NO780050L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridinerInfo
- Publication number
- NO780050L NO780050L NO780050A NO780050A NO780050L NO 780050 L NO780050 L NO 780050L NO 780050 A NO780050 A NO 780050A NO 780050 A NO780050 A NO 780050A NO 780050 L NO780050 L NO 780050L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- pyridine
- tetrahydro
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 calcium carbonate Chemical class 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MYACUGBNALSOTB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC2=C1C=CS2 MYACUGBNALSOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UXRSSURLNXLHQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1C=CS2 UXRSSURLNXLHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DKASUYIOUPPQSY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1C=NC=C2SCCC21 DKASUYIOUPPQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- OMGBSCDDGFBXFH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1C=C(Cl)S2 OMGBSCDDGFBXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BPJIVYMZHDBREO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C)CC2=C1SC=C2 BPJIVYMZHDBREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- RJIRBBAIVCKKEO-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C=CS2)=C2C1 RJIRBBAIVCKKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNVJBURFNCMQPK-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl)methyl 5-[(2-cyanophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2CN(CC=2C(=CC=CC=2)C#N)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1C#N KNVJBURFNCMQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEKXIWLVNIQMQ-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methyl 6-[(2-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxy-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2C(O)C(C(=O)OCC=2C(=CC=CC=2)F)N1CC1=CC=CC=C1F XBEKXIWLVNIQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAPQBYCPZRQIP-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CS1 SHAPQBYCPZRQIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HISSULYPKVWCAZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 5-[(4-nitrophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1N(CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC(C=CS2)=C2C1 HISSULYPKVWCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRHPNFSLHIAOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1SC(Cl)=C2 ZVRHPNFSLHIAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXBRCCKUVYEOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl 5-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2CN(CCC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 XWXBRCCKUVYEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYFBDINWHWDOG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1SC=C2 YEYFBDINWHWDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1CCNC2=C1SC=C2 MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRGXGFOGWYVMY-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-ol Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(O)S2 KRRGXGFOGWYVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGWISQXDVSNIG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1C=CS2 FNGWISQXDVSNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WQOSDKAVHHMEBF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1Cl WQOSDKAVHHMEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFOQTLOFQWURRR-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN2C(CC=3SC=CC=3C2)C(O)=O)=C1 IFOQTLOFQWURRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNSRYGJWKQNAF-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC(Cl)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 NRNSRYGJWKQNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSWQOWYXVTYQE-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MWSWQOWYXVTYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)S1 VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCDYTMYJPOBLG-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1SC=C2 AXCDYTMYJPOBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100213622 Escherichia coli (strain K12) yiiM gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNQVOPAWCVBBJ-LURJTMIESA-N S1C=C(C=C1)N[C@@H](CO)C(=O)O Chemical compound S1C=C(C=C1)N[C@@H](CO)C(=O)O SLNQVOPAWCVBBJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- MIIQPKNTDAVETD-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1CC=2SC(Cl)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MIIQPKNTDAVETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVMLOLCHUVAJB-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YMVMLOLCHUVAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITBJHJUNGHDCD-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-7-hydroxy-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2C=CSC=2C(O)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 OITBJHJUNGHDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHPQDKOQSJDVGI-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-benzyl-4-hydroxy-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2C(O)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 OHPQDKOQSJDVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- OOEDCKPBQBXVKG-UHFFFAOYSA-N butyl 5-butyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1N(CCCC)C(C(=O)OCCCC)CC2=C1C=CS2 OOEDCKPBQBXVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- UUWYVTCARWQSOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC=2SC(Cl)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 UUWYVTCARWQSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOKRSSIKZONHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1N(C)C(C(=O)OCC)CC2=C1C=CS2 NDOKRSSIKZONHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BVUDBDGNIWFUHT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(C(=O)OC)CC2=C1C=C(Cl)S2 BVUDBDGNIWFUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFQCFNOOWUTVOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=2CN(C(CC=2S1)C(=O)OC)CC1=C(C=CC=C1)Cl RFQCFNOOWUTVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGDKCWSJJIFNP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC)CCC2=C1C=C(Cl)S2 FTGDKCWSJJIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare nye 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)- og (3,2-c)pyridiner.
De nye derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen har følgende formler:
hvori:
R"*" betegner hydrogen eller halogen, typisk klor,
R 2 betegner hydrogen eller en hydroxygruppe,
R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, betegner hver hydrogen eller et alkylradikal med 1 .- 6 carbonatomer eller en fenylalkylgruppe med 1-6 carbonatomer.i alkyldelen, eventuelt substituert på fenylkjernen med minst 1 (typisk 1-3) halogen-atomer eller C-^_galkyl, C^_galkoxy, hydroxy, nitro, cyano eller trifluormethyl-grupper.
Oppfinnelsen innbefatter også fremstilling av de uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter av derivatene av formel I eller II.
De angitte forbindelse er anvendbare for tera-peutiske formål eller som mellomprodukter for syntesepros.edyrer.
4,5,6,7-tetrahydrothieno-pyridin-derivater er allerede beskrevet i fransk patentskrift nr. 2 215 948 og 2 312 247, men imidlertid beskriver ingen av disse publikasjoner
slike derivater som innbefatter en carboxylgruppe COOR 4i orthostilling til nitrogenatomet i pyridinringen.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I eller II, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved■at
(a) en forbindelse av formelen:
hvori R 1 bg R 2 har de tidligere.angitte betydninger, kondenseres med formaldehyd i en vandig løsning i nærvær av en sterk uorganisk syre, under dannelse av et derivat av formel:
hvori R<3>= R<4>= H,
(b) derivatet av formel Ia eller Ila omsettes eventuelt med et halogenid av formel R 3 X, hvori R 3. er som definert for formel I og II, unhtatt hydrogen, og X er halogen, under dannelse av et derivat av formel:
hvori R<3>= R<4># H
(c) at et derivat av formel Ib eller IIb eventuelt hydrolyseres under dannelse av et derivat av formel:•
hvori R 3 ^ H og R 4 = H, og
(d) eventuelt at derivatet av formel Ic eller lic 'forestres med en alkohol av formel R 4 OH, hvori R 4 er som definert i formel I og II, unntatt hydrogen, under dannelse av et derivat av formel:
hvori R<3>fR<4>H.
Ifølge en modifikasjon forestres derivatene av formel Ia eller Ib erholdt i trin (a) med den ovenfor angitte
4
alkohol R OH under dannelse av derivater■av formelen:
,hvori R<3>= H og R4 jt H,
hvoretter derivatet av formel le eller Ile eventuelt omsettes med det ovenfor angitte halogenid av formel R 3X under dannelse av derivatene av formel Id eller Ild.
Rekasjonen for trinn (a),hvori den uorganiske syre typisk er saltsyre eller svovelsyre, finner vanligvis sted ved romtemperatur; i enkelte tilfeller kan det imidlertid være nødvendig .å varme reaksjonsblandingen eksempelvis til en' temperatur på 50°C.
I trinn (b) omsettes derivatene (Ia) og Ila) med halogenid R 3X, fortrinnsvis i et svakt overskudd, hvor X fortrinnsvis er klor, brom eller jod. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, som en lavere alkohol, f.eks. ethanol eller dimethylformamid, i nærvær av et syrebindende middel, som et alkali-metallcarbonat, f.eks. caliumcarbonat,
og reaksjonstemperaturen er generelt mellom 60°C og koke-temperaturen for løsningsmiddelet som anvendes.
Når X er klor eller brom, kan en katalytisk eller støkiometrisk mengde av et alkali-metalljodid, som kaliumjodid med fordel tilsettes.
De resulterende forbindelser (Ib) og (Ilb) kan underkastes en basisk hydrolyse ved kokning under tilbakeløps-kjøling i et alkoholisk løsningsmiddel, som methanol eller ethanol, i nærvær av et alkali-metallhydroxyd, som natriumhydroxyd, under dannelse av derivatene av formel (Ic) og (lic).
De sistnevnte kan i sin tur forestres ved kokning under tilbakeløpskjøling i en alkohol av formel R 4OH.
i nærvær av gassformig hydrogenklorid under dannelse av derivater av formel (Id) og (Ild).
Ifølge den ovenfor angitte modifikasjon kan forbindelser av formel (Ia) og (Ila) også forestres ved kokning under tilbakeløpskjøling i en alkohol av formel R 4OH i nærvær av gassformig hydrogenklorid, under dannelse av derivater av formel (le) og (Ile), som i sin tur kan omdannes til forbindelser av formel (Id) og (Ild) ved kondensering med et halogenid av formel R 3X under de ovenfor angitte betingelser.
Alaninene av formel III eller IV (R"'" = H eller
2 1'
Hal; R = H) og serinene av formel III eller IV (R = H eller Hal; R 2 = OH) som kreves .for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan erholdes på følgende måte: - -(2-thienyl)alanin er et kommersielt produkt som fremstilles i henhold til K. Dittmer, W. Herz og J.S. Chambers, J. Biol. Chem., 1946, 166, 541. f$ - (2-thienyl) serin kan fremstilles i henhold til G. Weitnauer, Gazz. Chim. Ital., 1951, 81, 162. -(5-klor-2-thienyl)alanin kan fremstilles i henhold til F. Crowe og F.F. Nord, J. Org. Chem., 1950, 15, 688. ( 3 ~(5-klor-2-thienyl)serin kan fremstilles fra 5-klor-2-thienaldehyd ved å tilpasse den ovenfor angitte prosess i henhold til G. Weitnauer: Hvite krystaller, smeltepunkt (spalting)= 200 - 205°C, utnytte: 83%. - f3 -(3-thienyl)alanin kan fremstilles i henhold til J. Shapira, R. Shapira og K. Dittmer, J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, 3655.
(3-thienyl)serin kan fremstilles fra 3-thienaldehyd ved å tilpasse den ovenfor angitte prosess i henhold til G. Weitnauer. Hydroklorid: Hvite krystaller, smeltepunkt = 241°C.
De andre derivater av formel.III og IV kan fremstilles i henhold til en av de ovenfor angitte metoder.
Alle serinene som anvendes utviser threo-konfigurasjon og følgelig utviste thienopyridinene av formel I og II avledet derav, hvori R 2 = OH cis-konfigurasjon.
De uorganiske (saltsyre, svovelsyre o.l.) eller organiske (maleinsyre o.l.) syreaddisjonssalter kan fremstilles etter velkjente metoder innen faget.
De følgende eksempler, illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
6-carboxy-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin ( formel Ila; R = H,R<2>= OH,R<4>-H)
En løsning av 205 g (1 mol) ti-(2-thienyl)serin
3 3
i 1 200 cl av en 35%ig vandig formalinløsning og 1 100 cl 0,5 N svovelsyre omrøres ved romtemperatur i 7 2 timer under nitrogenatmosfære. Det resulterende lyse beige bunnfall ble vasket moderat med vann og tørket i vakuum: Smeltepunkt^ 260°C (102,5 g). Mengden av den vandige natriumhydroxydløsning som kreves for å nøytralisere nøyaktig alt av svovelsyren som anvendes i reaksjonen tilsettes til filtratet. Det resulterende nye bunnfall filtreres fra, vaskes med en liten mengde vann og tørkes deretter med ethanol og med ether under dannelse, etter tørkning i vakuum, av en ytterligere mengde (43,5 g) av det ønskede produkt. Totalt utbytte: 73%.
Eksempel 2
6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
( formel Ila; R1 = R2 = R3 = R4 = H ) .
Erholdt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, fra (2-thienyl) alanin. Hvite krystaller: Smeltepunkt >260°C (H20), utbytte: 76%.
Eksempel 3
6-carboxy-2-klor-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin ( formel Ila; R1 = Cl,R<2>= OH,R<3>=R<4>=H)
Erholdt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, fra fl-(5-klor-2-thienyl)serin. Hvite.-krystaller: Smeltepunkt <>260oC, Utbytte: 43%.
Eksempel 4
6-carboxy-2-klor-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin ( formel Ila;R<1>= Cl, R<2>= R3 =R<4>=H)
Erholdt ifølge fremgangsmåten ifølge eksempel 1
fra fl -(5-klor-2-thienyl)alanin. Hvite krystaller: Smeltepunkt > 260°C, utbytte 75%.
Eksempel 5
5-carboxy-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2, 3-c)pyridin
(formel Ia;R<1>= H,R<2>= OH,R3 =R<4>=H)
Erholdt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1 fra fl-(3-thien<y>l)serin.. Hvite krystaller: Smeltepunkt > 260°C, utbytte: 75%.
Eksempel 6
5-carboxy-4,5^6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin
( formel Ia; R1 = R = RJ =R<4>=H)
Erholdt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1 fra fl-(3-thienyl)alanin. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt ✓>260°C, utbytte: 87%.
Eksempel T
5-benzyl-6-benzyloxycarbonyl-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)pyridin
( formel Ilb; R = H,R<2>= OH, R = R = benzyl)
En blanding av 20>5 g (0,103 mol) 6-carboxy-7-
hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin fra eksempel 1, 28,4 g (0,206 mol) kaliumcarbonat og 200 mg kaliumjodid i
150 cl<3>dimethylformamid ble oppvarmet til 80°C i 30 min.-26,07 g (0,206 mol) benzylklorid ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling ble de uorganiske salter filtrert fra, filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet ble løst i ether. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til. tørrhet. Den resulterende olje ble omdannet til hydrokloridet som ble omkrystaljiisert to ganger fra ethanol: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 175 - 185°C, utbytte: 52%.
Eksempl 8
5-o-klorbenzyl-6-o-klorbenzyl-oxycarbonyl-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin .
( formel Hb; R1 = H , = OH , R = R = o - klorbenzyl )
Erholdt i henhold til
den som er beskrevet i eksempel 7. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 160 - 180°C.(isolpropanol), utbytte: 48,5%.
Eksempel 9
5-o-methylbenzyl-6-o-methylbenzyloxycarbonyl-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (3 , 2-c) pyridin,.
( formel Hb;R<1>= H,R<2>= OH, R = R = o- methylbenzyl)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 7. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt 180 - 190°C (isopropanol-ethanol), utbytte: 48%.
Eksempel 10
4-hydroxy-5-o-fluorbenzyloxycarbonyl-6-o-fluorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin .
( formel Ib; R1 H , R = OH , R — R — o - fluorbenzyl )
Erholdt i "hefhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 7 fra 4-hydroxy-5-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin (eksempel 5) og o-fluor-benzylklorid. Hydroklorid: lyse gule krystaller: Smeltepunkt = 175°C (ethanol), utbytte: 57%.
Eksempel 11
4- hydroxy-5-benzyloxycarbonyl-6-benzyl-4 ,5,6, 7-tetrahydrothieno (2 , 3-c)pyridin
. ( formel Ib; R1 = H , R2 = OH , R3 • = R = benzyl )
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 10. Hydroklorid: Hvite krystaller; Smeltepunkta 160 - 165°C (ethanol-diisopropyl-ether), utbytte: 4 7%.
Eksempel 12
5- benzyl-6-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)-pyridin
( formel Ilb; R1 R2 = H , R = R4 = benzyl )
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 7 fra 5-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin (eksempel 2) og benzylklorid. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 135 - 140°C (isolpropanol), utbytte: 65%.
Eksempel 13
5-o-klorbenzyl-6-o-klorbenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3 , 2-c) pyridin 7 d
( formel Ilb; R1 = R2 - H , R = R o - klorbenzyl )
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 12. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 120 - 130°C (ethanol-isopropanol), utbytte: 20%.
Eksempel 14
5-p-methoxybenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)-pyridin34
( formel Ilb; R = R = H, R = R = p- methoxybenzyl)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 12.. Base: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 72°C (isoprdpanol), utbytte: 31%.
Eksempel 15
5-p-nitrobenzyl-6-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3 , 2-c) pyridin
( formel Ilb; R1 = R = H , R - R = p - nitrobenzyl )
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 12. Base: Bege krystaller: Smeltepunkt = 122°C (acetonitril), utbytte: 51,5%.
Eksempel 16
5-o-cyanobenzyl-6-o-cyanobenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)pyridin
( formel Ilb; R - R = H, R = R o- cyanobenzyl)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 12. Base: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 107°C (isopropanol-acetonitril), utbytte: 44%.
Eksempel 17
5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-6-(3,4,5-trimethoxy-benzyl-oxycar-bonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thienoj3,2-c)pyridin
( formel Ilb;R<1>= R2 = H, R = R — 3, 4, 5- trimethoxybenzyl)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 12. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt^150 - 170°C (ethanol), utbytte: 12%.
Eksempel 18
5-butyl-6-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
( formel Ilb; R =R<2>= H, R = R = butyl)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 12. Hydroklorid: Hvite krystaller:. Smeltepunkt = 141°C (isopropanol-diisopropyl-ether), utbytte: 4 6%.
Eksempel 19
5-fenethyl-6-fenethyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin 974
( formel Ilb; R = R = H, R = R = fenethyl)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 12. Oxalat: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 160°C (ethanol), utbytte: 17%.
Eksempel 20
5-benzyloxycarbonyl-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridini 0 ia
( formel Ib; R R H , R — R = benzyl )
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 7 fra 5-carboxy-4,5,6,7-
tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin (eksempel 6) og benzyl-
klorid. Hydroklorid: Lyse gule krystaller: Smeltepunkt =
135 - 140°C (isopropanol), utbytte: 53%.
Eksempel 21
2-klor-5-benzyl-6-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin
( formel Hb; Rx = . Gl , R = H , RJ = R = benzyl )
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 7 fra 2,klor-6-carboxy-4,5,6,7-tetråhydro-thieno(3,2-c)pyridin (eksempel 4) og benzylklorid. Hydroklorid: . Beige krystaller: Smeltepunkt =
140 - 160°C, utbytte: 56%.
Eksempel 2 2
5-benzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
( formel He; R = R H, R = benzyl, R = H)
En løsning av 8 g (0,02 mol) 5-benzyl-6-benzyl-oxycarbonyl-4., 5,6, 7-tetrahydro-thienp (3 , 2-c) pyridin-hydroklorid (eksempel 12) og 7 cl 3 vandig natriumhydroxyd (d = 1,38) i 70 cl<T>ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Det resulterende bunnfall ble løst ved tilsetning av iseddik.
Etter fordampning til tørrhet ble residuet tatt opp i methylen-klorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble
omkrystallisert to ganger fra dimethylformamid: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 230°C, utbytte: 69,5%.
Eksempel 2 3
5-o-klorbenzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
( formel lic;R<1>=R<2>= H, RJ = o- klorbenzy1, R = H)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 22. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 175 - 180°C (ethanol), utbytte: 55,5%.
Eksempel 24
5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin „
( formel lic; R = R = H , RJ = 3 , 4 , 5 - trimethoxybenzyl , R = H )
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
: med den som er beskrevet i eksempel 22. Base: Beige krystaller:
Smeltepunkt = 19 9°C (isopropanol-diisopropyletner),
utbytte: 57%.
Eksempel 25
5-methyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
( formel lic; R<1>= R = H, R = methyl, R H)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 22. Hydroklorid: Hvite krystaller: Smeltepunkt = 180 - 200°C, utbytte: 79%.
Eksempel 26
5-benzyl-6-carboxy-2-klgr-4,5,6.7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin ( formel He; R = Cl, R = H, R — benzyl, R =H)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 22. Base: Beige krystaller: Smeltepunkt = 205°C, utbytte: 45%.
Eksempel 2 7
2-klor-5-benzyl-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin .
( formel Ild: R<1>= Cl.R<z>= H. R-* = benzyl . R* = ethvl)
En svak hydrogenklorid-strøm ble boblet gjennom en løsning kokt under tilbakeløpskjøling av 450 mg (1,46. mol) 2-klor-5-benzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin (eksempel 26) i 5 cl 3 absolutt ethanol. Etter oppvarmnmg i 90 min. ble det resulterende bunnfall løst ved tilsetning av vann, gjort basisk med ammoniakk og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Den resulterende olje ble omdannet til hydrokloridet som ble omkrystallisert fra isopropanol.
Beige krystaller: Smeltepunkt = 130 - 140°C, utbytte: 46%.
Eksempel 2 8
5-methyl-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
( formel Ild; R - H, R = H, RJ = methyl, R = ethyl)
Erholdt i henhold til en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet i eksempel 27 fra 5-methyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin (eksempel 25). Base:
Lys gul olje: Kokepunkt ^ 105°C, utbytte: 15%.
Eksempel 29
2-klor-5-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
( formel He; R1 -Cl,R<2>= H, R=H, R = methyl)
En svak hydrogenkloridstrøm ble boblet gjennom en suspensjon bragt til tilbakeløpskjøling av 4,5 g 2-klor-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin i 50 cl methanol. Etter opp-varmning i en time ble en liten mengde av uløselige bestand-deler filtrert fra og filtratet ble fordampet til tørrhet. Etter omkrystallisering fra isopropanol ga residuet dff-
white krystaller: Smeltepunkt (pastaaktig) = 190 - 200°C, utbytte: 52%.
Eksempel 30
2-klor-5-o-klorbenzyl-6-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)pyridin
( formel Ild; R = Cl , R = H , RJ = klorbenzyl , R = methyl )
En blanding av 2,1 g (7,86 mmol) 2-klor-6-methoxy-carbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin-hydroklorid (eksempel 29), 1,27 g (7,86 mmol) o-klorbenzyl-klorid og 1,1 g (7,86 mmol) kaliumcarbonat i 20 cl 3 dimethylformamid ble oppvarmet til 100°C i 21 timer. Etter avkjøling ble de uorganiske salter filtrert fra, og etter vasking med ethanol ble filtratet fordampet til tørrhet og residuet løst i ether. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Restoljen ble omdannet til hydroklorid, som ved omkrystallisering fra isopropanol-diisopropylether ga hvite krystaller : Smeltepunkt = 125 - 130°C, utbytte: 30%.
Resultatene av farmakologiske og toxikologiske tester angitt i det etterfølgende viser egenskapene til derivatene av formel I og II, spesielt deres lave toxisitet og glimrende toleranse, og deres inhiberende aktivitet på
"i
blodplate-aggregering, deres anti-opphopningsaktivitet og deres anti-tromboseaktivitet.
Toxikologisk undersøkelse
Forbindelsene av formel I og II utviser en utmerket toleranse og lav toxisitet. Således er LD 3 ,.nU/24h/kg kroppsvekt, bestemt oralt på mus ved den metode som er beskrevet av Miller og Tainter, i overskudd av 350 mg for alle derivatene.
Ifølge den samme metode, og ved intravenøs administrering, er LD5Q/24h/kg korppsvekt f.eks. 118 mg for derivatet ifølge eksempel 1, 235 mg for derivatet ifølge eksempel 2, 180 mg for derivatet ifølge eksempel 23 og 325 mg for derivatet ifølge eksempel 25.
I tillegg viste den-akutte, kroniske, sub-kroniske og forsinkede toxisitettest utført på forskjellige dyrearter ikke noen lokal eller systemisk reaksjon, ikke noen forandring i den regulære biologiske effekt, ingen unormalitet ved mikroskopiske og macroskopiske undersøkelser utført på avlivede dyr ved autopsi ved fullførelse av forsøket.
II. Farmakologisk undersøkelse
1. Inhiberende aktivitet på blodplate- aggregeringen
En blodprøve tas fra halsåren på Wistar-rotter. Fra dette citrerte blod og etter sentrifugering, rekonstitueres et plasma som inneholder 600 000 - 20 000 blodplater pr. ml,-hvilket plasma deretter anvendes i alle aggregeringsbestemmelser.
a) Bestemmelse av A. P. P. indusert blodplate- aggregering
0,4 ml plasma anbringes i et siliconbehandlet
rør utstyrt med en magnetstav, også siliconbehandlet. Røret innføres i et aggregometer koblet til en apparatur som opp-tegner optiske tetthetsvariasjoner. Når lystransmisjon har nådd en stabil verdi, tilsettes 0,5 ml av en løsning inneholdende 10 yiiM A.D.P. (adenosindifosfat) til røret.
Blodplateaggregeringen fremkaller en økning av lystransmisjonen, etterfulgt av en minskning etter deaggregerings-fasen.
Den maksimale optiske tetthetsvariasjon som således bestemmes karakteriserer graden av aggregering. b) Bestemmelse av collagenindusert blodplateaggregering A.D.P.løsningen erstattes med en collagen (okse-sene-ekstrakt) løsning.
c) Resultater
Forskjellige grupper på 20 rotter i hver gruppe ble anvendt, hver gruppe ble oralt administrert 10 0 mg/kg av et testderivat. De mest tydelige resultater erholdt i begge de ovenfor angitte tester er oppført i den etterfølgende tabell I, som viser prosent inhibering erholdt ved blodplate-aggregering, i forhold til referansegruppen, 3 timer etter behandlingen.
2. Anti- opphopningsaktivitet
Denne undersøkelse ble foretatt in vitro og in vivo
på rotter.
1. In vitro undersøkelse
Røde blodlegemer fra rotter, og som var vasket tre ganger, ble fortynnet til 1/250 i fysiologisk saltvann. I hvert av fem rør ble. anbragt 0,6 ml av denne suspensjon og 0,2 ml fysiologisk saltvann. Til hvert rør ble deretter tilsatt 0 - 25 - 50 - 100 og 200^ug av testderivatet inneholdt i 0,2 ml løsning. Etter inkubering i en time ved 37°C, ble 0,2 ml av en løsning inneholdende 125^ug/ml protaminsulfat tilsatt, hvoretter røret ble inkubert igjen i \ time ved 37°C. De røde blodlegemer i hvert rør ble deretter undersøkt med en Mallases-celle, og prosent frie røde blodlegemer og prosent dannede aggregater av 2, 3, 4, 5 etc. røde blodlegemer ble deretter opptegnet. Resultatene av denne "preventive" behandling er angitt i
tabell II.
Denne test viser den .anti-opphopningsaktivitet som utvises av derivatene åv formel I og II.
Forsøket ble gjentatt ifølge en "legende" prosedyre, de røde legemer ble først bragt i kontakt med protaminsulfat,
og etter inkubering i \ time ble 0,2 ml inneholdende 25^ug testderivat tilsatt dertil, hvilken operasjon ble etterfulgt av en ytterligere inkubering i en time ved 37°C. De erholdte resultater er oppført i tabell III, hvor prosenten av agglomerater er angitt som en finksjon av størrelsen.
Man kan således konkludere med at forskjellen mellom de verdier som finnes for de frie blodlegemer ved referanse-testen og testen utført med derivatene ifølge oppfinnelsen er meget tydelig.
2. In vivo undersøkelse
200 - 300 g Wistar-rotter ble bedøvet med pento-barbital (2,5 mg/kg i.p.). Etter sentral laparatomi ble en tarmsløyfe (med dets tarmkrøs) tatt ut og plasert i en Ringer's løsning ved 37°C inneholdt i en Petri-skål åpent mot et omvendt mikroskop (25 x 10). Sirkulasjon ble funnet å være normal ved undersøkelse av tarmkrøsarterier. Ved administrering av 25 mg/kg protaminsulfat ved direkte injeksjon i halsvenen ble en opphopning av røde blodlegemer funnet å finne sted med stase i flere årer.
0,2 ml av en løsning -inneholdende enten 1 mg/ml eller 0,1 mg/ml testderivat ble deretter injisert i halsvenen. Kontrolldyrene ble administrert kun 0,2 ml fysiologisk saltvann.
De etterfølgende gjennomsnittlige resultater observert på 10 dyr er som følger: Ved injeksjon av 1 mg/ ml testderivat ble det observert: Bortfall, innen 4-8 min. av den punktformige opphopning sammen gjenopprettelse av en normal sirkulasjon av den parietale plasmastrømning og av den aksiale globularstrømning,
den punktformige opphopning ble bibeholdt i kontrolldyrene.
Ved injeksjon av 0, 1 mg/ ml testderivat ble det observert: Bortfall av punktformen innen samme tidsperiode, imidlertid .ble normal sirkulasjon reetablert mindre hurtig.
Opphopningen ble bibeholdt i kontrolldyrene.
Således er det tydelig at derivatene I og II utviser en høy anti-opphopningsaktivitet, enten testene ble utført in vitro eller in vivo.
3. Anti- trombose- egenskaper
Den anvendte teknikk er basert på det som er beskrevet av Friedman (Amer. J. Med. Sei. 253, 83, 1967). Etter ether-bedøvelse og midtlapartomi av Wistar hunnrotter som veide 200 - 300 g, ble vena cava inferior lagt åpen. En 1,8 cm lang skarp metallspiral ble innført i hulrommet- av karet ved nivået for nyrekløften og "skrudd" mot bekkenvenene. Fem timer senere ble dyret igjen bedøvet med ether. Vena cava inferior ble om-bundet ovenfor og tnedenfor spiralen, sammen med sidevenene beliggende mellom de to ombindinger. Spiralen sammen med blodproppen ble tatt ut etter forsiktig åpning av vena cava over hele den aktuelle lengde, den ble deretter tørket ved gjen-tatte berøringer med filterpapir og deretter veiet første gang. Umiddelbart deretter ble spiralen befridd for blodproppen i
et fysiologisk saltvannsbad og igjen tørket og veiet. Forskjellen i vekt gir vekten av blodproppen. Det ble ved histologisk undersøkelse funnet at disse var hvite blodpropper.
Forskjellige grupper på 10 rotter, ble hver behandlet ved mageintubas jon med et av testderivatene, 4 8 timer,. 24 timer og 2 timer før implantasjonen av metallspiralen. Prøver ble tatt fire timer etter implantasjonen.
Identiske tester ble utført med dipyridamol og acetylsalicylsyre.
De erholdte resultater er oppført i tabell IV, det er tydelig fra de resulterende data at dipyridamol har ingen aktivitet, at acetylsalicylsyre har.liten, aktivitet, mens derivatene av formel I og II har en betydelig anti-trombose-effekt.
De erholdte resultater viser den gode toleranse og den anvendbare blodplate-aggregeringsinhibering, anti-oppslem-nings- og anti-tromboseegenskapene av forbindelsene av formel I og II som gjør dem meget anvendbare innen human- og veterinær-medisinen.
For oral administrering kan forbindelsene av formel
I og II fremstilles som tabletter, belagte tabletter, kapsler, drops og syruper. De kan også fremstilles for rectal administrering som stikkpiller, og for parenteral administrering som injiserbare løsninger.
Hver enhetsdose inneholder fortrinnsvis fra 0,010 g til 0,300 g aktiv bestanddel, og den daglige dose varierer innen et område fra 0,010 g til 0,900 g aktiv bestanddel, avhengig av pasientens alder og tilstand.
Ikke-begrensende. eksempler på farmasøytiske formu-leringer er angitt i det etterfølgende.
1 - Tabletter
2 - Belagte tabletter 3 - Kapsler 4 - Injiserbare ampuller
De toxikologiske og farmakologiske undersøkelser som er angitt ovenfor og den gode toleranse av derivatene av formel I og II sammen med deres anti-opphopnings-, anti-trombose- og blodplate-aggregeringsinhiberende egenskaper.
Således er forbindelsene administrerbare for preventiv eller legende behandling av sykdommer som bevirker en patologisk modifikasjon av blodplate-aggregering, slik som trombo-emboliske sykdommer.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-2,3-c)- og (3,2-c)pyridiner av formlene:
hvori:
R betegner hydrogen og halogen,
2
R betegner hydrogen eller en hydroxygruppe,
R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver repre-senterer hydrogen eller et akylradikal med 1-6 carbonatomer eller et fenyl-alkyl-radikal med 1-6 carbonatomer i alkyl-gruppen, eventuelt substituert på fenylkjernen med minst ett halogenatom eller en C^ _g alkylgruppe, en C^_g alkoxygruppe, eller en hydroxy-, nitro-, cyano- eller trifluormethyl-gruppe, og deres syre-addisjonssalter, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formelen
hvori R 1 og R 2har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med formaldehyd i vandig lø sning, i nærvær av en sterk uorganisk syre, under dannelse av et derivat av formel:
r
hvori R <3> = R <4> = H,(b) hvoretter eventuelt derivatet av formel Ia eller Ila omsettes med et halogenid av formelen R 3 X, hvori R 3 er som definert for formel I og II, unntatt hydrogen, og X er halogen, under dannelse av et derivat av formelen:
hvori R <3> = R <4> 1 H(c) hvoretter eventuelt derivatet av formel Ib eller Hb underkastes en hydrolyse under dannelse av et derivat av formelen:
3 4
hvori R7<*> H og R = H, og
(d) eventuelt at derivatet av formel Ic eller lic forestres
4 -4 med en alkohol av formel R OH, hvori R har den for formel I og II angitte betydning, unntatt hydrogen, under dannelse av et derivat av formelen:
hvori R <3> 1 R4 ^ H-2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at derivatet av formel:Ia eller Ib erholdt, i trinn (a) forestres med den ovenfor angitte alkohol R 4OH under dannelse av et derivat av formelen:
hvori R 3 = H og R 4 ^ H, og at derivatet av formel le eller Ile eventuelt omsettes med det ovenfor angitte halogenid av formel R 3X under dannelse av derivatet av formel Id eller Ild.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at . trinn (a) utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og ca. 50°C, den uorganiske syre er saltsyre eller svovelsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atréaksjonen i trinn (b) utføres i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, ved en
-temperatur fra 60°C til løsningsmiddelets koketemperatur.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrolysen i trinn (c) er en alkalisk hydrolyse utført med en alkalimetallhydroxyd i et alkoholisk løs-ningsmiddel .
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at f orestringstrinnet ut-føres i nærvær av et gassformig hydrogenklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7700408A FR2376860A1 (fr) | 1977-01-07 | 1977-01-07 | Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780050L true NO780050L (no) | 1978-07-10 |
Family
ID=9185247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780050A NO780050L (no) | 1977-01-07 | 1978-01-06 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4147787A (no) |
| JP (1) | JPS6040436B2 (no) |
| AR (1) | AR217668A1 (no) |
| AT (1) | AT357532B (no) |
| AU (1) | AU508277B2 (no) |
| BE (1) | BE862695A (no) |
| CA (1) | CA1087187A (no) |
| CH (1) | CH631179A5 (no) |
| DD (1) | DD133673A5 (no) |
| DE (1) | DE2800596C2 (no) |
| DK (1) | DK147826C (no) |
| ES (1) | ES465683A1 (no) |
| FI (1) | FI62308C (no) |
| FR (1) | FR2376860A1 (no) |
| GB (1) | GB1574394A (no) |
| GR (1) | GR66061B (no) |
| HU (1) | HU175645B (no) |
| IE (1) | IE46288B1 (no) |
| IL (1) | IL53708A (no) |
| LU (1) | LU78816A1 (no) |
| MX (1) | MX5274E (no) |
| NL (1) | NL184220C (no) |
| NO (1) | NO780050L (no) |
| NZ (1) | NZ186168A (no) |
| PH (1) | PH12856A (no) |
| PL (1) | PL118048B1 (no) |
| PT (1) | PT67501B (no) |
| SE (1) | SE421922B (no) |
| SU (1) | SU683625A3 (no) |
| YU (1) | YU40023B (no) |
| ZA (1) | ZA7833B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE816390A (en) * | 1973-06-15 | 1974-12-16 | Vinyl or ethynyl-substd. mercapto-methyl pyridines - for treatment of rheumatoid arthritis and inflammatory troubles | |
| US4400384A (en) * | 1980-10-06 | 1983-08-23 | Sanofi, S.A. | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine methanesulfonate and other novel salts thereof |
| US4448779A (en) * | 1981-07-16 | 1984-05-15 | Sanofi | Use of MS salt in geriatric medicine |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US5342953A (en) * | 1991-01-31 | 1994-08-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
| ES2130192T3 (es) * | 1992-07-31 | 1999-07-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion biotecnica de l-tienilalaninas en forma enantiomera pura, partiendo de acidos 2-hidroxi-3-tienil-acrilicos, y su empleo. |
| FR2710495B1 (fr) * | 1993-09-28 | 1995-10-27 | Celaflor Gmbh | Dispositif pour effectuer des traitements insecticides, et leur utilisation dans les habitations. |
| IL113196A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU4288599A (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of thieno (3,2-c) pyridine derivatives |
| US6323215B1 (en) | 1999-07-09 | 2001-11-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| HUP0400644A3 (en) * | 2000-12-25 | 2009-06-29 | Ube Industries | Pharmaceutical compositions containing aspirin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
| FR2215948B1 (no) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| US3997545A (en) * | 1973-07-23 | 1976-12-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine-carboxylic acid derivatives |
| FR2312246A1 (fr) * | 1975-05-28 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2312247A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
-
1977
- 1977-01-07 FR FR7700408A patent/FR2376860A1/fr active Granted
- 1977-12-22 YU YU3040/77A patent/YU40023B/xx unknown
- 1977-12-27 US US05/864,939 patent/US4147787A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-28 IL IL53708A patent/IL53708A/xx unknown
- 1977-12-30 IE IE2655/77A patent/IE46288B1/en unknown
- 1977-12-30 SE SE7714940A patent/SE421922B/sv not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-02 NL NLAANVRAGE7800034,A patent/NL184220C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-03 HU HU78PA1299A patent/HU175645B/hu unknown
- 1978-01-03 GB GB68/78A patent/GB1574394A/en not_active Expired
- 1978-01-04 AT AT6178A patent/AT357532B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-04 ZA ZA00780033A patent/ZA7833B/xx unknown
- 1978-01-04 GR GR55094A patent/GR66061B/el unknown
- 1978-01-04 CA CA294,348A patent/CA1087187A/en not_active Expired
- 1978-01-04 CH CH7178A patent/CH631179A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-05 DD DD7800203109A patent/DD133673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-05 AR AR270641A patent/AR217668A1/es active
- 1978-01-05 LU LU78816A patent/LU78816A1/xx unknown
- 1978-01-05 ES ES465683A patent/ES465683A1/es not_active Expired
- 1978-01-06 PT PT67501A patent/PT67501B/pt unknown
- 1978-01-06 MX MX786754U patent/MX5274E/es unknown
- 1978-01-06 FI FI780048A patent/FI62308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 NO NO780050A patent/NO780050L/no unknown
- 1978-01-06 AU AU32238/78A patent/AU508277B2/en not_active Expired
- 1978-01-06 SU SU782562904A patent/SU683625A3/ru active
- 1978-01-06 BE BE184146A patent/BE862695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 PL PL1978203863A patent/PL118048B1/pl unknown
- 1978-01-06 NZ NZ186168A patent/NZ186168A/xx unknown
- 1978-01-06 DK DK7578A patent/DK147826C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-07 JP JP53000787A patent/JPS6040436B2/ja not_active Expired
- 1978-01-07 DE DE2800596A patent/DE2800596C2/de not_active Expired
- 1978-01-09 PH PH20633A patent/PH12856A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87216C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat | |
| NO163406B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater. | |
| EP0567107B1 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives for treating arthritis | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| CN111712491B (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
| WO2021055589A1 (en) | Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors | |
| KR870000824B1 (ko) | 5,6,7,7a-테트라하이드로-4H-티에노 [3,2-c]-피리딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| US4193997A (en) | Thieno[2,3-c] and [3,2-c]pyridines, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| US5650410A (en) | Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives and derivatives therefor | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| GB2233974A (en) | Dihydropyridine antiinflammatory agent | |
| FI91871C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi | |
| US4136186A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof | |
| KR920008168B1 (ko) | 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| NO874780L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater. | |
| JP2648434B2 (ja) | キノリンまたはキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| DK162893B (da) | Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime | |
| IE912432A1 (en) | Imidazopyridine paf antagonists | |
| CN117924313A (zh) | 一种四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| IE913102A1 (en) | Therapeutic agents | |
| JPH04244081A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤 |