DK164326B - 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolactoner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents
6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolactoner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK164326B DK164326B DK015385A DK15385A DK164326B DK 164326 B DK164326 B DK 164326B DK 015385 A DK015385 A DK 015385A DK 15385 A DK15385 A DK 15385A DK 164326 B DK164326 B DK 164326B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methylene
- oxo
- pregn
- ethylene
- carbolactone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 164326 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactoner med den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende 5 dem.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I udviser ved siden af en høj aldosteronantagonistisk virkning en stærk gestagen virkning. Kombinationen af aldosteronantagonistisk og 10 gestagen virkning findes i kke hos nogen af de kendte syntet i -ske gestagener af ethynyl-nortesto- eller hydroxyprogesteron-rækken, men hos det naturlige gestagen, progesteron. Da de hidtil ukendte forbindelse med formlen I har den progesteron-agtige virkningsprofil, vil de ellers ved anvendelse af synte- 15 tiske gestagener muligvis optrædende bivirkninger, såsom blod tryksstigning og ødemer (på grund af den antimineralcorticoide virkning), ikke forekomme ved deres anvendelse som kontracep-tiva.
20 Fra US patentskrift nr. 3.422.097 kendes 6,6-ethylen-21,17-carbolactoner, som ikke indeholder en methylengruppe i 15,16-stillingen. Om disse forbindelser er det anført, at de er an-drogent og anabolt virksomme og har natrium-uretisk aktivitet.
25 Hvis man erstatter ethylengruppen i 6-stillingen med en 6/3,7β-methylengruppe, kommer man til forbindelser, der ligeledes udviser aldosteronantagonistisk og gestagen virkning, men hos hvilke den gestagene virkning ikke er så udpræget (DE-A1-3 022 337).
30 I prøven for aldosteronvirkning viser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I sig indtil 5 gange stærkere virksomme end Spironolacton.
35 i den modificerede Clauberg-prøve på gestagen virkning opnås efter subkutan administration af forbindelserne ifølge opfindelsen positive resultater med mængder på 0,03 mg.
2
DK 164326 B
I svangerskabsbevarelses-prøven på rotter og mus ligger den til opnåelse af en positiv virkning nødvendige mindstemængde ved 0,1 mg.
5 De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan anvendes alene eller i kombination med østrogener i præparater til kontraception. De hidtil ukendte forbindelser skal især anvendes til kvinder, som ønsker en kontraception, og hos hvem en blodtryksstigning er sandsynlig på grund af ti 1stedeværen-10 de risikofaktorer, såsom fremskreden alder, overvægt eller rygning. På grund af disse stoffers profil, der kan sammenlignes med profilen af naturligt progesteron, skulle også det subjektive velbefindende og tålsomheden over for kendte præparater forhøjes hos kvinder, der ikke kan anses for risikopa-15 tienter.
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen i kontracep-tionspræparater skal fortrinsvis være 0,5 - 5 mg pr. dag.
20 De gestagene og østrogene virksomme komponenter administreres fortrinsvis sammen oralt i kontraceptionspræparater. Den daglige dosis indgives fortrinsvis én gang.
Østrogenet indgives i en mængde, som svarer til mængden af 25 0,03 - 0,05 mg ethynyløstradiol.
De hidtil ukendte forbindelse med en almene formel 1 kan også anvendes i præparater til behandling af gynækologiske forstyrrelser. På grund af deres gunstige virkningsprofil er forbin-30 delserne ifølge opfindelsen særligt godt egnede til behandling af præmenstruelle vanskeligheder, såsom hovedpine, depressiv uoplagthed, vandtilbageholdelse og mastodyni. Den daglige dosis ved behandlingen af præmenstruelle vanskeligheder ligger ved ca. 1-20 mg.
Sammensætningen af de farmaceutiske præparater på basis af de hidtil ukendte forbindelser sker på i og for sig kendt måde, 35 3
DK 164326 B
idet man forarbejder det virksomme stof, eventuelt i kombination med et østrogen, med de i galenikken sædvanlige bærerstoffer, fortyndingsmidler og eventuelt smagskorri genser og omdanner til den ønskede administrationsform.
5
Til den foretrukne orale administration kan der især være tale om tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensioner eller op-løsni nger.
10 Til den parenterale administration egner sig især olieagtige opløsninger, såsom opløsninger i sesamolie, ricinusolie og bomuldsfrøolie. Til forhøjelse af opløseligheden kan der tilsættes opløsningsformidlere som f.eks. benzylbenzoat eller benzylalkohol.
15
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del angivne.
20 Først omdannes en å4-3-keton med den almene formel II, (se formelskema nedenfor) med den primære amin anilin, eller med en sekundær amin til den tilsvarende Δ3> 5-dien-3-amin.
Som sekundære aminer egner sig f.eks. diethylamin, pyrrolidin 25 og morpholin.
Til indføring af 6a-hydroxymethy1 gruppen behandles A3'5-dien- 3-aminen i alkoholisk opløsning med formaldehyd.
30 Fra 6a-hydroxymethy1 forbindelsen bliver med saltsyre i dioxan fraspaltet vand til den tilsvarende 6-methylenforbindelse. Vandf raspaltningen kan også foretages på den måde, at der først indføres en 1eavingruppe, som igen fraspaltes.
35 som 1eavinggrupper egner sig f.eks. mesylat, tosylat og benzo-at.
4
DK 164326 B
Methyl ener i ngen af 6-methylen- til den tilsvarende 6,6-ethy-1enforbindel se sker med dimethylsulfoxoniummethylid. Til dette formål sættes 6-methylen-steroidet til en suspension af trime-thylsulfoxoniumjodid med natriumhydrid i mineralolie og dime-5 thylsulfoxid eller til en opløsning af trimethylsulfoxonium-jodid og natri- umhydroxid i dimethylsulfoxid. Reaktionen er afsluttet efter 15 - 60 minutter ved 20 - 40eC.
Den eventuelt påfølgende indføring af A^-dobbeltbindingen sker 10 på i og for sig kendte måder og kan ske ad kemisk vej eller mikrobiologisk vej.
Egnede kemiske dehydrogeneringsmidler er f.eks. selendioxid, 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoqui non, chloranil, thalliumtri ace-15 tat eller blytetraacetat.
Egnede mikroorganismer til 1,2-dehydrogeneri ngen er f.eks. schizomyceter, især de af slægten Arthrobacter som f.eks. A. simplex (ATCC 6946), Bacillus som f.eks. B. lentus (ATCC 20 13805) og B. sphaericus {ATCC 7055), Pseudomonas som f.eks. P
aeruginosa (IFO 3505), FIavobacterium som f.eks. F. flavescens (IF0 3058), Lactobacillus som f.eks. L. brevis (IFO 3345) og Nocardia som f.eks. N. opaca (ATCC 4276).
25 1,2-dehydrogeneri ngen udføres fortrinsvis kemisk. Til dette formål bliver 1,2-dihydrosteroidet opvarmet i længere tid i et egnet opløsningsmiddel med dehydrogeneringsmidlet. Egnede opløsningsmidler er f.eks. dioxan, tert.-butanol, tetrahydrofu-ran, toluen, benzen eller blandinger af disse opløsningsmid-30 ler.
Reaktionen er afsluttet efter flere timer. Det kan anbefales at følge omsætningen ved tyndt!agskromatografi. Reaktionsblandingen oparbejdes, når udgangsmaterialet er omsat.
Den ovenfor omtale reaktionsrækkefølge illustreres i det følgende formelskema.
35
Formelskema /ft ^ DK 164326 B
$ (I) ftj o
KH
\Τ/ HCHO 0 a -tf »i/ eller ud- __ i \/ l't \ ^ 11%. skiftning
y. J. J-'af OH med I
bedre lea- / ==.
^ Ai nu vinggruppe 1 , f rV / ^ hci ry 1 ui v Rj i/° // ti-iuia<d
Ri ΓΊι> ^ c«, 0
Methylenering med Corey-reagens #rcc«ArcV] L s j ø evt. indføring af Δ -dobbeltbin- _Λ ding ved kemisk eller mikrobio- I Γ logisk dehydrogenering fr") 6
DK 164326 B
hvori Ri og r2 har den for formel I anførte betydning og R betyder en anilinrest eller en sekundær am i nrest.
De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden iføl-5 ge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 a) En opløsning af 4,1 g 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en- 10 21,17-carbolacton i 31 ml methanol opvarmes i 15 minutter under tilbagesvaling med 2,05 ml pyrrolidin. Efter afkøling i isbad frasuges det udfældede bundfald, eftervaskes med lidt methanol og tørres. Der fås 4,5 g 153,163**methylen-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dien-21,17-carbolacton med smeltepunkt 234 - 237°C under dekomponering.
DV: ε2?6 = 22.900.
b) Til en opløsning af 4,5 g 15|3,163-methylen-3-pyrrolidino-17ct-pregna-3,5-dien-21,17-carbolacton i 90 ml ethanol og 45 ml 2o benzen dryppes i løbet af 5 minutter ved stuetemperatur 4,5 ml 37% formalinopløsning. Efter en reaktionstid på 30 minutter inddampes reaktionsopløsningen til tørhed i vakuum. Remanensen kromatograferes på kiselgel, og der fås 3,15 g 6a-hydroxy-methy1-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton 25 som en olie.
UV: £241 * 14.500. 1 3,15 g 6a-hydroxymethyl-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn- 4-en-21,17-carbolacton omrøres i 77 ml dioxan med 9,1 ml 5N 30 saltsyre i 2 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsopløsningen sættes så et overskud af natriumbicarbonat, der filtreres fra de udfældede uorganiske salte, filtratet fortyndes med ether og vaskes med vand. Efter tørring og inddampning kromatograferes remanensen på kiselgel. Efter omkrystallisation 35 af diisopropylether/acetone fås 1,2 g 6,153/163-dimethylen- 3-oxo-17ct-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 173,1°C. UV: £261 = 11.300.
