DK166415B1 - Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet - Google Patents
Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK166415B1 DK166415B1 DK631188A DK631188A DK166415B1 DK 166415 B1 DK166415 B1 DK 166415B1 DK 631188 A DK631188 A DK 631188A DK 631188 A DK631188 A DK 631188A DK 166415 B1 DK166415 B1 DK 166415B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- different
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- -1 4-trifluoromethylbenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1[S+]([O-])CC(N=CC=1)=CC=1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- XCDWLGZHXICGEK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 XCDWLGZHXICGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XSQFMWWRRXIOGG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxypyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CN=C(C[S+]([O-])C=2NC3=CSC=C3N=2)C(OC)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XSQFMWWRRXIOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLOWTJMSDDKCIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC=2C=C(CS(=O)C=3NC4=CSC=C4N=3)N=CC=2)=C1 NLOWTJMSDDKCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=[N+]1[O-] GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=C2NC(=S)NC2=C1 JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=N1 LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,3-diamine Chemical class NC=1C=CSC=1N BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIEJWIVHBURLGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 XIEJWIVHBURLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIMRDJZLLFGEY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XKIMRDJZLLFGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDBOAMCEIMVNV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=NC(CCl)=C1 OTDBOAMCEIMVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSAMVKHCMIHAD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=NC(CCl)=C1 HMSAMVKHCMIHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQBTMYFHGTLGA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 NFQBTMYFHGTLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJFDQRDACOQCR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 KBJFDQRDACOQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGBXANDDKMJSK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 BSGBXANDDKMJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONPHDUZHFMSAG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 CONPHDUZHFMSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTOYBECHDIFBHL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 HTOYBECHDIFBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEGPAKSLGSFNL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RIEGPAKSLGSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophen-3-amine Chemical class NC=1C=CSC=1[N+]([O-])=O GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIWQLCFAUITQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 GQIWQLCFAUITQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYBQFKIAKYEGF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 XIYBQFKIAKYEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWMNAMKKXFRPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 FPWMNAMKKXFRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPSGVKUZLYUHV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 GMPSGVKUZLYUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVPZSCHZCGJHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=C(O)N=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MDVPZSCHZCGJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWLPUCBSHQCSP-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 LBWLPUCBSHQCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJRBTVBRINDOJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(F)=CC=[N+]1[O-] YWJRBTVBRINDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXWFHDFTAZGNB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylpyran-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)C(O)=CO1 IQXWFHDFTAZGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- SPJOZZSIXXJYBT-UHFFFAOYSA-N Fenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SPJOZZSIXXJYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- OLSAYXIDWNBBOZ-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 OLSAYXIDWNBBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRMERCPDJLULH-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XSRMERCPDJLULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPWWWPATHACLV-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 XRPWWWPATHACLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2CCN1NC2 Chemical compound [Br].C1CC2CCN1NC2 GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 166415 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede thieno-imidazolderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og et farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet. De 5 her omhandlede derivater har mavesyresekretionshæmmende virkning.
Thienoimidazol-derivater med mavesyresekretionshæmmende virkning kendes fra EP-A1-234.485, EP-A2-201.094 og EP-A—237.248, jfr. nærmere herom i det følgende.
10 De hidtil ukendte thienoimidazol-derivater ifølge
opfindelsen er ejendommelige ved, at de har formlen I
R4 RVYRB --T—c—UnJ
15 ^7 R5 (I)
H
i hvilken R1 _
Abetyder ' b> ^ eller C,^l 20 R T betyder -S-, -SO- eller -S02-, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller C^g-alkyl, R4 og R5 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 25 Cj.3-alkyl, R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, -12-alkyl eller C^_^2“alkoxy R7 betyder en substitueret C5_i2“aryl°xy9ruPPe eller 07_χχ--aralkyloxygruppe, der bærer 1, 2, 3, 4 eller 5 ens eller 30 forskellige substituenter, der er valgt blandt halogen, trifluormethyl og C^g-alkyl, eller er fysiologisk acceptable salte deraf.
lH-Thieno[3,4-b]imidazol-derivater med formlen I, hvori A er som defineret ovenfor under b), er foretrukne. T 35 betyder fortrinsvis en -SO-gruppe.
R7 betyder fortrinsvis en substitueret phenylalkoxy- 2 DK 166415 B1 gruppe med formlen R9_.R10 5 ' R^R12 hvori R9, R10, R11/ R12 og R13 er ens eller forskellige og 10 betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl eller c^-g-alkyl, y = O, 1, 2, 3 eller 4, fortrinsvis o eller l, idet mindst én af substituenterne er forskellig fra hydrogen.
Særligt foretrukne er forbindelser med formlen I, hvori 15 A fortrinsvis er defineret som ovenfor under b), T fortrinsvis betyder en -SO-gruppe, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller Cl-S-aiky1, R4 og R5 betyder hydrogen, 20 R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^_ ~3-alkyl eller C^.g-alkoxy, og R7 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy-eller phenoxygruppe, hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder 25 fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er som ovenfor defineret, især dog forbindelser med formlen I, hvori A fortrinsvis er defineret som ovenfor under b), T fortrinsvis betyder en -SO-gruppe, 30 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller ci-3-alkyl, R4 og R5 betyder hydrogen, R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen,
Ci_3-alkyl eller Cx-^-alkoxy, 35 R7 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy-eller phenoxygruppe, 3 DK 166415 B1 hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder fluor, chlor eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er som ovenfor defineret.
Af særlig betydning er: 5 2 - [ 4- (4-tr ifluormethylbenzyloxy) -2-picolyl-sulfinyl]-lH- thieno[3,4-d]imidazol og 2— [3-methoxy—4—(4-trifluormethylbenzyloxy) -2-picolylsul-finyl]-lH-thieno[3,4-b]imidazol 10 2 - [ 3 -methoxy-4 - (4 - fluorben zy 1 oxy) - 2 -picolylsulf inyl ] -1H-thieno[3,4-d] imidazol 2“[4-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy) -2-picolylsulfinyl]-1H-15 thieno[3,4-d] imidazol 2 - [ 4 - (2,4 -di f luorphenoxy) -2 -picoly 1 sul f iny 1 ] - lH-thieno-[3,4-d)imidazol 20 2- [4- (3-trif luormethylphenoxy) -2-picolylsulfinyl)-lH-thi- eno[3,4-d]imidazol 2 - [4-(4-f luorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]-imidazol og 25 2 - [ 4- (4 - ch 1 o r phenoxy) -2-picolylsulf inyl ] -ΙΗ-thieno [ 3,4-d] -imidazol.
Alkyl og de deraf afledte grupper alkoxy og aralkyl 30 kan være ligekædet eller forgrenet.
c6_12-aryl er f.eks. phenyl, naphthyl eller biphenyl-yl, fortrinsvis phenyl.
C7„ii-aralkyl er fortrinsvis benzyl eller phenethyl, fortrinsvis benzyl. Tilsvarende gælder for deraf afledte 35 grupper, såsom aralkyloxy.
4 DK 166415 B1 «»
Halogen betyder fluor, chlor, brom eller iod.
Eventuelt tilstedeværende chirale C- og S-atomer kan forekomme såvel i R- som også i S-konfigurationen. I sådanne tilfælde foreligger forbindelserne med formlen I i form af 5 en ren enantiomer eller som stereoisomerblanding (såsom en enantiomerblanding og diastereoisomerblanding).
