DE102007063499A1 - Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Steroid-17,17-Lactol-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia, wobei R4, R6a, R6b, R7, R15, R16a, R16b, R18, R22 und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie Arzneimittel, die derartige Derivate enthalten. Die erfindungsgemäßen Derivate weisen eine gestagene und in bevorzugten Fällen zusätzlich eine antimineralkorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. $F1

Description

  • Die Erfindung betrifft Steroid-17,17-Lactol-Derivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, per- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.
  • Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralkortioider, antiandrogener oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3. Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).
  • So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6β,7β-15β,16β-Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4-en-21,17β-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralkortikoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.
  • Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.
  • In WO 95/18621 A1 sind steroide Verbindungen, von denen 6α,9α-fluoro-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-pregna-1,4-diene-3-on-17-carbonsäure bevorzugt ist, zur Inhibition der Angiogenese bei Tumoren sowie zur Behandlung okularer Hypertension beschrieben.
  • In GB 1,193,951 A sind steroide 13-C2-4-alkyl-gonan-Verbindungen mit mineralkortikoider, anästhetischer oder anderer für Steroidhormone üblicher Aktivität beschrieben.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospirenon.
  • Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Steroid-17,17-Lactol-Derivate gemäß Anspruch 1, die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 21 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 23 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft demnach Steroid-17,17-Lactol-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I,
    Figure 00030001
    sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,
    Figure 00030002
    worin
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' oder NNHSO2R', worin R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl ist,
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,
    ferner entweder:
    R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden und
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,
    oder:
    R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und
    F6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,
    ferner entweder:
    R15 Wasserstoff ist und
    R16a, R16b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden
    oder:
    R15, R16a ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und
    R16b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-Alkyl,
    R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C3-Alkyl,
    R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
    sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.
  • Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst der Derivate, soweit dies R4, R6, R7, R15, R16 und R18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivats.
  • Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO2R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO2R'. OR' in NOR' und NHSO2R' in NNHSO2R' können syn- oder antiständig stehen.
  • Unter Alkyl in R', R6a, R6b, R7, R16a und R16b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Unter Alkyl in R18 ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und unter R22 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R', R6a, R6b, R7, R16a, R16b, R18 und R22 können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH2), Hydroxyethylen (HO-C2H4), Hydroxypropylen (HO-C3H6) und Hydroxybutylen (HO-C4H8) sowie deren Isomere stehen.
  • Unter Alkenyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Isobutenyl, Isopentenyl.
  • Unter Alkinyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.
  • Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R6a, R6b und R7 können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C3-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.
  • Unter Cycloalkyl in R7 sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R7 können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Acyl, C1-C10-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
  • Unter Aryl in R' und R22 sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Bei spiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Acyl, C1-C10-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.
  • Unter Aralkyl in R' und R22 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NO2, N3, CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
  • Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.
  • Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.
  • Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R'.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 Wasserstoff oder Chlor.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a, R6b gemeinsam 1,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff sind.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R7 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a und R7 gemeinsam Methylen.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R15 Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R15 und R16a gemeinsam Sauerstoff oder entfallen unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R16a Wasserstoff und ist R16b Methyl.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R16a Wasserstoff und ist R16b Methyl.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R16a und R16b Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R16a und R16b gemeinsam Methylen.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R16a und R16b gemeinsam 1,2-Ethandiyl.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R18 Wasserstoff oder Methyl.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.
  • Bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin
    Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C12-Aralkyl ist,
    R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
    und entweder:
    R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden und
    R7 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl ist,
    oder:
    R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und
    R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
    ferner entweder:
    R15 Wasserstoff ist und
    R16a, R16b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden,
    oder:
    R15, R16a Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und
    R16b Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    R18 Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl ist,
    R22 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder C7-C12-Aralkyl ist.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin
    Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist,
    R4 Wasserstoff ist,
    und entweder:
    R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden und
    R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C4-Cycloalkyl oder C2-C4-Alkenyl ist,
    oder:
    R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und
    R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C3-Alkyl und C2-C4-Alkenyl,
    ferner entweder:
    R15 Wasserstoff ist und
    R16a, R16b Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden
    oder:
    R15, R16a Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und
    R16b Wasserstoff ist,
    R18 Wasserstoff oder Methyl ist,
    R22 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist.
  • Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschlißelich Racemate, der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer β-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in β,β-Stellung gebunden.
  • Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia.
  • Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u. a.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorticoidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.
  • Die nachstehend genannten Verbindungen, die unter den jeweiligen Strukturformeln mit einer Nummerierung Nr. 1–90 versehen sind, sowie die daraus ableitbaren tautomeren Formen sind erfindungsgemäß bevorzugt. Dabei bezeichnet R in den Verbindungen Nr. 1–46 Wasserstoff (H) und in den Verbindungen Nr. 47–90 Methyl (CH3).
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, per- und postmenopausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon-Substitutionstherapie (HRT).
  • Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung.
  • Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.
  • Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.
  • Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.
  • Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wirkung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht.
  • Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, per- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).
  • Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:
  • 1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:
  • Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompetitionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF-Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.
  • 2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:
  • Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H-Aldosteron.
  • 3. Androgenrezeptor-Bindungstest:
  • Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H-Testosteron.
  • Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.
  • 4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
  • Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #6156), 4 mM L-Glutamin, 1% Penicillin/Streptomycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.
  • Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 × 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3% DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplatten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiedergegeben.
  • 5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
  • Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.
  • Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie transient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.
  • Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE'S MEM (PAA, Cat.: E15-025) versehen mit 1000 Penicillin/0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801F) verwendet.
  • Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).
  • 6. Bestimmung der androgenen/antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
  • Die Bestimmung der androgenen/antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.
  • Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor exprimieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.
  • Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 1000 Penicillin/0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (1310 Witthaker, Cat: DE14-801F), verwendet.
  • Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a (Schema 2) oder 1b (Schema 3), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin R4, R6a, R6b R7, R15, R18, R22 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und worin
    R6, R7 in 8b gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden,
    R16a, R16b in 32a und 40a gemeinsam Methylen bilden,
    in 32b und 40b gemeinsam 1,2-Ethandiyl bilden,
    in 32c und 40c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl sind,
    U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei
    R19 für einen C1-C20-Alkylrest steht,
    R20 ein C1-C20-Alkylrest ist,
    X eine NR21aR21b-Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR23 ist,
    R21a, R21b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-Alkyl sind oder gemeinsam eine C4-C10-α,ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann,
    R23 ein C1-C20-Alkylrest ist.
  • Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.
  • Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5-Dienolether 4, 7, 9 oder 11 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265–374).
  • Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 4, 7, 9 oder 11 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1, 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li2CO3 in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50–120°C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.
  • Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10 durch Epoxidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erfolgen, wobei R4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R4 die Bedeutung von Brom besitzt, lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R4 die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R4 in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.
  • Verbindung 5 oder 12 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe zum Beispiel DE-A 11 83 500 , DE-A 29 22 500 , EP-A 0 019 690 , US-A 4,291,029 ; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8b oder 13 (R6, R7 gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und β-Isomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.
  • Verbindungen vom Typ 8b oder 13 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.
  • Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 10 (R6a, R6b bilden gemeinsam 1,2-Ethandiyl) geht von den Verbindungen 3 oder 6 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien-Derivat 7 (X= NR21aR21b) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 8a (R6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 durch Umsetzung mit Tri methylsulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.
  • Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 8a (R6 = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 (R6a, R6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329 , EP-A 0 150 157 , US-A 4,584,288 ; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
  • Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 10 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie beispielsweise Verbindung 8a (R6 = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
  • Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 10, in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.
  • Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
  • Alternativ kann die Verbindung 9 (X= OR23) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
  • Verbindungen 10, in denen R6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (10: R6a, R6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6β-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).
  • Auch die gezielte Darstellung von 6β-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 8a, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C5. Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α-Hydroxy-6β-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 0°C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer β-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder mit einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.
  • Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe unter Bildung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 6 erfolgt durch 1,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 5 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind Chlor, Brom und Iod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.
  • Die erhaltenen Verbindungen 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid Alkyloxyaminhydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von –20°C bis +40°C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonylhydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR', NNHSO2R')). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,5-Biazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A1 für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.
  • Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, entfernt werden.
  • Die Bildung von Spirolactolen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 1,7-Hydroxypropenylverbindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Swern, die Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-oxid und katalytischen Mengen an Tetrabutylammoniumperruthenat oder die Oxidation mit Braunstein genannt.
  • Schema 1
    Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a werden nach den in Schema 2 angegebenen Verfahren dargestellt, worin
    R15 und R18 die vorgenannten Bedeutungen haben und
    R16a, R16b in 32a gemeinsam Methylen bilden,
    in 32b gemeinsam 1,2-Ethandiyl bilden,
    in 32c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-Alkyl sind
    und
    R20 C1-C20-Alkyl ist.
  • Die Verbindungen 30 bis 1a in Schema 2 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder zwischen C3 und C4.
  • Schema 2
    Figure 00360001
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1b werden nach den in Schema 3 angegebenen Verfahren dargestellt, worin
    R15 und R18 die vorgenannten Bedeutungen haben und
    R16a, R16b in 40a gemeinsam Methylen bilden,
    in 40b gemeinsam 1,2-Ethandiyl bilden und
    in 40c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-Alkyl sind,
    U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei
    R19 für einen C1-C20-Alkylrest steht.
  • Die Verbindungen 38 bis 1b in Schema 3 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C4 und C5 oder zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10.
  • Schema 3
    Figure 00370001
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:
  • Beispiel 1 (17-Spirolactolisierung mit Braunstein):
  • 17β-Hydroxy-18-methyl-19-no-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol
  • Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 25 ml Dichlormethan wurde portionsweise mit maximal 3,5 g Braunstein versetzt und ca. 1 Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 302 mg der Titelverbindung isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,71-0,93 (2H), 0,94-1,14 (5H), 1,18-1,94 (11H), 2,03-2,55 (8H), 5,62-6,15 (4H) ppm.
  • Beispiel 1a (3-Ketalspaltung):
  • 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1'-yl)-17β-hydroxyestra-4-en-3-on
  • Die Lösung von 367 mg der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton wurde mit 1,51 ml einer 4 N Salzsäure versetzt und 30 Minuten lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 269 mg der Titelverbindung.
  • Beispiel 1b (Lindlarhydrierung):
  • 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1'-yl)-3,3-dimethoxy-17β-hydroxyestra-5(10)-en
  • Die Lösung von 3,94 g der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 90 ml Tetrahydrofuran wurde mit 5,35 ml Pyridin, 560 mg Palladium auf Bariumsulfat versetzt und bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 3,04 g der Titelverbindung isoliert.
  • Beispiel 1c (Hydroxypropinaddition):
  • 17α-(3'-Hydroxypropin-1'-yl)-3,3-dimethoxy-17β-hydroxyestra-5(10)-en
  • Die Lösung von 92,7 ml 2-Propin-1-ol in 1,4 l Tetrahydrofuran wurde bei –60°C mit 1,13 l einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 100 g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10)-en-17-on in 0,8 l Tetrahydrofuran zugetropft, auf 23°C erwärmen gelassen und noch 16 Stunden lang gerührt. Das Ge misch wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 72,9 g der Titelverbindung.
  • Beispiel 2 (Lactol-„Veretherung"):
  • 18-Methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on
  • Die Lösung von 94 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit 7 mg p-Toluolsulfonsäure Pyridiniumsalz versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, und isoliert wurden 41 mg der Titelverbindung
    1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0,71-1,14 (7H), 1,18-1,91 (11H), 2,03-2,36 (6H), 2,46 (1H), 3,22+3,40 (3H), 5,59 (1H), 5,65 (1H), 5,75 (1H), 6,13 (1H) ppm.
  • Beispiel 3:
  • 16,16-Ethylen-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurden 150 mg der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 73 mg der Titelverbindung isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04-0,52 (3H), 0,80-1,20 (7H), 1,20-1,90 (10H), 2,10 (1H), 2,20-2,51 (5H), 5,55-5,88 (3H), 5,97-6,07 (1H) ppm.
  • Beispiel 3a:
  • 16,16-(1,2-Ethandiyl)-17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1'-yl)-17β-hydroxyestra-4-en-3-on
  • 2,83 g der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 1,64 g der Titelverbindung isoliert.
  • Beispiel 3b:
  • 3,3-Dimethoxy-16,16-(1,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1'-yl)-17β-hydroxyestra-5(10)-en
  • 2,98 g der nach Beispiel 3c dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1b umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 2,84 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
  • Beispiel 3c:
  • 3,3-Dimethoxy-16,16-(1,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1'-yl)-17β-hydroxyestra-5(10)-en
  • 100 mg der nach Beispiel 3d dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1c umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 116 mg der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
  • Beispiel 3d (16,16-Cyclopropanierung aus 16,16-Methylen):
  • 3,3-Dimethoxy-16,16-(1,2-ethandiyl)-estra-5(10)-en-17-on
  • Eine Lösung von 5,61 g Sulfoxoniumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde portionswiese bei 23°C mit 1,05 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Weißöl versetzt. Die Lösung wurde noch 2 Stunden lang nachgerührt, anschließend wurde die Lösung von 2,1 g der nach Beispiel 3e dargestellten Verbindung in 40 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und weitere 16 Stunden lang reagieren gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Isoliert wurden 2,52 g der Titelverbindung, die noch Restmengen an Weißöl enthielt und ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • Beispiel 3e (16,16-Methylen aus Silylenolether):
  • 3,3-Dimethoxy-16-methylen-estra-5(10)-en-17-on
  • Die Lösung von 6,1 g 3,3-Dimethoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-5(10),16-dien in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml N,N,N',N'-Tetramethyldiamonomethan versetzt, auf 3°C gekühlt und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wurde auf 23°C erwärmen und 2 Tage lang reagieren gelassen. Das Gemisch wurde in gesättigte Na triumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, und isoliert wurden 1,6 g der Titelverbindung.
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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    • - Tetrahedron 1619 (1965 [0088]

Claims (29)

  1. Steroid-17,17-Lactol-Derivat mit der allgemeinen chemischen Formel I
    Figure 00460001
    sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,
    Figure 00460002
    worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' oder NNHSO2R', worin R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C2-C20-Aralkyl ist, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen, ferner entweder: R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, oder: R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, ferner entweder: R15 Wasserstoff ist und R16a, R16b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden oder: R15, R16a ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und R16b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C3-Alkyl, R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl und C7-C20-Aralkyl, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.
  2. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R'.
  3. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für Sauerstoff steht.
  4. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist.
  5. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam 1,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.
  6. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.
  7. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 gemeinsam Methylen bilden.
  8. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen.
  9. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R15 Wasserstoff ist.
  10. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R15 mit R16a gemeinsam Sauerstoff bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen.
  11. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a Wasserstoff ist und R16b Methyl ist.
  12. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a Wasserstoff ist und R16b Methyl ist.
  13. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b Wasserstoff sind.
  14. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b gemeinsam Methylen bilden.
  15. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b gemeinsam 1,2-Ethandiyl bilden.
  16. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R18 Wasserstoff oder Methyl ist.
  17. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 Wasserstoff ist.
  18. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.
  19. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend – 17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-an-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-6β-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 6,6-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-6β,7β-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,62,0(Z)-trien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 16,16-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-6β-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-6β,7β-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-21-carbaldehyd γ-Lactol – E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16,16-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(2)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-7β-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-6β-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 6,6-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-18-methyl-6β,7β-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17β-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – 16,16-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-7β-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-6β-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-18-methyl-6β,7β-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17β-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-21-carbaldehyd γ-Lactol – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16,16-(1,2-Ethandiyl)-17β-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol – 17α-(3ξ'-methoxy-1'-Propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α-Methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β-Methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α-Ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β-Ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α-Vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β-Vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α-Cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β-Cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6-Methylen-7α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6α-Hydroxymethylen-7α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6β-Hydroxymethylen-7α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6,6-(1,2-Ethandiyl)-7α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6α,7α-Methylen-7α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6β,7β-Methylen-7α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 17α-3ξ'-methoxy-1'-Propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-on – 16,16-(1,2-Ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β-ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β-vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β-cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6β-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6β,7β-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16,16-(1,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-17β-3'-oxidoestra-4-en – 17α-(3ξ'-Methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α,18-Dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β,18-Dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α-Ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β-Ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α-Vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β-Vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7α-Cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 7β-Cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6-Methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6α-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6β-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6,6-(1,2-Ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6α,7α-Methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 6β,7β-Methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – 17α-(3ξ'-Methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-on – 16,16-(1,2-Ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en-3-on – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α,18-dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β,18-dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β-ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β-vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7β-cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-ethyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6β-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6β,7β-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4,6-dien – (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16,16-(1,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1'-propenyl)-18-methyl-17β-3'-oxidoestra-4-en.
  20. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, per- und postmenopausalen Beschwerden
  21. Verwendung der Steroid-17,17-Lactol-Derivate nach einem der Ansprüche 1–20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, per- und postmenopausalen Beschwerden.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene, antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweist.
  23. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1–20 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff.
  24. Arzneimittel nach Anspruch 23, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.
  25. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
  26. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Estradiolvalerat ist.
  27. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.
  28. Arzneimittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.
  29. Arzneimittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.
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