JPH0826021B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス活性を有する
化合物、その製法及びそれらを含む医薬組成物に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】式Ａ：化９の化合物９−（４−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンは
「シンセティック・コンミユニケーションズ（Ｓｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」，２
（６），３４５〜３５１（１９７２）に記載されている
がこの文献には製薬上の活性は何もこの化合物について
開示されていない。本発明者らは式（Ａ）の化合物が製
薬上の活性を有することを明らかにし且つこれらを公開
されたヨーロッパ特許出願第０１４１９２７号公報に開
示している。

【０００３】

【化９】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは有用な経
口吸収性を有しそして生体内で抗ウイルス活性を有する
式（Ａ）の化合物へ転換される式（Ａ）の化合物の類似
物を製造した。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】本発明によれば式
（Ｉ）、化１０（式中Ｒ₁ 及びＲ₂ はそれぞれ独立して
水素、アシル又はホスフェートであって、Ｒ₁ 及びＲ₂
の一つがアセチルであるときは他の一つはアセチルでは
なく、Ｒ₁ 又はＲ₂ の一つがホスフェートのときは他は
水素であり；又はＲ₁ 及びＲ₂ は一緒に結合して環状ア
セタール基、環状カーボネート基又は環状ホスフェート
基を形成する）の化合物又はその塩が提供される。

【０００６】

【化１０】

【０００７】Ｒ₁ およびＲ₂ に関するアシル基の例は基
Ｒ₁ Ｏ−又はＲ₂ Ｏ−が製薬上許容しうるエステル基例
えばカルボン酸エステル基であるものである。

【０００８】Ｒ₁ 及びＲ₂ に関する好適なアシル基はＲ
₃ ＣＯ−（式中Ｒ₃ はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ アル
コキシ又は置換されていてもよいアリールである）であ
る。

【０００９】本明細書で用いられる用語「アリール」は
フェニルを含みそれは任意にＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜
₆ アルコキシ又はハロゲン例えば弗素又は塩素から選ば
れる１個又は２個の基により置換されていてもよい。

【００１０】好ましくはＲ₃ はメチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ又はフェニルである。

【００１１】好適にはＲ₁ 及びＲ₂ が一緒に結合したと
きそれらは基 Ｃ＝Ｏ，＝Ｐ（Ｏ）ＯＨ又は＝Ｃ（Ｃ₁
〜₃ アルキル）₂ 例えば＝Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ を構成する。

【００１２】式（Ｉ）の化合物の好適な例はＲ₁ 又はＲ
₂ の一つが（ＨＯ）₂ −Ｐ（Ｏ）−であって他が水素で
ある化合物である。

【００１３】Ｒ₁ 又はＲ₂ の一つがアシル又はホスフェ
ート基である式（Ｉ）の化合物の場合化合物は２種の鏡
像異性体の型で存在する。本発明は単離された型の鏡像
異性体及びその混合物の両方を含む。

【００１４】本発明の化合物は結晶の形又は水和物とし
て存在しそして両者の型は本明細書で用いられる
「（Ｉ）の化合物」という表現により包含されることを
意図している。

【００１５】式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは製薬上
許容されるが製薬上許容されない塩も又本発明の範囲内
にある。それはこれらが製薬上許容しうる化合物の製造
の中間体として有用だからである。

【００１６】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩の
例は製薬上許容しうる酸例えば塩酸、オルト燐酸及び硫
酸により形成される酸付加塩である。

【００１７】式（Ｉ）の化合物がホスフェート基を含む
とき好適塩は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属
塩例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩
例えばカルシウム又はマグネシウム並びにアンモニウム
又は置換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例え
ばトリエチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例
えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンとのものを含む。

【００１８】式（Ｉ）の好適な化合物は以下のものを含
む。２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキ
シカルボニルオキシブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル）エチル〕プリン； ２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロ
ピオニルオキシメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′−ホスフェート； ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′：４″ホスフェート；
及びその製薬上許容しうる塩。

【００１９】本発明の化合物はヘルペスウイルス例えば
単純ヘルペス１型（ｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘ ｔｙ
ｐｅ １）、単純ヘルペス２型（ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍ
ｐｌｅｘ ｔｙｐｅ ２）及び水痘帯状ヘルペスウイル
ス（ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓｅ
ｓ）により生ずる感染の治療に極めて有用である。

【００２０】従ってまた本発明は活性な治療物質として
用いられそして特にウイルス感染の治療に用いられる式
（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。

【００２１】Ｒ₁ 及びＲ₂ がともに水素又はその塩であ
る式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）、化１１の化合物の
１，３−ジオキサン環を加水分解しそして次にもし必要
ならばこのようにして形成した式（Ｉ）の化合物を遊離
塩基又はその異なる塩へ転換することにより製造でき
る。

【００２２】

【化１１】

【００２３】好ましくは式（ＩＩ）の化合物の加水分解
は酸媒体好都合には水性塩酸中でおこなわれる。

【００２４】式（ＩＩ）の化合物はそれ自体式（Ｉ）の
化合物の例でありそして式（ＩＩＩ）、化１２の化合物
を還元することにより製造できる。還元は好ましくは触
媒上で木炭上パラジウムを用いて行なわれそして式
（Ｉ）の化合物への次の加水分解は好都合には反応生成
物の混合物について直接行なわれる。

【００２５】

【化１２】

【００２６】式（ＩＩＩ）の中間体化合物は式（Ｉ
Ｖ）、化１３の化合物を式（Ｖ）、化１４の化合物によ
り処理することにより製造できる。反応は無機塩基好ま
しくは炭酸カリウムの存在下不活性有機溶媒好ましくは
ジメチルホルムアミド中で行なわれる。

【００２７】

【化１３】

【００２８】

【化１４】

【００２９】式（ＩＶ）の化合物は式（ＶＩ）、化１５
の化合物を臭素化することによりそれ自体製造できる。
反応は好ましくは有機の非プロトン性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で四臭化炭素及びトリフェニルホスフ
ィンにより式（ＶＩ）の化合物を処理することにより行
なわれる。

【００３０】

【化１５】

【００３１】式（ＶＩ）の化合物はそれ自体アセトン又
はテトラヒドロフラン中で２，２−ジメトキシプロパン
及びｐ−トルエンスルホン酸により式（ＶＩＩ）、化１
６の化合物を処理することにより製造できる。

【００３２】

【化１６】

【００３３】Ｒ₁ 及びＲ₂ がアシル基であるか又は一緒
に結合して環状カーボネート基を形成する式（Ｉ）の化
合物は式（ＶＩＩＩ）、化１７（式中Ｒ₄ 及びＲ₅ は同
一又は異なるアシル基であるか又はＲ₄ 及びＲ₅ は一緒
に結合して環状カーボネート基を形成する）の化合物の
還元により製造できる。

【００３４】

【化１７】

【００３５】Ｒ₄ 及びＲ₅ に関する好適なアシル基は前
記で規定した基Ｒ₃ −Ｃ（Ｏ）−を含む。

【００３６】還元は好適には式（ＩＩＩ）の化合物の還
元について前述した条件で行なわれる。

【００３７】Ｒ₁ 及びＲ₂ がアシル基である式（Ｉ）の
化合物は従来行なわれている脱アシル化又は部分的脱ア
シル化方法によりＲ₁ 及び／又はＲ₂ が水素である式
（Ｉ）の化合物へ転換できる。例えばメタノール性アン
モニアによる反応が用いられて完全な脱アシル化を行な
ってＲ₁ 及びＲ₂ の両者が水素である式（Ｉ）の化を生
じさせる。温和な塩基例えば炭酸カリウムとの反応は部
分的脱アシル化をもたらしてＲ₁ 又はＲ₂ の一つが水素
であって他がアシル基である式（Ｉ）の化を生じさせ
る。

【００３８】式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（Ｘ）、化１
８（式中Ｒ₄ 及びＲ₅ は式（ＶＩＩＩ）で規定した通り
でありＺは脱離基例えばＣｌ，Ｂｒ又はＩ好ましくはＢ
ｒである）の化合物により前記の式（Ｖ）の化合物を処
理することにより製造できる。

【００３９】

【化１８】

【００４０】式（Ｖ）の化合物は周知の化合物である。

【００４１】Ｚが臭素である式（Ｘ）の化合物は好まし
くは有機の非プロトン性の溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中で四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンによっ
て処理することにより式（ＸＩ）、化１９の化合物を臭
素化することにより製造できる。

【００４２】

【化１９】

【００４３】ＺがＣｌ又はＩである式（Ｘ）の化合物は
同様な方法で製造できる。

【００４４】Ｒ₄ 及びＲ₅ が同一でしかもアシル基であ
る式（ＸＩ）の化合物は下記の反応式により製造でき
る。反応式Ｂ、化２０（式中Ｒ₆ は除去しうる保護基で
ある。）

【００４５】

【化２０】

【００４６】好適にはＲ₆ は加水分解又は水素化分解に
より除去しうる基である。

【００４７】好ましくはＲ₆ は水素化分解により除去し
うる基例えばベンジルである。この基は従来行なわれて
いる方法例えばパラジウム／炭素触媒の存在下水素を用
いて除去できる。

【００４８】Ｒ₅ 及びＲ₅ が一緒に結合して環状カーボ
ネート基を形成する式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩＩ）
（式中Ｒ₆ は前記同様である）の化合物とホスゲン又は
１，１′−カルボニルジイミダゾールとを反応させ次に
もし所望ならば保護基Ｒ₆ を除去することにより製造で
きる。反応は好適には０°〜５０℃好都合には常温の温
度で乾燥有機溶媒例えばピリジンで行なわれる。

【００４９】（ＨＯＣＨ₂ ）₂ ＣＨ（ＣＨ₂ ）ＯＲ₆
（ＸＩＩ）

【００５０】式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）
の化合物を製造する前記の方法は又公開されたヨーロッ
パ特許出願第０１４１９２７号公報に開示されている。

【００５１】Ｒ₁ 及び／又はＲ₂ がアシルである式
（Ｉ）の化合物は従来行なわれている方法によりＲ₁ 及
びＲ₂ が水素である式（Ｉ）の化合物をエステル化する
ことにより製造できる。もし必要ならばエステル化反応
の間−ＮＨ₂ 基そして任意に−ＯＲ₁ 又は−ＯＲ₂ 基の
一つは好適な保護基例えばトリチル又はモノメトキシト
リチルにより保護してもよい。この生成物は次に例えば
酸例えば酢酸による処理により脱保護基される。例えば
Ｒ₁ Ｏ−及び／又はＲ₂ Ｏ−がカルボン酸エステル基で
ある式（Ｉ）の化合物は脱水剤例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣＩ）の存在下（ａ）適切なカル
ボン酸塩化物又は（ｂ）適切なカルボン酸無水物又は
（ｃ）適切なカルボン酸と式（Ｉ）の化合物（任意に前
述の如く保護されていてもよい）との反応により製造で
きる。

【００５２】Ｒ₁ 及びＲ₂ が環状カーボネート基を形成
する式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物（Ｒ₁ 及びＲ
₂ が水素でありそしてＮＨ₂ 基が保護されていてもよ
い）とホスゲン又は１，１−カルボジニルジイミダゾー
ルとを反応させ次にもし必要ならば生成物を脱保護基す
ることにより製造できる。ＮＨ₂ 基に対する好適な保護
基は前述の如くトリチル及びモノメトキシトリチルを含
む。反応は好適には０°〜５０℃好都合には常温の温度
で乾燥有機溶媒例えばピリジン中で行なわれる。

【００５３】Ｒ₁ 又はＲ₂ の一つがホスフェートである
か又はＲ₁ 及びＲ₂ が一緒になって環状ホスフェートを
形成する式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）、化２１
（式中Ｒ₇ は保護基でありそしてＲ₈ 及びＲ₉ は水素又
はＲ₈ 或いはＲ₉ の一つが水素のとき保護基である）の
化合物をホスホリル化剤により処理しそして次にもし所
望ならば得られた生成物を脱保護することにより製造で
きる。Ｒ₈ 及びＲ₉ がともに水素のとき環状ホスフェー
ト化合物が生成される。Ｒ₇ 及びＲ₈ 又はＲ₉ に対する
好適な保護基はトリチル又はモノメトキシトリチルであ
る。得られた生成物の脱保護基は次に酸例えば酢酸によ
る処理により行なわれる。

【００５４】

【化２１】

【００５５】好適なホスホリル化剤は任意には塩基例え
ばピリジンの存在下のオキシ塩化燐である。

【００５６】さらにＲ₈ 又はＲ₉ の一つが保護基のとき
Ｒ₁ 又はＲ₂ の一つがホスフェートである式（Ｉ）の化
合物を製造するためにシアノエチル燐酸がホスホリン化
剤として使用できる。

【００５７】シアノ燐酸による処理後の反応生成物は水
性アンモニアにより処理されそれは最終生成物としてホ
スフェートエステルのアンモニウム塩を生ずる。

【００５８】式（ＸＩＩＩ）の化合物は例えばトリチル
又はモノメトキシトリチルハロゲン化物例えば塩化モノ
メトキシトリチルとの反応によりＲ₁ 及びＲ₂ が水素で
ある式（Ｉ）の化合物の保護により製造できる。

【００５９】又Ｒ₁ 及びＲ₂ が一緒に結合して環状ホス
フェートを形成する式（Ｉ）の化合物は例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを用いるモノホスフェートの環
化によりＲ₁ 又はＲ₂ の一つがホスフェートでありそし
て他が水素である式（Ｉ）の化合物から製造できる。

【００６０】Ｒ₁ 又はＲ₂ の一つがアシルであって他が
水素であるか又はＲ₁ 及びＲ₂ が一緒になって環状アセ
タールを形成する式（Ｉ）の化合物はＲ₁ 及びＲ₂ が水
素である式（Ｉ）の化合物と式（ＸＩＶ）（式中Ｒ₁₀は
Ｃ₁ 〜₆ アルキルであり、Ｒ₁₁はＣ₁ 〜₆ アルキルであ
り、ｍは０，１または２でありそしてｎはｍ＋ｎが４に
等しいとき２，３又は４の整数である）の化合物とを反
応させそして次にもしｎが３又は４ならば生成物を加水
分解することにより製造できる。

【００６１】（Ｒ₁₀）m Ｃ（ＯＲ₁₁）n
（ＸＩＶ）

【００６２】Ｒ₁ 及びＲ₂ が環状アセタールである式
（Ｉ）の化合物が要求されるときｍが２でありｎが２で
ある式（ＸＩＶ）の化合物が用いられる。例えばｍが２
でありｎが２でありそしてＲ₁₀がメチルであるとき生成
物は前述の式（ＩＩ）の化合物である。反応は好適には
酸例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下不活性有機溶
媒例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で行なわれる。

【００６３】必要ならば次の加水分解段階は酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸の存在下好ましくは行なわれる水
性加水分解である。

【００６４】式（ＸＩＶ）の化合物は周知の化合物であ
るか又は周知の方法により周知の化合物から製造でき
る。

【００６５】式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩は医薬組成物に使用するため処方できる。従って本
発明の別の態様において製薬上許容しうる担体又は助剤
とともに式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
よりなる医薬組成物が提供される。

【００６６】ヒトに経口の経路により投与される組成物
はシロップ、錠剤またはカプセルの形にされよう。組成
物が錠剤の形のときこのような固体組成物を処方するの
に好適な任意の製薬担体が用いられ例えばステアリン酸
マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、米、小
麦粉及びチョークがある。組成物は又例えばゼラチンの
消化されうるカプセルの形にされて化合物を含み又はシ
ロップ、溶液又は懸濁液の形にできる。好適な液体の製
薬担体はエチルアルコール、グリセリン、生理食塩水及
び水を含みそれらに香料又は着色剤を加えてシロップを
形成させる。化合物は又注射用の滅菌液体担体とともに
提供できる。

【００６７】組成物はまた皮膚または眼への局所用とし
て処方できる。

【００６８】皮膚への局所用には組成物をクリーム、ロ
ーション又は軟膏の形にできる。これらの製剤は例えば
製剤学及び化粧品学の標準的を教科書例えばレオナード
・ヒル・ブックス（Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏ
ｋｓ）により出版されている「ハリーズ・コスメヂコロ
ジイ（Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇ
ｙ）」及び英国薬局方に記載されているような当業者に
周知の従来用いられている製剤である。

【００６９】眼へ適用する組成物は当業者に周知の従来
用いられている点眼組成物又は軟膏組成物である。

【００７０】好ましくは本発明の組成物は単位投与の形
又は患者が自分自身に対して単一の投与量で投与できる
他の形態である。好適な投与単位は活性成分を５０ｍｇ
〜１ｇ例えば１００〜５００ｍｇを含有できる。

【００７１】これら投与物は１日１〜４回又は一層普通
には１日２又は３回投与できる。化合物の有効な投与量
は一般に１日当たり１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重又は一
層普通には１日当り２．０〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内で
ある。

【００７２】毒性作用は前述の投与量では確認できなか
った。

【００７３】本発明の他の態様において有効且つ非毒性
の量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
動物へ投与することよりなるヒト又はヒト以外の動物の
ウイルス感染を治療する方法が提供される。

【００７４】

【実施例】下記の実施例により本発明を説明する。

【００７５】実施例１ ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン

【００７６】方法Ａ エタノール（１０ｍｌ）及びシクロヘキセン（２０ｍ
ｌ）中の２−アミノ−６−クロロ−９−〔２−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕
プリン（０．５４ｇ、１．７５ｍモル）の溶液へ木炭上
１０％パラジウム（４００ｍｇ）を加えそして溶液を７
時間還流した。触媒（２００ｍｇ）をさらに加えそして
溶液を１晩還流した。溶液を濾過しそしてメタノールに
より洗った。濾液に塩酸（５Ｍ、０．３ｍｌ）及び水
（０．７ｍｌ）を加えそして溶液を室温で３０分間攪拌
した。溶液を水性重炭酸ナトリウムの添加により中和し
そして溶媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノー
ル（５：１、４：１）により溶離するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィにより精製して結晶性固体（１５０
ｍｇ、３６％）（融点１５６〜１５８℃）として２−ア
ミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブ
ト−１−イル）プリンを得た。

【００７７】λｍａｘ（Ｈ₂ Ｏ）２４２及び３０３ｎ
ｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３３２０，３２１０，１６４
０，１６１０，１５８０，及び１４３０cm^-1；δＨ
〔（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ〕１．４７（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ）、１．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，２′−
Ｈ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ，２×４′−Ｈ）、
４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，１′−Ｈ）、４．
４２（２Ｈ，ｔ、Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，２×
ＯＨ）、６．４５（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，２−Ｎ
Ｈ₂ ），８．０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５６
（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，５０．６１；
Ｈ，６．４５；Ｎ，２９．６２％・Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅ Ｏ₂ と
してＣ，５０．６２；Ｈ，６．３７；Ｎ，２９．５２
％）。

【００７８】方法Ｂ（別の還元反応） メタノール（４００ｍＭ，３ｍｌ）中のアンモニウムホ
ルメートの溶液に２−アミノ−６−クロロ−９−〔２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
エチル〕プリン（９０ｍｇ，０．３ｍモル）及び木炭上
１０％パラジウム（２８ｍｇ）を加えそして混合物を還
流下加熱した。１．５時間後２−アミノ−９−〔２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
エチル〕プリンへの還元は完了した。

【００７９】実施例２ ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン

【００８０】アンモニウムホルマート（４００ｍＭ）を
含むメタノール（１４０ｍｌ）中の９−（４−アセトキ
シ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミ
ノ−６−クロロプリン（４．８６ｇ，１３．７ｍモル）
の懸濁液へ木炭上１０％パラジウム（０．４ｇ）を加え
そして混合物を４０分間還流下加熱した。冷却後溶液を
濾過しそして溶媒を除去した。残渣を水に移しそしてク
ロロホルム（１００ｍｌ及び５０ｍｌ）により抽出し
た。有機層を合わせ乾燥（硫酸マクネシウム）し溶媒を
除去した。残渣を０℃でアンモニアにより飽和したメタ
ノール（１５０ｍｌ）に溶解しそして溶液を２０時間攪
拌した。溶媒を除去しそして残渣をクロロホルム（２０
ｍｌ）中に懸濁させそして濾過した。固体をイソプロパ
ノール・水により再結晶しそして第二の再結晶をエタノ
ールにより母液から行なった（合計２．７１ｇ，８３
％）。

【００８１】実施例３ ９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１
−イル）−２−アミノプリン

【００８２】メタノール（９ｍｌ）中の９−（４−アセ
トキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−
アミノプリン（０．４８ｇ，１．５ｍモル）の溶液に無
水炭酸カリウム（１４ｍｇ，０．１ｍモル）を加え溶液
を２０分間攪拌した。氷酢酸２滴を加え溶液を濾過し溶
媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノール（１
５：１，１０：１）により溶離するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィにより精製して白色の結晶状固体（１
２４ｍｇ，３０％）（融点１６６〜１６８°）として９
−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−
イル）−２−アミノプリンを得た。

【００８３】νｍａｘ（ＫＢｒ）３４４０，３２２０，
１７２０，１６５０，１６１５，及び１５８０cm^-1；δ
Ｈ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ〕１．６８（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ），１．８２（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），１．９８（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．８Ｈ
ｚ，Ｄ₂ Ｏ交換はｄ，ＣＨ₂ ＯＨを生ずる，３．９−
４．０５（２Ｈ、ＡＢＸのＡＢ部分，Ｊ_AB１０．９Ｈｚ
及びＪ_AX＝Ｊ_BX５．８Ｈｚ，ＣＨ₂ ＯＣＯ），４．１２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，１′−Ｈ），４．６２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，ＯＨ），６．
４４（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂ ），８．
０７（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５６（１Ｈ，ｓ，
６−Ｈ）；観測Ｍ⁺ ，２７９．１３２６．Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₅
Ｏ₃ として２７９．１３３１）。

【００８４】実施例４ ２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキ
シカルボニルオキシブト−１−イル）プリン

【００８５】乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２
−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ルブト−１−イル）プリン（２３７ｍｇ，１．０ｍモ
ル）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物（０．
２１ｇ，１．１ｍモル）及びテトラメチルオルトカーボ
ネート（０．５３ｍｌ，４．０ｍモル）を加え混合物を
１００分間攪拌した。水（０．８ｍｌ）を加えそしてさ
らに１５分後に溶液を水性重炭酸ナトリウムの添加によ
り中和した。溶媒を除去しそして残渣をクロロホルム・
メタノール（３：１）により抽出した。溶媒を除去しそ
して残渣をクロロホルム・メタノール（１０：１）によ
り溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより
精製して２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４
−メトキシカルボニルオキシブト−１−イル）プリンが
得られそれは酢酸エチルによる研和後白色の結晶状固体
として得られた。（６５ｍｇ，２２％）（融点１２９〜
１３２°）。

【００８６】νｍａｘ（ＫＢｒ）３４４０，３２２０，
１７４５，１６５０，１６１５，及び１５８０cm^-1；δ
Ｈ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ〕１．７３（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ），１．８１（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），３．４１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交換はｄ，ＣＨ₂ ＯＨを
生ずる，３．６８（３Ｈ、ｓ，ＣＨ₃ ）４．０−４．２
（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＯＣＯ及び１′−Ｈ）４．６５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，ＯＨ），６．
４４（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂ ），８．
０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５５（１Ｈ，ｓ，
６−Ｈ）；（観測Ｍ⁺ ，２９５．１２８６．Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ
₅ Ｏ₄ として２９５．１２８０）。

【００８７】実施例５ ２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル）エチル〕プリン

【００８８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
中の２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン（２４０ｍｇ，１．０
ｍモル）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物
（２１０ｍｇ，１．１ｍモル）及び２，２−ジメトキシ
プロパン（０．６２ｍｌ，５．０ｍモル）を加え溶液を
３０分間攪拌した。炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８
ｍモル）を加え溶液をさらに３０分間攪拌した。水（１
０ｍｌ）を加えそして溶液をクロロホルム（３×８ｍ
ｌ）により抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マク
ネシウム）し溶媒を除去した。トルエン・エーテルによ
り研和すると白色の結晶状固体（２６２ｍｇ，９４％）
として２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕プリンが得ら
れそれを酢酸エチル・ヘキサンにより再結晶した。（２
１６ｍｇ，７８％）（融点１１８／１２０°）。

【００８９】λｍａｘ（ＭｅＯＨ）２２１（２７，２０
０），２４４（４，９２０），及び３０８（７，１３
０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３４５０，３１４０，１
６３５，１６１５，１５８０，及び１４３５cm^-1；δＨ
〔（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ〕１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），
１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），１．５８（１Ｈ，ｍ，
３′−Ｈ），１．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，２′
−Ｈ），３．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．８Ｈｚ及び
８．５Ｈｚ，２×Ｈ_ax），３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１
１．８Ｈｚ及び４．４Ｈｚ，２×Ｈ_eq），４．０７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，１′−Ｈ），６．４６（２Ｈ，
ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂ ），８．０９（１Ｈ，
ｓ，８−Ｈ），及び８．５６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；
（実測値；Ｃ；５６．０９；Ｈ，６．９１；Ｎ，２４．
８８％・Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅ Ｏ₂ としてＣ，５６．３０；Ｈ，
６．９１；Ｎ，２５．２５％）。

【００９０】実施例６ ２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロ
ピオニルオキシメチルブト−１−イル）プリン

【００９１】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン（０．２１ｇ，０．９
ｍモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及
び無水プロピオン酸（０．６４ｍｌ，５．０ｍモル）の
溶液を１６時間攪拌した。溶媒を除去し残渣を水性重炭
酸ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。有機層
を乾燥（硫酸マグネシウム）し溶媒を除去した。残渣を
クロロホルム・メタノール（２０：１）により溶離する
シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して２
−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピ
オニルオキシメチルブト−１−イル）プリン（１６０ｍ
ｇ，５１％）が得られそれを酢酸エチル・ヘキサンによ
り再結晶した。（１１５ｍｇ，３７％）（融点７７．５
〜７９°）。

【００９２】λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２２（２７，３０
０），２４４（５，０２０），及び３０９（７，１１
０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３３９０，３２１０，１
７３５，１６５０，１６０５，１５８０，１５２５，１
４７５，及び１４２５cm^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃ ）１．１
４（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ，２×ＣＨ₃ ），１．９６
（３Ｈ，ｍ，２′−Ｈ及び３′−Ｈ），２．３４（４
Ｈ，ｑ，Ｊ７．６Ｈｚ，２×ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），４．１５
（４Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ，２×ＣＨ₂ ＯＯＣ），４．
２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，１′−Ｈ），５．０５
（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂ ），７．７７
（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．６９（１Ｈ，ｓ，６−
Ｈ）；（観測Ｍ⁺ ３４６．１７５２．Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₅ Ｏ₄
として３４９．１７５１）。

【００９３】９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノメ
トキシトリチルオキシブト−１−イル）−２−モノメト
キシトリチルアミノプリン（実施例８）及び９−（４−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）−
２−モノメトキシトリチルアミノプリン（実施例９）

【００９４】４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）
及びトリエチルアミン（４．２ｍｌ）を含むＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の２−アミノ−９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）プリン（２．３７ｇ，１０ｍモル）の懸濁液にＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の塩化モノメ
トキシトリチル（６．８ｇ，２２ｍモル）の溶液を４０
分かけて加えた。溶液をさらに４０分間攪拌しメタノー
ル（１ｍｌ）を加えそして溶媒を除去した。残渣をクロ
ロホルムに移しそして水及び希釈水性重炭酸ナトリウム
により洗った。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し溶
媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノール混合物
（４０：１〜６：１）により溶離するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィにより精製した。

【００９５】溶離してきた第一の生成物は９−（３−ヒ
ドロキシメチル−４−モノメトキシトリチルオキシブト
−１−イル）−２−モノメトキシトリチルアミノプリン
であり、それはクロロホルム・メタノール（４０：１）
により溶離する第二のシリカゲルカラムによりさらに精
製しそして無色の泡（３．３４ｇ，４３％）として得ら
れた。

【００９６】λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２７（４７，４０
０），及び３１２（６，４５０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）３４３０，１６１５，１５８０，１５１０，１４９
０，及び１４１５cm^-1；δＨ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ〕１．
３７（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），１．４９（１Ｈ，ｍ，
３′−Ｈ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｏ
Ｃ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＯＨ），３．
６４（５Ｈ，ｍ，１′−Ｈ及びＯＣＨ₃ ），３．７３
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．
０Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，ＯＨ），６．７−７．４（２
８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交
換可能，２−ＮＨ），７．８８（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），
及び８．５３（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）：（実測値；Ｃ，７
７．２８；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．９４％．Ｃ₅₀Ｈ₄₇Ｎ
₅ Ｏ₄ としてＣ，７６．８０；Ｈ，６．０６；Ｎ，８．
９６％）。

【００９７】溶離してきた第二の生成物は９−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）−２
−モノメトキシトリチルアミノプリンであり、それはエ
ーテルによる研和及び濾過後白色の結晶状固体（２．０
７ｇ，４１％）（融点１８１〜１８３°）として得られ
た。

【００９８】λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２７（３６，００
０），及び３１２（６，７８０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）３３９０，１６１５，１５８０，１５２０，１５１
０，１４９０，及び１４２０cm^-1；δＨ〔（ＣＤ₃ ）₂
ＳＯ〕１．３０（１Ｈ，ｍ，３′−Ｈ），１．３９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ６．８Ｈｚ，２′−Ｈ），３．１５−３．３
５（４Ｈ，ｍ，２×４′−Ｈ），３．７０（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ₃ ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，１′
−Ｈ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交
換可能，２×ＯＨ），６．８−７．４（１４Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ−Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，２−
ＮＨ），７．９７（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５２
（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）：（実測値；Ｃ，７０．４９；
Ｈ，６．２４；Ｎ，１３．４１％．Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₅ Ｏ₃ と
してＣ，７０．７１；Ｈ，６．１３；Ｎ，１３，７４
％）。

【００９９】実施例９ ２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン

【０１００】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノメトキシト
リチルオキシブト−１−イル）−２−モノメトキシトリ
チルアミノプリン（０．７０ｇ，０．９ｍモル）及び４
−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液へ無水酪
酸（０．２９ｍｌ，１．８ｍモル）を加え溶液を１５分
間攪拌した。メタノール（１ｍｌ）を加えそして溶媒を
除去した。残渣を８０％酢酸（９ｍｌ）に移しそして溶
液を３０分間７０℃で攪拌した。水（２ｍｌ）を加えそ
して溶液をヘキサン（２×１０ｍｌ）により抽出した。
水性層を保持しそして溶媒を除去した。残渣を飽和水性
重炭酸ナトリウムとクロロホルムとの間に分配しそして
有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）しそして溶媒を除去
した。残渣をクロロホルム・メタノール（１６：１）に
より溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによ
り精製して２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３
−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリンが得られ、
それはメタノールによる研和後の白色結晶状固体として
得られた。（１８８ｍｇ，６８％）（融点１２５〜１２
７°）。

【０１０１】λｍａｘ（ＭｅＯＨ）２２２（２７，６０
０），２４３（４，８３０），及び３０８（６，９５
０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３１９０，１７３０，１
６４０，１６２０，及び１５８０cm^-1；δＨ〔（ＣＤ
₃ ）₂ ＳＯ〕０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，ＣＨ
₃ ），１．５０（２Ｈ，セクステット，Ｊ７．３Ｈｚ，
ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．６８（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ），１．８２（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），２．２３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），３．４
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交換はｄ，ＣＨ₂
ＯＨを生ずる，３．９５−４．１（２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ_AB
１１．０Ｈｚ，Ｊ_AX＝Ｊ_BX５．８Ｈｚ，ＣＨ₂ ＯＯ
Ｃ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，１′−
Ｈ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交換
可能，ＯＨ），６．４４（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換可能，
２−ＮＨ₂ ，８．０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．
５６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，５４．４
１；Ｈ，６．９１；Ｎ，２２．７０％．Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₅ Ｏ
₃ としてＣ，５４．７１；Ｈ，６．８９；Ｎ，２２．７
９％）。

【０１０２】実施例１０ ２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）プリン

【０１０３】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノメトキシト
リチルオキシブト−１−イル）−２−モノメトキシトリ
チルアミノプリン（０．７０ｇ，０．９ｍモル）及び４
−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液に無水安
息香酸（０．６１ｇ，２．７ｍモル）を加え溶液を１時
間攪拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え溶媒を除去し
た。残渣を８０％酢酸（９ｍｌ）に移しそして溶液を２
０分間８０℃で攪拌した。水（３ｍｌ）を加え溶液をヘ
キサン（２×１０ｍｌ）により抽出した。水性層を保持
し溶媒を除去した。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムと
クロロホルムとの間に分配し有機層を乾燥（硫酸マグネ
シウム）し溶媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタ
ノール（１４：１）により溶離するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィにより精製して２−アミノ−９−（４
−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−
イル）プリンが得られそれはメタノールによる研和後白
色の結晶状固体として得られた。（２３５ｍｇ，７６
％）（融点１１６〜１１８°）。

【０１０４】λｍａｘ（ＭｅＯＨ）２２３（３６，７０
０），及び３０９（６，６８０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）３３２０，１７１０，１６１０，及び１５８０c
m^-1；δＨ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ〕１．８３（１Ｈ，ｍ，
３′−Ｈ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，２′
−Ｈ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．３Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ交
換はｄ，ＣＨ₂ ＯＨを生ずる，４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
７．０Ｈｚ，１′−Ｈ），４．２−４．３（２Ｈ，ＡＢ
Ｘ，Ｊ_AB １１．０Ｈｚ，Ｊ_AX＝Ｊ_BX５．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ ＯＯＣ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂
Ｏ交換可能，ＯＨ），６．４３（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換
可能，２−ＮＨ₂ ），７．５−７．９（５Ｈ，、ｍ，Ｃ
₆ Ｈ₅ ），８．１０（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５
５（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，５９．２０；
Ｈ，５．６３；Ｎ，２０．８２％．Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₅ Ｏ₃ と
してＣ，５９．８１；Ｈ，５．６１；Ｎ，２０．５２
％）。

【０１０５】実施例１１ ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′−ホスフェート

【０１０６】ピリジン（２ｍｌ）中のオキシ塩化燐
（０．１０ｍｌ，１．１ｍモル）の氷***液にピリジン
（２ｍｌ）中の９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノ
メトキシトリチルオキシブト−１−イル）−２−モノメ
トキシトリチルアミノプリン（０．７８ｇ，１．０ｍモ
ル）の溶液を１５分かけて滴下した。溶液を０°で５分
間次に室温で３０分間攪拌した。溶液を水（７ｍｌ）中
の重炭酸ナトリウム（０．５ｇ，６．０ｍモル）の溶液
に滴下した。溶媒を除去しそして残渣を８０％酢酸（１
０ｍｌ）に移しそして溶液を２５分間７０℃で攪拌し
た。溶媒を除去し残渣を水に移しアンモニアの添加によ
りｐＨ６にした。溶液をクロロホルムにより２回抽出し
溶媒を除去した。残渣を酢酸アンモニウム中の３％メタ
ノール緩衝剤（ｐＨ４．５，５０ｍＭ）により溶離する
Ｃ₁₈逆相μ−ボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｃｋ）カラ
ムの高圧液体クロマトグラフィにより精製して吸湿性の
白色粉末（８５ｍｇ，２５％）として２−アミノ−９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルプト−１−イ
ル）プリン４′−ホスフェートを得た。

【０１０７】λｍａｘ（Ｈ₂ Ｏ）２２０，２４１，及び
３０３ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３４１０，１６６０，
１６２０，及び１５８０cm^-1；δＨ〔（ＣＤ₃ ）₂ Ｓ
Ｏ〕１．５７（１Ｈ，ｍ，３′−Ｈ），１．７７（２
Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．４Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ ＯＨ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ ＯＰ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈ
ｚ，１′−Ｈ），６．４８（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ交換可
能，２−ＮＨ₂ ），８．０８（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及
び８．５４（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，３
５．５３；Ｈ，５．９３；Ｎ，２２．２４％．Ｃ₁₀Ｈ₁₆
Ｎ₅ Ｏ₅ Ｐ_. ０．５ＮＨ₃ ．Ｈ₂ ＯとしてＣ，３４．９
４；Ｈ，５．７２；Ｎ，２２．４１％）。

【０１０８】実施例１２ ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′：４″−ホスフェート

【０１０９】ピリジン（２ｍｌ）中のオキシ塩化燐（９
３μｌ，１．０ｍモル）の氷***液にピリジン（４ｍ
ｌ）中の９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
ブト−１−イル）−２−モノメトキシトリチルアミノプ
リン（０．４６ｇ，０．９ｍモル）の溶液を４５分かけ
て滴下した。溶液を室温でさらに２０分間攪拌し次に水
（６ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（０．３４ｇ，４．０
ｍモル）の溶液へ滴下した。溶媒を除去しそして残渣を
８０％酢酸（９ｍｌ）に移しそして溶液を２５分間７０
℃で攪拌した。溶媒を除去し残渣を水に移しアンモニア
の添加によりｐＨ６にした。溶液をクロロホルムにより
２回抽出し溶媒を除去した。残渣を酢酸アンモニウム中
の４％メタノール緩衝剤（ｐＨ４．５，５０ｍＭ）によ
り溶離するＣ₁₈逆相μ−ボンダパックカラムの標品高圧
液体クロマトグラフィにより精製して白色の粉末（２２
５ｍｇ，７５％）として２−アミノ−９−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン
４′：４″−ホスフェートを得た。

【０１１０】λｍａｘ（Ｈ₂ Ｏ）２２０，２４２，及び
３０３ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）２９００−３２００
（ｂｒ），１７０５，１６１５，及び１５８０cm^-1；δ
Ｈ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ〕１．６３（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ），１．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ，２′−
Ｈ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ９．２Ｈｚ，２×Ｈａ
ｘ），３．９８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．３，１０．
９，及び３．５Ｈｚ，２×Ｈｅｑ），４．０８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，１′−Ｈ），６．５１（２Ｈ，ｓ，
Ｄ₂Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂ ），８．１０（１Ｈ，ｓ，
８−Ｈ），及び８．５６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測
値Ｃ，３６．４１；Ｈ，５．１８；Ｎ，２２．３８％．
Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₅ Ｏ₄ Ｐ_. ０．３ＮＨ₃ ．１．５Ｈ₂ Ｏとし
てＣ，３６．２５；Ｈ，５．４５；Ｎ，２２．４０
％）。

【０１１１】

【効果】生物学的データ ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリンのキサンチンオキシダーゼ
触媒化酸化

【０１１２】２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン（０．５ｍ
Ｍ，０．７ｍｌ；ｐＨ７）の水溶液にウシの乳のキサン
チンオキシダーゼ（２０μｌ，０．４単位）を加えた。
溶解した大気中の酸素を電子受容体として働くようにさ
せ紫外線スペクトルの変化を測定した。４分後２５％の
転換が生じ２．５時間後転換は殆ど完全であった。酸化
生成物はその紫外線スペクトル及びＨＰＬＯ保持時間に
より９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト
−１−イル）グアニンと確認された。

【０１１３】〔同じ条件下のキサンチンオキシダーゼに
よる９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト
−１−イル）グアニンのインキュベーションは２時間か
けても変化を生じなかった。〕

【０１１４】マウスにおける２−アミノ−９−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリ
ン及び２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−アセト
キシメチルブト−１−イル）プリンの経口吸収及び９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニンへのそれらの転換

【０１１５】方法 ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン、２−アミノ−９−（４−
アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）プ
リン及び９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
ブト−１−イル）グアニンを経口剤（１％カルボキシメ
チルセルロース０．１ｍｌ中の０．２ｍモル／ｋｇ）に
より２０ｇのメスのバルブ／Ｇマウス（１８時間絶食さ
せた）に投与した。１５分、６０分及び１８０分後、血
液をヘパリン化針を用いて心臓穿刺により各時点で３匹
のマウスから採取した。各時点の等しい量を集めそして
等容量の１６％トリクロロ酢酸を加えた。遠心分離
（８，５００ｇ）して沈澱した蛋白を除き０．５ｍｌの
上澄液を直ちに０．１ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液
へ加えそして得られた混合物を高速液体クロマトグラフ
ィにより分析するか又は分析前に−２０℃で貯蔵した。

【０１１６】結果を表１、表２、表３、表４に示す。

【０１１７】

【表１】 投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド 投与化合物 ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ ル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ） １５分 １時間 ３時間 試験１ ９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン ０．７ ０．４ ０．１ ２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロ キシメチルブト−１−イ ル）プリン ３．０ ２．２ ０．３ 試験２ ９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン １．３ １．０ ０．４ ２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロ キシメチルブト−１−イ ル）プリン ４．６ ２．８ ０．６

【０１１８】

【表２】 投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド 投与化合物 ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ ル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ） １５分 １時間 ３時間 試験３ ９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン １．４ １．１ ０．５ ２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロ キシメチルブト−１−イ ル）プリン ４．８ ４．６ １．２ ９−（４−アセトキシ− ３−ヒドロキシメチルブ ト−１−イル）−２−ア ミノプリン １２．９ ５．１ ０．３ ２−アミノ−９−（３− ヒドロキシメチル−４− メトキシカルボニルオキ シブト−１−イル）プリ ン １３．７ ５．６ ０．７ ２−アミノ−９−〔２− （２，２−ジメチル− １，３−ジオキサン−５ −イル）エチル〕プリン ８．４ ２．８ ０．８

【０１１９】

【表３】 投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド 投与化合物 ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ ル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ） １５分 １時間 ３時間 試験４ ９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン １．１ ０．９ ０．４ ２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロ キシメチルブト−１−イ ル）プリン ３．５ ４．０ ０．８ ２−アミノ−９−（４− プロピオニルオキシ−３ −プロピオニルオキシメ チルブト−１−イル）プ リン ２０．０ ６．６ ０．５ ２−アミノ−９−（４− ブチリルオキシ−３−ヒ ドロキシメチルブト−１ −イル）プリン １６．２ ７．１ ０．５

【０１２０】

【表４】 投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド 投与化合物 ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ ル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ） １５分 １時間 ３時間 試験５ ２−アミノ−９−（４− ベンゾイルオキシ−３− ヒドロキシメチルブト− １−イル）プリン １６．０ ６．６ ０．３ ９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン １．３ １．０ ０．２ ２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロ キシメチルブト−１−イ ル）プリン ４．１ ４．１ １．４ ２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロ キシメチルブト−１−イ ル）プリン４′−ホスフ エート ２．２ ４．３ １．３ ２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロ キシメチルブト−１−イ ル）プリン４′：４″− ホスフェート ０．２ ０．２ ０．７

【０１２１】表１〜４に記載の如く、本発明の化合物が
マウスに経口投与された時の一定量の薬の生理学的効果
即ちバイオアベイラビリティは、１５分、１時間または
３時間後において、９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）グアニンの均等量投与後の
バイオアベイラビリティに比べて約３〜１８倍すぐれて
いる。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）、化１ 【化１】 （式中Ｒ₁ 及びＲ₂ はそれぞれ独立して水素、アシル又
   はホスフェートであって、Ｒ₁ 及びＲ₂ の一つがアセチ
   ルであるときは他の一つはアセチルではなく、Ｒ₁ 及び
   Ｒ₂ の一つがホスフェートであるときは他の一つは水素
   であり；又はＲ₁及びＲ₂ は一緒に結合して環状アセタ
   ール基：環状カーボネート基又は環状ホスフェート基を
   形成する）の化合物又はその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ 及びＲ₂ が水素である特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ 及び／又はＲ₂ がアシル基であっ
   て、基Ｒ₁ Ｏ−及び／又はＲ₂ Ｏ−が製薬上許容しうる
   エステル基である特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 アシル基Ｒ₁ 及び／又はＲ₂ が基Ｒ₃ Ｃ
   Ｏ−（式中Ｒ₃ はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ アルコキ
   シ又は置換されていてもよいアリールである）である特
   許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ₁ 及びＲ₂ が一緒に結合して基＝Ｃ＝
   Ｏ、＝Ｐ（Ｏ）ＯＨ又は＝Ｃ（Ｃ₁ 〜₃ アルキル）₂ を
   形成する特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ 及びＲ₂ が＝Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ 基とし
   て一緒に結合された特許請求の範囲第（５）項記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁ 又はＲ₂ の一つがホスフェートであ
   りそして他が水素である特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３
   −ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメ
   チルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキ
   シカルボニルオキシブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−１，３−
   ジオキサン−５−イル）エチル〕プリン； ２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロ
   ピオニルオキシメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキ
   シメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロ
   キシメチルブト−１−イル）プリン； ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
   チルブト−１−イル）プリン４′−ホスフェート； ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
   チルブト−１−イル）プリン４′：４″ホスフェート；
   及び その製薬上許容し得る塩、から選ばれる特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。
9. 【請求項９】 式（Ｉ）、化２ 【化２】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ はそれぞれ水素である）の化合物
   又はその塩を製造する方法であり、 式（ＩＩ）、化３、 【化３】 の化合物又はその塩を加水分解し、次にもし所望なら
   ば、 （ｉ）生成物が塩のとき遊離塩基又はその異なった塩を
   形成するか、又は （ｉｉ）生成物が遊離塩基のときその酸付加塩を形成し
   てもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物又はその塩
   を製造する方法。
10. 【請求項１０】 式（Ｉ）、化４ 【化４】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ はそれぞれアシルであって、Ｒ₁
    及びＲ₂ の一つがアセチルであるときは他の一つはアセ
    チルではなく、又はＲ₁ 及びＲ₂ は一緒に結合して環状
    カーボネート基を形成する）の化合物又はその塩を製造
    する方法であり、式（ＶＩＩＩ）、化５ 【化５】 （式中Ｒ₄ 及びＲ₅ は同一又は異なるアシル基であるか
    又はＲ₄ 及びＲ₅ は一緒に結合して環状カーボネート基
    を形成する）の化合物を還元し、 次にもし所望ならば、 （ｉ）生成物が塩のとき遊離塩基又はその異なった塩を
    形成するか、又は （ｉｉ）生成物が遊離塩基のときその酸付加塩を形成し
    てもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物又はその塩
    を製造する方法。
11. 【請求項１１】 式（Ｉ）、化６ 【化６】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ の一つがホスフェートであり他の
    一つは水素であり；又はＲ₁ 及びＲ₂ は一緒になって環
    状ホスフェートを形成する）の化合物又はその塩を製造
    する方法であり、 式（ＸＩＩＩ）、化７ 【化７】 （式中Ｒ₇ は保護基でありそしてＲ₈ 及びＲ₉ は水素で
    あるか又はＲ₈ 又はＲ₉の一つが水素のとき保護基であ
    る）の化合物をホスホリル化し、保護基があればこれを
    除去し、次にもし所望ならば、 （ｉ）生成物が塩のとき遊離塩基又はその異なった塩を
    形成するか、 （ｉｉ）生成物が遊離塩基のときその酸付加塩を形成す
    るか、又は （ｉｉｉ）生成物がホスフェート基を含むときその塩を
    形成するかのいずれか一種以上を行なってもよいことを
    特徴とする式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する方
    法。
12. 【請求項１２】 式（Ｉ）、化８ 【化８】 （式中Ｒ₁ 及びＲ₂ はそれぞれ独立して水素、アシル又
    はホスフェートであって、Ｒ₁ 及びＲ₂ の一つがアセチ
    ルであるときは他の一つはアセチルではなく、Ｒ₁ 及び
    Ｒ₂ の一つがホスフェートであるときは他の一つは水素
    であり；又はＲ₁及びＲ₂ は一緒に結合して環状アセタ
    ール基：環状カーボネート基又は環状ホスフェート基を
    形成する）の化合物又はその製薬上許容し得る塩及び製
    薬上許容し得る担体からなるヒト又はヒト以外の動物の
    ヘルペスウイルス感染の治療に使用する医薬組成物。
13. 【請求項１３】 ヘルペスウイルス感染が単純ヘルペス
    １型である特許請求の範囲第３項記載の組成物。
14. 【請求項１４】 ヘルペスウイルス感染が単純ヘルペス
    ２型である特許請求の範囲第３項記載の組成物。
15. 【請求項１５】 ヘルペスウイルス感染が水痘帯状のヘ
    ルペスウイルスである特許請求の範囲第３項記載の組成
    物。
16. 【請求項１６】 経口投与に適する特許請求の範囲第１
    ２項〜１５項のいずれか一つの項記載の組成物。