I betragtning som salte kommer især alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og salte med fysiologisk acceptable aminer.
10 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til· fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med formlen II
15 Λ-x1 (id R2 i hvilken A er som ovenfor defineret, og X3 betyder (i) en 20 fraspaltelig gruppe eller
(ii) -SH, -S-M* eller -S02~M+, omsættes med en forbindelse med formlen III
R7 R4 *νγ*Β 25 χ£— C-(III) R4 hvilken R3, R4, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og 2 30 eller -S02“M·*· og i det ovenfor anførte tilfælde (ii) for 3 trinsvis en fraspaltelig gruppe eller OH, eller 4
b) en forbindelse med formlen IV
DK 166415 Bl 5 ___NHg " (IV) ^nn2 5
i hvilken A er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen V
10 0 RVV8
-s-c-UnJ
R— 0^ rS
15 i hvilken R4, R5, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og R betyder en let fraspaltelig forestrende gruppe, hvorefter i. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -S-gruppe(r) om ønsket til (en) -so-eller -S02-gruppe(r), 20 ii. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -SO-gruppe(r) om ønsket til (en) -S02-gruppe(r), og/eller iii. en forbindelse med formlen I omdannes om ønsket til et fysiologisk acceptabelt salt deraf, 25 hvorved to eller flere af foranstaltningerne i.-iii. også kan udføres i en anden end den anførte rækkefølge.
M+ betyder kationer, såsom alkalimetal-, jordalkali-metal-, ammonium- eller alkylammoniumioner, især natriumeller kaliumioner.
30 Omsætter man ifølge den her foretrukne fremgangsmåde variant a) en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III, betyder X1 eller X2 en fraspaltelig gruppe, der kan erstattes nucleophilt, såsom Cl, Br, J, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 eller -0-S02-(C6H4-pCH3).
35 Omsætningen af en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III eller salte heraf udføres i et 6 DK 166415 B1 indifferent opløsningsmiddel, såsom vand, methylenchlorid, methanol, ethanol, acetone, ethylacetat, toluen, tetrahydro-furan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller blandinger af disse opløsningsmidler, hensigtsmæssigt i nær-5 værelse af en uorganisk eller organisk base, såsom natriumeller kaliumhydroxid, -carbonat, -alkoxid, -hydrid, -amid, ammoniak, triethylamin, tributylamin eller pyridin ved -20 til +150°C, fortrinsvis ved 0-80°C.
Forbindelserne med formlen II er kendte forbindelser 10 (jvf. f.eks. Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", bind 44, "Thiophene and its Derivatives", del 1-3,
New York 1985-6) eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder, f.eks. ved ringslutning af tilsvarende substituerede 2,3-, 3,4- eller 4,5- diaminothiophener med den 15 ovenfor definerede formel IV med tilsvarende svovlforbindelser, såsom carbondisulfid (jvf. f.eks. DE-A-3.132.167).
De hertil nødvendige 2,3-, 3,4- eller 4,5-diamino- thiophener er enten kendte fra litteraturen eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder. De opnås f.eks.
20 ved reduktion af tilsvarende substituerede aminonitrothio-phener.
I de ved fremgangsmådevariant b) anvendte estere med formlen V betyder R en forestrende gruppe, fortrinsvis C^.g-alkyl eller benzyl.
25 Omsætningen af en forbindelse med formlen IV med en forbindelse med formlen V ifølge fremgangsmådevariant b) sker analogt med de af Preston et al. i Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, del 1, New York, siderne 10-13, beskrevne fremgangsmåder.
30 De således opnåede forbindelser med formlen I kan omdannes til fysiologisk acceptable salte.
Forbindelser med formlen I, hvor T = -S-, kan endvidere omdannes ved hjælp af egnede oxidationsmidler til sådanne forbindelser, hvor T = -SO- eller -S02-. På lignen-35 de måde kan også -S-grupper i substituenterne R1, og R^ 7 DK 166415 B1 oxideres.
Denne reaktion udføres i et egnet indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, carbontetra-chlorid, 1,2-dichlorethan, toluen, ethylacetat, eddikesyre, 5 trifluoreddikesyre, vand, methanol, ethanol eller blandinger heraf, ved -20°C til +150"C fortrinsvis ved -10°G til +40°C.
I betragtning som oxidationsmiddel kommer f.eks.: hydrogenperoxid, persyrer og perestere, såsom pereddikesyre, trifluorpereddikesyre, monoperphthalsyre, m-chlorperben-10 zoesyre og estere heraf, ozon, dinitrogentetraoxid, jodoso-aenzen, N-chlorsuccinimid, 1-chlorbenzotriazol, natrium-hypochlorit, kaliumperoxodisulfat, tert.butylhypochlorit, tetrabutylammoniumperiodat eller -permanganat, natrium-meta--periodat, selen- eller mangandioxid, cerammonnitrat, chrom-15 syre, chlor, brom, diazabicyclo-[2.2.2]octan-bromkompleks, dioxandibromid, pyridiniumperbromid, sulfurylchlorid, 2-arylsulfonyl-3-aryloxaziridin, titantetraisopropylat/tert. -butylhydroperoxid (eventuelt under tilsætning af dialkyl-estere af (D) - eller (L) -vinsyre og en defineret mængde 20 vand).
Ligeledes kan isolerede eventuelt immobiliserede oxiderende enzymer eller mikroorganismer anvendes som oxidationsmiddel .
Oxidationsmidlet anvendes i ækvimolære mængder, even-25 tuelt også i et lille overskud på 5-10 molprocent ved oxidation til T = SO-, eller også i større overskud og/eller ved højere reakt ionstemperatur, når man ønsker en oxidation til T = -so2-.
De hidtil ukendte mellemprodukter med formlen III kan 30 fremstilles efter af fagfolk kendte metoder, som de, der f.eks. er beskrevet i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives", del 2 og 3, E. Klingsberg Ed. Interscience Publishers, 1962.
Foruden syntesen af forbindelser med formlen III, 35 hvor X2 betyder en fraspaltelig gruppe, ud fra forbindelserne med formlen III, hvori X2 betyder en hydroxygruppe, kan 8 DK 166415 B1 forbindelser med formlen III, hvor X2 betyder chlor eller brom, f.eks. fremstilles ved halogenering af de tilsvarende 2-picoliner med N-bromsuccinimid, trichlorisocyanursyre (Chem. Ber. 120, 649-651 (1987)) eller andre N-haiogenamider, 5 såsom N-chlorphthalimid.
I de følgende eksempler er der beskrevet nogle fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder hydroxy. Omdannelsen heraf til forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder en fraspaltelig 10 gruppe, sker ved hjælp af standardmetoder.
Forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder en hydroxygruppe, R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller methyl, og R7 betyder en én eller flere gange substitueret Cg.^-aryloxy- eller C7_11-aralkyloxygruppe, 15 opnås ud fra nitroforbindelser med formlen VI eller chlorfor-bindelser med formlen VII.
NO* VU . f y?* %r- 0 0 25 v i VI11 ----- "jV·- r,,oh2c"*'* IX rm=coch3 30
En forbindelse med formlen VI eller vil bringes til reaktion i et indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-furan, dioxan, acetonitril, acetone, methylethylketon, dime-thylsulfoxid, dimethyl formamid, dimethylacetamid, hexamethyl-35 phosphorsyretriamid eller 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro--2-(IH) -pyrimidinon, i nærværelse af en organisk eller uor- 9 DK 166415 B1 ganisJc base, såsom natriumhydroxid, -hydrogencarbonat, car-bonat, -hydrid, -propylat, lithiumcarbonat, kaliumhydroxid, -carbonat, -hydrid, -hydrogencarbonat eller kalium-tert.bu-tylat, med en alkohol med formlen R7H mellem 0°C og opløs-5 ningsmidlets kogepunkt.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen III ud fra forbindelser med formlen VII, der er opnået ved indvirkning af chlorerende midler, såsom acetylchlorid, thionyl-chlorid og phosphoroxychlorid, på forbindelser med formlen 10 VI, kan være en fordel i forhold til omsætning med forbindelser med formlen VI.
Også 4-fluor-2-picolin (J. Prakt. Chem. 9, 164-172 (1959)) og det til VII analoge 4-fluor-2-picolin-N-oxid kan finde anvendelse.
15 Man kan f.eks. anvende 4-fluor-, 4-chlor-, 4-triflu- ormethyl-, 2,4-difluor-, 3,5-difluor-, 3,5-dichlor-, 3,5--bistrifluormethyl- og pentafluorbenzylalkohol, 4-fluor-, 4-chlor-, 3,4-dichlor-, 3-trifluormethyl-, 4-trifluormeth-yl, 2,4-difluorphenol og pentafluorphenol som alkoholer.
20 De således opnåede forbindelser med formlen VIII
omsættes med trifluoreddikesyreanhydrid ved 0°C eller med eddikesyreanhydrid, eventuelt i nærværelse af en syre, såsom eddikesyre, ved 80-120°c, til dannelse af acetaterne med formlen IX.
25 Den alkaliske hydrolyse heraf med alkalimetalhydrox- ider eller -carbonater i methanol, ethanol, vand eller lignende fører til forbindelserne med formlen III, hvori X2 betyder hydroxy.
Forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder en 30 hydroxygruppe, R6 betyder en alkoxygruppe, R7 betyder C^_g--alkyl eller C7_10-aralkyl, og R8 betyder hydrogen, kan fremstilles efter den følgende fremgangsmåde.
10 DK 166415 B1
H0VSi '·*.&'*'% R°°ys -i^-Egga,» RO0v|S
H3C/M 2* NH3 aqL Η3ολ^ 2· m CPBS η3οΑ^ <X) <xn 1.ί(ΧΠ), X=0 10 1.+2.ΚΧΙΠ), X-1 R7 R7
Tj ^2«* tj H3c/>1^ 2. NaOH ΗΟΗ^^ΤΓ
X
15 O
(XIV) (III)
Maltol X reagerer f.eks. med et halogenid RaX i nærværelse af sølvoxid eller med fluoralkyltriflater til dan- 20 nelse af 3-alkoxy-pyran-4-oner/ der omsættes med vandig ammoniak til dannelse af 2-methyl-3-alkoxy-4-pyridoner med formlen XI (J. Org. Chem. 29, 776 (1964)).
Ved hjælp af et halogenerende middel, f.eks. POCl3, omdannes forbindelserne med formlen XI til 2-methyl-3-alkoxy- 25 -4-chlorpyridiner, ud fra hvilke opnås 4-alkoxyderivater ved hjælp af en alkohol R7H i nærværelse af en base.
Omsætningen af de analoge N-oxider XIII med alkohola-ter til dannelse af forbindelser med formlen XIV er fordelagtig.
30 De substituerede benzylalkoholer og phenoler, der anvendes, er nævnt i det foranstående.
Forbindelserne med formlen XI kan også omsættes direkte i nærværelse af sølvoxid til dannelse af forbindelser med formlen XV
11 DK 166415 B1 o f ro°v^i TI —► Jj h3c ""Sr H3c
5 H
XI XV
Forbindelser med formlen III er opnået ved, at man på analog måde anvender den isomere 5-hydroxy-2-methyl-4-py-ranon med formlen XVII, der f.eks. er beskrevet i J. Chem.
10 Soc. 1956. 2558, der er fremstillet ud fra 5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-on, i stedet for maltol X.
jfV0H—► /r —* —* 15 hoh2c TSr h3c ** xvi xvi i
XVIII XIX
Fremgangsmåder til fremstilling af 3,4-dialkoxy-2-pi-25 coliner og 4,5-dialkoxy-2-picoliner er også beskrevet i EP-A-166.287 og EP-A-208.452.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og saltene heraf har værdifulde farmakologiske egenskaber.
De hæmmer tydeligt sekretionen af mavesyre og udviser 30 desuden en udmærket mave- og tarmbeskyttende virkning.
Ved "mave- og tarmbeskyttelse" forstås i denne sammenhæng forebyggelse og behandling af gastrointestinale sygdomme, især gastrointestinale betændelsesagtige sygdomme og læsioner (såsom Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, 35 forhøjet syreproduktion eller af lægemidler betingede irriterede maver), der f.eks. kan være forårsaget af mikroorga- 12 DK 166415 B1
xO
nismer, bakterietoxiner, lægemidler (f.eks. antiflogistika og antirheumatika), kemikalier (f.eks. ethanol), mavesyre eller stress-situationer.
Fra EP-A-234.485 kendes der .substituerede thienoimid-5 azolderivater, der er nært beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen og også har mavesyresekretionshæmmende virkning. Det fremgår imidlertid af det følgende, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en overraskende højere stabilitet med de fra EP-A-234.485 kendte forbindelser.
10 Det er almindelig kendt, at inhibitorer af mavesyre- -HV^-ATPase er syrelabile "prodrugs", der som svage baser i "secretory cannaliculus" i de "parietale celler" overføres til deres aktive form. H+/K+-ATPase-hæromere skal således være højreaktive ved lav pH-værdi, men de skal også udvise 15 en forholdsvis høj kemisk stabilitet under fysiologiske betingelser ved neutralt pH således, at de overhovedet via blodbanen kan nå frem til deres virkningssted.
De følgende sammenlignende stabilitetsforsøg er udført i en vandig acetonitril-phosphatpuffer (1:3) ved pH = 7,4.
20 De anvendte koncentrationer af de afprøvede forbindelser var 3 x 10”2 til 1 x ΙΟ-3 M, afhængigt af deres opløselighed i puffersystemet.
Formindskelsen af koncentrationerne blev målt ved TLC (SiC>2, dichlormethan-methanol (10:1) eller ethylacetat-25 -methånol (5:1), UV-detektering, λ = 254 nm). Ud fra resultaterne beregnedes for forbindelserne stabiliteteme som tj.-værdier i forhold til en forbindelse med formlen I, hvori A = b og T = -SO- og alle øvrige substituenter er hydrogen (forbindelse 1): 30 (o) Ligeså stabil som 1 (t^ - 7-20 timer) (-) mindre stabil end 1 (t^ - 0,5-7 timer) (+) mere stabil end 1 (t^ - 20-40 timer) (++) væsentligt mere stabil end 1 (t^ - 40-150 timer). Følgende resultater blev opnået: 35 13 DK 166415 B1
Forbindelse R6 R7 R8 Stabilitet
Eks. 70 i H C6H5-CH2-0- H
EP-A-234 485 5 (sammenlign.) 1 H 4-FC6H5-CH2-0- H + 2 H 2,4-FC6H3-CH2-0- H + 3 H 3,5-F2C6H3-DH2-0-' H + 4 H 4-ClC6H4-CH2-0- H + 10 5 H 3,5-Cl2C6H3-CH2-0- H + 6 H 4-CF3C6H4-CH2-0- H + 7 H 3,5-(CF3)2C6H3-CH2-0- H + + 8 H 3-CF3C6H4-0- H + + 9 H 4-FC6H4-0- H + + 15 10 H 2,4-F2C6H3-0- H + + 11 H 4-ClC6H4-0- H + + 12 H 3,4-Cl2C6H3-0- H + + 13 OCH3 4-CF3C6H4-CH2-0- H + + 14 OCH3 3,5-(CF3)2C6H3-CH2-0- H + + 20 15 0CH3 4-FC6H4CH2-0- H + + På grund af deres udmærkede egenskaber er de substituerede thienoimidazoler med formlen I og farmaceutisk acceptable salte heraf fremragende egnede egnede til anvendelse 25 inden for human- og veterinærmedicinen, idet de især kan anvendes til behandling og profylakse af mave og tarmsygdomme og sådanne sygdomme, der beror på en alt for stor mavesyre-sekretion.
Det har vist sig at også Colon-H+/K+-ATPase (jvf. [Gu-30 stin, Godman, J. Biol. Chem. 256. (1981) 10651-10656]) in vitro kraftigt hæmmes af forbindelser, der opnås ved behandling af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I med syre (f.eks. med natriumacetat/HCl-puffer med en pH-værdi på ca. 4-5,5). Sådanne omdannelsesprodukter kan også dannes 35 in vivo ved forbindelserne med formlen I*s passage gennem mavetarmkanalen. I hvilket omfang de bliver dannet afhænger af substitutionsmønstret og af pH.
14 DK 166415 B1
Colon-H+/K+-ATPase tilskrives en afgørende indflydelse på elektrolytligevægten i tarmslimhinden. Hæmmere af Colon-H'Vk4-ATPase, som de ovenfor nævnte, kan således gribe ind over for denne ligevægt og tjene til behandling af sygdomme 5 med ødelagt elektrolytligevægt.
Opfindelsen angår således også forbindelser med formlen I eller syreomdannede produkter heraf til anvendelse ved behandling af diarréagtige sygdomme. Eksempler på sådanne sygdomme er betændelsesagtige tarmsygdomme, såsom kolera, 10 paratyfus, rejsediarré eller andre former for sekretorisk diarré, men ikke colitis ulcerose, morbus crohn og regional enteritis.
Ligeledes omfatter opfindelsen anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen ved fremstilling af lægemidler, 15 der anvendes til behandling og profylakse af de ovenfor anførte sygdomme.
Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel, der indeholder én eller flere forbindelser med den almene formel I og/eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
20 Lægemidlet fremstilles efter i og for sig af fagfolk kendte gængse fremgangsmåder. Som lægemiddel anvendes de farmakologisk virknings fulde forbindelser (= aktive forbindelser) ifølge opfindelsen enten som sådanne eller fortrinsvis i kombination med egnede farmaceutiske hjælpestoffer i 25 form af tabletter, dragéer, kapsler, stikpiller, emulsioner, suspensioner eller opløsninger, idet indholdet af aktiv forbindelse fordelagtigt er på mellem 0,1 og 96%.
Hvilke hjælpestoffer der er egnede til de ønskede lægemiddelformuleringer er kendt af fagfolk. Foruden opløs-30 ningsmidler, geldannere, stikpillegrundlag, tablet-hjælpestoffer og andre bærestoffer for den aktive forbindelse kan f.eks. anvendes antioxidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummemidler, smagskorrigerende midler, konserveringsmidler, opløsningsformidlere eller farvestoffer.
35 Den aktive forbindelse kan indgives oralt eller paren- teralt, idet den orale indgivelse foretrækkes.
15 DK 166415 B1 I almindelighed har det vist sig i humanmedicinen at være fordelagtigt at indgive den eller de aktive forbindelseir) ved oral indgivelse i en dagsdosis på ca. 0,01 til ca. 20 mg pr. kg kropsvægt, eventuelt i form af flere, for-5 trinsvis 1 til 4 enkelte indgivelser til opnåelse af det ønskede resultat. Ved parenteral indgivelse kan lignende eller (især ved intravenøs indgivelse af aktive forbindelser) i regelen lavere doseringer anvendes. Fastlægningen af den hver gang nødvendige optimale dosering og indgivelsesmåde 10 for de aktive forbindelser kan let bestemmes af fagmanden.
Skal forbindelserne ifølge opfindelsen og/eller salte heraf anvendes til behandling af de ovenfor nævnte sygdomme, kan de farmaceutiske præparater også indeholde én eller flere farmaceutisk aktive bestanddele fra andre lægemid-15 delgrupper, såsom antibiotika, f.eks. ofloxazin, antacida, f.eks. aluminiumhydroxid, magnesiumaluminat, sucralfat, bi--salte, sedativer, såsom benzodiazepiner, f.eks. diazepam; spasmolytika, såsom bietamiverin, camylofin; anticholiner-gica, såsom pirenzepin, telezepin, oxyphencyclimin, phencar-20 bamid; lokalanaesthetika, såsom tetracain, procain? eventuelt også gastrin-antagonister, gærstoffer, vitaminer eller aminosyrer.
Til en oral anvendelsesform sammenblandes de aktive forbindelser med dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom 25 bærestoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og ved hjælp af gængse fremgangsmåder bringes de på egnede indgivelsesformer, såsom tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller olieagtige suspensioner eller vandige, alkoholiske eller olieagtige opløsninger. Som 30 indifferent bærestof kan f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesia, magnesiumcarbonat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Derved kan præparatet fremstilles som tør- eller vådgranulat. I betragtning som olieagtige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske 35 eller animalske olier, såsom solsikkeolie eller levertran.
i
Til subkutan eller intravenøs indgivelse bringes de tf· 16 DK 166415 B1 aktive forbindelser eller de fysiologisk acceptable salte deraf, om ønsket sammen med dertil gængse substanser, såsom opløsningsformidlere, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsion. I betragt-5 ning som opløsningsmiddel for de hidtil ukendte aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk acceptable salte kommer f.eks.: vand, fysiologiske grovsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propanol eller glycerol, foruden også sukkeropløsninger, såsom glucose- eller mannitolopløs-10 ninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
De efterfølgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
De anførte smelte- og sønderdelingspunkter er ikke 15 korrigerede eller standardiserede.
Eksempel 1 4-Chlor-2-picolin-N-oxid
Til 75 ml acetylchlorid sættes ved 0°C portionsvis 20 15,4 g (0,1 mol) 4-nitro-2-picolin-N-oxid. Ved opvarmning til stuetemperatur fremkommer en klar opløsning, hvilken under omrøring dryppes over på is. Efter tilsætning af K2C03 ekstraheres der flere gange med dichlormethan og ethylacetat. Efter inddampning oprenses produktet chromatografisk på en 25 kiselgel. Den fremkomne olie krystalliserer ved henstand, smp. 37°C.
Eksempel 2 4— (4-Trifluormethyl—benzyloxy) -2-picolin-N-oxid 30 Til 25 ml (183 mmol) 4-trifluormethylbenzylalkohol sættes ved 25°C under N2-atmosfære 11,2 g (100 mmol) kalium-tert.butylat. Hertil dryppes derefter 7,2 g (50 mmol) 4--chlor-2-picolin-N-oxid, hvorefter der til blandingen sættes 10 ml tert.butanol, og herefter omrøres der i 1 time ved 35 25'C og i 30 minutter ved 75-80°C. Herefter sættes vand til blandingen, og der ekstraheres 3 gange med dichlormethan, 17 DK 166415 B1 hvorefter der tørres og koncentreres, hvorefter remanensen chromatograferes med dichlormethan/methanol på en kiselgel.
Ud fra passende fraktioner fås produktet, smp. 113-115°C.
5 Eksempel 3 4-(4-Trifluormethyl-benzyloxy) -2-hydroxymethylpyridin
Til 3,4 g (12 nrntol) af titelforbindelsen fra eksempel 2 i 5 ml eddikesyre, der er opvarmet til 80°C, sættes under omrøring ved denne temperatur dråbevis 10 ml eddikesyrean-10 hydrid. Herefter opvarmes i 2 timer til 110-120°c, hvorefter blandingen afkøler til 80°c, og hertil sættes 10 ml methanol, hvorefter der opvarmes i yderligere 15 minutter til tilbagesvaling, hvorefter blandingen koncentreres. Remanensen optages i 10 ml methanol, hvorefter den hurtigt ved 10°C dryp-15 pes til 50 ml 2 N methanolisk NaOH. Opløsningen klares over carbon, hvorefter der koncentreres, og remanensen behandles herefter med 50 ml og .ekstraheres 3 gange med 50 ml dichlor-methan, hvorefter den organiske fase tørres og koncentreres.
Den udkrystalliserende remanens udrives med en petroleums-20 ether/diisopropylether-blanding (1:1), hvorefter produktet frafiltreres ved sugning, hvorefter det vaskes med lidt diisopropylether, hvorefter produktet vakuumtørres, smp.
96-98°C.
25 Eksempel 4 4- (4-Trif luormethyl-benzyloxy) -2-chlormethylpyridin
Til 2,2 g (7,8 mmol) af titelforbindelsen fra eksempel 3 opløses i 50 ml vandfri dichlormethan, og hertil sættes dråbevis ved -10° C en opløsning af 2 ml thionylchlorid i 6 30 ml dichlormethan. Blandingen opvarmes herefter til stuetemperatur og omrøres i endnu 30 minutter, hvorefter der koncentreres. Den krystallinske remanens bringes til krystallisation med diisopropylether, hvorefter der tørres på en oliepumpe, smp. 133-135°C.
35 18 DK 166415 B1
Eksempel 5 2 - [ 4 - (4-tr if luormethylbenzy loxy) -2-picolylmercapto] -lH-thi-eno[3,4-d]imidazol-dihydrochlorid
Til 1,35 g (4 mmol) af titel forbindelsen fra eksempel 5 4 i 50 ml methanol ved 25°C sættes 0,625 g (4 mmol) 2-mercap- tothieno[3,4-d]imidazol, og der omrøres herefter i 1,5 time ved 60°C. Reaktionsblandingen koncentreres herefter under vakuum, hvorefter remanensen behandles med acetone og herefter frafiltreres ved sugning, hvorefter der igen vaskes 10 med acetone og tørres under vakuum, smp. 180-182°C.
Eksempel 6 2 - [4 - (4-trif luormethylbenzyloxy) -2-picolylmercapto] -lH-thi-eno[3,4-d]imidazol 15 1,5 g (3,0 mmol) af dihydrochloridet fra eksempel 5 suspenderes under isafkøling og nitrogenatmosfære i 25 ml methanol, hvorefter der hertil dryppes 1,7 ml (ca. 12 mmol) triethylamin, hvorved der dannes en klar opløsning, hvilken derefter klares over aktiv carbon, hvorefter der koncentre-20 res. Ved behandling med vand udkrystalliserer remanensen, hvilken herefter vaskes med vand og tørres under vakuum, smp. 141-143°C under sønderdeling.
Eksempel 7 25 2- [ 4- (4-trif luormethylbenzyloxy) -2-picolylsulf inyl ] -lH-thi- eno [ 3,4-d] imidazol
Til 1,0 g (2,37 mmol) af forbindelsen fra eksempel 6 i en 2-faset blanding bestående af 200 ml dichlormethan og 100 ml vandig KH2P04/Na2HPC>4 -pufferopløsning (pH = 7,5) 30 dryppes under omrøring ved 0-5°C en opløsning af 0,5 g (2,5 mmol, 85%) m-chlorperbenzoesyre i 10 ml dichlormethan. Den organiske fase skilles fra og udrystes med en mættet vandig NaHC03-opløsning, hvorefter der tørres over MgS04 og klares over aktiv carbon, hvorefter der koncentreres. Den krystal-35 linske remanens behandles med ethylacetat, hvorefter der frafiltreres ved sugning og vaskes to gange med lidt ethyl- 19 DK 166415 B1 acetat. Det farveløse krystallinske produkt tørres under vakuum, smp. 149°c under sønderdeling.
Eksempel 8 5 4- (2,4-Difluorphenoxy) -2-picolin-N-oxid
Til en blanding af 4,6 g (35 mmol) 2,4-difluorphenol i 25 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 4,9 g.. (35 mmol) fint pulveriseret kaliumcarbonat sættes 4,3 g (30 mmol) 4-chlor-2--picolin-N-oxid, hvorefter blandingen opvarmes under omrøring 10 i 3 timer til 140°C. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen over i 250 ml vand, hvorefter der ekstraheres 3 gange med dichlormethan, og den organiske fase tørres over MgS04 og koncentreres. Remanensen optages i dichlormethan og udrys-tes med en mættet vandig NaCl-opløsning. Efter tørring og 15 fjernelse af opløsningsmidlet bringes der til krystallisation med diisopropylether, hvorefter der vaskes med ethylacetat.
Der fås farveløse krystaller, smp. 112-124°C.
De følgende eksempler 9-72 fremstilles analogt med eksemplerne 1-8 samt analogt med de anførte reaktionsskemaer: 20 DK 166415 B1
R? RO
.JO M,‘ h3c j,
O
Eks. nr. y r6 r9 rIO r11 r!2 r!3 Smp. f°Cl 9 1HH HFHH 155-157 10 1 Η H CF3 H CF3 H 162-164 11 1 H F H F Η H 145-148 12 IH H F H F H * 13 1 Η H F F Η H 170-172 14 1 Η Η H Cl Η H 153-155 15 1 Η H Cl H Cl H 163-165 16 1 OCH3 Η H F Η H 78-80 17 1 OCH3 Η H CF3 Η H 146-148 18 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 164-167 19 1 OCH3 H F F H H * 20 · OH H CF3 Η Η H olie * * omsættes uden at omrense R9 R10 21 DK 166415 B1
rS
)0 hoh2c ^
Eks. nr. y R6 R9 Rl° R11 R12 R13 Smp.r°Cl 21 I H Η H F Η H 74-76 22 1 Η H CF3 H CF3 H 113-115 23 1HFHFHH 56-60 24 IH HF HF H olie * 25 IH HF F Η H olie * 26 1 Η Η H Cl Η H 79-82 27 1 Η H Cl H Cl H 114-115 28 1 OCH3 Η H F Η H 106-107 29 1 OCH3 Η H CF3 Η H 100-101 30 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 88-90 31 1 OCH3 H F F Η H 93-95 32 0 Η H CF3 Η Η H olie * 33 _0 H F H F Η H_62-64 * omsættes videre 22 DK 166415 B1 R9 R10 rS o-Cc«2II„-^3-r11
r1/3r12 . HCI
cih2c ^
Eks. nr. y r6 r9 rIO RU Rl2 r!3 Smp. [°Cl 34 1HHHFHH 142-143 35 1 Η H CF3 H CF3 H 167-169 36 1HFHFHH 143-144 37 1HHFHFH hygroskopisk 38 1HHFFHH 136-138 39 1 Η Η H Cl Η H 154-156 40 IH H Cl H Cl H 159-160 41 1 0CH3 Η H F Η H 133-135 42 1 OCH3 Η H CF3 Η H 155-156 43 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 151-152 44 1 OCH3 H F F Η H hygroskopisk 45 0 Η H CF3 Η Η H harpiks* 46 _0 H F H F Η H_97-100 * omsættes videre 23 DK 166415 B1
r9 r1 O
r6 o-M.-Q-R”
Ri-Tpia ^TJ-s-ch2
H
Eks. nr. y r6 r9 rIO r!1 r!2 r!3 Smp. f°Cl 47 1 Η Η H F Η H 141 48 1 Η H CF3 H CF3 H 187 49 1HFHFHH 160-161 50 1HHFHFH 142-143 51 1HHFFHH 143-145 52 1 Η Η H Cl Η H 158-159 53 1 Η H Cl H Cl H 178-179 54 1 OCH3 Η H F Η H 147-149 55 1 OCH3 Η H CF3 Η H 138-139 56 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 135-137 57 1 OCH3 H F F Η H 150 58 0 Η H CF3 Η Η H 154-155 59 _0 H F H F Η H 129-131 24 DK 166415 B1
r9 R'O
5 /==τ-Λ 'Λ R13 R'2 CO—^
H
Snip. [°C] under
Eks. nr. V R6 R9 R10 R11 R12 r13 sønderdeling 10 “ 60 1 Η Η H F Η H 145 61 l Η H CF3 H CF3 H 135-136 62 1HFHFHH 117-118 63 1HHFHFH 159-161 15 64 1 Η H F F Η H 151 65 1 Η Η H Cl Η H 144-145 66 1 Η H Cl H Cl H 102-104 67 1 0CH3 Η H F Η H 119-121 68 1 0CH3 Η H CF3 Η H 148-149 20 69 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 157-158 70 1 0CH3 H F F Η H 120 71 0 Η H CF3 Η Η H 119-121 72 OHF HFHH 122-124 25 Såfremt det ikke er klart beskrevet, fås de efterfølgende eksempler analogt med eksemplerne 2-8:
Eksempel 73 30 4-(4-Fluorphenoxy)-2-picolin-N-oxid 6,2 g (55 mmol) 4-fluorphenol opløses i 75 ml N,N--dimethylacetamid, og hertil sættes 20,7 g (150 mmol) fint pulveriseret kaliumcarbonat. Til denne suspension sættes 7,7 g (50 mmol) 4-nitro-2-picolin-N-oxid, og der opvarmes 3 35 timer til 80°C. Herefter tilsættes yderligere 7 g (50 mmol) kaliumcarbonat, hvorefter der omrøres i 1 time ved 100“C.
25 DK 166415 B1
Efter afkøling fjernes Ν,Ν-dimethylacetamid under vakuum, og remanensen optages i vand, hvorefter der ekstraheres flere gange med dichlormethan, og dernæst tørres over MgS04, hvorefter der koncentreres, og nu bringes remanensen til 5 krystallisation med diisopropylether, smp. 122-124°c.
Eksempel 74 4-(4-Fluorphenoxy)-2-hydroxy-methylpyridin, smp. 75--77°C (ud fra diisopropylether) 10
Eksempel 75 4-(4-Fluorphenoxy) -2-chlormethylpyridin-hydrochlorid, et olieagtigt råprodukt, der omsættes yderligere i eksempel 76.
15
Eksempel 76 2-[4-(4-fluorphenoxy)-2-picolylmercaptol]-lH-thieno[3,4-d]-imidazol 1,60 (10 mmol) 2-mercapto-thieno[3,4-d]imidazol sus-20 penderes i 100 ml methanol, og hertil sættes 7 ml af en 5,5 M natriummethylat-opløsning. Til den fremkomne klare opløsning dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 3,0 g (10 mmol) af titelforbindelsen fra eksempel 75 i 20 ml methanol, og der opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Opløsningen 25 koncentreres, hvorefter der til remanensen sættes vand, hvorefter der ekstraheres med dichlormethan. Den organiske fase tørres over MgS04, hvorefter der koncentreres, og remanensen bringes til krystallisation med diethylether. Det helbrune råprodukt omkrystalliseres ud fra ethylacetat/aktiv 30 carbon, smp. 157-159°C.
Eksempel 77 2- [4- (4-Fluorphenoxy) -2-picolylsulf inyl]-lH-thie-no[3,4-d]imidazol, smp. 146°C (sønderdeling) (ud fra ethyl-35 acetat).
26 DK 166415 B1
Eksempel 78 4-(4-Chlorphenoxy)-2-picolin-N-oxid, smp. 81-83eC (ud fra diisopropylether), fremstillingen er analog med den i eksempel 73.
5
Eksempel 79 4-(4-Chlorphenoxy) -2-hydroxymethyl-pyridin, smp. 64--65°C (ud fra diisopropylether).
10 Eksempel 80 4 - (4-Chlorphenoxy) -2-chlormethyl-pyridin-hydrochlorid, smp. 156-157°C (ud fra ethylacetat).
Eksempel 81 15 2-[4 — (4 -chlorphenoxy) -2-picolylmercapto]-lH-thie- no[3,4-d]imidazol, smp. 150-151°C (sønderdeling) (ud fra ethylacetat/diethylether).
Eksempel 82 20 2- [4 —(4-chlorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thie- no[3,4-d]imidazol, smp. 140-141eC (sønderdeling) (ud fra ethylacetat).
Eksempel 83 25 4- (3,5-Bis-tr if luormethylphenoxy) -2-picolin-N-oxid a) Til 3,45 g (15 mmol) 3,5-bistrifluormethylphenol, der er opløst i 10 ml tert.butanol, sættes portionsvis ved 20° C under kraftig omrøring under nitrogenatmosfære 1,84 g (16,5 mmol) kalium-tert. butylat. Herefter fradestilleres 30 tert.butanol, hvorefter remanensen optages i 10 ml N,N-dime-thyl-acetamid, hvorefter der hertil ved 20°C dryppes 1,66 g (15 mmol) 4-fluor-2-picolin i 2 ml N,N-dimethylacetamid. Herefter opvarmes der i 4 timer til 135-140°C, hvorefter der til reaktionsblandingen sættes vand, og herefter ekstra-35 heres der med dichlormethan. Det olieagtige råprodukt chroma-tograferes med ethylacetat/to luen (5:1) på en kiselgel 27 DK 166415 B1 (Rf * 0,4).
b) 4,3 g (13,3 mmol) af produktet fra eksempel 83 a) i dichlormethan ved 20"C oxideres under omrøring med 2,7 g (13,3 mmol) af en 85%'s m-chlorperbenzoesyre. Den organiske 5 fase udrystes efter 2 timer med en mættet vandig NaHC03--opløsning, hvorefter der tørres og koncentreres, hvorved fås et olieagtigt produkt, Rf (ethylacetat/methanol =8:1) = 0,08.
10 Eksempel 84 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-picolin-N-oxid, smp. 125-127° C (ud fra petroleumsether), der er fremstillet analogt med fremgangsmåden i eksempel 73.
15 Eksempel 85 4-(3,4-Dichlorphenoxy) -2-hydroxymethyl-pyridin, smp. 103-105*C (ud fra diisopropylether).
Eksempel 86 20 4-(3,4-Dichlorphenoxy) -2-chlormethylpyridin-hydrochlo- rid, smp. 173-175°C (ud fra diisopropylether).
Eksempel. 87 2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-2-picolylmercapto]-lH-thieno-25 [3,4-d]imidazol, smp. 161-163°C (ud fra ethylacetat).
Eksempel 88 2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-lH-thieno-[3,4-d]imidazol, smp. 116°C (sønderdeling? ud fra toluen).
30 På analog måde kan de følgende forbindelser med formlen R9 r10 *sX[cpHe^-&Rl1 Yj R’3 R’2
35 QQ-S0-CH2>V
fremstilles: h 28 DK 166415 B1
O
y = 1: R* _r2_R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13 i
5H H HHFFFFF
Η Η Η H Cl H CF3 Η H ' Η H H H H Cl Cl Η H ;
Η H CH3 Η Η H CF, Η H
Η H CH3 Η Η H Cl HH
Η H CH3 Η H Cl H Cl H
Η H CH3HHHFHH
Η H CH3 Η H Cl Cl Η H
Η Η H CH3 Η H CF3 Η H
15 Η Η H CH3 H Cl H Cl H
Η H HCH3HHFHH
Η Η H CH3 Η H Cl Η H
CH3 CH3 H H H H CF3 Η H | 20 ch3 ch3 H H H H F H H : ch3 ch3 h h h H Cl h h
CH3 CH3 Η η H Cl ‘ H Cl H
ch3 ch3 h h H Cl Cl η h ch3 ch3 ch3 h h h cf3 h h 25 ch3 ch3 ch3 h h h f h h
CH3 CH3 CH3 Η H Cl Cl Η H
30 35 y = 0: 29 DK 166415 B1 R1_R^_R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
Η H HHFFFFF
Η H CH3HFFFFF
Η H CH3 CH3 F F F F F
Η H HCH3FFFFF
ch3 ch3 h h f f f f F
ch3 ch3 ch3 h f f f f f ch3 ch3 ch3 ch3 f f f f f ch3 ch3 h h h cf3 h h h
CH3 CH3 CH3 η H CF3 H HH
CH3 CH3 H CH3 H CF3 H HH
Η H CH3HFHFHH
Η Η H CH3 F H F Η H
Η Η Η Η H CF3 H CF3 H
Η H CH3 Η H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 H H H cf3 H cf3 H
Η H 0CH3 Η H CF3 H HH
CHS CH3 0CH3 Η H CF3 H HH
HH H 0CH3 H CF3 H HH
CH3 CH3 0CH3 H F H F HH
Η H 0CH3 Η H CF3 H CF3 H
Η H 0CH3 H F H F HH
Η Η Η H Cl H Cl Cl H
Η H CH3 H Cl H Cl Cl H
HH H CH3 ' Cl H Cl Cl H
Η H 0CH3 H Cl H Cl Cl H
ch3 ch3 H H Cl H Cl Cl H
Η H HHFHFFH
Η Η Η Η H Cl H Cl H
Η H OCH3 Η H Cl H Cl H
ch3 ch3 H H H Cl H Cl H
30 DK 166415 B1
O
y = 0: R1_R^_R6 - R8 R9 R10 R11 R12 R13
5 Η H 0CH3 Η Η H F HH
CH3 CH3 OCH3 Η Η H F HH
Η Η Η Η Η H CF3 ‘ H H
Η H CH3 Η H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 ch3 H h cf3 h cf3 H
10 ch3 ch3 H H H H cf3 H H
Η H OCH3 Η Η H F HH
CH3 CH3 Η Η Η H F Η H
ch3 ch3 H H H Cl Cl H H
15 Η H CH3 Η H Cl Cl Η H
ch3 ch3 H H H H Cl H H
Η H CH3 Η Η H Cl Η H
Η H CH3 Η Η H F HH
Η H CH, Η Η H CF* Η H
20 o .o ch3 ch3 h h η η cf3 h h 25 30 35
Claims (14)
- 31 DK 166415 B1 Patentkrav .
- 1. Thienoimidazolderivater, kendetegnet ved, at de har formlen I r7 „
- 5 R< RVVR O—t— (i> k RS - · i hvilken r1 r1 10. betyder q_/ \ ^ s._/ · " «.„„«m, R2 R T betyder -S-, -SO- eller -S02-, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 15 C^.g-alkyl, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller ci-3-alkyl, R3 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^_ -12“alKyl eller C1.12-alkoxy og 20 R7 betyder en substitueret C6.12-aryloxygruppe ©Het -aralkyloxygruppe, der bærer 1, 2, 3, 4 eller 5 ens eller forskellige substituenter, der er valgt blandt halogen, trifluormethyl og C^.g-alkyl, eller er fysiologisk acceptable salte deraf. 25
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A har den i krav 1 under b) angivne betydning, samt fysiologisk acceptable salte deraf.
- 3. Forbindelser ifølge krav l eller 2, kende tegnet ved, at T betyder en -SO-gruppe, samt fysiologisk acceptable salte deraf. Forbindelser ifølge ét eller flere af kravene 1- 2 35 3, kendetegnet ved, at R7 betyder en substitueret 3 phenylalkoxygruppe med formlen 32 DK 166415 B1 R^_.R10 5 ' (fis' r12 r hvori R9, R10, R11, R12 og R13 er ens eller forskellige og 10 betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl eller Cj-g-alkyl, idet mindst én af substituenterne er forskellig fra hydrogen, y = O, 1, 2, 3 eller 4, fortrinsvis O eller 1, samt fysiologisk acceptable salte deraf.
- 5. Forbindelser ifølge ét eller flere af kravene 1-4, kendetegnet ved, at r1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller C1_3“alkyl, R4 og R5 betyder hydrogen,
- 20 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, -3-alkyl eller C^g-alkoxy, R3 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy-eller phenoxygruppe, hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder 25 fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er defineret som i krav 1, samt fysiologisk acceptable salte deraf. Forbindelser ifølge ét eller flere af kravene 30 1-5, kendetegnet ved, at R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller Ci_3-alkyl, R4 og R5 betyder hydrogen, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen,
- 35 C1_3**alkyl eller C1_3-alkoxy, 2 3 R3 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy- 33 DK 166415 B1 eller phenoxygruppe, hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder fluor, chlor eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er defineret som i krav l, samt fysiologisk acceptable salte 1 5 deraf.
- 7. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at de er 2-[4-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2-picolyl-sulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]imidazol, 10 2-[3-methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy) -2-picolylsul-finyl]-lH-thieno[ 3,4-b]imidazol, 2- [3-methoxy-4- (4-fluorbenzyloxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-15 thieno[3,4-d]imidazol, 2-[4-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl-lH-thieno[3,4-d]imidazol, 20 2-[4-(2,4-difluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-lH-thieno-[3,4-d]imidazol, 2- [4- (3-trif luormethylphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thi-eno[3,4-d]imidazol, 25 2 - [4 - (4-fluorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]-imidazol eller 2- [4- (4-chlorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]-30 imidazol eller fysiologisk acceptable salte deraf. 1 Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7, kendetegnet 35 ved, at a) en forbindelse med formlen IX 34 DK 166415 B1 /Nx , Ό-X (II, H 5 i hvilken A er som ovenfor defineret, og X1 betyder (i) en fraspaltelig gruppe eller - (ii) -SH, -S“M+ eller -S02“M+, omsættes med en forbindelse med formlen III 10 R7 R4 RW*B (III) «Μ—U R5 15 i hvilken R4, R5, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og X2 betyder i det ovenfor anførte tilfælde (i) -SH, -STf4" eller -S02“M+ og i det ovenfor anførte tilfælde (ii) fortrinsvis en fraspaltelig gruppe eller OH, eller 20 b) en forbindelse med formlen IV ^ nh2 25. hvilken A er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen V _ R7 g
- 30 R< rVy )C 5 Is W R—0 R hvilken R4, R5, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og DK 166415 B1 35 R betyder en let fraspaltelig forestrende gruppe, hvorefter i. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -S-gruppe(r) om ønsket til (en) -SO- eller -SC>2-gruppe (r), 5 ii. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -SO-gruppe(r) om ønsket til (en) -S02-gruppe(r), og/eller iii. en forbindelse med formlen I omdannes om ønsket til et fysiologisk acceptabelt salt deraf, 10 hvorved to eller flere af foranstaltningerne i.-iii. også kan udføres i en anden end den anførte rækkefølge.
- 9. Forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7 til anvendelse som lægemiddel. 15
- 10. Forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7 til anvendelse som mavesyresekretionshæmmende middel.
- 11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, 20 at det indeholder en forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7.
- 12. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at en forbindelse 25 med formlen I bringes på en egnet indgivelsesform sammen med ét fysiologisk acceptabelt bærestof og eventuelt yderligere tilsætnings- og hjælpestoffer. 1 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DE3819084 | 1988-06-04 | ||
| DE3819084 | 1988-06-04 | ||
| DE3828158 | 1988-08-19 | ||
| DE3828158 | 1988-08-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK631188D0 DK631188D0 (da) | 1988-11-11 |
| DK631188A DK631188A (da) | 1989-05-14 |
| DK166415B1 true DK166415B1 (da) | 1993-05-17 |
Family
ID=27196772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK631188A DK166415B1 (da) | 1987-11-13 | 1988-11-11 | Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5114955A (da) |
| EP (1) | EP0321385B1 (da) |
| JP (1) | JPH01160984A (da) |
| KR (1) | KR890008146A (da) |
| CN (1) | CN1029314C (da) |
| AT (1) | ATE110078T1 (da) |
| AU (1) | AU607279B2 (da) |
| DE (1) | DE3851133D1 (da) |
| DK (1) | DK166415B1 (da) |
| ES (1) | ES2060672T3 (da) |
| FI (1) | FI90426C (da) |
| HU (1) | HU202238B (da) |
| IE (1) | IE64073B1 (da) |
| IL (1) | IL88349A (da) |
| MA (1) | MA21434A1 (da) |
| NO (1) | NO167981C (da) |
| NZ (1) | NZ226928A (da) |
| PH (1) | PH26365A (da) |
| PT (1) | PT88976B (da) |
| TN (1) | TNSN88123A1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (da) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| ES2032394T3 (es) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| AU622866B2 (en) * | 1987-07-21 | 1992-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors |
-
1988
- 1988-11-04 EP EP88710043A patent/EP0321385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 ES ES88710043T patent/ES2060672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 DE DE3851133T patent/DE3851133D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-04 AT AT88710043T patent/ATE110078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 FI FI885172A patent/FI90426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 PT PT88976A patent/PT88976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 US US07/269,285 patent/US5114955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-10 IL IL88349A patent/IL88349A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 MA MA21676A patent/MA21434A1/fr unknown
- 1988-11-11 IE IE339288A patent/IE64073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DK DK631188A patent/DK166415B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 HU HU885792A patent/HU202238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 NZ NZ226928A patent/NZ226928A/xx unknown
- 1988-11-11 JP JP63284094A patent/JPH01160984A/ja active Pending
- 1988-11-11 KR KR1019880014810A patent/KR890008146A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-11 AU AU25034/88A patent/AU607279B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 NO NO885040A patent/NO167981C/no unknown
- 1988-11-11 PH PH37806A patent/PH26365A/en unknown
- 1988-11-12 CN CN88107814A patent/CN1029314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-14 TN TNTNSN88123A patent/TNSN88123A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI885172A (fi) | 1989-05-14 |
| NO885040L (no) | 1989-05-16 |
| EP0321385B1 (de) | 1994-08-17 |
| AU2503488A (en) | 1989-05-18 |
| JPH01160984A (ja) | 1989-06-23 |
| IL88349A (en) | 1993-03-15 |
| HUT50828A (en) | 1990-03-28 |
| DE3851133D1 (de) | 1994-09-22 |
| FI885172A0 (fi) | 1988-11-10 |
| DK631188D0 (da) | 1988-11-11 |
| ES2060672T3 (es) | 1994-12-01 |
| MA21434A1 (fr) | 1989-07-01 |
| NO167981B (no) | 1991-09-23 |
| CN1033052A (zh) | 1989-05-24 |
| FI90426B (fi) | 1993-10-29 |
| IL88349A0 (en) | 1989-06-30 |
| IE64073B1 (en) | 1995-07-12 |
| IE883392L (en) | 1989-05-13 |
| CN1029314C (zh) | 1995-07-12 |
| TNSN88123A1 (fr) | 1990-07-10 |
| NO885040D0 (no) | 1988-11-11 |
| KR890008146A (ko) | 1989-07-10 |
| NZ226928A (en) | 1991-08-27 |
| DK631188A (da) | 1989-05-14 |
| FI90426C (fi) | 1994-02-10 |
| EP0321385A3 (en) | 1990-06-06 |
| PT88976A (pt) | 1988-12-01 |
| US5114955A (en) | 1992-05-19 |
| PT88976B (pt) | 1993-01-29 |
| PH26365A (en) | 1992-06-01 |
| HU202238B (en) | 1991-02-28 |
| NO167981C (no) | 1992-01-02 |
| ATE110078T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU607279B2 (en) | 1991-02-28 |
| EP0321385A2 (de) | 1989-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4670444A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4620007A (en) | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid | |
| KR960001722B1 (ko) | 카르보스티릴유도체 및 그것을 함유한 의약조성물 | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| DK172077B1 (da) | 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
| NO170155B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
| NZ260505A (en) | Cyclic indole derivatives and medicaments thereof | |
| DK166415B1 (da) | Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet | |
| JPH0256358B2 (da) | ||
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| WO1993024480A1 (en) | Pyridine compound and medicinal use thereof | |
| KR940005020B1 (ko) | 톨루이딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| FI89602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| CA1268462A (en) | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
| FI63569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |