NO303285B1 - Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler - Google Patents
Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO303285B1 NO303285B1 NO924547A NO924547A NO303285B1 NO 303285 B1 NO303285 B1 NO 303285B1 NO 924547 A NO924547 A NO 924547A NO 924547 A NO924547 A NO 924547A NO 303285 B1 NO303285 B1 NO 303285B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- piperidylmethyl
- acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 Piperidylmethyl-substituted chromane Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical class O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2OC(C)CCC2=C1 KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLVSGWUKFJFTL-SECBINFHSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N (2r)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)OC2=C1C=CC=C2OC HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDLKBGVMZZJIH-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RSDLKBGVMZZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RDJLIBMVLWBMKX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 RDJLIBMVLWBMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDFULKDNJHRIS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[(8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RNDFULKDNJHRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKCCFYYFVIFTN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1(C=2C=CC=CC=2)CCNCC1 JWKCCFYYFVIFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- KDLVSGWUKFJFTL-VIFPVBQESA-N [(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LLDUVJFMNXAIIQ-HNNXBMFYSA-N [(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 LLDUVJFMNXAIIQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår piperidylmetylsubstituerte kromanderivater, og deres anvendelse for fremstilling av legemidler, særlig som middel for bekjemping av sykdommer i sentralnervesystemet .
Det er allerede kjent at 2-benzofuranylmetylderivater besitter en ZNS-aktivitet (sml. DE 2 165 276).
Dessuten er det i publikasjonen Eur. J. Med. Chem. 22(6), 539-544 beskrevet forbindelsene 1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]piperidin i form av deres hydroklorider med en a-adrenerg blokkerende virkning.
EP 252 005 beskriver 2-(piperidin-l-yl-et-2-yl)kromaner med nootropvirkning.
US 4.016.281 angår (4-hydroksy-4-fenyl)-piperidinmetyl substituerte tetraloner med neuroleptisk så vel som anti-depressiv virkning.
US 4.745.114 beskriver 2-[(4-fenyl)-piperidin-l-yl-metyl]-kromaner med fungicid virkning.
Oppfinnelsen angår således piperidylmetylsubstituerte kromanderivater med generell formel (I)
der
A, B og D er like eller forskjellige og
står for hydrogen eller hydroksy,
står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med hver inntil 4 karbonatomer,
står for en gruppe med formel -OR**,
hvori
R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver Inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med cyklopropyl eller fenyl,
E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori
r<6>betyr hydrogen, hydroksy, fenyl eller piperidyl,
R<7>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 2
karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy eller fenyl, der fenylringen på sin side kan være substituert inntil 2 ganger med like eller forskjellige fluor, klor eller trifluormetyl,
eller
fenyl, som eventuelt kan være substituert inntil 3 ganger med like eller forskjellige fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, metyl eller metoksy,
eller betyr en gruppe med formel -C0-NR<8>R<q>, -COR<i>o eller
-ORll,
hvori
R<8>og R<q>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R1<0>og rH er like eller forskjellige og betyr fenyl, som eventuelt er substituert med fluor, klor eller trifluormetyl ,
og deres salter med det forbehold, at R^ ikke betyr hydrogen eller hydroksy, når R<7>står for usubstituert fenyl.
Oppfinnelsen angår også en anvendelse av piperidylsubsti-tuerte kromanderivater ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet .
Oppfinnelsen er også rettet mot et legemiddel som inneholder piperidylmetylsubstituerte kromanderivater.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse blir det foretrukket fysiologisk godtagbare salter. Fysiologisk godtagbare salter med forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være salter med stoffer ifølge forbindelsen med mineralsyre, karboksylsyre eller sulfonsyre. Spesielt foretrukket er f.eks. salter med hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre , benzolsulfonsyre, naftalindisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.
Heterocyklus står generelt for en 5- til 7-leddet, fortrinnsvis 5- til 6-leddet, mettet eller umettet ring, og der den som heteroatom kan inneholde inntil 2 oksygen-, svovel-og/eller nitrogenatomer. Det er foretrukket med 5- og 6-leddede ringer med et oksygen-, svovel- og/eller inntil 2 nitrogenatomer. Det kan fortrinnsvis nevnes: tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrazolyl, morfoli-nyl eller dioksanyl.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i forskjellige stereoisomere former. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer i stereoisomere former, som forholder seg enten som bilde og speilbilde (enantiomere), eller slik at de ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Oppfinnelsen angår både antiopoder og også racemiske former så vel som dia-stereomerblandinger. Disse racemformene lar seg adskille som diastereomerer på kjent måte i de stereoisomer enhetelige bestanddeler [sml. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGrawHill, 1962].
Forbindelsene i oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter ved at man
[A] Overfører forbindelse med generell formel (II)
der
A, B og D har den ovenfor angitte betydning
og
X står for halogen eller hydroksy,
eventuelt under forutgående aktivering med karbonyldiimidazol (X=OH) med cykliske aminer med generell formel (III)
der
E har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler, i nærvær av en base til forbindelser med generell formel (IV)
der
A, B, D og E har betydning som angitt over,
og deretter reduserer karbonylgruppen med vanlige reduk-sjonsmidler i nærvær av et inert oppløsningsmiddel til metylengrupper,
eller
[B] omsetter forbindelser med generell formel (V)
der
A, B og D har betydning som angitt over
og
Y står for hydroksy eller
står for en typisk avspaltbar gruppe som f.eks. tosylat, klorid eller mesylat, fortrinnsvis tosylat,
direkte med forbindelser med generell formel (III) i Inerte oppløsningsmidler, i nærvær av en base og eventuelt et hjelpestoff (katalysator, starter),
og i det tilfellet at det cykliske aminet (E) er substituert, innfører de aktuelle restene etter vanlige metoder, f.eks. reduksjon eller nukleofil substitusjon, fortrinnsvis over en Misunobu-reaksjon, og
varierer eventuelt substituentene A, B og D etter vanlige metoder.
Fremgangsmåten kan f.eks. bli forklart nærmere med følgende formelskjema:
Som oppløsningsmiddel for omsetning med aminer med generell formel (III) er det egnet med de vanlige oppløsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller butylmetyleter, eller ketoner som aceton eller butanon eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksid, acetonitril, eddikester eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetra-klorid, eller pyridin, picolin eller N-metylpiperidin. Likeledes kan det bli anvendt blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Det er foretrukket med metanol, etanol, propanol, isopropanol eller dimetylformamid.
Som baser egner det seg de vanlige uorganiske eller organiske basene. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksider som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksid, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller alkalialkoholater som f.eks. natrium- eller kaliummetanolat, eller natrium- eller kaliummetanolat, eller organiske aminer som trietylamin, picolin, pyridin eller N-metylpiperidin, eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid. Det er foretrukket med natrium- og kaliumkarbonat og pyridin.
Basene blir anvendt i en mengde fra 0,5 mol til 10 mol, fortrinnsvis fra 0,3 mol til 3 mol med hensyn på 1 molfor-bindelse med generell formel (II) og (V). I tilfelle med pyridin kan basen også bli anvendt som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen blir generelt gjennomført i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis +20°C til +110°C.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normalt, forhøyet eller ved nedsatt trykk (f.eks. 0,5 til 5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Reduksjon av cykliske syreamider foregår med hydridet i inerte oppløsningsmidler eller med boraner, diboraner eller deres kompleksforbindelser.
Fortrinnsvis blir reaksjonen gjennomført med hydrider som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider så vel som boraner. Spesielt foretrukket er det å anvende natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid eller boran-tetrahydrofuran.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normalt, forhøyet eller ved senket trykk (f.eks. 0,5 til 5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Reduksjonen foregår generelt i et temperaturområde fra -50°C til vanlige kokepunkt for oppløsningsmidlene, fortrinnsvis fra -20-C til +90°C.
Reduksjonen kan generelt bli gjennomført med hydrogen i vann eller i Inerte organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner, eller deres blandinger, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på trekull eller platina, eller med hydrider eller boraner i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator .
Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Spesielt er det foretrukket å anvende natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Som oppløsningsmidler egner det seg med alle inerte organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjons-betingelser. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller dietylenglykoldimetyleter eller amider som heksametyl fosforsyretriamid eller dimetylformamid eller eddiksyre. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av nevnte oppløsningsmidler.
Som katalysatorer ved reduksjonen med natriumcyanoborhydrid blir det generelt anvendt protonsyrer. Til disse hører fortrinnsvis uorganiske syrer som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyre med C^-C^-alkylrester eller arylrester som f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzolsulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Mitsunobu-reaksjonen forløper generelt i et av de ovenfor angitte ikke-protiske oppløsningsmidlene, fortrinnsvis tetrahydrofuran i nærvær av fosfaner, fortrinnsvis trifenyl-fosfan og esterderivater av azodikarboksylsyre, fortrinnsvis azodikarboksylsyredietylester, i et temperaturområde fra 0°C til +50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og normaltrykk (sml. her Synthesis 1981,1).
Forbindelser med generell formel (II) og (V) er i og for seg kjente eller kan bli fremstilt etter vanlige metoder [sml. DE-3.620.408 A, US-4.957.928, Ed.Sei. 42 (11), 805-813].
De cykliske aminene med generell formel (III) er kjent, og kan fremstilles etter vanlige metoder eller kjøpes inn [sml. MSD Book 2, 2846 D; Beilstein 21 (2) 8].
Forbindelser med generell formel (IV) er delvis kjent eller nye og kan f.eks. bli fremstilt etter den ovenfor angitte f remgangsmåten.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt som virkestoffer i legemer. Stoffene ifølge oppfinnelsen har en spesiell høye affinitet for cerebrale 5-hydroksy-tryptamin- reseptorer av 5-HT^-type. De besitter også en høy affinitet for dopamin-reseptorene av Dg-type.
Stoffene ifølge oppfinnelsen oppviser på overraskende måte en fordelaktig virkning på sentralnervesystemet og kan bli anvendt til terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
De beskrevne forbindelsene i foreliggende søknad er således virkestoffer for bekjemping av sykdommer, som medfører forstyrrelser av det serotonerge og dopaminerge systemet, spesielt ved involvering av reseptorer, som besitter høy affinitet for 5-hydroksytryptamin (5-HT^-type) og/eller til dopamin (Dg-type). De egner seg derfor til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet som angst-, spennings- og depresjonstilstander, sentralnervøse betingede sexualdys-funksjoner og søvnforstyrrelser, så vel som til regulering av sykdomsforstyrrelser i nærings-, nytelses- og avhengighets-middelopptak. Videre er de egnet for fjerning av kognitive underskudd, til forbedring av lære- og hukommelsesytelse og for behandling av Alzheimers sykdom. De er også egnet for bekjempelse av psykose (f.eks. schizofreni, mani). I forhold til kjente nøytroleptika besitter de et lavere bivirknings-potensial.
Videre egner disse virkestoffene seg også for modulering av det kardiovaskulære systemet. De inngriper også i regulering av cerebral gjennomstrømning og fremstår dermed som et virkningsfullt middel for bekjempelse av migrene.
De egner seg også for profylakse og bekjempelse av følgende celebrale infarkttilstander (Apoplexia cerebri ) som slagtil-feller, cerebrale ischemier. Videre kan forbindelsene bli anvendt til behandling av akutt skalle-hjerne-trauma. Likeledes kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli anvendt for bekjempelse av smertetilstander.
Affinitet til 5- HT1- reseptor
Tabell [A] forestiller f.eks. den høye affinitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til 5-hydroksytryptamin-reseptorer av subtype 1. Med de angitte verdiene dreier det seg om data, som er målt fra reseptorbindingsstudiet med kalve-hippokampus-membranpreparater. Som radioaktiv markert ligand ble det anvendt 3H- seotonin.
Affinitet til 5- HT1A- reseptor
[W.U. Dompert et al., Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol.
(1985 ), 328, 467-470].
Ved denne testen ble det målt binding av<3>H-ipsapiron til 5-HT-^-reseptorer i kalvehippokampus-membranet. Det ble funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kunne konkurrere med radioligandene om binding og hemme disse.
Dopamin D2- reseptortest
Denne testen ble gjennomført i henhold til følgende littera-turreferanse: Imafuku J. (1987), Brain Research 402; 331-338. Her blir binding av selektiv Dg-reseptor-antagonist<3>H-sulpirid målt til membraner fra striatum i rotte. Forbindelsene som binder til dopamin Dg-reseptoren, hemmer konsentrasjonsavhengig binding av ^g<->sulpirid. Fra for-trengningskurven blir IC5Q-verdiene^estemt og fra dette blir hemmekonstanten Kj beregnet.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan være inneholdt i farmasøytiske tilberedninger, som ved siden av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede hjelpe- og bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser med generell formel (I), eller som består av en eller flere virkestoffer med formel (I).
Virkestoffene med formel (I) bør foreligge i disse tilberedningene i en konsentrasjon fra 0,1 til 99,5 vekt-#, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-# av den samlede blandingen.
Ved siden av virkestoffene med formel (I) kan de farmasøyti-ske tilberedningene også inneholde andre farmasøytiske virkestoffer.
De ovenfor angitte farmasøytiske tilberedningene kan bli fremstilt på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. med hjelpe- eller bærestoffer.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere virkestoffet eller virkestoffene med formel (I) i en samlet mengde på ca. 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis i en samlet mengde på ca. 1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt hver 24 time, eventuelt i form av flere enkelttilsetnlnger, for å oppnå de ønskede resultatene. Det kan imidlertid eventuelt være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengdene, avhengig av type og kroppsvekt til det behandlede objekt, individuelle forhold overfor medikamentet, type og sykdomsvanskelighet, tilbe-redningstype og anvendelse, så vel som tidspunkt hhv. intervall som administreringen foregår med.
Hver av de aktuelle oppførte Rf-verdiene er, så fremt annet ikke er angitt, blitt bestemt ved tynnsjiktkromatografi på kieselgel (alufolie, kieselgel 60 F 254, Firma E. Merck). Visualiseringen av substansflekkene foregikk ved betraktning under UV-lys og/eller gjennom besprøytning med 1# kaliumper-manganat-oppløsning.
Flammekromatografi ble gjennomført på kieselgel 60, 0,040-0,064 mm, firma E. Merck (se Still et al., J. Org. Chem. 43»2923, 1978; for enklere adskillelsesproblemer se Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluering med oppløsningsmiddelgradient betyr: Begynner med rene, upolare løsemiddelblandings-komponenter som blir ti Iblandet en stigende mengde polare løpemiddelkomponenter, inntil det ønskede produktet er blitt eluert (DC-kontroll).
Ved alle produktene ble løsemidlet til slutt avdestillert ved ca. 0,1 Torr avdestilert løsemidlet. Salter ble ved dette trykket oppbevart over natten over kaliumhydroksid og/eller fosforpentoksid.
Utgangsforbindelser
Eksempel I
2-hydroksymetyl-8-metoksy-kroman
59,0 g (0,25 mol) 8-metoksy-kroman-2-karbonsyreetylester blir i 525 ml vannfritt tetrahydrofuran i løpet av 1 time under omrøring ved 20" C dråpevis tilsatt suspensjonen med 9,5 g (0,25 mol) litiumaluminiumhydrid I 525 ml vannfri dietyleter. Blandingen ble omrørt over natten og deretter dråpevis blandet under avkjøling etter hverandre med 95 ml vann, 9,5 ml 15% natronlut og 28,4 ml vann. Den organiske fasen blir dekantert og inndampet. Resten blir omkrystallisert 2 ganger fra diklormetan/petroleter.
Utbytte: 38,0 g (87*)
Smeltepunkt: 57-58°C
Eksempel II
(2R )-2-hydroksymetyl-kroman
Til oppløsningen med 22,1 g (0,124 mol) (2R)-kroman-2-karboksylsyre (ee=98,3#) i 210 ml vannfri tetrahydrofuran under argon blir det i løpet av 30 minutter ved 0°C indre- temperatur dråpevis tilsatt 164 ml av en 1 M boranoppløsning i tetrahydrofuran. Avkjølingen blir fjernet og blandingen etterørt i 4 timer. Indre temperatur stiger i løpet av dette til 34°C. Deretter blir 46 ml av 1/1-blanding av tetrahydrofuran og vann dråpevis tilsatt under isavkjøling. Etter tilsetning av 40,7 g vannfri kaliumkarbonat og kraftig omrøring blir tetrahydrofuranoppløsningen dekantert og inndampet i vannstrålevakuum. Kortdestillasjon gir 18,8 g fargeløs 2R-hydroksymetylkroman med kokepunkt 77-78°C/0,15 mbar.
ee > 99*.
Eksempel III
(2S )-2-hydroksymetyl-kroman
Analog til fremgangsmåten i eksempel I blir tittelforbindelsen fremstilt fra (2S)-2-kroman-2-karboksylsyre.
ee > 99*.
Størkningspunkt: 79-81°C/0,15 mbar
Eksempel IV
(2R )-2-toksyloksymetyi-kroman
Til 12,8 g (0,078 mol) (2R)-2-hydroksymetylkroman (eksempel II) i 50 ml vannfri pyridin blir det under omrøring og isavkjøling porsjonsvis tilsatt 15,63 g (0,082 mol) 4-toluensulfoklorid. Etter henstand over natten blir blandingen tatt i isvann og ekstrahert med dietyleter. Eterfasen blir vasket 2 ganger med 5* iskald saltsyre og deretter med mettet kokesaltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og Inndampet i vannstrålevakuum. 22,4 g enhetlig 4-toluensulfon-syreester av 2R-2-hydroksymetylkroman blir oppnådd.
Rf=0,6 (toluen/eddikester 3:1) olje
Smeltepunkt: 62-65"C (PE/diklormetan);
[a]D= -51,1"C (C = 1, kloroform)
Eksempel V
(2S)-2-tosyloksymetyl-kroman
Analog til fremgangsmåten i eksempel I blir tittelforbindelsen fremstilt fra eksempel III
Rf = 0,6 (toluen/eddikester 3:1) olje
Eksempel VI
8-metoksy-2-tosyloksymetyl-kroman
Smeltepunkt: 115-117 (fra diklormetan)
Eksempel VII
N - ( 3 , 4 - dihydr o-2H -1 - benzopyran-2-karbonyl-4-f enyl-4 (-4-trifluor-metylfenoksy)-piperidin
Til en oppløsning med 0,89 g (5,0 mmol) 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 5,5 ml tørr tetrahydrofuran blir det i løpet av 1 time ved 20-25°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,89 g (5,5 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol og 11 ml tørr tetrahydrofuran. Deretter blir reaksjonsløsningen omrørt ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Deretter blir det ved 25°C i løpet av 1 time dråpevis tilsatt en oppløsning med 1,93 g (6,0 mmol) 4-fenyl-4(4-trifluormetyl-fenoksy )-piperidin. Etter 18 timer ved romtemperatur blir det for opparbeiding av reaksjonsoppløsningen til en blanding innrørt 220 ml 5* natriumkloridoppløsning, 13 ml 1 molar saltsyre og 110 ml toluen. Den vandige fasen blir ekstrahert ennå en gang med 55 ml toluen. De forenede organiske fasene blir deretter vasket med 55 ml 0,1 molar saltsyre, deretter 1* natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og deretter vann. De organiske fasene blir tørket med natriumsulfat og fullstendig inndampet. Resten blir løst i 9 ml toluen og dråpevis tilsatt 45 ml petroleumbensin for å bringe dette til krystallisasjon. Etter avkjøling til 10-15°C ble krystallisatet suget av og tørket ved 50°C under vakuum.
Utbytte: 2,0 g = 83* av teoretisk
Frysepunkt: 148-149°C
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
2-[4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-piperidin-l-yl]metyl-8-metoksy-kromanhydroklorid
Blandingen med 2,4 g (6,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel VI, 0,5 g (4,8 mmol) vannfri natriumkarbonat og 1,5 g (6,9 mmol) 4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)-piperidin I 15 ml dimetylformamid blir omrørt i 6 timer ved 110°C og deretter tømt i is. Ekstraksjon med eddiksyreetylester, vasking av den organiske fasen, tørking og inndamping av den organiske fasen i vannstrålevakuum gir råproduktet (3,2 g), vann blir renset ved kromatografi (200 g kieselgel, toluen/eddikester 1:1).
F"C = 86-88 fra diklormetan/eter.
Den tilgjengelige hydroklorid fra diklormetan med eterisk saltsyre besitter et smeltepunkt på 193-198°C (Kapillar).
Analog til fremgangsmåten i eksempel 1 ble de oppførte eksemplene i tabell 1 fremstilt.
Eksempel 12 2-{[4-(4-trif luorfenoksy)-4-fenyl]piperldin-l-yl>metyl-kromanhydroklorid
Under argon blir 1,90 g (3,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel VII løst i 29 ml tørr tetrahydrofuran og det blir dråpevis tilsatt 19,5 ml av 1 molar oppløsning borantetra-hydrofuran-kompleks i 30 min. ved 25°C. Deretter blir reaksjonsoppløsningen oppvarmet 1 1/2 time ved 50°C. Deretter blir det ved 50° C dråpevis tilsatt 7,8 ml av en 1 molar saltsyre i 15 min. og blandingen blir holdt ytterligere 1 time ved 50°C. Etter avkjøling blir reaksjonsoppløsningen innrørt I en blanding av 250 ml 5* natriumkloridoppløsning og 125 ml toluen. Den vandige fasen blir ekstrahert ytterligere 1 gang med 60 ml toluen. De forende organiske fasene blir inndampet til 50 ml, for å fjerne tetrahydrofuran, og Igjen tilsatt toluen. De organiske fasene blir deretter vasket med 50 ml 0,5* natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over natriumsulfat og fullstendig inndampet. Som rest blir det igjen et oljeaktig råprodukt som base. Råproduktet blir etter søylekromatografi på kieselgel renset med cykloheksan-eddikester 30:70.
Utbytte: 1,46 g = 80* av teoretisk
1,43 g base (3,0 mmol) blir oppløst i 70 1 dietyleter og utfelt ved dråpevis tilsetning av 15 ml eterisk klorhydrogen-oppløsning (3,3 mmol) blir hydrokloridet utfelt. Deretter
blir suspensjonen rørt ytterligere 1 time og krystallatet suget av og tørket ved 50"C under vakuum (1,45 g).
Utbytte: 1,37 g = 86* av teoretisk (hydroklorid)
DC: Rf«=>0,58
Frysepunkt: °C = 172-173
Eksempel 13
N-metyl ( 3,4-dihydro-2H-8-metoksy-l-benzopyran-2-yl)-4-fenyl-4-(4-trifluormetylfenoksy)-piperidin
Tittelforbindelsen blir fremstilt analog til eksempel 12 av 2,14 g (4,2 mmol) N-karbonyl-(3,4-dihydro-2H-8-metoksy-l-benzopyran-2-yl ) - 4-f enyl -4-( 4-trif luormetyl f enoksy)-piper i-din.
Utbytte: 1,53 g = 73* av teoretisk (base)
DC: Rf = 0,35
Claims (3)
1.
Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater,karakterisert vedgenerell formel (I)
der
A, B og D er like eller forskjellige og
står for hydrogen eller hydroksy,
står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med hver inntil 4 karbonatomer,
står for en gruppe med formel -OR<5>,
hvori
R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med
hver inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med cyklopropyl eller fenyl,
E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori
r<6>betyr hydrogen, hydroksy, fenyl eller piperidyl,
R<7>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 2
karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy
eller fenyl, der fenylrlngen på sin side kan være substituert inntil 2 ganger med like eller forskjellige fluor, klor eller trifluormetyl,
eller
fenyl, som eventuelt kan være substituert inntil 3 ganger med like eller forskjellige fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, metyl eller metoksy,
eller betyr en gruppe med formel -C0-NR<8>R<q>, -COR^O eller -OR*1,
hvori
R<8>og R<q>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,R<*0>og rH er like eller forskjellige og betyr fenyl, som eventuelt er substituert med fluor, klor eller trifluormetyl ,
og deres salter med det forbehold, at R^ ikke betyr hydrogen eller hydroksy, når R<7>står for usubstituert fenyl.
2.
Legemiddel,karakterisert vedat det inneholder piperidylmetylsubstituerte kromanderivater ifølge krav 1.
3.
Anvendelse av piperidylmetylsubstituerte kromanderivater ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4140542A DE4140542A1 (de) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO924547D0 NO924547D0 (no) | 1992-11-25 |
NO924547L NO924547L (no) | 1993-06-10 |
NO303285B1 true NO303285B1 (no) | 1998-06-22 |
Family
ID=6446620
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO924547A NO303285B1 (no) | 1991-12-09 | 1992-11-25 | Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5326771A (no) |
EP (1) | EP0546389B1 (no) |
JP (1) | JP3162523B2 (no) |
AT (1) | ATE136896T1 (no) |
AU (1) | AU649901B2 (no) |
CA (1) | CA2084541A1 (no) |
CZ (1) | CZ281714B6 (no) |
DE (2) | DE4140542A1 (no) |
DK (1) | DK0546389T3 (no) |
ES (1) | ES2087407T3 (no) |
FI (1) | FI925550A (no) |
GR (1) | GR3019774T3 (no) |
HU (2) | HU9203896D0 (no) |
IL (1) | IL104005A0 (no) |
MX (1) | MX9206816A (no) |
MY (1) | MY130107A (no) |
NO (1) | NO303285B1 (no) |
NZ (1) | NZ245380A (no) |
RU (1) | RU2102392C1 (no) |
SK (1) | SK361292A3 (no) |
TW (1) | TW282468B (no) |
ZA (1) | ZA929497B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
DE19522088A1 (de) * | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
CA2220649C (en) | 1996-12-03 | 2007-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
EP0846683B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxy-piperidine derivatives |
SE9902765D0 (sv) | 1999-07-21 | 1999-07-21 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
EP1353915A2 (en) * | 2001-01-16 | 2003-10-22 | AstraZeneca AB | Therapeutic chroman compounds |
IL156595A0 (en) | 2001-01-16 | 2004-01-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
JP2004517129A (ja) | 2001-01-16 | 2004-06-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療用クロモン化合物 |
US20050014818A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-01-20 | Masaru Mitsuda | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate |
ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
CA2580584C (en) | 2003-09-19 | 2015-07-28 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3826835A (en) * | 1971-01-08 | 1974-07-30 | Ciba Geigy Corp | 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics |
US4016281A (en) * | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
DE2950135A1 (de) * | 1979-12-13 | 1981-06-19 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8515389D0 (en) * | 1985-06-18 | 1985-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
FR2642068B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
-
1991
- 1991-12-09 DE DE4140542A patent/DE4140542A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-07 TW TW081108907A patent/TW282468B/zh active
- 1992-11-23 MY MYPI92002133A patent/MY130107A/en unknown
- 1992-11-25 NO NO924547A patent/NO303285B1/no unknown
- 1992-11-26 ES ES92120188T patent/ES2087407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 MX MX9206816A patent/MX9206816A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-26 DK DK92120188.5T patent/DK0546389T3/da active
- 1992-11-26 EP EP92120188A patent/EP0546389B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 DE DE59206036T patent/DE59206036D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-26 AT AT92120188T patent/ATE136896T1/de active
- 1992-11-30 US US07/983,988 patent/US5326771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 JP JP35002692A patent/JP3162523B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-04 CA CA002084541A patent/CA2084541A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-07 NZ NZ245380A patent/NZ245380A/xx unknown
- 1992-12-07 FI FI925550A patent/FI925550A/fi unknown
- 1992-12-07 IL IL104005A patent/IL104005A0/xx unknown
- 1992-12-07 AU AU29936/92A patent/AU649901B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 ZA ZA929497A patent/ZA929497B/xx unknown
- 1992-12-08 RU RU92004592A patent/RU2102392C1/ru active
- 1992-12-09 HU HU9203896A patent/HU9203896D0/hu unknown
- 1992-12-09 HU HU9203896A patent/HUT65525A/hu unknown
- 1992-12-09 SK SK3612-92A patent/SK361292A3/sk unknown
- 1992-12-09 CZ CS923612A patent/CZ281714B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401154T patent/GR3019774T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE136896T1 (de) | 1996-05-15 |
CZ281714B6 (cs) | 1996-12-11 |
IL104005A0 (en) | 1993-05-13 |
MX9206816A (es) | 1993-07-01 |
AU649901B2 (en) | 1994-06-02 |
CZ361292A3 (en) | 1993-08-11 |
GR3019774T3 (en) | 1996-07-31 |
HU9203896D0 (en) | 1993-03-29 |
MY130107A (en) | 2007-06-29 |
HUT65525A (en) | 1994-06-28 |
ES2087407T3 (es) | 1996-07-16 |
DE59206036D1 (de) | 1996-05-23 |
NO924547L (no) | 1993-06-10 |
JPH05262766A (ja) | 1993-10-12 |
FI925550A (fi) | 1993-06-10 |
EP0546389B1 (de) | 1996-04-17 |
SK278557B6 (en) | 1997-09-10 |
TW282468B (no) | 1996-08-01 |
AU2993692A (en) | 1993-06-10 |
CA2084541A1 (en) | 1993-06-10 |
EP0546389A1 (de) | 1993-06-16 |
ZA929497B (en) | 1993-06-10 |
JP3162523B2 (ja) | 2001-05-08 |
DK0546389T3 (da) | 1996-08-12 |
US5326771A (en) | 1994-07-05 |
SK361292A3 (en) | 1997-09-10 |
FI925550A0 (fi) | 1992-12-07 |
NZ245380A (en) | 1994-06-27 |
DE4140542A1 (de) | 1993-06-17 |
NO924547D0 (no) | 1992-11-25 |
RU2102392C1 (ru) | 1998-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5696137A (en) | Azaheterocyclymethyl-chromans | |
AU2001234175B2 (en) | Novel cyclic amide derivatives | |
KR100413150B1 (ko) | 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체 | |
EP1497279A2 (de) | Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden | |
HU211640A9 (en) | Pyrrolidine derivatives | |
EP1448560A1 (en) | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE $g(b)3 AGONISTS | |
KR20010022229A (ko) | 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용 | |
US20030181446A1 (en) | Novel N-acylated heterocycles | |
NO303285B1 (no) | Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler | |
EP0396620B1 (en) | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds | |
HUT61016A (en) | Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
MXPA06013786A (es) | Nuevos derivados de aminopiridina y su uso como farmacos. | |
EP0964863B1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
JP7104783B2 (ja) | ムスカリンm1受容体陽性アロステリックモジュレーターであるヘテロアリール化合物 | |
WO2019103897A1 (en) | Derivatives of piperlongumine and uses thereof | |
NZ626745B2 (en) | Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof |