DK165454B - Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK165454B
DK165454B DK361084A DK374888A DK165454B DK 165454 B DK165454 B DK 165454B DK 361084 A DK361084 A DK 361084A DK 374888 A DK374888 A DK 374888A DK 165454 B DK165454 B DK 165454B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cholesterol
compounds
preparation
lipoproteins
plasma
Prior art date
Application number
DK361084A
Other languages
English (en)
Other versions
DK374888A (da
DK374888D0 (da
DK165454C (da
Inventor
M Rene Malinow
Original Assignee
Oregon Medical Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158033&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK165454(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864505A external-priority patent/FI77784C/fi
Application filed by Oregon Medical Res Found filed Critical Oregon Medical Res Found
Publication of DK374888A publication Critical patent/DK374888A/da
Publication of DK374888D0 publication Critical patent/DK374888D0/da
Publication of DK165454B publication Critical patent/DK165454B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165454C publication Critical patent/DK165454C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
  • Nozzles (AREA)
  • Manipulator (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 165839 B
2
chT I
^oh
/Kj\ j/j—\ [ T
VVl ΗθΠ„ Πη som en individuel α-eller y9-anomer eller en blanding deraf.
I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af en 5 forbindelse med formlen A til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af hypercholesterolæmi og arteriosclerose.
I endnu et aspekt angår den foreliggende opfindelse et farmaceutisk præparat, der omfatter en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse med den almene formel A, i blanding med en hensigtsmæssig 10 farmaceutisk acceptabel excipiens.
I et sidste aspekt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge opfindelsen, især en fremgangsmåde til fremstilling af en a- eller /?-anomer.
Den bølgede linje i den almene formel A viser, at steroidet er bundet 15 til cellebiosiddelen enten over eller under niveauet af den 6-leddede ring, hvortil steroidet er bundet.
"α-Anomer" betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet under niveauet af den 6-leddede ring.
"/3-Anomeren" betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet over 20 niveauet af den 6-leddede ring.
DK 165839 B
3 "Behandling" dækker en hvilken som helst behandling af sygdommen hos et pattedyr, især mennesker, og omfatter, at i) sygdommen forhindres i at optræde hos en patient, som kan være disponeret for sygdommen, men endnu ikke er blevet diagnosticeret som 5 havende den, ii) sygdommen inhiberes, dvs. udviklingen af sygdommen standses eller iii) sygdommen lindres, dvs. at der forårsages regression af sygdommen.
"Hypercholesterolæmi", også kendt som hypercholesteræmi eller hyper-10 cholesterinæmi, betegner nærværelsen af en unormalt stor mængde cholesterol i cellerne og plasmaet af blodet i kredsløbet.
"Arteriosclerose" betegner i nærværende sammenhæng degenerativ ar-teriosclerose, som er karakteriseret ved hærdning og fortykkelse af karvæggene. De almindeligt kendte typer af arteriosclerose er athero-15 sclerose, Monckerberg's arteriosclerose, hypertensiv arteriosclerose, arteriolosclerose eller senil arteriosclerose.
De omhandlede forbindelser er: a-tigogenin-cellobiosid, /3-tigogenin-cellobiosid eller 20 en blanding af a- og /J-tigogenin-cellobiosid.
Reaktionsskema 1 viser fremstilling af tigogenin-cellobiosid med den almene formel A. I den almene formel A og i den efterfølgende tekst skal udtrykket "tigogenin-cellobiosid" omfatte blandingen af o>- og β-anomerer af tigogenin-cellobiosid eller en individuel α-anomer eller 25 en β-anomer.
I reaktionsskema 1 betegner X i forbindelsen med den almene formel I OR' eller Br og R' betegner -0(0)(¾.
DK 165839 B
4 REAKTIONSSKEMA 1 ch2or' ch2or‘
OR OR
I H
Trin 1 ^0__CH3 \ ch3 -/ \ + ή UÆ
II
* p
OR' or' >v PH1 1 I
/ °\f\ I/ι \ . ni M o^i¾^^τv
Trin 2 V CH J · /°H /011 J 1 |Γ\|\ (J~°\ Γ7 wl
110 OH CH
A
DK 165839 B
5
Reaktionsskema 1 viser en fremgangsmåde til fremstilling af en a-ano-mer for sig, en /?-anomer for sig eller en ikke-adskilt blanding af begge. Udgangsforbindelserne er cellobiose-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner -0C(0)CH3) eller bromcellobiose-heptaacetat 5 (med den almene formel I, hvor X betegner Br) og tigogenin (med den almene formel II). Alle tre fremgangsmåder, hvor X betegner -0C(0)CH3, forløber via tigogenin-cellobiosidheptaacetat (med den almene formel III) som mellemprodukt og resulterer i samme slutfor-bi,ndelse med den almene formel A.
10 Ved at anvende forskellige udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser fås de enkelte a- og /5-anomerer (fremgangsmådevariant 1 og 2) eller blandingen af begge (fremgangsmådevariant 3).
FREMGANGSMÅDEVARIANT 1
Ved at anvende forskellige opløsningsmidler fås a- eller /3-anomeren.
15 En artikel i Tetrahedron Letters 28, 1984, s. 1379, beskriver en sådan opløsningsmiddelinduceret stereokemisk modifikation. I dette tilfælde giver anvendelsen af acetonitril a-anomeren. Anvendelse af methylenchlorid giver på sin side /3-anomeren.
TRIN 1 20 Trin 1 viser fremstillingen af cellobiosid-heptaacetat med den almene formel III.
Udgangsmaterialerne, cellobiose-octaacetat og tigogenin, er kommercielt tilgængelige fra Aldrich, Research Plus eller andre kilder.
Cellobiose-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner-25 0C(0)CH3) omsættes med tigogenin med formlen II i et organisk op løsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril til fremstilling af a-anomer og methylenchlorid til fremstilling af j9-anomer, i omtrentlige mængder på 65:200:5000 w:w:v. Et metalchlorid, fortrinsvis stannichlorid, tilsættes i løbet af 1-5 minutter, fortrinsvis 2 minutter. Reaktions-30 blandingen opvarmes til en temperatur på 50-75°C, fortrinsvis til
DK 165839 B
6 65°C, eller til den temperatur, ved hvilken blandingen bliver homogen. Denne temperatur opretholdes i 10-60 minutter, fortrinsvis i ca.
20 minutter, og blandingen afkøles derefter til 20-40°C, fortrinsvis 30°C. Blandingen underkastes derefter oprensningsmetoder ved kendte 5 fremgangsmåder, hvilket afhængig af det anvendte opløsningsmiddel giver a- eller Ø-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat med den almene formel III.
TRIN 2
Trin 2 viser fremstillingen af tigogenin-cellobiosid med den almene 10 formel A ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel III.
Forbindelsen med den almene formel III omsættes med vand og en blanding af organiske opløsningsmidler, fortrinsvis methylenchlorid, triethylamin og methanol i omtrentlige mængder på 4:10:6:12:24 w:v:v-:v:v ved en temperatur på 20-80°C, fortrinsvis under tilbagesvaling, 15 i ca. 2-10 timer, fortrinsvis i ca. 6 timer. Derefter omrøres reaktionsblandingen natten over ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Det resulterende materiale inddampes, oprenses og adskilles ved kendte metoder, hvilket giver a- eller β-tigogenin-cellobiosid med den almene formel A afhængig af, hvilken isomer af 20 tigogenin-cellobiosid-heptaacetat der blev anvendt i trin 1. .
FREMGANGSMÅDEVARIANT 2
Dette er en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af enkelte a-og /5-anomerer.
TRIN 1 25 Bromcellobiose-heptaacetat med den almene formel I, hvor X betegner Br, fremstilles ved at omsætte omtrentlig ækvimolære mængder cello-biose-octaacetat med et bromineringsmiddel såsom titanium-tetrabromid i et upolært organisk opløsningsmiddel såsom et chloreret carbonhy-drid, især 1,2-dichlorethan, ved en let forhøjet temperatur, som 30 sædvanligvis er under det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fx.
DK 165839 B
7 60-65°C. Reaktionen er løbet til ende på under ca. 10 timer, sædvanligvis under ca, 5 timer. Ved at anvende kendte oprensningsfremgangsmåder fås forbindelsen med den almene formel I, hvor X betegner Br.
Denne forbindelse omsættes derefter med en omtrentlig ækvimolær 5 mængde tigogenin i nærværelse af et reaktionsfremmende middel, som er et tungmetalsalt såsom mercuricyanid. Dette betegnes en Koenigs-Knoor-reaktion. Det resulterende produkt er β-tigogenin-cellobiose-heptaacetat.
α-Anomeren af tigogenin-cellobiose-heptaacetat fremstilles ved at 10 omsætte et molært overskud af bromcellobiose-heptaacetat med tigogenin (i et molforhold på ca. 2:1) i nærværelse af diisopropylamin og tetraethylammoniumbromid i et hensigtsmæssigt halogeneret carbonhy-dridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Reaktionen foregår ved en temperatur på ca. 10-40°C, fortrinsvis ca. 20-25eC, i løbet af nogle 15 få timer og op til adskillige dage, sædvanligvis ca. 2 dage eller mindre. α-Anomeren fås derefter ved at anvende kendte oprensningsteknikker.
TRIN 2
Hydrolysen af a- eller /?-tigogenin-cellobiose-heptaacetat udføres i 20 overensstemmelse med den i trin 2 i fremgangsmådevariant 1 beskrevne metode.
FREMGANGSMÅDEVARIANT 3
Fremgangsmådevariant 3 viser fremstillingen af blandingen,der indeholder et overskud af tigogenin-cellobiosid.
25 TRIN 1 Både tigogenin med den almene formel I og cellobiose-octaacetat med formlen II opløses i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, i omtrentlige mængder på henholdsvis 4:80 w/v og 14:80 w/v. Et metalsalt, fortrinsvis stannitetrachlorid, sættes til cello-30 biose-octaacetat i en mængde, som er omtrent lige så stor som mængden
DK 165839B
8 af cellobiose-octaacetat. Den resulterende opløsning sættes derefter til tigogeninopløsningen og omsættes i 1-8 timer, fortrinsvis i 3 timer, ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Blandingen vaskes med puffer, fortrinsvis med hydrogencarbonat, og 5 den gas, som udvikles under reaktionen, fjernes. Blandingen underkastes oprensning og adskillelse ved kendte teknikker såsom tyndt-lagschromatografi (TLC), hvilket giver blandingen af a- og /?-tigogenin-cellobios id-heptaacetat med den almene formel III.
TRIN 2 10 En blanding af organiske opløsningsmidler og vand, fortrinsvis tri-ethylamin/methanol/methylenchlorid/vand, og den ovenfor vundne opløsning af heptaacetat med den almene formel III omsættes under konstant omrøring i ca. 6-24 timer, fortrinsvis natten over, ved en temperatur på 5-30eC, fortrinsvis ved stuetemperatur. Opløsnings-15 midlet fjernes, og remanensen underkastes oprensning og fraskillelse ved kendte teknikker. Den rensede blanding dialyseres i et vippedia-lyseapparat (beskrevet i eksempel 3) i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage. Blandingen underkastes endnu en op rensnings fremgangsmåde og ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis heptan, i 20 et Soxhlet-apparat. Den resulterende remanens tørres ved 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage, hvilket giver et hovedsageligt ^-tigogenin-cellobiosid.
Blandingen af a- og β-tigogenin-cellobiosid fås ved at blande de forholdsmæssige mængder af enkelte a- og jS-anomerer.
25 Isolering og oprensning af de heri beskrevne forbindelser og mellemprodukter kan om ønsket udføres ved en hvilken som helst hensigtsmæssig fraskillelses- eller oprensningsfremgangsmåde såsom fx filtrering, ekstraktion, krystallisation, søjlechromatografi, tyndtlagsch-romatografi eller tyktlagschromatografi eller en kombination af disse 30 fremgangsmåder. Specifikke eksempler på hensigtsmæssige fraskillelses- og isolationsfremgangsmåder kan ses i eksemplerne nedenfor.
Andre ækvivalente fraskillelses- eller isolationsfremgangsmåder kunne imidlertid naturligvis også anvendes.

Claims (1)

  1. DK 165839 B De omhandlede forbindelser er som nævnt kraftige inhibitorer af cholesterolabsorption og er derfor især nyttige til behandling af hypercholesterolæmi. Eftersom hypercholesterolæmi er nært forbundet med udviklingen af almindeligt udbredte cardiovasculære, cerebralva-5 sculære eller peripheralvasculære sygdomme, forhindrer disse forbindelser sekundært udviklingen af arteriosclerose. Cholesterol, som er blandt de vigtigste plasmalipider i kroppen, er i høj grad opløselig i fedt, men kun lidt opløselig i vand. Det er i stand til at danne estere med fedtsyre, og ca. 70% af det choleste-10 rol, der er til stede i plasma, er i form af cholesterolestere. Det cholesterol, som er til stede i kroppen, er enten af endogen eller exogen oprindelse. Exogent cholesterol er til stede i kosten og absorberes langsomt fra mave/tarm-kanalen ind i intestinallymfen. Endogent cholesterol dannes i temmelig store mængder i kroppens 15 celler. I det væsentlige er alt det endogene cholesterol, som cirkulerer i lipoproteinerne af plasma, dannet af leveren, men alle andre celler i kroppen kan danne og danner i det mindste noget cholesterol. De vigtigste plasmalipider, herunder cholesterol, cirkulerer ikke frit i plasmaet, men er bundet til proteiner og transporteres som 20 makromolekylære complexer betegnet lipoproteiner. Plasmalipoproteinerne kan opdeles i fire hovedgrupper: 1. chylomikroner; 2. lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL); 3. lipoproteiner med lav densitet (LDL) og 25 4) lipoproteiner med høj densitet (HDL). På grund af et varierende forhold mellem lipider og proteiner er densiteterne af lipoproteinerne forskellige. Lipoproteinerne kan med held fraskilles ved ultracentrifugering eller ved elektroforese. Patologisk hyperlipoproteinæmi, som kan behandles med forbindelserne 30 ifølge opfindelsen, klassificeres på basis af mønsteret af lipopro-teinabnormaliteter.
DK374888A 1986-11-06 1988-07-06 Inhalationsindretning DK165454C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60229884 1984-04-20
FI864505A FI77784C (fi) 1986-11-06 1986-11-06 Inhaleringsanordning.
FI870678A FI89458C (fi) 1986-11-06 1987-02-18 Inhaleringsanordning
PCT/FI1987/000150 WO1988003419A1 (en) 1986-11-06 1987-11-05 Inhalation device

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK374888A DK374888A (da) 1988-07-06
DK374888D0 DK374888D0 (da) 1988-07-06
DK165454B true DK165454B (da) 1992-11-30
DK165454C DK165454C (da) 1993-04-19

Family

ID=26158033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK374888A DK165454C (da) 1986-11-06 1988-07-06 Inhalationsindretning

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0289563B1 (da)
JP (1) JPH01501290A (da)
KR (1) KR960005817B1 (da)
AT (1) ATE63828T1 (da)
AU (1) AU612333B2 (da)
BG (1) BG60007B2 (da)
BR (1) BR8707526A (da)
CA (1) CA1305001C (da)
DE (1) DE3770460D1 (da)
DK (1) DK165454C (da)
FI (1) FI89458C (da)
HU (1) HUT48470A (da)
NO (1) NO165825C (da)
NZ (1) NZ222446A (da)
RU (1) RU1828403C (da)
WO (1) WO1988003419A1 (da)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8908647D0 (en) * 1989-04-17 1989-06-01 Glaxo Group Ltd Device
CA2090495A1 (en) * 1990-08-31 1992-03-01 Constantinos Sioutas Aerosol actuator providing increased respirable fraction
US5178138A (en) * 1990-09-11 1993-01-12 Walstrom Dennis R Drug delivery device
IT1244441B (it) * 1990-09-13 1994-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol
US5040527A (en) * 1990-12-18 1991-08-20 Healthscan Products Inc. Metered dose inhalation unit with slide means
US5476093A (en) * 1992-02-14 1995-12-19 Huhtamaki Oy Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament
GB9419269D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Unilever Plc Aerosol
US5823179A (en) 1996-02-13 1998-10-20 1263152 Ontario Inc. Nebulizer apparatus and method
CA2212430A1 (en) 1997-08-07 1999-02-07 George Volgyesi Inhalation device
US6293279B1 (en) 1997-09-26 2001-09-25 Trudell Medical International Aerosol medication delivery apparatus and system
US6345617B1 (en) 1997-09-26 2002-02-12 1263152 Ontario Inc. Aerosol medication delivery apparatus and system
US6202643B1 (en) 1998-02-23 2001-03-20 Thayer Medical Corporation Collapsible, disposable MDI spacer and method
US6039042A (en) * 1998-02-23 2000-03-21 Thayer Medical Corporation Portable chamber for metered dose inhaler dispensers
DE19851279B4 (de) * 1998-06-17 2006-05-24 GSF - Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Vorrichtung zum gesteuerten inhalatorischen Einbringen von dosierten Medikamenten in die Lunge
GB2344533B (en) 1998-12-11 2000-10-18 Bespak Plc Improvements in or relating to dispensing apparatus
US6158428A (en) * 1998-12-21 2000-12-12 We Pharmaceuticals Inc. Infant inhaler
CA2733850C (en) 2000-04-11 2013-10-22 Trudell Medical International Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity
CA2481095C (en) 2002-04-19 2013-02-19 3M Innovative Properties Company A spacer for inertial removal of the non-respirable fraction of medicinal aerosols
US20030205226A1 (en) 2002-05-02 2003-11-06 Pre Holding, Inc. Aerosol medication inhalation system
US6904908B2 (en) 2002-05-21 2005-06-14 Trudell Medical International Visual indicator for an aerosol medication delivery apparatus and system
JP2007522902A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
JP5763053B2 (ja) 2009-05-18 2015-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
AU2010323220B2 (en) 2009-11-25 2015-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
JP6526057B2 (ja) 2014-05-07 2019-06-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ及び容器
HUE064131T2 (hu) 2014-05-07 2024-03-28 Boehringer Ingelheim Int Egység, porlasztó és eljárás
WO2017199215A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Trudell Medical International Smart valved holding chamber
US10786638B2 (en) 2016-07-08 2020-09-29 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
US10881818B2 (en) 2016-07-08 2021-01-05 Trudell Medical International Smart oscillating positive expiratory pressure device
CA3036631A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Trudell Medical International Smart nebulizer
US11666801B2 (en) 2018-01-04 2023-06-06 Trudell Medical International Smart oscillating positive expiratory pressure device
EP4021542A4 (en) 2019-08-27 2023-09-06 Trudell Medical International INTELLIGENT OSCILLATING POSITIVE EXPIRATORY PRESSURE DEVICE
JP6958950B1 (ja) * 2020-11-27 2021-11-02 ニップファーマ株式会社 吸入補助器

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1602651A (da) * 1968-04-05 1971-01-11
EP0050654B1 (en) * 1980-04-22 1985-12-18 Key Pharmaceuticals, Inc. Inhalation spirometric device for administering pulmonary medication
NO147403C (no) * 1981-01-22 1983-04-06 Kjell Erik Langaker Inhaleringsanordning.
US4484577A (en) * 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor

Also Published As

Publication number Publication date
FI89458B (fi) 1993-06-30
NO165825C (no) 1991-04-17
DK374888A (da) 1988-07-06
CA1305001C (en) 1992-07-14
NO882826D0 (no) 1988-06-27
HUT48470A (en) 1989-06-28
FI89458C (fi) 1993-10-11
AU8236187A (en) 1988-06-01
ATE63828T1 (de) 1991-06-15
FI870678A (fi) 1988-05-07
NZ222446A (en) 1990-12-21
NO882826L (no) 1988-06-27
JPH01501290A (ja) 1989-05-11
KR890700038A (ko) 1989-03-02
NO165825B (no) 1991-01-07
KR960005817B1 (ko) 1996-05-01
RU1828403C (ru) 1993-07-15
AU612333B2 (en) 1991-07-11
EP0289563A1 (en) 1988-11-09
DE3770460D1 (de) 1991-07-04
BR8707526A (pt) 1989-02-21
DK374888D0 (da) 1988-07-06
DK165454C (da) 1993-04-19
EP0289563B1 (en) 1991-05-29
WO1988003419A1 (en) 1988-05-19
BG60007B2 (en) 1993-06-30
FI870678A0 (fi) 1987-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165454B (da) Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
DK165839B (da) Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
DE69132048T2 (de) Verwendung von Steroiden zur Inhibierung von Angiogenesis
CZ156892A3 (en) Rapamycin dimers
CS233665B1 (en) Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
Cartwright The structure of serratamic acid
JP2724114B2 (ja) トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤
DE19526163A1 (de) Neue antivirale Arzneimittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPH0569109B2 (da)
GB2445746A (en) Use of carbonated water as a solvent for freeze drying, and method of purification comprising dissolution of material in carbonated water and freeze drying
Eliasson et al. A comparative study of substance P from intestine and brain
EP0082818A1 (fr) Procédé pour l'obtention de lipides d'origine humaine et du lacto-N-norhexaosyl ceramide
JPH02200697A (ja) リゾガングリオシド誘導体
US20210198253A1 (en) Crystal form of 1h-imidazo[4,5-b]pyridine-2(3h)-one compound and preparation process therefor
Robbins et al. Metabolism of benzo [b] thien-4-yl methylcarbamate (Mobam) in rats. Balance study and urinary metabolite separation
US4914195A (en) Process for preparing N-acetylneuraminic acid derivatives
DK147076B (da) Fremgangsmaade til rensning af chenodesoxycholsyre
EP0307553B1 (de) Modifizierte Splenopentine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
RU2784538C2 (ru) Кристаллическая форма соединения 1h-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3h)-она и способ ее получения
NO138978B (no) Fremgangsmaate og apparat til strukturbehandling av kjoett, blandinger av kjoett og/eller kjoettavfall eller innmat og/eller ikke-kjoettstoffer
EP0100983A1 (en) Steroid compounds with choleretic activity, a process for their preparation, and therapeutic compounds which contain them as active principle
JPS6140678B2 (da)
JPH10505334A (ja) Ｄ−マンノースまたはキシリトールのエステルとその医薬としての利用
RU2814570C2 (ru) Соединения бензотиадиазепина и их применение в качестве модуляторов желчных кислот
Hradec et al. Purification of the fatty acid present in carcinolipin