7
DK 164326 B
d) 1,41 g trimethylsulfoxoniumjodid omrøres i 1 1/2 time ved ved stuetemperatur med 239 mg natriumhydrid (551 suspension i olie) i 21,5 ml dimethylsulfoxid (DMSO). Til denne opløsning sættes under argon 1,14 g 6,15β, 16|3-dimethylen-3-oxo-17a-pregn~ 5 4-en-21,17-carfaolacton, og der efterrøres i 50 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indrøres så i isvand, syrnes svagt med 2N svovlsyre, og det udfældede bundfald fra-filtreres og optages i methylenchlorid. Efter tørring og ind-dampning kromatograferes remanensen på kiselgel. Efter om-10 krystallisation af diisopropylether / acetone fås 725 mg 6,6- ethylen-153,160-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 184,2°C.
UV: ε 248 = 14·150· 15 EKSEMPEL 2.
En opløsning af 670 mg 6,6-ethylen-153,16P-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton og 670 mg 2,3-dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon i 13,4 ml toluen omrøres i 5 timer ved 100°C.
20 Reaktions-opløsningen fortyndes så med ether, vaskes med vand, natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes så på kiselgel. Efter omkrystallisation af diisopropylether/acetone fås 445 mg 6,6-ethylen-153,163“ methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton med smelte-25 punkt 199,7CC.
uv: c242 = 15-150.
EKSEMPEL 3.
30 a) 5,9 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolac- ton bliver, som beskrevet i eksempel 1, omsat i 40 ml methanol med 2,95 ml pyrrolidin og oparbejdet· Der fås 5,9 g 15a,16a- methylen-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dien-21,17-carbolacton med smeltepunkt 235 - 237,5°C under dekomponering.
35 UV: = 23.300.
276 1 5,9 g 15a,16a-methylen-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dien- 21,17-carbolacton bliver, som beskrevet i eksempel 1, omsat i 8
DK 164326 B
118 ml ethanol og 59 ml benzen med 5,9 ml 37% formalinopløsning og oparbejdet. Der fås 3,7 g 6a-hydroxymethyl-15a,16a-methylen- 3- 0X0-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
5 c) 3,7 g 6a-hydroxymethyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn- 4- en-21,17-carbolacton bliver i 90,5 ml dioxan omrørt med 10,7 ml 5N saltsyre i 3 1/2 time ved stuetemperatur. Der bliver så oparbejdet og renset som beskrevet i eksempel 1.
Efter omkrystallisation af diisopropylether/acetone fås 10 2,26 g 6,15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbo lacton med smeltepunkt 162,5 - 163,5°C.
UV: ε 262 = 11.300.
d) 1,87 g 6,15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-15 carbolacton bliver, som beskrevet i eksempel 1, omsat i 35 ml DMS0 med 2,31 g trimethylsulfoxononiumjodid og 393 mg natrium-hydrid (55% oliesuspension) og oparbejdet. Efter omkrystallisation af diisopropylether/acetone fås 1,1 g 6,6-ethylen-15a, 16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smelte-20 punkt 176,6°C.
UV: ε24? = 13.900.
EKSEMPEL 4.
25 600 mg 6,6-ethylen-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17- carbolacton bliver i 12 ml toluen omrørt med 600 mg 2,3-dichlor- 5,6-dicyan-p-benzochinon i 17 timer ved 80°C. Der bliver så oparbejdet og renset som beskrevet i eksempel 3. Der fås 520 mg 6,6-ethylen-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-30 21,17-carbolacton som en olie.
UV: ε242 = 14.600.
EKSEMPEL 5.
35 a) 5,0 g 18-methyl-153,163-methylen-3-oxo-19-nor-17a-pregn- 4-en-21,17-carbolacton bliver, som beskrevet i eksempel 1, omsat i 125 ml methanol med 2,5 ml pyrrolidin og oparbejdet.
Der fås 5,0 g 18-methyl-15|3,163-methylen-3-pyrrolidino-19-nor- 9
DK 164326 B
17 a-pregna-3,5-dien-21, 17-carbolacton.
b) 5,0 g 18-methyl-153,16P-methylen-3-pyrrolidino-19-nor-17a-pregna-3,5-dien-21,17-carbolacton bliver, som beskrevet i eksempel 1, i 100 ml methanol og 50 ml benzen omsat med 5 ml 5 37% formalinopløsning og oparbejdet. Der fås 2,33 g 6a- hydroxymethyl-18-methyl-15(3,168-methylen-l9-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton som en olie.
UV: ε239 = 13*200· c) 372 mg 6a-hydroxymethyl-18-methyl-15f3,16β-methylen-19-10 nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton bliver i 3,7 ml pyridin omrørt med 572 mg p-toluensulfonsyrechlorid i 17 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes så 0,09 ml vand, efterrøres i en time ved stuetemperatur, og reaktionsopløsningen indrøres i isvand. Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med 15 vand og optages i methylenchlorid. Efter tørring og inddamp-ning fås 465 mg 18-methyl-153,163-methylen-6a-tosyloxymethyl-19-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton som en olie.
UV j ε 226 ~ 20·600· d) Til en opløsning af 426 mg trimethylsulfoxoniumjodid i 20 15 ml DMSO sættes 72 mg natriumhydrid (55% oliesuspension), og der omrøres i en time ved stuetemperatur. Til denne opløsning sættes så under argon 300 mg 18-methyl-15B,16|3-methylen-6a-tosyloxymethyl-19-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, efterrøres i 15 minutter og fældes i isvand. Bundfaldet frafiltre-25 res, optages i ether, vaske med vand, tørres og inddampes.
Efter præparativ tyndtlagskromatografi fås 145 mg 6,6-ethylen- 18-methyl-153,163-methylen-3-oxo-l9-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 165,4°C.
UV.* ε 247 = 14.650. 1
Udgangsforbindelsen ifølge 5 a) fremstilles som følger: 10
DK 164326 B
Til en opløsning af 102 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 500 ml pyridin sættes under isafkøling 50,9 ml benzoyl-chlorid, og der efterrøres i en time under afkøling. Derefter tildryppes 9 ml vand og efterrøres i yderligere en time.
5 Reaktionsopløsningen indrøres så i isvand, det udfældede bundfald frasuges, vaskes med vand og tørres. Der fås 146 g rå 15a-benzoyloxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion.
Til en opløsning af 146 g 15a-benzoyloxy-18-methyl-4-østren- 3,17-dion i 1,46 liter dichlormethan sættes 441 ml ethylen-10 glycol, 294 ml o-myresyretriethylester og 7,3 g p-toluensulfon-syre, og der omrøres i en time ved 50°C. Der tilsættes 20 ml pyridin, fortyndes med ether og vaskes med vand. Efter tørring og inddampning fås 165 g rå 15a-benzoyloxy-3,3-ethylen-dioxy-18-methyl-5 henholdsvis 5(10)-østren-17-on.
15 Til en opløsning af 320 g trimethylsulfoxoniumjodid i 1,5 liter DMSO sættes 56,3 g pulveriseret natriumhydroxid, og der omrøres i 2 1/2 time ved stuetemperatur. Under afkøling med vand tilsættes så 165 g 15a-benzoyloxy-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5 henholdsvis 5(10)-østren-17-on i 300 ml DMSO, og der 20 efterrøres i 45 minutter. Reaktionsopløsningen indrøres så i isvand, det udfældede bundfald frafiltreres, optages i ether, vaskes med vand og tørres. Den efter inddampning fremkomne remanens kromatograferes på kiselgel. Der fås 79,2 g 3,3-ethylendioxy-18-methyl-153,16£-methylen-5 henholdsvis 5(10)— 25 østren-17-on som en olie.
En opløsning af 62 g 3,3-ethylendioxy-18-methyl-153,163~ methylen-5 henholdsvis 5(10)-østren-17-on i 600 ml absolut tetrahydrofuran (THF) afkøles til -10°C, og derefter tilsættes under argon 186 g kaliummethylat, hvorefter der tildryppes 30 124 ml destilleret propargylalkohol. Reaktionsopløsningen ef terrøres i 45 timer under afkøling, indrøres så i isvand, syrnes med fortyndet svovlsyre og ekstraheres med dichlormethan 11
DK 164326 B
Efter tørring og inddampning kromatograferes remanensen på kiselgel. Der fås 23 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-18-methyl-15|3,163-methylen-5 henholdsvis 5 (10) — østren-17|3-ol som en olie.
5 23 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-18-methyl- 153,163-methylen-5 henholdsvis 5 (10) -østren-17f3-ol opløses i 150 ml 2-propanol og 150 ml THF og hydreres i nærværelse af 23 g Raney-nikkel som katalysator med hydrogen. Der filtreres så fra katalysatoren, og filtratet inddampes til tørhed. Som 10 remanens fås 23 g rå 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)- 18-methyl-153,163-methylen-5 henholdsvis 5 (10)-østren-173-ol som en olie.
23 g 3,3-ethylendioxy-17a- (3-hydroxypropyl)-18-methyl-153,163-methylen-5 henholdsvis 5(10)-østren-173-ol omrøres i 230 ml 15 dimethylformamid (DMF) med 69 g pyridiniumdichromat i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indrøres så i eddikeester, der suges fra de udfældede chromsalte, og filtratet vaskes med vand. Efter inddampning kromatograferes remanensen på kiselgel. Der fås 15 g 3,3-ethylendioxy-18-methyl-153,16&-20 methylen-19-nor-17a-pregn~5 henholdsvis 5(10)-en-21,17-carbo- lacton som en olie.
15 g 3,3-ethylendioxy-18-methyl-153,163-methylen-19-nor-17a-pregn-5 henholdsvis 5(10)-en-21,17-carbolacton omrøres i 150 ml methanol med 15 ml 8 rumfangs% svovlsyre i 6 timer ved 25 stuetemperatur. Reaktionsopløsningen fortyndes så med ether, vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på kiselgel, og efter omkrystallisation af diisopropyl-ether/acetone fås 8,5 g 18-methyl-15f3,163-methylen-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 202,5 -30 205,5°C.
UV: ε240 = 17-400.
12
DK 164326 B
EKSEMPEL 6.
a) Til en opløsning af 4,0 g 153,163-methylen-19-nor-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 35 ml kogende methanol sætter man 2 ml pyrrolidin og opvarmer videre i 20 minutter 5 under tilbagesvaling. Efter afkøling frasuges det udfældede bundfald og eftervaskes med lidt kold methanol og tørres i vakuum. Der fås 4,3 g 153,16(3-methylen-19-nor-3-pyrrolidino-17 a-pregna-3,5-dien-21,17-carbolacton.
b) Til en opløsning af 4,3 g 153,163-methylen-3-pyrrolidino- 19-nor-17a-pregna-3,5-dien-21,17-carbolacton i 43,6 ml benzen og 87,2 ml ethanol drypper man 4,3 ml formalinopløsning, omrører i en time ved stuetemperatur og inddamper i vakuum. Det fremkomne råprodukt kromatograferes på kiselgel. Der fås 1,9 g 6a-hydroxymethyl-153,163-methylen-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-en- 15 21,17-carbolacton med smeltepunkt 246,9°C.
c) Til en opløsning af 2,06 g 6a-hydroxymethyl-153,163-methy-len-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 20 ml py-ridin sætter man 3,14 g p-toluensulfonsyrechlorid, efterrører i 3 timer ved stuetemperatur, tilsætter 0,2 ml vand, omrører 20 yderligere i en time og fælder reaktionsopløsningen i isvand.
Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Man får 2,39 g 153,163-methylen-3-oxo-6a-tosyloxymethyl-19-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. 1
Til en opløsning af 3,84 g trjuiethylsulfoxoniumjodid i 75 ml 25 dimethylsulfoxid sætter man 566 mg 55% natriumhydrid og efterrører i en time ved stuetemperatur. Til denne opløsning drypper man 2,36 g 153,163-methylen-3-oxo-6a-tosyloxymethy1-19-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 2 ml dimethylsulfoxid, efterrører i 30 minutter og fælder i isvand. Det fremkomne råpro-30 dukt kromatograferes på kiselgel. Man får 985 mg 6,6-ethylen-153,163-methylen-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton 13
DK 164326 B
med smeltepunkt 211 - 214°C.
Udgangsforbindelsen ifølge 6 a) fremstilles som følger:
Til en opløsning af 69,2 g 15a-hydroxy-4-østren-3,17-dion i 408 ml pyridin sættes under isafkøling 46,4 ml benzoylchlorid, 5 hvorefter der efterrøres i en time under afkøling. Derefter tilsætter man 5,7 ml vand og omrører i 3 timer ved stuetemperatur og fælder i isvand. Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Man får 98,7 g 15a-benzoyloxy-4-østren-3,17-dion.
10 Til en opløsning af 98,7 g 15a-benzoyloxy-4-østren-3,17-dion i 4,5 liter dichlormethan sættes ved 0°C 266,7 ml ethylenglycol, 177,8 ml o-myresyretriethylester og 889 mg p-toluensulfonsyre, og der efterrøres i 2 1/2 time ved denne temperatur. Derefter tilsætter man noget pyridin og vasker flere gange med vand.
15 Efter tørring over magniumsulfat inddamper man i vakuum. Det fremkomne råprodukt kromatograferes på kiselgel. Man får 69,1 g 15a-benzoyloxy-3,3-ethylendioxy-5 henholdsvis 5(10)-østren-17-on.
Til en opløsning af 47,0 g trimethylsulfoxoniumjodid i 1 liter 20 dimethylsulfoxid sættes 18,4 g 55% natriumhydrid, og der omrø-res i en time under argon. Hertil drypper man en opløsning af 69,1 g 15a-benzoyloxy-3,3-ethylendioxy-5 henholdsvis 5(10)-østren-17-on og omrører i en time ved stuetemperatur. Derefter indrøres reaktionsopløsningen i isvand, det udfældede 25 bundfald frafiltreres og tørres. Det fremkomne råprodukt kromatograferes på aluminiumoxid. Man får 41,5 g 3,3-ethylen-dioxy-150,163-methylen-5 henholdsvis 5(10)-østren-17-on som en olie.
Til en opløsning af 41,5 g 3,3-ethylendioxy-15(3,16p-methylen-30 5 henholdsvis 5(10)-østren-17-on i 800 ml tetrahydrofuran sæt-
DK 164326 B
14 tes ved 0°C under argon 148 g kaliumethylat og derpå en opløsning af 57 ml propargylalkohol i 57 ml tetrahydrofuran, og der efterrøres ved stuetemperatur i 2 1/2 time. Derpå syr-ner man med svovlsyre, fortynder med vand, ekstraherer med 5 eddikeester og vasker neutral med vand. Efter tørring og ind- dampning i vakuum kromatograferes remanensen på kiselgel.
Man får 38,0 g 173-hvdroxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-158/168-methylen-4-østren-3-on med smeltepunkt 161,3°C.
En opløsning af 38,0 g 178-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-10 158,163-methylen-4-østren-3-on i 1 liter tetrahydrofuran hy- dreres med 5,0 g tris-triphenylphosphinrhodium-I-chlorid og derefter inddampes i vakuum. Man får 43,0 g 17|3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-153,163-methylen-4-østren-3-on.
Til en opløsning af 43,0 g 173“hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15 153/ 163”inethylen-4-østren-3-on i 1,4 liter dimethylformamid sættes 160 g pyridinchromat, og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indrøres derefter i 7 liter eddikeester, der suges fra de udfældede chromsalte, og filtratet vaskes med vand. Efter inddampning kromatograferes 20 remanensen på kiselgél. Man får 22,5 g 158,168-methylen-19- nor-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 191,2°C.
Eksempel på sammensætningen af et oralt applicerbart kontra-ceptivum i form af en dragée: 1 2 3 4 5 6
Kerne: 2,000 mg 6,6-ethylen-158/168-methylen-3-oxo-17a-pregn- 4-en-21,17-carbolacton 2 0,050 mg ethinyløstradiol 3 31,100 mg lactose 4 18.000 mg majsstivelse 5 2,100 mg poly-N-vinylpyrrolidon 6 1,650 mg talkum 0,100 mg magniumstearat 55.000 mg samlet vægt, der suppleres til ca. 90 mg med 15
DK 164326 B
Farmakologiske iagttagelser:
Anti-aldosteronvirkningen konstateres og måles ved en prøvemodel ifølge Hollmann (G.Hollmann m.fl., Tubulåre Wirkungen und renale Elimination von Spironolactonen, Naunyn-Schmiedebergs 5 Arch.Exp.Path.Pharmak., 247 (1964), side 419, P.Marx, Renale
Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spirono-lacton, Diss.Med.Fak., FU, Berlin (1966)).
Resultaterne af den gestagene virkning fås i Clauberg-prøven efter subkutan applikation af det virksomme stof til kastrerede 10 hunkaniner. I de histologiske snit bestemmes den sekretoriske omdannelse af endometrium. Bestemmelsen sker efter McPhail-skalaen (bedømmelsesgrad 1-4, 1 = ingen omdannelse, 4 = fuldstændig omdannelse).
Ved svangerskabsbevarelses-prøven på rotter bliver, efter sub-15 kutan indgift af forsøgsstofferne fra den 8. til den 21.dag af graviditeten, antallet af levende og døde fostre konstateret og den procentiske svangerskabsbevarelse beregnet.
Som det fremgår af følgende tabel, har forbindelserne 2 og 3 ifølge opfindelsen samtidig med god aldosteronantagonistisk 20 virkning en stærkere gestagen potens end sammenligningsstoffet 1.
16
DK 164326 B
I — I I
to o\° I in-a*rooOHO 1 rQ I w I OO Γ- tO H 1
td W I I
Λ <D I I
tn tn i i U h i i
<D <D ** I I
tn P (D *· cn I m Η 1
G <d > · H —s I ΓΟΗΗΟΟ I
td > & o tn tn ι «*»*»»*. i
> (D P · O g 1 ro h o o o o o I
cqæ atoO'-i i
I I
I I
I I
I I I
<D Η I I
> Η I I
©. td -Η I Nrlrl σ> tO Γ0 oo I
P Æ Ό I - > * » - - - i
dlCDMI m(NH CM CM H CM I
I O (ti I I
tP S > I I
P I I
(D I I
Λ »tn i ro i 3 Ηλ i πη ro H o ni td O tn tn I -*· - - -i
HOS I rH O O O O O O I
υιητ3 ^ i i
I I
I I
I I I
S G I I
0 0 1 I
P +1 I I
O O I I
•P td i r- i ω η i i 0 0 1 I tn Hl
Ό G I I
H *· o I tn I
td <D SH i i
•ri t> · *rl ^-s i I
-P S. O DiH I I
G P .· CO I I
<< a a-^ ii i i
I I
I I
I III
I G G I I
I I (!) I O G I
I η Η Γ- H O) I
I I I >lH >; I I
I G t"- -G * Λ I
I O) H 4J H -Pil
I H * (DM (D G I
I >,<-* gi g tP I
I £ cm I G I 0) I
I -P I CO. <D ca p I
i tu g to i to a i I g <D H H Hil
tu I Hl *» I *“ β I
o i ό "tf —- ca g cat> i -Pi II tn n tn in h i
Μ I ca G G H 0) HI I
I ID tP H I SH i p i
I H <D G G GaG GO GI
I *· P O t n (DI O (DG 01
I caa-PH HS3-P H I -PI
I m I DH ^r- o >iO\ 01 I H a id G rGHG GH idl I -r-H(D -P I H -P I Hl I can og (DOO (DO 01 I h I Λ fi I X! Λ I X! ΛΙ
I -O (i id to o P to O PI
i ca X! td tn * i td ^Itdl I to o O w to ro O ton Dl
I I
I I
• I I
P I I
s I H (M ro I
I I
I I
Claims (12)
10 S ^ ibV (I)
1 R1 1^ 1^ hvor den stiplede linie i 1,2-stillingen er en fakultativ binding, 20 Ri er et hydrogenatom eller en methyl gruppe, r2 er en methyl- eller ethylgruppe, og 25 iop-s er eller .
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 6,6-ethylen-15j8,16/l-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en- 30 21,17-carbolacton.
3. Forbindelse ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at den er 6,6-ethy 1 en-15/3,16/3-methy 1 en-3-oxo-17a-pregna-1,4-d i -en-21,17-carbolacton. 35
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 6,6-ethy1 en-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en- 21,17-carbolacton. DK 164326 B
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 6,6-ethy1 en-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-di-en-21,17-carbol acton.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 6,6-ethy 1 en-18-methyl-15/3,16/3-methylen-3-oxo-19-nor- 17a-pregn-4-en-21,17-carbol acton.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 den er 6,6-ethy 1 en-15/5,16/3-methylen-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4- en-21,17-carbolacton.
8. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge krav 1-7. 15
9. Fremgangsmåde til fremstilling af 6,6-ethy1en-15,16-methy-len-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbol actoner med den almene formel I - 20 ^ 1 rv (I)
1 R1 II 1 15-1* 25 3. hvor den stiplede linie i 1,2-sti11 ingen betegner en fakulta tiv binding, Ri er et hydrogénatom eller en methyl gruppe,
35 R2 er en methyl- eller ethylgruppe, og er eller ^ , DK 164326 B kendetegnet ved, at man i 15,16-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17- carbolactoner med den almene formel II 5 - X Ό (II) «μ I J> 15 hvor ,1 ' R1 0g r2 har den i formel I anførte betydning, ind fører en 6a-hydroxymethy1engruppe ved omsætning med anilin el- 20. er en sekundær amin til dannelse af en forbindelse med formlen ri° Ri R 30 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og R betyder en anilinrest eller en sekundær aminrest, og derpå omsætter den således dannede Å3'5-dien-3-amin i alkoholisk oplosning med formaldehyd til dannelse af en forbindelse med formlen 35 DK 164326 B fY Ch2oh 10 hvor Ri og R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorpå vand fraspaltes fra den således dannede 6a-hydroxymethylenforbin-delse med saltsyre i dioxan til dannelse af en 6-methylenfor-bindelse med formlen Λ " rf R / Ri \ \_l^· at hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorefter 25 denne 6-methylenforbindelse methyieneres ved omsætning med dimethylsulfoxoniummethylid til dannelse af en 6,6-ethylen-forbindelse med formlen 0 3o rf 35 0^21 DK 164326 B hvor Ri og r2 har den ovenfor anførte betydning, hvori man eventuelt indfører en Ai-dobbeltb inding ved kemisk eller mikrobiologisk dehydrogenering til dannelse af en forbindelse med formlen 5 10 (I»') 15 hvori Rj og R2 har den ovenfor anførte betydning. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843402329 DE3402329A1 (de) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3402329 | 1984-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK15385D0 DK15385D0 (da) | 1985-01-11 |
| DK15385A DK15385A (da) | 1985-07-21 |
| DK164326B true DK164326B (da) | 1992-06-09 |
| DK164326C DK164326C (da) | 1992-11-02 |
Family
ID=6225757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK015385A DK164326C (da) | 1984-01-20 | 1985-01-11 | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolactoner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584288A (da) |
| EP (1) | EP0150157B1 (da) |
| JP (1) | JPS60161997A (da) |
| AT (1) | ATE35995T1 (da) |
| AU (1) | AU568715B2 (da) |
| CA (1) | CA1267888A (da) |
| DD (1) | DD232281A5 (da) |
| DE (2) | DE3402329A1 (da) |
| DK (1) | DK164326C (da) |
| ES (1) | ES8605535A1 (da) |
| FI (1) | FI82252C (da) |
| GR (1) | GR850138B (da) |
| HU (1) | HU192291B (da) |
| IE (1) | IE57837B1 (da) |
| IL (1) | IL74066A (da) |
| NO (1) | NO164546C (da) |
| PT (1) | PT79839B (da) |
| ZA (1) | ZA85441B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615376A1 (de) * | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Schering Ag | 2,2;6,6-diethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3916112A1 (de) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
| US8445469B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter |
| DE102004063864A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schering Ag | 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE102006030416A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Bayer Schering Pharma Ag | 18-Methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-Methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one) sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE102007027636A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027635A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027637A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063499A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063500A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063496A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063503A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063495A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 19-Nor-Steroidderivate mit einer 15α,16α-Methylengruppe und einem gesättigten 17,17-Spirolactonring, deren Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063501A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15, 16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063498A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| EP2265629B1 (en) * | 2008-03-05 | 2015-06-24 | Evestra, Inc. | Bismethylene-17 carbolactones and related uses |
| EP2367808A4 (en) * | 2008-11-25 | 2012-05-09 | Evestra Inc | g-LACTONES OF 3- (6,6-ETHYLENE-17β-HYDROXY-3-OXO-17α-PREGEN-4-EENE-17α-YL) PROGESTATIVE PROPIONIC ACID |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3422097A (en) * | 1965-08-27 | 1969-01-14 | Smithkline Corp | 6,6-ethylene spirolactones |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3227598A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3234972A1 (de) * | 1982-09-17 | 1984-03-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1984
- 1984-01-20 DE DE19843402329 patent/DE3402329A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-01-11 DK DK015385A patent/DK164326C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-14 FI FI850151A patent/FI82252C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-16 IL IL74066A patent/IL74066A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-17 AT AT85730004T patent/ATE35995T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-17 EP EP85730004A patent/EP0150157B1/de not_active Expired
- 1985-01-17 DE DE8585730004T patent/DE3563970D1/de not_active Expired
- 1985-01-18 JP JP60006034A patent/JPS60161997A/ja active Granted
- 1985-01-18 PT PT79839A patent/PT79839B/pt unknown
- 1985-01-18 HU HU85221A patent/HU192291B/hu unknown
- 1985-01-18 AU AU37912/85A patent/AU568715B2/en not_active Ceased
- 1985-01-18 ES ES539683A patent/ES8605535A1/es not_active Expired
- 1985-01-18 GR GR850138A patent/GR850138B/el unknown
- 1985-01-18 IE IE112/85A patent/IE57837B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 DD DD85272644A patent/DD232281A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 US US06/692,489 patent/US4584288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-18 NO NO850224A patent/NO164546C/no unknown
- 1985-01-18 ZA ZA85441A patent/ZA85441B/xx unknown
- 1985-01-21 CA CA000472508A patent/CA1267888A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE57837B1 (en) | 1993-04-21 |
| ZA85441B (en) | 1985-09-25 |
| HU192291B (en) | 1987-05-28 |
| FI850151L (fi) | 1985-07-21 |
| EP0150157A3 (en) | 1985-08-28 |
| NO850224L (no) | 1985-07-22 |
| JPH0564638B2 (da) | 1993-09-16 |
| DK15385A (da) | 1985-07-21 |
| IL74066A (en) | 1988-07-31 |
| FI82252C (fi) | 1991-02-11 |
| CA1267888A (en) | 1990-04-17 |
| IE850112L (en) | 1985-07-20 |
| IL74066A0 (en) | 1985-04-30 |
| HUT37631A (en) | 1986-01-23 |
| JPS60161997A (ja) | 1985-08-23 |
| DK15385D0 (da) | 1985-01-11 |
| PT79839B (en) | 1986-10-23 |
| DD232281A5 (de) | 1986-01-22 |
| FI850151A0 (fi) | 1985-01-14 |
| DK164326C (da) | 1992-11-02 |
| AU568715B2 (en) | 1988-01-07 |
| EP0150157A2 (de) | 1985-07-31 |
| ES539683A0 (es) | 1986-04-01 |
| US4584288A (en) | 1986-04-22 |
| ATE35995T1 (de) | 1988-08-15 |
| PT79839A (en) | 1985-02-01 |
| ES8605535A1 (es) | 1986-04-01 |
| FI82252B (fi) | 1990-10-31 |
| DE3563970D1 (en) | 1988-09-01 |
| GR850138B (da) | 1985-05-13 |
| NO164546C (no) | 1990-10-17 |
| EP0150157B1 (de) | 1988-07-27 |
| NO164546B (no) | 1990-07-09 |
| DE3402329A1 (de) | 1985-08-01 |
| AU3791285A (en) | 1985-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164326B (da) | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolactoner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US4559332A (en) | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof | |
| CA2594171C (en) | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter | |
| AU2007263944B2 (en) | 18-methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-methyl-19-nor-20- spirox-4-en-3-one) and pharmaceutical preparations containing the same | |
| EP2297177A1 (de) | C-ring-substituierte pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate | |
| DE3410880A1 (de) | 17-substituierte estradiene und estratriene | |
| US8987239B2 (en) | 19-nor-steroid derivatives with a 15α,16α-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof, and medicaments containing said derivatives | |
| FI86191C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. | |
| US4868166A (en) | 2,2:6,6-diethylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17alpha-carbolactones, process for their production & pharmaceutical preparations containing them | |
| NO164244B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17- carbolactoner. | |
| JPS595200A (ja) | ６β，７β−メチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |