand i løbet af 3 20 gange hvert andet minut. Efter afsluttet tilsætning af ammoniakvand dampdestilleredes blandingen umiddelbart. Destillatet på i alt 250 ml opsamledes ad 2 gange hver for sig. Det første destillat afkøledes, og de udfældede krystaller fr.afiltreredes. Moderluden fra første destil-25 lat sloges sammen med det andet destillatat, og denne blanding mættedes med natriumchlorid, hvorefter der ekstraheredes med ether. Etherekstrakten tørredes med natriumsulfat, og etheren afdestilleredes. Remanensen sloges sammen med krystallerne udfældet fra det første 30 destillat, og blandingen tørredes, hvorved opnåedes 2,9 g o-aminobenzaldehyd som gullige flagede krystaller 88 DK 168288 B1 med smeltepunkt 38 - 39 °C.
(b) 2 g malonsyre opløstes i 15 ml pyridin, herefter tilsattes 1,2 g o-aminobenzaldehyd og 2 ml piperidin, og blandingen omrørtes 5 timer ved 90 °C. Reaktionsblan-5 dingen udhældtes i en vandig opløsning af saltsyre, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering. Omkrystallisation med methanol/chloroform gav 1,2 g 3-carboxycarbostyril som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede over 300 °C.
10 Referenceeksempel 66
Til 60 g isatin sattes 140 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen opvarmedes 4 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøledes og de udfældede krystaller fra filtreredes og vaskedes med ether, hvorved opnåedes 15 58 g N-acetylisatin.
i
Til en opløsning indeholdende 30 g natriumhydroxid i 1,5 liter vand sattes 58 g af ovennævnte N-acetylisatin, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 1 time. Herefter afkøledes reaktionsblandingen lidt, der tilsattes 20 aktivt kul og opvarmedes herefter 30 minutter med tilbage svaling. Det aktive kul frafiltreredes reaktionsblandingen, medens blandingen endnu var varm, og moderluden afkøledes, hvorefter 6 normal saltsyre sattes til moder-luden for at indstille pH-værdien til 3 - 4. De udfældede 25 krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand, hvorved der opnåedes 45 g 4-carboxycarbostyril med smeltepunkt over 300 °C.
Referenceeksempel 67 (a) Under isafkøling og med omrøring sattes 322 ml phos- DK 168288 B1 89 phoroxychlorid til 96 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Ved samme temperatur tilsattes 67,5 g acetanilid, og blandingen omrørtes 18,5 timer ved 75 °C. Reaktionsblandingen udhæld-tes på is, og de udfældede krystaller frafiltreredes 5 og tørredes. Omkrystallisation med ethylacetat gav 55,2 g 2-chlor-3-formylcarbostyril som gule nålelignende krystaller med smeltepunkt 149 - 151 °C.
(b) Til 37 g 2-chlor-3-formylquinolin sattes 600 ml 4 normal saltsyre, og blandingen opvarmedes 1 time med 10 tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen frafiltreredes de udfældede krystaller, der omkrystalliseredes med ethanol/chloroform, hvorved der opnåedes 34 g 3-formylcarbostyril som lysegule nålelignende krystaller med smeltepunkt 308 - 309 °C.
15 (c) 2,7 g 3-formylcarbostyril opløstes i 150 ml tetrahy- drofuran, dernæst tilsattes 0,8 g 50?ί olieholdigt natrium-hydrid ved stuetemperatur under omrøring. 4,5 g methylio-did tildryppedes ved stuetemperatur i løbet af 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, 20 remanensen udhældtes i vand, og de udfældede krystaller frafiltreredes, der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 1,7 g l-methyl-3-formylcarbostyril som gulbrune nålelignende krystaller med smeltepunkt 211 - 214 °C.
Referenceeksempel 68 25 Under omrøring ved 0 °C dryppedes 64,4 ml phosphoroxy- chlorid i 11, 6 ml N,N-diemthylformamid. Ved samme temperatur tilsattes 18,4 g N-phenyl-3-chlorpropionamid, og reaktionsblandingen omrørtes yderligere 10 timer ved 75 - 80 °C. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, 30 og de udfældede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med ethanol gav 6,7 g 2-chlor-3-chlormethylquinolin I 90 i DK 168288 B1 i som farveløse prismelignende krystaller, der smeltede ved 116 - 118 °C.
Referenceeksempel 69 17 g 4-formylcarbostyril, 18 g N-acetylglycin, 7 g vand-5 frit natriumacetat og 100 ml eddieksyreanhydrid opvarmedes ved 110 °C til opnåelse af en homogen opløsning, hvorefter opløsningen yderligere opvarmes med tilbagesvaling i i 1,5 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen udhældtes den i koldt vand, og de udfældede krystaller frafiltre-10 redes. Krystallerne vaskedes med koldt vand, omkrystalliseredes med ethanol/chloroform, hvorved der opnåedes 10 g 4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-quinolyliden)-2-methyl-5-oxazolon, 1/2-hydrat med smeltepunkt 275 - 277 °C (dekom-ponering).
15 Referenceeksemplerne 70 - 71
Ued at arbejde som beskrevet i referenceeksempel 69 I fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer de i tabel 4 angivne forbindelser.
0 V-0 c
-- 0H
C fys VNi^o . a »1
R
DK 168288 Bl ?1 -p
.Y
c ^ ^ D · * a MD a £ Q- (u vo ε o ε
4-) (NO CM O
Η L3 I -* I * (DO ΙΛ 03 O 03
£ w VO X □ X
C/3 CN ^ CM ' ' /-“’v C-l Η ω aj <d <—i -a x h
"O <D C CO
•Η X 0 +1
EC C CO
ro (D co σ c ·η h c σ> rt i
•Η Ή CD
C H H 03
CO CD “CO X
S i—1 f-t C C
rH oca ω ω
rH Q C Ή CD C
co a rH c co +J >_’ (D CO O ·Η
CO E CO -U HH
>4 η c co .η ω
<J· H O CO >» "UH
U_ Η H S “CO
_J O .Y fH c
Ld CD < H— £ 'ω i co co 2 e -tf c c
O C -Η H
£ C CO (D -o x ® cd o σ c c
V CO C -Η -H
' C I Η X -O
£ -Η I-Λ H 4-) 4->
£ T3 Η Η H
-p c Ε η ω ω
·Η CD 4J XI -Q
X H CD X X
CJ O O
X X
s »
“ co S
ΐ| h æ ^ "
jj H -Y m h CD
S Η X
-=3 X -H (D Ό CD
ΙΛ C£
H
o: x _T) i cj
I CD E CJ
CD O (13 U— C CO H
03 ω .y cd a h o: h cd a Γ"· r" ; 92 DK 168288 B1 EKSEMPEL 1 5 g ethyl-2-acetamido-2-ethoxycarbonyl-3-(2-quinolon- 4-yl)-propionat tilsattes 150 ml 20% saltsyre, og blandingen opvarmedes 9 timer ved tilbagesvaling. Reaktions-5 blandingen koncentreredes under reduceret tryk, og rema nensen omkrystalliseredes med ethanol/vand, hvorved der opnåedes 3,2 g 2-amino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsy-rehydrochloridhydrat som farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 220 - 225 °C (dekomponering).
10 EKSEMPEL 2 1,6 g 2-amino-3-(2-quinolon-3-y1)propionsyrehydrochlorid og 2,4 g kaliumcarbonat opløstes i 60 ml acetone med 30 ml vand, hvorefter denne blanding tildryppedes en opløsning indeholdende 1,2 g p-chlorbenzoylchlorid i 15 10 ml acetone under isafkøling og omrøring. Reaktionen fortsatte under isafkøling i 2 timer. Efter afdestillation af acetonen tilsattes remanensen vand for at fjerne det uopløselige materiale ved filtrering. Filtratetet syrnedes ved tilsætning af saltsyre, hvorefter de udfæl-20 dede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med ethanol/vand gav 1,5 g 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-qui-nolon-3-yl)propionsyre som et hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 270 - 271,5 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 3 1,5 g 2-amino-3-(6-methoxy-2-quinolon-3-y1)propionsyre-25 hydrochlorid opløstes i en opløsning indeholdende 0,8 g natriumhydroxid i 25 ml vand, hvorefter 1 g p-chlorbenzoylchlorid under isafkøling og omrøring tildryppedes. Reaktionen udførtes ved at tilsætte en vandig opløsning j af normal natriumhydroxid og tilstrækkeligt p-chlor- i DK 168288 B1 93 benzoylchlorid indtil udgangsmaterialet forsvandt fra reaktionsblandingen, der konstateredes ved at undersøge en prøve af reaktionsblandingen på tyndtlagschromatografi. Efter reaktionens afslutning syrnedes reaktionsblandingen 5 med saltsyre, og de udfældede krystaller fra filtreredes. Krystallerne vaskedes med ether, omkrystalliseredes med methanol/vand, hvorved der opnåedes 0,7 g 2-(4-chlorbenzoylamino )-3-(6-methoxy-2-quinolon-3-yl)propion-syre som et gulligt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 10 234,3 - 236 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 4 2 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-quinolon-3-yl)propionsyrehydro-chlorid opslæmmedes i 50 ml l-methyl-2-pyrrolidon, hvorefter der tilsattes 2,2 g 3-(4-chlorbenzoyl)benzoxazolin-13 2-thion, og der omrørtes 3 dage ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, og de udfældede krystaller frafiltreredes. Krystallerne opløstes i 1 normal vandig natriumhydroxid, og der syrnedes med 10¾ saltsyre, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes. 20 Krystallerne tørredes og vaskedes med chloroform. Omkrystallisation med methanol/vand gav 1,5 g 2-(4-chlorbenzoyl amino )-3-( 6-hydroxy-2-quinolon-3-yl ) prop ionsyre som et lysegult pulveragtigt produkt med smeltepunkt 223 - 227 °C (dekomponering).
25 EKSEMPEL 5 1,2 g 2-amino-3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre, 1,3 g DDCCfdicyclohexylcarbodiimid] og 1,0 g p-chlorbenzoesyre opslæmmedes i 10 ml dioxan, og suspensionen omrørtes 5 timer ved 60 - 70 °C. Efter reaktionens afslutning 30 afdestilleredes opløsningsmidlet, og til remanensen sattes ether, og de udfældede krystaller frafiltreredes.
i 94 DK 168288 B1
Filtratet koncentreredes, og remanensen opløstes i chloroform, der vaskedes med vand og en mættet vandig opløsning af natriumhydrid. Chloroformlaget tørredes med natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestille-5 redes. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol/vand, hvorved der opnåedes 350 mg 2-(4-chlorbenzoylamino)- 3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre som et hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 270 - 271,5 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 6 10 1,2 g 2-amino-3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre og 0,8 ml triethylamin opslæmmedes i 10 ml tetrahydrofuran, hvorefter en opløsning indeholdende 1,0 g diethylchlor- j phosphat i 10 ml tetrahydrofuran tildryppedes under i i omrøring ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen ! 15 omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Til denne reak tionsblanding tildryppedes en opløsning indeholdende j 1,0 g p-chlorbenzoesyre i 10 ml tetrahydrofuran, og ! hele reaktionsblandingen omrørtes yderligere 10 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionen frafiltreredes i j 20 de dannede krystaller, filtratet koncentreredes, og til remanensen sattes en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, hvorefter der ekstraheredes f med chloroform. Det organiske lag vaskedes med vand, og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid opløs-25 ning, og der tørredes med natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol/vand, hvorved der opnåedes 0,9 g 2 — (4— chlor-benzoylamino)-3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre i form af et hvidt pulveragtigt produkt, der smeltede ved 270 30 - 271,5 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 7
Til en opløsning indeholdende 4,84 g p-chlorbenzoesyre DK 168288 B1 95 og 4 ml triethylamin i 50 ml dimethylformamid dryppedes en opløsning indeholdende 3,87 g isobutylchlorformiat i 2 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrørtes 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter en opløsning 5 indeholdende 6,03 g 2-amino-3-(2-quinolon-3-yl)propion- syre i 3 ml dimethyl foramid tildryppedes, og der omrørtes 30 minutter ved stuetemperatur, yderligere en time ved 50 - 60 °C. Reaktionsblandingen udhældtes i rigelig mættet vandig opløsning af natriumchlorid, der ekstrahe-10 redes med chloroform, vaskedes med vand og tørredes.
Opløsningsmidlet afdestilleredes, og de opnåede rå krystaller omkrystalliseredes med ethanol/vand, hvorved opnåedes 3,7 g 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre som et hvidt pulveragtigt produkt, der 15 smeltede ved 270 - 271,5 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 8
Til 100 ml ethanol sattes 1,66 g ethyl-p-chlorbenzoat, 0,5 g natriummethylat og 2,09 g 2-amino-3-(2-quinolon- 3-yl)propionsyre, hvorefter hele blandingen anbragtes 20 i en autoklav. Omsætningen udførtes under 110 atmosfæres tryk i 6 timer ved 140 - 150 °C. Efter at reaktionen var afsluttet, afkøledes reaktionsblandingen, og der koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 200 ml chloroform, vaskedes med 1?ό vandig opløsning 25 af kaliumcarbonat, fortyndet saltsyre og vand i nævnte rækkefølge, hvorefter chloroformlaget tørredes med natrium-sulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol/vand, hvorved opnåedes 300 mg 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolin-3-yl )-pro-30 pionsyre som et hvidt pulveragtigt produkt, der smeltede ved 270 - 271,5 °C (dekomponering).
96 DK 168288 B1 EKSEMPLERNE 9-32 Således som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i tabel 5 angivne forbindelser.
COOH
/·- “Win, v_Ty> p' ΪΓ o { »1 R^ R 1 i 97 DK 168288 B1 0 0 0 0
r~l (H
Ή Ή i 1 n ij 4J -P 44 +-> 0 S Sø tn ·**-*<“ n 44 3 >, >- 3 3 3 Ή π V "□ 0 0 Ό Ό "D Ή 44003 0-3-0^.044 0 O O CO -0 0 0 "O 0 34 3^ 0 Q. ø -P -3£ Z3MQ.OD.03033 CLMO.03 X3 r—I Q. η Ό Ό Ό Ό
O 0 4_1 L) +J C O C O O 44 -0 44 0 O
S 4J Dl μ øl 0) h ω 0-0 CJ) CT O) 3< 0
O. 0 ·Η 44 ·Η C Q. C 0 Q. ·Η ·Η ·Η CL
>S JJ Π) JJ Dl CJl -p -P -P Qj -P £\ cn -H cn -H -p -H -p S1 S1 m w πί e σ ^ co-p co h h enen ί° ? J° ?
Lj ·η p οί p cd ·η G) ·η ·η ρ ρ ρ ih ή o -PØøraØE-PE-^^ 5 Ϊ S n n> P- CTP>P>WO>CODlOi > > ^ H CO ØJ H 0 Η -H CO -Η CO CO ^^^22
ra pihu^dppppi^ 2 -3 5 £i S
_p 0 D Q.rP Q- CL CD CL (D 0 Q.Q.Q-CPØ
> »HC044 Q.44 0r-|0-HrH 4J4J4JØrH
0 n 0 ø 0 0 3M33 £2222 sx Q_ Ol Q +4 S Q D.Q D.Q. B Q S S Q.
i—i en r-ι ή μ —i 1—< —· <-3! -PØ 0-H 00-00 44 44 øøøø-p
•n ·π > r-\ > >Ό 3j TJ Ό > J5 3> > X
? 3 0 3 0 ø -h ø ·η -h >>ra3rara:=>ra:>3> ra ra ra ra >
Γ£Ρ ø. d_ lø 4- .C
I t o'øiø en en en en di en u O' en O101?™™ ^ .o ε <ί c cccccnccccc E E E ? ? ej p ·η ·η ·η ·η c ·ρ ·η ·η ή ·η ή ·η *η c c -J raccnø ·οτ3Τ0·ανΗ·σ·σ·σ·σ·σ ? ? ? £ 3 lu oøo3 ccccxjccccc SEEP?
CD I CJl C -Η -Η ·Η ·Η C ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η C C
< CC1-H Ρ ? "R ‘3 I— ο ·Η r^H +44-)44-0434-)4-)4-14444 ίί *2 ±ί "9 5 XJTJ Ή (—!ι—|ι—1ι—Ι-ΡιΗι—|ι—|ι I Ή 'Τΐ 'Τΐ "9 ίί ø C Ε ·Η ØØØØiHØØØØØ 0 0 0 rH r-i
n-HØ-P 43 -D 43 43 043-Q-0-Q-Q 9 ? ? v V
043Μ0 434D 43 43-^43X)^D-Q-3 -g -g -¾ -¾ -¾
OOOOCOOOOO OØOCC
T3T3T3-D ØTJT3-D-OTJ XI TI T) 0 0
X
O 04
O X
il\J
+j"øX ΑΙΑΓΑΓΛΟ-'^Ο'Ο'-ϊΙ'-νΙ' U*i ιΛ ΙΛ M3 A
0 XJ CJ ø -H 04
0 0 X 3 CJ
44 C(_ I
•h ra c 44 ^ “ K- (Λ 3 ·ηΎ 04 X g —
^ “ 8 g O S
xxvovixxxxxx x oo cd x x
i—1 LA
CC JA A X 04 X X 04 X ______ -T- .ccjxxxcjcjcjx xxxxx
II CJ X II I
CJ
04 04 I
rH X X 04
ø CJ CJ X
q i i a E ' 0
J2 Oi—l 04 A <ί LA M3 O'- 00 0\ □ r-H 04 A
UJ CA i—1 <—I i—I i—1 >—i '—I 1—I '—4 ’—' Ή 04 04 04 04 98 DK T68288 B1 c
< I I I I I I I I I I I I I I I
o o o
CM CM CM
X X X
ø ι i i
Q. CM <t O O O CM
>> \ \ CM CM CM 'm 4J i—) i—! X X X Μ J 1 · · · · · · · r—j r—I r—1 i-H C-* i—i t—i i—I·—I O >—I >—I r—I P—i *—I«—\ CO UCJUCDUUCJU NU U U CQ U ϋ cn xxxxxxxxxxxxxxx /—\
-U
CQ
to ^
ΐ CJ
H Q ^ / V /-—s /~S S S /**S /-N
O ^ .> ··· *····· ···· ^ Q.Q.Q. α α α ο. α α α α α α ^ 4J Ε Ξ Ε Ε Ε - Ε Ε Ε Ε ΕΕΕΕ ^ ο ο ο οοαοοο ο ο ο ο ^ c ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 3 000 ø ø ø ø ø ø ω ω ω ω qJ α ό ό ό ό ό ό ό ό ό -d x ό tj
5- r-HCMcALPiOCOCOCli-HiHONOOCMiAO
ω Γ-ΰΜθΝ[Λ(ΛΓ^·νΟΓ-!ΝΜ3ίΛν£)ΟΝ£ΤΙ^Ι
Ε CM CM (Μ CM ι—1 CM rH CM «Η CM CM CM CM
LO IIIC-iIIIIIIP-iIIII ΗΕΟΙΛΟΙ^ιΛιΛΌΒΊΙΙΙΙΓ'ΟΛΟΟ Γ" rH ON > ΓΛ f'» ι/N VO rH \0 SlAONCOO
CMCMCM OCM·—ICMi—I N H OCMCMCMCM
rH
0 Ό T3 Ή
E
m o> c
•H
C
0 Q ι—I Q.
O
0
C
□ 0
•H C
4-10 PC-1 0 -P p 0 0
0 0 0 XX
•HO X -P -P
ι-H 0 4-1 0 0
i-H I 0 II
0 ·—I I i—I Ή <H Ή 4-1 O Ή rH rH Ο rH O rH Ο Ο ι—1 0CO oococo cco
>, 0 C CCØCØC 00C
P X 0 “Ο *D 0 0X 0X 0 "D “Ο X X 0 ^C 4JXCCXX4JX-PXCC-P-PX E 0 -P 0 0 4-1 -P 0 4-1 0 4-1 0 0 0 0 4-1 □ ΣΙιΙ551ιΙΙι1ΣυΣω>>ΣΣυ 1 2 3 -1 0 Q- 2
E
0 0
ONdrHCMh'NMfLAMDr^COOsOrHCMKN
3
ι-H ι-H rH iH ιΗ ι—I ι-H rH rH rH CM CM CM CM
99 DK 168288 B1
-P-P-P-P-P-P-P-P-P
3333333:03 όόόόόόόήό οοαοοοοοο ρρρρρρρρρ Q-Q-Q-Q-Q-O-C-C-Ol
.p-p-p-p-p-P-P-P-P
[JCJ'D'O'D'CTD'D'CT •Η ·Η τ-Ι ·Η -Η ·Η ·Η ·Ρ ·Η c ,ρ^-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ £ 010101010010010 η cocorororororororo C UUUUUUUUU.
Ζ] 000000<ΒΟΟ<Β ffl t) 333333333 >, Q.CLCLQ-Q.Q-D.Q.D.
νί -P-P-P-P-P-P+J+J^ TOXJO'O'DOTOTOTO Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η >>>>>>>>>
SZSZSZSZSZSZSZJ1JZ
-Ρ S γ-Λ οισοοιοισσοοι
-Ρ nmi(D CCCCCCCCC
ρ η c Jf C ·Η ·Η ·Γ-) ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ο ·2ε^ρ ΌΌΌΌΌΌΌΌΌ ti- æ c σ æ 5 5 5 5 5 ·5 ·η ·5 ·η
Vdi C -0-0-0-3.0.0.0.3 -Ο
ιΑ CCI-H -P-P-P-P-P-P-P-P-P
S ,Ε Λ Ρ ι—Ιι-Η'—I Ή r—I r-H ι—Ι rH ι—I
_ι η τι ίπ qjøøøøøøøø LJ PCE^H ΌΌΌΙ1ΌΌΛΛΌ ω ca-Hø-P -o.a-Q.g.a.a.a.a-0 ^ Ο JD >—10 ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ p: -οόχιχι-οόόόό
-Η X •Η Ο CM
"muz ^<i-<t-o-<t<r<f<r<t •pc, / ω ø\ / Ρ Τ3 \ / 0 RM / 3 JC ί» ^5 ΓΑ 4Λ
Ij 2 CM fA X X
ω co nr x o r-ι cm x 5 5 U O ϋ ϋ o “1 Cu ! N lili»
Jo ro cd: xxcomococomoXX
-h “= tnX<r x u
CM I
CJ c 7 ιχχχχχχχ '—I 0 „ a
E
ω
v o-invor^cocToO-icM
[5 cMCMCMCMCMCMrAlACA
DK 168288 B1
10D
/-s + N_'
CM
X
u
C CM CM
^ XX
< I I I I I I I CJ CJ
•v ε o o o o
CM CM CM CM X
X X X X Ή (D III I ^ Q. ΓΛ ΓΛ ΙΛ ΙΛ
>> \ \ \ N O
4-1 CM CM CM r-1 r-| I « · « pHiHiHi—1·—1 i—I i—I i—I i—I <3*
CO CJ CJ CJ CJ CJ CJ C_) CJ
cnxxxxxxxx i 5 § co ^ W ^ ΓΛ ti u y o y—s ^ v - O V_- « « * « · · *—.
D.D.Q.Q.Q. Q- CD
^ -ρεεεεε s .^jcooooo o ^ c ^ jc jc ^ ^ jc x J CD CD CD CD CD 0 Ή Η αΧΧΌΧΧ X ^ ^ (D w — —
£3 4J O O CM
5 iH VO O i—IQOiHOO CD LTv ni ΝίΓ'ΠΜ'ΌίΛη on ·> E CM rH CM CM CM CM M3 cn i i i i i (4 ci i vi CD OS M3 O CD CD vo <t VO CM <Τ \0 > > CJN ^
CM r—1 CM CM CM O O CM E
«Η Λ ø x x <r -o w
-H
e 2
CD O
Ql ** · C CO ^
H E
C I
CD
S O X
o <r α ·> ^ o r- co o
c ·> CM
o TO ^
H -H CD CM
-P E
CO CO I
CD E JO
•H Cl O
iH O ~ lA
iH Cl- X
0 i—1 CM i—1 4J i—1 i—I i—! r—I i—ΐ r—1 v' moooooox 3KCCCCCC-P o--'
CiCOCOCOCOCOCOCD X M3 Ξ
JC-C-C-C-C-C-CE C
E4J-P+J4J4-)+J-H CO CD
ουίϋΐχωΐϋυα :=> x
/-X CM
O
CD
X o O Ή
s»/ TV
i—1 '“O (Λ (D Cd
CL X I
Ε X
CD O
cd ^ r~- jc<ftnvor-coo'Cii-icM + «·
LJCMCMCMCMCMCMCArArA '-'CM
DK 168288 B1 101 EKSEMPLERNE 33 - 126
Ved en fremgangsmåde beskrevet i vilkårlige af eksemplerne 2 og 5 - 8 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i tabel 6 angivne forbindelser.
COH^ / (A) -CH — C _4 2 'Ί K R" DK 168288 B1 I 102 d £ 111 ί . ί I I 1 * * i « * * * Y v v v v y y y y y y y v v y y y 1 sc gc 5„ 5c °N °« °M Z" :« 3« 3» 3· 3» 3- 3» ? οοοοοοοοϋοοαοοαο
I I
C i-t 0 ω i ω x ε <r c _ u u cnu'CJ'Oi cncncncncncjitJiDicn cn raccnæ cccccnccccccccccnc U QJ Q Q ·Η Ή Ή Ή C ·Η Ή ·Η ·Η -Η *Η ·Η ·Η Ή C Ή 1 οι C Χ)Τ3·σ-α·ΗΤ3·0·0Τ3·Ό·0·0Τ)Τ3·Η·0
CC1-H nCCCOCCCCCCCCCTIC
Ο ·Η fÅ γΗ ·Η ·Η Ή Ή C ‘Η ·Η ·Η ·Η *Η Ή ·Η ·Η ·Η C Ή X TJ >Η ΧΧΧΧ-ΗΧΧΧΧΧΧΧΧΧ-ΗΧ h C Ε·Η 4J4J-U4JJD4J4J4J4J-P4-)4J4J4-1J34-)
CD rj Q ·Ρ I—IrHrHfH X rH rH f*-i rH rH iH rH rH fH X rH
cJ-QHto ωωωωΉωωυωωωωωωιΗω x x x x ωχχχχχχχχχ ωχ
XXXX-YXXXXXXXXX-ii!X
„ _ oooocoooooooooco . τ3·υτ3-οω·σ·ο·σ·α-ο·σ·υ·ατιω·Ό ω <4- \ .
u ro \ / ω c f, 3 cn ω i i
X C Ό i I
•H -næ J
X -Η TI T
3 X -H C.
lo cn cn
; I
* *
.O .O
i O O
! VO . CM tA .CM
►r· i— H- JU {£
UJ ^ rH £ £ H. O
CD O CM CV O O OOCMCVOH
c I! I I — — I u
*” ^/ν,λ A. „N f^r, fs,· S1 JP <?., f>Y
i g'jy rV - - yyyyy s s vv - ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΌΟΟΟΟ £ ouooooooooouoooo I c j o ! ! £ i x 0 K\ Æ I £4 ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ j
iV
i c trJKtdKWK^KSSKtdaKStdjg !§ o ·· ‘""o: «
fA
awKKHSKKBidKWKa'^K °
tH
03
Q
E
i ω co
I JCIA<J-tn\Or-'CDC3NO^HINl^<J-LPiMDr'CD
LU 3ΛίΛΓΛ3Λ(ΛΓΛΓΛ<ί<Τ-ί1·<1·<ί<ί·-ίί·<Τ<Τ 103 DK 168288 B1
O
CM
X
o O O CM
CM CM CM 'v.
XX X Ή m III·
2 O CM CM CM P
0- CM \ \ \ CD
jj I I I I I I I I I X -ΜΗ rHXII
-P cH CO
m ^ Q. ^ ^ u ^ a. o g. ^ ^ g- ''T "7 i. iii i iiS ii Q.O t g- §- g-^ Η ΠΪ ! I ω I I II 111! k> v v v τι v v *o v v _y T3 —*· C ·ωωων^ΐΛ ωω^ωω -n-S-S-n d x x x - x x XX T3 Λ ^ lt\ γα ·—/ ^ LTV ^ ^ N—’ la ^ N-^ w R rP LT\ Mf 1-7 CM CM m -Η CM ο μΓ r| r—i ιλγη^οιλι σ\ ιλ <f in oo cn i"- iCi ίΤϊ rCi 75 CM CM CM CM LA Η N N N N ^ ^ ^
m et) N H if\ H Ο O VO 0> Ο CO ιΛ OOVOJA
^ ^ S Z-J vn lt! ΓΊ CT\ LA <J <ί CO CO Is ΙΛ h lA
CM N CvJ CNJ N H CM CM N M C^JC^J CM CM CM CM
CO
4-> (4
O
EE
w P P
„ r Ο O
o «Jr "tr c X o o
_l ° ^ XP' OO XX
Wlu-Π -ΐω ΉΉ ££ § "rax jj £ £ ^•HE 5 Ιέ V V H M ? J, 7h X OMU Λομμμ OO o o o o 5 .H ffl c h coccc ora jS <3 jS J2 >.Scc5x£ x5xx^ £ £ £ £ £ £ S' s o ra o £ £ £ o £ £ p go ωωωω
.3 rP > > E CD CD (D E 03 CD CD EE EEEE
E Q □ O
-P
.V
3
X
0 p
4-3-1-)4-)4-) -4-) P -P -P
+1 S JC ^ -¾ -¾ -¾ m R θί "O
HXXXX xxxxx x Ihxx £ O O O C OOOOC OO 5S2x 01 p P P CD PPPPO m n rL ?
C0CLCLQ.C O.Q.O.C1C Q.C OaCLC
ID 4J -p +1 ·Η -p -p -p -P -H -PC Jj -P -P
p > σι ο ο π di σι σ σι p H1? * .21 .21 -Ξ1 CD ι-j -Η -Η -H CD -Η -Η -rl ->-j Ο 'Γ1, ij „1^4
f= -l -U -p -p E -P4J-P-PE -P Ή <D P P P
p aoioicnm J ο ο o ra 21^ -hcoc?<h O CD CO CO ·Η CO CO CO CO ·Η JO Γΐ ί. H Im U_ -PPPPP ppppp P'O 14,¾¾ 2 £ σωωοο- ωοωοο- οο σιωοο^ 5 3£££ω£££££ω^ωοΡΡ·Ηα>,3 rn „i “i “j 3 CO i—I 3 Z3 10 33 CO «Η 3 CO p““i CO 3 3 W , “ OQ.O.Q.Q-HO.O.aaSr-HQ-Q-H>Q-Q-S to £ ^-PPPO-PPPP^^-PPCD-POPPU^ '—I CD Q.
E
ω S ΓΑ <f LA VO Γ- CO OV O 1—I CM ΓΑ ^ I, i ΓΑ ΤΑ ΙΑ fA ίΆ IA (A <t* <f <i* <f 'Ci* *^* ^ DK 168288 B1
q- , ti I I , I I » I 1 I « I
o \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/\/ \/ \/ \/ \/ \/ {0 00 o o 000000000 ! CM °CV JM cv MM JM CM JM J* J* J* J* O o δ 5 δ δ δοοοοοοοο
II II I I I I I I I I i 1 I
Qi Ol 0> cn Ol 010001010101010101 II c c c c c ccccccccc CM -Η -Η ·Η Μ Μ -Η -Η Μ -Η Μ Ή Μ Μ ·Η Ο CD I (D Ό Ό Ό Ό Ό ΌΌΌΌΌΌΌΌΌ ϋ Ε·ί C C C C C c ccccccccc t4 f-4 ·Η Μ ·Η ·Η Ή ·Η Μ Ή ·Η *Η Μ Ή ·Η Μ ® C oil) Ό XIX) XI X _ΟΧΙΧ)Χ)Χ)ΧΙ.αΧ)Χ)
OCDOO+J 4-lJ-l -U -U 4J-U-U-U4-)4-J-U4-l-U
I 01 C —I MM iH i—I r—I M 1—I Μ Μ M 1—If—i*—I
cci-hid ω ω ω o ocdcdcdcdcdcdcdcd Ο-ΗΙΛΗ U X) X XI XJ XJX3X)X)X)X3X)X)X)
XI Ό Μ XI XI X XI Χ3 XXJXJXlXlXJjaXJX
Μ C Ε ·Η ο οο ο ο οοοαοοοοο « ·Η i 4J Ό ΧΙΌ Ό Ό ΌΌΌΌΌΌΌΌΌ O -Ο Μ ΙΟ ΙΛ Ο- "ω «*- § §ϊ ω c V/
3 ΟΙ (D ο -Ρ C Ό ι I Η ·Η W I I 4-1 Μ I
to μ ω rn1 X) ·Η Ό Q 3 4J-H ΤΟ CO 10
C
I tA tA
I K fAS fA fA CM CM
** U O K O K K HOSi-JHrHMMM
01 PQ O O O O O r-IOKJC OOOOOO
! ^hW V Vo VVWWWV·
T. OOOO O OtAOOOOOOOOO
O o 00 o o s 000000000 u- vo _1
LU
CD
. N"\ HH HH HH HH *-H hr-t HH t-H >T* Hr* H-< HH HH HH · I— 1 P. Uh Hh HH H-i HH < ^ o 00 o o 000000000
CM
er M Hpl HH HM »-H Ηη·“Τ-»·-γ**—‘ΗμΗ-Ηη·^*-*
pu HH pH HH »-—I 1—4 HH Pi —4 t-H HH HH HH
CM
►—I
o S
in 11 o r i te. IA S S II U ^ a a a a a aaaacviooYa
O O CM CM CM
f—< ►—< *-H
f—' ff-1 >—*
OOO
III
«—I
ω α.
E
ω to
-jc σ\ om cm γλ <j-m\or-coo\OMCM
j Ld<f ΙΛΙΛ ITN ΙΛ ιΛιΛΙΛιΛΙΛΚ'ννΟΜΟνΟ DK 168288 B1 105 » 'T 1 + ; ^ 0 ^ ' 'cd Q. »—-» >> O O O fyl · r> +> n n x · n: ii -F -F i · ή m-tci dl tM O O · — W ri rH I I ri 1 I ^ aT 1 i £ : -
* · 1N
Q- ^ ' · ✓—s ^ OD. ^ ^ ^ ^ ^ ’. £ “ ω o άάά ά ά ά g- g- & I χ W 3 B O O O O o o ! 11:5 £ ΙΛ s s ω ω ø ø o ® -g -g : 0 C - TI TJ TI TI TI TI TI 13 ^ 12 3 w w — — ^ w 0 : ™ ω cm oo H00U5 o £ ^ 5 2h la cm n cm n cm cm cm ^ ’l1 i1 ^ 7 u : c n ri cAvotd æ o o r- <t o ή o cd · o (Λ r~- CD 1Λ m CO Γ» ON <J" [Hi rij evi π · °^·
CM CM CM CM CM CM CM CM CM .Η rH CM CM O | __jT
i f
-U · X
co · r- ® -a ό τι "Π 12 : » g -g -g -g t 5 Ή Ή 1 : £ Smce -O i i i i cci:cr ^ -H CD CO H C £ £ £ g g g g !
ό 3 ° ° ° ° is i ] £ · X
_i illJ g g J 51 cr “ H. g £ U 1 5 5 I -ο I ^ ϊ υ I ? ! I i si g ΐ “ " 1111 ? S1 i 11 11 ! I ! S I S 11 M t US .
-1 Ή . B
ε a .
α o .
• x
• CM
η n . v_^ CD CD · _ *—t i—i -p n · cp 1 μ r-ι _1: s n 1 ^ "Ti1
CO CO D Η 0 1 " N
4J H-> T3 Ή rH · ΓΛ X
cd ω o co r-j · m n u a co , -p · _ jJjJ 4J4JH-) 4-1 -P -P ^ J1 >1 Ή “ 1 S 41 "□3 3DD 3 3 3 CD CD "σι .¾ 15 H : ·> ii -g § -g Π ί . ϊ I : n li 2 2 S2S 2 n n aa aacL a a a &§ι2ω ω··^Χ ij»j jjjJ-U 4J 4-ί -P ·Η 1H fl) C -P C · ^ ph 1ϋΐ1σ» σ> cn cn cn cn cn 7i 3 0 -Η ·Η -Η -Η -H -rj Ή -Η O 0 -H -H ^ ^ ^ m
C= JJJJ JJ4J4J 4J -P -P ^c3rH-MrH l1k1J
Μ σισι Dl σ co ct σι σι °cococl<doiø; co c° £2 222 2 2 2 c p 3 2 3 . ^ s r-i ωω βοωω ø ø ø a .? c g c I Ί - _2 >H rH >H (ϋΰΟΉωΗω·ΉΟ
g 1 1 3 3 3 D 3 3 S CD M m 3 CD · E
” aa i. a a o. n. a £ $$ 3 3 3 S 3 3 S S Ϊ 2 S I i ! § er co ή · s:
0) · Z I
CL · E · o
CD · 41 f1H
ΰ π\ I—1 rH CM <r LA VO r~æO\OrHCM«+ #' u 5° S LA LA UNLALAM3VONO· — Γ- DK 168288 B1
J
C l I I III I I I I I I I I I
~l V \/\/\/ \/ \/\/Λ/\/ \/\'/V/\/\/\/\/ I {S S K WWKWaiBtnKStSKt;
II o o O o O O OOOOOOOOO
II CM CM CM CM CM CM OJCMCVjCMCMCMCMCMCM
si Wffita WKWSJftiSBBKtiSWBK cp o O o οοϋ οοοϋϋϋϋοο
I III I I i I I I I I i I I I
i i
Cr-i Di oi o di o cjioicncjimcncncn ocdicdcccdcccoicccccccc f~t 2 ^ C Ή Ή C ·Η Ή *H C Ή *H Ή Ή ·Η Ή ·Η Ή u ρ·Ό·Ό·Η·Ότ3·Ό·Η-α-σ·υτ3·α·σ·ατ3 roccncD c c ό c c c τι c c c c c c c c u c o DI Ή -H C -Η -Η -H C -Η -Η ·ιΗ ·Η -Η ·Η -Η ·Η
!CnCJDJ3'HM3JDJD'HX3XIJ3XIXl Ό XI H
CCI-H4J4JJD-U4J4JJD4J4J4J-P-M 4-> 4-> 4->
Ο ·Η '—I r-i r-H 4-) r—1 ι—C ι—( 4-> f-4 »—I i—I r-i f—i 1-4 i—i i—I
-QOiH<Da>iHa><D(Ur-iøa><u<Da> ωωω C-l C E ·Η XI η CD -Ο -Ο -Ο 0.0.0.0.0.0.0.0.0 [d-HJI+JilXI^XlIir^I] -Ο -Ο .Ο X) .Ο -Ο .Ο
O-OrHmOOCOOOCOOOOO O O O
Ό Ό O Ό Ό Ό <U"0"0"0T3"D"0O"0 -U Vt
<u ti- o X
Srac \/ in ιλ vo ^tot^tfNC-c-c-c-c-c-c-in o σι ω ' / 4-) C Ό CJ.
·Η·Η s I
+)H I
ra tH ω 11 -o *H -O g
O 4-> -Η V
i in ra ra c <
.-t- I Η Η H
te O o O
JL %. Af. BtEiS5KcatasaKi«KW
ΟΟξί +> o o o to o o o m 4-) (4 o <*-
vD
-I ΓΛ aaWKWKWWKKWWKiCK
Lij cc OOOOOOOOOOOOOOO
m <c I I— Κλ f°i cm a 5s β- o κ ok ,_ .—. «—. i—* OOffiWWOOS.W—iWW*-.h-.h-i Il i·
oo CO VO VO
• CM
« u s ^ ii o r Π °= bbbbbbbbbbb o o^Ys
° o B B B
O O O
I I I
CD
Q
E
CD
CO
^Χ(Λ<ΤΐΓι\ΟΓ^ΟθσΝθι—I CM ΓΛ -d" lA 10 t~~ LJioiOM3M3io\£)ior^r^t^-r~-r^r^r^r' DK 168288 B1 107 O o
CM CM
<D XX
O- I I „
>, CM O □ O
X? \ \ CM CM CM
I 1 rH »“H _L_ 33 j i · · · · * CO Η Η H C-irHHiHrHfHOrHr-j
(Λ CJCJCJCQCJCJUCJU CMCJU
I I IXXXXXXXXX^==3=^ /-s /-S /-“N /"“V /-> ^ ^ ^ ^ ^ rj · · · · · ······· 0 Q. O. O. O- O. Q. Q. O. O. O- O. O.
—- E E E E E EEEEEEE
o oooo o o o o o o o
-P ^ .X -X ££ ££ _)C .X ££ -)C -)C .iC -)C
v m ø ø ø ø ø ø ø ø ø ø ø
C X xj χ) X X X X X X X X X
Π v_/ N^/ v-/ w W 'w' 'w' v/ ^ ^ S—/
n O O O
CD OOCMCMlAlAOOOlACOOrHrHONO
1 i OfOiirir^CMONtOt^CMI^sOr^CMMDh0»
f-t ΓΛ CM CM CM CM CM CM rH CM t—I CM H
0 li-illtlCHl··1* ’
E cjxiDi-Hi-HCOt^Øh'OtAlA'vOCOvOQJ
CO CJ\ > ιΛ h Η θ' ϊίΛΝΙ^ιΛ'ίΙΗνΟ >
CM O CM CM CM CM OCMCMHCMHCM·—I O
X X
^ C C
I i CD CO
CO f =* ij x x ø
r -H -H C
O E E O
u- c CO CO -P ,, ,, ^ o ·—i E E ω
-Η 0 P Ρ O c C
VO -Ρ X O O CO 5® 0 X tt- (t- I > >
CO-HrHrH pH I ^ 7J _I
_j -ηε^^ήοή
rj rHCDXXOCO O O O C O C O
m *—I Q -P -P C CO C C C C 0 C 0 C
er cocøcDcoxcoxxcocotoxmxffl-o
S MJ-HEEX-PXCCXXX-PX-PJCC
^ CDC-H-H-P(D-PC0C04->-P-Pm-PØ-PC0 >s0XX0E0>>0O)0E0E0> ρ s
£C rH
E Q o o
Ρ P P
ω ω ω
4-1 rH rH rH
v rH rH Ή
H CD CO CO
Ή-Ρ-Ρ -P 4J4J-P 4J -p o -IC J* -* 0 CD CD -* p 3 3 O 4J 3 >* >. >> 3
Q.XX X^XPP P X
OO-P O 3 O^C^C-P-iC-P-P O
4JPP.V PXP ^C -iC^CP
Qi Q, a 3 O.OD.03CU3a)D3D.
•η χ-p p xxxxxx
4_>4J-PO.)£-PQ--PCCOCOO-P
σι σ' σι p 3 σ Β11ϊϋϊϊί!? CO ·Η ·Η Ο. X ·Η -Ρ ·Η C C Ο. C Ο. Ο. ·Η P4J4J Ο -Ρ θ' -Ρ θ' θ' CT -Ρ 0 οι οι 4) ρ οι·η σι -·η *ιΗ η-> ->η -ρ» -pj ct Ρ itOIOO'D.CO+Jffl'HHOlHOIOlffl ω pH Ρ Ρ *Η ΡΟ1ΡΟ)Ο3·Η0·Η·ΗΡ Ε 3 0 0 -Ρ -Ρ ØØØEE-PE-P-PØ Ρ Q.>=>OlP5>P>WWO)C0CTlCJl> ο Η Μ CO 8Β ΓΗ 0 ΓΗ -Η ·Η C0 ·Η CO 0 -Η C|_ _ρ33Ρ·Η3>3ΡΡΡΡΡΡ3 rH O1O.Q.0) 3 Q-iH Q.Q.Q.Q) Q.0 0) Q- C0 «Η 5 C 3 5 ^ ^ 4-1 pH4-)4JrHC04JQ--PØfl)iHØ>—I Ή -Ρ CD Ih m cd 3 p o) mmmocDOOco >, 3SQQ.01B-PSQGIQ.SQ-Q-0
P CTrHtH rHCTrHrHtH rH >H
fl) Ø4J4J 0Ή 0 0 ØH-3 0 4£ ;P 0 4-1 > ·> X X > rH > > > X >XX>
0 Ρ Ρ -Η -Η P rH ρ ρ Ρ -Η Ρ -Η -Η P
>.0 0 > > ,C0 3 0 0 0 > CO > > 0 H It- l|- £ Γ P 01t-li.t£L££tt.
Ή 0 a
E
0 _V rr1<ttAM3r-CDONOrHCMK><I-|/>MDr'
LjJ VO'vOVOMDMDMD'Or^r-'t^r^l Γ Γ~- i DK 168288 B1 ! 108 h <j I I ! i I I I I I 1 1 , , i V \/\/\/w \/\/\/v \/ y v \/ \/ w • r—< H-» \ / HH H7M J-H HH H-Ή W , , Hn I , HH ' / 1—, H-^ H-H H*- JT" M ^ W— 1 000000000 o o r- 5 o
I CM CM CM II CM CM CM CM CM CM CM u CM
t-H H—« H—· H—( Hy« H-fH Η—Η HH HH *T« OJ _7 ** —‘
-- , hi Hi—· Hm M HM HH ΗΉ η—» M
o OOOOOOOOO 9 O i- 0 o I . I I I I I I I I I 1 ^ « 1
I I C *H
O (D I Q) _ ^ j3 E <j- c cn cj> cn cn cr> cn σ> g1 cn g1 g1 £? tJ h cccnccccoic c c c c c (0 c OH) -Η·ΗΠ·Η·Η·Η—jCvH ;H ;H ;rt IZj Xj 0 i O O ΌΌτΗΌΌΤΟΤΟΉΌ ^ TO Ί2 12
1 Dl C CCTOCCCCTOC C C C S S
C C I -Η -Η -H C -Η ·Η ·Η ·Η C ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ο ·Η ΙΛ Η X) XI ·Η X) X) -g X) 'Η -g ^ ^ ^ 5 5 Χ2 "D .Η xJ^XJiJJJ-U+J^-P -g -g -g "g jj h C Ε·Η «HrH-P»Hi—I·—ΙΗΧϊιΗ η <η η ^ ο CD-H§-P 0) <U <—I OJ 0) 03 03 .—t CD J J ® g g cj χι h to x) x) ω x xo xi xi ωχ -g -g -g -g -g J]DiXlX)OOiO XJX3XJ -g -g
oocooooco o o o -S-S
ΓΛ <T TDXJ <D TO TO TO TO <D TO TO TO
v a c \/ tninuoinintnin-ef0' ^ ^ <· ^ o σι) y
4-) C TO V
•Η ·Η EB 4J HOC UH® -t XI -H TO D
3 -P -Η T
tn ra ω c < V HK-!?, I ΪΛ tn 9 9 ts j.
ΙΛ S [Λ H J 1 7 o ^ Sok o r^i cm ^ jl i 1 j o ? d Vd V 5
k w a o rj] a ri·· o ° R
g v v V V M ^ ° ° » g g O 0 00 tn ϋ ϋ o o o o X)
P
o u- * K H s
—I ΙΌ O O
ua tr. in
mHH HH HH Hj-I »-pH HH ►—€ HH HH I-Η I
*—I HH »—* HH M-4 HH HH hM HJ Η—I HH
< OOOOOOOOO CM o I— o o or w a a a ~ *- o a o o a 0-0 000 _ i I μ III h-h HH HH H—· Hr« I I HH III HH HH HH HH h
CO CO CO VO CO
__| ^ HH *T< a cc ~ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ-ΙΗτΗ^ J-j tri
HH M-I HH HM hL, HH hU ►H HH HH HH
t-H
03 α
E
<D
aoo\OrHcMtn<rmMO r-coo> o·—i
Ljr'H'COCQcoaocococo coaoao cr\t^ DK 168288 B1 109
O
CM
03 X
>: O CM O O O O
44 CM ^ CM CM CM CM
4-1 X Ή X XX 3- H · · I II i CO I t_i I—1 CM Η N vt
Cn O CD CJ \ CJ M \
IXX-HI I X rH rH I I ICM
^ ^ Q.
• · E
^ Q. r-v Q. r"'' r’-' O
cj ...·Ε····ε·*-^ o 0-0-0.0-00-0.0.0. O 0-0-03
—' EEEE-iCEEEE-^EETJ
00000300000300 —' 44
V 03030303 —' 0 0 0 03 ^ 03 0 IA
c T3 T> TJ T3 X T3 T) Ό Ό Ό ·>
-j — vo —' -— v_4 —' ΙΛ *—' ' VO
Q. fA - O
03 ocMiniACMr^ovoincoONCM^
4J VO CA CO M3 I CM H 00 O O t'- CO I
I—I CMCMCMCMlACMCMCMCMCMCMCMtA
03 1111^1111111 »„ E Γ~θΓΛ<ϊ·<ίΐΆοο<ί·θΜ3α3ιΗΐΓ\ο c/3 mo\CDvor^cMoæaot^coo cm
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMfAX
TJ r-N
S 2 § ' S Ϊ o fj X ^ P ·Ηω o (4 p E 3 cTC 03 03 "U "O CO -— w O-H XX CC -Ό-Ο Ε •H 03 -P44 COCO CC-PP ‘Λ >n 44 “O 03 03 35 > COCOCOO »· «0 TJ II II > > ^ 03 ·Η iH i—1 -HH 1 _L 9? 'Zl ^
, -HE ΟΟιΗΟΟΉιΗγΗΟ>ί Ή CM
□ rH 0 CCOCCOOOCOX O I
m i—I Q aJCDCCOfflCCCiH-P CiA
< racT3XXcoxxcgcgco>iøxcg'"
I— 44 *H C 44 44 X 44 44 X X X X E C X *H
0CCO 0 044 0 044444444-H 044|"·
>.0>EEØEE00003TJ:30CM U O jy i-l E Q O O
U 44 44 44 03 4£ -3C -¾ H 3 3 3 44 44 t4 rH TJ TJ T3 _y _y 03 co o p p
Q Γ3 .H 44 44 f4 u U
T3 TO iH 0 -3C CL O. ,Q-
O O 0 >1 3 4.3444444 4J4J
t4 (4 44 px-pjy-y-y-y-p^-^-p
O. CL CO O 013303 ?33 CT
ΟΉΌΌΌΌ-ΗΌΌΉ 44 4-3 p 03 O. 44 OOOO 44 O O 44 CJI Ol 3C Ό OlpPPPCJif-lPCn Η ·Η C44C0CLCLCLQ.C0CLQ.C0 44 4_) 0 03 Ol p P C4 CJlCnt4 C-H 034J444J4J 034444 ø ¢4 cocoEcn44>cjicncjicji>cnDi> ni p p r—I -H Q1 ιΗ ·Η -Η ·Η -Η r-4 ·Η ·Η r—| Ε 03 03 3ιΗ C0 344444444 3 44 44 3 ρ >>ca3tJXcncncnDiQ.DioiQ- ο ι—1 ·—I C0 ·—I 03 CO CO COCO coco tt- 3CMoC0>4Jt4C4C4t444f4f444 rH O. O. Ol C H OlO 0 03 03 CO 03 0 Dl CO 3 -H > > > > Η > > Ή
4J 44 _p 0 0 Q_ rH rH 1—I <—I 1—li—1'—I ·—I *—I
0 CDCDCDCO rHQQDQrHOO-H
>, QQQQ4J3Q.Q.Q.Q.3Q.Q-3 p rH rH rH Ή CJ1 CO CJl CJ1 n^· øø øø -H 44444J44 44 44 SS>>rH44-DT3T3T344T3T344 p (4 p C4 rH 03 ·Η ·Η ·Η ·Η 0 ·Η ·Η 0 00003>ι>>5>2>>'>>>' ΟΙιΗΧΧΧΧΉΧΧΉ ι—I 0 Q.
ε 0 0
ν coo\C3'HCMiA'*J‘lAOI'-GOO'0'H
uj r-r^cnmæcomcDmcDcocDONCh 110 DK 168288 B1 a
<111 I I I I I I I I I I I I
V· \/\/\/ \/ \/ \/\/\/ \/ \/ \/ \/ V/ w \/
i Kr- KM *—· J—f KM Krl Km K—‘ Kr» Kr-· KM Kr-i \ / \ / KM
I k—< km *— t—< k*-« km ►— K- km »— - k—- ' k—> i ο α o o ooooo oooooo
I WWW CM W W W N W W N N II II (M
Kr- M Kr-· Kj-l K—ΐ Μ K—( )->ι Kr" K- Krt Kj—' M Kr- Kr- K—i K«— KM »—· —i KM K* K- Μ K—· K— K—i KM KM K— hr-1 K—· 0 o o o o ooooooooooo
1 111 I I I I I I I I I I I I
I I
C H
O 01 I 01
π ε <t C CJl Dl CJl Dl OIDICJIDIDIDIOIDIDICJIOI
ti u c c c C ccccccccccc CD C D 01 *H *ri ·Η Ή Ή -Η Ή ·Η -Η *H ·Η ·Η *Η *Η ·Η οωοσι -α ό Ό -υ Ό·Ό·θΌΌΤ3·α·σ·οχιτ3 ICJlC c c c c ccccccccccc C C I Ή -Η -Η -Η ·Η ·Η -Η ·Η ·Η -Η ·Η -Η ·Η ·Η ·Η ·Η ο ·η γλ μ ϋ ίο λ J3 .0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0 _Q Ό Ή 4-1 4-1 4-1 4-> 4-1 4-1 -Ρ 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1
h C Ε Ή rHrHi—C rH f—ir-ir—Jr—4Hr—IHHHf—ClH
co ·η ω -p ω ω ω ω αιαιαιαιοιαιοιοιαιαιαι OJDiHra J3J3J3 -Ο -Ο-Ο-Ο-Ο-Ο-Ο-Ο-Ο-Ο-Ο-Ο -D-DJ3 -Ο JOOJ1I1J1-Q-Q-OI1XII3 □ □α □ ooooooooooo
no- "Ο "Ο “Ο "Ο -OOOTJOOOTJOOO
01 U- Ρ X
C4 CO
β) C \/ Ο ΟΙ 01 *' •Η 7 "φ I I <-<-<· <- <· Ό" 1Λ ΙΛ ^ *^ί· "ί* -ί 1Λ ίΛ Ρ Η-ϋ !
Ο Η Ο J-I
I -Ο ·Η -Ο 5 i Ο 4J ·Η τ ; tn co to c ! « CM . ,
— tnj »HH
* 7 7 <t s s ée ° ^ =\6 ? y 8 g ?
ΐ l^i: r · ) Γ n ? Vl t^i· f II f li Kl i^il O
s V v VS, V ^ivfvy ^ § v V
t g § g 3 g g g g g § e § s s § s
o CM O
O- O O
— o o • · • vO · · • «
-J ΓΛ II
m “ - ^ — £ KKK K WKKSBW kJ o o o ^ o O O O oooooæ cxj cxj000 KM KM kM km o o
KM KM
kM i—
CM IS
cc i i __ίΛ OKK p3
CO
r—1 ce m in in ^ r°i mmkm k— i i KMHHK—»K-oKr-K^H^i^rCLr.
~ ^ ~ ^ o Ww Ww “ O CM
o o O
I—i ω
CL
E
01
01 O »-Η CM ΓΛ <t ΙΛ lO
J* CM r\ <t ΙΛ νΟΓ-ΟΟΟνΟΟΟΟΟΟΟ
Ld On On On On On On On On »—I i—I 1—I i—I ·—I '—I *—I
03 DK 168288 B1 111 O. „ >, O O O ° 4-1 N N N „Τ'1 4-1 X X X ^ i—I III _J.
CD CM CM CM O ™
10 I I r—Γ rH rH X^ I I I I I I I Ή I
____ o. ^ έ ~
£ B
^-- N O Q_ '--' O Q-
rj · . . . .iC E · · · 3É · E
□ a. Q.Q.a.<DO α 5-2--8=-8
—, p F F F X 3: E E E X E 3C
Q .—. O O O --r* 03 O OO^OCU
44 . 3; ^ X 3C 3C -X -X X
ja 03 CL 03 03 03 ΙΛ 03 dl 0) Ί3 0) — C χ E X X X - X 13 13 ^
3 w O w —- CM NO —- --- v_^CM — CM
O ja CO (Λ O vf CM
ø ONøtAONNOCMCMrHCOOONlACMOCM
-U 1^ X NO ON CD I I I-H CM ΙΛ ΟΝ O I CO I
f—i CM^CMCMCMIAIACMCM CM ΙΛ ΙΛ CM U"N
ni I III^^IIPII·'!·' C COOrHCOKNO<d*CONO Q3 CO (Λ i—11ΛΟ
in r-CMNOONCOCDf'NOCM => On O vt Γ-· CM
CMf'NCMCMCMCMCMCMCM O CM KN CM CM CM
XXX
_ x C C C
4^ C 5 5 5c
g § ? T Ϊ O
t -é 3 S 3 £ ° c « i i i s x ~ 3 -i g -g ? I I I I I 1 vo -p x o coco o oox^ro ^ CDX0- > > 0-0-0-03 I >
« -H rH rH II rH rH rH | rH I
I ·ΗΕ>ν 0'HrHrHrHrHrH>.>.>.'HOrH
Cj ·ηο3χ coooooox^rorao
rn f-IX+J CDCCCCCC44 4-144CCC
§ rocoxxcocococococoooocDcgm u- 4j-hec44.c.c.c.c-c.ceee-c.c.c ^ ίΟΟ·Η(αθ3-Ρ44 44 44 44 44·Η·ιΗ·Η 44 44 44 >>CDX5,Efl3fl3Q3 03fl3Q3XXXfl3 03fl3
U O -H
E Q
O O
44 44 -P f-J
ja ja JO. 03
3 0 3 [H
x XX rH
o o o +> ra p (4 (4 4-> Q. CL α O 03 _i4 -p .p 44 -P -P -P 44 44 X 44 >> 013 3 3 3 3 CH 3 3 0133 (4330 ·ηχχχχχ·ηχχ·ηχχ α x -P0OOO0-P0O4400 o _2
OiPPPPPgiPPDlPP-PPX CD Q.O.O.O.O.CO Q.O.CO 0.0.010.0 f. (4 (4 -H 03
Q) 4J 44 4J 44 4-3 034-14-3 03 -P -P 44 44 C
(4 >οισιΟιΟΐΟΐ>ΟιΟι>ΟΐΟΐΟΐΟΐΟΐ Q) i—I *rl ·Η ·Η ·Η Ή Η Η τι Η -Η ·Η C0 ·Η ·Η
C 3 4-1 4-1 4-1 4-1 44 3 4-1 4-3 3 4-1 44 (4 ·Ρ rH
(4 0,010710101010-31010.0101030103
Ο CDCDCDCOta CO CD C0CD> C0'-H
0- 44 (4 (4 (4 (4 (4 44 (4 (4 44 £4 (4 rH (4 °C0 r-4 0103030303030103030103033030 CO ·Η>3·5>>·Η>3>·Η>>0.>
44 HHrHrHrH-HrHrHrHrH'H'H
CO i—Ι3 0333Ή33Ή3344303
>, 3 O.O-Q-O.O-3 0.0.30.0.0 Q.Q
t. rji Ol CJi 3 rH
v 444J444J44 444J 44 44 (4 44 03 4JXXXXX4JXX44XXXX> m -rH -Η -Η ·Η *H CD -Η ·Η CD ·Η *H rH -H (4 >,>>>>>>.>>>n>>3> CD ^HXXXXXrHXXrHXX tJI I ^
rH
03 Q.
E
m C3 rH CM KN <0" ιΑ NO
v cssjf^^J-LrNVOr^COONOOOOCDO 0
U ChChO^ON^OsONONi—| r—I Ή ' |r-Hr-H rH
DK 168288 B1 I 112
Ci
<| i I I 1 I ! 1 i I 1 1 t I
V· v v \ / \/ λ/\/\/\/\/\/ \/ \/\/
i κ te S
I o oouooooooo o o
J CM CM 11 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
*- e eeeeeeeeee E E
o o oooooooooo o o
| | I I I I I I I I I I II
g-s , Φ ? g* g1 g1 g1 S* S1 S1 C c ξ |c ΐ E * g 3 s 3 3 3 | | | III || S S g1 Si -5 .5 -5 .5 -5 -5 -5 -5 | | | 33 έ g. .5 S £555555 3 5 5 55 53^5 *3 -313¾¾¾¾¾ i«! I« £5 §5' 5 5555555 III || o xi —i to o 0000000 000 .2.2 JJ UJ ^ -OXJ-O-OTJTJ-O -ΟΤ3Ό ΌΌ <u c \ / o cn ω ,, -p c ό 9| Η·Η ffi il s 3-s il fil
•§33 ? V
tn to to c "ΖΓ" ►—< ^ Y1-*
^ <H O
I 00 I I o
r-i iH .-C'-. O H r~! H
<J- O O III E OOO
Λ * Ρ°ΦΦίΡίΥ9ΡΡΦΦΦ 4J O 0000*000 0 000 ra O 0000*0000000 to f'N,
g V
«I- O
^ O - ΚΛ E
I E f 1·· O
vo o ksJ; ^ o ro _j γλ E EEEEEEHEEO 00=0
LU C£\ O OOOOOOOOOOOO
OD CM CM CM
*-r I *r* +r* ^ 1 HH H-ι r—*
h- OOO
O O O
CM
cr hr* ►—· h-< »—i ►r-t κ-ί ►—t hh »—1 hH hh hh
1—l *—. >—t H—i *—« M-t HH *--» ►—» ·—-* h-1—· HH HH
'“Jy- ΙΑ σι ΙΛ in !Λ m i—i >-h hh HH ►—1 i—1 »-—i *-h hH Hp· *-r* «τ1
k—H |~M fr-H HH HH HH HH HH HH HH HH H~* ·—I
CM H· O CM O
O O O
c (—i ω α.
E
wr> oo cj\ o >-i cm γλ -3- tAvor- o 00·—II—I i-H ι-H *-l * Ϊ * l > t
Ijj i—1 r—| i—tf—li—l Ή <—i ·—I r-i 1—I Ή i—li—) 113 DK 168288 B1
(D
>[ o o σ O O
4_) CM CM CM CM CM
Ij i X x x X
Si i i i i CO ΙΆ CM <|· CM ΙΛ (Λ \ \ \ \ \
i—i i I I I i—I i—I '—I CM I I I I
y—\ y>*-N Q_ ^ • · ε · · ^ ✓-Ναο.'-'Ο'-'Ω-'-' S··^ o · · ε e -* · e · g * o o. αοοαωο-οα o g- ^ ε π 003030^0030 ω o JJ J* ^C-OTJ^: *o .y ό -y V (D 03 CD ΙΛ (D '— 03 ΙΛ ' 03 r- 13 "O "U ~ Ό Ό »· ^3 O w CM —' <t Os —' '— Ά — Q. CD i-H CM 03 - >—> _
03 f— i—tCDCMCMVOCMOlAA-CMr^O
4J ΙΛΙΜ3Ι | ΙΛ I CD CO Γ- I >A CM
t-H r—ILACMlALACMlACMCMCMlACMCM
m i - | - I - 1 I I »-Il E= tAOCQCMr^'é’IAON<iVOCMVOr^
l_n K3CDlA<-ICMlAO\r^CDr'OlArH
,—|i—[CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
TJ
_ C
*3 - 5 g
CO li I
g £ 5 £ ° c 2 i 2
C O '—I -o o -o E -O Ό -O -O O
•H (D S CM £ fc! £ £ m £ *7”
vn 44 "O CO CO X CO OfflCOCOra X
CO Ό 44 > O > S ·?*?*? *? V
CD-H03II I Ή I I I I ·
> ·Η E OHHHH
rj .-ιωωοοοοχοοοοοοο S coc^cocococoocgcorocgcgrocg I I 1 «f_| P P P" P* r £ XI ad ad *d -C -C .d
CD C44 44 44 44 44-H 444J44444J444J
>*CDQ3Q3 03Q)Q)OQ3Q3Q303Q3fl3Q3 P S -4
E Q
0 O
P
03
rH
rH P CO 03 4-> I—i 03 Ή >> CO
4-)^W4J4J4-l-P4->4->4J P 44 -P
□ 03ΡΠ000003Ή03
OO-yO'O'OOTJ'OTJ'-HXTJ
oc OOOOOOOCOOO
P03Q3PPPPPPP4JPP
Q.CO ααο.ο.αααω o. o.
σι c >- JJ-H σ 4J 4-Ϊ 44 4-3 44 4-3 44 P 44 4-3 P ΓΤΙ,—icooioioioioiljl-yoioi ω ·Η 03 Dl ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η "4 ·Η ·Η ·Η Ξ 44Ε·Η4->4-)-Ρ4-3-Ρ4444 0344+3 ρ cDCDr-iocncnoiCTOioip men ο co-HCDcoracococococoaroco 0- pPi-MPPPPPPP-Hf-jJ-l r—I 030.^ 03 03 03 03 03 03 03 00303 CO > C>>>>>>>C>>
jj 1-403 ι-4γ-4γ-4ΉΉΉ·—ICOiHrH
03 0CDQ3330333=JP00 >, Q.Qr4 0,0.0.0-110.0.^0.0- P T-4 3 ^3^0144444-)4-34-34-34-3034444 -σ=>ω·ο·α·Ό·α·ο·ο-στ3-οχ) r4 p 03 -4 ·<4 "4 ·Η Ή ·Η -Η Ή ·Η -Η XU-iHXXXXX-C-C-C-C-C 1 2 3 4 5 2 03 Q- 3
E
4
03 r--CDD\OrHCMrA<)-iAM3C^-CDON
5 ΟΟΟΉ,-4'Η'-4,—^I Ή >-41 —1I ·—I —j i, i ηηηηηηηηηηηηη 114 DK 168288 B1
S3 CM CM
C i i i I I S Γ3
<3 1,1 O O
V/ '1 * g § g § § §
CM CM CM .JM CM ^CM CM
S . 8 g S δ B o 3
I I
Ci—I ΟΙ ΟΙ Dl DI Cl D Ol
O 0) I 03 C C C C C C C
H C Ή -Η -Η -Η ·Η ·Η ·Η
ti ti "D T2 "O "O TJ "D "O
CO C DI 03 C C C C C C C
0 <|) o DI -Η -Η -Η Ή -H -rt ·Η 1 Di C 42 42 42 42 43 42 42 CCI-H 4-1 4J 4-1 4J 44 44 44 ΟΉΙΛΗ i—I rH rH <-H i—I Ή ·Η J3T3 Η 03 03 (U <13 03 (13 03 t C Ε Ή 42 -Ο 43 43 42 42 42 ®·Η 014 42 42 42 42 42 42 42 U 42 H ID Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο "D "D Ό Ό Ό Ό Ό ;=| J- j i j j «j-
4J CO I •Η -Η B I
4-> rH 24 I
03 -Η 0) X1
43 -Η TI Q
3 4J-H ' r 1/3 03 03
"C
QC
H i—i i—Ϊ rH rH rH rH
o O O O O O O
3 ΦΦΦΦΦΦΦ 44 ooooooo *- ooooooo o 0-•—'
NO
-4 K\
U DC
2 a a ω κ κ a κ £ ooooooo
rH
o rH a O CM^V ' _
0-0 0 01- cm H
I I I I o X
CO vO Ό CO O CJ
o CM
I X
\£ CJ
i—i ,
X
a a « £3 s x w
H
03 α
E
O
02 O >—I CM ΓΛ <f lA MD
2CCMCMCMCMCMCMCM
Ld i“H i—||—1 rH rH i—i i—I
j 115 DK 168288 B1 0 o.
>. o
4J CM
-p a:
rH I
CO CM
tn ''x
I rH I I I I I
4--S /-S
• « — α α • ε ε ___Q, ' Ο Ο ο · Ε · · ^ ο α. ο cl ο. ø ω α.
w ε^εε-ΌΌε ο ø ο ο —* '— ο
44 -ϋ Τ3 χ. χ. -LC
sl ø — øø ία ο) C "Ο "Ο Ό - Τ3 3 w CQ χ-'· — ΙΑ Ο —'
Q. rH Ο CD
03 CM ΓΑ ΙΑ Ο ΓΛ CM NO
I ' νθ I CTn CD I Ον
γη cm ΙΛ CM CM I ΙΑ CM
03 I - I I »· I
ε i—1 tA <fr CO CM On tA
CO NO rH On Γ-- □ C3n
CM ΓΑ CM CM 1A CM CM
T3 Ό Ό
^ C C C
Jj CO CO CO
ffl g 3> > >
rn f-ι I II
_2 O -D Ό "O
7] U- ·Η ·Η ·Η Ο Ο Ε Ε Ε (Γ C (Μ CO CO C0 3· OrH Ο Ε Τ3 "Ο ό ε Ε •Η 03 fH f-ι Ε C Ε Μ Ρ >ο jj τ? xrococoiooo C0 Ό u II. > 5 > Ί- Cl-
(13 ·Η I ·—I 111 —Η «—I
i -Η E rH >χ ι—1 ι—i Ή >χ >χ
ι, ι ι—ICO O-COOO-C-C
m r-t O' C -Ρ C C C -P 44 2= CO C CO 03 CO CO CO 0 03
2: 4j-h .c e .c .c χ: Ε E
03 C -p -Η -Ρ -Ρ -Ρ -Η ·Η >x03 1) Ό 1) 13 ® Ό T3
Uh S OC M E Q O O
P
03
rH
rH
CO -P -P
m d >, Ό ¢4 O 44 44 -Ρ -P 44
_i£ p JC Λ JC 4C 4C
cl 3 a a d a 03 T3 Ό T3 Ό Ό
Ό -P O O O O O
C CJ3 P P P P P
03 -H Q- Q. O. O- Q.
C 4->
O' O' 44 44 -p 44 -P
¢4 -r| (0 Ol O' O' Ot Ol 03 rH Ρ ·Η ·Η ·Η ·Η -Η £ 03 03 44 -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ ¢4 ε => οι σ θ' θ' σι Ο 03 Ή CO CO CO CO C0 (ι_ ·Η 3 Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ rH ¢40.0303030303 CO Ο. 5 > > > >
44 "pi—I ι—1 rH rH rH
(0 0 0 3 3 3 3 3 >. ΓΗΟΟ-αοοο-
¢4 DP
O' _D -p 44 -Ρ -Ρ «Ρ 0 0 "Ο Ό T3 Ό T3 CO 03 ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η >.>,>> 5 > > .h rH si si r. s: .c ι—f 0 a
E
0 03 Ο Ή CM ΓΑ <J* ΙΑ Ό CM CM CM CM CM CM CM ι i rH ι—I *—l ι—1 ι—I 1—I *—1 116 DK 168288 B1 EKSEMPELERNE 127 - 220 Således som beskrevet i eksempel 3 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i tabel 7 angivne forbindelser.
COR3 .-(A) -CH~C' Lj.
f n XNHR
R2 •Λ 117 DK 168288 B1
Q I I I I I I I 1 1 I I I I I > I
'"'f \/\/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/N/\/\/\/ \/ \/ I ►—( M-« l-r* H- *-T-i Mm M- MH »T· Mm HH M-l I μ*-* 1^4 μί_ι μ-4 W-- ΜΗ μη M-* MM V—1 MH hH M-* H-f Mm I oooooooooouooooo
tri CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
.. }—i MM M-* ►—i MH ►—· »—· Hm *—M HH Mm MM Mm »"M
H-* *—I ►—· Hm *-H Mm MM M-» *—· ►"-# Mm
I OOOOOOOOOOUOOOOO
I I I I I I I I i I I 1 1 1 i I
CH DIOCTCJI 0>CTpiDil?OiDig»g> g» □ (D i ω c c c c en c c c c 5 .5 .5 .5 .5 c -h -8 E £ 3 --3¾¾ h i ^ ^ ^
m ,» . j—· <— ^ i- r* π r* C C C C C u C
CO C CD C C C c ^ i- l. m- .“j .1} ,Zj .-h -h C ·Η ?§*?. 5 5555255555555535
I1e3 333333SS£2S||J3J
S-H§IjJ3XlJ3Xl-^-Q-^-0-g-g-2-go-ocO
οχ»^ω °°°°£-§-§-8-§-8-§-§-3-35-§ _p tAtArACAtAtAtAtAtA''e--ti-'3--ri-M-'^·^ βϊ *»— H z f-t CD \ i ω c \ / 3 OHD ); 4J c ό Vi •Η Ή fij l| 4JHi CD rH (D τ 4; i: J3 -H O O * , o 3+>·Η T £ ί: t n cd cd c ,Q -2 C? ° °
.CM tA .CM
"l HM MM M-4 HH MH
. hSShO r-CH sSiH
O CM CM O O O O CM CM O H
I i .— -—. i i i i X-. I o LA CM CM /O- S?·· Λ Λ CM CM λ s
01 tA Κ (_Οί I |! n| K K f 1' I |! |/ji I I j! S W j! I
S CM W o o <cy> C3 o ·<-,> Λ oooooooooooooooo <-* OOOOOOOOOOUOOOOO P5
I N
I c
i O
i ft
i K
! o
tA i XJ
W £<
Η-ΙΗΗΗ-ΙΚ-<>^Η|—II—iH-»H-i‘T-<»r-<r-itrl>r<l~~lt'r1;eC
_ i II—I ϊϋ I—1>—II—I IM I—I M-|M-1 P-M 1 iJh ·—11 tr? · ΪΪ
M OOOOOOOOOOOOOCOOjO
K\ ·· _j or LU ; ω t- V.
CM
c^- g
o o • o ; I
··
N
tA fQ
_. hrtiT.t-ii-.ir1·—<i—<ί?<»*-!Η£ΤΕΕ!ΕΕ3ΚΚ O
r-H t-M LM I_1 t—~i |JU t-rf M-4 mm HH HH Μ-» M- H-ι »—· “ °
rH
ω Q.
s mr-co(3NOr-icMr^<tiA\oA-æONOH^ 118 DK 168288 B1 | o
CM
0 X
α i
>> CD O O CM
-Ρ CM CM CM \
44 JZ X X I-H
i—I I I I *
03 CD CM CM CM P
CO CM \ \ \ CD
I I I I I I I I I IH rH i—I·—1 HI I I
Q_ s * E · · r-' Q. o ^ ' Q. ^ Q. ^ ^ CJ •••ECsi ··£···£···· O 0.0.0.0 0 0.0.0 0.0.0.0 0.0.0.0.
EEEDCTDEEDCEEEDCEEEE OOOØ^OOØOOOØOOOO 4-1 DC DC DC T) 0 0 0 w m 0 0 '— ti (J φ '— 0)0)030)
C Ό TD "O » Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό D
3 ___' v-r LPi m v-^ '—' tPi ''—' s—' v-x in '—' v—r n—✓ s-x
O. » O
0) r-iin-cJ-r^cMCMmr^'HCMCDMDCM'—ir^r-' 44 ΙΛιΗνΟΙΛΙΟ\ΙΛ<ίΙΛΟΟΟΝΙ>·ΐΛΙΝ«ΙΛνσ
>H CMCMCMCMlAHCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
0) I I I 1 ·> I I I I I I I I I I I
E COCMt-HiArHCDOvOCrsOCOtAOO'Otn
tn cMrH\omoo'!iA<r<i-coaor'~inr''iAvA
CMCMCMCMCMHCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
^ E E
4-1 f4 |L|
CO C O O
CO CO t<— t»— -P X o o
¢4 0) i4 P
O C _C P O O "OX)
‘Ρ O H 10) HH C C
^ -H 0 44 .C JZ ^ COCO
4JT) C0-P O O
I"' CO "O 4-10) II II
0·Η Ή Ο I <—I H H **1 Η Η H
—I H £» Oi—I O rH O i—I i—i·—I O O O O O O
1 LU HØ COCOOCOOOCCCCCC
5 H O COC-HCCOCCCCOCOCDCOCOCO
«c cocxjTi-cco>scox:cacoco^:x:^xx:^:
p- -p-hcc4-ij=j:j:4-ij:jd-c-P4-14-i4J4-)4J
cDCcocofl)4-i-p4Jfl)4-i4-i4-)omoo)a)0) >SØ;»:>EØØØEØØØEEEEEE P s -X r—t
E Q
α o
P P
ω o 44 Η Ή DC Η Ή
D CO CO P P
TD 4-1 -p 0) 0)
Ο ω 0 Η H
P >» >» Ή rH
CL p P CO CO
-P 4-1 -P DC -P 4-1 -P 4-1 DC 4-> -P P 44 -P 4-1
4JDCDCDC DC DC DC DC DC CO 0 DC DC CO
O1DDD0DDDD0D>.HDD>% ·ΗΌ-0τ3ΌΤ)τ)Τ3Τ)Τ3*0Ρ·Η·0·ΟΡ -POOOCOOOOCODCCOOODC Ο1ΡΡΡ0ΡΡΡΡ0Ρ 4-1 P P
CO O. O. O. C O. O. O. O. C O. 0 CO 0.0.0) P CJl ΟΙ Ό >> Ό
0) 4-1 4-3 4-> ·Η -P 4-1 -P 4-3 *H -P O P 4-1 4-1 O
P >OiDiUHOiOiCfOlHOlt)DCOIOl0)
0) rH ·Η ·Η ·Η 0) ·Η ·Η ·Η ·Η 0 ·Η C ·Η ·Η C
Ε 3 4J4-i-pe4-i-p-p-pe-pctø-P4-ict Ρ 0.0101010 01001010 Ο Η 01010 Η Ο 000 Η 0 000 Η 0 Η Η CO C0 Η
Ci- 4-lpPpppppppP°0 4->PPoØ Ή 010000.00000.0001000 ø η > > > > > > > > m > > -Ρ rH rH rH i—I 0 rH rH H rH 0 Ή 0 4-1 rH rH 0 CD HDDDØDDDDØDØØODØ >4 0 0-0-0.0 0.0.0.0.0 0-0:5 0.0-0
P CJl rH Η Ή rH
! 4-1 4-1 4-1 0 -Ρ -Ρ -P 44 0 4-> 0 0 4-1 4-1 0 I 4JOOO>OOTJO>O>OOO>
0 Η ·Η ·Η Ρ *H ·Η Η Η Ρ Η Ρ Ή *H Η P
>.>2>>0>>5>>0>0>>>0 ΗΓΧ£ΡΓ£ΓΓΊ-Γ1ι-£Γ£Ι*- ! i
! S
I ω r-cDO\Or-)CMm<rmvoi^cDCJ\OrHCM
I dc cMCMCMmtnmmtnrrirr3mN>tn<r<f<i·
LU i—I i—I i—I i—1 i—1 i—I i—I i—I i—1 iH i—I i—I i—1 i—I i—1 rH
119 DK 168288 B1
C
Q I II I « I » I I I I I 1 I
'w' V· v \/\/ \/ \/ \/\/\/\/\/\/\/\/\/ i ta sk s -s skkkkkkkk
o O O o O OOOOOOOOO
I CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
i-r· ·-< ►-.»-< jrr η-« XKKKKKKKK
O O O O o O OOOOOOOOO
II II I I lllllllll c h cn cn di cn cn oioioioicnoioioioi ooiiøc cc c c 555555555
.Q £= <f C -Η ·ιΗ ·Η ·Η ·Ή ·Η ;H Tj ;H £ £ Tj ;H ;H
h h T3 -O-a -O -O
co c cn o) c c c c c 5 5 .5 5 .5 .5 .5 .5 .5 0 <0 O σι ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η -Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η -rH -ri
1 ΓΠ C JZ3 _Q JQ _Q _Q
C C I ·Η -Ρ 4J 4J 4J -P 4J4_J-U4->-P-P4->4->-P
O i fA 2 Zj-j r-\ i—| I—| r—| Ή r—1 r—1 r*H i—I r-i *-H
_ø -Q rH d) 030) 03 03 030)03030303030303
CjC£*H_Q _q X3 _Q _Q _Q-Q-0-D-0-D-Q-D-Q
S -Η φ 4J S η n S -Q .0.0-0.0-0.0-0.0.0
ΟΌΗ 10 O O O O O OOOOOOOOO
Ό ΌΌ Ό TI T3T3TJT3TJ^TTJtj 4j ^
0) t- S T
SoS \/ ^ -* U CD o.
•Η τ-ί £ϋ I I
4J rH I
CD rH O I
Ο ·Η Ό X1 O H-> ·Η O CO CD CD 'c < —' sirir f si lis i-55 s.
a φφΧΤ ¢^^¢¢¢¢¢¢¢0 g “g g g g > g § § S S § § § § r- —J l^v , _ _
u ^ ^ ^ m »r* SKKKKKKKB
5 I g g g O o Soooooooo I—
CSJ
CC
. . i,lr i HH ►—I *»"* 1 1 ! i 1 r I HH U—1 >—“t JTJ SK K ίπ ,Μ ΓΗ ΓΗ -
I W
^ tn f S Π to sc B W «V*
S SK ^^ SuCMCMCM
»ri W S
V—» t—I
0 o o 1 I t
rH
o Q.
E
ωίΛ <(·ιλ μ? r> æ£^o<-Hcsjt^-^in vo _y <t 5<J· <f <J· <J-<J-lAtPilAtA^tALr< LJ —i .-H ι-H rH rH I—i 1—I 1 I ’ 1 rH rH i ti I < 120 DK 168288 B1 t i + · ø · Q-
>, O O O
+1 NN CM · ^> 4-> x x x · ω
pH I I I
CO <ί N CM O O · 1·
LO \ \ ^ CM DJ · X
pH pH I I I I I I li-IIXXI · r-i • • ίΛ • · m Q_ · 1· s · · vo y-N O Q_ /-S /-S /-s X-N /^-S y’X /-> · U .Y E....... ·· · ~ o 0)00.0.0.0.0-0.0. Q.Q. · ^
w T3_YEEEEEEE EE · E
'-p 0)0000000 O O · U ,Υ -Y · .Y ιλ~—-0)0)0)00)0)0) ωω ·χ C ·> Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό ΌΌ · >Η 3 Η ιΓ\ s—- "—/ ν—/ ν—' -—/ '—" w '—ρ s—' · ^ Q. Γ^· ·1 Ο · 0) NCOHCOOnOHWOsCOiANHO ·ο
4J I CDM0LACDCQON<)-<tCAfAr^fAtA - CO
.Η ιΛΝΝΝΝΝΝΝΝγΗΗΝΝ · ·> 0) ~ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΠ1ΙΛ Ε or^cKMDr^cooor^-crO'-io ω · ι if} Ρ~α)ιΛιΛΟΟΓ^σ\·ϋ·<0·ΙΛίΛί^·ίΑί> «Ο NCMNNNNNNNHHNN Ο ·ιΛ • <f X) X) Ό X) Ό X) Λ C cccc c , CO CO CO CO CO CO ·
+? 5 > · N
2 I I I I I I · X
co xj XX)X3X) X) · γ-
“p ·Η 1H Ή -Η ·Η Ή · (C
C"1 E EEEE E·'-)
c X) CO C0C0C0C0 X) X) CO
O-HCEX EEEE C C E 1 X
w -HCDCOtcC t4 U U fj JJ CO CO IH · O’ _ -P X) > O CO OOOO co>s>o· CO XI ( Ci— Ys 0_ Ct_ Cj_ (μ. -P I I 0-
0) Ή «Η pH I i—) i—I pH Ή pH 0) pH pH 1H 9 X
Η ·ΗΕο^ωο>->^>>>>ρΗ^οαο>, · cm y mcocxccxxxxoococcx · ^ S pHDC0.POCD.P.P-P-PCCpHC0C0 4-> ·
5 COC-CCU-P-CtOO) 0) CDCOCO^XX 0) · CO
I— -P-H-PEØ-PEEEE-C-C-C-P-PEppH
CO C 0) -Η O 0) -Η -Η -Η -Η -P -P -P 0) 0) -H · »> >,C0E‘UC0E‘OX)X)XlOfl)fl)EEXI1<f u s · _Y 1—i · ED · •P-'·
O O · E
• X
U 9 CM
Q) 1 S-'
rH -P
pH -Y · O
ρ co o u u · r1 · CD -P X) 0) 0) · - ^ pH CO O pH <—1 ·ΓΛΝ
H >\ P «—I »H · I X
CO P Q- CO CO · Q ΙΛ -1J.P-P4J-P4J.P4J.P_Y -P -P -P · O 1· Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.YCO P CO -Y CD · •»I'»
03000000>χα)0)>»3 >. · ΓΛ II
•UXJX3X3XJX3X3X3PXI-HPXIP · n OOOOOOOO.YC-P.YO.Y·'' PPPPPPPP CD IX p 0.0.0.0.0.0.0.0.0) c co cd α,ω · -p xi
xj oi p xj XI
4J-P4J4J4J-P4J-PC-H0)C-PC · ·» - ρ οΐο>οοοιοιοοιο)Η>α!θΐο · x x
0) ·Η -pH 1H Ή ·Η 1H -Η -H C 0) pH C 1H C · IA 1H
E JJ-P-P-P-P-P-P-POIEOOI-PO)·^-"'-^ (-1 OlOlØ>ttD>CfOlOI'H CD 0.-H CJ)-H · O COCOCOCOCOnJCOCOiH-H pH β Η ·Γ~»00
U- ppppppppoCOP-poCOpoCO · Ή CO
pH fl)fl)Q)Q)Q)Q)00)CDD)CQ)C · »·
CO >>>>>>>> -H > ' pH CO
-P pHpHpHpHpHpH1HpH(D(DpHQ)pHQ) · CD ODOODDODCDCOp-ICOOCO · ·- - >. 0.0.0.0.0.0.0.0.0 s o o o. o · ^
p pHpHO>pHpH1OE
YC -p4J4J4J-p.p-p.pO)Q) 0) -P 0) 1 CD
X3X3X3X3X3X)X3XD:a:s4J:>X)5> ·χ
Ή 1H ·Η 1H ·Η -Η ·Η ·Η Ρ Ρ CO Ρ ·Η Ρ 9 Ο X
I >>>>>>>>aco>-co>a9'-^æ I ΧΧΧΧΧΧΧΧ'ρ-^-ρΗ^Χ'»-· ^ DO Ο Η · X ο 0) · ζ ·« Ο. · C0
Ε · ^ I
ω · + ο CD lA-a-LAvOr'COCAOlHCMIA'd-IAVO ·+ρΗ I -X Ό<ίΝΐ··0·<|·<|·<ίιΛΐΛιΑΐΛιΛΐΓιΐΛ ·+ «
DJ i—I pH pH «Η 1—I ι—I 1—l i—I pH i—I i—I pH pH -Η · ^ I
DK 168288 B1 121 Q . I I I ' 1 ' ' ' ' '' 11 ' v*/
v W \/ \/ \/ \/ v/ \/ V V V V V V v V
! °N “o. °« > ZN > ~w -N s“ nf =1 =” s" i gggggSgSBEBo.o.
g-3 , . ? ? g I £ Ϊ I g> S 5 i I I I I
I §«* £ ΐ ΐ .5 ΐ 3 3 I ·Η -ο -g -g 1 -g I Έ ? I ° § I 5 5 I 3 ‘1 5 2 § 3 5 £ 5 5 5 1^3 ΐ ΐ 5 ^ S ϊ ΐ Ϊ S 5 5 i S5iX355ii55|^-|-g55oooo Q3 U- Ο έ S ct® \/ P CO I Η -H 83 I ϋΗϋ I CO Ή 03 ± H ·ΗΌ Q 3 -P -Η V tn tn cd ^-et C£ I—3 i—i i—'
XlrÅ~aas'aa“"aSH“
Ϊ VvV
2 g § § u o «- r- _i ro S i Soooooooooooooo V— CNl ^ ro a ej hi
n hj CJhH . , >*r« HH HH
OOPSBKOOKBiSW — —
I ! i I
CD CO VO VD
I 00 -I O K ^ cc ii o r μ to to a κι 'V' w, L—i k-rf »—4 »—4 ♦—|«-H»—SferfifeO O T ►—
Kh_h-iv-<«^—· ·—1 ^ r-) CVI C\J CM CM
^ O a W a
O O O
I i I
Ή ω I S å S S S s 3 2 S s 2 § s 5 s 122 DK 168288 B1 o o
CM CM
0 XX
CL I I
>- CM O O
-P \ \ CM CM
4-> Ή Ή X X
P · · · ·
CO i—I 1—li—(Pi—li—I i—I i—I O i—I 1—I
tn cjcjcjcocjuocjcmcju
I I IXXXXXXXXXXX
o · .... ^ ^ ^ o Cl CL Cl CL CL Cl Cl Cl Cl Cl Cl ^ ε ε ε ε ε εεεεεε o oooo oooooo -P J* .JC -JC .JC -JC ±( i Λ ^ .2C 0 0000 000000
C Ό Ό Ό Ό Ό TI TJ TJ TJ TJ TJ
CL O O O
0 OOCMCMLPiLAOCOLAOO.—(i—( CJ\ O
lj □^iAr^cMCN^^cMr^r-'CMM:t^
P ΙΛ CM CM CM CM CM CM P P CM P
0 IPIIIIPIIIIIIP
e CnøPPCO^Ør'.OlAviJCOMJØ tn o\>iAr^iHO\^r^cMr~vDi-ivos>
CMOCMCMCMCMOCMCMPPCMPO
TJ TJ C C
"" ro ø > > S 1 1 CO Ό TJ 0
•p ·Η ·Η C
u ε ε o o c ro ro -P u •p o p ε ε ø øtj ^ P 0 P p o xc jj tj o o ro -P ro J" ro tj u- u- i ø >
CO P P P i—( II P
P ·Η ε >\ >\ P O iP ip ip ip ip O P
y P CD _C Χ O C O O O O O C O
2 PO-P-PCCOC cccccoc
< rocøøroxroTJTjcororocoxcoTJ
>- -pp ε E.C-P-C c c x x x x x x c coc-p-p-pø-proroppp+jø+jro >.ωτ>Ό0ε0:»:>00 ø ø e ø > p s PC lp ε q α o u u p øøø
-P P P P
PC i—I p P
u ro ro ro
TJ -P L> Li -P 4-J -P
Q PC PC PC OJ CD 0 P □ 3 P P >, >. >.
Q. TJ "O PCTJPPP
OOP -P O OPCPCPC-P+JpJ
-PPPPC PC TJ P PC PC PC
σιαα3 300.000333
P TJ P TJ p TJTJTJTJTJTJ
-P-P-POPCOCL-PCCCOOO Cn Cn OJ p 3 P O' 0 0 0 P p p CO P P O. TJ CL P P C C C O. O. O.
p-pj-j o en -P en dj en ø en en -p p -p ·Η en p p p -p -p p p jsroroeno-cnpropppcncncn ø p p p p p en p ø ø ø p p p ε 300-ΡΡΡ®0εεερ-Ρ4Ρ p D.>>enpenpnojcnracncncn o r—i p ro ε ro ø p p p p ro ro ro c*- poopppsopppppp P en CL CL 0 JJ ØP CL Q. CL CL 0 0 0 COP > C > 3 > > >
Li p pppcOPQ-PØØØPPP
CD P CD CO 3 P 3 CD CD CD CD 3 3 3 >v 3BQQ.ena.PQQQQQ.Q_Q.
P Dlpp DJPPPP
M ØØPPPPØØØØPPP
P>>TJTJTJP>> > > TJ TJ TJ
co p p p p p p p p p p p p p >»raro>>5Drocococ05i>> p p p r r r oitttit-rri r—4 0 O.
ε ø
CO r'-COONCDPCM^O-LAVOCOCT'iOP
^C ιΛιΛιΛ\0\ύνθΜ3'ΰνθνθνΟνθΓ'Γ~ UJ 1—I i—I 1—I 1—i 1—i P P P p P p p p p 123 DK 168288 B1 J*
<j J « 1 » I I J 1 I 1(1 1 I
V V V V w V \/ \/ \/ \/ \/ v v/ \/ \ / te^K^^KtetetCtEtrjtE te t=
Jj OOOOOOOOO O O O o o
J -P1 Ji 4™ ™ ™ w CM w oj CM CM
x ^WKteteteteKK te te ^ te ~ 0 ooooooooo o £ o O C> 1 *»1111111 » I J I » I 1 C O' U u o O' CJ1 cn cr> cn οι Dl οι OD ID C C D> C C C DICE C C C C C _Q £ C —4. ·Η C ·Η *·Μ —I E -»“I —ΐ Ή -—i -Ή —4 —1
s-i HT3"S-i-D'D‘C-iT3X!T3Ow‘DO
CO C Dl D C E Ό C C CO EC C C C C C
O 0 O ΟΙ ·Η ·Η C ·γΗ ·Η ·Η C ·Η ·Η ·Η ·Η ·Ρ ·ρ ·γ4 lDlC^3J3-HJDX>J3-HXlX3j3XjXJJ3xj C C I ·Η -Ρ -Ρ -Q 4-1 jJ-4-1 JJ 4-1 4-1 -P 4-1 -p 4-1 -p O Ή i-1 i-H *—I -P r—I f—i f—I 4-1 f—4 »H *~H I-H i—I l—l #—1
-OO>—lØDiHØØØi-fDØØØØØØ (-iCE-H JJ JJ D JJ .JJ -O (D X)XI JO JJ JJ JJ JJ
C0-HQ3J->JJJJJ£JJJJ JJJJJJJJJJJJJJJJJJ
u jj i-π m o o c o o o c o o. o o o o o •DT3 DO-DO Ø-O-D-O-O-OTDT) cr D (i_ ^ / h α \/ ω c
D DI D CJ
4J C -D
X> ^ iininv£>tnfCNtofr\rf-t<A ja 0) <-t ω 5 i ri* rf* ‘'i'
JJ -H -D T
3 4-1 -H C
cn m ω <c <J· fO ΚΊ ce K\ S γο te
r-i H te O t! O
O O O O O O I Η te , fCi I j J { O I i O ° K Γ "7 M ^ ^ 5 γΊ) ^ ~ <7 .> ·& f' J , S § V V V V V V 0 Bw 4-1 o o o o ooioTo C4 ooooooooo O O O o tp
Γ» I
—I 1Λ u oa\ CD j c i irs f— H4 4-4 4-4 4-4 I—ι 4-4 4-4 4-4 4-4 4-4 4-4 4-4 *44 4*4 |4-| 4-4 H4 »-*4 4*4 t-P 4-4 4-4 ooooooooo cm o te te te o o o o o
CM
cel m to I *—» H-* I ►—< o te o te o o o o
»| ►»-< i · »-»* hH (—4 Μ M
I »—f * I *—1 *-*-* ►—» »—I
cooco^uj te s a
*—I OJ
*T4 4-4 4-4 4-4 4-4 4P 4-4 »T* 4-4 4-4 4-4 —4 »—4 t-4 4-4 4—4 4-4 44 4-4 4-4 *-4 4-4 4-4 4-4 4-4 4-4 4-4 4-4 ·“)
D
Q.
E
ω COCMr^-d-u^\OI^COD\(D>-ICMf^<7lA pcr^-r^r'-r'r^i^r^r^-æmcooocDCO UJ »—I <—I i—I i—i f—H rH i—I fH 4-H f—l i—I r—I —I #—i 124 DK 168288 B1
O
CM
0 X
CL I
>N O CM O O O O
44 CM \ CM CM CM CM
4-1 X rH X XX X
i—I · · t II I
CO rH μ iH CM i—I CM <t Kl o cn u tn u \ \ cm
X X X rH I I X <—I Ή I I I CM X
• · /N y—s. CL Q.
• · ε ε
y—s y—s /—s y—s y^. Q. y—s y—s /"s Q. y—s y—* O O
O *·**Ε·«··Ε·· ^ □ CLQ.CLD.O α α α α o α α ο ω
W EEEE-*EEEE-*EET)TI
ooooøooooøoo —^
4J
00<ΐ)0·^0 000ν^00ιηΐΛ C Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό ΤΙ X ~ ~
3 ^ ν_^ ν— ιη *-—' - ν_τ r ιΛ ' '—' M3 CM
η ·» λ ο 1^
0 OCMiAlAiHr-CJVOiACDOiCMKlCM
4-) vøoNcoOr-cMi-icooor~ooi ι
rH CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMlALA
0 I I I I I I I I I I I I - - E r'OfOMtOfOCO'd-OVOCDrHlOi-l LO lACJ\ævOr'CMOCOOOP^CDOO'
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMrOCM
X
^ c « 0 3
ω I
4J --0 P f* U Ή
o c 0 0 TI E
O Ή XX TI C TJ "Ό 0 ^ Ή 0 4-14-1 C 0 C C 44 μ
4-l"D 000> 000O
øT) il > i > > -p (*-
03 -H rH rH I rH I I 0 rH
—ι ·ιΗ E O O iH rH o rH rH rH O rH Ή
y rH 03 CCOOCOOOØX O O
tg rHO ØØCCØCCCrHMJ C C
< ØCTJXXØØXØØØ>*ØTJØØ
*— 4-1 -H C4-1-PXX4-1XXXX E OXX
0 C 0 0 04444 0 44 44 44 -p -H 04444 >n0=>EE00E0000O>00 μ s
JSC rH E Q O O
44 44 44
2L -Y
U O 0 3
-P -p f4 0 Ό Ό TI
3i 3i 0 H O O O
3 3 rH rH C4 U C-l X TJ IH 0 O. CL O.
0004444 44444444 4444 U P44 Q.0.05s3(Jl3333013301 λ^Ό-ΗΌΌΌΌΗΌΌΗ 4444^^0440000440044 σι σι .y μοιμμμμοιμμσι ·Η·Η 0Q.0O.O.O.Q.0O.O.0 44 44 ø -o ¢4 μ μ σι ΟΙ μ C 44 0 44 44 44 44 04444 0 μ øøB3æoi>oioioici>aioi> 0 μ μ 1—I Ο Ή *Η -Η ·Η *Η ·Η rH Ή ·Η ιΗ Ε 0030144344444444344443 μ sscHOiatJioioioiaoioia O rHrHØlHØ 0000 00 μ- 33μ«ομ44μμμμ44μμ44 •Η 0.0.0100010000030001 0 > ·Η > > > > ·Η > 5> ·Η
44 4444 0 0rHrHi—IrHrHrHrHiHrHrH
0 00003rH3333i-H33rH
>% Ο Ο Ο Q Ο. 3 Q.Q.Q.Q.3 0.0.3 μ rH rH rH rH ΟΙ ΟΙ ΟΙ is' 000044 44444444 4444 > > > >Τ)44-ΟΤ3Τ3Τ)44 Τ)·Ό44 μ μ μ μ ·η 0 ·Η ·Η ·Η ·Η 0 ·Η ·Η 0 0000>>,5>=»>>>χ>>>. ‘Η«4-(4-(4-ΧηΗΧΧΧΧ-ΗΧΧ·Η ι—I 0 α Ε ί ω
! 0 CM^CfiAlObCDOiOHNnMiA
.γ r^r^r'r^r^r^r^r'cricocDcGcoco J LU ι—I <H i—Ir—I i—I i—I i—I i—i i—Ir—I i—I I—| I—I I—l 125 DK 168288 B1 ti
<111 i I I I i I 1 ' > I · I
V· Λ / \/ \/ \/ \/ \/\/\/\/\/\/\/\/\/\/ *3 a s a k te te te c sj te te c \( s I ouo O o oooooooooo
1 C\1 CM C\J CM CM CM CM CM CM CM CM CM Jl^ H CM
tn κ te te te Ktetetetetetetetetete
o O O O O .UOOOOOOOOOO
i III i I I i j i i i i < J i c-h er cn cn cn 0101010101010101010101 0 ro i ro c c c c ccccccccccc Π p r* .η >rj ·η ·Η Ή ·Η ·Η -Η ·Η *Η ·Η ·Η «Η *Η ·Η ρ ρ -Ο -Ο -Ο -Ο -σ-α-Ό-α-Ό-ϋ-π-Ό-ο-σ-Ό coccntDCCc c cccccrccccccc Ο 0J Ο θ' ·Η ·Η -Η ·Η ·Η ·Η -Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η
1 Øl C X X X X XxXXXX X-Q-QX -Q
C C I ·Η X X X X jj.pXXXXXXXH-}X
n <ri H X rH iH i-H ,Ηγ-ΗγΗιΗι—I rH »H X X X >-H
x -o x ro ro ro ω rororororororororororo H C £ ·Η X X X X ΧΧΧΧΧΧ-Ω-Q-Q-Q-Æ
ro x ro x x x x x xxxxxxxx-ox-Q
U X H to o o o o O o ooooooooo
OXJT3 "O
ΓΛ < "ω <4- § §; PCD i / χ- <- χ- rr X- ^[ΛΙΛ'ί'ί^'ίίΛΙΛΜ· 0) c \ / ο οι ω cj
4J CT3 I •Η ·γ| 8) I
X X J* I
ro Ή CD te X -Η Ό O r\j 3 X -H T_ ^ . χ w “ m ~c te o o
.2 CM II
i S H
I O o ruf l- • I ki>
I rH · _ rH rH I I rH
%, O * /¾¾ ^=\ Y l| O O O O O
“ I I / I \ les/ I I O O I
Π [ jf /° cm ril ril O l! ι^Πι ri η r \To kr r k u v v V ~ v o
r~s III to I —I O I T Ι .Γ ΚΛ o T T
X O O O S· o o o o o o o s o o o
ro o O O O O OOOOOOteOOO
CD CM O
x o o p o o o · · X · · ✓ · «
I I
" cm ηό
rj te te te κ teHHteKKnnasK
ω O O O O O O O O O te I 10 0-0
cn cm CM
2 te a “ o o M ►—I i—* *—· £: is
! I
CM t-i0 ^ o te s a teaaaasteaaaa i
CO
'“er [Λ ΙΛ in tr\ JP>
►η»—ii-ri *-< w^tdisHStHiCiSH
^ o CM CM O CM
O O O
<—1 ro o.
E
raMDI^CD ON Or-HCMfTivl-mvOr^COONO
J>C CO CO CO CO CJnOnOxONCTsOnOnOnOnOnC) UJ χ χ X X ,Η^γ-ΙΧγΗΧΧΧΧΧ^Μ i 126 DK 168288 B1 ω
CL
>, o o o o
4-> N N CM CM
4-1 XXX X
<—i III I
CO CM (M CM CD CM
tn \ \ \ n \
I I r—lr—I '—i X 1 I I I I I l>—II
/—\ S—- « · CL Q.
E E
- '—> / V O Q- '—' '—' ,—-s Q / ' Q_
o · · · · .IC E · · · _1£ · E
o o. o. cl α ω o ο. ααοαο
W £ E E E Ό XX E EETJE-iC
O ' O O O — (U O O O ^ O O
4J xx · xx xx xx x .l: XX xx ο* x _L£ o o. o o o in ω o o m o —
C X E X TI X X XX - X
o w Q '— w '— CM Ml —' ----— CM — CM
cl xx ω η o cm
ω 0\0IACT\V0CMCMi-400O0\lACMOCM
4J r-'XOcrNCOi ι ή cm ιλ σ\ o ι ω i
i—4 CM'— CM CM CM LA LA CM CM CM ΓΑ tA CM LA
(U I 1 I I ~ - I I Li I I - I »· E OOOi—lCOtACOMrcOMD O CO ΓΑ '—I LA o
cn A-CMVOOSCOCOIAOCM 5 Ον O Ό Is CM
CMtACMCMCMCMCMCMCM O CM fA CM CM CM
X XXX
C C C C
CO CO CO CO
-ΰ => > 5> => £ CD I I I I Li
CO -O X X X O
4-1 ·Η Ή Ή ·ι-| Life E E E E O
o c CO CO CO CO t4
**- O *H E XX EEEOXX
Ή O Li C C Li Li Li f—I C C
44X0 COCO O O O X CO CO
f" (S X Cl- > > U- U- U- o > > CD Ή i—1 i—I II i—I i—I —I 111
—I Ή E >- O r—I i—I f—I r—I Γ—I *—4 >s >s >v I—i I—I r—I
LU -H CD X COOOOOOXXXOOO
5 ι—I O 4-1 COCCCCCC-Ll-p-PCCC
< COCOXXCOCOCOCOCOCCOOIDCOCDCO
f- 4J-HEC4JXXXXXXEEEX-C-C
CO C-H CO 04-144 44 4-144 44 ·Η ·Η·Η4-144-Ρ
>, IS X > E CD CD O O CD O X X X CD O (O
Li S XX cH
Ξ α o o 44 44 44
XX XX XX
3 3 3 Li
X X X O
O O O 44 <-l
Li Li Li JJ «—I
α Q. Q. 3 CO
4444444444 444J 4444X4444
44^^4^^^44^^:44^:^ O-Y CD
0l333330l330133Li3>-> •HXXXXX-HXX-HXX CLX Li
440000044004400 O
D1LiLiLiLiLiCJILiLiQ1LiLi44Li
co 0.0-Q.Q.0.CO cl cl co cl o. cn α o Li Li Li -Η X
04444444444(04444044444444 C
Li >0icncn010l50l0is010icjl010
O ι—i *r4 ·γ4 *r4 *H Ή '—I *rl -Η Η ·Η *H CO *H C
£ 344444444443444434J4JL14401
li o.cnoioit3icncLOicnQ.CTcnooi-H
O CO CO CO CO CO COCO CO CO 2> CO .-4
Cl- 44LiLiLiLiLi44LiLi44LiLi<HLi°C0 π oiooooocnmocnooooc
CO
44 ι—I i—I ι-H ι—I i—{ »—I i—I f—I i—I i—i 1—i 1—i r—I O
CD <—433333·—133·—I33-P3CD
>» 3 Ω. CL Ω. CL CL D Q.CL3 O.D.CCLO
Li Ol CO CO 3 >-H
SX 4444444444 -P44 44 44 Li 44 O
-PXXXXX-PXX-PXXJOX > CD ·Η ·Η ·Η Ή -H CD -H -H CD Ή ·Η ιΗ -H Li <-IXXXXXr-IXX.-iXX CD X <L- 127 DK 168288 B1 J.
^ I I I I I I I I I I I I ( V· V v \ / W \/ w W W W \/ \/\/ , , HH \/ *—, »r* »«h hh *7-· hr* h-* £r* ^r1 frf I £3 »—t ' »-μ W i—4 e—» *—» ►—· '—* ►**“ ^ I O OOOOOOOOOO o o
I CM OJ II CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
tt S Etttttttttttttttttt tt tt O O OOOOOOOOOO o o I I I 1 1 I I I I 1 I 1 I *
I I
c ή cn cncnoicncncjiDiDiD'CTi oicn ° ® I “ 5 cccccccccc cc P E <t C Η *H ·Η Ή ·Η ·Η *H ·Η ·Η ·Η ·η ΰ £ 12 ·ο·οτ}·οτ3Τ3Τ3·σ·υτ3 χι χι
Cl C DH) C CCCCCCCCCC CC
V S, ° ? ’ί "S "H <H -H 'H Ή *H "Ί ·Η ·Η ·Η ·Η r- Η* . ζ -Q-QX1J3X3J3JDJDJ3J3 X1J3 CCI'M-P -4J4->4-)4J4->4J4-l-P4J4-) -p Jj t—( i—|
u Ό H 5) <U(DO)Q}Q)(D(DQ)(D(D 0(U
% 5 £ 'Γ! £ .ajzjasixiÆÆAÆjD χι jd ” ® -g -gX3-QJ3X)XlX]J3J2JD JDJ3
CJ Λ H O O OOOOOOOOOO OO
XI "ΟΧΧ'Ο'ΟΌΌΌΌΌ Ό Ό o c ' 3 cro ro Vi 4J c x ! •η ή æ ^
•4J rH -f I
ro Ή O Q ill O ·Η TJ Ύ k. β
3 4-> ·Η C Y
tn ro co ^ * .
«r CM
Tj. w
Y l-M
1 H O
O O
I o
H iH O Η Η H
tf, O O Π tt O O O
Ροφφ^φ§"γφΡζ)φφφ S O 0000*00000 00 CO O 0000*00000 00 ” ΓΊ
s Y
P o YN
I tt [ I- O
r~ O YvY ^ o ro -I ΓΛ tt tttttttttttttttttto 00=0 lu o: o OOOOOOOOOO o o
ω CM CM CM
<1 K W tt •— o o o
O O O
CN| tr M >—« I—I H-* ►jH KH »ri Η-» ►—· *T* ‘ £* *·* hH )—,μ^^-ΗΗΗΗΗΚΗ^-ΗΗ^*—»r—· *—1 »—< Υν- in cti m m tn
*r< tr. kh <—< n-ι h-1 B tt E E E EB
»—i C-« ,—« »—4 t-M M-4 ΜΗ H-« r^H t—t
CM -3- O CM O
O O O
c I—i ro α
E
ro ro Cj CM^4j-lAvOr^COONO>H CM ΓΛ ^ O O O O O O O O CD i—i i—i i—f i-4
CuCM Cvl N N CM CM 04 CXI CM CN CM N N
128 DK 168288 B1
<D
Q.
>> O O O O O O
-P CM CM N Μ N N
-P X X X X X X
ΓΗ I I I I I I
CD fA CM sf CM (Λ N
cn \ \ \ \ \ \
»Hl I I I Ή i—! »Η OM »H I I I
^-s
/--N /--' Q_ ---' /-V
* * E · ·
^ ^ ^0.0.^0^0,^ CL
C_J · ·ΕΕ·-2£·Ε· E · β O. 0.00 0. 00.00. O O.
^ E E-*-*£XE.*E ^ E
O OOOOwOCDO 01 O
-P TI X) ^ Ό ^ X -X
JX <D 0 — — 0 LA 0— O LA '— O
C XX X - X X - X
3 — CM ^ <t OM — <t w tA '— <f LA ·—' Q. CO i—I CM OM - O -
0 r^-MOCMCMV0CMOLAr-'CMt''O
p CA I MO I I LA I CO CO Γ*^ I ΙΑ N
rH i—IlACMlAlACMlANCMMi^CMN
Ο) 1·'|·'·>1·>1|1»»|· E LAOQ0CHr^<fK\0\<rM0CMV0A'
tn rACOLAMCMLAOMI'^COr'-OLAM
MMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
X
c
^ CD
ti E s E
CO pi p CO O X o -P U_ M U~
P o E O
O C P CD P
Cl- OM XO XEXXXX O
^ -H ω-PCM CPCCCC M
4JXCDCDX CD O CO CD CO CD X
I" CD X -P 25 O ><!->>>> O
CO Μ ω I I I M I I I I I
—I -HECJrH»Mi—I Μ >s Μ Μ Μ M »—IMM
y M 000000X0000000
3 MOMCCCC-PCCCCCCC
<Z CDC>vCDCDCDCDØCDCDCDCDCDCOCO
*- -PMXXXXXEXXXXXXX
CO C-P-P-P-P-PM-P-P-P-P-P-P-P
>«øøøøøøxøøøøøøø p o
JC M E Q O O
P
ω
i—I
Μ P
cd υ
-P M CO M >. CD P -P
-p-^ø-p-p-p-p-p-p-pp-p-p
30P3333333M33 XXJCXXXXXXXMXX OC OOOOOOOCOOO
PØØPPPPPPP-PPP
acx CLacLCLao-Q-co o. o. cn c >»
-PM Ø-P-P-P-P-P-P-P P-P-P
p oiMCcnoicncncncnoija:ijioi
ω -Η ω θ' Μ -Η Μ -Η Μ -Η Μ Μ M
E -PEM-P-P-P-P-P-P-PØ-P-P
P CTCDMOIOLOIOIOLCJIOLPOIOL
O CDMOCDCDCDCOCDCOCDECDCD
cp ppmpppppppmpp μ ω o. oco 0000000300 CO > C5»=>>5>=>^>C5>>
-P M 0 M »—I »—1 M r—I »—I <M CO Μ M
CO 3003333333P33 Q.HMO.CLQ.O.Q.O.O.CnO.0.
P M3 -poco-p-p-p-p-p-p-po-p-p x>øxxxxxxxxxx •H p CD Μ Μ -Η Μ Μ Μ -Η -Η Μ M XU-MXXXXXXXXXX 1 »—c i ω
i CL
E ω
ω MCMfA<ftAVOI^COCJNOMCMIA
i ^ oooooaoaoMMMM
UJ CMNNCMNCMCMNCMMCMCMCM
129 DK 168288 B1 ZL-
H O
_r CM CM
< I I 1 I I S3 S3
C· O O
\ / .
% Kaw«K«K
ΟϋΟϋΟΟϋ
I CM CM CM CM CM CM CM
K æWMSKKK
o o o o o o o o * I » I I 1 * < c h cn σ ep cn cη σ> α aj i c c c c c c c X) £ -tf C -Η ·Η •"i —I ·Η χί c* c-< *o tj tj -a x ~ tocoioj c c c c c c O (D O σι Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ICnCX2JDi3-Q-2-q CCI-H 4-4 4-> 4J 4-1 4-> 4-> O ·Η Μ r-1 1—1 Ή Ή I—I »-1 .ΟΌΉοαωωσω U C E-η Λ X5 XI X3 X5 X! C0-H034J X3 S3 X3 ‘ X3 -3 X3 UUH (0 o o o o o o
TI TJ T3 TJ TJ TJ
ω <*- 8 Z j. j. xJ- J· xf- -if zt H tO \/ 3 t? ω cfi 4J C TJ •η ·η « 4JH i -f1 II) H O O ΧΉΤ Ύ 3 4-1 -H C 05 O Π) ^
<C
^ooouooo i i i » » * Λ z ywVVVr ro o o o o o o o
CO u o u o o o O
4-> f4 o «*-
r- J
—i ^.MttJrSiCSKK
ω « δδοοοοο
tn I
< 1
H
o °= o o o O5 V , N «
I 1 I I o I
CO V© vO CO o CJ^
I X
\0 tJ
* BirSMSK x 53
»H
05
CL
E - ' 0)
tO <ί ιΛ Ό CD 0\ O
ι-l r-1 r~l i—I ι-l r-1 CM
UJ 04 04 04 CM CM 04 CM
DK 168288 Bl 130 0
CL
>. O
-P CM
-P X
rH I
CD CM
LO \
I ·—I t I 1 I I
^
^ CL
e s r-x Q_ r-v r-v r O '—^ o · ε · · -^ · o α.οαα.αωα.
W e ε E e xj ε o ø o o o ^ o P J* X X. X. X. -Si \£ Q) — 0 0 0 UN 0 C Ό Ό "U "Ό * Ό □ V__' QO V-X 'W V-T O ^ r
Q. rH CD
0 CM ΓΛ UN O ΓΛ CM MJ
-P VO I CT\ CO O I 03
i—I CM ΙΛ CM CM ΙΛ UN CM
(D ' I — I I 1 •'I
E rt Λ ·ί CO N (Λ 1Λ co vo -π on o on
CM KN CM CM ΙΛ CM CM
X! XJ
C CO
CD CO C
-P E > > CO
CO PI I 05
0 O XJ XJ I
•P Cl·, -Η -HT)
P O E E -H
O c P CO CO E
c*- Or-IOEXI"OX>Eca
’HØrHPCCCPP
-pxoxrocococoo o i Γ" COXJO't-Si’S'pC*- C0 ·Η I rH I I I rH 1-1 —j ·Η E rH ^ rH rH rH X >s
UJ rHØOXOOOXX
5 HDC-PCCC-P-P
< ØCCOØØCOØØØ ·- -p-hxexxxee
CO C -P ·Η -P -P -P ·Η -H
>-. 0 O U 0 0 0 XI TO
P S -V rH Ξ Q O O
P
ω
rH
rH
CO
-P
CD
.
P -P -ϋ
D
CD XJ
XJ O -P -P -P -P -P
C P -Si X -Si ^ -Si
CD a D O D D ZJ
C Ό "O Ό Ό Ό
Dl -P O O O O O
•H Dl P P P P P
Η ·Η Q. Q. CL Q. D.
Φ -P
E Dl -P -P -P -P -P
P CDCODlOlDlDlDl
0 *H P *H ·Η *H ·Η *H
E PCD-P-P-P-P-P
P Q_ > Dl Dl Dl Dl CJI
o rH ø ø ø ro co
Ct_ -P D P P P P P
rH Dl Q. 0 0 0 0 0 0 -H > SS 05 > 05
-P i—I -p Γ—1 rH I—1 I—! rH
0 rH C D D D D ZJ
>> D D Q. CL CL Q- CL
P Dl P
jo -P -P -p -P 4J
-P 0 XI XJ Ό XI XJ
CO 0 ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η >->.>>>>>
rH rH X X X X X
t—I 0 X Ε 0
0 <J- UN MO f·'· GO ON O
OC i—Ir—IrHiHr—IrHCM
UJ CM CM CM CM CM CM CM
DK 168288 Bl 131 EKSEMPLERNE 221 - 314 Således som i beskrevet i eksempel 4 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i tabel 8 angivne forbindelser.
.COR3 v rri.
R2 R1 132 DK 168288 B1 < I I I I I t I I I I I < i i < > \ / \ / \/ \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / I 1 ' ♦· i Hp. ►p Hh H“ |-p l-p· H-« * Hp p*^ · ^ ^ i oooooooooooooooo
K CM C\J CM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM WWW
— »—« ►—« I 1 t-r* *-r-* H—* »1-» »-*-! ►—H tr-t »T* »T-t *—* »—» »—* H-1 »-1-4 »—i »-M t—· »J-» »—I 4 >-1-4 t— H—J »—· *—-* · ·—» »—·
OOOOOOOOOOOOOOOO
I I I I I I I I I I i ·> i i I
c·—i DicjiDicji σισιοοισιοσισιο o> omiojcccccncccccccccDic X £ -^· C Ή *H *H ·*Η C ·Η ·Η -»Η Ή *H Ή ·Ή Ή Ή C ·Η
h HXXXX-HXXXXXXXXX-HX
ccccniuccccxcccccccccxc Cl 0) Ο O' ·Η -Η ·Η ·) C *Η ·Η Ή -Η Ή -Η ·Η ·Η ·<-Ι C ·Η
I XI C X X X Χ-ΗΧΧΧΧΧΧΧ JO X Ή X
CCI-HXXXXXXXXXXXX X X X X
O 'I”I l**\ Γ—! i—I i—I i—I i—I X I—Η Γ—i r—I l—I I—I i—I I—i !—I I—ί X 1 i
XJTJi-H(D<D<D<Dr-Ha)(D<D<D<D(B(D<D<Di-i<D
pce-hxxxx ωχχχχχχχχχ ωχ π:-.Ηωχχχχχ.^χχχχχχ.α xx^x oxr-irn o o o o c o o o o o o o o o c o x x x x cdxxxxxxxxo ωχ ω c \· 3 DM1! CJ.
X C X I I
•Η ·Η £B I
X i-H I I
BH 1) K
X ·Ή X V . ^ X X -H c * *'
CO CO CO s-Γ CO N
< X XI
V o °
' .CM fC\ .CM
K *-»h ►—< ♦""* *-+
rH^SrHO r-< rH A HH H
^ O CM CM O O O O CM CM O r-i
Kl tf Pi n f i a~ K~ Λ Λ f]> A A a~ s~ A £( K CM lr>J W O o_ >cn> ksJJ 3 3^ ‘y Λ oooooooooooooooo r* OOOOOOOOOOOOOOOO P*
N
β o
XI
!>>
X
o
__ t°> 'P
ω Η β KCHKKKKKKKKOKSSK * Π] a: OOOOOOOOOOOOOOOO o m < f—
Eyii,
CM
►i. H-l |J-| M4 — H-l ►—If—I·—11—1H-I>—i—I—ir—i—I
o i ° i ° i ··
! N
U
x ω a
E
ω
I CDi-HCsll^i<fiAVOr-COa\OiHCMC^<J-tAO
^£Μ(Μ(Ν(ΓΜ(ΝΙ(Μ(Ν(ΝΙ(Ν|Γ^ΓΛΓΛ|ΐ-\ΓΛΓΛΓΛ LJ CMCMCMCMCMCMCMIMCSJCMCMCMCMCMCMCM
133 DK 168288 B1
O
CM
<D =
o I
5: o o o cm
Jj CM CM CM \ tj x □: x -h III·
m O CM CM CM P
tn cm \ s. \ co I i I I I I I I X Ή ιΗ ·Η X I I * σ\ CL ^ ^ • ε · * „ ^ ^ ^ ^ ^ cl o ^ cl ^ ^ ^ tj • .«ε-^,ε···ε··*· o CLO-D-OfllO-OD-D-Q-OQ-O-D-D.
^ εΕΕ.*ΧΕ.*ΕΕΕ.*ΕΕΕΕ
αοοω^οωοοοωοοοο -p _y X
v (D (U CU p>· ΙΛ 0) tv Q) Φ 0) Q) _TO _3J
C XXX - X XXX x X X X
3 — — la ΓΑ '—' LA ' '~s LA ^ '~s o ·> O ·> ·· (D ·—iLA<±r^CMrAA^(—ICMOMDCMi—I A- 4J ιλ i—ι \o ιλ i la <t la m on r^- cn i ca vo
1—I CMCMCMCMLACMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
m i i I I «s I I I I I I I I I I
E CQCMMlArHOVOONOCDtAOOvaiA
t/0 cMiHVOmC3CA<i<l'CDOOIv'CAI^-cA'f3
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
— E E
M-) P P
ro o o tn u- «- -p o o u p p o c o o x x
¢. OH I—I I—I C C
+j xx roro -p x ro V V ? ?
CO ffl T3 4-> li II
CD -H iH CD rH <—I <—I —H ·—j ^ _i -pc οιηοοήγΗγηοοοοοο ui -nro coracooocccccc cd .-id roc-Hracccrorocorororo < ro cxxx ro >* x ro ro roxxxxxx
I— -P-HCC-PX-C-PX-CX-P-P-P-P-P-P
tncrororo-P-pro-p-P-promrocDajaj >,CD>>Ero(DEtD<U(DEEEEEE P S -M I—I
E Q □ O
P P
ro ro
Jj i—I I—I
rH Ή o ro ro p p to -p -pro ro o to ω Ή «Η
p >s >. i—I p i-H
o. p p ro ro ro
-p-p-P-Si-P-P-P-it-P 4JI-IJJ-P-P
^ Jt to h Jt Jt ra
DiDDDrouDuroD to 3 ro >* ηχχχχχχόό"0 p-pxxp -pooocoooco-sccdoo-* cnppproppptup >> p p to a a a c ao.xco.ro p x a ro p en di x x
a)4J+J4->iH4J-P4J-H-P C -P -P C
P > Dl DI οι H Dl Dl Dl -H Di 0) <D Dl Dl ©
tv <H Ή ·Η Ή ro ·Η ·Η -Η © ·Η C X ·Η ·Η C
e 34J4J4JE-P4JM-)E-PDlC4J-PCn p aDiDiDitn DiDiDitn οι ·η ro οι οι ·η o rotoro-Hcococo-HtOi—icrotOi—i tu- jjpppppPPPP"fflDlPP»ro m oirororoarororoaroc-riroroc to ·Η53>> > Ή > 3 -p r—irpi-Hi—i ror—i·—ii—i ro ή ro-PiH· i ro ro rHDDDtODDDtnDtntODDra >, oo.aasaaasas>aas p Dl iH rH ιΗ Ή vc jjjj+j ØJJJ-14J ro-p ro ro -p -p ro
4J-D“D“0 >XXX 3 X >XXX 3 (D -Η -Η ·Η P -Η -Η ·Η p Ή P ·Η -Η -Η P
>,333aj333co3co333ro rHXXX«»-xxxtt--c‘i-xx:xt^
i—I
ro a
E
ro HNM<fCir'lDO'OiHNM4iJI'J
V CMCMCMCMCMCMCMCMrAtAIArAtAtAtA
Lul CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
134 DK 168288 B1 =1
✓“>. I
<; i il i i » i i i i i i i i S_/ „ \/ \/\/ \/ X/ X/\/ X/X/X/X/X/X/x/ • »-pH HH ►—« *-—* H-H ^ - ►“*i *T* * t* *T·
I 1 - Λ . - . > -1 . * i . 1 -. . - t - - Η» fM >»»'« >» » HH
I O o o o o ooooooooo
I CM CM CM CNJ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
Hr- i—H H—l »—« HtH ►—* t—H Hi-H H-* ►—« *-rH *7“· >Τί ϊ" S *-*H )H-H HM ►—* Π^η H-H t—I M-H H-H *-*-· ►**
O O O O o O OOOOOOOOO
II II I I I I I I I I I I I
I I
C H CTt ϋι O' CJI Ol CTDICTOICTOIOICJI
O ID I <D C . C C c c cccccccc _Q ε C Ή ·Η Ή Ή ·Η -Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η Ή
tt fct-DTJ-O Ό XI TDOT3"D"DOTJ"D
cn c cn ω c c c c c cccccccc CJ 0 Q Ql Ή Ή Ή ·<Η ·Η Ή Ή Ή *«Η -Η -Η **Η Ή
ICnCJD H H XI XI X)X3X3X)X)X)XJXJ
CCI-H4J 4J 4J .P4J4J-IJ4J4J-U4J
O ·Η ΙΛ H »Ή r-H i—I r-H i—1 r—I f—I i—| rH I—Il—I r—i t—i
.O X Ή (D Q)(D CD (U (D(D(D<D<D(D<D(D
H C E -H .O XJX X] XI XIX2XJ.Q.QX1XJX) co-Ηω-Ρχι xi n xi xj xjxixijoxixi.xixi
CJ X H (D O O O O O OOOOOOOO
"O Ό Ό XI XI XJXJ-OXJOXJXJXJ
ΓΑ <f
Id d- § ^ H CO \ / Q) c \* IJ CT CD CJ ,d- -rf- -ς}- irf- D C TJ I ^
•rt -Η (Η I 4J rH JX I
(0 Ή CD S Χ-ΗΌ V J X-H Γ ιο co co ^~r < <r tn kx
cc te tACX tA fA W N
& o a o a a H
PQOOOO o rHO. ·ζϊξ:οοοοοο „ α δό°Τ&° ¢- °τφ!0φφφφφφφ
ro Ο Ο Ο Ο Ο Ο °tA OOOOOOOOO
S O O O O ϋ S ooooooooo -P u o ! Ct_
CO
—J tA
ω te a a a a aaaaaaaaa «t o o o o o ooooooooo I *—
CM
cc a a a a a aaaaaaaaa
AJ
K
ή o a °= in li o tA a a m W- te te te a a te a a a cm ο ο τ »h
μη μ-, --1 Ο Ο CM ΑΙ CM
h-H Η-Η ΗρΗ ηη ηι ηη
ο ο ο I I I
ι—I
ω ο.
ε ω C0 Ι-ι CO 0\ O r-I CMfA-iTU'\'OI'-COO'' ΝΙΑΓΑΡΑ <f <J <)·<ί·5·<}·<ί-3·<Ι·<ί
LjlI CM CM CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCM
135 DK 168288 B1 ί DJ w
3 O CD O O
-P N CM CM CM
-P X X X ^
1—ill I I
CO <f N CM CM O O
in n. n. ^ \ cm cm i—i r—1 I I rH I I I I 1 I I -I— —I— ά ^ CJ pc E....... ·· □ <uoa.aQ.Q-Q.aD. °-S-
w X.JCEEEEEEE EE E
— QJOOOOOQO O O
4J XPCPCPCPC-JCOC-JC -* PC - _y in — ø ø ø ø ω οι ω øø x C - X X X X X X X XX Ή d h in v/ w ^ — —' '— ' —' _ ^
Q_ I— CJ
ω CMCDi—ICDCJnCD'—ICMOsCDtACMi ICOO
4j i coMomcooocr\<±<t'iAmr''tnrAco Η iACMCMCMCMCMCMCMCMiHiHCMCM - ω -111111111111¾1^ E o30\vo3cooor^-d-0r-io ø i in hCDlAlAONCK^vtlAnh^ 50
CM CM CM CM CM CM CM CM CM 1—I >—ICMCM OcA
X X X X X
c c c c c - ^ CO CO CO CU CO "Τ'
-P >5555 JM
CO I till _ £ CO X xxxx ^ +1 ·Η ·Η ·Η -Η -Η ·Η Ι> U Ε ΕΕΕΕ Ο r; CO COCOCOCO X X 2 C*- OrH EX EEEE CCE-
w -HflJ PC p P P P 4JC0C0PCT
-P X O CO OOOO «330 CO COX U- 5 Ct_t»-C*_li_ -PI i li- ·.
CO*H<—IH |i—|i-HfHi—ΙΉ K d T1 £
—I -Η E O 3 (U O 3 3 3 3'—I 1 I O O O >-CM
U rHCOCXCCXXJO^OOCOCCX^·
CO i—I Q CO *P O CO U U 4J C C H CO CO -P
< coc-Cø-p-Cøøøøcocci^-C-c«11! * t- +J-H4J E 0 -P E E E E -C -C -C -P -P EH'-'
CD C ØH O 0 Η Η Η Η -P -P -P O ØH * M
>.05 EX CO EXXXX 0 0 O E Ε X <r X
E Q C “
o o . E
- n>
X
P CM
ø — X
Ή H O — p co p p r- x
0 .p 0 0 — r—I
H CO rH Η IA ^
i—I X -P rH 1—I I
CO P PC CO CO O CO
.p-p-p-p-p-p-P-P-PPC 3 -P -P. -P <3 CO
PCPCPCPCPCPCPCPCCO X CD PC CO --
DDQOOO 3 3 3 DJ O 3 3 3 tA CO
ΠΧΧΧΧΧΧΧ PX P PX P
oooooooopccapcopc -pppppppp <u « & „ ^ C1 aaaaaaaaø c -p dj a 0 -p ε x σ> ο x x .p-P-P-P-P-P-P-P c ·Η ·η c-P c - -
p DiDiCnDiOlDlDiDiØH-P 0 D 0 X X
0 .¾ ·Η Η Η Η Η ·Η ·Η C 0) CD C -Η C fA CO
c _jj.p_p.p.p.p.p.pDlECODI-PD> v—' '
p CJlDiO'U'D'OiO’D>HCOPHDlH
o øracocococococOrH’HajrHrorHr^o
C»_ pppppppp »CO P 3 »CO pofflrHO
rH øøøøøøøøcaHcajc - -
CO 35555552» 3 3 H CO
p t—I .Η »H *H *H rH Ή rH DJ Q) Q- CU Ή D) I
CO 33333333C0CD 2 3 2 ^ S
>, aaaaaaaaø sjj q a s ^ h f^ rH rH *H rH 1—I O — v jJ4J4JpJ4J4J4P4PCU(U3 04J(Uinr^
ΧΧΧΧΧΧΧΌ 3 3 Dl 3 X 3 S
•r| ·Η ‘Η ·Η *H ·Η Η ·Η p P 0 P ·Η P O — 5555553300303 0^^ XCXXXXXXXd-CprHU-XCi- 0
DC
h 15 Q) Z ·—< a *+ w ø + ^ m Γ'-oocTvOr—icMfA<iiA\or'Coa30 + m PC ΙΑΙΑΙΛίί'ίνΙΙΙ'ΪΙίΙί^Ο'.ίιΛ + 111 CM<NCMCMCMCM<N<MCMCMCMCMCMCM '— M3 I DK 168288 B1 i 136 ^ i I I » « ' « 1 1 ' '
\/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ v V V V V V V V
Ti g g s § s s §S 5 5 3 °m o, “<* j °« B" =“ Bw s" b" a g g g B § 3 g g oogooooo^ooo,,, ίΐ,. f ? » Η Η ? I I ί I s s s
Vil % 1 i 3 2 ! 2 i ! I '1 2 I i I
IVJ S s s å s 3 I 1 s s s s s | f is:i llsiisililiii«! 32.5¾ | f f -g -g -g § 8·8·8·8·°·ο·ο·° m <J- G) ^ . . i ^-4- tT\ £ ro c \/ 3g*S Vi
•H -H 83 1 I
toHi) r J3 -Η T3 O 3 -P ·Η Ί .-in m ω ^- <£ ____
<t H I-H H
^|^h'kbSkkhsssSS
i φφο ~ r2 o o o
ra O O O
i CO
i -U
I t-1 S o ; ^ j
CO
u ^Haw^gSSoooooooo CQ OOOOOO'-'^ <
»-I
04 fA JS^
Qc H+ K
M r*c M ._ i M
γλ ^ η-« *-»-* *r^ £0 ►—I ►“« ω co ^ ^
OJ
I Η-»
O y^N
I ii o f |l o: ~ tA m S «I V ^
w b a s a a B « » g "m CM „<M „W
° ° g 5 S
I i i r—i ’ ®
i 5 s 3 S S S S 5 5 S S S S S S S
! 137 DK 168288 B1 O o
CM CM
03 XX
O. I I „
>S CM <ί O O O
Jj \ \ CM CM CM
jj Η Μ X X X
*CD I—I Η ι-4 P i-4 >—I Ή >—I H CD J-j
LO UUOCDUCJCJCJOiMCJtJ
I I IXXXXXXXXXXZTX
^ ^ /-s /-s ,—s /—N N /*> ^
. . ( f y f « « I
o gl α. ο. α α. α. α o. α g- Q- o.
W B E E E E E E E E E E E
o o o o o O o o o o o o +J £ £ £ £ £ .dc v v (U 03 03 003 03030303030)03
C Ό Ό Ό X Ό X X X T3 "O X X
-1 v > v ✓ v > « V > V \ / V»^ V—/ V-/ V-X *·»✓
n O □ CD
03 oocMCMinmamiAaDO>Hr-jONO
4J or^iT\r~CMO\f,DI^CMI^VOt^'CMVI3K\
.Η ΙΛ CM CM CM CM CM CM '—I CM ' t CM
03 I P I I I 1(-.1 I I 1 111¾ E (^OrHrHcoKior^otriiALOcovgo CD Λ DlAhriO) ϊηΝΓ'ΙΛ'ΟΗ'Ο >
CM O CM CM CM CM OCMCMi—ICMrHCMr-) O
0- X
C C
'T: ro oj > >
C0 I I
to XX 03
f -H -H C
£ E Ξ O
O c CO CO +3 P
0- O <H E E 03 03 X
^ ·η ø p p o x c
_ 44 X O O CO -P CO
CO CO -U <P U- I 0) > , ω ·η .-4 <-i <h li 'H .
—1 -Η E >N >> Ή o ή r—I r—I I—I O Ή O <—I
ω m ro χ x o c o o o o c o c o co ι-n o x 4-) c co c *n «t cocøøcoxcoxxcococoxroxcgx
!— 4J.H E EX4-IX C CXXX-PX-PX C
CO C ·Η ·Η 4-) 034-) CO C04J-P4J 0 -P <5 -P 2 >% CD X X 03Ε0)>>0)03 03 E0)E0)3s P S -Dj! -4 E Q o o (4 (4 (4 03 03 0) 4J r-H i—I <—!
V ·—I <—I <—I
3 CO CO CO
X 4-3 -P -P -P -P -P -P -W
O DC DC -X DC ffl ID CO -¾ p 3 3 3 44 3 >> >> >» 3
α Ό Ό O DC O Cl h P , X
O O -P O 3 O -DC -DC -P -DC 44 44 O
44 p P DsC h Ό L , -¾ „ -¾ -¾ n cn o. o. 3 clocløø3ø33cl
•Η X 4-3 p XX X X X X
4J4J4-)0^:xaxccocoo4J οι o oi H D D> CJlØØPØPPOl
CO -H v4 CL X ·Η -P ·Η C C CL C Ω- CL -H
p 4-3 4*3 0 44 0) 4-3010) O) ."ti.
0 010144 ¢4 ΟΙ Ή Dl ·Η ·Η 44 -H -P -P CT
p ^cdcooiclco-pco—irHoirHOicnco
0 r-4 p p ·Η P Ol Cl 0 0 ·γ4 0 ·Η ·Η P
E OØØ-P-DØCOøEE-PE-P-PQ) p α>>θ'ρ>ρ>οοο'ΐιιοιθ'>
o r—)»—iroflj'HØr-4-H-Hro-HØCO'H
0- 44DD3P"43:»3PPPPPP3 rH oiacLø ο α -η ao-D-ø a ø ø o.
ro-H >co > > > ,
4_) r4 44 44 1—I 0 44 O. 44 0 0 1 I 0 · I "P
ro .-4 ro ro 3 p ro rororaoraooco >» OQ Q CLCJIS-PSQ S CL Q CL CL ® P 01 Η H r4 Ol r-4 r-4 1—I Ή 'Tj v 0) 0 44 -P 0 -H 0 0 0 44 0 44 4-3 0 -p;s:sXX>i-4:s>>X>XX39
ro P P ·Η ·Η p iH P P (4 ·Η p ·Η -Η P
>,coco>=>«o,coaj ra5> co>>co .-4 C*_ (*_ X X 0- OlO-Ct-CpJCU-XXtt.
(-4 0 a
E
ro rPCMrA-^.AvOr'CDONCD-HCMKl^Lrs
V LniAiALPimirimiAmvOMDMDMDLOMD
Lul CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
, 138 DK 168288 B1 C!
<j I » J I I » * » > I I » I
Ί · v \/ v v \/ v v y v y \/ v v y v j| goooooooo g g o S 5
I CM CM CM 11 CM CM CM CM CM 0 CM CM
M l__4 M M *-H H* W hH W ___ v\| »»4 hj-» ^ ?T* £JpHHHH-«H-*-HH-»—»HH £H ^ -.-v u oaooooou) o ϋ 7 “ i i i C H Dl Dl Dl Dl Dl DI DI D1D1D1D1D1
OCDIØCCOICCCDICC CCCCC
Λ E <t C ·Η ·Η C ·Η ·Η ·Η C ·Η ·Η ·Η ·Μ ·Η ·Η -Η Μ POTD-nTD-DU-HOTI Ό Ό Τ3 Τ3 Ό
CDCDimCC-DCCCTinC CCCCC
Ο CD Ο Dl ·Η -Η c ·Η ·Η ·Η C ·Η ·Η ·Η —I ·Η ·Η ·Η IDlCX)Xl-Hjaxl J3-HJ3Xl X) X! _Q -Ο -Ο
C C I ·Η -Ρ 4-1 _Q 4-1 4-1 4J _Q 4-1 4-3 4J 4-1 44 4-1 -P
O -H fA 1—1 i-H r—1 4-1 f-H f—1 r—1 44 i—I i—I i-H <H »-4 r—1 i—I
^ΌιΗωωί-ιωωωΉωω o <d o <d <d
P C E ·Η XI -O CD -O X) -Q CD -O -O -O -Ο -Ο -O -O
CO -H (D -P -Q -O -Y -D .O -Ω JD J3 XI -O -O -Q -O
CJXJr-ICDOOCOOOCOO O O O O O
ΌΌ CD Ό Ό "O CD Ό TJ Ό Ό Ό T) "O
Kl<f S *π \ / ω c \/ ^ 5 c-o ^iCpiLnco in tA n in ^ tn ή æ i
4JH^ 1 I
B H (1) JC
XI ·Η -Ό Q
3 4J -Η V
in m to ^r < ff\ rH K ..
^ a t°i o 9 9 k * rH rH S O 3 5 r-il 1 ^ “ O o O O O I o'i> ^ cm B"I I j j s. A, r*'J~h U = s a K § 00 “ OO ° ° o s oYj 1^00° ° ° 4-i o O O O o o CO o o o o
CD
4-1 p o ct- co -J ΓΛ w- W K ~ UJ CC -Τ' O O o CO ti Et ti ίτί *T* rr· h-< hh Hh ti
-. t? t? t* *"“· »-L4 HH HH H-| HH CM O
^ OOOOOOOOO o ° o C'* ^ ΙΛ ΙΛ ,· S H Et o ti o o . a a c O O O O ττ· *—* i-η
Iltti! M M M ^ ^
* * ‘ * Λ HH HH HH
CO CO CO VD ^
rH
°= - - s Η-» i—· —1 Mhv^
HH H-l HH HH H HH HH HH HH
»”H
03
CL
E
ω
CDVOI'-COCT'OrHlNIfA.^- iAMDI^COO
-ϋ X) VQ MD SO I— Η Γ" I'- Γ—· I— Γ^~ Γ~'
LP CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
DK 168288 B1 139
O
CM
ø x >, o CM O ° °
X CM\ CM CM CM CM
4-1 X '—! X X X g π · · i ii i _
CD i—) C4 i—I CM i—I N 4 CD
UD U D CJ \ C_)\\ \ CM
XXXrHI I X '—I Ή I I ICMX
✓—s /-s Q. Q_ • · · £ £
/-N y—X Q_ Q_ ^ '—*» Q_ O O
cj . . . · ε ε « · · e · · -* -* o α.α.αο-οοα.ο.ο.οαα.α>ω ^ eeee-dc-dceee-dceetito OOOOØØOOOØOO'-''-' 44 DiDCDiDiO'D^^Di'DDCDi V 0 0 0 0 v-^ OD OD 0'— 0 01ΛΙΛ C "Π Ό "O TD XXX X X - ·>
^ \_/ v_/ ___' \£ lP\ n— '—- -—^ ιΛ v— '—' VD CM
η ΙΛ - - O Γ~
0 OCMLTilACMf—lOMDcACOOCMKNCM
44 vOONODVOir^iHaDOOr-OOl I
i—I CMCMCMCMlACMCMCMCMCMCMCMiniA
ø 1111-1111111^^- E r-orf'»<f-<i-oaD<iCDMDCDXinx co iACT\cnvoi^r-acDoar^aDor'
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMKDCM
44 ro m x
44 X
£ U U Ξ o c ø ø X 2
·*- O X XX CX XX E
w -hø xx roe ccxt4 44x øø > ro ro ro ro o
oo cd X II I 3> > Di X X
, ro x xx xi iiøx .
Η XE 00X0XXXXCJ>> y x co ccocoooorox og g χσ rorocroccccxxc. c c rocxxxrox:«æroffl>-øxroro
I- 44-HCXXXX.CXXXJCECXX
ro c ro ø øx ø x x x x x x coxx >»ro>EE03E<DtD(13flD0DOD50(D 14 0
-i* X
e a o o x x
.* -DC
U 3-3
X X U 0 TO X
-DC -DC ø X p g □ O X X x £ ^ x x x ro J* Q- o.
ooroxxxxxx-i-’ xx
U H X ØXJiC-DC^C-DC^CX-^^X aara>s03eeDDcnDxai >.I4HXXXXX-HXX-H XXh^CD-OOOOOXOOX
cncn.Dc c4C4C4f4f4cnf4f4Xi XX ØX 0.0.0.0.0-(0 Q.Q.ro X X 0 X CT f4 C-l cncnt4 c x x x x x x øxx ω u ro ro æøx er o οι o o > cn cn > ø f4 f4 x c ct x x x x x x x x x
e ø ø ucnroxxxxxexxiD
5 >>cxf4CnCTDioicnD.cncDia 0 xxroxørororororo roro
X D3C4«CD>t4t4(4t4ClXf4t4X
x Q.D.CTCXøroroøøcnøøCT
Π 3>5i>>>X=>5>X
X XXØØQ.XXXXXXXXX
ro ro ro ro ro djd = dx33x >, B S 0 ØX Q. Q. □. Q- Q- 3 0.0.3 t4xxxxx> cn cn
iaC ø ø ø ø x x x x x x XX
>>>>χτ3·οτ3Ό·αχτ3·σχ o in t-ι u x x x x x x ro x x ro rororofflD=>>>>Ds>'>>>'
Q_ Q_ Q_ X CT-C-C-C-C-CX-C-CX
rH
0 D.
E
ro VOI^-COONOXCM^-ci-cAvOl^aDON
v vovovovor^r-r^f^r^r^r^r^r-r^ 1 ,1 nnnnnnnnnnnnnn 140 DK 168288 B1 £
<111 I I I i I I · I I J I I
V-/ V \/\/\/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ W v / \/ I fc—· l-r1 1-H ►—I h—« H-i M ►—· 1—1 hr· \ / \ / ►—· I h—l 1—1 »—i V-i-. I—, ►i- k—, 1-L- »-i- »—~ ' k-1 I o o o o ooooooooooo
I C\J C\J CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM II !( CM
»—< ►—« 1-p1 1--» 1-r1 ►—t »-«-4 h-j-i ►—· k1r1 I—^ »—1 >— *— M-1 M— ►—· ►-« μΐ-· f—« »-U ►—i ►—1 »-M t i—. »—i 0 o o o o ooooooooooo
1 111 I I I I I I 1 I I I I I
I I
c h oiCTcn σι aiOTcnu'OiO'cnQicj'Oi 0 (D I <U C C C c cccccccccc H E\t C ·Η ·Η Η ·Η -Η ·Η ·Η -Η ·Η ·Η 1Η ·Η ·Η -Η U £< d d d d dddddddddd {OCCnCDCCC c cccccccccc CJ (U O θ' Ή "»Η ·Η -r) Ή ·Η Ή 1rl ·Η ·Η ·Η 1Η ·Η 1Η 1 Dl C d d d d dddddddddd
C C I -Η 4J 4J d 4J 4J-U4J-P-P-P-P4J4J-P
Ο ·Η [Λ i—i i—1 i—i r—i H i—! pH i—! i—I »—1 pH Η <“H Η H
d d «η qj <d <d ω σωωωωωωωωω PCE-Hddd d dddddddddd ro ή <d -P d d d d dddddddddd
Ud^HCnOOD o oooooooooo "Odd d dddddddddd rrj<f ffllt- 82 £4 CO 1 t 3 cn S \ ( <-<·<- <- ^^(ΛΙΛ'ί-^ν^ΙΛίΛιί·
4J C d V
•H -H SJ I
JJ >H X.
in η οι i d -Ή d □ σ d -H · if) m m c
< W H H
W s 00
1 CM II
s. y (DO
“ ο · Λ:!Ζ ^=\ f\\ O OOO O
\ \ r x ^ \ V1 1 100 1 ^ r: J r u /° ~ r.i ru f u f t ^ n V v VSs V =/b Wyy n gw
OOOHO 000000a OOO
fS 000 0 oooooooaooo “ CM 0 u 00 0 00 d .
v · · “ Γ Γ m ^ a a a a aaaaaawkxaaa
< 000 0 00000a T I OOO
1_ CM CM
* »-pi K-1 HH k—< o 0 »—< H-k
k-^l kU
zz 'zz.
CSI 1 1 cc ro H-« a P— H-i < h-> >—« t—1 ·—.I h-ι i—i Η-1 fr; E1 K a O »-a, ►—4 »—, P~t ►—i ►—< k-M ►M k-M ►—« i-η h—t 1—·
CO
cr ro in in to m
»—« τ’ tu W Μ K
im >-4 PH >—. »I— k—.
O CM CM O CM
OO o
H
(U
a ε
ID
COCDpHCM r^ <J-iAOr^CDC3\OrHCMm GO CO co co cooococococoono^(>o
UJ CM CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
0 DK 168288 B1 141 > α o o o
44 N N N CM
+4 XXX ^
H III I
ffl CM CM CM O
in \ \ \ CM , 'M-
I I i—I i—i i—ί X I I I I I I I Ή I
s ^ ά ~ ά ^ ε · ε ^-n^-n^oD.
CJ · · · . .Y E · ··-¥·£: ο α a a a ø o a 0.0.030.0 ε ε ε ε ό .* ε ε ε χι ε ο ο ο ο —ø ο ο ο —'θα;
4J _γ « JY _Υ JSC Τ3 _Υ -3C -X DCTD
_γ ωθ-030303ΐΛ — 03 0 0 ΙΛ 0 ^ Ο Χ3 Ε "Ο TD Χ ~ Τ3 "Ο TD - Ό
3 w Ο - «-4 ν__> CM VO u4 w w CM '— CM
D. _γ CO KN Ο <1" CM
03 On 0 (Λ On NO CM CM <—ICOOOniACMOCM
44 f^· Ό VO ON CO I I »-4 CM 1*7 ON Ο I CO I
rH CM —- CM CM CM ιΛ ΙΛ CM CM N (Λ ιΛ N 1Λ 03 I til «»«.ilftjll ->1 »»
ε COO-HCOKNO-CJ-COMD 0 CO ΙΛ rH ΙΛ CD
in r'CMNOONCOcorrNOCM>ONO<J,i^-eM
CMtACMCMCMCMCMCMCM O CM 1Λ CM CM CM
~Q XJ "O T3 c c c c
^ 10 CO CO CO
4£ > =. => => ε to i I I I n
to -Q XJ X3 TO O
+> -Η -Η -Η ·Η tt- tj ε ε ε ε ο
Occo CO CO CO (4 _ ο rH ε -o-o εεεο-σ-α
w *H <D f-ι C C PPjCjr-jCC
_ -jJTDO ro ro o o o x CO CO
00 CO TD ti_ 5>0> lt_ lu lu O > >
CD -Η *Η Ή II Ή rH -Η I I I
—I ·Η E >s Οι—Ιρ-ΗρΗγΗγΗγ—) >*>Νΐ>\Γ-ΗΉίΗ y r-imx cooooooxxxooo
3 I-HO-U COCCCCOC-P-U-UCCC
< COCOT3XCatOCOroCOCO0Q3O3COCOCO
*- 4j-h ε c-pxxxxxx ε ε εχχχ
ID C-H 10 0)4i+J+)+|4J+)T|'H-H+J4J4J
>s CD "Ο > ε 0 0 0 0 03 03X170X10303 03 P-l S Ή
E Q
σ o +3 4-3 +4
DC
13 3 U H
Ό T) Ό 03 Ο Ο Ο 44 Ή (4 (4 (4 Ή
CL Q- CL 3 CO
4J 4-3 4-3 4-3 4-3 +3+4 +4 +4 X +3 +4 +J3C3i3l3lJl43i3l4J3l3l O DC CD 013333301330133(433^ •HX3T3XJT3X-HXXJ-HT3O CL X U 4-1000004-3004-300 O-* 01^(4(4(4(403(4(401(-1(4+4(4 CO Q.O.D.Q.Q.CO a a CO 0.0.030.03
(4 (4 (4 -H "O
04J4J4J4-34-3 03-U44 0 +4 +3 +3 +3 C
(4 > 0103030103=. 03 01 > 0101030103
0 Γ-4 -Η -Η -Η -Η -H rH -Η -H rH ·Η -H CO ·Η C
E 344 44-14 43 +33-14443-4444(44-)03 (4 0.01010103030.01010.01010 03 -Η
ο cococococo ro ro rorosørH
tu 44 (4 (4 (4 (4 (4 +3 (4 (4 44 ¢4 (4 r4 (4 °C0
rH O100000O100O10030C
0 ·Η>>5>5»3»·Η3ι5>·Η>2·0-> +3 ι—ΙγΗιΗγΗγΗγΗι—Ir-Hr-ii—|r-Hr4 rHØ CD r403333f-403-433+3 0 03 >, 3aCLO.CLa3aa3CLO.Caia (4 ΟΙ ΟΙ OI 3 Ή 4J4J44+3+3 +3+3 +4+3(4+40 +4X-OX3XX+4TDO+4XXXXI 3» CO -Η -Η Ή -H -H CD -Η -H CD -Η -H r-H -Η (4 rHXXXXXr-4XJCr-HXX CP -C C*- '—i 0 α ε ø CD 0<-HCMI<7-d'lAVOr''COCJNCDiHCMf,N<t· ,Υ eæØCOOnnøCOCOONO\ff\OvOi
LU CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
DK 168288 B1 1 142 α
<jj · * i I I I I I I I I I I
V· v v \/ \/\/\/\/\/\/\/\/ \/\/ I W M \ / ►—i »—« mi Η·* H· m Μ M ·—1 I *·*-! »—· 7 »—i «Ή I—-* «-*“· r—« »-*-4 *·*- »--· »—* i o oooooo oooo o α
1 CM CM II CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
t— ►-i-' ►t·* ►—i *—t 4—< M H-* *-rl H-t H-l 4—1 (—t 4—| t-« h*-t t-I 1-I >-. p-I l-L-> I i *->-l *-—I )-I 1^-4 o o oooooooooo o o
I I I I I I I I I I I I II
I I
c <—i di cjiøicnDioicncjicncncncnov o ø i ø c cccccccccccc J3 ε <t C -Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·ιΜ ·Η -Μ ·Η f-ι U Ό ·0·0·0Τ3Ό·σ·Ό·στ3·0Τ3Τ3 raccnøc c c c c c c c c c c c c 0 0 O Q1 *H *H -Η ·Η ·Η ·Η ·Η -Η -Η Ή -Η -Η Ή
1 CT C -O JDX)J3jQXIJ3J3JDJ3jnJ3JD
CCI-H-P jJ.|J4J4J4->4J-IJ4J4J.P4J.iJ
0·ΗΓΛ<—IrH fH t—I ι-H i—I *—I Ή <H <—f i—ii—i r—I
.Q Ό >H 0 000000000000 h C E ·Η .0 .0.0.0.0.0-0-0.0.0-0-0-0 CO -rt 0 4J 0 0.0000.0.000000
C_> 0 CO O OOOOOOOOOOOO
TJ TJXJTJ-nTJOTJTJ-D-D-a-D
4j ^ <^v; SW-g V, r H'rt » ro Ih iu 4-1
«S3 ^ O
tn cd cd c
< CM
S K
I H o 5 § § g 8 g : § g g é g g g " n ° v S ΚΛ ^ 00 1 o O s s"“|§ §gggggggggg§=°
2 CM CM CM
*“ · W W K
O o O
o o O
CM
o:
«—I
02 cr> m m ^ CM Μί-Ο ΓΜΟ μ Mj Ξ u o o c *—f 0 D.
E
I 0 ro iA vor^coo\Oi-icMi^-a-Lr\vor~
_Y ON OSONO\ONOOOOOOOO
UJ CM CMCMCMCM^lA^^^K\^r^ 0) DK 168288 B1 143 >; o o o o o
jj CM CM CM CM CM CM
.u x x x n 3: x rH i i i i i i,
CO ΙΌ CM CM C'N CM
1/1 r—ί I i I i^H^H^HCM-HI I I
y—N /"“S Q_ • · £ * ^ /--.0.0-^0.^0-^ 'Z: ^ CJ · . E E »PC · E · O- * □ Q_ Q.OOQ.03O-OQ- ε g-
w E E PC PC E Ό Ξ PC ε o E
O 00)030^--0030 -iC O
JJ JC .y Ό Ό PC PC T3 PC Q)-X
fl) (U —/ (D iA (D ' ω ΙΛ T3 03 CTJ "O Ό ·> T3 Ό _T 1:3 O — CM w <t (ΪΝ '— <ί '— lA ^ ^ LTv '— n CD iHCM On - LJ *-_ 03 r-MOCMCMMD!M01Ar-CMr-0
jj IAIvDI I ΙΛ I 00 CO I ΙΛ N
i-H i-HIACMIAIACMlACMCMCMiACMCM
m i i .. .. | - I I I *· I I
E tr'O 'c0CMr'virA0N<r^0CM^f^; LO ΓΛ CD ιΛ <—ICMiAONr^ær^OtAr-l
r—I i—f CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
Ό c
^ CO
E >
ffl C P I
03 CO O Ό
-P X 0- -H
03 o ε
O r· r u CO
0- O i—I I "O O Ό E Ό Ό "O TS
^ -H 034JCrH C P C C C C
+i u u o £ ro o CO ro CO CO
00 ro Ό -p > o > o- > > > > C0 -W 03 i i 1 i—I 1111 —3 γΗΕΟ'—I.—ΙΉΉ >>ιΗ>ΗΉΉι-1>Η>-Η w .-iraroooooxooooooo
g •Sg'iSSSSliSSSIIII
S c £££££ ·§££££££+* >,(00303 03 03 03 Ό 03 03 03 03 0303 03 p ro «—i
E O
O O
p P 03 03 t—i
<H rH
•—i ro ro -p -p ro ro >->> p
jj V JJ jj JJ JJ -P -P 4-3 P P -P
PC OPCPCPCPCPCPJ-^OUPC.* Ο O) Ό 3 3 3 3 3 3 3--130 X3T3CXJO"D‘O'c3'DX,'d^^ ocrooooooooroop Ρ033ΡΡΟΡ*·<£ί£ί·££ο CL C 0)0-0.0-0.0-0-0.01^0-0- JJ -p1 rH Jj Jj JJ -P JJ *3 "Η. ij "Η, ϋ p oi-HCDOioioioioioioipcoig)
03 ·Η 03 r-H -Η -Η -Η -Η -Η -Η ·Η ·Η P
E pEotOPPPPPPPOP+i ρ DiroccncnDicncnoigipDiDi ο ro -η rororororororoaroro c*- pproppppu^^'ijti« i—i 030-330303030303 03033003 -p -Ηω-ΗΡ-Η-Η-Η-ΗΜ-ΗΟ-Η-Η ro 303i—I33333 33P33 >, 0.0 3 0.0-0.0.0-0-0.010-0-
>v jj ni ^jJ-P-PJ->-P-P-P 03 -P -P
•HP ro -H -H -H -H -H · -H -H -H -H -H
Γ" tk- ι-H _d JH X X X X X X X -O
i—1 03
CL
E
ro LCNVOr'CDONO^HCM^^JA'Pg
V DnOnOnOnCJnCDOOOOODO
[j CMCMCMCMCMrArAIArAArArNrA
144 DK 168288 B1
G
rC Hvj CM
< i i i i i a s W O o \ / . o
I HH HtH ι-r* fri M-H t-rH HrH
I ^L| |X( ►—< ΜΗ MH »-1-H HM
I u o o o o o o
I CM CM CM OJ CM CM CM
HH HH HH HH Hp« HrH HpH fri
HM HH i—i HH HH4 HH HH
O o O O O O O O
I I I i I I I I
I I
cm σ> θ' cn cn cn cn cn οωιω c c c c c c c X) E <f c -Ρ -Η -Η Ή ·Η ·Η ·Π
P POOOOOTJO
(ic σιι c c c c c c c O 0 O σι ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή ·Η ισίΟ-αχί-Ο-Ο-Ο-Π-ο C C I Ή -Ρ *Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ Ο *Η γΟ rp γΡ rp ι—I *p ι—i »P rp xj-opøøøøøøø Ρ C ε ·Η XI X) XI X) XI X) η ra ·η 0 -ρ χ) η χ) χ) Χ3 χ) χι UXH IJ ο ο ο ο ο ο ο TJ Ό Ό "Ό Ό Ό Ό
Pj<jr 0 c·— » I
Ρ ra \ / . .
ω c r i· i i -t i 'Φ 3 cn ø S3!"- 4) CO •Ρ -H £B Ρ H Ji -r-' ra <-j ø o
X3 -P "O T
3 -Ρ -P c in co ra <z
QC
i-H iH rH r-i H r-H H
O o o o o o o
i i i l i i S
2 UJ WJM '-i-·1- ^1 lv ^ ro 111 il il « o o o o o o o ·£ 0-0 0 0 0.0 0 o P.
CD
-J ΓΛ ui cn m JS Μ K K 5 S *5
<£ o O O O O O O
h* r-4 o ^rv- ΓΟ Vf\XSv.
“= m s r -_i w O cm *vi· *
O S O O T W W
I I I I o CO VO VO co o
vO
r—I
cn a w ra m w π: a rp ω o.
ε ø rncooso·—icMPi-d· ι ^ασ·-Η—4·Η<-ρ^ ΙΡΓΛΙΛΓΛΙΛΙΛΓΛίΛ 145 DK 168288 B1 tu >: o
4-> CM
-P X
i—1 I
CO CM
to \
I Ή I I I I I
—s Q_ r-·. ^ '—' '—' ^
U
o α o α α α α o.
^ epceeeee o cu o o o o o 4J x x x ^ ^ \£ ø w ø ø 0 0 0
c X X TO X X X
3 '— CO
Π rp 0 N ^ 1Λ O ΙΛ VO Ό
-p VO I ON CO O CJn ON
rP N 1Λ N N IN N N
(D I ·> I I I I I
ε Η m st CO N ιΛ Λ
Cη v£3 rH 0\ f'· O ON ON
N K\ N N ΙΛ N N
XI XI X
c C C
r'"' CO CO CO
-ρ ε > > >
CO p| II
CO O X3 XI X) -P Ci_ -ρ -Ρ ·Η
P O E Ε E
o c p co _ ro ro
‘t- O Γ-) OEXXXEE
w -PCD iHPCCCPP
4JX) x: o co co co o o CO CO “O O Ci_ > > > Q_ C|_ 0 -Ρ I rp I I I Ή ή ·—J -ρ E Η >< W Η rp >, >, UJ rHcn o .c o o o .c .c x rpa c-pccc-p-p
<c COC CO (U CO CO CO 0 (U
I— -p Ή .C £ -C -C -C Ε E
COC -p .p -Ρ -P JJ ·Ρ ;H
0 X 0 0 0 X X
P s J* rP E Q o o
P
0
rH
Ή co -p
-P
ro c >v x
P O .p .p -Ρ -Ρ -P
^ α ^ ^ -¾ -¾ -¾
p 3 3 3 o X
0 x X X X X
X -p o o o o o c cn p p p p p ø .p O.Q.Q.D.Q-C -P , ,
Q3 Q1 4J -p -p -p -P
p -P CO Dl Dl Dl Dl Dl 0 r—i Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ ε ø ø -p -p -P -p -p p ε > cn di cn cn cn o to P to ti ti) CO to
C|— -PQPPPPP
r—I PQ-00000 cd α > > > => > -P -p rp rp rp r—I rp 0 ØCDDD33
>, rH3Q.aQ.Q-D
P D P
vr CT1 -Q -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -P
0 ø X X X X X
to CO ·Ρ ·Ρ Ή ·Η ·Ρ >.>·>>>>>
rH rP JC X X X X
rH
0 α ε ø m CO ON (3 ip CM fQ <Τ V o O ·—I Ή rH 1—I rp
Ld ΓΛΙΑΙΛΙΛΓΛΙ^ΙΛ 146 DK 168288 B1 ! EKSEMPEL 315 20 g 5-formyl-8-methoxycarbostyril, 18 g N-acetylglycin, 7 g vandfrit natriumacetat og 100 ml eedikesyreanhydrid blandedes sammen under opvarmning ved 110 °C til dannelse 5 af en homogen opløsning, der yderligere opvarmedes med tilbagesvaling i 1 1/2 time. Efter at reaktionen var afsluttet, afkøledes reaktionsblandingen, og blandingen tilsattes koldt vand, og de udfældede krystaller fra-filtreredes. Krystallerne vaskedes med koldt vand, hvor-10 ved der opnåedes den rå azalacton. Til en blanding af 100 ml vand og 300 ml acetone sattes den rå azalacton, hvorefter hele blandingen opvarmedes 5 timer med tilbagesvaling. Acetonen afdestilleredes, og til remanensen sattes koldt vand, hvorved der dannedes rå krystaller.
15 De udfældede rå krystaller frafiltreredes. De rå krystaller opløstes i vandig opløsning af natriumhydrogen-carbonat, og det uopløselige materiale frafiltreredes. Filtratet behandledes med aktivt kul, syrnedes med saltsyre, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes, 20 omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 10 g 2-acetylamino-3-(8-methoxy-2-quinolon-5-yl)acrylsyre som farveløse nålignende krystaller, der smeltede ved 264 - 265 °C (dekomponering).
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 315 fremstilledes 25 under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i eksempel 104, 105 og 109 angivne forbindelser.
EKSEMPEL 316
Til 6 g 2-amino-3-(6-methoxy-2-quinolon-3-yl)propionsyre-hydrochlorid sattes 60 ml 47?ί hydrogenbromidsyre, og 30 blandingen opvarmedes 7 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen, frafiltreredes de dan- ! 147 DK 168288 B1 nede krystaller, der herefter omkrystalliseredes med vand, hvorved opnåedes 1,8 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-quinolon-3-yl)propionsyrehydrobromid som et gulligt pulveragtigt produkt med smeltepunkt over 300 °C.
5 EKSEMPEL 317 5 g 2-amino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyrehydrochlorid opløstes i 150 ml vand. Til denne opløsning sattes 1 g 10¾ palladium-på-carbon, hvorefter hydrogengas absorberedes ved 70 °C under normalt tryk. Katalysatoren frafil-10 treredes reaktionsblandingen, hvorefter filtratet koncen treredes under reduceret tryk. Den opnåede remanens udkrystalliseredes ved tilsætning af acetone, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol-ether, hvorved opnåedes 3,6 g 2-amino-3-(3,4-dihydroquinolin-2-on-4-yl )propion-15 syrehydrochlorid som et hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 237 - 238 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 318 4 g 2-amino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyrehydrochlorid opslæmmedes i 50 ml methanol. Under isafkøling og omrø-20 ring tildryppedes 5,3 g thionylchlorid, hvorefter reak tionsblandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Methanolen og thionylchloridet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorefter den opnåede remanens omkrystalliseredes med methanol-acetone, hvorved opnåedes 25 2,4 g methyl-2-amino-3-(2-quinolon-4-)propionat som et hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 208 -211 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 319 1,8 g 2-(4-mehtoxybenzoyl)amino-3-(2-quinolon-3-yl)- DK 168288 Bl I 148 i propionsyre opløstes i 100 ml ethanol, og herefter mættedes opløsningen med hydrogenchloridgas under isafkøling og omrøring. Dernæst opvarmedes reaktionsblandingen 5 timer med tilbagesvaling, og efter reaktionen var 5 afsluttet afdestilleredes opløsningsmidlet under reduce ret tryk, hvorefter remanensen omkrystalliseredes med ethylacetat-ethanol, hvorved opnåedes 1,5 g ethyl-2-(4-emthoxybenzoyl)amino-3-(2-quinolon-3-yl)propionat som et hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 206 -10 208,5 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 319 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksempel 44 og 87.
EKSEMPEL 320 15 Til 2,7 g 2-acetylamino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre sattes 30 ml 20?ό saltsyre, og blandingen opvarmedes 3 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved opnåedes 20 1,9 g 2-amino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyrehydrochlorid- hydrat som farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 220 - 225 °C (dekomponering).
Ved at arbejde som beskrevet i ovennævnte eksempel 320 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbin-25 delserne i eksemplerne 9 - 32.
EKSEMPEL 321 6 g 2-amino-3-(8-methoxy-2-quinolon-5-yl)acrylsyrehydro-chlorid opløstes i 100 ml vandig 1 normal natriumhydroxidopløsning. Til opløsningen sattes 2 g Raney-nikkel, 149 DK 168288 B1 og hydrogeneringen udførtes under 3 atmosfæres tryk ved stuetemperatur. Katalysatoren frafiltreredes, moder-luden neutraliseredes med eddikesyre og henstod i køleskab hvorefter udfældede krystaller frafiltreredes.
5 Omkrystallisation med vand gav 2 g 2-amino-3-(8-methoxy-2-quinolon-5-yl)propionsyrehydrochloridhydrat som et farveløst pulveragtigt produkt med smeltepunkt 257 - 260 °C (dekomponering).
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 321 fremstil-10 ledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 1, 2, 9 - 19 og 21 - 126.
f EKSEMPEL 322 2,8 g 2-(4-chlorbenzoyl)amino-3-(2-quinolon-3~yl)pro-pionsyre opløstes i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og til 15 opløsningen sattes 1 g 50?ό olieholdigt natriumhydrid under omrøring ved stuetemperatur, hvorefter blandingen yderligere omrørtes 30 minutter. Under isafkøling og omrøring tilsattes blandingen 1,5 g methyliodid og efter reaktionens afslutning koncentreredes reaktionsblandingen 20 under reduceret tryk, og remanensen opløstes i vand.
Opløsningen syrnedes med koncentreret saltsyre, de udfældede krystaller frafiltreredes, omkrystalliseredes med ethanol, hvorved opnåedes 0,5 g 2-(4-chlorbenzoyl)ami-no-3-(l-mehtyl-2-quinolon-3-yl)propionsyre som et hvidt 25 pulveragtigt produkt med smeltepunkt 246 - 247,5 °C (dekomponering).
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 322 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 10, 14 - 18, 57 - 61, 67, 72 - 76, 98 - 100, 104, 30 106 - 111 og 125.
i DK 168288 B1 150 EKSEMPEL 323
Til 4 g 2-amino-3-(6-methoxy-2-quinolon-4-yl)propionsy-rehydrochlorid sattes 50 ml 48% hydrogenbromidsyre, og blandingen opvarmedes 4 timer med tilbagesvaling.
5 Efter afkøling af reaktionsblandingen frafiltreredes krystallerne, og de opløstes i en vandig opløsning af natriumhydroxid. Opløsningen syrnedes med saltsyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med dimethyl formamid -vand gav 2,2 g 2-amino-3-10 (6-hydroxy-2-quinolon-4-yl)propionsyrehydrochlorid som et hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt over 300 °C.
EKSEMPEL 324 2,0 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-quinolon-4-yl)propionsyre-15 hydrochlorid og 4,8 g kaliumcarbonat opløstes i 100 ml acetone med 50 ml vand. Til blandingen sattes dråbevis p-chlorbenzoylchlorid under isafkøling og omrøring.
Reaktionen fortsatte 3 timer under omrøring med isafkøling. Acetonen afdestilleredes, remanensen fortyndedes 20 med vand og syrnedes med saltsyre. De udfældede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med vand gav 1,5 g 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-[6(4-chlorbenzoyloxy)-2-quinolon-4-yl]propionsyre som hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 302 - 303 °C (dekomponering).
i 25 EKSEMPEL 325 1,8 g 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)pro-pionsyre opløstes i 80 ml Ν,Ν-diemthylformamid. Til denne opløsning sattes 0,6 g triethylamin. Herefter tilsattes under isafkøling og omrøring 0,8 g isobutyl-30 chlorformiat. Ved samme temperatur tildryppedes 10 ml N,N-dimethy1formamidopløsning indeholdende 0,4 g ammo- DK 168288 Bl 151 niak, og der omrørtes 3 timer. Efter afdestillation af N,N-dimethylformamiden tilsattes remanensen vand, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med en vandig opløsning af natriumhydroxid. Omkrystal-5 lisation med dimethylformamid vand gav 0,7 g 2-(4-chlor-benzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionamid som lysegult pulveragtigt produkt med smeltepunkt over 300 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 325 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne 10 i eksempel 102 og 103.
EKSEMPEL 326 1,9 g 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propion-syre opløstes i 20 ml HMPA. Til opløsningen sattes dråbe-vis 3 ml af en vandig opløsning indeholdende 0,3 g na-15 triumhydroxid, og der omrørtes 1 time ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med ethanol gav 0,5 g methoxycarbonylmethyl-2-(4-chlor-benzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionat som hvide 20 granulære krystaller med smeltepunkt 202,5 - 204,5 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 326 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 118 og 119.
EKSEMPEL 327 25 1,8 g 2-amino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyrehydrochlorid opløstes i en opløsning bestående af 0,8 g natriumhydroxid i acetone. Under omrøring ved stuetemperatur tilsattes 1,3 g p-chlorbenzensulfonylchlorid, og hele reaktions- 1 152 DK 168288 B1 i blandingen omrørtes ued stuetemperatur i 3 timer. Bundfaldet frafiltreredes, og filtratet syrnedes med saltsyre. De udfældede krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med dimethylformamid-vand, hvorued opnåedes 5 1,6 g 2-[4-chlorbenzensulfonylamino-3-(2-quinolon-4- y1)]propionsyre som et hvidt pulueragtigt produkt med smeltepunkt 299 - 3D0 °C (dekomponering).
EKSEMPLERNE 328 - 333
Ued at arbejde som beskrevet i eksempel 327 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer de i tabel 9 10 angivne forbindelser.
/°°¾
-(A) -CHs^C“N“R
C R° / Η* j 153 DK 168288 B1 oo
C CM C\J
£T X O O
CO CO — K
c S. 1 1 . . « , \ / r-\ x t-r* V, —1 ·—< X X r—< I o o ir; p: ^ II CM CM ^ ^ ^
I —Τ'· CM CM CM
I I »—I —. !_ H- K O O ^ tr r; O ° O O.
I I C X
0 ω i ω H Ε-ί C l-l C-t m c ous d σι cn d cn di CJ 0) O D C C C C C Π
1 cn C Ή ·Η X ·Η X X
CCI-H X X X X X X
Ο X CO X C C C C C C
XI XI ι-t X ·Η ·Η ·Η Ή X
(4 C Ξ ·Η -Ο -Q XI X X X
CO X CD -U X X X X X X
ϋ Ό M III X X X X X X
<D CD CD 03 CD CD
rr\<+X X X X X x er a; x x x x x x -p oloooooo
(DU— ^ x X X X X X X
P CO \ / CD C ' σ d ω
X C X •Η X 83 X X -2£ -i-l CO X CD S XXX T D X X C
CO CO CO
< Y rj- -Cf* C* C<~\ I-1 r—<
x ϋ H
LU I O
? ,ρφ^ό
CJ CM X x I I
eel ° ° c c . i JT°
m cq u ° K K
I O O
V—« *7-* XX HH
r—C HX ( o o o c
Μ HH
—< J—i
cm O O
cr
hX <—I k-X KH
—X Η x—. ►—I
Η M
XX XX
co n tu s x x
o <J
V K M x cr x
CD
a
E
CD
CO 00 03 Ο X CM ΙΛ
DsC CM CM ΓΛ ί'Ί fO CO
U CO ΓΛ ΓΛ ΙΛ DK 168288 B1 154 ø o.
>N
-P
4->
rH
CO rH <-H
cn o o
I I I I X X
·· CL Ω.
• E E
,---, >—s N Q_ Q / * □ cj . · e n · □ cl o. o ø ω. ω w ε ε *o ε ό Ο Ο 0 s—” ο ^ 4-> ££ -* TD -* 0 ω la α) m ( "Ο Ό U ** 3 '— — LTv c^j — ο. ·· m vo ø cm o r~ cm vo cm
4-1 O Ον tn I Γ" I
ι-H m CM CM ΙΛ CM ΙΛ
0 III 'I
Ε Ή CO MO r-ι ιΛ VO
on o co m m vn
tn CM CM CM CM CM
ΤΙ Ό
C C
^ CO CO
i ro ii cn *D "Ό 4-1 ·Η Ή
U EE
o C CO CO
*L- Ο Μ ε Ε Ό -H 0 P P C.
4-> "Ο Ο O 0
Ov 0 X) 0- >
ω ·Η t-H r-l I
—I *H E >s i—I r—l i—I pH
y phwjcxoooo
g .-HØ-P-PCCCC
< øcøøøøøø
I- 4-1 -HE E -C -C -C -C
0 C ·<Η ·Η 44 4-) 4.) 4-) >> æ o t ø ø ø ø
Ρ S
rH
E Q
α o
¢4 P
0 0
Ή i"H i-Η r—I
0 0 4-> -P 0 0 >, >.
P p -P -Ρ ££ -ϋ 4-) 4->
-V i V
3 3 0 0 3 0 Ό "Ο Ό "□ Ό Ό Ο Ο C C Ο Ο Ρ Ρ 0 0 Ρ ¢4 α α c c ο. ο.
cn cn 4-) 4-) ·Η ·Η 4-> 4-) ρ οι Οι ι—i r—I Øl øl 0 -Η ·Η 0 0 -Η -Η Ε -Ρ 4-) Ξ Ε -Ρ 4-) ρ σι σι ø ø cn cn Ο 0 0 ·Η ·Η 0 0 <*- Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ i—I 0 0 Ο. Ο. 0 0 0 > > > 2> -Ρ ι-Η ι—I 0 0 γ—I ιΗ 0 3 3 0 0 3 3 α. ο. ξ s ο. α.
Ρ ι—I ι—I
Ν£ -Ρ -Ρ 0 0 -Ρ -Ρ XJ Ό > > Τ5 Ό -Η ·Η Ρ Ρ ·Η ·Η > > 0 0 > 5 £ Ο 4- Ιι- £ Γ
rH
0 ο.
Ε 0 ; 0 CO OV Ο tH CM m . cm cm tn cn tn tn j lj m tn tn m m m 155 DK 168288 B1 EKSEMPEL 334 3,0 g 2-amino-3-(l-ethyl-2-oxoquinolin-4-y1)propionsyre-hydrochlorld og 5,5 g kaliumcarbonat opløstes i 100 ml acetone og 50 ml vand. Til denne opløsning dryppedes 5 2,2 g p-chlorbenzoylchlorid under isafkøling og omrøring, og der omrørtes yderligere 3 timer. Acetonen afdestil-leredes reaktionsblandingen og remanensen fortyndedes med vand og syrnedes med saltsyre. De udfældede krystaller omkrystalliseredes med ethanol, hvorefter krystal-10 lerne opløstes i 100 ml methanol indeholdende 1 g natrium hydroxid og 50 ml vand. Opløsningen syrnedes med koncentreret saltsyre, og hele blandingen henstod i køleskab.
De udfældede krystaller fra filtreredes, hvorved opnåedes 2,4 g 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(l-ethyl-2-oxoquinolin-15 4-yl)propionsyrehydrat som et hvidt pulveragtigt produkt med smeltepunkt 263 - 264,5 °C.
NMR (dimethylsulfoxid) 1,17 (3H, t, J= 7 Hz), 3,00 - 3,70 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,50 - 5,80 (IH, m), 6,53 (IH, s), 7,10 - 8,00 (8H, m), 8,88 (IH, d, 20 J=7,5 Hz).
Eksempel på filmovertrukne tabletter 2-(4-chlorbenzoylamino-3-(2-quinolon-3-yl)-propionsyre 150 g
Avicel® mikrokrystalllinsk 25 cellulose fremstillet af Asahi Chemical
Industries, Ltd.) 40 g majsstivelse 30 g magnesiumstearat 2 g hydroxypropylmethylcellulose 10 g polyethylenglycol 6000 3 g ricinusolie 40 g methanol 40 g 156 DK 168288 B1 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre, (B)
AviceP^ majsstivelse og magnesiumstearat blandedes og formaledes og blev herefter slået til tabletter med en dorn med en diameter på 10 mm. De fremstillede tab-5 letter blev overtrukket med et filmovertræk med et mid del bestående af hydroxypropylcellulose, polyethylen-glycol-6000, ricinusolie og methanol, hvorved der opnåedes filmovertrukne tabletter.
Eksempler på overtrukne tabletter 2-(4-chlorbenzoylamino) -3- (2-quinolon-4-yl)propionsyre 150 g citronsyre 1,0 g lactose 33,5 g dicalciumphosphat 70,0 g
Pluronic® F-68 30,0 g natriumlaurylsulfat 15,0 g polyvinylpyrrolidon 15,0 g polyethylenglycol (Carbou/ax 1500) 4,5 g polyethylenglycol (Carbou/ax 6000) 45,0 g majsstivelse 30,0 g tørret natriumlaurylsulfat 3,0 g tørret magnesiumstearat 3,0 g ethanol q.s.
2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre, 10 citronsyre, lactose, dicalciumphosphat, Pluroni/^ F-68 og natriumlaurylsulfat sammenblandedes, og den fremstillede blanding sigtedes gennem nr. 60 sigte, hvorefter den sigtede blanding vådgranuleredes med en alkoholisk 15 opløsning indeholdende polyvinylpyrrolidon, Carbou/ax 1500 og 6000. Det granulerede produkt omdannedes til en pastalignende klump ved eventuel tilsætning af ethanol. Majsstivelse tilsattes, og blandingen blandedes grundigt, 157 DK 168288 B1 indtil der dannedes ensartede granuler. Granulerne sig-tedes gennem en nr. 1 sigte, og de sigtede granuler anbragtes på en bakke og tørredes ved 100 °C i en ovn i 12 - 14 timer. De tørrede granuler sigtedes gennem ·* en nr. 16 sigte, og til de sigtede granuler sattes tør ret natriumlaurylsulfat og tørret magnesiumstearat, hvorefter hele blandingen blandedes grundigt og blev slået til den ønskede form på en tabletmaskine, hvorved der opnåedes tabletter, der anvendtes som kernedelen i beklædte tabletter. Kernedelen behandledes med en lak, og herefter blev den behandlede overflade overtrukket med talkum for at forhindre overfladen i at absorbere fugtighed. Kernens behandlede overflade beklædtes yderligere med et primært overtrækslag, og blev yderli-15 gere overtrukket med en lak for at frembringe et til strækkeligt antal lag til fremstilling af overtrukne tabletter til peroral administrering. For at udforme de betrukne kernedele af tabletten til fuldstændig sfærisk form og for at gøre overfladen glat blev de over-20 trukne tabletter yderligere beklædt med primære overtræk og glatte overtrækslag. De overtrukne tabletter blev farveovertrukket, indtil der opnåedes den ønskede farvede overflade. Herefter blev de overtrukne tabletter tørret, og overfladen blev poleret for at få et ensar-25 tet skær.
Eksempler på fremstilling af injektionspræparater 2-(4-chlorbenzoylamino )-3-(l-methyl-2-quinolon-3-yl )propionsyre 5,0 g polyethylenglycol (molekylvægt: 4000) 0,3 g 30 natriumchlorid 0,9 g polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g natriummetasulfit 0,18 g methylparaben 0,18 g propylparaben 0,02 g 35 destilleret vand til injektion 100 ml 158 DK 168288 B1
Methylparaben, propylparaben, natriummetabisulfit og natriumchlorid opløstes i ca. halvdelen af det destillerede vand under omrøring ved 80 DC. Den fremstillede opløsning afkøledes til 40 °C, og den omhandlede forbin-5 delse, polyethylenglycol og polyoxyethylensorbitanmono- oleat opløstes i nævnte rækkefølge i ovennævnte opløsning. Til den fremstillede opløsning sattes den øvrige del af det destillerede injektionsvand til opnåelse af det ønskede rumfang, hvorefter der steriliseredes ved ste-10 rilfiltrering under anvendelse et passende filtrerpapir til fremstilling af injektionspræparater.
Farmokoloqiske forsøg (1) Afprøvede forbindelser , 15 1. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-3-yl)propion- syre 2. 2-benzoylamino-3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre 3. 2-cyclohexylcarbonylamino-3-(2-quinolon-3-yl)propion-syre 20 4. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(l-methyl-2-quinolon-3-yl)~ propionsyre 5. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propion-syre 6. 2-benzoylamino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre 25 7. 2-benzoylamino-3-(l-methyl-2-quinolon-4-yl)propion- syre 7. 2-benzoylamino-3-(l-methyl-2-quinolon-4-yl)propionsyre 8. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(l-allyl-2-quinolon-4-yl)-propionsyre 30 9. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(l-propargyl-2-quinolon- 4-yl)propionsyre 10. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(l-benzyl-2-quinolon-4-yl )propionsyre j 159 DK 168288 B1 11. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(1-n-buty1-2-quinolon- 4- y1) propionsyre 12. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(8-hydroxy-2-quinolon-5-yl)propionsyre 5 13. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(8-methoxy-2-quinolon- 5- yl)propionsyre 14. 2-(4-chlorbenzoyl)-3-(8-methyl-2-quinolon-4-yl)-propionsyre 15. 4-[2-(4-a-carboxycyclohexyl-l-0-methylaminocarbo- 10 nyl)-2-(4-chlorbenzoylamino) ethyl]carbostyril 16. 4-[2-(4-a-ethoxycarbonyIcyclohexyl-1-β-methylamino-carbonyl )-2- (4- ch lor benzoyl amino )et hyl ]carbostyril 17. 2- (4-ee-aminomethylcyclohexyl carbonyl ami no )-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre 15 18. 2-(3-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propion- sy re 19. 2-(2-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinoIon-4-yl)propion-syre 20. 2-(2,4-dichlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)- 20 propionsyre 21. 2-(4-mehtoxybenzoylamino)-3-(2-quinolon-3-yl)propionsyre 22. 2-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre 25 23. 2-(2,4-dimethylbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)- propionsyre 24. 2-(4-nitrobenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre 25. 2-(4-aminobenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propion- 30 syre 26. 2-(4-hydroxyebnzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)pro-pionsyre 27. 2-(4-chlorbenzylcarbonylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre 35 28. 2-benzylcarbonylamino-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre DK 168288 B1 160 29. 2-(2-furoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre 30. 2-(3-pyridylcarbonylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propionsyre 31. 2- (4-methyl-thioazol-5-ylcarbonylamino)-3-(2-quino- 5 lon-4-yl)porpionsyre 32. 2-(4-methylbenzoylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)propion-syre • 33. 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-quinolon-3-yl)acrylsyre 34. 2-cyclohexylcarbonylamino-3-(l-ethyl-2-quinolon- 10 4-yl) propionsyre 35. 2-benzoylamino-3-(l-methyl-2-quinolon-4-yl)propionsyre 36. 2-(4-chlorbenzensulfonylamino)-3-(2-quinolon-4-yl)-propionsyre 15 37. 2-(cyclopropylcarbonylamino)-3-(2-quinolon-4-y1)- propionsyre.
Referenceforbindelse:
Sucralfat = sucrosehydrogensulfat basisk natriumsalt.
(Administreret i en dosis på 1,000 mg/kg/hver to gange 20 om dagen i 9 dage.
(2)Forsøgsmetoder
Under etherbedøvelse åbnedes underlivet på en rotte for at udtage maven. Ued hjælp af en mikrosprøjte indsprøjtedes 15 ml 30 % eddikesyre fra serosa-siden på 25 den submukøse membran af forgreningen af paries anterior ventriculi og vestibulum pylorus. Den indsprøjtede del af forgreningen blev holdt sammenpresset i nogle få sekunder for at forhindre udsivning af den indsprøjtede væske. Den opsprættede del af underlivet sammensyedes, 30 og rotten fastede natten over, hvorefter forsøgsforbin- i 161 DK 168288 B1 delsen blev administreret peroralt i en mængde på 10 mg/kg/hver administrering to gange om dagen, dvs. om morgenen og om aftenen i 9 dage. Fire timer efter sidste administrering aflivedes rotten ved overskæring 5 af halsen, hvorefter maven udtoges fra rotten og fikse-redes ved at indsprøjte 10 ml 1?ό formalinopløsning.
Maven blev udskåret langs den store flexura linie, og ulcerationsområder i maven (i det efterfølgende omtalt ulcerationsindeks) måltes under anvendelse af et ortho-10 skopisk mikroskop (forstørrelse: xlO), og forsøgsforbin delsens curative forhold udregnedes ud fra følgende formel: [ulcerations indeks __ [ulcerations indeks for [curativt forhold] ^or referenceqruppen] forsøqsforbindelsesqruppen] 1 _ [ulcerations indeks for referencegruppen] (En rotte fra referencegruppen administreredes med vand eller 0,5¾ carboxymethylcellulose i vandig opløsning).
162 DK 168288 B1
Resultaterne af forsøget er vist i følgende tabel.
TABEL
Forsøgsfor- Curativt Forsøgsfor- Curativt bindelse nr. forhold bindeiser forhold 5 1 38,5 21 28,5 2 28,0 22 13,5 3 25,0 23 15,0 4 38,4 24 21,3 5 38,5 25 24,8 10 6 28,1 26 21,0 7 33,0 27 25,2 8 16,8 28 17,8 9 27,6 29 23,2 10 13,7 30 17,6 15 11 22,3 31 20,0 12 17,7 32 22,3 13 18,2 33 18,7 14 28,3 34 23,6 15 16,5 35 19,6 20 16 13,4 36 18,1 17 22,1 37 28,9 18 25,3 Reference forbindelse Sucralfat 29,0 25 19 12,4 20 22,3

Claims (5)

163 DK 168288 B1
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyril-5 derivater med den almene formel (1) £0R3 /-_ C/ 4 ( _ <o \ R <’> 10 —fejr i - 7*^ N'n;_ / I 0 2 i1 R R hvori R1 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, 15 en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en phenyl-lavere alkylgruppe; 2 R betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en benzoyl-oxygruppe (der som substituenter kan have halogenatomer), en hydroxylgruppe, en lavere alkylgruppe eller en lavere 20 alkoxygruppe; 3 R betegner en hydroxylgruppe, en aminogruppe [der som substituent kan have en cycloalkyl-lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have en carboxygruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe på cycloalkylringen)], en la-25 vere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonyl-lavere alk oxygruppe, en benzoyl-lavere alkoxygruppe eller en lavere alkanoyloxy-lavere alkoxygruppe; 4 R betegner et hydrogenatom, en phenyl sul fonylgruppe (der som substituenter kan have lavere alkylgrupper eller ha-30 logenatomer), en lavere alkylgruppe, en phenyl-lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have halogenatomer på phenylringen) eller en gruppe med formlen -C0R , hvori 5 R betegner en lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have en aminogruppe eller en phenyl-lavere alkoxycar-35 bonylaminogruppe), en cycloalkyl-gruppe (der som substituent kan have en amino-lavere alkylgruppe eller en phenyl-lavere alkoxycarbonylamino-lavere alkylgruppe på cy- 164 DK 168288 B1 cloalkylringen), en phenylgruppe (der kan have 1-3 sub-stituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkoxygruppe, en nitrogruppe, en amino-gruppe og en hydroxylgruppe på phenylringen), en phenyl-5 lavere alkylgruppe (der som substituenter kan have halogenatomer på phenylringen), eller en 5- eller 6-leddet umættet heterocyclisk ring med et eller to heteroatomer valgt blandt en furyl-, pyridyl- eller 1,3-thiazolring, (idet den heterocycliske ring kan have lavere alkylgrup-10 per som substituenter); R° betegner et hydrogenatom eller en phenylsulfonylgruppe (der som substituenter kan have lavere alkylgrupper eller ' halogenatomer); A betegner en lavere alkylengruppe; 15. er 0 eller 1; carbon-carbonbindingen angivet som -C~< 20. sidekæden med formlen - .COST > - (A)n~CH- betegner en enkelt eller dobbelt carbon-carbonbinding; 25 carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i car-bostyrilskelettet er en enkelt eller dobbeltbinding; substitutionsstedet for sidekæden med formlen JZOR2 30 -(A) -CH=i=C 4 n V* er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillngen i n 2 O 4 35 carbostyrilskelettet, forudsat at, når R1, Rz, R° og R4 3 er hydrogenatomer, n er 0, R er en hydroxylgruppe, og den substituerede stilling af sidekæden med formlen DK 168288 B1 165 COR3 ' -(A) -CII---C R4 11 \/ N V 5 er 4-stilling i carbostyrilskelettet, og carbon-carbon-bindingen med formlen -CH-—CH^ 10 er en enkeltbinding, så kan carbon-carbonbindigen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet ikke være en dobbeltbinding, eller et salt deraf kendetegnet ved, at man 15 a) til fremstilling af en forbindelse med formlen 1, 4 5 3 hvori R er gruppen -COR , eller hvor R er en eventuelt substitueret aminogruppe, omsætter en forbindelse med den almene formel
20 B- NH - R° [hvori B betegner en gruppe med formlen .COR3 ^-(A)n-CH--- 25 ( R2 R1 12 3 hvori R , R , R , A, n, carbon-carbonbindingen angivet 30 som -CH---C i sidekæden, og carbon-carbonbindingen mel lem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret; og substitutionsstillingen for sidekæden med formlen cor’
35 -U)n-CH^C/ DK 168288 B1 166 er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i carbostyrilskelettet, eller B betegner gruppen E-(hvori E betegner et hydrogenatom, en cycloalkyl-lavere alkylgruppe, idet cycloalkylgruppen som substituent kan 5 have en carboxygruppe eller en lavere alkoxycarbonylgrup-pe); og når B er en gruppe med formlen ,COR3 10 R2 R> så er R° som defineret ovenfor, og når B er gruppen E, så betegner R° et hydrogenatom)], med en forbindelse med den 15 almene formel D-COOH, [hvori D enten har samme betydning 5 5 som R , hvor R har samme betydning som ovenfor eller er en gruppe med formlen / 4 -
20 V /v/v R2 25 (hvori R1, R^, R^, R°, A, n, carbon-carbonbindingen angivet som -CH—C i sidekæden og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret; og substitutionsstillingen for sidekæden med formlen
30. J* -(A) -CHb=!C\ ^R° er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen 35 i carbostyrilskelettet)], forudsat at dersom betegnelsen B er gruppe med formlen 167 DK 168288 B1 COR3 ^--(A)n-CH — c( R2 i1 5 10 har D samme betydning som R ; og forudsat at dersom betegnelsen B betegner gruppen E, betegner D en gruppe med formlen y /-<Mn-CH = C\ 4 15 fTl n<s"r0 Γ{ί 20 eller b) til fremstilling af en forbindelse med formlen 3 3 1, hvor R er en gruppe OR ' omsætter en forbindelse med den almene formel ^COOH 25 ,-<a>n-CH = Cs i .00^ / R1
30 R2 [hvori R1, R2, R^, R°, A, n, carbon-carbonbindingen angivet som -CH---C i sidekæden og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som 35 ovenfor defineret; og substitutionsstillingen for sidekæden med formlen 168 DK 168288 B1 CQOH -(A)n"CH=C^ R4 ^R° er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i carbostyrilskelettet), med en forbindelse med den 5 almene formel R3,-OH 3 hvor R ' betegner en lavere alkylgruppe, en lavere alk-10 oxycarbonyl-lavere alkylgruppe, en benzoyl-lavere alkyl gruppe eller en lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen 3 o 4 1, hvor R betegner hydroxy, og R og R begge betegner 15 hydrogen, hydrolyserer en forbindelse med den almene formel -— <A)n-R (
20 L / ΙΓ l 1 2 25 [hvori R , R , A, n og carbon-carbonbindingen mellem 3-og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret; R betegner en gruppe med formlen X00R6
30 -CH -C>-NHR7 ^COOR8 6 8 (hvori R og R hver især betegner en lavere alkylgruppe; 7 35. betegner en lavere alkanoylgruppe) eller en gruppe med formlen 169 DK 168288 B1 CCE3 -CH^C^ h XKHR 5 3 4 (hvori R og R er som ovenfor defineret, forudsat at, 3 4 dersom R betegner en hydroxylgruppe, betegner R ikke et hydrogenatom); og substitutionsstillingen for sidekæden 10 med formlen -(A)n~R er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i carbostyrilskelettet], eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen 4 4 1, hvor R er gruppen R ' omsætter en forbindelse med den 15 almene formel COR3 /-(A) -CH~C 0 f n· NHR° 20 ^ ^-0 X 2 3 o [hvori RA, R , R , R , A, n, carbon-carbonbindingen an-25 givet som -CH---C i sidekæden og carbon-carbonbin dingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret; og substitutionsstillingen for sidekæden med formlen 30 ^COR3 “(A)n-CH—C^]HRo er en vilkårlig af 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen 35 i carbostyrilskelettet], med en forbindelse med den almene formel 170 DK 168288 B1 4' λ - X 4' hvori R betegner en phenylsulfonylgruppe (der som sub-stituenter kan have lavere alkylgrupper eller halo-5 genatomer), en lavere alkylgruppe eller en phenyl-lavere alkylgruppe, (der kan have halogenatomer som substitu-enter på phenylringen), og X betegner et halogenatom.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1(a), kendetegnet 10 ved, at man fremstiller 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(2-qui- nolon-4-yl)-propionsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1(a), kendetegnet ved, at man fremstiller 2- (4-chlorbenzoylamino )-3-( 1-me- 15 thyl-2-quinolon-3-yl)propionsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1(a), kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(4-chlorbenzoylamino)-3-(1-ethyl-2-quinolon-4-yl)propionsyre. 20
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1(a), kendetegnet ved, at man fremstiller 2-benzoylamino-3-(l-ethyl-2-qui-nolon-4-yl) -propionsyre. 25 30 35
DK307883A 1982-07-05 1983-07-04 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater DK168288B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11731182 1982-07-05
JP57117312A JPS597169A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体
JP57117311A JPS597168A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体
JP11731282 1982-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK307883D0 DK307883D0 (da) 1983-07-04
DK307883A DK307883A (da) 1984-01-06
DK168288B1 true DK168288B1 (da) 1994-03-07

Family

ID=26455454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK307883A DK168288B1 (da) 1982-07-05 1983-07-04 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4578381A (da)
AT (1) AT385506B (da)
AU (1) AU552717B2 (da)
CA (1) CA1247624A (da)
CH (1) CH654578A5 (da)
DE (1) DE3324034A1 (da)
DK (1) DK168288B1 (da)
ES (4) ES8500906A1 (da)
FI (1) FI80022C (da)
FR (1) FR2530626B1 (da)
GB (1) GB2123825B (da)
IT (1) IT1203676B (da)
NL (1) NL194165C (da)
NO (1) NO164835C (da)
PH (1) PH21650A (da)
PT (1) PT76980B (da)
SE (1) SE462848B (da)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
US4677112A (en) * 1984-02-02 1987-06-30 Warner-Lambert Company 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators
JPH04211661A (ja) * 1990-03-28 1992-08-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体及び該誘導体を含有する抗潰瘍剤
US5212317A (en) * 1990-12-20 1993-05-18 North Carolina State University Methods and intermediates for the assymmetric synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5200524A (en) * 1990-12-20 1993-04-06 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making same
US5264579A (en) * 1990-12-20 1993-11-23 North Carolina State University D ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5258516A (en) * 1990-12-20 1993-11-02 Nc State University Optically pure D,E ring intermediates useful for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5254690A (en) * 1990-12-20 1993-10-19 North Carolina State University Alkoxymethylpyridine d-ring intermediates useful for the synthesis of camptpthecin and camptothecin analogs
US5315007A (en) * 1990-12-20 1994-05-24 North Carolina State University Process for making DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
DK0543018T3 (da) * 1991-06-07 1996-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Antidiabetikum
TW227558B (da) * 1992-05-14 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd
US5459269A (en) * 1992-06-18 1995-10-17 North Carolina State University 14-halo-camptothecins
US5428166A (en) * 1992-06-18 1995-06-27 North Carolina State University Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
JP2872546B2 (ja) * 1992-11-26 1999-03-17 大塚製薬株式会社 腸粘膜障害保護剤
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
KR100191191B1 (ko) * 1993-10-21 1999-06-15 오쓰까 아끼히꼬 인터루킨-8합성억제의 카르보스티릴 유도체
AU8003194A (en) * 1993-11-05 1995-05-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Bismuth salt of carbostyril derivatives for the treatment of peptic ulcers
US5496952A (en) * 1995-02-07 1996-03-05 North Carolina State University Method of making asymmetric DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
WO1997001539A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists
AR004214A1 (es) * 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
BR9707010B1 (pt) * 1996-01-23 2009-05-05 compostos, composição farmacêutica e composições para inibir metaloproteinase e colagenase do tipo iv.
CA2254974A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR100669823B1 (ko) * 2001-02-20 2007-01-17 경동제약 주식회사 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체
US7879877B2 (en) * 2003-07-30 2011-02-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives for accelerating salivation
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative
KR101098116B1 (ko) * 2004-12-01 2011-12-26 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 레바미피드의 개선된 제조 방법
JP3892894B2 (ja) * 2005-04-28 2007-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物の製造法
CN101870674B (zh) * 2009-04-21 2012-04-18 陕西大生化学科技有限公司 改进的瑞巴派特中间体的制备方法
US9248196B2 (en) * 2011-02-25 2016-02-02 Nuformix Limited Rebamipide complexes and cocrystals
CN102153512B (zh) * 2011-03-07 2013-03-27 江西同和药业有限责任公司 瑞巴派特中间体的制备方法
SA113340675B1 (ar) 2012-06-26 2015-08-16 استيش. كو.، ليمتد أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
CN108341775B (zh) * 2017-01-25 2021-03-16 重庆常捷医药有限公司 一种瑞巴派特中间体的合成方法
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111057001A (zh) * 2019-12-23 2020-04-24 巨化集团公司制药厂 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632628A (en) * 1968-04-15 1972-01-04 Colgate Palmolive Co Sulfonamidoalkyl amino acids
US4022776A (en) * 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
JPS5387368A (en) * 1977-01-12 1978-08-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
JPS5535018A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Alkaneamide derivative
JPS5583749A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2927534A1 (de) * 1979-07-07 1981-01-08 Bayer Ag Optisch reine heterocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS56122356A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS574974A (en) * 1980-06-11 1982-01-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2530626A1 (fr) 1984-01-27
CA1247624A (en) 1988-12-28
ES8505348A1 (es) 1985-05-16
AT385506B (de) 1988-04-11
SE462848B (sv) 1990-09-10
PT76980A (en) 1983-08-01
DE3324034A1 (de) 1984-01-05
PT76980B (en) 1986-01-09
FR2530626B1 (fr) 1986-12-05
ES530714A0 (es) 1985-05-16
ES523838A0 (es) 1984-11-01
ES8505347A1 (es) 1985-05-16
FI832425A0 (fi) 1983-07-01
DK307883D0 (da) 1983-07-04
USRE34722E (en) 1994-09-06
NL194165B (nl) 2001-04-02
IT8367731A0 (it) 1983-07-05
ATA245183A (de) 1987-09-15
NO832431L (no) 1984-01-06
FI80022C (fi) 1990-04-10
FI80022B (fi) 1989-12-29
DE3324034C2 (da) 1993-07-01
ES530715A0 (es) 1985-05-16
ES530716A0 (es) 1985-05-01
AU1653683A (en) 1984-01-12
DK307883A (da) 1984-01-06
NO164835C (no) 1990-11-21
SE8303813L (sv) 1984-01-06
SE8303813D0 (sv) 1983-07-04
GB2123825A (en) 1984-02-08
US4578381A (en) 1986-03-25
ES8504724A1 (es) 1985-05-01
GB8318174D0 (en) 1983-08-03
IT1203676B (it) 1989-02-15
ES8500906A1 (es) 1984-11-01
NL194165C (nl) 2001-08-03
GB2123825B (en) 1985-09-18
NO164835B (no) 1990-08-13
AU552717B2 (en) 1986-06-19
NL8302390A (nl) 1984-02-01
PH21650A (en) 1988-01-13
FI832425L (fi) 1984-01-06
CH654578A5 (de) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168288B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater
US3896145A (en) Carbazoles
US6673787B2 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
RU2128648C1 (ru) Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
AU700071B2 (en) Novel pyridine compounds, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
EP0622356A1 (en) Indoloylguanidine derivatives as inhibitors of sodium-hydrogen exchange
CA3053068A1 (en) 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
IE57057B1 (en) Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6248772B1 (en) Indoloylguanidine derivatives
NO320272B1 (no) Indolderivater, deres fremstilling og formulering i farmasoytiske preparater anvendbare for behandling av osteoporose og beslektede sykdommer
JPS597168A (ja) カルボスチリル誘導体
EP0602598A1 (en) 3-Phenylindolyl-, -benzofuranyl- and -benzothienyl- alkylcarboxanilides, their production and use
JPS6019767A (ja) カルボスチリル誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
WO2007138611A1 (en) 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands
NO833024L (no) Benzamid-derivater
CA1145747A (en) N-aminoalkylindol derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US6858640B2 (en) Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
JPS5867673A (ja) イミドスルフアミド誘導体
JPH0565273A (ja) カルボスチリル誘導体
AU3158593A (en) 4-amino-3-acyl quinoline derivatives
CN1205701A (zh) 作为药物的反式阿朴长春蔓宁酸酯衍生物
KR860000200B1 (ko) 스피로화합물의 제법

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired