DK163922B - 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranonderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem - Google Patents
2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranonderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK163922B DK163922B DK104488A DK104488A DK163922B DK 163922 B DK163922 B DK 163922B DK 104488 A DK104488 A DK 104488A DK 104488 A DK104488 A DK 104488A DK 163922 B DK163922 B DK 163922B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- carbon atoms
- acid
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,3-dihydro- 3-pbeny1-2-benzofuranonderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.
DK 163922 B
Overraskende er kun få farmakologisk aktive 2,3-dihydro-2-ben-5 zofuranonder i vater nævnt i 1 itteraturen. Nogle få estere af 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)eddikesyre, der har ant i i nf 1 animator i ske egenskaber, er blevet beskrevet af Shridhar m.fl. i Indian J.Chem. (1980), bind 19B (10), side 891 - 893.
10 Det har nu overraskende vist sig, at visse acetamider afledt af 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranon har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udøver antihypoksiske og nootropiske virkninger uden at fremkalde vaskulære virkninger.
15 De modvirker i betydelig grad hjernedød og vævsenergimangel i tilfælde af utilstrækkelig oxygentilførsel og finder anvendelse til korrektion af forstyrrelser, der står i forbindelse med hypoksæmi og energiinsufficiens, f.eks. under cerebral ældning.
Mere specielt angår opfindelsen forbindelser med den almene 20 formel I
—4 (i> / ^2 r k
CH-CON
hvori enten R^ er i 7-stillingen, og acetamidogruppen er i 5-stillingen, eller er i 5-stillingen, og acetamidogruppen er i 7-stillingen , 2
DK 163922 B
Ri er et hydrogen- eller halogenatom, r2 °9 r3 / der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, et ligekædet eller forgrenet alkylradikal indeholdende 1-4 carbonatomer, et benzylradikal, der eventuelt er 5 substitueret med et halogenatom, med et alkoxyradikal indehol dende 1-4 carbonatomer eller med et alkylradikal, der har 1 - 4 carbonatomer, eller et 3,4-methylendioxybenzylradikal, eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner et 4-morpholinylradikal eller et 1-piperaziny1radikal (der even-10 tuelt er substitueret i 4-stillingen med et alkylradikal, der har 1-4 carbonatomer, et benzylradikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal, der har 1-4 carbonatomer, et 3,4-methylendioxybenzylradikal eller et 2-pyridylradikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal, der har 1-4 15 carbonatomer, eller et trifluormethylradikal), og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisl eller organisk syre.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, som er ejendommelig ved 20 at mandelsyre kondenseres med et hydroxyphenyleddikesyrederivat med den almene formel II
Vy“ ~ U (II) CH-COR.
2 4 hvori har samme betydning som i formel I,
R4 er et hydroxylradikal eller et aminoradikal med formlen III
3
DK 163922 B
^R2 -N (III)
hvori R2 og har den i formel I anførte betydning, og enten R^ er i 1-stillingen, og radikalet -CH2COR.4er i 3-stillingen, eller R^ er i 3-stillingen, og radikalet -CE^COR^ er i 1-stillingen, til dannelse af enten forbindelser med den almene for-5 mel I, når R^ er et aminoradikal med formlen III, eller en syre med den almene formel IV
-- (IV)
CH2COOH
hvori R^ har samme betydning som ovenfor, og enten R^ er i 7-stillingen og carboxymethylenradikalet i 5-stillingen, eller R^ er i 5-stillingen og carboxymethylenradikalet i 7-stillingen, 10 som så underkastes indvirkning af thionylchlorid til dannelse af en forbindelse med den almene formel V
R, o 6Λ I 2 c ' 3 ch2coci rv^ ^ hvori betydningen af R^ er som ovenfor anført, og enten er i 7-stillingen og chlorformylmethylenradikalet i 5-stillingen, eller R^ er i 5-stillingen og chlorformylmethylenradikalet i 15 7-stillingen, som kondenseres med en amin med den almene formel
DK 163922B
4
VI R
/ R2 HN (VI) ^R3 hvori R2 og R^ har samme betydning som i formel I, til dannelse af forbindelserne med den almene formel I, som så om Ønsket kan saltdannes med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
5 Når forbindelserne med den almene formel II er derivater af 2-hydroxyphenylacetamid , fremstilles de ved traditionelle fremgangsmåder [Berichte (1895) 28, side 989], og når de er derivater af 4-hydroxyphenylacetamid, fremstilles de ved fremgangsmåderne beskrevet i Chem.Abstr. 50, 4990i, eller i J.Am.Chem.
10 Soc. (1946), side 2633.
Kondensationen af mandelsyre med forbindelserne med den almene formel II udføres i surt medium og ved en temperatur mellem 50 og 120°C.
Acylhalogeniderne med den almene formel V fremstilles ved en 15 temperatur mellem 50 og 100°C i et apolært, vandfrit organisk opløsningsmiddel ved reaktion af thionylchlorid med syrerne med den almene formel IV.
Kondensationen af aminerne med den almene formel VI med forbindelserne med den almene formel V udføres i alkalisk medium i 20 et vandfrit, apolært organisk opløsningsmiddel og ved stuetemperatur .
Blandt de farmaceutisk acceptable syrer til fremstilling af additionssaltene med forbindelser med den almene formel I kan nævnes saltsyre, phosphorsyre, citronsyre, oxalsyre, svovlsyre, 5
DK 163922 B
vinsyre, maleinsyre, mandelsyre og methansulfonsyre og lignende.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres salte har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber og adskiller sig fra andre 2,3-dihydro-2-oxobenzofuranderivater, der er kendt. In vivo 5 farmakologiske undersøgelser har faktisk vist, at forbindelserne ifølge opfindelsen udøver en kraftig antihypoksisk virkning i dyr.
Under ældning eller som en følge af et slagtilfælde er forøget celleskørhed og -sårbarhed vigtige fysiopatologiske komponenter, 10 hvilket har stimuleret eftersøgningen efter nye terapeutiske midler, der er rettet mod beskyttelse af hjernen, som er kommet i den stilling at være ude af stand til at reagere på yderligere angreb, der stammer fra dens omgivelser.
Et angreb af denne art kan gentages i form af en mangel i 15 oxygentilførslen, og af denne grund er der, med hensyn til deres konsekvenser, en nær analogi mellem hypoksi og cerebral ældning. Denne analogi udtrykkes især ved et fald i hjernens energireserver, en lavere modstandsdygtighed mod stress og et fald i fornyelsen af den oxygenafhængige syntese af neurotransmittere.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen blev afprøvet for deres evne til at forlænge overlevelsen af cerebralt væv under akut hypoksi i mus eller til at vedligeholde niveauet af vævsenergirige forbindelser i rotter, der udsættes for et fald i oxygentilførslen [Pharmacology of Cerebral Ischemia (1968), side 334 - 339, Else-25 vier Science Publishers B.V., J.Krieglstein ed.]. I begge de typer forsøg, der blev udført, blev forbindelser ifølge opfindelsen sammenlignet med referenceforbindelser, nemlig meclofenoxat, pyritinol og piracetam [Arz.Forsch.Drug.Res.
(1986), 36 II, nr. 9, side 1314 - 1320].
6
DK 163922 B
Sidstnævnte blev valgt på grund af deres terapeutiske indikationer med hensyn til symptomer, der står i forbindelse med ældning eller følgetilstandene af slagtilfælde, hvilke indikationer gøres gældende på basis af den antihypoksiske og noo-5 tropiske virkning uden frembringelse af en vaskulær virkning. Forbindelser af den myolitiske eller adrenolytiske type blev derfor udelukket.
De farmakologiske undersøgelser med mus viste, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en antihypoksisk beskyttende virkning, 10 der er 2 til 4 gange så kraftig som den af den mest aktive referenceforbindelse. I rotter udsat for hypoksi udøvede forbindelserne ifølge opfindelsen samme beskyttende virkninger på cerebral energi som referenceforbindelserne, men i doser, der er mindst 3 gange lavere, og bekræftede således den store for-15 del ved deres anvendelse i terapien.
Ved på betydelig måde at modvirke hjernedød og vævsenergimangel i tilfælde af utilstrækkelig oxygentilførsel udøver forbindelserne ifølge opfindelsen en udtalt antihypoksisk virkning og er derfor nyttige i tilfælde af akutte, forbigående eller pro-20 gressive iskæmiske syndromer, lokaliseret i enhver del af legemet, idet de udøver deres farmakologiske egenskaber med hensyn til mangel på oxygenering, som ledsager disse tilfælde. Deres farmakologiske egenskaber gør det muligt at anvende dem til korrektion af forstyrrelser, der står i forbindelse med hypoksæmi, 25 og til energiinsufficiens, f.eks. under cerebral ældning.
Opfindelsen omfatter også farmaceut!ske midler indeholdende som aktiv bestanddel mindst én forbindelse med den almene formel I eller et af dens salte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre i kombination med et eller flere 30 egnede indifferente hjælpestoffer.
De derved fremkomne farmaceutiske midler foreligger med fordel 7
DK 163922 B
i forskellige former såsom f.eks. tabletter, drageer, gelatinekapsler, sublinguale tabletter eller andre galeniske præparater, der er egnede til sublingual administration, suppositorier, injicerbare opløsninger eller opløsninger, der kan tages oralt.
5 Doseringen kan variere meget, afhængende af patientens alder og vægt, karakteren og alvoren af tilstanden samt af administrationsvejen.
Den foretrukne administrationsvej er den orale eller parente-rale vej. I almindelighed vil enhedsdosen ligge mellem 0,5 og 10 300 mg, og den daglige dosis, der kan anvendes i humanterapien, ligger mellem 0,5 og 900 mg.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
De anførte smeltepunkter er målt ved mikro-Kofler-teknikken.
15 De infrarøde spektre er fremkommet ved opløsninger af produkterne i Nujol. De proton-kernemagnetiske resonansspektre (NMR) blev registreret ved 60 MHz.
EKSEMPEL 1.
2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)acetamid.
20 190 ml 80% svovlsyre sættes til en blanding af 16 g mandelsyre og 15 g 4-hydroxyphenylacetamid [J.Am.Chem.Soc. (1946), side 2633]. Mediet opvarmes meget hurtigt til 80°C og hydrolyseres straks under anvendelse af 600 g is. Den vandige fase ekstra-heres med 3 gange 200 ml chloroform, og den organiske fase va-25 skes med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Det fremkomne rå produkt omkrystalliseres af chloroform.
8
DK 163922 B
Udbytte 20%.
Smeltepunkt 162°C.
De spektrale fysiske konstanter af denne forbindelse er vist i tabel I.
5 EKSEMPEL 2.
N-benzyl-2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)acetamid. Trin A.
N-benzyl-4-hydroxyphenylacetamid.
En blanding af 80 g 4-hydroxyphenyleddikesyre-methylester og 10 51,6 g benzylamin opvarmes til 180°C i 8 timer. Blandingen får lov at vende tilbage til stuetemperatur, og krystallerne frafiltreres og vaskes med ethanol og derpå med ethylether.
Udbytte 55%.
Smeltepunkt 149 - 150°C.
15 Trin B.
200 ml 85% svovlsyre sættes til en blanding af 53,4 g amid, fremstillet som ovenfor, og 26,2 g mandelsyre. Mediet bringes så hurtigt som muligt til 120°C under omrøring. Det hydrolyseres under anvendelse af en blanding af is og ethylacetat 20 (50:50 v/v). Den organiske fase vaskes under anvendelse af mæt tet natriumbicarbonatopløsning og derpå med vand, tørres over vandfri magniumsulfat og koncentreres i vakuum. Der fås 36 g af det rå faste produkt, der omkrystalliseres af ethanol/vand.
9
DK 163922 B
Udbytte 15%.
Smeltepunkt 164°C.
De spektrale fysiske konstanser af denne forbandelse er vist i tabel I.
5 EKSEMPEL 3.
2-(2,3-dihydro-2~oxo^3-phenyl-3-benzofuranyi;-1-[4-(5-trifluor-methyl-2-pyridyl)piperazinvll-I-oxoethan,
Trin A.
2-{2 f3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl‘eddikesyre.
10 75 g mandelsyre og 75 g 4-hydroxyphenyleddikesyre blandes i en rundbundet kolbe. 800 ml 8CI svovlsyre tilsarres, og mediet bringes så hurtigt op på 90°C under omrøring. Een hydrolyseres med 2 kg is, den vandige fase eksrraheres med 3 gange 500 ml ethyl-acetat, og den organiske fase vaskes med vane. nørres over vand-15 fri natriumsulfat og koncentreres i vakuum. ler fås 117 g af en gul olie, som renses ved kromatografi på 11 TO g silicium-dioxid (70 - 230 mesh) under anvendelse af en blanding af di-chlormethan og methanol (98,5:1,5 v/v) som elnsringsmiddel.
Efter afdampning af opløsningsmidlet fås det rene produkt.
2o Udbytte 50%.
Smeltepunkt 136°C.
Proton-NMR-spektrum af prodriret opløst i DMSl-d : 6 12,5 - 13 ppm, m, ombyttelige IH, 7,1 - 7,7 prr., m, 8H, 5,4 ppm, s, IH, 3,6 ppm, s, 11.
DK 163922 B
ίο
Trin B.
2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)acetylchlorid.
36/3 ml dobbelt destilleret thionylchlorid sættes dråbevis til en opløsning/ der omrøres og opvarmes til 70°C, af 67 g af 5 den ovenfor fremstillede syre i 600 ml vandfri benzen. Mediet opvarmes så til tilbagesvaling i 2 timer, opløsningsmidlet af-dampes i vakuum, og den resterende olie optages i 3 gange 150 ml vandfri benzen, som så afdampes i vakuum. Det krystalliserede produkt vaskes i petroleumsether og frafiltreres.
X0 Udbytte 95%.
Trin C.
En opløsning af 7,4 g af acetylhalogenidet, fremkommet i det foregående trin, i 300 ml vandfri benzen omrøres ved 5°C, og der tilsættes dråbevis en blanding af 7,85 g triethylamin og 15 4,1 g 4-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)piperazin-dihydrochlorid.
Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter og vaskes 2 gange med 100 ml vand, den organiske fase tørres over vandfri natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og de 10,5_ g resterende olie, der fremkommer, renses ved kroma-20 tografi på siliciumdioxid (230 - 400 mesh) under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (99:1 v/v) som elue-ringsmiddel. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås rene krystaller.
Udbytte 35%.
25 Smeltepunkt 55°C.
De spektrale fysiske konstanter af 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)-1-[4-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)pipera- 11
DK 163922 B
zinyl]-1-oxoethan er vist i tabel I.
EKSEMPEL 4.
2- (2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl) -1- [4- (3,4-methylen-dioxybenzyl)piperazinyl]-1-oxomethan.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 under anvendelse af 4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin i trin C.
Udbytte 48%.
Smeltepunkt ca. 70°C (skum).
10 De spektrale fysiske konstanter af denne forbindelse er vist i tabel I.
EKSEMPEL 5.
2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)-1-(4-methyl-piperazinyl)-1-oxoethantartrat.
15 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)-1- (4-methyl- piperazinyl-l-oxoethan blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3, men ved anvendelse af 4-methylpiperazin i trin C. Sidstnævnte forbindelse blev opløsti en opløsning af DL-vinsyre til dannelse af det tilsvarende salt og derefter 20 omkrystalliseret af ethylether.
Udbytte 38%.
Smeltepunkt af saltet 108°C.
De spektrale fysiske konstanter af dette salt er vist i tabel I.
12
DK 163922 B
i1 s I
H E C H ,Q
Φ ο. ^ Ιϋ S “ a to T3 co *? Ή S ^ ^ 3
W I X +j -P
to fM ^ C * *λ· D * H «» p i
« i-* a ? E
S Ό CO °· >ώ _ a
^ ό I1 - ό = V
3 5 I x Σ EJ r x Q CL Γ0 Q E *~ -
Pi + o .S1 + α ->j ‘Λ1
S r-" H ^ E E
2 — i Φ — α α υ 1 4-} υ α α Ω — -Ρ Q , es ν <_> - >ι u ι · - γν. _q «μ» ^ m
CO
•Η
pH
Ο lo Ο Γ —\ i, fr m ^ ο /^\ 11 g 2 £ w4 /) _ *| ο- —/ I % \ υ —" "ΙΜΙ V —\ 2 • I K"T\ /7tt ° g Η ! V- Λ! ο 11 ξ § £ Ή I —-
CQ I X
rij I C (J
Ε-ι I 0)
i Q
. “2 £ 5h · u
Φ X
CO *
Η I
φ *ϋ c___
•H
Λ
P
O
fe - I X
ee 7
W — fN
u __ 13
DK 163922 B
H ^ E
<d ^ O. x Π3 —* “ fs 4.·
O = “} g -i' S
C Ό! Cl E --* S r·' -Γ c α C — to £ i c α £ - - tn o. E ^ - g. “V ^ S O c o- 3 « α :* x c rsT g. J®. .. -.· « α “ - 3 i ·". i - ^ ^ ^ vs ει a El ?. « El El El X **' ε 0 -* X · · c r-l C* C ® —* α w ε 03 x c..t t ci — o.
CL c, ™ ο. X α a CJ
α cl μ α — α o. c _·
1 — ^ S g — ®. -:· *Λ Q. E
S æ cL α x'rv.crnrx — a c. .
^ U I Q. CL u I Q. I I O 00 O. 1 Ω <x m r** Q ® O. rn —J X* 1 r>-, ® W B ^ m ϋ φ ιλ n n ϋ γμ to '-r x? -H o 'd
o 3 g S E
11 Ϊ S - * o
2S
~ ~ JS ~ tO £ ^____ •p 5-- n r
0 S
m w og o o £
Hl Q — *2 2 i -U o « ® 1 O — *- — η ! Si ,3 m i < i Η I _ t) fy « ' O J 0 V o 1 _I_ ^ x X * te . · · H rn «Λ 0 14
DK 163922 B
EKSEMPEL 6.
2-(2,3“dihydro-2-oxo-3-phenyl-7-benzo furany1)-1-morpholino-l-oxoethan.
Trin A.
5 2-(2-hydroxyphenyl)-1-morpholino-l-oxoethan.
27,3 g morpholin sættes i en enkelt portion til en opløsning af 30 g 2,3-dihydro-2-benzofuranon i 100 ml ethanol, og mediet omrøres i en time. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, den tilbageblevne gummi optages i isopropylether i varm tilstand, 10 og mediet får lov at vende tilbage til stuetemperatur. Det krystalliserede produkt frafiltreres, vaskes med isopropylether og tørres. Der fås 45 g hvidt, krystalliseret produkt.
Smeltepunkt 122°C.
Trin B.
15 30,5 g af produktet, fremkommet i det foregående trin, og 23 g mandelsyre blandes i en Erlenmeyer kolbe. 150 ml 85% svovlsyre tilsættes ved stuetemperatur, og mediet koges så hurtigt som muligt til 120°C under omrøring. Reaktionsblandingen ned-dykkes straks i en liter af en blanding af ethylacetat og is 20 (50:50 v/v). Bundfældning får lov at finde sted, de organiske faser forenes og vaskes med mættet natriumbicarbonatopløsning, den organiske fase tørres over vandfri natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og det rå produkt omkrystalliseres af en blanding af ethanol og vand (60:40 v/v) for at opsamle hvide krystaller.
DK 163922B
15
Udbytte 22%.
Smeltepunkt 147°C.
De spektrale fysiske konstanter af denne forbindelse er vist i tabel II.
5 EKSEMPEL 7 og 8.
Disse forbindelser blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6, men ved at kondensere 2-benzofuranon i trin A med den ønskede amin.
De spektrale fysiske konstanter af disse amider er vist i tabel 10 H· EKSEMPEL 7.
N,N-dimethyl-2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-7-benzofuranyl)-acetamid.
Udbytte 18%.
15 Smeltepunkt 134°C.
EKSEMPEL 8.
2- (2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-7-benzofuranyl)-acetamid.
Udbytte 30%.
Smeltepunkt 218°C.
20 EKSEMPEL 9.
2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-7-benzofuranyl)acetamid.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6, men ved at anvende 5-chlor-2,3-dihydro-2-benzo- 16
DK 163922 B
furanon og ammoniakopløsning i trin A.
Udbytte 45%.
Smeltepunkt 162 C.
De spektrale fysiske konstanter er vist i tabel II.
17
DK 163922 B
~ " = El ξ. li rH · · m * e wm d) i <*· E E Ep Ό — c α c. Q- e Ό t -j α α α a e - E α σ> If- «λ S _ n m .m νβιΛ 2. c" Ξ α β». * V Μ* β 9- σ> 1-. ιλ 21 i Cl · *f _ »/*ι * a· ri _ Η ^ kD * ιΛ.
β ®>. α η. Ε -s ω ^ α .ir η a* α -Ρ* ρ "®· τ *0 β Ε *2 η «λγ^ο.
Η i « - α -ο · ι* ό _-. a Λ ρ·, "» Ε| ό Ε| ιλ ό * ^ ! δ 13 s I« I α « g α £ α ^ α S’ us ^ g ^ «λ I Λ « S + ·". η ' Ν ^ ζ jr r* α J? ^ Λ JT ν ¢) JT . ω S i ff ο i i o'£ oli a |C w· hdfHa ^ f> ir ^ n· j1 λ; 03
•H
o id o o o m q /=\ 11 g1 ' s s s § '5 o- ^/ ~ -g O \ E_____ . i u \_l - Η I K / — \ cc Η I X / \ “* , ! o —\l 7/ o ΰ Μ V / II S «Λ o O o W I \β «η/ II -P o — o — ffl I v „, u co æ to to
&i i ς£ ^H
c O) ____
rH
ε u 0 m 1 « r^» δ δ x = ε “ Γ J \ / * *
Pi * * Φ I ' 03 i—ϊ <u Ό _ - -- - —.....
C ————
•H
Λ
Pt _
0 - X I X U
M CC · · · · to ιο r>» oo σ»
al I I
18
DK 163922 B
Farmakologisk undersøgelse.
EKSEMPEL 10.
Akut hypoksi i mus.
Hanmus CDl (Charles River), som intraperitonealt har modtaget 5 forsøgsforbindelsen eller en referenceforbindelse 30 minutter forud, underkastes en akut hypoksi af hypobartypen. Til dette formål anbringes de i et indelukke, hvori atmosfæretrykket hurtigt kan sænkes (i løbet af 30 sekunder) til en værdi på 160 mbar, hvilket forårsager død af alle dyrene ca. 15 sekun-10 der, efter at dette hypoksiske tryk er nået.
Overlevelsen af hjernen bedømmes ved at måle tidspunktet, på hvilket der iagttages det sidste åndedrætsgisp.
Overlevelsestiden af en behandlet gruppe sammenlignes med overlevelsestiden af en kontrolgruppe, der kun modtager opløs-15 ningsmidlet.
Den procentiske stigning i overlevelsestiden, efter at dyrene er behandlet med forbindelserne ifølge opfindelsen, er vist i tabel III. De signifikante resultater er understreget (p mindre end 0,05).
20 Som det vil ses af tabel III, udøver forbindelserne ifølge opfindelsen en kraftig antihypoksisk virkning, som er langt bedre end den af referenceforbindelserne. I en dosis på 100 ml pr. kg forøgede meclofenoxat, pyritinol og piracetam dyrenes hjerneoverlevelsestid med henholdsvis kun 22%, 27% og 11%.
25 Beskyttelsen er kun signifikant, hvor det drejer sig om pyritinol .
19
DK 163922 B
I samme dosis har forbindelserne ifølge opfindelsen en meget kraftigere beskyttende virkning end sidstnævnte forbindelse. Stigningen i overlevelsestiden er f.eks. 170% for forbindelsen i eksempel 1, 133% for forbindelsen i eksempel 4 og 111% for 5 forbindelsen i eksempel 5.
TABEL III.
% stigning i overlevelsestid:
Doser, mg/kg (I.P.):
Forbindelse 3 10 30 100 10 Meclofenoxat +4 + 22
Pyritinol +13 + 27 ________ 11
Eks. 1 +24 +46 +170
Eks. 3 +36 + 57 15 Eks. 4 +43 +49 +54 +133 ___ +111
Eks. 8 + 13
Eks. 9 +23 ................ — ............. ...................
EKSEMPEL 11.
20 Akut hypoksi i rotter.
Hanrotter, Fischer 344 (Charles River), der har modtaget forsøgsforbindelsen eller en referenceforbindelse 30 minutter i forvejen, underkastes en mangel på oxygentilførsel ved at blive anbragt i et normobart indelukke, hvori sammensætningen af den 25 cirkulerende luftformige blanding kan ændres nøjagtigt. Kontrol-
DK 163922B
20 rotterne ånder en luftformig blanding indeholdende 21% oxygen og 79% nitrogen, mens rotterne, der udsættes for hypoksi, ånder en blanding af 3% oxygen og 97% nitrogen i 2 minutter.
Efter endt hypoksisk periode dræbes dyrene hurtigt ved total 5 neddykning i flydende nitrogen. Den frosne hjerne udtages, og de energirige forbindelser (ATP, ADP, AMP) ekstraheres og måles ved luciferin luminescens-metoden.
Vævsenergiindholdet (EC) beregnes af Atkinson's formel:
ATP + 1/2 ADP
EC = -
ATP + ADP + AMP
Resultaterne af denne undersøgelse er vist i tabel IV.
10 I kontroldyrene fører hypoksi til et fald i vævets ATP-niveau (-74,2%), som er ledsaget af en stigning i mono- og diphosphat-forbindelserne (AMP, ADP). Dette er afspejlet i faldet i det totale energiindhold (-25,3%).
I en dosis på 300 mg pr. kg udøver piracetam kun meget ringe 15 beskyttelse, idet det kun hærmer virkningerne af hypoksi på ATP-mængden 3,9%.
I samme dosis hæmmer meclofenoxat henholdsvis 59,7% og 69,6% virkningerne af hypoksi på ATP-mængden og energiindholdet. Disse virkninger iagttages med en dosis på 30 mg/kg af forbindelsen 20 fra eksempel 1.
Under samme betingelser udøver pyritinol i en dosis på 100 mg/kg kun en mere beskeden virkning. Faldet i ATP hæmmes 23%, medens faldet i energiindhold hæmmes 35%.
21
DK 163922 B
TABEL IV.
Akut hypoksi i rotter:
Kontrolrotter i normoksi: ATP = 2,373 /umol/g EC = 0,959
Kontrolrotter i hypoksi: ATP = -74,2% EC = -25,3%
Dosis, mg/kg % hæmning af virkningerne af 5 Forbindelse I.P. hypoksi
ATP EC
Meclofenoxat 300 59,7 69,6
Pyritinol 030 11,1 16,6 100 23,3 35,2
Piracetam 300 3,9 1,6 10 Eks. 1 030 64,6 66
Farmaceutisk præparat.
EKSEMPEL 12.
Gelatinekapsler indeholdende en 20 mg dosis af 2-(2,3-dihydro- 2-oxo-3-phenyl-5-benzofuranyl)acetamid.
15 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-5-benzo£uranyl)acetamid 20 mg
Majsstivelse 15 mg
Lactose 25 mg
Talk 5 mg - til en nr. 3 gelatinekapsel.
Claims (5)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel 1' Jv?^ 5 al «'J -/// -"Ή? CH-CON ^ ^ 2 ^3 10 hvori Rj er et hydrogen- eller halogenatom, r2 °9 r3 / der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med 1-4 15 carbonatomer, et benzyl radikal, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, med et alkoxyradi kal indeholdende 1 - 4 carbonatomer eller med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, eller et 3,4-methylendioxybenzylradikal, eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner et 4-morpholinylra-20 dikal eller et 1-piperazinylradikel (der eventuelt er substitueret i 4-stillingen med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, et benzyl radikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, et 3,4-methy1endioxyben-zylradikal eller et 2-pyridylradikal, der eventuelt er substi-25 tueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, eller et trifluormethylradikal), og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre. 30
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-(2,3-d ihydro-2-oxo-3-pheny1-5-benzofuranyl)acetamid og dets additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre. 35
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 163922B mandelsyre kondenseres med et hydroxyphenyleddikesyrederivat med den almene formel II V ^0H 5 p^1 6J [3/ sj di) CH-COR. 2 4 10 hvori Ri har samme betydning som i krav 1, R4 er et hydroxyl radikal eller et aminoradikal med formlen III R2 15 / -N (III) \ R3 20 hvori R2 og R3 har samme betydning som i krav 1, og enten Ri er i 1-stillingen, og radikalet -CH2COR4 er i 3-stillingen, eller Ri er i 3-stillingen, og radikalet -CH2COR4 er i 1-stillingen, til dannelse af 25 enten en forbindelse med den almene formel I, når R4 er et aminoradikal med formlen III, eller en syre med den almene formel IV R, o /P 30 ^4^1-- (IV) ch2cooh ι/'1 35 DK 163922 B hvori Rj har samme betydning som ovenfor, og enten Rj er i 7-stillingen og carboxymethylenradikalet i 5-sti 11 i ngen, eller R-^ er i 5-stillingen og carboxymethylenradikalet i 7-stillin-gen, som så underkastes indvirkning af thionylchlorid til dan-5 nelse af en forbindelse med den almene formel V CH2COCl f/ 15 hvori Ri har samme betydning som ovenfor, og enten Ri er i 7-sti Ilingen og chlorformylmethylenradikalet i 5-stillingen, eller Ri er i 5-stillingen og chlorformylmethylenradikalet i 7-st i 11 i ngen, 20 som kondenseres med en amin med den almene formel VI R2 / HN (VI)
- 25 N *3 hvori R2 og Rø har de i krav 1 anførte betydninger, Øø til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, som så om ønsket kan saltdannes med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
- 5. Farmaceutisk middel i ndehoIdende som aktiv bestanddel 35 mindst én forbindelse ifølge krav 1-3 eller et syreadditionssalt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt, ugiftigt, indifferent bærerstof eller hjælpestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8702631 | 1987-02-27 | ||
| FR8702631A FR2611715B1 (fr) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK104488D0 DK104488D0 (da) | 1988-02-26 |
| DK104488A DK104488A (da) | 1988-08-28 |
| DK163922B true DK163922B (da) | 1992-04-21 |
| DK163922C DK163922C (da) | 1992-09-21 |
Family
ID=9348402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK104488A DK163922C (da) | 1987-02-27 | 1988-02-26 | 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranonderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812469A (da) |
| EP (1) | EP0281471B1 (da) |
| JP (1) | JPS63227583A (da) |
| AT (1) | ATE53839T1 (da) |
| AU (1) | AU598346B2 (da) |
| CA (1) | CA1313872C (da) |
| DE (1) | DE3860117D1 (da) |
| DK (1) | DK163922C (da) |
| ES (1) | ES2006336A6 (da) |
| FR (1) | FR2611715B1 (da) |
| GR (1) | GR1000161B (da) |
| IE (1) | IE61990B1 (da) |
| NZ (1) | NZ223664A (da) |
| OA (1) | OA08719A (da) |
| PT (1) | PT86852B (da) |
| ZA (1) | ZA881384B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0474589A1 (de) * | 1990-08-02 | 1992-03-11 | Ciba-Geigy Ag | Orthophenolacetamide |
| EP2736330A4 (en) * | 2011-07-29 | 2015-05-27 | Tempero Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS AND METHODS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB176309A (en) * | 1921-03-03 | 1922-09-21 | Mario Calderara | Improvements in or relating to the renewal of electric incandescent lamps |
| US2472666A (en) * | 1946-05-16 | 1949-06-07 | Du Pont | Production of dye intermediates |
| GB2044272B (en) * | 1979-02-05 | 1983-03-16 | Sandoz Ltd | Stabilising polymers |
| US4618621A (en) * | 1984-09-21 | 1986-10-21 | The Upjohn Company | Method for treating medical conditions involving cerebral ischemia |
| FR2593504B1 (fr) * | 1986-01-30 | 1988-12-09 | Ile De France | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
-
1987
- 1987-02-27 FR FR8702631A patent/FR2611715B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-02-08 CA CA000558388A patent/CA1313872C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 US US07/155,353 patent/US4812469A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-26 DE DE8888400442T patent/DE3860117D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 JP JP63044082A patent/JPS63227583A/ja active Granted
- 1988-02-26 PT PT86852A patent/PT86852B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 DK DK104488A patent/DK163922C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 GR GR880100112A patent/GR1000161B/el unknown
- 1988-02-26 AU AU12345/88A patent/AU598346B2/en not_active Ceased
- 1988-02-26 NZ NZ223664A patent/NZ223664A/xx unknown
- 1988-02-26 AT AT88400442T patent/ATE53839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 EP EP88400442A patent/EP0281471B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 ZA ZA881384A patent/ZA881384B/xx unknown
- 1988-02-26 OA OA59291A patent/OA08719A/xx unknown
- 1988-02-26 IE IE52988A patent/IE61990B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-27 ES ES8800578A patent/ES2006336A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4812469A (en) | 1989-03-14 |
| ZA881384B (en) | 1989-05-30 |
| GR880100112A (en) | 1988-12-16 |
| EP0281471B1 (fr) | 1990-05-02 |
| PT86852A (pt) | 1988-03-01 |
| IE880529L (en) | 1988-08-27 |
| ES2006336A6 (es) | 1989-04-16 |
| CA1313872C (fr) | 1993-02-23 |
| OA08719A (fr) | 1989-03-31 |
| NZ223664A (en) | 1989-09-27 |
| DK104488D0 (da) | 1988-02-26 |
| GR1000161B (el) | 1991-10-10 |
| FR2611715A1 (fr) | 1988-09-09 |
| EP0281471A1 (fr) | 1988-09-07 |
| DK104488A (da) | 1988-08-28 |
| AU1234588A (en) | 1988-09-01 |
| DE3860117D1 (de) | 1990-06-07 |
| FR2611715B1 (fr) | 1989-05-12 |
| JPS63227583A (ja) | 1988-09-21 |
| DK163922C (da) | 1992-09-21 |
| IE61990B1 (en) | 1994-12-14 |
| ATE53839T1 (de) | 1990-06-15 |
| PT86852B (pt) | 1992-05-29 |
| JPH0558634B2 (da) | 1993-08-27 |
| AU598346B2 (en) | 1990-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| FI93012C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4668687A (en) | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones | |
| IL187881A (en) | Sphingosine kinase-inhibiting compounds, containing pharmaceuticals and their use in the preparation of a drug to treat diseases characterized by abnormal sphingosine kinase activity | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| WO2012117421A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| JPH0433794B2 (da) | ||
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| US5254548A (en) | Compounds having an aryltriazine structure | |
| DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
| DK163922B (da) | 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranonderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| DK167063B1 (da) | Hidtil ukendte 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)-eddikesyrederivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4886799A (en) | Acetamides derived from 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone | |
| HU192875B (en) | Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR101651994B1 (ko) | 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| SK51112006A3 (sk) | Piperazínové deriváty | |
| KR840002432B1 (ko) | 아미노프로판올 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |