DK160739B - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK160739B DK160739B DK033580A DK33580A DK160739B DK 160739 B DK160739 B DK 160739B DK 033580 A DK033580 A DK 033580A DK 33580 A DK33580 A DK 33580A DK 160739 B DK160739 B DK 160739B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- prostaglandin
- carbohydrate
- polymer
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical group CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 13
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 11
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 2
- 206010057209 Cervix enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 160739 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt stabilt prostaglandin-indeholdende præparat i form af hovedsageligt tørre partikler og beregnet til intravaginal og/eller intercervikal indgivelse som læge-5 middel.
Prostaglandiner, som er en gruppe fedtsyrederivater med kraftige biologiske virkninger, er inden for de sidste ca. 10 år blandt andet blevet anvendt inden for det medi- 10 cinske område til at fremskynde afslutningen eller til afbrydelse af graviditet ved forskellige typer af graviditetskomplikationer. Man har derved anvendt prostaglandiner i form af en opløsning til intreuterin eller intravenøs indgivning og tabletter til peroral indgivning. Ved 15 intravenøs indgivning ligesom ved peroral indgivning kræ ves høj dosis til opnåelse af tilstrækkelig effekt, hvilket imidlertid resulterer i almene bivirkninger, som f.eks. kvalme, opkastninger og diarré.
20 Ved intrauterin tilførsel optræder lignende bivirkninger.
For at opnå en tilstrækkelig effekt må tilførslen af pro-staglandinopløsning derved nøje reguleres og også udstrækkes over lang tid.
25 Fra DE patentskrift nr. 2 451 161 kendes et stabilt pro-staglandin-E-gruppe-indeholdende lægemiddelpræparat, der som stabilisator inderholder mindst én thiolforbindelse og/eller vandopløselig højmolekylær forbindelse og/eller vandopløseligt salt af disoxychlorsyre og foreligger som 30 frysetørret produkt. Dette præparat er beregnet til indgivelse som vandig opløsning ved injektion, og de angivne vandopløselige forbindelsen tjener blot til at stabilisere prostaglandinen i det frysetørrede præparat og i den deraf fremstillede vandige injektionsopløsning.
Man har også indgivet prostaglandin i form af en viskos opløsning i livmoderhalsen (cirvix uteri) for at frem- 35
DK 160739 B
2 skynde cervix’ udvidelse, hvilket letter eventuelt igangsætning af forløsningen. Lignende metodik er blevet anvendt til at lette og dermed reducere risikoerne ved en afbrydelse af graviditeten til fremkaldelse af legal 5 abort. Herved har man f.eks. anvendt hydroxypropylme-thylcellulose som viskositetsforøgende middel. Hensigten har da været, at opløsningen på grund af den høje viskositet bedre skulle blive liggende på behandlingsstedet (cervix uteri) og der frigøre prostaglandin, som siden 10 kan udøve en lokal effekt.
Tilberedningen af sådanne viskøse slim er imidlertid tidkrævende. Cellulosederivater, såsom hydroxypropylmethyl-cellulose, er nemlig højmolekylære og tungtopløselige.
15 Det er endvidere vanskeligt og tidkrævende at frembringe en homogen blanding af prostaglandin- og det opløste cellulosederivat. Den lange tilberedning resulterer i en formindskelse af prostaglandinaktiviteten og risiko for bakterievækst i præparatet. For at opnå en passende be-20 handling ved hjælp af præparatet må dette anvendes inden for nogle timer. Det tilberedte slim glider desuden let på slimhindeflader, og det er derfor svært at få slimen til at blive liggende på det påtænkte behandlingsområde.
25 Det har nu overraskende vist sig, at man ifølge den foreliggende opfindelsen kan overvinde de ovenstående problemer med tidligere anvendte prostaglandin-indeholdende præparater og opnå endnu mere lagringsstabilt præparat, som er særlig anvendeligt til intravaginal og/eller in-30 travcervikal indgivelse.
Dette opnås med det prostaglandin-indeholdende præparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angiv-35 ne.
3
DK 160739 B
Præparatet er fortrinsvis beregnet til at lette igangsætning af forløsning eller til anden lægemiddelanvendelse.
Ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis 5 prostaglandiner fra gruppe E eller F eller derivater der af. To meget passende prostaglandiner udgøres af prostag-landiner-E2 (PGE^) og prostaglandiner-F2ff (PGE2«). Også andre prostaglandiner kan imidlertid indgå i præparatet.
10 Det anvendte vanduopløselige, men kvældbare tværbundne polymere eller polymeriserede carbonhydrat er enten tidligere kendt eller kan fremstilles analogt med sådanne kendte polymere. Det kan udgøres af f.eks. et polymert carbonhydrat, f.eks. stivelse, dextran, inulin eller et 15 derivat deraf, såsom hydroxypropylstivelse eller hydroxy-ethylstivelse, eller polymeriseret carbonhydrat, f.eks. dextrin, saccharose, maltose, sorbitol eller et derivat deraf. De ovenstående kvældbare polymere kan være tværbundet på forskellig måde. Dette kan være frembragt 20 blandt andet ved reaktion og/eller polymerisation med et bifunktionelt organisk stof, såsom epichlorhydrin. Sådanne tværbundne polymere er kendt fra blandt andet de svenske patentskrifter nr. 169 293, 209 018 og 358 894.
Den ifølge opfindelsen anvendte kvældbare polymer kan in-25 deholde anioniske eller kationiske grupper. Sådanne grupper kan kemisk knyttes til polymeren før eller efter tværbindingen ifølge de svenske patenskrifter nr. 204 906 og 222 291.
30 En betydningsfuld egenskab ved det ifølge opfindelsen fremstillede præparat er dets kvældningsevne i vand. Kvældningsevnen udtrykkes i ml/g og kan bestemmes ved, at man lader 1 g af præparatet i form af tørre partikler fuldstændigt opkvældes i et måleglas indeholdende over-35 skud af vand, hvorefter det sedimenterede gelvolumen aflæses. Præparatet kan have en kvældningseven på 1,5 - 100 ml/g, fortrinsvis 2-50 ml/g, f.eks. mellem 4 og 20
DK 160739 B
4 ml/g.
Ifølge opfindelsen skal prostaglandinet som nævnt ovenfor absorberes og/eller adsorberes i den hydrofile, uopløse-5 lige, men kvældbare polymer. Dette kan f.eks. ske på den måde, at den tørre eller opkvældede polymer behandles med en prostaglandinopløsning. Hvis man anvender den kvældbare polymer i tør form, er det derved fordelagtigt, at der er en vis mængde vand til stede, således at polymeren 10 kvælder op til en gel, hvorved absorptionen af prostaglandin ind i den kvældbare polymer lettes. Derefter tørres præparatet. På grund af prostaglandinets temperatur-følsomhed er frysetørring en hensingsmæssig tørringsmetode.
15
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparat kan anvendes i flere forskellige indgivningsfor-mer. Det kan således anvendes som sådant i form af hovedsageligt tørre partikler. Præparatet kan også anvendes 20 som komponent i en viskøs suspension, f.eks. opslæmmet i fysiologisk kogsaltopløsning eller suspenderet i f.eks. glycerol eller makrogol. Desuden kan præparatet indgå som aktiv komponent i andre tilberedningsformer, såsom salver eller vagitorier. De forskellige tilberedningsformer kan 25 steriliseres ved bestråling i forbindelse med tilvirkningen.
Hvis præparatet anvendes i form af tørre partikler eller som suspension, kan det passende indgives intravaginalt 30 og/eller intracervikalt ved hjælp af en injektionssprøjte forsynet med en slange.
Det omhandlede præparat har helt overraskende vist sig at have meget bedre egenskaber end tidligere kendte prostag-35 landin-indeholdende præparater. Det ifølge opfindelsen fremstillede præparat har blandt andet meget god lagringsstabilitet. Det kan således lagres i mindst et år 5
DK 160739 B
uden risiko for inaktivering eller komtamination. Desuden kan præparatet hurtigt tilberedes som suspension til f.eks. klinisk anvendelse. Den korte tilberedningstid giver en formindsket risiko for mikrobiel kontamination 5 og vækst. Suspensionens viskositet kan let reguleres ved, at man varierer mængden af suspensionsmedium. Ved anvendelse af præparatet er der ikke observeret uønskede systemiske eller lokale reaktioner.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende udførelseseksempler 1-4, og de fremstillede præparaters fordelagtige egenskaber belyses i de efterfølgende eksempler 5 og 6.
15 EKSEMPEL 1 550 g dextrin opløstes i 500 ml 2 N natriumhydroxidopløsning indeholdende 3,5 g natriumborhydrid. Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning bestående af 800 20 ml toluen og 20 g stabilisator (forhandlet under navnet "GAC PE 510" af GAF Corporation, USA). Dextrinopløsningen blev emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70 °C. Der tilsattes 50 ml epichl or hydrin, hvorpå reaktionen fik lov at forløbe i 4 timer ved 70 °C.
25 Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorefter toluenet ud skiltes. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, be handlet med 95% ethanol og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 15 timer, hvorved der blev opnået 493 g 30 af produktet.
50 injektionsflasker å 10 ml blev hver påfyldt 0,7 g af det ovenfor fremstillede produkt (partikelstørrelse 50-100 wm), 25 til destilleret sterilt vand og 50 μΐ prostag-35 landinopløsning indeholdende 1% (vægt/volumen) prostag- landin-E2 i ethanol ("Dinoprostone" , Upjohn Ltd., Crawley, Sussex, England). Injektionsflaskerne blev ryst-
DK 160739 B
6 et til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en 5 behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 6,3 ml/g. Præparatet anvendtes i forskellige former. Det anvendtes således (1) som tørre partikler, (2) som suspension i 5 ml steril fysiologisk kogsaltopløsning og (3) som suspension i 0,35 g Unguentum Macrogoli og 0,35 g 10 Macrogolum 400. Tilberedningerne blev homogeniseret før indgivningen.
EKSEMPEL 2 15 100 g sorbitol (Merck, Sorbit Griessform DAB 7) blev op løst i 80 g 50 vægt-% natriumhydroxidopløsning. Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning bestående af 150 ml toluen indeholdende 4,5 g stabilisator "GAC PE 510". Sorbitolopløsningen blev 20 emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70 °C. Der tilsattes 55 ml epichlorhydrin, hvorpå reaktionen fik lov at forløbe i 4 timer ved 70 °C. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorved toluenet udskiltes. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, 25 neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, behandlet med 95% ethanol og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 15 timer, hvorved der blev opnået 39 g af produktet.
30 10 injektionsflasker å 10 ml påfyldtes hver 0,5 g af det ovenfor fremstillede produkt (partikelstørrelse 50-100 um), 60 ni prostaglandinopløsning indeholdende 0,50 mg prostaglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injektionsflaskerne blev rystet til homo-35 genisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
DK 160739 B
7
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 10,6 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
5 EKSEMPEL 3 10 injektionsflasker å 10 ml påfyldtes hver 0,5 g dex- 6 tranbaseret produkt "Sephadex G-50" (partikelstørrelse 50-150 μΐη, Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) 10 og 60 μ1 prostaglandinopløsning indeholdende 0,50 mg pro-staglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injektionsflaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
15
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 9,4 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
20 EKSEMPEL 4 25 g hydroxyethylcellulose blev opløst i 500 ml 0,8 N natriumhydroxidopløsning indeholdende 2 g natriumborhydrid.
Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning be-25 stående af 500 ml toluen indeholdende 20 g stabilisator, "GAC PE 510".
Hydroxyethylcelluloseopløsningen blev emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70°C. Der 30 tilsattes 5 ml epichlorhydrin, hvorpå reaktionen fik lov af forløbe i 4 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorefter toluenet blev skilt fra. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, behandlet med 95% ethanol 35 og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 14 timer, hvorved der blev opnået 17 g af produktet.
DK 160739B
8 10 injektionsflasker å 10 ml påfyldtes hver 0,3 g af det ovenfor fremstillede produkt og 100 ul prostaglandin-opløsning indeholdende 0,83 mg prostaglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injek-5 tionsflaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 92 10 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
EKSEMPEL 5
Langtidsstabiliteten af præparatet fremstillet ved frem-15 gangsmåden ifølge opfindelsen blev prøvet på følgende måde.
Et antal injektionsflasker indeholdende et frysetørret præparat fremstillet ifølge eksempel 1 blev opbevaret ved 20 stuetemperatur. Hver flaske indeholdt 0,5 mg prostaglan-din-E2 (PGE2). PGE2-indholdet i disse flasker blev prøvet efter 4, 6, 8, 18 og 52 uger og fandtes at være henholdsvis 97,2, 97,8, 96,1, 95,5 og 92,5% af det oprindelige indhold.
25
Producenten (The Upjohn Company) af det prostaglandin-E2, som indgår i de ifølge eksempel 1-4 fremstillede præparater, har tidligere vist (se Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 68 No. 1, side 114-115, jan. 1979), at sta-30 biliteten af prostaglandin-E2 ved opbevaring ved stuetemperatur (25 °C) synker hastigt efter ca. 6 måneders lagring. Efter 12 måneder er der således kun ca.
65% af det oprindelige indhold af prostaglandin-E2 tilbage. Præparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen har således en meget bedre lagringsstabilitet end den rene forbindelse (PGE2).
DK 160739 B
9 EKSEMPEL 6 I 10 injektionsflasker blev indvejet 0,7 g præparat fremstillet ifølge eksempel 1 og indeholdende 0,25 mg pro-5 staglandin-E2. Præparatet blev tilsat 2,6 ml fysiologisk kogsaltopløsning, hvorved det kvældede op til en viskos suspension i løbet af 30 sekunder. Der blev opnået en let håndterbar suspension til direkte anvendelse.
10 Ti kvinder blev behandlet med en enkelt dosis af den ovenfor fremstillede suspension ved intracervikal indgivelse. Før indgivelsen af præparatet blev cervixdilata-tionen registreret ved hjælp af et Hegar-instrument. Cer-vixkonsistensen blev bedømt ifølge en enkel skala, 1 = 15 hård, 2 = temmelig blød og 3 = blød. Kvinderne blev overvåget natten over på sygehuset og instrueret om at notere mulige bivirkninger af præparatet. Næste morgen, dvs. ca.
12 timer efter indgivelsen af præparatet, bedømtes cer-vixkonsistensen.
20
Aborten udførtes ved dilatation og evakuering. Patienterne forlod sygehuset ca. 6 timer efter det kirurgiske indgreb. Patienterne blev kontrolleret efter 1 og 4 uger. Resultaterne og cervixudvidelsen angives i den følgende 25 tabel og beskrivelse.
Før behandling Efter behandling cervixdilatation 4,4 mm 9,1 mm cervixkonsistens 1,3 2,3 30
Man opnåede ved behandlingen en hurtig udvidelse af cervix, som lettede den efterfølgende abort. Der blev ikke iagttaget nogen uønskede systemiske eller lokale reaktioner under eller efter behandlingen med præparatet 35 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt prostag-5 landin-indeholdende præparat i form af hovedsageligt tørre partikler og beregnet til intravaginal og/eller intra-cervikal indgivelse som lægemiddel, kendetegnet ved, at en prostaglandinopløsning indeholdende vand sættes til hovedsageligt tørre polymerpartikler af et tvær- 10 bundet polymert eller polymeriseret carbonhydrat, som er uopløseligt i vand, men har evnen til at opkvældes i vandholdige væsker under dannelse af en gel, til absorption og/eller adsorption af prostaglandin i polymeren, og at det fremkomne produkt tørres. 15
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at carbonhydratet udgøres af stivelse, dextran, inulin, cellulose, dextrin, saccharose, maltose, sorbitol eller et derivat deraf. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som polymer anvendes et polymert eller polymeriseret carbonhydrat, som er tværbundet ved omsætning med et bifunktionelt stof, f.eks. epichlorhydrin. 25
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at tværbindingen af det polymere eller polymerisere-de carbonhydrat gennemføres ved opløsning af carbonhy-dratpolymeren i en alkalisk opløsning og blanding af op- 30 løsningen med en anden opløsning indeholdende et organisk opløsningsmiddel, hvorpå der tilsættes et bifunktionelt stof.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet 35 ved, at carbonhydratpolymeren opløses i en opløsning indeholdende natriumhydroxid, og den resulterende opløsning blandes med en anden opløsning indeholdende toluen DK 160739 B under dannelse af en emulsion, hvorpå der sættes epi-chlorhydrin til emulsionen.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at produktet tørres ved frysetørring. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7900737 | 1979-01-29 | ||
SE7900737A SE431821B (sv) | 1979-01-29 | 1979-01-29 | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK33580A DK33580A (da) | 1980-07-30 |
DK160739B true DK160739B (da) | 1991-04-15 |
DK160739C DK160739C (da) | 1991-09-30 |
Family
ID=20337129
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK033580A DK160739C (da) | 1979-01-29 | 1980-01-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse |
DK316186A DK160740C (da) | 1979-01-29 | 1986-07-03 | Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK316186A DK160740C (da) | 1979-01-29 | 1986-07-03 | Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4352790A (da) |
JP (1) | JPS55102512A (da) |
BE (1) | BE881351A (da) |
DE (1) | DE3001454A1 (da) |
DK (2) | DK160739C (da) |
FR (1) | FR2447191A1 (da) |
GB (1) | GB2041220B (da) |
NL (1) | NL190693C (da) |
NO (1) | NO153520C (da) |
SE (2) | SE431821B (da) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2047093B (en) * | 1979-03-21 | 1983-12-07 | Graham N B | Controlled release compositions |
US5079009A (en) * | 1979-03-21 | 1992-01-07 | National Research Development Corporation | Controlled release compositions including polyethylene oxide with urethane cross-linking |
IT1131833B (it) * | 1980-06-20 | 1986-06-25 | Crinos Industria Farmaco | Eccipienti per sostanze spermicide |
ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
AU546872B2 (en) * | 1982-06-16 | 1985-09-26 | Unilever Plc | Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester |
US4675182A (en) * | 1983-02-12 | 1987-06-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Complexes of prostaglandins |
DE3307816A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin-haltiges pharmazeutisches praeparat und seine herstellung |
GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
DE3428264A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-03-06 | Schering Ag | Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen |
IE59361B1 (en) * | 1986-01-24 | 1994-02-09 | Akzo Nv | Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension |
JP2590358B2 (ja) * | 1988-03-01 | 1997-03-12 | 正雄 五十嵐 | 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤 |
JPH03220201A (ja) * | 1988-11-18 | 1991-09-27 | Eisai Co Ltd | プロスタグランジン類と多糖類の結合体 |
CH678697A5 (da) * | 1989-04-03 | 1991-10-31 | Warner Lambert Co | |
EP0661052A1 (en) * | 1991-11-08 | 1995-07-05 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing prostaglandin compound for rectal or vaginal administration |
US6946442B2 (en) * | 1994-11-30 | 2005-09-20 | Asif Syed Ahmed | Method of hastening cervical ripening |
AU5794196A (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-18 | G.D. Searle & Co. | Stabilized solid dispersions of misoprostol |
AU742787B2 (en) | 1997-07-09 | 2002-01-10 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
FR2766709B1 (fr) | 1997-07-31 | 2000-04-07 | Dominique Cingotti | Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme de microgranules a base de fibres alimentaires entierement solubles destines a differentes formes galeniques |
US5891915A (en) * | 1998-05-01 | 1999-04-06 | Wysor; Michael S. | Method for enhancing female sexual response and an ointment therefor |
US6031002A (en) * | 1998-05-01 | 2000-02-29 | Michael Ebert | Method for enhancing female sexual response and a composition therefor |
US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
GR1004266B (el) * | 2001-04-30 | 2003-06-18 | Ηλιας Κ. Παπαδοπουλος | Φαρμακευτικο παρασκευασμα για την διαγνωση και θεραπεια της στυτικης δυσλειτουργιας |
US20050181030A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-08-18 | Mo Y. J. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3948254A (en) * | 1971-11-08 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3875300A (en) * | 1972-12-18 | 1975-04-01 | Ortho Pharma Corp | Composition for sustained release of a medicament and method of using same |
US3888975A (en) * | 1972-12-27 | 1975-06-10 | Alza Corp | Erodible intrauterine device |
US4036954A (en) | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
AR205997A1 (es) | 1973-11-21 | 1976-06-23 | American Cyanamid Co | Resina de poliester normalmente solida biodegradable e hidrolizable |
CH616694A5 (en) * | 1974-06-27 | 1980-04-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of crosslinked, water-insoluble, hydrophilic copolymers |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
JPS5256148A (en) * | 1975-10-16 | 1977-05-09 | Agency Of Ind Science & Technol | Process for preparing active substances having improved |
GB1554783A (en) | 1976-01-05 | 1979-10-31 | Population Res Inc | Pharmaceutical compositions for use in the permanent sterilization of female animals |
DE2709804C2 (de) * | 1976-03-12 | 1986-03-13 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
GB1551620A (en) * | 1976-12-13 | 1979-08-30 | Ici Ltd | Delivery means for biologically active agents |
-
1979
- 1979-01-29 SE SE7900737A patent/SE431821B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 SE SE7910354A patent/SE442167B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-14 GB GB8001176A patent/GB2041220B/en not_active Expired
- 1980-01-16 DE DE19803001454 patent/DE3001454A1/de active Granted
- 1980-01-16 US US06/112,563 patent/US4352790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-18 JP JP519880A patent/JPS55102512A/ja active Granted
- 1980-01-23 NL NL8000426A patent/NL190693C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-01-25 BE BE0/199113A patent/BE881351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-25 NO NO800186A patent/NO153520C/no unknown
- 1980-01-28 FR FR8001797A patent/FR2447191A1/fr active Granted
- 1980-01-28 DK DK033580A patent/DK160739C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-07-03 DK DK316186A patent/DK160740C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7910354L (sv) | 1980-07-30 |
NL190693C (nl) | 1994-07-01 |
DE3001454C2 (da) | 1990-05-10 |
US4352790A (en) | 1982-10-05 |
JPS55102512A (en) | 1980-08-05 |
NO153520C (no) | 1986-04-09 |
DK33580A (da) | 1980-07-30 |
FR2447191A1 (fr) | 1980-08-22 |
JPH0140013B2 (da) | 1989-08-24 |
DK316186A (da) | 1986-07-03 |
DE3001454A1 (de) | 1980-08-07 |
NL190693B (nl) | 1994-02-01 |
NO153520B (no) | 1985-12-30 |
SE431821B (sv) | 1984-03-05 |
NL8000426A (nl) | 1980-07-31 |
SE7900737L (sv) | 1980-07-30 |
NO800186L (no) | 1980-07-30 |
BE881351A (fr) | 1980-05-16 |
GB2041220A (en) | 1980-09-10 |
GB2041220B (en) | 1983-07-27 |
DK160740B (da) | 1991-04-15 |
SE442167B (sv) | 1985-12-09 |
DK160740C (da) | 1991-09-30 |
FR2447191B1 (da) | 1983-07-22 |
DK316186D0 (da) | 1986-07-03 |
DK160739C (da) | 1991-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK160739B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse | |
KR940011241B1 (ko) | 고점성 하이드로겔 또는 현탁액 형성용 약학적 제제의 제조방법 | |
BRPI9609534B8 (pt) | processo para preparar uma composição de gel de polissacarídeo biocompatível reticulada, e, composição de gel de polissacarídeo. | |
KR20010102088A (ko) | 질에 투여되는 연장방출 생물접착성 겔약형 | |
WO2015179997A1 (zh) | 多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺 | |
BR112012024673B1 (pt) | Composição farmacêutica anestésica termogelificante e uso da mesma para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor | |
WO1983001198A1 (en) | Method and composition for treating a patient suffering from interferon-susceptible disorder | |
JP2001526246A (ja) | 薬剤送達及び/又は癒着防止のための方法及び組成物 | |
US3935303A (en) | Base for ophthalmological medicinal preparations and on ophthalmological medicinal film | |
CN111420126A (zh) | 一种医用水凝胶、其成套原料及应用 | |
DK162510B (da) | Toerstoffer til fremstilling af stabile suspensioner indeholdende 4-hydroxy- eller 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling af toersofferne samt suspensioner fremstillet ud fra toerstofferne | |
Ulmsten et al. | A new gel for intracervical application of prostaglandin E2 | |
JP7454288B2 (ja) | 新規な獣用子宮注入剤の調製方法 | |
TW200302106A (en) | Combinations of viscoelastics for use during surgery | |
EP0386688B1 (en) | Method for preparing hydrogel preparations and xerogel preparations | |
JPH06500767A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2003534054A (ja) | シリコーン製剤の滅菌方法 | |
Harris et al. | Preparation, characterization, and stability of new prostaglandin E2 gel for local administration | |
CN112999419B (zh) | 一种凝胶及其制备方法 | |
RU2152204C1 (ru) | Ректальное средство | |
Zalivskaya et al. | Comparative characteristics of gel bases for semisolid dosage forms | |
RU2178693C2 (ru) | Противовирусное средство для наружного применения на основе гиалуроновой кислоты | |
RU2774597C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства | |
Zufarova | STUDY OF THE OSMOTIC ACTIVITY OF A SOFT ANTI-INFLAMMATORY DRUG FORM | |
CN116350572A (zh) | 可注射原位凝胶缓释递药***、载药制剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |