DK167019B1 - 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf - Google Patents

2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf Download PDF

Info

Publication number
DK167019B1
DK167019B1 DK424685A DK424685A DK167019B1 DK 167019 B1 DK167019 B1 DK 167019B1 DK 424685 A DK424685 A DK 424685A DK 424685 A DK424685 A DK 424685A DK 167019 B1 DK167019 B1 DK 167019B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
purine
amino
group
formula
Prior art date
Application number
DK424685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK424685A (da
DK424685D0 (da
Inventor
Michael Raymond Harnden
Richard Lewis Jarvest
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848423833A external-priority patent/GB8423833D0/en
Priority claimed from GB858510331A external-priority patent/GB8510331D0/en
Priority claimed from GB858520618A external-priority patent/GB8520618D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of DK424685D0 publication Critical patent/DK424685D0/da
Publication of DK424685A publication Critical patent/DK424685A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167019B1 publication Critical patent/DK167019B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 167019 B1 j i
Den foreliggende opfindelse angår 2-aminopurinforbindelser med antiviral virkning, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
Fra EP 108 285 A2 kendes purinderivater med antiviral aktivitet.
5 Imidlertid adskiller forbindelserne kendte herfra sig ved i 9-positionen af purinforbindelsen at indeholde en sidekæde indeholdende ilt eller svovl i position 2.
Forbindelsen 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin med formlen A O
/V-
Ux N N NH2
10 I A
(CT )
HO—CH^—CH—CH — OH
f· er beskrevet i Synthetic Communications 2(6), 1972, s. 345-351, men der er ikke heri angivet nogen farmaceutisk virkning for denne forbindelse. Det har senere vist sig, at forbindelsen med formlen A faktisk har farmaceutisk virkning, og dette er angivet i ansøgernes 15 publicerede europæiske patentansøgning nr. 0.141.927. _
Der er nu fremstillet en serie analoge til forbindelsen med formlen A, som har nyttige orale absorptionsegenskaber og in vivo omdannes til forbindelsen med formlen A, som har antiviral virkning.
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med den almene formel 20 I
rCx N NH- (CH } I .
H10CH2—CH— CH2OR2 DK 167019 B1 2 hvor Rjl °S ^2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, acyl eller phosphat, med det forbehold, at når det ene af symbolerne og R2 betegner phosphat, da betegner det andet hydrogen; eller Rj^ og R2 er bundet sammen til dannelse af en cyclisk acetalgruppe, en cyclisk 5 carbonatgruppe eller en cyclisk phosphatgruppe, og salte deraf, og hvor acylgruppen R^ og/eller R2 er en gruppe 0
II
R3C- hvor R3 er -alkyl, Cj_.g-alkoxy eller eventuelt substitueret aryl; 10 hvor aryl betegner phenyl, der eventuelt er sub ti tueret med én eller to grupper, som er valgt blandt C^_g-alkyl, C^_g alkoxy og halogen såsom fluor eller chlor.
Acylgrupper Rj^ og R2 er sådanne, hvor gruppen R^O- eller R2O- er en farmaceutisk tolerabel estergruppe, fx en carboxylisk estergruppe 15 0
. II
r3c- hvor R3 betegner g-alkyl, g-alkoxy eller eventuelt substitueret aryl.
R3 betegner fortrinsvis methyl, ethyl, propyl, methoxy eller phenyl.
20 Når R^ og R2 er bundet sammen, danner de hensigtsmæssigt en gruppe >C - 0, ^P(0)0H eller >C(C13-alkyl)2 såsom ^C(CH3)2.
Et egnet eksempel på en forbindelse med formlen I er den forbindelse, hvor det ene af symbolerne R^ og R2 betegner (H0)2-P(=0) -, og det andet betegner hydrogen.
25 I tilfælde af forbindelser med formlen I, hvor det ene af symbolerne R^ og R2 betegner acyl eller phosphat, eksisterer forbindelsen i to enantiomere former. Opfindelsen omfatter begge enantiomerer i isoleret form og blandinger deraf.
DK 167019 B1 3
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan være i krystallinsk form eller som hydrater, og begge former er omfattet af det i nærværende beskrivelse og krav anvendte udtryk "forbindelse med formel I".
Salte af forbindelsen med formlen I er fortrinsvis farmaceutisk tole-5 rable, men farmaceutisk ikke-tolerable salte ligger også inden for opfindelsens omfang, da sådanne kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk tolerable forbindelser.
Eksempler på farmaceutisk tolerable salte af forbindelsen med formlen 1 er syreadditionssalte, der er dannet med en farmaceutisk tolerabel 10 syre, fx saltsyre, orthophosphorsyre og svovlsyre.
Når forbindelsen med formlen I indeholder en phosphatgruppe, omfatter egnede salte metalsalte, fx aluminiumsalte, alkalimetalsalte såsom natrium- eller kaliumsalte, jordalkalimetalsalte såsom calcium- eller magnesiumsalte og ammoniumsalte og substituerede ammoniumsalte, fx 15 salte med lavere alkylaminer såsom triethylamin, hydroxy-lavere alkylaminer såsom 2-hydroxyethylarain, bis-(2-hydroxyethyl)amin eller tri-(2-hydroxyethy1)amin.
Egnede forbindelser med formlen I omfatter: 2 - Amino - 9 - (4 -hydroxy- 3 -hydroxymethylbut-1 -yl) pur in; 20 2-amino-9- (4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)purin; 2 - amino - 9- (4 -acetoxy- 3- hy dr oxyme thy lbut - l- yl)purin; 2-amino-9 - (3-hydroxymethyl-4-methoxycarbonyloxybut-l-yl)purin; 2-amino-9- [2- (2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-5-yl)ethyl]purin; 2 - amino - 9 - ( 4 - propiony loxy-3 - prop iony loxjrme thy lbut -1-y 1) pur in; 25 2-amino-9-(4-butyryloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin; 2 - amino - 9 - (4-benzoyloxy-3-hydroxymethylbut -1-yl) pur in; 2-amino-9- (4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin-4' -phosphat; 2-amino-9- (4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin-4' ,4"-phosphat; og/eller farmaceutisk tolerable salte deraf.
30 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er potentielt nyttige til behandling af infektioner, der er forårsaget af herpes- DK 167019 B1 4 virus, fx herpes simplex type 1, herpes simplex type 2 og varicella zoster virus.
Den foreliggende opfindelse angår således også en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf til anvendelse 5 som terapeutisk aktivstof og især til anvendelse til behandling af virale infektioner.
Den forbindelse med formlen I, hvor Rj_ og R2 begge betegner hydrogen, eller et salt deraf kan fremstilles ved at hydrolysere 1,3-dioxan-ringen i en forbindelse med formlen II
(jQ
'fV*
10 A
Cf2 <f«2 X0 CH3 CH3 hvorefter den således dannede forbindelse med formlen I om nødvendigt omdannes til den frie base eller til et andet salt deraf.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen II udføres fortrinsvis i surt medium, bekvemt i vandig saltsyre.
15 Forbindelsen med formlen II er selv et eksempel på en forbindelse med formlen I og kan fremstilles ved at reducere en forbindelse med formlen III
Cl { 17 nh2
III
cf2 <fH2 x° CH3 CH3 DK 167019 B1 5
Reduktionen foretages fortrinsvis katalytisk under anvendelse af palladium/kul, og den påfølgende hydrolyse til dannelse af forbindelsen med formlen I kan bekvemt foretages direkte på reaktionsproduktblandingen.
5 Mellemproduktet med formlen III kan fremstilles ved at behandle en forbindelse med formlen IV
«.O-ch2 Y ' CH - (CH _) _— Br Λ / 22 CH3 o---ch2
med en forbindelse med formlen V
Cl K. jf Λ V- N JnJ /n nh2
H
10 Reaktionen kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid, i nærværelse af en uorganisk base, fortrinsvis kaliumcarbonat.
Forbindelsen med formlen IV kan på sin side fremstilles ved at bromere en forbindelse med formlen VI
CH3\ /°-:--<^2
X CH - l CH _) _— OH
15 /' 22 VI
Ch/ O-;-CH2 DK 167019 B1 6
Reaktionen foretages fortrinsvis ved at behandle forbindelsen med formlen VI med carbontetrabromid og triphenylphosphin i et organisk, aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid.
Forbindelsen med formlen VI kan på sin side fremstilles ved at be-5 handle en forbindelse med formlen VII
H0-CH2
\:h-(ch2)2-oh VII
H0-CH2 med 2,2-dimethoxypropan og p-toluensulfonsyre i nærværelse af acetone eller tetrahydrofuran.
Forbindelser med formlen I, hvor R^ og R2 betegner acylgrupper eller 10 ' er bundet sammen til dannelse af en cyclisk carbonatgruppe, kan fremstilles ved reduktion af en forbindelse med den almene formel VIII
οά
1 NH2 VIII
(CH,), R4OCH2-CH - CH2OR5 ‘ hvor R4 og R5 betegner ens eller forskellige acylgrupper, eller R4 og 15 - R5 er bundet sammen til dannelse af en cyclisk carbonatgruppe.
Egnede acylgrupper R4 og R5 omfatter grupper R3-(0-)C- som ovenfor defineret.
Reduktionen foretages hensigtsmæssigt under betingelser, som er beskrevet ovenfor for reduktion af en forbindelse med formlen III.
20 Forbindelser med formlen I, hvor R^ og R2 betegner acylgrupper, kan omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor R^ og/eller R2 be- DK 167019 B1 7 tegner hydrogen, ved sædvanlige deacylerings- eller partielle deacy-leringsprocesser. Fx kan omsætning med methanolisk ammoniak anvendes til at foretage fuldstændig deacylering til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor både Rj^ og R2 betegner hydrogen. Omsætning med 5 en mild base såsom kaliumcarbonat kan føre til partiel deacylering til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor det ene af symbolerne og R2 betegner hydrogen, og det andet betegner en acyl-gruppe.
Forbindelser med formlen VIII kan fremstilles ved at behandle en 10 forbindelse med formlen V som ovenfor defineret, med en forbindelse med den almene formel X
R.OCHn 4 2«*^^ ^/ch-(ch2)2-z r5och2 x hvor R4 og R5 har den i forbindelse med formlen VIII anførte betydning, og Z betegner en fraspaltelig enhed, fx Cl, Br eller I, for-15 trinsvis Br.
Forbindelsen med formlen V er en kendt forbindelse.
Forbindelser med formlen X, hvor Z betegner brom, kan fremstilles ved at bromere en forbindelse med den almene formel XI
R.0CHo \
CH-(CH2)2-OH
,/· XI
r5och2 20 fortrinsvis ved behandling med carbontetrabromid og triphenylphosphin i et organisk, aprot opløsningsmiddel, fx dimethylformamid.
DK 167019 B1 8
Forbindelser med formlen X, hvor Z betegner Cl eller I, kan fremstilles på analog måde.
Forbindelser med formlen XI, hvor R4 og R5 betegner ens acylgrupper, kan fremstilles ved nedenstående, skematisk viste proces: (C2H5OC)2CH2 + Br(CH2)2 0Rfi -* (C^OC) 2CH (CH2) 20Rg
0 LiAlH
1 4 R4och2 , CH(CH2)2ORg ^-4- / (H0CH ) CH(CH2)20R, R5OCHr^ or
iR4520 XII
4 V
R OCH2^^^
''^CH (CH ) <5OH
5 2 ROCH2^
XI
5 i hvilke formler Rg betegner en fraspaltelig beskyttelsesgruppe.
Rg betegner hensigtsmæssigt en gruppe, der kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse.
Rg betegner fortrinsvis en gruppe, der kan fjernes ved hydrogenolyse, fx benzyl. Denne gruppe kan fjernes på sædvanlig måde, fx under 10 anvendelse af hydrogen i nærværelse af en palladium/kul-katalysator.
Forbindelser med formlen XI, hvor R4 og R5 er knyttet sammen til dannelse af en cyclisk carbonatgruppe, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel XII
(HOCH2 ) 2® ( CH2 ) 2^6 xn 15 hvor Rg har den ovenfor anførte betydning, med phosgen eller 1,1'-carbonyldiimidazol, hvorefter beskyttelsesgruppen Rg om ønsket fjernes. Reaktionen foretages fortrinsvis i et tørt organisk opløsningsmiddel, fx pyridin, ved en temperatur på mellem 0eC og 50°C, bekvemt ved omgivelsestemperatur.
DK 167019 B1 9
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelsen med formlen III og forbindelser med formlen VIII er også beskrevet i publiceret europæisk patentansøgning nr. 0.141.927.
Forbindelser med formlen I, hvor og/eller R£ betegner acyl, kan 5 fremstilles ved at esterificere en forbindelse med formlen I, hvor R^ og R2 betegner hydrogen, på sædvanlig måde. Om nødvendigt kan gruppen -NH2 og eventuelt også én af grupperne -OR^ eller -OR2 under esteri-ficeringsprocessen være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe, fx trityl eller monomethoxytrityl. Produktet afbeskyttes derefter, fx 10 ved behandling med en syre såsom eddikesyre. Fx kan forbindelser med formlen I, hvor R^O- og/eller R2O- betegner en carboxylisk jestergrup-pe, fremstilles ved omsætning med en forbindelse med formlen I, som eventuelt er beskyttet som beskrevet ovenfor med a) et relevant carboxylsyrechlorid eller b) et relevant carboxylsyreanhydrid eller 15 c) en relevant carboxylsyre, i nærværelse af et dehydratiserings-middel såsom dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) .
Forbindelser med formlen I, hvor R^ og R2 danner en cyclisk carb-onåtgruppe, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og R2 betegner hydrogen, og NH2-gruppen eventuelt 20 er beskyttet, med phosgen eller 1,1-carbonyldiimidazol, hvorefter produktet om nødvendigt afbeskyttes. Egnede beskyttelsesgrupper for NH2-gruppen omfatter trityl og monomethoxytrityl som beskrevet ovenfor. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et tørt organisk opløsningsmiddel såsom pyridin ved en temperatur på mellem 0°C og 50°C, 25 bekvemt ved omgivelsestemperatur.
Forbindelser med formlen I, hvor det ene af symbolerne R^ og R2 betegner phosphat, eller hvor R^ og R2 tilsammen danner en cyclisk phosphatgruppe, kan fremstilles ved at behandle en forbindelse med den almene formel XIII
m 30 (Ui2 xin
RgOCHy- CH-CHjORg DK 167019 B1 10 hvor Ry betegner en beskyttelsesgruppe, og Rg og R9 betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, med den begrænsning, at det ene af symbolerne Rg og Rg betegner hydrogen, med et phosphoryleringsmiddel, hvorefter det resulterende produkt om ønsket afbeskyttes. Når Rg og 5 R9 begge betegner hydrogen, dannes der en cyclisk phosphatforbindel-se. Egnede beskyttelsesgrupper R7 og Rg eller R9 er trityl eller monomethoxytrityl. Afbeskyttelse af det resulterende produkt kan derefter udføres ved behandling med en syre såsom eddikesyre.
Et egnet phosphoryleringmiddel er phosphoroxychlorid, eventuelt i 10 nærværelse af en base såsom pyridin.
Når det ene af symbolerne Rg og Rg betegner en beskyttelsesgruppe, kan der desuden anvendes cyanoethylphosphorsyre som phosphoryleringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor det ene af symbolerne R^ og R2 betegner phosphat.
15 Reaktionsproduktet efter behandling med cyanoethylphosphorsyre behandles med vandig ammoniak, hvilket fører til ammoniumsaltet af phosphatesteren som slutprodukt.
Forbindelser med formlen XIII kan fremstilles ved beskyttelse af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og R£ betegner hydrogen, fx ved 20 omsætning med et trityl- eller monomethoxytritylhalogenid såsom monome thoxy tri tylchlor id.
Alternativt kan forbindelser med formlen I, hvor Rj^ og R2 er knyttet sammen til dannelse af en cyclisk phosphatgruppe, fremstilles lid fra en forbindelse med formlen I, hvor det ene af symbolerne R^ og R2 25 betegner phosphat, og det andet betegner hydrogen, ved cyclisering af monophosphatet, fx under anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid.
Forbindelser med formlen I, hvor det ene af symbolerne Rjl og R2 betegner acyl, og det andet betegner hydrogen, eller R^ og R2 tilsammen danner en cyclisk acetalgruppe, kan fremstilles ved at omsætte 30 en forbindelse med formlen I, hvor Rj_ og R2 betegner hydrogen, med en forbindelse med den almene formel XIV
DK 167019 B1 11 (R10)mc(ORii)n x™ hvor R1q betegner C^g-alkyl, RU betegner g-alkyl, 5 m betegner 0, 1 eller 2, og n betegner et helt tal 2, 3 eller 4 forudsat, at m + n er 4, og derefter, hvis n er 3 eller 4, hydrolysere produktet.
Når der skal fremstilles en forbindelse med formlen I, hvor.-og R2 10 betegner en cyclisk acetalgruppe, anvendes en forbindelse med formlen XIV, hvor m er 2, og n er 2. Når fx 1 er 2, n er 2, og R^q er methyl, er produktet den ovenfor definerede forbindelse med formlen II.
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran eller N,N-dimethylformamid, i nærværelse 15 af en syre såsom p-toluensulfonsyre.
Om nødvendigt er det påfølgende hydro lysetrin vandig hydrolyse, som fortrinsvis udføres i nærværelse af en syre såsom p-toluensulfonsyre.
Forbindelser med formlen XIV er kendte forbindelser eller kan fremstilles ud fra kendte forbindelser på en kendt måde.
20 Forbindelser med formlen I eller farmaceutisk tolerable salte deraf kan formuleres til anvendelse i et farmaceutisk præparat. Et yderligere aspekt af den opfindelsen angår' således et farmaceutisk præparat, som omfatter en forbindelse med; formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf sammen med én farmaceutisk tolerabel bærer 25 eller excipiens.
Et præparat, der kan administreres ad oral vej til mennesker, kan formuleres til en sirup, en tablet eller en kapsel. Når præparatet er i form af en tablet, kan der anvendes en hvilken som helst farmaceutisk bærer, der egner sig til formulering af sådanne faste præpara-30 ter, fx magnesiumstearat, stivelse, lactose, glucose, ris, mel og kalk. Præparatet kan også være i form af en spiselig kapsel, fx af DK 167019 B1 12 j gelatine, som indeholder forbindelsen, eller i form af en sirup, en oplosning eller en suspension. Egnede flydende farmaceutiske bærere omfatter etbylalkohol, glycerol, saltvand og vand, hvortil der kan sættes aroma- eller farvestoffer til dannelse af sirupper. Forbindel-5 sen kan også præsenteres sammen med en steril flydende bærer til inj ektionsbrug.
Præparatet kan også formuleres til topisk applikation på huden eller ojnene.
Til topisk applikation på huden kan præparatet være i form af en 10 creme, en lotion eller en salve. Disse formuleringer kan være sædvanlige formuleringer, som er velkendte inden for området, fx som beskrevet i standardværker om farmaka og kosmetik, fx Harry's Cosme-ticology udgivet af Leonard Hill Books og British Pharmacopoeia.
Præparatet til applikation på øjnene kan være et sædvanligt øjendrå-15 bepræparat, som er velkendt inden for området, eller et salvepræparat.
Præparatet ifølge opfindelsen er fortrinsvis i erihedsdosisform eller i en anden form, som patienten selv kan administrere en enkelt dosis af. En egnet dosisenhed kan indeholde fra 50 mg til 1 g aktiv be-20 standdel, fx 100-500 mg.
Sådanne doser kan administreres 1-4 gange daglig eller mere sædvanligt 2 eller 3 gange daglig. Den virksomme dosis af forbindelsen vil generelt være i området mellem 1,0 og 20 mg/kg legemsvægt/dag eller mere sædvanligt 2,0-10 mg/kg/dag.
25 Ingen toxikologiske virkninger er indiceret ved de ovenfor beskrevne dos isniveauer.
Et yderligere aspekt af opfindelsen angår en metode til behandling af virale infektioner hos mennesker eller dyr, hvilken metode består i, at der til dyret administreres en virksom, ikke-toxisk mængde af en 30 forbindelse med formlen 1 eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
DK 167019 B1 13
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1
2-Amino-9-(4-hydroxy-3 - hydroxymethylbut-1-y1)purin Metode A
5 Til en opløsning af 0,54 g (1,75 millimol) 2-amino-6-chlor-9-[2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl]purin i 10 ml ethanol og 20 ml cyclo-hexen blev sat 400 mg 10%'s palladium/kul, og opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 7 timer. Yderligere 200 mg katalysator blev tilsat, og opløsningen blev kogt under tilbagesvaling natten over.
10 Opløsningen blev filtreret og vasket grundigt med methanol. Til filtratet blev sat 0,3 ml 5M saltsyre og 0,7 ml vand, og opløsningen blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen blev neutraliseret ved tilsætning af vandigt natriumhydrogencarbonat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Remanensen blev tenset ved søjlechro-15 matografi på silicagel under eluering med chlofoform-methanol (5:1, 4:1), hvorved man fik 150 mg (36%) 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylbut-l-yl)purin i form af et krystallinsk fast stof, smeltepunkt 156-158°C.
UV-Spektrum (H2O): = 242 og 303 nm. _ 20 IR-Spektrum (KBr): t/^ = 3320, 3210, 1640, 1610, 1580 og 1430 cnT^.
iH-NMR-Spektrum [(CD3)2SO]: δ (ppm) = 1,47 (IH, m, 3'-H), 1,78 (2H, q, J=7,2Hz, 2'-H), 3,3-3,5 (4H, m, 2x4'-H), 4,12 (2H, t, J=7,4Hz, l'-H), 4,42 (2H, t, J=5,2Hz, D20-udskiftelig, 2xOH), 6,45 82H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 8,06 (IH, s, 8-H) og 8,56 (IH, s, 6-H).
25 Analyse:
Beregnet for ^oHj^^O^· C 50,62 H 6,37 N 29,52.
Fundet: C 50,61 H 6,45 N 29,62.
•e DK 167019 B1 14
Metode B (alternativ reduktionsreaktion)
Til 3 ml af en 400 mM opløsning af ammoniumformiat i methanol blev sat 90 mg (0,3 millimol) 2-amino-6-chlor-9-[2-(2,2-dimethyl-l,3-di-oxan-5-yl)ethyl]purin og 28 mg 10%'s palladium/kul, og blandingen 5 blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling. Efter 1,5 time var reduktionen til 2-amino-9- [2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl] -purin færdig.
EKSEMPEL 2 9-(4-Acetoxy-3 -acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin 10 En suspension af 0,36 g (1,0 millimol) 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethyl-but-l-yl)-2-amino-6-chlorpurin og 30 mg 10%'s palladium/kul i 10 ml 400 mM ammoniumformiatholdigt methanol blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 30 minutter. Blandingen fik lov at afkøle og blev filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet. Remanensen blev 15 optaget i vand og opløsningen ekstraheret to gange med chloroform. De organiske faser blev sammenhældt og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved man fik 0,29 g (90%) 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl) -2-aminopurin. Omkrystallisation af ethylacetat-hexan gav 0,25 g (78%) hvide skinnende plader, smelte-20 punkt 102-104°C.
UV-Spektrum (methanol): λ = 222 (27.500), 244 (4.890) og 309 (7.160) nm.
IR-Spektrum (KBr): i/ - 3340, 3170, 1745, 1730, 1660, 1615 og max 1580 cm‘l.
25 %-NMR-Spektrum (CDCl3): S (ppm) = 1,90-2,05 (3H, m, 2'-H og 3'-H), 2,07 (6H, s, 2xCH3), 4,15 (4H, d, J=5,2Hz, 2x4'-H), 4,21 (2H, t, J-7,2Hz, l'-H), 5,16 (2H, bred s, 2-NH2), 7,79 (IH, s, 8-H) og 8,70 (IH, s, 6-H).
Analyse:
Beregnet for ^4^9^5^41 C 52,33 H 5,96 N 21,79.
Fundet: C 52,10 H 6,00 N 21,49.
DK 167019 B1 15 EKSEMPEL 3 5 2-Amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin
Til en suspension af 4,86 g (13,7 millimol) 9-(4-acetoxy-3-acetoxy-methylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurin i 140 ml ammoniumformiatholdigt methanol (400 mM) blev sat 0,4 g 10%'s palladium/kul, og blandingen blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 40 minutter. Efter 10 afkøling blev opløsningen filtreret og opløsningsmidlet fjernet.
Remanensen blev optaget i vand og ekstraheret med 100 ral og 50 ml chloroform. De organiske faser blev sammenhældt og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Remanensen blev opløst i methanol, der var mættet med ammoniak ved 0°C (150 ml), og opløs-15 ningen blev omrørt i 20 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet og rema-! nensen suspenderet i 20 ml chloroform og filtreret. Det faste stof blev omkrystalliseret af isopropanol-vand, og en yderligere omkrystallisation af ethanol blev udført på forbindelsen fra moderluden (i alt 2,71 g, 83%).
20 EKSEMPEL 4 9 - (4 - Ace toxy - 3 -hydroxyme thylbut - l-yl)-2 - aminopur in
Til en opløsning af 0,48 g (1,5 millimol) 9-(4-acetoxy-3-acetoxy- methylbut-l-yl)-2-aminopurin i 9 ml methanol blev sat 14 mg (0,1 millimol) vandfrit kaliumcarbonat, og opløsningen blev omrørt i 20 25 minutter. 2 dråber iseddike blev tilsat, opløsningen blev filtreret og opløsningsmidlet fjernet. Remanensen blev renset ved søjlechroma-tografi på silicagel under eluering med chloroform-methanol (15:1, 10:1), hvorved man fik 124 mg (30%) 9-(4-acetoxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-2- aminopurin som et hvidt krystallinsk stof, smeltepunkt 166-.30 168°C.
i DK 167019 B1 16 IR-Spektrum (KBr): i/ = 3440, 3220, 1720, 1650, 1615 og 1580 cm'1.
max 1H-NMR-Spektrum [(CD3)2S0]: S (ppm) =1,68 (IH, m, 3'-H), 1,82 (2H, m, 2'-H), 1,98 (3H, s, CH3), 3,41 (2H, t, J=4,8Hz, D2-udskiftning giver d, CH2OH), 3,9-4,05 (2H, AB del af ABX, 1^=10,9Hz og 5 JA2TJBX=5,8Hz’ CH2oc°)> 4>12 (2H> ,2Hz, l'-H), 4,62 (IH, t, J=5,0Hz, D20-udskiftelig, OH), 6,44 (2H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 8,07 (IH, s, 8-H) og 8,56 (IH, s, 6-H).
M+:
Beregnet for ci2Hi7N5°3: C 279,1331.
10 Fundet: C 279,1326.
EKSEMPEL 5 2-Amino-9-(3-hydroxymethyl-4-methoxycarbonyloxybut-1-y1)purin
Til en suspension af 237 mg (1,0 millimol) 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin i 3 ml tørt tetrahydrofuran blev sat 15 0,21 g (1,1 millimol) p-toluensulfonsyre-monohydrat og 0,53 ml (4,0 millimol) tetramethylorthocarbonat, og blandingen blev omrørt i 100 minutter. 0,8 ml vand blev tilsat, og efter yderligere 15 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret ved tilsætning af vandigt natriumhydrogencarbonat. Opløsningsmidlet blev fjernet og remanensen 20 ekstraheret med chloroform-methanol (3:1). Opløsningsmidlet blev fjernet og remanensen renset ved søjlechromatografi på silicagel imder eluering med chloroform-methanol (10:1), hvorved man fik 65 mg (22%) 2-amino-9-(3-hydroxymethyl-4-methoxycarbonyloxybut-l-yl)purin, som man fik som et hvidt krystallinsk fast stof efter triturering med 25 ethylacetat, smeltepunkt 129-132°C.
IR-Spektrum (KBr): v = 3440, 3220, 1745, 1650, 1615 og 1580 cm'1.
^-NMR-Spektrum [(CD3)2SO]: 8 (ppm) - 1,73 (IH, m, 3'-H), 1,81 (2H, m, 2'-H), 3,41 (2H, t, J=5,lHz, D20-udskiftning giver d, Cff20H), 3,68 (3H, s, CH3), 4,0-4,2 (4H, m, CH20C0 og l'-H), 4,65 (IH, t, J=5,2Hz, DK 167019 B1 17 D20-udskiftelig, OH), 6,44 (2H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 8,06 (IH, s, 8-H) og 8,55 (IH, s, 6-H).
M+:
Beregnet for ^2Ηΐ7Ν5θ4: 295,1280.
5 Fundet: 295,1286.
EKSEMPEL 6 2-Amino-9-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl]puf in
Til en suspension af 240 mg (1,0 millimol) 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin i 3 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev sat 210 10 mg (1,1 millimol) p-toluensulfonsyre-monohydrat og 0,62 ml (5,0 millimol) 2,2-dimethoxypropan, og opløsningen blev omrørt i 30 minutter. 110 mg (0,8 millimol) kaliumcarbonat blev tilsat og opløsningen omrørt i yderligere 30 minutter. 10 ml vand blev tilsat og opløsningen ekstraheret tre gange med hver gang 8 ml chloroform. De orga-15 niske faser blev sammenhældt og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Triturering med toluen-ether gav 262 mg (94%) 2-amino-9-[2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl]purin i form af et hvidt krystallinsk fast stof, som blev omkrystalliseret af ethylacetat-hexan, hvorved man fik 216 mg (78%) , smeltepunkt 118-20 120°C.
UV-Spektrum (methanol): = 221 (27.200), 244 (4.920) og 308 (7.130) nm.
IR-Spektrum (KBr): v = 3450, 3140, 1635, 1615, 1580 og 1435 cm"1.
1H-NMR-Spektrum [(CD3)2SO]: S (ppm) *= 1,26 (3H, s, CH3), 1,33 (3H, s, 25 CH3), 1,58 (IH, m, 3'-H), 1,74 (2H, q, J=7,lHz, 2'-H), 3,54 (2H, dd, J=ll,8Hz og 8,5Hz, 2xH ), 3,78 (2H, dd, J=ll,8Hz og 4,4Hz, 2xH ), ex eq 4,07 (2H, t, J=7,2Hz, l'-H), 6,46 (2H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 8,09 (IH, s, 8-H) og 8,56 (IH, s, 6-H).
Analyse:
Beregnet for C 56,30 H 6,91 N 25,25.
Fundet: C 56,09 H 6,91 N 24,88.
DK 167019 B1 18 EKSEMPEL 7 5 2-Amino-9- (4-propionyloxy-3-propionyloxymethylbut-l-yl)purin
En opløsning af 0,21 g (0,9 millimol) 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydr-oxymethylbut-l-yl)purin, 10 mg 4-dimethylaminopyridin og 0,64 ml (5,0 millimol) propionsyreanhydrid i 5 ml N,N-dimethylformamid blev omrørt 1 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet og remanensen fordelt 10 mellem vandigt natriumhydrogéncarbonat og chloroform. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og opløsningsmidlet fjernet. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi på silicagel under eluering med chloroform-methanol (20:1), hvorved man fik 160 mg (51%) 2 - amino -9-(4- prop ionyloxy- 3 -propionyloxymethylbut -1 -yl) pur in, som 15 efter omkrystallisation af ethylacetat-hexan gav 115 mg (37%), smeltepunkt 77,5-79°C.
UV-Spektrum (ethanol): λ = 222 (27.300), 244 (5.020) og 309
IQåX
(7.110) nm.
IR-Spektrum (KBr): «/ = 3390, 3210, 1735, 1650, 1605, 1580, 1525, 20 1475 og 1425 cm"·*-.
^H-MR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =1,14 (6H, t, J=7,6Hz, 2XCH3), 1,96 (3H, m, 2'-H og 3'-H), 2,34 (4H, q, J=7,6Hz, 2xCH_2CH3), 4>15 <4H- d> J=5,5Hz, 2xCH200C), 4,21 (2H,:t, J=7,0Hz, l'-H), 5,05 (2H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 7,77 (IH, s, 8-H) og 8,69 (IH, s, 6-H).
25 M+:
Beregnet for ^£^3^5^4: 349,1751.
Fundet: 349,1752.
EKSEMPEL 8 DK 167019 B1 19 9 - ( 3 -Hydroxymethyl-4-monomethoxytrityloxybut-1 -yl) -2-monomethoxy-tritylaminopurin og EKSEMPEL 9 5 9- (4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl) -2-monoraethoxytritylaminopurin
Til fen suspension af 2,37 g (10 millimol) 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin i 40 ml N,N-dimethylformamid indeholdende 30 mg 4-dimethylaminopyridin og 4,2 ml triethylamin blev sat en opløsning af 6,8 g (22 millimol) monomethoxytritylchlorid i 60 ml 10 Ν,Ν-dimethylformamid i løbet af 40 minutter. Opløsningen blev omrørt i yderligere 40 minutter, 1 ml methanol tilsat og opløsningsmidlet fjernet. Remanensen blev optaget i chloroform og vasket med vand og fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og opløsningsmidlet fjernet. Rema-15 nensen blev renset ved søjlechromatografi på silicagel under eluering med chloroform-methanol-blandinger (4:1 til 6:1).
Det først eluerede produkt var 9-(3-hydroxymethyl-4-monomethoxytri-tyloxybut-l-yl)-2-monomethoxytritylaminopurin, som blev yderligere renset på en anden silicagelkolonne under eluering med chloroform-20 methanol (40:1) og vundet i form af 3,34 g (43%) farveløst skum.
UV-Spektrum (ethanol): lmax = 227 (47.400) og 312 (6.450) nm.
IR-Spektrum (KBr): v = 3430, 1615, 1580, 1510, 1490 og 1415 cm-1.
1H-NMR-Spektrum [(CD3)2SO): δ (ppm) = 1,37 (2H, m, 2'-H), 1,49 (IH, m, 3'-H), 2,8-2,9 (2H, m, CH20C), 3,2-3,4 (2H, m, CH2OH), 3,64 (5H, 25 m, l'-H og 0CH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,40 (IH, t, J=5,0Hz, D20- udskiftelig, OH), 6,7-7,4 (28H, m, Ar-H), 7,46 (IH, s, D20-udskifte-lig, 2-NH), 7,88 (IH, s, 8-H) og 8,53 (IH, s, 6-H).
Analyse:
Beregnet for C5qH47N5°4: C 76,80 H6,06 N8,96.
Fundet: C 77,28 H 6,27 N 8,94.
DK 167019 B1 20
Det derefter eluerede produkt var 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-5 yl)-2-monomethoxytritylaminopurin, som blev vundet i form af 2,07 g (41%) hvidt krystallinsk fast stof efter triturering og filtrering af ether, smeltepunkt 181-183°C.
UV-Spektrum (ethanol): λ = 227 (36.000) og 312 (6.780) nm.
IR-Spektrum (KBr): v = 3390, 1615, 1580, 1525, 1510, 149D og 1420 10 cm' ^.
^H-NMR-Spektrum l(CD3)2SO]: S (ppm) = 1,30 (IH, m, 3'-H), 1,39 (2H, q, J=6,8Hz, 2'-H), 3,15-3,35 (4H, m, 2x4'-H), 3,70 (3H, s, 0CH3), 3,76 (2H, t, J=7,2Hz, l'-H), 4,33 (2H, t, J=5,lHz, D20-udskiftelig, 2xOH), 6,8-7,4 (14H, m, Ar-H), 7,52 (IH, s, D20-udskiftelig, 2-NH), 15 7,97 (IH, s, 8-H) og 8,52 (IH, s, 6-H),
Analyse:
Beregnet for C30h31N5O3: C 70,71 H 6,13 N 13,74.
Fundet: C 70,49 H 6,24 N 13,41.
EKSEMPEL 10 20 2-Amino-9- (4-butyryloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin
Til en opløsning af 0,70 g (0,9 millimol) 9-(3-hydroxymethyl-4-monomethoxytrityloxybut-l-yl)-2-monométhoxytritylaminopurin og 10 mg 4-dimethylaminopyridin i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev sat 0,29 ml (1,8 millimol) smørsyrearihydrid, og opløsningen blev omrørt i 15 25 minutter. 1 ml methanol blev tilsat og opløsningsmidlet fjernet.
Remanensen blev optaget i 9 ml 80%'s eddikesyre, og opløsningen blev omrørt ved 70°C i 30 minutter. 2 ml vand blev tilsat, og opløsningen blev ekstraheret to gange med hver gang 10 ml hexan. Den vandige fase blev tilbageholdt og opløsningsmidlet fjernet. Remanensen blev DK 167019 B1 21 fordelt mellem mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og chloroform, den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Remanensen blev renset ved søjlechro-matografi på silicagel under eluering med chloroform-methanol i for-5 holdet 16:1, hvorved man fik 188 mg (68%) 2-amino-9-(4-butyryloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin i form af et hvidt krystallinsk fast stof efter triturering med methanol, smeltepunkt 125-127°C.
UV-Spektrum (methanol): - 222 (27.600), 243 (4.830) og 308 (6.950) nm.
10 IR-Spektrum (KBr): v = 3190, 1730, 1640, 1620 og 1580 cnt"^.
1H-NMR-Spektrum [(CD3)2SO]: δ (ppm) = 0,85 (3H, t, J-7,4Hz, CH3), 1,50 (2H, sekstet, J=7,3Hz, CH2CH_2CH3), 1,68 (IH, m, 3'-H), 1,82 (2H, m, 2'-H), 2,23 (2H, t, J=7,4Hz, Cff2CH2CH3), 3,42 (2H, t, J=5,2Hz, D20-udskiftning giver d, <7ff2OH), 3,95-4,1 (2H, ABX, 15 J -11,0Hz, ^^Βχ=5,8Ηζ, CH200C), 4,12 (2H, t, J=7,3Hz, l'-H), 4,62 (IH, t, J=4,9Hz(, D20-udskiftelig, OH), 6,44 (2H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 8,06 (IH, s, 8-H) og 8,56 (IH, s, 6-H).
Analyse:
Beregnet for C 54,71 H 6,89 N 22,79.
20 Fundet: C 54,41 H 6,91 N 22,70.
EKSEMPEL 11 2-Amino-9-(4-benzoyloxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purin
Til en opløsning af 0,70 g (0,9 millimol) 9-(3-hydroxymethyl-4-mono-methoxytrityloxybut-l-yl)-2-monomethoxytritylaminopurin og 10 mg 25 4-dimethylaminopyridin i 5 ml N,N-dimethylformamid blev sat 0,61 g (2,7 millimol) benzoesyreanhydrid, og opløsningen blev omrørt i 1 time. 1 ml methanol blev tilsat og opløsningsmidlet fjernet. Remanensen blev optaget i 9 ml 80%'s eddikesyre og opløsningen omrørt ved 80°C i 20 minutter. 3 ml vand blev tilsat, og opløsningen blev eks-30 traheret to gange med hver gang 10 ml hexan. Den vandige fase blev DK 167019 B1 22 tilbageholdt og opløsningsmidlet fjernet. Remanensen blev fordelt mellem mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og chloroform, den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi på 5 silicagel under eluering med chloroform-methanol (14:1), hvorved man fik 235 mg (76¾) 2-amino-9-(4-benzoyloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-purin i form af et hvidt krystallinsk fast stof efter triturering med methanol, smeltepunkt 116-118eC.
UV-Spektrum (methanol): λ χ = 223 (36.700) og 309 (6.680) nm.
10 IR-Spektrum (KBr): i/ χ = 3320, 1710, 1610 og 1580 cm'^·.
^H-NMR-Spektrum [(CD3)2SO]: S (ppm) - 1,83 (IH, m, 3'-H), 1,93 (2H, q, J«7,lHz, 2'-H), 3,52 (2H, t, J=5,3Hz, D2O-udskiftning giver d, CH20E), 4,19 (2H, t, J~7,0Hz, l'-H), 4,2-4,3 (2H, ABX, J = 11,0Hz,
Ad JAX=JBX=5,6Hz’ CH200C>> 4>69 (1H> t. J=5,2Hz, D20-udskiftelig, OH), 15 6,43 (2H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 7,5-7,9 (5H, m, C6H5), 8,10 (IH, s, 8-H) og 8,55 (IH, s, 6-H).
Analyse:
Beregnet for (^^^503: C 59,81 H 5,61 N 20,52.
Fundet: C 59,20 H 5,63 N 20,82.
20 EKSEMPEL 12 2-Amino-9- (4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin-4' -phosphat
Til en isafkølet opløsning af 0,10 ml (1,1 millimol) phosphoroxy-chlorid i 2 ml pyridin blev i løbet af 15 minutter dryppet en opløsning af 0,78 g (1,0 millimol) 9-(3-hydroxymethyl-4-monomethoxytri-25 tyloxybut- l-yl)-2-monomethoxytritylaminopurin i 2 ml pyridin. Opløsningen blev omrørt i yderligere 5 minutter ved 0°C og derefter i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen blev dryppet til en opløsning af 0,5 g (6,0 millimol) natriumhydrogencarbonat i 7 ml vand. Opløsningsmidlet blev fjernet, remanensen optaget i 10 ml 80%'s 30 eddikesyre og opløsningen omrørt ved 70°C i 25 minutter. Opløsnings- DK 167019 61 23 midlet blev fjernet og remanensen optaget i vand og indstillet på pH-værdi 6 ved tilsætning af ammoniak. Opløsningen blev ekstraheret to gange med chloroform og opløsningsmidlet fjernet. Remanensen blev renset ved præparativ højtryksvæskechromatografi på en -omvendt 5 fase-^-Bondapack-søjle under eluering med 3% methanol i ammoniumace-tatpuffer (pH 4,5, 50 mM), hvorved man fik 85 mg (25%) 2-amino-9-(4-hydroxy-3- hydroxymethylbut-l-yl)purin-4'-phosphat i form af et hygroskopisk hvidt pulver.
UV-Spektrum (HoO): λ = 220, 241 og 303 nm.
*· max 10 IR-Spektrum (KBr): i/ = 3410, 1660, 1620 og 1580 cm*1.
1H-NMR-Spektrum [(CD3)2S0]: δ (ppm) - 1,57 (IH, m, 3'-H), 1,77 (2H, m, 2'-H), 3,37 (2H, d, J=4,4Hz, CH2°H), 3,77 (2H, t, J=5,6Hz, CH20P), 4,12 (2H, t, J=7,4Hz, l'-H), 6,48 (2H, s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 8,08 (IH, s, 8-H) og 8,54 (IH, s, 6-H).
15 Analyse:
Beregnet for C10H16N505P.0,5NH3.H20: C 34,94 H 5,72 N 22,41.
Fundet: C 35,53 H 5,93 N 22,24.
EKSEMPEL 13 2-Amino-9 -(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin-4':4"-phosphat 20 Til isafkølet opløsning af 93 μΐ (1,0 millimol) phosphoroxychlorid i' 2 ml pyridin blev i løbet af 45 minutter dryppet en opløsning af 0,46 g (0,9 millimol) 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-2-mono- ; methoxytritylaminopurin i 4 ml pyridin. Opløsningen blev omrørt i yderligere 20 minutter ved stuetemperatur og blev derefter dryppet 25 til en opløsning af 0,34 g (4,0 millimol) natriumhydrogencarbonat i 6 ml vand. Opløsningsmidlet blev fjernet, remanensen optaget i 9 ml 80%'s eddikesyre og opløsningen omrørt ved 70°C i 25 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet, og remanensen blev optaget i vand og indstillet på pH-værdi 6 ved tilsætning af ammoniak. Opløsningen blev 30 ekstraheret to gange med chloroform og opløsningsmidlet fjernet.
DK 167019 B1 24
Remanensen blev renset ved præparativ højtryksvæskechromatografi på en C^g-omvendt fase-/i-Bondapack-kolonne under eluering med 4% methanol i ammoniumacetatpuffer (pH 4,5, 50 mM), hvorved man fik 225 mg (75%) 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin-4':4"-phos-5 phat i form af et hvidt pulver.
UV-Spektrum (H20): λ = 220, 242 og 303 nm.
IR-Spektrum (KBr): i/ « 2900-3200 (bred), 1705, 1615 og 1580 cnT^-.
1H-NMR-Spektrum [(CD3)2SO]: S (ppm) = 1,63 ?(1H, m, 3'-H), 1,74 (2H, q, J=7,0Hz, 2'-H), 3,80 (2H, q, J=9,2Hz, 2xH ), 3,98 (2H, jidd,
cL3C
10 J-14,3, 10,9 og 3,5Hz, 2xH ), 4,08 (2H, t, J=7,lHz, l'-H), 6,51 (2H, eq s, D20-udskiftelig, 2-NH2), 8,10 (IH, s, 8-H) og 8,56 (IH, s, 6-H).
Analyse:
Beregnet for C^qH^^N5O4P.0,3NH3.1,5H2O: C 36,25 Η 5,45 N 22,40.
15 Fundet: C 36,41 H 5,18 N 22,38.
DK 167019 B1 25
BIOLOGISKE DATA
Xanthin-oxidasekatalyseret oxidation af 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hy-droxymethylbut-1-yl)purin
Til en vandig opløsning af 0,7 ml (0,5 mM) 2-amino-9-(4-hydroxy-3-5 hydroxymethylbut-l-yl)purin (pH 7) blev sat 20 μΐ (0,4 enhed) bovin mælkexanthin-oxidase. Opløst atmosfærisk oxygen fik lov at virke som elektronacceptor, og ændringer i UV-spektret blev målt. Efter 4 minutters forløb var der indtrådt 25%'s omdannelse, og efter 2,5 timer var omdannelsen i det væsentlige færdig. Oxidationsproduktet 10 blev identificeret som 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yL)guanin ved sit UV-spektrum og sin HPLC-retentionstid.
(Inkubering af 9 - (4 - hydroxy- 3 -hydroxyme thy lbut -1 -y 1) guanin med xan-thin-oxidase under identiske betingelser resulterede ikke i nogen ændring i løbet af en 2 timers periode.) 15 Oral absorption af 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin og 2-amino-9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)purin og deres omdannelse til 9- (4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin i mus
FREMGANGSMÅDE
2-Amino-9- (4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin, 2-amino-9- (4-20 acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)purin og 9-(4-hydroxy-3-hydroxyme- thylbut-l-yl)guanin· blev administreret med mavesonde (0,2 millimol/kg i 0,1 ml 1%'s carboxymethylcellulose) til Balb/C-hunmus med en vægt på 20 g, som havde sultet i 18 timer. Henholdsvis 15, 60 og 180 minutter senere blev der hver gang udtaget blod fra tre rous ved 25 cardialpunktur under anvendelse af hepariniserede sprøjter. Lige store alikvoter fra hvert tidspunkt blev sammenhældt, og der blev tilsat et lige stort volumen 16%'s trichloreddikesyre. Efter centrifugering ved 8500 g til fjernelse af udfældede proteiner blev 0,5 ml supernatant øjeblikkeligt sat til 0,1 ml mættet natriumhydrogencarbo-30 natopløsning, og den resulterende blanding blev analyseret ved HPLC eller opbevaret ved -20°C før analyse.
DK 167019 Bl 26
RESULTATER
Administreret forbindelse Koncentration af 9-(4-hydroxy-3- hydroxymethylbut-1-yl)guanin ^g/ml) i 5 blod på de angivne tidspunkter efter administration 15 min. 1 time 3 timer 10 ^9-(4-Hydroxy-3-hydr- 0,7 0,4 0,1 oxymethylbut-l-yl)-guanin
Forsøg > 1 2-Amino-9-(4-hydr- 3,0 2,2 0,3 15 oxy-3-hydroxymethyl-
Jput-l-yl)purin r9-(4-Hydroxy-3-hydr- 1,3 1,0 0,4 oxymethylbut-1 - y 1) -guanin 20 2-Amino-9-(4-hydr- 4,6 2,8 0,6
Forsøg< oxy-3-hydroxymethyl- 2 but-l-yl)purin 2-Amino-9-(4-acetoxy- 18,7 4,3' 0,3 3 - acetoxymethylbut-1 -25 yyl)purin ^-(4-Hydroxy-3-hydr- 1,4 1,1 0,5 oxyme thy lbu t -1 - y 1) guanin 2-Amino-9-(4-hydr- 4,8 4,6 —.1,2 30 oxy-3-hydroxymethyl- but-l-yl)purin
Forsøg^ 9-(4-Acetoxy-3-hydr- 12,9 5,1 0,3 3 \ oxymethylbut-l-yl) - 2-aminopurin 35 2-Amino-9-(3-hydr- 13,7 5,6 0,7 oxymethyl-4-methoxy-carbonyloxybut-l-yl)-purin 2-Amino-9-[2-(2,2-di- 8,4 2,8 0,8 40 methyl-1,3-dioxan-5- \£l)ethyl]purin DK 167019 B1 27
Administreret forbindelse Koncentration af 9-(4-hydroxy-3- hydroxymethylbut-l-yl)guanln (Mg/ml) i blod på de angivne tidspunkter efter 5 administration 15 min. 1 time 3 timer ^9-(4-Hydroxy-3-hydr- 1,1 0,9 0,4 10 oxymethylbut-1-yl)- guanin 2-Amino-9-(4-hydr- 3,5 4,0 0,8 oxy-3-hydroxymeth-ylbut-1-y1)purin 15 Forsøg^ 2-Amino-9-(4-propio- 20,0 6,6 “ 0,5 4 ] nyloxy-3-propionyl- oxyme thylbut-1 - y 1) -purin 2-Amino-9-(4-butyryloxy- 16,2 7,1 0,5 20 3-hydroxymethylbut-l- yl)purin 2-Amino-9-(4-benzoyl- 16,0 6,6 0,3 oxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)purin 25 ^9-(4-Hydroxy-3-hydr- 1,3 1,0 °>2 oxymethylbut-1-yl)-guanin 2-Amino-9-(4-hydr- 4,1 4,1 3 0 oxy - 3 -hydroxymethyl - but-l-yl)purin
Forsøg S
5 2-Amino-9-(4-hydroxy-3- 2,2 4,3 ^»3 hydroxymethylbut-1-y1)- 35 purin-4'-phosphat 2-Amino-9-(4-hydroxy-3- 0,2 0,2 0,7 hydroxymethylbut-1-yl)-purin-4': 4" -phosphat

Claims (8)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ og R2 betegner hydrogen, eller R^ og/eller R£ betegner en acylgruppe, hvorved gruppen R^O- og/eller 20 R2O- er en farmaceutisk tolerabel estergruppe.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ og R2 er knyttet sammen til dannelse af en gruppe «= 0, ^P(0)0H eller J!>C(C^ 2'alkyl)2» ^0(013)21 eller det ene af symbolerne R^ og R2 betegner phosphat, 25 og det andet betegner hydrogen. DK 167019 B1
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 2 - amino -9-(4- hydroxy- 3 -hy dr oxyme thy lbut -1 - y 1) pur in, 2-amino-9-(4-acetoxy-3-hydroxymethylbut-1-y1)purin, 5 2-amino-9- (3-hydroxymethyl-4-methoxycarbonyloxybut-l-yl)purin, 2-amino-9- [2- (2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-5-yl)ethyl]purin, 2. amino - 9 - (4 -propionyloxy- 3 - prop ionyloxymethylbut -1 - y 1) pur in, 2. amino -9-( 4 -butyry loxy - 3 - hy dr oxyme thy lbut - l-yl)purin, 2. amino - 9 - (4 -benzoyloxy - 3 -hydroxyme thy lbut -1 - y 1) pur in, 10 2 - amino -9-(4- hydroxy - 3 -hydroxyme thy lbut -1 - y 1) pur in - 4' - pho spha t, 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-y1)purin-4': 4 " -phosphat, og farmaceutisk tolerable salte deraf. 5. 2-amino-9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)purin eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
  4. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den i krav 1 definerede almene formel I, kendetegnet ved, at a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor og R£ er hydrogen, en forbindelse med formlen II nh2 20 (CH_). II I z Cf X° 1, Λ 1 CH-a CH, hydrolyseres, 33 b) til fremstilling af forbindelser I, hvor R^ og R2 betegner acyl eller er knyttet sammen til dannelse af en cyclisk carbonatgruppe, en forbindelse med den almene formel VIII DK 167019 B1 <“xi I m2 (CH,), k4och2 - ch - ch2or5 hvor R4 og R5 betegner ens eller forskellige acylgrupper, eller R4 og R5 er knyttet sammen til dannelse af en cyclisk carbonatgruppe, reduceres; eller 5 c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor det ene af symbolerne R^ og R2 betegner phosphat, eller Rj_ og R2 tilsammen danner en cyclisk phosphatgruppe, en forbindelse med den almene formel XIII ftl - i jCH2? 2 XIII RtjOCH^— CH-CH2ORfi 10 hvor R7 betegner en beskyttelsesgruppe, og Rg og R9 betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, med den begrænsning, at det ene af symbolerne Rg og R9 betegner hydrogen, phosphoryleres, hvorefter produktet om nødvendigt afbeskyttes; og hvorefter der om ønsket udføres ét eller flere af nedenstående trin: 15 i) omdannelse af en gruppe R^ og/eller R2 til en anden gruppe R^ og/eller R2 ved acylering/deacylering, hydrolyse, acetalisering eller phosphat-/carbonatdannelse; ii) når produktet er et salt, dannelse af en fri base eller et andet salt deraf; DK 167019 B1 iii) når produktet er en base, dannelse af et syreadditionssalt deraf; og iv) når produktet indeholder en phosphatgruppe, dannelse af et salt deraf.
  5. 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med den i krav 1 definerede almene formel I sammen med et farmaceutisk tolerabelt bærestof.
  6. 8. Forbindelse med den i kravene 1-5 definerede almene formel I til 10 anvendelse som terapeutisk aktivstof.
  7. 9. Forbindelse med den i kravene 1-5 definerede almene formel I til anvendelse til behandling af virale infektioner hos mennesker eller dyr.
  8. 10. Anvendelse af en forbindelse med den i kravene 1-5 definerede 15 almene formel I til fremstilling af et medikament til anvendelse til behandling af virale infektioner.
DK424685A 1984-09-20 1985-09-18 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf DK167019B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8423833 1984-09-20
GB848423833A GB8423833D0 (en) 1984-09-20 1984-09-20 Compounds
GB8510331 1985-04-23
GB858510331A GB8510331D0 (en) 1985-04-23 1985-04-23 Compounds
GB858520618A GB8520618D0 (en) 1985-08-16 1985-08-16 Compounds
GB8520618 1985-08-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK424685D0 DK424685D0 (da) 1985-09-18
DK424685A DK424685A (da) 1986-03-21
DK167019B1 true DK167019B1 (da) 1993-08-16

Family

ID=27262464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK424685A DK167019B1 (da) 1984-09-20 1985-09-18 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0182024B1 (da)
JP (2) JPS6185388A (da)
KR (1) KR930006349B1 (da)
AT (1) AT389118B (da)
AU (1) AU589371B2 (da)
BG (1) BG61493B2 (da)
CA (1) CA1262899A (da)
CY (1) CY1747A (da)
CZ (1) CZ283721B6 (da)
DE (1) DE3582399D1 (da)
DK (1) DK167019B1 (da)
ES (1) ES8703876A1 (da)
FI (1) FI87564C (da)
GR (1) GR852272B (da)
HK (1) HK128693A (da)
HU (1) HU198934B (da)
IE (1) IE58141B1 (da)
MX (1) MX165116B (da)
MY (1) MY102473A (da)
NL (1) NL960006I1 (da)
NO (1) NO167572C (da)
NZ (1) NZ213528A (da)
PT (1) PT81160B (da)
WO (1) WO1987005604A1 (da)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8406538D0 (sv) * 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
GB8628826D0 (en) * 1986-12-02 1987-01-07 Beecham Group Plc Pharmaceutical products
ES2098219T3 (es) * 1987-08-01 1997-05-01 Beecham Group Plc Compuestos de purina y su preparacion.
US5175288A (en) * 1987-08-01 1992-12-29 Beecham Group P.L.C. Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof
GB8817270D0 (en) * 1988-07-20 1988-08-24 Beecham Group Plc Novel process
GB8817607D0 (en) * 1988-07-23 1988-09-01 Beecham Group Plc Novel process
GB8822236D0 (en) * 1988-09-21 1988-10-26 Beecham Group Plc Chemical process
CA2009109A1 (en) * 1989-02-02 1990-08-02 John Hannah Antiviral acyclonucleosides and acyclonucleotides
JPH02247191A (ja) * 1989-02-02 1990-10-02 Merck & Co Inc 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類
GB8904855D0 (en) * 1989-03-03 1989-04-12 Beecham Group Plc Pharmaceutical treatment
GB8922076D0 (en) * 1989-09-28 1989-11-15 Beecham Group Plc Novel process
GB9004647D0 (en) * 1990-03-01 1990-04-25 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9102127D0 (en) * 1991-01-31 1991-03-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9201961D0 (en) 1992-01-30 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9326177D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6124304A (en) * 1993-10-05 2000-09-26 Smithkline Beecham Plc Penciclovir for the treatment of zoster associated pain
IL111138A (en) * 1993-10-05 1997-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions comprising penciclovir and/or its bioprecursor and/or its derivatives for the treatment and prophylaxis of post-herpetic neuralgia
GB9323403D0 (en) * 1993-11-12 1994-01-05 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6683084B1 (en) 1993-11-12 2004-01-27 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections
GB9323404D0 (en) * 1993-11-12 1994-01-05 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9407698D0 (en) * 1994-04-19 1994-06-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
DE4420751A1 (de) * 1994-06-15 1995-12-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Lactamen
PL319485A1 (en) * 1994-10-05 1997-08-04 Chiroscience Ltd Purinic and guanic compounds as pnp inhibitors
GB9504497D0 (en) * 1995-03-07 1995-04-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9600847D0 (en) * 1996-01-16 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US7279483B2 (en) 1996-02-07 2007-10-09 Novartis Ag Famciclovir monohydrate
AU1601397A (en) * 1996-02-07 1997-08-28 Smithkline Beecham Plc Famciclovir monohydrate
ES2138535B1 (es) * 1996-07-20 2000-11-16 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la preparacion de los compuestos antivirales penciclovir y famciclovir.
GB9615276D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9615253D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
CA2251481A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-12 Junichi Yasuoka Purine derivatives having cyclopropane ring
GB9807116D0 (en) * 1998-04-02 1998-06-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
SI20022A (sl) * 1998-07-29 2000-02-29 Kemijski inštitut Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
WO2004018470A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof
DE602004014470D1 (de) 2003-01-14 2008-07-31 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
AU2006230269A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Novartis Ag Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application
GB2426247A (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Arrow Int Ltd Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
EP3337512A1 (en) 2015-08-17 2018-06-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A topical antiviral composition
CA3007063A1 (en) * 2015-12-08 2017-06-15 Retrophin, Inc. Cyclic phosphates and cyclic phosphoramidates for the treatment of neurologic disorders
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE33654T1 (de) * 1982-10-14 1988-05-15 Wellcome Found Antivirale purinderivate.
AU577303B2 (en) * 1983-08-18 1988-09-22 Novartis International Pharmaceutical Ltd 9-substituted-2-amino purines
EP0141927B1 (en) * 1983-08-18 1991-10-30 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives
EP0152316B1 (en) * 1984-01-26 1989-07-26 Merck & Co. Inc. Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0826021B2 (ja) 1996-03-13
AU4756085A (en) 1986-03-27
NO874764D0 (no) 1987-11-16
BG61493B2 (bg) 1997-09-30
DK424685A (da) 1986-03-21
CZ283721B6 (cs) 1998-06-17
NL960006I2 (nl) 1996-09-02
NO874764L (no) 1987-11-16
AU589371B2 (en) 1989-10-12
JPH0586792B2 (da) 1993-12-14
JPS6185388A (ja) 1986-04-30
HK128693A (en) 1993-11-26
IE58141B1 (en) 1993-07-14
FI87564C (fi) 1993-01-25
EP0182024B1 (en) 1991-04-03
FI87564B (fi) 1992-10-15
ES8703876A1 (es) 1987-03-01
NO167572B (no) 1991-08-12
HU198934B (en) 1989-12-28
GR852272B (da) 1986-01-21
IE852307L (en) 1986-03-20
CY1747A (en) 1994-06-03
DE3582399D1 (de) 1991-05-08
JPH0625241A (ja) 1994-02-01
WO1987005604A1 (en) 1987-09-24
NO167572C (no) 1991-11-20
MX165116B (es) 1992-10-27
NZ213528A (en) 1989-03-29
ES547128A0 (es) 1987-03-01
ATA904286A (de) 1989-03-15
NL960006I1 (nl) 1996-09-02
CA1262899A (en) 1989-11-14
FI875059A0 (fi) 1987-11-16
MY102473A (en) 1992-06-30
CS391591A3 (en) 1992-05-13
KR930006349B1 (ko) 1993-07-14
PT81160A (en) 1985-10-01
HUT47576A (en) 1989-03-28
DK424685D0 (da) 1985-09-18
PT81160B (pt) 1988-01-22
FI875059A (fi) 1987-11-16
AT389118B (de) 1989-10-25
EP0182024A3 (en) 1989-03-08
EP0182024A2 (en) 1986-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167019B1 (da) 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf
US4495190A (en) Derivatives of guanine for combating herpes virus infections
JP2543822B2 (ja) グアニン誘導体
US5246937A (en) Purine derivatives
JP3881165B2 (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
JPS61171481A (ja) 新規なプリン誘導体
DK166823B1 (da) Purinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt anvendelse af forbindelserne som farmaceutika
IE914171A1 (en) Pharmaceuticals
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
US4845084A (en) Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
US5250688A (en) Purine derivatives
EP0699679A1 (fr) Nouveaux composés tétrahydropyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0049144B1 (en) 5-fluoro uracil derivatives
JP3295149B2 (ja) ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
CA2043099A1 (en) Cyclobutane derivatives
JPS63135399A (ja) サイクリツクａｍｐ誘導体
JPH03173896A (ja) 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途
JPS5832882A (ja) ６−〔（ヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン−１−イル）メチレンアミノ〕ペニシラン酸の新規エステルおよびその製造法
HUT73971A (en) Heart failure remedy
DE69629188T2 (de) Verwendung von (r)-penciclovirtriphosphat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von viruserkrankungen
CA2219571A1 (fr) Nouvelles tetrahydropyrano[3,2-d]oxazolones sustituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH07118247A (ja) チアゾール酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00006, 940620

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00006, 940620

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1994 00006, 940620, EXPIRES: 20081210

PUP Patent expired