FI90426B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90426B FI90426B FI885172A FI885172A FI90426B FI 90426 B FI90426 B FI 90426B FI 885172 A FI885172 A FI 885172A FI 885172 A FI885172 A FI 885172A FI 90426 B FI90426 B FI 90426B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- thieno
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 58
- -1 4-trifluoromethylbenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1[S+]([O-])CC(N=CC=1)=CC=1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSLPBOVMXCOIPI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 OSLPBOVMXCOIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQFMWWRRXIOGG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxypyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CN=C(C[S+]([O-])C=2NC3=CSC=C3N=2)C(OC)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XSQFMWWRRXIOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLOWTJMSDDKCIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC=2C=C(CS(=O)C=3NC4=CSC=C4N=3)N=CC=2)=C1 NLOWTJMSDDKCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NETSEFWQEMFBOV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1[S+]([O-])CC(N=CC=1)=CC=1OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NETSEFWQEMFBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=[N+]1[O-] GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=N1 LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGZYNVVJQAOVRP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3,4-diamine Chemical class NC1=CSC=C1N AGZYNVVJQAOVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=C2NC(=S)NC2=C1 JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIEJWIVHBURLGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 XIEJWIVHBURLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIMRDJZLLFGEY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XKIMRDJZLLFGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSAMVKHCMIHAD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=NC(CCl)=C1 HMSAMVKHCMIHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTSNIHRMSFBHW-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methoxy-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)C(OC)=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CHTSNIHRMSFBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJFDQRDACOQCR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 KBJFDQRDACOQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDWLGZHXICGEK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 XCDWLGZHXICGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEGPAKSLGSFNL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RIEGPAKSLGSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophen-3-amine Chemical class NC=1C=CSC=1[N+]([O-])=O GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIWQLCFAUITQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 GQIWQLCFAUITQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYBQFKIAKYEGF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 XIYBQFKIAKYEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWMNAMKKXFRPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 FPWMNAMKKXFRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPSGVKUZLYUHV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 GMPSGVKUZLYUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWLPUCBSHQCSP-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 LBWLPUCBSHQCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJRBTVBRINDOJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(F)=CC=[N+]1[O-] YWJRBTVBRINDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXWFHDFTAZGNB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylpyran-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)C(O)=CO1 IQXWFHDFTAZGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- OLSAYXIDWNBBOZ-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 OLSAYXIDWNBBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRMERCPDJLULH-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XSRMERCPDJLULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHPKDHFKQBKCG-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JBHPKDHFKQBKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPWWWPATHACLV-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 XRPWWWPATHACLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 90426
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitu-jen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Mahahapon erittymistä estävän vaikutuksen omaavia 5 tienoimidatsolijohdannaisia tunnetaan julkaisuista EP-A1-234 485, EP-A2-201 094 ja EP-A-237 248.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tienoimidatsoli johdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväk-10 syttävien suolojen valmistamiseksi,
H H A R
--pr
« yY A
H H
jossa T merkitsee ryhmää -S-, -SO- tai -S02-, 20 R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit sevät vetyä, (C1.12 )-alkoksia tai ryhmää ~0~ [CH2-]xCfH(2ftl_g)Fg, R7 merkitsee substituoitua (C6_12)-aryylioksitäh-. . dettä tai (C7_n )-aralkyylioksitähdettä, jossa on 1, 2, 3, 25 4 tai 5 samanlaista tai erilaista substituenttia sarjasta halogeeni, trifluorimetyyli ja (C1.6)-alkoksi, f = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, g = 0 tai 1 - (2f+l), h=3,4,5 tai 6, ' 30 i = 1, 2, 3 tai 4, n = 3 tai 4, ja x = 0, 1, 2 tai 3.
Ensisijaisissa yhdisteissä T on -SO-ryhmä.
R7 merkitsee ensijaisesti substituoitua fenyylial-35 kyylioksitähdettä, jonka kaava on 2 9Π·12 6 rS-r10 pp3V2 5 jossa R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai (C^jJ-alkoksia, ja y = 0, 1, 2, 3 tai 4, ensisijai-10 sesti 0 tai 1.
Erityisen ensisijaisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa T merkitsee ensisijaisesti -SO-ryhmää, R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit-15 sevät vetyä, (Cx_6 )-alkoksia tai fluorialkoksitähdettä, jonka kaava on -0-[CH2-]xCfH(2£+1_g)Fg, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitähdettä, R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilai-20 siä ja merkitsevät vetyä, fluoria, kloonia, bromia tai trifluorimetyyliä, ja muut tähteet ovat edellä määriteltyjä, erityisesti kuitenkin kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa . . T merkitsee ensisijaisesti-SO-ryhmää, ’ 25 R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit sevät vetyä tai (C^jJ-alkoksia, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitähdettä, R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilai-30 siä ja merkitsevät vetyä, fluoria, klooria tai trifluorimetyyliä ja muut tähteet ovat edellä määriteltyjä. Erityisen merkittäviä ovat yhdisteet: 2-[4—(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 35 2-[3-metoksi-4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)- 2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 3 90426 2-[3-metoksi-4-(4-fluoribentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3,5-bistrifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pi-kolyylisulfinyyli]-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli, 5 2-[4-(2,4-difluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]- lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2-pikolyylisulfi-nyyli]-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(4-fluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-10 tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(4-kloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli.
Alkyyli ja siitä johdetut tähteet kuten esimerkiksi alkoksi ja aralkyyli voivat olla suoraketjuisia tai 15 sivuketjuisia.
(C6_12)-aryyli on esimerkiksi fenyyli, naftyyli, tai bifenylyyli, ensisijaisesti se on fenyyli.
( Ct.-u )-aralkyyli on esimerkiksi bentsyyli tai fe-netyyli, ensisijaisesti bentsyyli. Vastaava koskee siitä 20 johdettuja tähteitä kuten aralkyylioksia.
Halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Sopivia NlB-suojaryhmiä R3 on esitetty esim. sub-. . stituoitujen pikolyylisulfinyylibentsimidatsolien yhtey- 25 dessä EP-A-176 380:ssa ja EP-A2-221 041:ssä, tienoimidat- soliyhdisteiden yhteydessä EP-A-234 485:ssä.
Ensisijaisia NiB-suojaryhmiä ovat sellaiset, jotka ovat lohkaistavissa happojen läsnäollessa, lähinnä pH-alueessa noin 1-6 ja/tai fysiologisisissa olosuhteissa. 30 Mahdollisesti läsnä olevat kiertävät C- ja S-ato- mit voivat esiintyä sekä R- että myös S-konfiguraation muodossa. Sellaisissa tapauksissa kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat puhtaiden enantiomeerien tai stereoisomeeri-seoksen (kuten enantiomeeriseoksen ja diastereomeeriseok-35 sen) muodossa.
Suoloina tulevat kysymykseen erityisesti alkalija maa-alkalisuolat ja suolat fysiologisesti hyväksyttävien amiinien kanssa.
4 90426
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan II mukaisten yhdisteiden <X>—
H H
jossa 10 X1 merkitsee i) poistuvaa ryhmää tai ii) ryhmää -SH, -S‘M* tai S02‘M\ annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa R7 15 f "VV88 <m>
H
jossa R6, R7 ja R® ovat edellä määriteltyjä ja 20 X2 edellä mainitussa tapauksessa i) merkitsee ryhmää -SH, -S~M* tai -S02*M* ja edellä mainitussa tapauksessa ii) ensisijaisesti poistuvaa ryhmää tai ryhmää OH, tai 25 b) kaavan IV mukaisten yhdisteiden h --- NH2 (IV) -nh2 30 /
H
annetaan reagoida kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa h r^JL/R8 (v)
R-0 H
5 90426 jossa R6, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja R merkitsee esteröivää ryhmää, i. kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti 5 läsnäolevatt) -S-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -SO- tai -S02-ryhmäksi (ryhmiksi), ii. kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti läsnäolevatt) -SO-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -S02-ryhmäksi (ryhmiksi), 10 iii. kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan halut taessa fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen, jolloin reaktiot i. - ii. voidaan myös suorittaa päinvastaisessa järjestyksessä.
M+ merkitsee kationeja, kuten esimerkiksi alka-15 li-, maa-alkali-, ammonium- tai alkyyliammoniumioneja, erityisesti natrium- tai kaliumioneja.
Annettaessa tällöin ensisijaisen menetelmävaihto-ehdon (a) mukaisesti kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, X1 tai X2 20 merkitsee poistuvaa ryhmää, joka on irrotettavissa nuk-leofiilisesti, kuten ryhmää Cl, Br, J, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 tai -0-S02-(C6H4-pHC3).
. . Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III
mukaisen yhdisteen tai sen suolojen kanssa tapahtuu iner-'25 tissä liuottimessa kuten esim. vedessä, metyleeniklori-dissa, metanolissa, etanolissa, asetonissa, etikkahappo-etyyliesterissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, asetoni triilissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai näiden liuottimien seoksissa epäorgaanisen tai 30 orgaanisen emäksen, kuten esim. natrium- tai kaliumhydr-oksidin, -karbonaatin, -alkoholaatin, -hydridin, -amidin, ammoniakin, trietyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyridii-nin läsnäollessa -20 - +150 °C:ssa, ensisijaisesti 0-80 °C:ssa.
.. 35 Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yh disteitä (katso esim. Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 44, "Thiophene and its Deriva- 6 9 G 4 2 6 tives", Parts 1-3, New York 1985-6) tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. suorittamalla vastaavasti substituoitujen, edellä määritellyn kaavan IV mukaisten 3,4-diaminotiofeenien renkaan 5 sulkeminen vastaavien rikkiyhdisteiden, kuten rikkihiilen kanssa (esim. DE-A-31 32 167).
Tähän tarkoitukseen tarvittavat 3,4-diaminotiofee-nit ovat joko kirjallisuuden perusteella tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaises-10 ti. Niitä saadaan esim. pelkistämällä vastaavasti sub-stituoituj a aminonitrotiofeeneja.
Menetelmävaihtoehdossa (b) käytetyissä kaavan V mukaisissa estereissä R vastaa esteröivää ryhmää, ensisijaisesti (C^gJ-alkyyliä tai bentsyyliä.
15 Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mu kaisen yhdisteen kanssa menetelmävaihtoehdon (b) mukaisesti tapahtuu Preston'in ym:n artikkelissa Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, sivuilla 10 - 13 selostetun menettelytavan mukaisesti.
20 Siten saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa T = -S-, voidaan muuttaa edelleen sopivien hapetusaineiden kanssa yhdisteiksi, joissa T = -SO- tai -S02-.
25 Tämä reaktio tapahtuu sopivassa, inertissä liuot- timessa kuten esim. metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorimetaanissa, 1,2-dikloorietaanissa, tolueenis-sa, etikkahappoetyyliesterissä, etikkahapossa, trifluori-etikkahapossa, vedessä, metanolissa, etanolissa tai nii-30 den seoksissa -20 - +150 °C:ssa, ensisijaisesti -10 -+40 °C:ssa.
Hapettimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: ve typeroksidi, perhapot ja peresterit, kuten peretikka-happo, trifluoriperetikkahappo, monoperftaalihappo, m-.35 klooriperbentsoehappo ja niiden esterit, otsoni, dityppi-tetroksidi, jodosobentseeni, N-kloorisukkiini-imidi, 1-klooribentsotriatsoli, natriumhypokloriitti, kaliumper- 7 90426 oksodisulfaatti, t-butyylihypokloriitti, tetrabutyyliam-moniumperjodaatti tai -permanganaatti, natriummeta-perjo-daatti, seleeni- tai mangaanidioksidi, seriumammoniumnit-raatti, kromihappo, kloori, bromi, diatsabisyklo[2,2,2]-5 oktaanibromikompleksi, dioksaanidibromidi, pyridiniumper- bromidi, sulfuryylikloridi, 2-aryylisulfonyyli-3-aryyli-oksatsiridiini, titaanitetraisopropylaatti/tert. butyyli-hydroperoksidi (mahdollisesti lisäämällä (D)- tai (L)-viinihapon dialkyyliestereitä ja määrätty määrä vettä).
10 Samoin hapettimina voitaneen käyttää myös eristet tyjä, mahdollisesti kiinteitä hapettavia entsyymejä tai mikro-organismej a.
Hapetinta käytetään ekvimoolimäärin, mahdollisesti myös vähäisin ylimäärin, 5-10 mooli-%, hapettaessa 15 T:ksi = -SO- tai myös suuremmin ylimäärin ja/tai käytetään korkeampaa reaktiolämpötilaa haluttaessa hapettaa T:ksi = -S02-.
Kaavan III mukaisia välituotteita voidaan valmistaa ammattimiehen tuntemin menetelmin, joita on selostet-20 tu esimerkiksi julkaisussa "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives", Pts. 2 and 3, E. Klingsbert Ed. Interscience Publishers, 1962.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden synteesin ohella, jolloin X2 merkitsee poistuvaa ryhmää, kaavan III mukai-25 sista yhdisteistä, joissa X2 merkitsee hydroksiryhmää, kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X2 merkitsee klooria tai bromia, voidaan valmistaa, esim. halogenoimalla vastaavia 2-piloliineja N-bromisukkiini-imidillä, tri-kloori-isosyanuurihapolla (Chem. Ber. 120 649 - 651 30 (1987)) tai muilla N-halogeeniamideilla kuten N-kloori- ftaali-imidillä.
Rajoittamatta keksintöä seuraaviin esimerkkeihin, seuraavassa on selostettu eräitä kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa X2 merkitsee hydroksia, valmistusmene-35 telmiä. Niiden muuttaminen kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 merkitsee poistuvaa ryhmää, tapahtuu standardimenetelmin.
8 9G426
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X2 merkitsee hydroksiryhmää, R6 ja R8 vetyä, ja R7 yhden tai useamman substituentin omaavaa (C6_12)-aryylioksi- tai (C7_u)-aralkyylioksitähdettä, saadaan kaavan VI mukaisista nit-5 royhdisteistä tai kaavan VII mukaisista klooriyhdisteistä.
'VV'- .0 N02 VI1 R7 'ti" h3c y 15 ,0 0 VI Vili R7 RVV0
Vili -> J| 'J -> I II
r,,oh2c'/^' 20 ix R"=C0CH3
Kaavan VI tai VII mukainen yhdiste saatetaan rea-. goimaan inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi tetra- hydrofuraanissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, aseto- 25 nissa, metyylietyyliketonissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, heksametyy-lifosforihappotriamidissa tai l,3-dimetyyli-3,4,5,6-tet-rahydro-2-(lH)-pyrimidinonissa, orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kuten esimerkiksi natriumhydroksidin, -ve- 30 tykarbonaatin, -karbonaatin, -hydridin, -propylaatin, li- tiumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, -karbonaatin, -hydridin, -vetykarbonaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa kaavan R7H mukaisen alkoholin kanssa 0 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
' 35 Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistaminen kaavan VII mukaisista yhdisteistä, joita saadaan antamalla klooraavien aineiden kuten esim. asetyylikloridin, 9 90426 tionyylikloridin ja fosforioksikloridin vaikuttaa kaavan VI mukaisiin yhdisteisiin, voi olla kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvaan reaktioon nähden edullisempi .
5 Käyttöä voi löytyä 4-fluori-2-pikoliinille (J. Prakt. Chem. 9, 164 - 172 (1959)) ja yhdisteelle VII analogiselle 4-fluori-2-pikoliini-N-oksidille.
Rajoittamatta keksintöä seuraavassa mainittuihin esimerkkeihin, alkoholeina käytetään esim. 4-fluori-, 4- 10 kloori-, 4-trifluorimetyyli-, 2,4-difluori-, 3,5-difluo-ri-, 3,5-dikloori-, 3,5-bistrifluorimetyyli- ja penta-fluoribentsyylialkoholia, 4-fluori-, 4-kloori-, 3,4-di-kloori-, 3-trifluorimetyyli-, 4-trifluorimetyyli-, 2,4-difluorifenolia ja pentafluorifenolia.
15 Siten saatujen kaavan VIII mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida trifluoriasetanhydridin kanssa 0 °C:ssa tai asetanhydridin mahdollisesti hapon, kuten esim. jää-etikkahapon läsnäollessa 80 - 820 °C:ssa kaavan IX mukaisiksi asetaateiksi.
20 Niiden alkalinen hydrolyysi alkalihydroksideilla tai -karbonaateilla metanolissa, etanolissa, vedessä tai näiden kaltaisessa väliaineessa johtaa kaavan III mukaisten yhdisteiden muodostumiseen, joissa X2 merkitsee hyd-roksia.
25 Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X2 merkit see hydr oksi ryhmää, R6 alkoksi tähdettä, Ra (C1.6)-alkyyliä tai (C7_10)-aralkyyliä ja R8 vetyä, voidaan valmistaa seu-raavan menetelmän mukaisesti.
30 0 • so ."d6 < X) h 3 j, (XI) (0) ' 35 1 . : (XI l ), X“0 1 . +2. : ( ΧΠ 1 > , X-1 10 90 426 R7 R7 R°(X^L R°Ck Jv.
Tj Yti 5 H3C/>r 2. NoOH HOH2CfSj^ 0 <XIV) ( I lI )
10 Maltoli X reagoi esimerkiksi halogenidin RaX
kanssa hopeaoksidin läsnäollessa tai fluorialkyylitri-flaattien kanssa 3-alkoksi-pyran-4-oneiksi, joiden voidaan antaa reagoida vesipitoisen ammoniakin kanssa kaavan XI mukaisiksi 2-metyyli-3-alkoksi-4-pyridoneiksi (J. Org.
15 Chem. 29, 776 (1964)).
Kaavan XI mukaiset yhdisteet muutetaan halogenoin-tiaineen, esimerkiksi P0Cl3:n, kanssa 2-metyyli-3-alkok-si-4-klooripyridiineiksi, joista alkoholin R7H kanssa emäksen läsnäollessa saadaan 4-alkoksijohdannaisia.
20 Edullinen on analogisten N-oksidien XIII reaktio alkoholaattien kanssa kaavan XIV mukaisiksi yhdisteiksi.
Käytettävät substituoidut bentsyylialkoholit ja - fenolit on mainittu edellä.
Kaavan XI mukaisten yhdisteiden voidaan antaa rea- 25 goida hopeaoksidin läsnä ollessa myös suoraan kaavan XV mukaisiksi yhdisteiksi.
:,:ό —
30 H
xi xv
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada siten, että samalla tavalla maltolin X asemesta käytetään kaavan XVII mukaista isomeeriä 5-hydroksi-2-metyyli-4- 35 pyranonia, jota valmistetaan esim. julkaisussa J. Chem.
Soc. 1956, 2558, selostetulla tavalla Kojic-haposta XVI.
11 90 4 26 Λτ—> /Γ —> —> hoh2c h3c r 5 xvi xvi i
Cl r7 ,^Λ^/OR0 /L/OR0 1 T -> ΓΎ -> m 10 H3C^N^ H3c
XVIII XIX
3,4-dialkoksi-2-pikolilnien ja 4,5-dialkoksi-2-pikoliinien valmistusmenetelmiä on selostettu myös EP-A-15 166 287:ssä ja EP-A-208 452:ssa.
Kaavan I mukaisia uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Ne estävät selvästi mahahapon erittymistä ja sen lisäksi niillä osoittautuu olevan erinomainen mahaa ja 20 suolistoa suojaava vaikutus.
"Mahan ja suoliston suojauksella" tarkoitetaan tässä yhteydessä maha-suoli-seudun sairauksien, erityisesti maha-suoli-seudun tulehdussairauksien ja -vioittu-mien ehkäisy- ja hoitoa (kuten esim. mahahaavan, pohju-25 kaissuolihaavan, mahakatarrin, liikahapposuudesta tai lääkkeistä riippuvan mahan ärtymisen yhteydessä), joita voivat aiheuttaa esimerkiksi mikro-organismit, bakteeri-myrkyt, lääkeaineet (esim. tulehduksenvastaiset aineet ja reumalääkkeet), kemikaalit (esim. etanoli), mahahappo tai 30 stressitilanteet.
Johtuen erinomaisista ominaisuuksistaan kaavan I mukaiset substituoidut tienoimidatsolit ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat erinomaisesti käytettäviksi ihmisten ja eläinten lääkintään, jolloin 35 niitä käytetään erityisesti mahan ja suoliston sairauk sien ja sellaisten sairauksien, jotka johtuvat liian suureksi kohonneesta mahahapon erityksestä, hoitoon ja ennalta ehkäisyyn.
i2 90 4 26
Keksittiin, että myös Colon-HVK*-ATPase (vrt. Gustin, Goodman, J. Biol. Chem. 256 /1981/ 10651 - 10656) in vitro estyy huomattavasti yhdisteiden avulla, joita syntyy käsiteltäessä keksinnön mukaisia kaavan I mukai-5 siä yhdisteitä hapon kanssa (esim. natriumasetaatti/HCl-puskurin kanssa, jonka pH on noin 4 - 5,5). Sellaisia muuttumistuotteita voi muodostua myös in vivo kaavan I mukaisten yhdisteiden kulkiessa maha-suoli-seudun läpi. Missä määrin niitä muodostuu, riippuu substituointimal-10 lista ja pH:sta.
Colon-H*/K*-ATPase'11a katsotaan olevan ratkaiseva vaiktuus suolen limakalvon elektrolyyttitasapainoon. Colon-H*/K*-ATPase-estäjät, kuten edellä mainitut, voivat sen vuoksi vaikuttaa tähän tasapainoon ja soveltua häi- 15 riintyneestä elektrolyyttitasapainosta aiheutuvien sai rauksien hoitoon.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden happo-muuttumistuotteita voidaan käyttää ripulisairauksien hoidon yhteydessä. Esimerkkejä sellaisista sairauksista ovat 20 tulehdukselliset suolisairaudet, kuten kolera, pikkula- vantauti, matkaripuli tai muut eritys-ripuli-muodot mutta myöskin haavainen paksusuolentulehdus, Morbus Crohn ja alueellinen suolitulehdus.
Lääkeaineina keksinnön mukaisia farmakologisesti 25 tehoavia yhdisteitä (- vaikutusaineita) käytetään joko sellaisinaan, tai ensisijaisesti yhdistelmänä sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa tablettien, lääkera-keiden, kapselien, peräpuikkojen, emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, jolloin vaikutusainepitoi-30 suus on ensisijaisesti välillä 0,1 - 96 %.
Mitkä apuaineet haluttuihin lääkeaineformulointei-hin ovat sopivia, ammattimies tietää hyvin ammatillisen tietoutensa perusteella. Liuottimien, geelin muodostajien, peräpuikkoperusaineisten, tablettien apuaineiden ja 35 muiden vaikutusainekantajien ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgaat- 13 90 426 tore!ta, vaahtoutumisen estäjiä, makua parantavia aineita, säilytysaineita, liukenemista välittäviä aineita tai väriaineita.
Vaikutusaineita voidaan antaa suun kautta tai pa-5 renteraalisesti, jolloin anto suun kautta on ensijäinen tapa.
Ihmisten lääkinnässä yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa vaikutusainetta tai vaikutusaineita suun kautta annettaessa päiväannoksena noin 0,1 -10 noin 20 mg kehon painoa kiloa kohden, mahdollisesti useamman, ensisijaisesti 1-4 yksittäisen osa-annoksen muodossa toivotun tuloksen saavuttamiseksi. Parenteraali-sen annon yhteydessä voidaan käyttää samanlaisia tai (erityisesti annettaessa vaikutusaineita laskimonsisäi-15 sesti) yleensä alhaisempia annoksia. Kulloinkin tarvittavien vaikutusaineiden optimiannostuksen ja antamistavan jokainen ammattimies voi päätellä helposti ammatillisen tietoutensa perusteella. Jos keksinnön mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden suoloja on tarkoitus käyttää edellä mai-20 nittujen sairauksien hoitamiseen, farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa farmakologisesti aktiivista aineosaa toisista lääkeaineryhmistä, kuten antibiootteja, esimerkiksi Ofloxazin'ia, happoa sitovia aineita, esimerkiksi aluminiumhydroksidia, magnesium-25 aluminaattia, Sucralfat'ia, Bi-suoloja, rauhoittavia lääkkeitä, kuten bentsodiatsepiineja, esimerkiksi Diazepam' ia; kouristuslääkkeitä, kuten esim. Bietamiveri'ia, Camylofin'ia; peristaltiikkaa hillitseviä aineita, kuten esim. Piperzeipin'iä, Telezepin'iä, Oxypfencyclimin'iä, 30 Phencarbamid'ia; paikallispuudutusaineita, kuten esim.
Tetracain'ia, prokaiinia; mahdollsisti myös Gastrinanta-gonisteja, fermenttejä, vitamiineja tai aminohappoja.
Suun kautta tapahtuvaa käyttömuotoa varten aktiiviset yhdisteet sekoitetaan siihen tarkoitukseen tavalli-35 sesti käytettävien lisäaineiden kuten kantaja-aineiden, i4 90 426 stabilisaattorien tai inerttien laimentimien kanssa ja saatetaan tavallisin menetelmin sopiviin antomuotoihin, kuten tableteiski, lääkerakeiksi, peräpuikoiksi, vesi-, alkoholi- tai Ö1jysuspensioiksi tai vesi-, alkoholi- tai 5 Ö1jyliuoksiksi. inertteinä kantajina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että kosteagranulaattimuodossa. öljymäisinä 10 kantajina tai liuottimina tulevat kysymyskeen esimerkiksi kasvis- ja eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Ihonalaista tai laskimonsisäistä antoa varten aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyt-15 tävät suolat saatetaan, haluttaessa siihen tarkoitukseen tavallisesti käytettävien aineiden kuten liukenemista välittävien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa liuoksen, suspension tai emulsion muotoon. Uusien aktiivsiten yhdisteiden ja vastaavien fy-20 siologisesti hyväksyttävien suolojen liuottimina tulevat esim. kysymykseen: vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli tai glyserii-ni, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi-tai manniittiliuokset, tai myös erilaisten mainittujen ·· 25 liuottimien seos.
..... Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää keksinnön mukaisia menetelmätapoja, rajoittamatta keksintöä tässä esimerkkeinä mainittuja aineita koskevaksi.
Ilmoitettuja sulamis- ja hajaantumispisteitä ei 30 ole korjattu tai standardisoitu.
Esimerkki 1 4-kloori-2-pikoliini-N-oksidi 75 ml:aan asetyylikloridia lisätään 0 °C:ssa annoksittain 15,4 g (0,1 moolia) 4-nitro-2-pikoliini-N-35 oksidia. Lämmitettäessä huoneen lämpötilaan muodostuu kirkas liuos, joka tiputetaan sekoittaen jäihin. I^CO^in 15 90426 lisäämisen jälkeen uutetaan useaan kertaan dikloorime-taanilla ja etyyliasetaatilla. Kuiviin haihduttamisen jälkeen tuote puhistetaan kromatograafisesti silikagee-lillä. Saatu öljy kiteytyy paikoilleen ollessaan, np.
5 37 °C.
Esimerkki 2 4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikoliini-N-oksidi 25 ml:aan (183 mmoolia) 4-trifluorimetyylibentsyy-10 lialkoholia lisätään 25 °C:ssa ^-atmosfäärin suojaamana 11,2 g (100 moolia) kalium-tert.-butylaattia. Tämän jälkeen siihen lisättiin tiputtamalla 7,2 g (50 mmoolia) 4-kloori-2-pikoliini-N-oksidia, sitten lisätään 10 ml tert. butanolia, sekoitetaan tunnin ajan 35 °C:ssa ja 15 30 minuuttia 75 - 80 °C:ssa. Sitten lisätään vettä ja uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografioidaan sili-kageelillä dikloorimetaani/metanoliseoksella. Vastaavista fraktioista saadaan tuotetta, np. 113 - 115 °C.
20 Esimerkki 3 4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-hydroksi-metyylipyridiini 3,4 g (12 mmoolia) esimerkin 2 otsikon yhdistet-tä lämmitetään 5 ml:ssa jääetikkaa 80 °C:seen ja sekoit-!*·.. 25 tamalla tässä lämpötilassa lisätään tiputtamalla 10 ml asetanhydridiä. Sitten lämmitetään 2 tuntia 110 -120 °C:ssa, annetaan jäähtyä 80 °C:seen, lisätään 10 ml metanolia, lämmitetään vielä 15 minuuttia kiehuttaen ja - * haihdutetaan lopuksi kuiviin. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan 30 metanolia ja tiputetaan 10 °C:ssa nopeasti 50 ml:aan 2-norm. NaOH:n metanoliliuosta. Liuos selkeytetään • · hiilellä, haihdutetaan kuiviin, jäännöstä käsitellään 50 ml:n kanssa, uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a di-kloorimetaania, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdu-35 tetaan kuiviin. Erilleen kiteytynyttä jäännöstä hierretään petrolieetteri/di-isopropyylieetteriseoksen (1:1) i6 90 426 kanssa, tuote suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä di-isopropyylieetteriä ja kuivataan vakuumis-sa, np. 96 - 98 °C.
Esimerkki 4 5 4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-kloorimetyy- lipyridiini 2,2 g (7,8 mmoolia) esimerkin 3 otsikon yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania ja -10 °C:ssa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2 ml 10 tionyylikloridia 6 ml:ssa dikloorimetaania. Lämmitetään huoneen lämpötilaan, sekoitetaan vielä 30 minuuttia, haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytetään di-iso-propyylieetterin kanssa ja kuivataan öljypumpun avulla, np. 133 - 135 °C.
15 Esimerkki 5 2-/4- (4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-piko-lyylimerkapto7-lH-tieno£3,4-<j7in>idatsolidihydrokloridi
Seokseen, jossa on 1,35 g (4 mmoolia) esiemrkin 4 otsikon yhdistettä 50 mlrssa etanolia 25 °C:ssa, lisätään 20 0,625 g (4 mmoolia) 2-merkaptotieno/J,4-d7imidatsolia ja sekoitetaan 1,5 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä käsiteltiin asetonin kanssa, suodatetaan erilleen, pestään asetonilla ja kui-vataan vakuumissa, np. 180 - 182 °C.
25 Esimerkki 6 2-£4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikolyy-limerkapto7-lH-tieno£3,4-d7 imidatsoli 1,5 g (3,0 mmoolia) esimerkin 5 dihydrokloridia suspendoidaan jäillä jäähdyttäen ja typpiatmosfäärin suo-30 jaamana 25 ml:aan metanolia ja tiputtamalla lisätään 1,7 ml (noin 12 mmoolia) trietyyliamiinia, jolloin muodostuu kirkas liuos, joka selkeytetään sen jälkeen aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Käsittelemällä ve-: den kanssa jäännös kiteytyy, pestään vedellä ja kuivataan 35 vakuumissa, np. 141 - 143 °C hajoten.
17 90426
Esimerkki 7 2-/4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-piko-lyylisulfinyyli7-lH-tieno/3,4-d7imidatsoli
Seokseen, jossa on 1,0 g (2,37 mmoolia) esimerkin 6 5 otsikon yhdistettä kaksifaasiessa seoksessa, jossa on 200 ml dikloorimetaania ja 100 ml K^PO^/Na^HPO^-puskuri-vesiliuosta (pH = 7,5), lisätään tiputtamalla 0-5 °C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 0,5 g (2,5 mmoolia, 85 %) m-klooriperbentsoehappoa 10 ml:ssa diklooriemtaania. Orgaa-10 ninen faasi erotetaan, ravistellaan perusteellisesti NaHCO^sn kyllästetyn vesiliuoksen kanssa, kuivataan MgSO^:lla, selkeytetään aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Kiteistä kuiviinhaihdutusjäännöstä käsitellään etyyliasetaatin kanssa, suodatetaan ja pestään kaksi ker-15 taa pienellä määrällä etyyliasetaattia. Väritön kiteinen tuote kuivataan vakuumissa, np. 149 °C, hajoten.
Esimerkki 8 4-(2,4-difluorifenoksi)-2-pikoliini-N-oksidi
Seokseen, jossa on 4,6 g (35 mmoolia) 2,4-di-20 fluorifenolia 25 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 4,9 g (35 mmoolia) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia, lisätään 4,3 g (30 mmoolia) 4-kloori-2-pikoliini-N-oksidia ja lämmitetään sekoittaen 3 tuntia 140 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 250 mitään vettä, 25 uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi kuivataan MgSO^tlla ja haihdutetaan kuiviin. Jään-' nös liuotetaan dikloorimetaaniin ja sitä ravistellaan pe- rusteellisesti NaCltn kyllästetyn vesiliuoksen kanssa. Kuivauksen ja liuottimen poistamisen jälkeen kiteytetään 30 di-isopropyylieetterillä ja pestään etyyliasetaatilla.
: - Värittömiä kiteitä, np. 112 - 124 °C.
Seuraavia esimerkkejä 9-72 valmistettiin esimerkkien 1-8 samoin kuin esitettyjen synteesikaaviodien mukaisesti.
18 90 426 R9 R10 „6 0-[chJ,-Ö-R" R1/3^R12
5 H3cV
0
Esim.
nro_y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. [°c1 9 1HHHFHH 155-157 10 10 1 H H CF3 H CF3 H 162-164 11 1HFHFHH 145-148 12 1HHFHFH * 15 13 1HHFFHH 170-172 14 1 H H H Cl H H 153-155 15 1 H H Cl H Cl H 163-165 20 16 1 OCH3 H H F H H 78-80 17 1 OCH3 H H CF3 H H 146-148 - . 18 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 164-167 25 19 1 OCH3 H F F H H * 20 0 H H CF3 H H H öljyä * * Annettu reagoida edelleen, puhdistamatta 19 90426 r9 r10 DO r,h,s hoh2c ^
Esim.
nro_y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. f°c1 21 1HHHFHH 74-76 10 22 1 H H CF3 H CF3 H 113-115 23 1HFHFHH 56-60 24 1HHFHFH öljyä * 15 25 1HHFFHH öljyä * 26 1 H H H Cl Η Η 79-82 27 1 H H Cl H Cl H 114-115 20 28 1 OCH3 H H F H H 106-107 29 1 0CH3 H H CF3 H H 100-101 30 1 0CH3 H CF3 H CF3 H 88-90 25 31 1 OCH3 H F F H H 93-95 32 0 H H CF3 H H H öljyä * 33 _0 H F H F H H_62-64 30 : . . * annettu reagoida edelleen 20 90426
RS RlO
„6 °-fcH2VÖ-R” R1^r12 . hc, CI H2 c
Esim.
nro_v R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. f°Cl 34 1HHHFHH 142-143 10 35 1 H H CF3 H CF3 H 167-169 36 1HFHFHH 143-144 37 1HHFHFH hydroskoop- pinen 15 38 1HHFFHH 136-138 39 1 H H H Cl H H 154-156 40 1 H H Cl H Cl H 159-160 20 41 1 OCH3 H H F H H 133-135 42 1 OCH3 H H CF3 H H .155-156 . . 43 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 151-152 25 44 1 OCH3 H F F H H hydroskoop- ..: pinen 45 0 H H CF3 H H H hartsi * 46 _0 H_F_H_F_H_H_97-100 30 * annettu reagoida edelleen 2i 90 426 R9 r10 r6 o-CchJ.-Q-.ii R1^ R12 CCH* ^
H
Esim.
nro_y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. f°c1 10 47 1HHHFHH 141 48 1 H H CF3 H CF3 H 187 49 1HFHFHH 160-161 15 50 1HHFHFH 142-143 51 1HHFFHH 143-145 52 1 H H H Cl H H 158-159 20 53 1 H H Cl H Cl H 178-179 54 1 OCH3 H H F H H 147-149 55 1 OCH3 H H CF3 H H 138-139 25 56 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 135-137 57 1 OCH3 H F F H H 150 58 0 H H CF3 H H H 154-155 30 _59_0 H F H F H H 129-131 22 90426
_r1 O
p6 ___ Υη R13 R12 5 s(^T^S0-CH2^Kr i
H
Esim. Np.rc] nro__y r6 R9 rIO r11 r!2 r!3 hajoten 1Q 60 1HHHFHH 145 61 1 H H CF3 H CF3 H 135-136 62 1HFHFHH 117-118 63 1HHFHFH 159-161 64 1HHFFHH 151 15 65 1 H H H Cl H H 144-145 66 1 H H Cl H Cl H 102-104 67 1 0CH3 H H F H H 119-121 68 1 OCH3 H H CF3 H H 148-149 69 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 157-158 20 70 1 OCH3 H F F H H 120 71 0 H H CF3 H H H 119-121 72 OHFHFHH 122-124 25 Mikäli nimenomaan toisin ei ole selostettu, seu- :·: raavia esimerkkejä saadaan esimerkkien 2-8 mukaisesti: . :': Esimerkki 7 3 ’;"; 4-(4 — fluorifenoksi)-2-pikoliini-N-oksidi 6,2 g (55 mmoolia) 4-fluorifenolia liuotetaan 30 75 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja lisätään 20,7 g .. . (150 mmoolia) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia.
Tähän suspensioon lisätään 7,7 g (50 mmoolia) 4-nitro-2-pikoliini-N-oksidia ja lämmitetään 3 tuntia 80 °C:ssa.
: Tämän jälkeen lisätään vielä 7 g (50 mmoolia) kalium- : 35 karbonaattia ja sekoitetaan tunnin ajan 100 °C:ssa. Jääh- dyttämisen jälkeen Ν,Ν-dimetyyliasetamidi poistetaan va- 23 90 426 kuumissa, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan useaan kertaan dikloorimetaanilla, kuivataan MgSO^:lla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään di-isopropyyli-eetterillä, np. 122 - 124 °C.
5 Esimerkki 74 4- (4-fluorifenoksi)-2-hydroksimetyylipyridiini, np. 75 - 77 °C (di-isopropyylieetteristä)
Esimerkki 75 4- (4-fluorifenoksi)-2-kloorimetyylipyridiinihydro-10 kloridin, öljymäisen raakatuotteen, annetaan reagoida edelleen esimerkissä 76.
Esimerkki 76 2-LA- (4-fluorifenoksi)-2-pikolyylimerkapto7-14-tieno/3,4-d7 imidatsoli 15 1,60 (10 mmoolia) 2-merkaptotieno£3,4-d7imidatso- lia suspendoidaan 100 ml:aan metanolia ja lisätään 7 ml 5,5 m natriummetylaattiliuosta. Syntyneeseen kirkkaaseen liuokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 3,0 g (10 mmoolia) esimerkin 75 otsikon yhdistettä 20 20 mltssa metanolia ja lämmitetään tunnin ajan kiehut tane. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:lla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös ki-·: teytetään dietyylieetterillä. Vaaleanruskea raakatuote ; 25 kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/aktiivihiili-seok- sesta, np. 157 - 159 °C.
: : Esimerkki 77 :V: 2-/f4- (4 — f luorifenoksi) -2-pikolyylisulf inyyli7~lH- tienoZ3,4-dJ imidatsoli, np. 146 °C Zfiajoten7 (etyyli-30 asetaatista) .. . Esimerkki 78 4- (4-kloori f enoksi) -2-pikoliini-N-oksidi, np. 81 -\ 83 °C (di-isopropyylieetteristä), valmistus esimerkin : . 73 mukainen.
24 90 426
Esimerkki 79 4-(4-kloorifenoksi)-2-hydroksimetyylipyridiini, np. 64 - 65 °C (di-isopropyylieetteristä)
Esimerkki 80 5 4-(4-kloorifenoksi)-2-kloorimetyylipyridiini- hydrokloridi, np. 156 - 157 °C (etyyliasetaatista)
Esimerkki 81 2-/1-( 4-kloorifenoksi)-2-pikolyylimerkapto7-lH-tieno/3,4~47iniidatsoli, np. 150 - 151 °C (hajoten) 10 (etyyliasetaatti/dietyylieetteriseoksesta).
Esimerkki 82 2-/4-(4-kloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyy1/7-1H-tieno/3,4-d7imidatsoli, np. 140 - 141 °C /hajoterf? (etyyliasetaatista) 15 Esimerkki 83 4-(3,5-bistrifluorimetyylifenoksi)-2-pikoliini-N- oksidi a) 3,45 g:aan (15 mmoolia) 3,5-bistrifluori-metyylifenolia, joka on liuotettuna 10 ml:aan tert. buta-20 nolia, lisätään 20 °C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja typpiatmosfäärin suojaamana annoksittain 1,84 g (16,5 mmoolia) kalium-tert.-butylaattia. Sen jälkeen tert.-. . butanoli tislataan pois, jäännös liuotetaan 10 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 20 °C:ssa lisätään tiputta-25 maila 1,655 g (15 mmolia) 4-fluori-2-pikoliinia 2 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Sitten lämmitetään 4 tuntia ! 135 - 140 °C:ssa, reaktioseokseen lisätään vettä, uute- - taan dikloorimetaanilla. öljymäinen raakatuote kromato- : : grafioidaan silikageelillä etyyliasetaatti/tolueeni- 30 seoksella (5:1). (R^ = 0,4).
·.·. b) 4,3 g (13,3 mmoolia) esimerkin 83 a) tuotet ta, joka on dikloorimetaanissa 20 °C:ssa, hapetetaan sekoittaen 2,7 grammalla (13,3 mmoolia) 85-prosenttista .· · m-klooriperbentsoehappoa. Orgaanista faasia ravistel- 35 laan perusteellisesti 2 tuntia kyllästetyn NaHC03:n vesiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin; 25 90426 öljyistä tuotetta, (etyyliasetaatti/metanoli = 8:1) = 0,08.
Esimerkki 84 4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-pikoliini-N-oksidi, np.
5 125 - 127 °C (petrolieetteristä), valmistus esimerkin 73 mukainen.
Esimerkki 85 4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-hydroksimetyylipyridii-ni, np. 103 - 105 °C (di-isopropyylieetteristä) 10 Esimerkki 86 4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi, np. 173 - 175 °C (di-isopropyylieetteristä)
Esimerkki 87 2-Z.4- (3,4-dikloorifenoksi) -2-pikolyylimerkaptq7-15 lH-tienoZ3,4-d7imidatsoli, np. 161 - 163 °C (etyyliasetaatista)
Esimerkki 88 2-£4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli/-lH-tieno/]3,4-d7 imidatsoli, np. 116 °C (hajoten; tolueenis-20 ta).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä, joiden kaava on: '. : R 9 R1 0
VsO-CHs^ Τ<Γ 30 y = 1:
Rl_r2_r3 r6 r8 r9 R10 rH R12 R13
H H H H H F F F F F
H H H H H H N02 H H H
' 35 H H H H H Cl H CF3 H H
H H H H H H H CN H H
H H H H H H Cl Cl H H
y = l; 26 90 426 R1 __R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
H H H CH3 H H H CF3 H H
5 H H H CH3 H H H Cl H H
H H H CH3 H H Cl H Cl H
H H H CH3 H H H F H H
H H H CH3 H H Cl Cl H H
H H H H CH3 H H CF3 H H
H H H H CH3 H Cl H Cl H
10 H H H H CH3 H H F H H
H H H H CH3 H H Cl H H
ch3 ch3 H H H H h cf3 H H
ch3 ch3 h h h h h f h h
CH3 CH3 h H h h h Cl H H
15 CH3 CH3 H H H H Cl H Cl H
CH3 CH3 h h H H Cl Cl H H
CH3 ch3 h ch3 h h h cf3 h h ch3 ch3 h ch3 h h h f h h
CH3 CH3 H CH3 H H Cl Cl H H
20 H H CH2OAc H H H H CF3 H H
H H (CH3)CH0Ac H H H H CF3 H H
H H CH20Ac H H H H F H H
m H CH2OAc CH3 H H H F H H
: H H CH20Ac H H H H Cl H H
‘ H H CH2OCOOEt H H H Cl Cl H H
"25 H H CH2OCOOEt H H H H CF3 H H
H H CH2OCOOEt H H H H F H H
;V och2cf3 h hhhhhcf3hh W och2cf3 h hhhhhfhh
- 0CH2CF3 H HHHHHC1 HH
30 0CH2CF3 h H H H H Cl Cl HH
och2cf3 H h ch3 H H h cf3 H H
OCH2CF3 H HCHjHHHF HH
:·. 0CH2CF3 H H CH3 H H H Cl H H
och2cf3 och2cf3 η η η η h cf3 h h , och2cf3 och2cf3 hhhhhf hh
35 OCH2CF3 0CH2CF3 HHHHHC1 HH
y = 1; 27 90 426 R1_R^_R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13 och2cf2cf3 h h ch3 h h h cf3 h h 5 och2cf2cf3 h hch3hhhf hh
OCH2CF2CF3 H h CH3 h H H Cl H H
och2cf2cf3 och2cf2cf3 h h h h h cf3 h h och2cf2cf3 och3 hhhhhf hh
OCH2CF2CF3 OCH3 h h h h Cl Cl H H
10
OCH2CF3 0CH3 H H H H Cl Cl H H
och2cf3 och3 η η η η h cf3 h h ocf2cf2h h hhhhhcf3hh ocf2cf2h h hhhhhf hh
OCFoCFoH h HHHHHC1 HH
15 z 2 ocf2cf2h h h ch3 h h h cf3 h h 0CF2CF2F h H CH3 H H H Cl Η Η ocf2cf2f h hch3hhhf hh
H H CH20C0Ph H H H H CF3 H H
20 H H CH20C00Bz H H H H CF3 H H
H H CH20C00Bz H H H H F H H
H H CH20Ac CH3 H H H CF3 H H
28 9 0 426 y = 0: R1__R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
H H HHHFFF FF
5 H H HCH3HFFF FF
H H H CH3 CH3 F F F F F
H H H H CH3 F F F F F
ch3 ch3 HHHFFF f f ch3 ch3 h ch3 h f f f f f ch3 ch3 h ch3 ch3 f f f f f 10 ch3 ch3 h h h h cf3 h h h ch3 ch3 h ch3 h h cf3 h h h ch3 ch3 h h ch3 h cf3 h h h
h H HCH3HFHF HH
h H HHCH3FHFHH
h H h H H H CF3 H CF3 H
15 H H H CH3 H H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 H H H h cf3 h cf3 H
H H H 0CH3 H H CF3 H H H
ch3 ch3 h och3 h h cf3 h h h
H H H H 0CH3 H CF3 H H H
ch3 ch3 h och3 h f h f h h
H H H 0CH3 H H CF3 H CF3 H
H H H OCH3 H F H F H H
H H H H H Cl H Cl Cl H
H H H CH3 H Cl H Cl Cl H
H H H H CH3 Cl H Cl Cl H
H H H OCH3 H Cl H Cl Cl H
ch3 ch3 H H H Cl H Cl Cl H
" 25 H H HHHFHF FH
‘ ! H H HHHHC1H C1H
V: H H H OCH3 H H Cl H Cl H
CH3 CH3 H H H H Cl H Cl H
y = 0: 29 90426 R1_R^_R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
H H H H OCH2CF3 H H F H H
5 H H H H OCH2CF3 H F H F H
H H H H OCH2CF3 H CF3 H H H
H H H H OCH2CF3 F H F H H
H H H H OCF2CF2H F H F H H
H H H H OCF2CF2H H CF3 H H H
H H H OCH3 H H H F H H
10 CH3 ch3 h och3 h h h f h h
H H H OCHF2 h H H F H H
H H HHHHHCF3HH
H H H CH3 H H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 h ch3 h h cf3 h cf3 h ch3 ch3 h h h h h cf3 h h 15
H H H OCH3 H H H F H H
CH3 CH3 H H H H H F H H
CH3 CH3 H H H H Cl Cl H H
H H H CH3 H H Cl Cl H H
CH3 CH3 H H H H H Cl H H
20 H H H CH3 H H H Cl H H
H H HCH3HHHF HH
H H H CH3 H H H CF3 H H
ch3 ch3 H H H H h cf3 H H
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tienoimidatsolijohdan-5 naisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, Λλ i RYY8 m w— H H jossa T merkitsee ryhmää -S-, -SO- tai -S02-,
15 R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit sevät vetyä, (Cj.^)-alkoksia tai ryhmää ”0” [CH2—]xCfH(2f+i_g)Fg, R7 merkitsee substituoitua (C6.12)-aryylioksitähdettä tai (C7.n)-aralkyylioksitähdettä, jossa on 1, 2, 3, 20 4 tai 5 samanlaista tai erilaista substituenttia sarjasta halogeeni, trifluorimetyyli ja (C1.6)-alkoksi, f = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, g = 0 tai 1 - (2f+l), h = 3, 4, 5 tai 6, 25 i = 1, 2, 3 tai 4, n = 3 tai 4, ja x = 0, 1, 2 tai 3, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisten yhdisteiden 30 22-"
35. H 31 9 Π ‘12 6 jossa X1 merkitsee i) poistuvaa ryhmää tai ii) ryhmää -SH, -S‘M+ tai S02*M% annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa 5 , r7 f rVvrB (III) X—o-kj H 10 jossa R6, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja X2 edellä mainitussa tapauksessa i) merkitsee ryhmää -SH, -S'M* tai -S02'M* ja edellä mainitussa tapauksessa 15 ii) ensisijaisesti poistuvaa ryhmää tai ryhmää OH, tai b) kaavan IV mukaisten yhdisteiden H 20 ------- (IV) --. nh2 H annetaan reagoida kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa 25 R7 H \-s— i—U / i ^ R— 0 H 30 jossa R6, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja R merkitsee esteröivää ryhmää, 35 i. kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti läsnäoleva(t) -S-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -SO- tai -S02-ryhmäksi (ryhmiksi), 32 9 Π λ 2 6 ii. kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti läsnäolevatt) -SO-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -S02-ryhmäksi (ryhmiksi), iii. kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan halut-5 taessa fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen, jolloin reaktion i. - ii. voidaan myös suorittaa päinvastaisessa järjestyksessä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mu- 10 kainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, jossa T merkitsee -SO-ryhmää.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, 15 jossa R7 merkitsee substituoitua fenyylialkyylioksitäh-dettä, jonka kaava on r9_,R10
20 R^r12 jossa R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai (C1.6)-alkoksia, ja y = 0, 1, 2, 3 tai 4, ensisijai- 25 sesti O tai 1.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, jossa
30 R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit sevät vetyä, ()-alkoksia tai fluorialkoksitähdettä, jonka kaava on -0-[CH2-]xCfH(2f+1_g) Fg, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitähdettä,
35 R9, R10, Rn, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilai sia ja merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia tai 33. n 4 ? 6 trifluorimetyyliä, ja muut tähteet ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 5 mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, jossa R6 ja R® ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai (C^J-alkoksia, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin 10 omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitähdettä, R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, fluoria, klooria tai trifluori-metyyliä ja muut tähteet ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-20 2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(4-fluoribentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3,5-bistrifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pi-kolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 25 2-[4-(2,4-difluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]- lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2-pikolyylisulfi-nyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(4-fluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-30 tieno[3,4-d]imidatsoli, 2—[4—(4-kloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. 34 9 Ο Λ ? 6
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DE3819084 | 1988-06-04 | ||
| DE3819084 | 1988-06-04 | ||
| DE3828158 | 1988-08-19 | ||
| DE3828158 | 1988-08-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885172A0 FI885172A0 (fi) | 1988-11-10 |
| FI885172A FI885172A (fi) | 1989-05-14 |
| FI90426B true FI90426B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90426C FI90426C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=27196772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885172A FI90426C (fi) | 1987-11-13 | 1988-11-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5114955A (fi) |
| EP (1) | EP0321385B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01160984A (fi) |
| KR (1) | KR890008146A (fi) |
| CN (1) | CN1029314C (fi) |
| AT (1) | ATE110078T1 (fi) |
| AU (1) | AU607279B2 (fi) |
| DE (1) | DE3851133D1 (fi) |
| DK (1) | DK166415B1 (fi) |
| ES (1) | ES2060672T3 (fi) |
| FI (1) | FI90426C (fi) |
| HU (1) | HU202238B (fi) |
| IE (1) | IE64073B1 (fi) |
| IL (1) | IL88349A (fi) |
| MA (1) | MA21434A1 (fi) |
| NO (1) | NO167981C (fi) |
| NZ (1) | NZ226928A (fi) |
| PH (1) | PH26365A (fi) |
| PT (1) | PT88976B (fi) |
| TN (1) | TNSN88123A1 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (fi) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| ES2032394T3 (es) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| AU622866B2 (en) * | 1987-07-21 | 1992-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors |
-
1988
- 1988-11-04 EP EP88710043A patent/EP0321385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 ES ES88710043T patent/ES2060672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 DE DE3851133T patent/DE3851133D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-04 AT AT88710043T patent/ATE110078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 FI FI885172A patent/FI90426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 PT PT88976A patent/PT88976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 US US07/269,285 patent/US5114955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-10 IL IL88349A patent/IL88349A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 MA MA21676A patent/MA21434A1/fr unknown
- 1988-11-11 IE IE339288A patent/IE64073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DK DK631188A patent/DK166415B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 HU HU885792A patent/HU202238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 NZ NZ226928A patent/NZ226928A/xx unknown
- 1988-11-11 JP JP63284094A patent/JPH01160984A/ja active Pending
- 1988-11-11 KR KR1019880014810A patent/KR890008146A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-11 AU AU25034/88A patent/AU607279B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 NO NO885040A patent/NO167981C/no unknown
- 1988-11-11 PH PH37806A patent/PH26365A/en unknown
- 1988-11-12 CN CN88107814A patent/CN1029314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-14 TN TNTNSN88123A patent/TNSN88123A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI885172A (fi) | 1989-05-14 |
| NO885040L (no) | 1989-05-16 |
| EP0321385B1 (de) | 1994-08-17 |
| DK166415B1 (da) | 1993-05-17 |
| AU2503488A (en) | 1989-05-18 |
| JPH01160984A (ja) | 1989-06-23 |
| IL88349A (en) | 1993-03-15 |
| HUT50828A (en) | 1990-03-28 |
| DE3851133D1 (de) | 1994-09-22 |
| FI885172A0 (fi) | 1988-11-10 |
| DK631188D0 (da) | 1988-11-11 |
| ES2060672T3 (es) | 1994-12-01 |
| MA21434A1 (fr) | 1989-07-01 |
| NO167981B (no) | 1991-09-23 |
| CN1033052A (zh) | 1989-05-24 |
| IL88349A0 (en) | 1989-06-30 |
| IE64073B1 (en) | 1995-07-12 |
| IE883392L (en) | 1989-05-13 |
| CN1029314C (zh) | 1995-07-12 |
| TNSN88123A1 (fr) | 1990-07-10 |
| NO885040D0 (no) | 1988-11-11 |
| KR890008146A (ko) | 1989-07-10 |
| NZ226928A (en) | 1991-08-27 |
| DK631188A (da) | 1989-05-14 |
| FI90426C (fi) | 1994-02-10 |
| EP0321385A3 (en) | 1990-06-06 |
| PT88976A (pt) | 1988-12-01 |
| US5114955A (en) | 1992-05-19 |
| PT88976B (pt) | 1993-01-29 |
| PH26365A (en) | 1992-06-01 |
| HU202238B (en) | 1991-02-28 |
| NO167981C (no) | 1992-01-02 |
| ATE110078T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU607279B2 (en) | 1991-02-28 |
| EP0321385A2 (de) | 1989-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
| FI88618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4H-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| HU197330B (en) | Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| ES2219890T3 (es) | Compuestos tetrahidropirido. | |
| FI90426B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS61215388A (ja) | 置換ベンズイミダゾール誘導体 | |
| HU200335B (en) | Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI73677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| KR940005020B1 (ko) | 톨루이딘 유도체의 제조방법 | |
| US3904647A (en) | Thioxanthone carboxylic acids and derivatives | |
| JPH0337554B2 (fi) | ||
| EP0538477A1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| FI89602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat | |
| US4871734A (en) | Substituted thienoimidazole-toluidine derivatives as inhibitors of gastric acid secretion | |
| FI63569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
| AU622866B2 (en) | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors | |
| CA1268462A (en) | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 | |
| JPH037674B2 (fi) | ||
| DE3837411A1 (de) | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer | |
| NO157697B (no) | Analogifremgangsmte ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |