DK165691B - Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem - Google Patents
Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK165691B DK165691B DK178388A DK178388A DK165691B DK 165691 B DK165691 B DK 165691B DK 178388 A DK178388 A DK 178388A DK 178388 A DK178388 A DK 178388A DK 165691 B DK165691 B DK 165691B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- radical
- compound
- general formula
- carbon atoms
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 165691 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.
5
Der kendes nogle farmakologisk aktive tricykliske forbindelser afledt af aminotetrahydronaphthalen. Nogle få derivater af 7,8,9,10-tetrahydrobenzo[h]quinol-9~ylamin, hvis antidepres-sive virkning er blevet bedømt kun af in vitro prøver, er nævnt jo i litteraturen (US-patent nr. 4.521.423). 6,7,8,9-tetrahydro-benzo [g] indo 1-8-ylaminer og 6,7,8,9-tetrahydronaphtho [1,2-b] -furan-8-ylaminer, som har dopaminergisk stimulerende virkning, er beskrevet i de amerikanske patenter nr. 4.510.157 og nr. 4.470.990.
15
Det har nu overraskende vist sig, at nogle tricykliske aminer afledt af 2,3,5,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan med en hidtil ukendt struktur har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber udover de dopaminergiske egenskaber, hvilket ikke kunne 20 forudses ud fra ovennævnte US-patentskrift nr. 4.470.990. Forbindelserne ifølge opfindelsen har faktisk dopaminergiske egenskaber og betydelig antidepressiv, antiaggressiv og psyko-stimulerende virkning, påvist ved forsøg in vivo.
25 Nærmere betegnet angår opfindelsen en tricyklisk amin med formlen /Η (I) 30 Λ N 1 35 racemisk form eller i. form af en optisk isomer, og additionssalte deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
2
DK 165691 B
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 2,3-dihydrobenzofuran 5 med formlen II
CO
10
kondenseres i nærværelse af et chloreret organisk opløsningsmiddel og aluminiumchlorid med et asparaginsyreanhydridderi-vat med den almene formel III
O
15 £ (III) z,c-c-nh-ch/ v *11 I '
O A O
I /
™ CK —C
20 2 „
O
hvori Z er et hydrogen- eller fluoratom, til dannelse af en forbindelse med den almene formel IV
25 NHCOCZ, ^^COOH (lv)
lXXJ
30
O
hvori Z har samme betydning som ovenfor anført, der reduceres i opvarmet tilstand med triethylsilan i nærværelse af trifluo-35 reddikesyre til dannelse af en forbindelse med den almene formel V
3
DK 165691 B
. NHCOCZ, HC^ <v>
5 ^COOH
Γ IHM
10 hvori Z .har samme betydning som ovenfor anført, der i opvarmet tilstand underkastes indvirkning af phosphorpentoxid i nærværelse af phosphorsyre til dannelse af en forbindelse med den almene formel VI
15 9 - CO - cz3 J2_^ I ^ <VI)
20 hvori Z har den ovenfor anførte betydning, som underkastes katalytisk hydrogenering ved stuetemperatur i surt medium og i nærværelse af palladium på trækul (5% palladium) til dannelse af et amid med den almene formel VII
<vm 30 hvori Z har den ovenfor anførte betydning, som bringes til at reagere med en stærk base til dannelse af en forbindelse med formlen I, som derefter, hvis det ønskes, kan omdannes til et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller or- 35 ganisk· syre eller adskilles i dens optiske isomerer, som derpå om ønsket omdannes til et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
4
DK 165691 B
Forbindelserne med den almene formel III fås ved reaktion af eddikesyreanhydrid eller trif 1uoreddikesyreanhydrid med asparaginsyre. Reaktionen udføres først ved en temperatur under 0 og derefter ved en temperatur mellem 30 og 60°C efter 5 fremgangsmåden, der er beskrevet af C.C. Barker i j. chem.
Soc. (1953), side 453.
Forbindelsen med den almene formel I kan adskilles i dens optiske isomerer efter dannelse af saltene med d- og 1-kamfer-10 -sulfonsyrer.
Blandt farmaceutisk acceptable syrer til fremstilling af additionssaltene med forbindelserne med den almene formel I kan nævnes saltsyre, phosphorsyre., fumarsyre, citronsyre, oxalsyre, 2g svovlsyre, vinsyre, maleinsyre, mandelsyre og methansulfonsyre og lignende.
Forbindelsen ifølge opfindelsen, dens optiske isomerer og saltene deraf har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber.
20
Farmakologiske forsøg in vivo har således vist, at forbindelserne har kraftige antidepressive, antiaggressive og psykostimulerende egenskaber. Disse egenskaber er blevet påvist ved hjælp af prøver, som klassisk anvendes i dyr, og som gør det muligt at 25 forudsige aktiviteten i mennesker med meget stor nøjagtighed ("Antidepressants: Neurochemical Behavioral and Clinical Perspectives", S.J.Enna, J.Malick, E.Richelson, Raven Press ed., 1981, NY, og "Industrial Pharmacology, Antidepressants II" , Stuart
Fielding, Harbans Lai., Future Publishing Comp, ed., 1975, NY).
30
De antiaggressive virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt ved to metoder. Den første muliggjorde en bedømmelse af hæmningen af aggressiv adfærd i forud isolerede mus (J.Charpentier, "Analysis and measurement of aggressive 3 5 behavior in mice", Aggressive Behavior, S.Garattini & E.B.Sigg ed., side 86 - 100, Excerpta Medica Found.,Amsterdam, 1969), og den anden hæmningen af aggression i isolerede og bulbus- 5
DK 165691 B
ektomiserede rotter (P.Karli, M.Vergnes & F.Didiergeorges, "Kat mouse interspecific aggressive behavior and its manipulation by brain ablation and by brain stimulation", Aggressive Behavior, S.Garattini & E.B.Sigg ed., side 47 - 55, Excerpta Medica Found., Amsterdam, 1969). Ved forsøgene blev forbindel-5 serne ifølge de efterfølgende eksempler 1-5 afprøvet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen hammer isolat i ons induceret aggression i mus og aggression i isolerede bulbus-ektomiserede rotter. De effektive doser er mellem 3 og 5 mg pr. kg admini- ^ streret intraperitonealt.
De antidepressive virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt under anvendelse af fremgangsmåderne til antagonisme af reserpin-induceret hypotermi og antagonisme af 15 ponto-geniculo-occipitale bølger, induceret af forbindelsen R04-1284 (2-hydroxy-2-ethy1-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3, 4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)qui nol izin, hydrochlorid) i katte. Ved forsøgene blev forbindelserne ifølge de efterfølgende eksempler 1-5 afprøvet.
20
Prøverne til bedømmelse af antagonismen af reserpin-induceret hypotermi blev udført på svejtsiske CD hanmus. Efter fordeling af dyrene i grupper blev reserpin injiceret intraperitonealt i en dosis på 2,5 mg pr. kg. 3 timer senere blev forbindelserne 25 ifølge opfindelsen administreret ad samme vej. Dyrenes rektal- temperatur blev målt 1 time og 2 timer efter den anden behandling og sammenlignet med begyndelsestemperaturen af de samme dyr, målt umiddelbart før administrationen af de undersøgte forbindelser, På målingstidspunktet, 2 timer efter administrationen, 30 antagoniserer forbindelserne ifølge opfindelsen i en dosis på 2,5 mg pr. kg i.p. den reserpin-inducerede hypotermi i et omfang på ca. 60%.
Til bedømmelse af antagonismen af ponto-geniculo-occipitale 35 P.G.O. bølger, induceret af Ro4-1284 i katte, blev anvendt me toden, der er beskrevet af M.A.Ruch-Monachon, M.Jalfre & W.Hae-fely (Arch.Int.Pharm.Therap. (1976), 219, nr. 2, side 251 -346).
6
DK 165691 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen antagoniserer kraftigt P.G.O. bølgerne induceret i katte af forbindelsen Ro4-1284, som opbruger cerebrale monoaminer. For forbindelserne iføl-5 ge opfindelsen, der blev underkastet denne prøve, er de (i.v.) effektive doser, som hæmmer P.G.O. bølgeforholdet 50% (ED^g), af størrelsesordenen 0,14 - 0,20 mg pr. kg.
Resultaterne af de farmakologiske undersøgelser viste, at for-bindeiserne ifølge opfindelsen har en dopaminergisk virkning og mere specielt en dopamin-stimulerende virkning. Denne aktivitet blev bedømt ved prøven med lægemiddeldiskriminering i rotter, hvis almene principper er angivet i "Drug discrimination, application in C.N.S.Pharmocology”, F.Colpaert ed.,
Elsevier Biomedical, Amsterdam, 1982, ved hvilken prøve for-15 bindeiserne ifølge de efterfølgende eksempler 1-5 blev undersøgt, I en dosis på 2,5 mg pr. kg, administreret intraperito-nealt, opfører forbindelserne ifølge opfindelsen sig som apo-morfin ved lægemiddeldiskriminationsprøven, hvilket viser, at de har en dopaminergisk virkning af agonistkarakter. Denne virkning er mere udtalt, når der til prøven anvendes højredre-jénde isomerer af forbindelserne ifølge opfindelsen. Nylig har det vist sig, at ved Parkinsons sygdom er der en dopaminud-tømning af de centrale grå kerner i det ekstrapyramidale system. Dopaminergi ske agonister som forbindelserne ifølge den 25 foreliggende opfindelse kan derfor have meget fordelagtige terapeutiske virkninger til symptomatisk behandling af denne sygdom (Burgers Medicinal Chemistry, 4. udgave, del III, side 413 - 430 (1981), J. Wiley and Sons ed.). Dopamin udøver også en kraftig tilbageholdende virkning på udskillelsen af prolac-30 tin, et hormon, hvis vigtigste virkning er udvikling og vedligeholdelse af laetogenese. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor anvendes til behandling af neuroendokrine forstyrrelser, der skyldes dopaminergisk mangel, såsom hyperpro 1 act i- næmi og galactorrhea (The Pharmacological basis of Therapeu-35 r tics, 7. udgave, side 1374 - 1385 A. Goodman Gilman ed., Macmillan Publish. Comp., NY).
• 7
DK 165691 B
Opfindelsen angår også farmaceutiske midler indeholdende som aktiv bestanddel mindst én forbindelse ifølge krav 1 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt, ugiftigt, indifferent bærerstof eller hjælpestof. Bærerstoffet eller hjælpestoffet
C
kan udgøres af et eller flere sådanne stoffer.
De farmaceutiske midler foreligger med fordel i forskellige former såsom f.eks. tabletter, drageer, gelatinekapsler, sublinguale tabletter eller andre galeniske præparater, der er egnede til sublingual administration, suppositorier, injicer-bare opløsninger eller opløsninger, der indtages gennem munden.
Dosen kan variere meget, afhængende af patientens alder og vægt, karakteren og alvoren af tilstanden og også administra-15 tionsvejen.
Den foretrukne administrationsvej er den orale eller parenterale vej.
20
Generelt vil enhedsdosen ligge mellem 0,5 og 100 mg, og den daglige dosis, der kan anvendes i humanterapien, er mellem 10 og 100 mg.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
25
Smeltepunkterne er målt ved mikro-Kofler teknikken. Protonmagnetiske resonansspektre (NMR) blev registreret ved 60 MHz.
30 EKSEMPEL 1.
d1-7-amino-2,3,5,6,7,8-hexahvdronaphto[2,3-blfuran 35
Indledende trin: N-tri fl uorace ty 1 aspar agi nsyreanhydn’d.
8
DK 165691 B
0,49 mol asparaginsyre afkøles til -10°C, og 1,23 mol trifluo-reddikesyreanhydrid tilsættes dråbevis, medens temperaturen holdes ved -10°C. Reaktionsblandingen får lov at vende tilbage til stuetemperatur og bringes gradvis til tilbagesvaling i 2 timer. Den afkøles, omrøres i nærværelse af· hexan og filtreres. 5
Den fremkomne faste rest tørres.
Udbytte 99%.
Smeltepunkt 137 - 138°C.
10
Trin A.
4-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-4-oxo-2-trifluoracetamidobutan-15 syre.
0,1 mol N-trifluoracetylasparaginsyreanhydrid og 0,05 mol aluminiumchlorid suspenderet i 100 ml dichlorethan sættes til en opløsning af 12 ml dichlorethan indeholdende 0,05 mol 2,3- 20 dihydrobenzofuran. Blandingen omrøres i 36 timer ved stuetemperatur og hydrolyseres så med mættet ammoniumchloridopløsning. Blandingen ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand, tørres over magniumsulfat, filtreres og koncentreres til dannelse af det forventede produkt.
25
Udbytte 88%.
Smeltepunkt 160 - 162°C.
Trin B.
30 ------- 4-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2-trifluoracetamidobutansyre.
0,25 ml triethylsilan indføres i en opløsning af 97 ml trifluor-35 eddikesyre indeholdende 0,063 mol af forbindelsen fremkommet i det foregående trin. Reaktionsmediet bringes til tilbagesvaling i 2 timer og hældes så på is. Blandingen ekstraheres med ether.
9
DK 165691 B
Den organiske fase vaskes med vand og tørres så over vandfri magniumsulfat. Den koncentreres under reduceret tryk (0,5 mm Hg). Remanensen tørres i vakuum over phosphorpentoxid og kaliumhydroxid.
5 . Produktet krystalliseres i en blanding af chloroform, toluen og hexan (20:20:80 v/v) til dannelse af ren 4-(2,3-dihydro-5-benzo-furanyl)-2-trifluoracetamidobutansyre.
Udbytte 82%.
Smeltepunkt 125°C.
10 Trin C.
7-trifluoracetamido-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-8- on.
712 g phosphorpentoxid sættes til 456 ml 80% phosphorsyre. Efter at blandingen er opvarmet i 2 timer til 100°C, får tempera-15 turen lov at vende tilbage til 60°C, og der tilsættes 0,09 mol 4- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2-trifluoracetamidobutansyre, fremstillet i det foregående trin. Reaktionsmediet omrøres kraftigt i en time, afkøles så og hældes i vand indeholdende is. Blandingen ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes 20 med 10% vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med mættet natriumchloridopløsning. 7-trifluoracetamido-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-8-on fås efter tørring af ether-fasen over vandfri natriumsulfat og inddampning under reduceret tryk. Forbindelsen omkrystalliseres så af acetonitril.
25 Udbytte 40%.
Smeltepunkt 208°C.
10
DK 165691 B
Trin D.
7-trifluoracetamido-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan.
5
Ca. 0,07 mol af forbindelsen fremstillet i foregående trin opløses i en blanding af 100 ml eddikesyre og 2 ml 70% perchlorsyre.
2
Reduktionen udføres under et tryk på 5 kg pr. cm hydrogen i nærværelse af 1 g palladium på trækul (5% palladium), og blandingen filtreres så og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen optages i vand. Den vandige fase fraskilles, og den organiske fase tørres over vandfri magniumsulfat og koncentreres. Produktet omkrystalliseres i isopropylether til dannelse af ren 7-trifluoracetamido-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]-15 furan.
Udbytte 55%.
Smeltepunkt 131°C.
20 Trin E.
Det i foregående trin fremkomne amid bringes til tilbagesvaling i 18 timer med 25 ml 4N saltsyre. Efter afkøling gøres reaktions-25 mediet alkalisk og ekstraheres med dichlormethan. Efter tørring og inddampning fås 7-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]-furan.
Smeltepunkt 60°C.
3 0
Efter at den derved fremkomne amin er blevet opløst i ethyl-acetat, tilsættes langsomt en passende mængde etherisk hydrogen-chlorid under omrøring til dannelse af det tilsvarende hydro-chlorid.
Smeltepunkt 275°C.
O O
NMR-spektrum (CDC13 + DMS0-d&): 1,7 - 3,7 ppm, m, 9H, 4,6 ppm, t, 2H, 6,5 ppm, m, IH, 7 ppm, m, IH, 8,65 ppm, 3H, ombyttelig.
DK 165691 B
η EKSEMPEL 2.
d-7-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-kamfersulfo-5 nat.
Dette salt blev fremstillet ved reaktion af forbindelsen fra eksempel 1 med en ækvimolær mængde d-kamfersulfonsyre. Efter to omkrystallisationer af ethanol, efterfulgt af to omkrystal-10 lisationer i methanol, fås saltet optisk rent.
(Bedømmelse ved HPLC: >99%).
Smeltepunkt 253 - 261°C.
Drejningsevne af en 0,5% opløsning i vand: 15 o
23°C
. [a]
λ™ D
589 + 41,3° 578 + 43,3° _ 20 ' 546 + 51,1° 436 +105,6° 365 +235,0° 25 EKSEMPEL 3.
X-7-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-kamfersulfo- nat.
30
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af ^-‘•kamfersulfonsyre.
Smeltepunkt 254 - 265°C.
35 12
DK 165691 B
Drejningsevne af en 0,5% opløsning i vand:
23°C
Xnm 5 589 - 49,1° 578 - 51,4° 546 - 60,3° 436 -125,0° 365 -276,4° 10 EKSEMPEL 4.
15 d-7-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho [2,3-b] furan-hydrochlorid.
Forbindelsen fra eksempel 2 opløses i ethylacetat,og mediet gøres så alkalisk med natriumhydroxid. Den organiske fase fra- 2Q skilles, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes. Den fremkomne olie optages i acetonitril, og der tilsættes en støkiometrisk mængde etherisk hydrogenchlorid for at få optisk ren d-7-amino-2,3,5,6,7,8-hexanhydronaphtho [2,3-b] f uran-hydrochlor id.
Smeltepunkt 261 - 264°C.
25
Drejningsevne af en 0,25% opløsning i DMSO:
23°C
Xnm 30 589 ' + 86,4° 578 + 90,4° 546 +104,4° 436 +191,6° 365 +350,2° 35 ------------------------------------------- 13
DK 165691 B
EKSEMPEL 5.
Å-7-amino-2,3,5,6,1,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-hydrochlorid. 5
Denne forbindelse blev fremstillet af forbindelsen fra eksempel 3 efter fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4.
Smeltepunkt 262 - 264°C.
10
Drejningsevne af en 0,25% opløsning i DMSO:
23°C
Xnm M
15 589 - 86,4° 578 - 90,4° 546 -104,4° 436 -191,6° 365 -350,2° 20 -------------------------------------------
Farmaceutisk præparat: EKSEMPEL 6.
25
Tabletter indeholdende en 25 mg dosis af d-7-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-hydrochlorid.
30 d-7-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-hydrochlorid 25,00 g
Hvedestivelse 100,00 g
Majsstivelse 80,00 g
Magniumstearat 15,00 g 35 Talk 20,00 g - til 1.000 tabletter indeholdende 25 mg aktivt princip.
Claims (4)
1. Tricyklisk amin afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-5 b]-furan, og med formlen I H (I) / 10 lL i racemisk form eller i form af en optisk isomer, og addi-15 tionssalte deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
2. O Γ <vn 30 hvori betydningen af Z er som ovenfor anført, som underkastes en katalytisk hydrogenering ved stuetemperatur i surt medium og i nærværelse af palladium på trækul (5% palladium) til dan-35 nelse af et amid med den almene formel VII DK 165691 B 16 o ____ .nh-co-cz, (ΥΥΎ hvori Z har den ovenfor anførte betydning, som bringes til at reagere med en stærk base til dannelse af en forbindelse med 10 formlen 1, som om ønsket kan omdannes ti] et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre eller kan adskilles i dens optiske isomerer, som derpå om ønsket kan omdannes til et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre. 15
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 2,3-dihydrobenzofuran . 20 med formlen II (II) ώΟ 25 kondenseres i nærværelse af et chloreret organisk opløsningsmiddel og al uminiumchlorid med et asparaginsyreanhydridderi-vat med den almene formel III O 30 || zc —C-NH-CH. V 3. ii X (III) O o / ch9-^c II 35 o DK 165691 B 15 ' hvori Z er et hydrogen- eller fluoratom, til dannelse af en forbindelse med den almene formel IV NHCOCZj
5 HC ^COOH (IV) o 10 hvori Z har.den ovenfor anførte betydning, som reduceres i opvarmet tilstand med triethylsilan i nærværelse af trifluored-dikesyre til dannelse af en forbindelse med den almene formel V 15 ^.NHCOCZ, (y) H| — 20 hvori Z har den ovenfor anførte betydning, som i opvarmet tilstand underkastes indvirkning af phosphorpentoxid i nærværelse af phosphorsyre til dannelse af en forbindelse med den almene formel VI
3. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1. kombination med eller blandet med et farmaceutisk acceptabelt, ugiftigt, indifferent bærerstof eller hjælpestof. 20
4. Farmaceutisk middel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive bestanddel i en dosis på 0,5-100 mg. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8704550 | 1987-04-01 | ||
| FR8704550A FR2613364B1 (fr) | 1987-04-01 | 1987-04-01 | Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK178388D0 DK178388D0 (da) | 1988-03-30 |
| DK178388A DK178388A (da) | 1988-10-02 |
| DK165691B true DK165691B (da) | 1993-01-04 |
| DK165691C DK165691C (da) | 1993-06-07 |
Family
ID=9349664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK178388A DK165691C (da) | 1987-04-01 | 1988-03-30 | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4851429A (da) |
| EP (1) | EP0286515B1 (da) |
| JP (1) | JPH068285B2 (da) |
| AT (1) | ATE75470T1 (da) |
| AU (1) | AU602564B2 (da) |
| CA (1) | CA1315283C (da) |
| DE (1) | DE3870510D1 (da) |
| DK (1) | DK165691C (da) |
| ES (1) | ES2006622A6 (da) |
| FR (1) | FR2613364B1 (da) |
| GR (1) | GR1000156B (da) |
| IE (1) | IE61006B1 (da) |
| NZ (1) | NZ224100A (da) |
| OA (1) | OA08725A (da) |
| PT (1) | PT87148B (da) |
| ZA (1) | ZA882281B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2613365B1 (fr) * | 1987-04-01 | 1989-07-28 | Adir | Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DK0690843T3 (da) * | 1993-03-25 | 2000-11-13 | Upjohn Co | Fornyl- eller cyanosubstituerede indolderivater med dopaninerg aktivitet |
| US5674891A (en) * | 1994-07-27 | 1997-10-07 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzothiophene compounds useful as anti-inflammatory agents |
| ES2301161T3 (es) * | 1994-07-27 | 2008-06-16 | Vanderbilt University | Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios. |
| US6071946A (en) * | 1994-10-21 | 2000-06-06 | Adir Et Compagnie | Tricyclic urea compounds |
| US5998461A (en) * | 1994-10-21 | 1999-12-07 | Adir Et Compagnie | Tricyclic amide compounds |
| FR2725985B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1996-11-15 | Adir | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2739379B1 (fr) * | 1995-09-29 | 1997-10-24 | Adir | Nouveaux composes amines de 5,6,7,8-tetrahydronaphto(2,3-b) furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5672620A (en) * | 1996-02-01 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US6569968B1 (en) * | 1999-08-19 | 2003-05-27 | Kurita Water Industries Ltd. | Polymer of a water-soluble radical-polymerizable monomer, process for producing the polymer and flocculant comprising the polymer |
| DE102020205568B4 (de) | 2020-04-30 | 2022-10-06 | Tesa Se | Blockcopolymer-basierende Haftklebmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1084439A (en) * | 1963-12-31 | 1967-09-20 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heteroeyclic compounds and the manufacture thereof |
| FR2344284A1 (fr) * | 1976-03-17 | 1977-10-14 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs |
| US4470990A (en) * | 1983-03-14 | 1984-09-11 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants |
| US4780480A (en) * | 1983-07-14 | 1988-10-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids |
| FR2613365B1 (fr) * | 1987-04-01 | 1989-07-28 | Adir | Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1987
- 1987-04-01 FR FR8704550A patent/FR2613364B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-03-22 CA CA000562141A patent/CA1315283C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 US US07/173,286 patent/US4851429A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-30 ZA ZA882281A patent/ZA882281B/xx unknown
- 1988-03-30 ES ES8801010A patent/ES2006622A6/es not_active Expired
- 1988-03-30 DK DK178388A patent/DK165691C/da active
- 1988-03-31 DE DE8888400779T patent/DE3870510D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-31 PT PT87148A patent/PT87148B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 EP EP88400779A patent/EP0286515B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-31 IE IE97088A patent/IE61006B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 AT AT88400779T patent/ATE75470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 NZ NZ224100A patent/NZ224100A/xx unknown
- 1988-03-31 AU AU14048/88A patent/AU602564B2/en not_active Ceased
- 1988-03-31 GR GR880100207A patent/GR1000156B/el unknown
- 1988-03-31 OA OA59314A patent/OA08725A/xx unknown
- 1988-03-31 JP JP63080187A patent/JPH068285B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-24 US US07/301,160 patent/US4874878A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2613364A1 (fr) | 1988-10-07 |
| DK165691C (da) | 1993-06-07 |
| ZA882281B (en) | 1988-09-22 |
| DK178388A (da) | 1988-10-02 |
| GR1000156B (el) | 1991-09-27 |
| GR880100207A (en) | 1989-01-31 |
| DE3870510D1 (de) | 1992-06-04 |
| FR2613364B1 (fr) | 1989-06-09 |
| NZ224100A (en) | 1990-03-27 |
| PT87148B (pt) | 1992-07-31 |
| PT87148A (pt) | 1988-04-01 |
| CA1315283C (fr) | 1993-03-30 |
| IE880970L (en) | 1988-10-01 |
| US4874878A (en) | 1989-10-17 |
| DK178388D0 (da) | 1988-03-30 |
| ATE75470T1 (de) | 1992-05-15 |
| US4851429A (en) | 1989-07-25 |
| OA08725A (fr) | 1989-03-31 |
| AU602564B2 (en) | 1990-10-18 |
| EP0286515B1 (fr) | 1992-04-29 |
| IE61006B1 (en) | 1994-09-07 |
| JPS63258869A (ja) | 1988-10-26 |
| ES2006622A6 (es) | 1989-05-01 |
| JPH068285B2 (ja) | 1994-02-02 |
| AU1404888A (en) | 1988-10-06 |
| EP0286515A1 (fr) | 1988-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO303174B1 (no) | Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler | |
| JP2002535322A (ja) | ピペリジン、テトラヒドロピリジン及びピペラジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用方法 | |
| IE893976L (en) | Novel piperazinyl derivatives | |
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| KR20000010708A (ko) | 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| JPH0433794B2 (da) | ||
| US6723736B2 (en) | Tricyclic compounds and uses thereof | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| JPH08507498A (ja) | 複素環式化合物、それらの使用および製法 | |
| NO303285B1 (no) | Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler | |
| FR3001219A1 (fr) | Inhibiteurs de kinases | |
| CA1107287A (en) | Antidepressant carbazoles and intermediates thereto | |
| WO2001014384A1 (fr) | Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents | |
| JP4608160B2 (ja) | 新規なフッ素化ベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療用途 | |
| RU2183624C2 (ru) | Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе | |
| JP2000239270A (ja) | 新規複素環化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
| Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
| DK169948B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| JP2002537288A (ja) | ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物 | |
| US6747032B2 (en) | Pyrimidin-4-one compounds | |
| CA2382418A1 (en) | Dihydrobenzofuran derivatives, process for preparing thereof and agents |