DE2709804C2 - Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
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Description
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u. a. in der Konstitution und in den Substituenten
des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die alicyclischen Ringe der Prostaglandine
F(PGF) bzw. E(PGE) die Konstitutionen:
bzw.
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten,
gemäß den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die or-Konfiguration, die verdickten Linien^^bedeuten,
daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ^-Konfiguration, und
die Wellenlinie zeigt an, daß die Gruppierung entweder die α- oder die ^-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die
in 8- und 12-SteIlung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt. So haben PGi-Verbindungen
eine trans-Doppelbi.idung zwischen Cu und Cu (trans-Δ13), und PG2-Verbindungen haben eine cis-Doppelbindung
zwischen C5 und Ct, und eine tr?ns-Doppelbindung zwischen C13 und Cu (cis-45, trans-413). Prostaglandin
Fia (PGF11) bzw. Prostaglandin Ei (PGEi) sind beispielsweise durch die folgenden Konstitutionen IV bzw. V
gekennzeichnet.
OH
15
20
25
30
35
40
OH
OH
45
(V) 50
OH
OH
Die Konstitutionen von PGF2« bzw. PGEj, als Mitglieder der PGj-Gruppe, entsprechen denen der Formeln IV
bzw. V mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen, in
denen bei Mitgliedern der PGpGruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13-und 14-Stellung
durch Aethylen ersetzt ist, sind als Dihydroprostaglandine, z.B. Dihydro-prostaglandin Fj, (Dihydro-PGF|„)
und Dihydro-prostaglandin-Ei (Dihydro-PGEi), bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen in die in 12-Stellung des al !cyclischen Ringes der Prostaglandine
gebundene aliphatische Gruppe eingeschaltet bzw. daraus ausgelassen, dann werden die Verbindungen
in Übereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Homo-prostaglandine
(Methylengruppe eingeschaltet) bzw. Nor-prostaglandine (Methylengruppe ausgelassen) bezeichnet, und bei
Einschaltung b?w. Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die An/.ah! durch Di-. Tri-usw. vorder
Vorsilbe »homo« bzw. »nor« angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschalten aufweisen; beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und
antilipolytischc Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blulplätlehenaggregalion und die Magensäure-
absonderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma
und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren
bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche
Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden
Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemm wirkung auf die Magensäureabsonderung und können
dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem hemmen sie die
durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im
Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGEi hemmt die Blut-ίο
plättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen
besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine
therapeutische Verwendung bei post-operativem Heus und als Abfuhrmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt.
Weiterhin können PGE- und PGF-Verbindungen als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel
im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den
Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet
werden. PGE-Verbindungen besitzen gefaßerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblutung
erhöhen, sind PGE-Verbindungen als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefaßerkrankungen
leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen
Zuständtn leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. ne>/. Produkte aufzufinden,
die die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine oder eine oder
mehrere dieser Eigenschaften in verstädtern Ausmaß oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften
aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden«
Prostaglandine im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen durch Einführung einer Doppelbindung zwiscnen den
Kohlenstoffatomen in 3- und 4-Stellung der Prostaglandine F:, und E2 und gewisser Analogen davon verbessert
oder modifiziert werden.
Somit stellt vorliegende Erfindung neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
Somit stellt vorliegende Erfindung neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
„ ~ /CH = CHx /COOR1
[worin X für eis- oder trans-Vinylen (d.h. —CH = CH—) oder Aethylen (d.h.—CH2CH2 —), 7 für
OH
C oder C = O
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Aikylgruppe mit 1 bis 12 (vorzugsweise 1 bis
4) Kohlenstoffatomen, R3 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen)
und R4 für eine Gruppierung der Formel:
/—^y
(VDI)
(worin R5 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgiuppe oder eine geradkettige oder verzweigte
Aikylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht) oder R3 und R4 zusammen eine verzweigte Alky!-
gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen sowie (1) die Doppelbindung zwischen C3 und Gt trans oder
eis bzw. trans und eis ist, wenn X cis-Vinylen bzw. Aethylen ist, und (2) die Doppelbindung zwischen Ci und Ci
trans ist, wenn X trans-Vinylen ist, und die Doppelbindung zwischen Cn und Cu trans ist] und Cyclodextrin-cla-
fiO thrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R1 ein Wasserstoffatom darstellt, nicht-toxische (z.B. Natrium-)
Salze solcher Säuren zur Verfügung.
Es versteht sich, daß in später in dieser Anmeldungsschrift erscheinenden Formeln die Cn-Cu-Doppelbindung
trans ist.
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel Vl werden bevorzugt, worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, R3 vorzugsweise für Methylen (d. h.-CH2-) oder Äthylen X (d. h.-C H2CH2-) steht, R' für eine Gruppierung der Formel VIII steht, wobei R5 vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R* vorzugsweise ein Wasserstoff- oJer Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, oder R3 und R4 zusammen vorzugsweise für eine 1,1-Dimethylpentylgruppe stehen und die in der Formel VI entweder in der cc- oder in der
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel Vl werden bevorzugt, worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, R3 vorzugsweise für Methylen (d. h.-CH2-) oder Äthylen X (d. h.-C H2CH2-) steht, R' für eine Gruppierung der Formel VIII steht, wobei R5 vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R* vorzugsweise ein Wasserstoff- oJer Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, oder R3 und R4 zusammen vorzugsweise für eine 1,1-Dimethylpentylgruppe stehen und die in der Formel VI entweder in der cc- oder in der
/3-Konfigura'ion abgebildeten Hydroxylgruppen vorzugsweise in der «-Konfiguration an das Kohlenstoffatom
gebunden sind.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel Vl in der »natürlich vorkommenden«
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen
Form, die ausäquimolaren Gemischender natürlich vorkommenden und der dazu enantiomere;! Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel Vl dargestellten Verbindungen
mindestens vier Chiralitätszentren, welche sich an den als 8, 11 und 12 bezeichneten alicyclischen RingkohlenstofTatomen
und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenstoffatom befinden. Noch ein weiteres
Chiralitatszentrum tritt auf, wenn das Symbol Z für
OH
steht, und weitere Chiralitätszentren treten gegebenenfalls in durch die Symbole R1, R-' und R4 dargestellten
Gruppen auf. Wohibekannterweise führt das Vorhandensein der Chiraiiiät zur Existenz von isomerie. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel Vl haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12
bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander
befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel VI und deren Gemische, in denen
diese Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellunggebunden sind und
die wie gezeigt in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel VI
fallend zu betrachten.
Gemäß einem Merkmal vorliegender Erfindung stellt man die Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel
VI, worin X für cis-Vinylen oder Äthylen und R! für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
COOR7
(IX)
OH OH
(worin Y für cis-Vinylen oder Äthylen und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe steht, die übrigen Symbole die -to
obenangegebene Bedeutung haben und die Doppelbindung zwischen Cj und Cj trans oder eis bzw. trans und eis
ist), nach einem Verfahren her. welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen
Formd:
< 3
CH = CHs /COOR7
50
(X) R3—R4
(worin Rs für eine 2-Tetrahydrofuranyi- oder 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens
eine Alkyigruppe substituierte 2-TetrahydropyranyIgruppe steht, R? für ein Wasserstoffatom oder eine
2-TetrahydrofuranyI- oder 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe
substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht, wobei R9 von Wasserstoff verschieden ist, wenn Z für
C=O steht, und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben sowie die Doppelbindung
zwischen C 3 und C4 trans oder eis bzw. trans und eis ist) zwecks Umwandlung der Gruppe ORS sowie, falls R9 von
einem Wasserstoffatom verschieden ist. der Gruppe OR9 in eine Hydroxylgruppe hydrolysiert, wobei man eine
PGF- oder PGE-Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält.
Es versteht sich, daß in später in dieser Anmeldungsschrift erscheinenden Formeln die Doppelbindung
zwischen Cj und C4 in der an den Cyclopentanring gebundenen Gruppierung
. /CH = CHx / «5
in der wie oben definienen Beziehung zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und X steht.
Die Gruppen OR"· und OR9 (falls R'1 von einem Wasserstoffatom verschieden ist) in Verbindungen der allgemeinen
Formel X (solche Gruppen sind vorzugsweise 2-TetrahydropyranyI) lassen sich durch milde Hydrolyse
(I) mit der wäßrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure
oder der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, zweckmäßig
in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen
Alkanols wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Äthers wie Dimethoxyäthan, Dioxan
^der Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 75°C
Vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 450C) oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen
Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol
in im Temperaturbereich von 10° bis 45°C in Hydroxylgruppen überführen. Vorteilhafterweise kann die milde
Hydrolyse mit einem Gemisch aus Salzsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder Methanol, einem Gemisch aus
Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol erfolgen.
Die Produkte der allgemeinen Formel IX können durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt
werden, und diese Arbeitsweise führt gegebenenfalls zu einer Trennung der entstandenen 15«r-Hydroxy- und
15/?-Hydroxyisomeren der allgemeinen Formel IX, wenn das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel X ein
Gemisch von Verbindungen mit der Gruppe OR1' in 15-Stellung in der a- und yö-Konfiguration darstellt.
Die Produkte der allgemeinen Formel IX lassen sich durch Dünnschichtchromatographie auf mit Silbernitrat
vorbehandeltem Silikagel unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittelmilieus, z. B. Chloroform
und Methanol, oder Chloroform und Äthanol, als Laufmittel in die trans-d3- und cis-A'-Prostaglandin-anaolgen
der allgemeinen Formel IX trennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R" und R9Je für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
und Z für xc = ο (weiter unten in der allgemeinen Formel XB abgebildet) stehen, kann man
aus Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R8 und R9 je für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäihylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydro-
OH
pyranylgruppe und Z für für c stehen, nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in9-Stellung
/ >■
einer Prostaglandin-Verbindung in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden herstellen, beispielsweise mittels
einer Chromsäurelösung (z. B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure in Wasser erhalten)
oder Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz oder Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimid-Komplex (vgl. J. Amer.
Chem. Soc.,94. 7586(1972]) bei mäßig niedriger Temperatur. Unter dem Begriff »an sich bekannte Methoden«,
wie in dieser Anmeldungsschrift angewandt, sind Methoden zu verstehen, die bisher verwendet oder in der
chemischen Literatur beschrieben wurden.
OH
Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin Z Tür c' stent unfl die übrigen Symbole die oben-
H
angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
•>5 OH
,CH = CHx /COOR7
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben), sind aus Verbindungen der allgemeinen
Formel:
OH
)R8 OR9
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben und die Doppelbindung zwischen Ci
und Ci trans ist) durch (i) Umsetzung mit einem Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyd oder-carbonat
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielweise eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
atomen, z.B. Methanol oder Äthanol, im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis -2()°C oder (ii) durch
Umsetzung mit äquimolaren Mengen einer Lilhiumverbindung Jcr allgemeinen Formel:
Rio
NLi (XII)
R"
(worin R1" und R" gleich oder verschieden sein können und je für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen). /.. B.
Lithiumdiisopropylamid, und Hexamehtylphosphoramid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
L. B. Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z. B. -700C, herstellbar.
on
Ferner werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für c steht und die übrigen '5
it Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
,COOR7
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben), nach einem weiteren Merkmal der
Erfindung aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
ΛνΛΛ
OH OH
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben und die Doppelbindung zwischen C2
und Ci trans ist) durch Umsetzung (i) mit einem Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyd oder -carbonat
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B.
Methanol oder Äthanol, im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis -200C oder (ii) mit äquimolaren
Mengen von Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel XII, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, z. B. Lithiumdiisopropylamid, und Hexamethylphosphoramid in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z.B. bei -700C.
hergestellt.
Die Verbindungen der Formel IXA lassen sich durch Dünnschichtchromatographie auf mit Silbernitrat vorbehandeltem
Silikagel unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmiitclmilieus, z.B. Chloroform
und Methanol, oder Chloroform und Äthanol, als Laufmittel in die trans-43- und cis-43-Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel IXA trennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben, kann man nach den zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in
Verbindungen der allgemeinen Formel IX beschriebenen Arbeitsweisen aus Verbindungen der allgemeinen
Formel XI herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben, können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel:
60 OH
'\v/\/\rnnDi
•»ο
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel XII, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei
man ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel:
OLi
(oder COOLi, falls R7 ein Wasserstoffatom ist) (XVH)
"V ^/ \ Di τι*
(oder OLi, falls R9 ein Wasserstoffatom ist)
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) erhält, das Lithiumesterenolat mit
Benzolselenenylbromid (d. h. C6HjSeBr) oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid
der allgemeinen Formel R12SSR12, worin R': für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine Phenylgruppe steht, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert, wobei man eine Verbindung
der allgemeinen Formel:
OH
\v/ N/ NrOOD"
(XVDT)
25
(worin Q eine Gruppe -SeQHs oder eine Gruppe -SR12, in welcher R12 die obenangegebene Bedeutung hat,
darstellt und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) erhält, die entstandene Verbindung
mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel:
Q = O
:
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) zersetzt, um die in 8-Stellung des
Q = O
Cyclopentanrings gebundene Gruppierung ι in eine trans-zl2 Gruppierung
^COOR
, wori.i R7 die obenangegebene Bedeutung hat, umzuwandeln.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XVI und den lithiierten Aminen derallgemeinen
Formel XII führt man in einem organischen Lösungsmittel dadurch aus, daß man, beispielsweise
wenn R" für eine Alkylgruppe steht, die Lösung eines Esters der allgemeinen Formel XVI in Tetrahydrofuran bei
tiefer Temperatur, z. B. bei -780C, zur Lösung eines Amins der allgemeinen Formel XII in Tetrahydrofuran
zutropft bzw., wenn R7 für ein Wasserstoffatom steht, die Lösung einer Säure der allgemeinen Formel XVI in
Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid bei O0C zur Lösung
eines Amins der allgemeinen Formel XlI in Tetrahydrofuran zutropft, wobei man zweckmäßigerweise das Moläquivalentverhältnis
der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI zu XII im Reaktionsgemisch so einstellt,
daß man ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel XVII erhält. Im Fall, daß man einen Prostaglandin-Ester
als Reaktionspartner einsetzt, rührt man das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Zugabe der Prostaglandin-Lösung
zur Aminlösung ungefähr 30 Minuten bei derselben Temperatur, wobei man eine Lösung des
Lithiumesterenolats der allgemeinen Formel XVII erhält. Im Fall, daß man eine Prostaglandin-Säure als Reaktionspartner
(R7 steht für ein Wasserstoffatom) einsetzt, rührt man das Reaktionsgemisch ungefähr 30 Minuten
bei Raumtemperatur, wobei man eine Lösung des Lithiumesterenolats der allgemeinen Formel XVII erhält.
Die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel XVlI und Benzolselenenylbromid.
Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran,
Hexamethylphosphoramid, Diäthyläther. η-Hexan oder Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren
davon, wobei man als Lösungsmittelmilieu Tetrahydrofuran bevorzugt, bei tiefer Temperatur, z. B. -78°C, wenn
R" in Formel XVII für eine Alkylgruppe steht, bzw. bei O0C, wenn R7 in Formel XVlI für ein Wasserstoffatom
steht Somit wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung mit einer Lösung von Benzolselenenyibromid,
Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran versetzt,
wobei die Temperatur der beiden Lösungen -78°C bzw. 00C beträgt, je nachdem, ob der Reaktionspartner ein
Ester bzw. eine Säure der Formel XVU ist. Danach rührt man das Reaktionsgemisch (wenn R7 in Formel XVII
für eine Alkylgruppe steht) bei -78°C (a) eine Stunde, wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung ist,
oder (b) 30 Minuten, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid ist, und anschließend 30 Minuten bei Normaltemperatur,
z. B. 15°C, bzw. (wenn R7 in Formel XVII für ein Wasserstofiatom steht) 1 Stunde und 30 Minuten
bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von beispielsweise einer kleinen Menge gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung
zur Lösung des entstandenen Prostaglandinzwischenprodukts zwecks dessen Hydrolyse extrahiert
man das Produkt der Formel XVIII mit Äthylacetat.
Gewünschtenfalls kann man die intermediären Ester der allgemeinen Formel XVIII, worin R7 für eine Alkylgruppe
steht, durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in entsprechende Säuren der allgemeinen Formel
XVTII, d. h. R7 steht für ein Wasserstofiatom, umwandeln. Die Hydrolyse der Ester unter alkalischen Bedingungen
kann mit der wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium, -hydroxyds oder -carbonate in
Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, durchgeführt werden.
Ist das Produkt der Formel XVIII eine Verbindung, worin Q für —Se0 steht, wobei 0 den Phenylrest dar?!-!lt,
behandelt man das Produkt dann mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Äthylacetat
und Tetrahydrofuran oder Methanol bei einer Temperatur von 300C oder darunter, bzw. mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat in Gegenwart eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, und Wasser bei
einer Temperatur unterhalb 20=C, vorzugsweise für etwa 24 Slunden, um eine Verbindung der Formel XIX,
worin O = Q— für —Se(O)0 steht, zu bilden, und einstündiges Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur
von 25° bis 30°C führt zur Zersetzung der Verbindung zu einem trans-^-Prostaglandin-Analog der allgemeinen
Formel XI, welches nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und
gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden kann.
Ist das Produkt der Formel XVIII eine Verbindung, worin Q für eine Gruppe -SR12 steht, wobei R12 die obenangegebene
Bedeutung hat, behandelt man das Produkt mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat in der
gleichen Weise wie oben für ein Produkt der Formel XVIII, worin Q für Benzolselenenyl steht, beschrieben,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX erhält, worin Q für eine Gruppe -SR12 steht, wobei
R12 die obenangegebene Bedeutung hat, und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.
1st die Verbindung der Formel XIX derart, daß Q für eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, d. h. eine Gruppe -SR12' (worin R12' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht), löst man
die Verbindung in Toluol und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat,
für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von 100° bis 120°C, um die Verbindung
z\i einem tr3ns-42-Prostag!änd!n-Ana!og der allgemeinen Forme! XI zu zersetzen. Ist die Verbindung der
allgemeinen Formel XIX derart, daß Q für die Phenylthiogruppe steht, löst man die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff
und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, für eine
Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 50°C, um die Verbindung zu einem
trans-Zl2-Prostaglandin-Analog der allgemeinen Formel XI zu zersetzen.
Die oben beschriebenen Methoden zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel IX
lassen sich durch die unten in Tafel A, worine R9' für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe oder
eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht
und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge
darstellen.
Tafel A OH
Fortsetzung
20
25
30
35
■40
45
50
55
60
OH
trans
AvAA,
OH
CH = CHx /COOR7
λ /CH = CHx /COOR7
-' \ γ / \X
-' \ γ / \X
R3—R4 H
axe)
OH
trans
COOR7
OH
~ /CH=CHx /COOR7
R3—
Die Ausgangsstoffe derallgemeinen Formel XVI, worin R9 für eine 2-Tetrahydrofuranyl-oder 1-Äthoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyrariylgruppe
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, lassen sich nach dem aus den
JP-OS 47-42 675. 48-54 068. 48-64 073, 49-5 969, 49-1 02 648, 52-25 745 und 53-40 742 beschriebenen Verfahren
herstellen:
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel XI, bei denen R9 für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe
substituierte 2-Tetrahydrofuranyl-, 1-Äthoxyäthyl- oder 2-TetrahydropyranyIgruppe steht, die Reste R3
und R4 zusammen eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen und die restlichen
Symbole die angegebene Bedeutung besitzen, sind aus den JP-OS 54-32774 und 54-18242 bekannt.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel IXA
aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXIV nach der unten in Tafel B, worin die verschiedenen Symbole
die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge hergestellt.
Tafel B
OR
COOR7
(LXVI)
(XIII)
OR'
/v /CH = CHv /COOR7
'' \γ/ ν/
R3—R4
(LXVII)
= CHv /COOR7
(IXA)
Die Reaktionsfolge LXIV —> LXVI (über LXV) ist wie zuvor für die Reaktionsfolge XX —>
XXIVA oder XXIVB (über XXL und XXIII) in der JP-OS 52-25 745 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXVIl können aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXVI auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI in solche der allgemeinen Formel
XA genannte Weise hergestellt und auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel X in solche der allgemeinen Formel IX genannte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel IXA
überführt werden.
Ebenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formjl IXAaus Verbindungen der allgemeinen Formel
LXVI über Verbindungen der allgemeinen Formel XIII herstellen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXVI in solche der allgemeinen Forme! XIII
kann auf die zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in solche der allgemeinen
Formel IX genannte Weise erfolgen.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel IXA
auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIII nach der unten in Tafel C, worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge hergestellt.
Tafel C
OH
λνΛΑ
COOR7
R3— R*
COOR7
Die Umwandlunc von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII in solche der allgemeinen Formel LXVIIl
kannaufdie zuvor fur die Überführung von Verbindungen derallgemeinenFormel XXV in solche der allgemeinen
Formel XXVI genannte Weise erfolgen.
Die Reaktionsfolge LXVIII —»IXA (über LXIX) kann wie zuvor für die Reaktionsfolge XI—>
IXA (über XA) in Tafel Λ beschrieben stattfinden.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI.
worin X für Äthylen oder trans-Vinylen und R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die Doppelbindungen zwischen Cj und C4 sowie Cu und Ch
trans sind und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen derallgemeinen
Formel:
COOR7
(LXX)
(worin W für Äthylen oder trans-Vinylen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben), nach der unten in Tafel D, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben,
schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge aus Verbindungen derallgemeinen Formel IXA, worin die ver-■15
schiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, hergestellt.
Tafel D
OH
CH =
R3— R*
(IXA)
s ,
COOR7
OR1
/\wW
RJ—R4
(LXXI)
CH = CH
COOR7
COOR7
(LXXA)
12
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IXA in solche der allgemeinen Formel LXIX
kann auf die zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII in solche der allgemeinen
Formel LXVIII genannte Weise erfolgen.
Die Photoisomirisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXIX zu solchen der allgemeinen Formel
LXXI kann durch Bestrahlung (i), falls Yfürcis-Vinylensteht, mit diffusem Laborlicht in Tetrachlorkohlenstoff
in Gegenwart von Jod bei Raumtemperatur [vgl. J. Amer. Chem. Soc. 75, 3430 (1953)) oder (ii), ialls Y für
Äthylen steht, mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z. B. ','nem Benzol/Methanolgemisch, in Gegenwart von Diphenylsulfid oder Diphenyldisulfid bei Raumtemperatur
durchgeführt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXXI in solche der allgemeinen Formel LXXA
kann auf die zuvor für die Überführung vor- Verbindungen der allgemeinen Formel X in solche der allgemeinen
Formel IX genannte Weise erfolgen.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel VI, worin Z für
OH
c'
und R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
OH
CH = CHx /COOR7
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben und (1) die Doppelbindung zwischen
Cj und Cj trans oder eis bzw. trans und eis ist, wenn X cis-Vinylen bzw. Äthylen ist, und (2) die Doppelbindung
zwischen Ci und Ci trans ist, wenn X trans-Vinylen ist, und die Doppelbindung zwischen Cn und Cu trans ist),
welches dadurch gekennzeichnet ist daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
OR8
-CH = CHx XOOR'
(LXIXA)
worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, die Doppelbindung zwischen C3 und
Ο der oben mit Bezug auf Verbindungen der allgemeinen Formel VIA gegebenen Definition entspricht und die
Doppelbindung zwischen C13 und Cu trans ist, hydrolysiert.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXIXA in solche der Formel VIA kann wie
zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XA in solche der allgemeinen Formel
IXA beschrieben stattfinden.
Es versteht sich, daß die unten in Formeln VIB und XIVA abgebildete Doppelbindung in der an den Cyclopentanring
gebundenen Gruppierung
55 ^ /CH = CH-
der oben mit Bezug auf Verbindungen der allgemeinen Formel VIA gegebenen Definition entspricht und die
Doppelbindung zwischen C13 und Cu trans ist.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel
VI, worin R1 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die
übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, durch Veresterung der entsprechenden Säuren der
allgemeinen Formel VI, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden her, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) entsprechenden
Diazoalkanen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyiäther, bei einer Temperatur von
-10° bis 25°C und vorzugsweise 00C, (ii) entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
als Kondensationsmittel oder (iii) entsprechenden Alkoholen nach Bildung eines gemischten Anhydrids
durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids odei Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenids
(vgl. GB-PS 13 62 956 und 13 64 125 oder Anmelderin).
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Forme! VI, worin R1 für ein Wasserstoffatom
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in
nicht-toxische Salze überführen.
Unter dem Begriff »nicht-toxische Salze«, wie in dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren
Kationen L.ei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus
sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel
VI nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die
Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze
und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze
mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz
eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom
ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der allgemeinen Formel VI, worin R1 für ein Wasserstoffatoni
steht, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel VI mil
der entsprechenden Base. z. B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder
einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyphilisierung der
Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser
Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-Clathraten der Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel VI kann
man das Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und
die Lösung mit dem Prostaglandin-Analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen.
Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-Clathratprodukt durch
Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch
Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis
organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung des
Cyclodextrin-Clathrate 70°C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-Clathrate kann man a-,ß-
oder y-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-Clathrate dient
dazu, die Stabilität der Prostaglandin-Analogen zu erhöhen.
Die Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel Vl sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R1 in
Formel VI für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine
typischen wertvollem pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine stimulierende Wirkung
auf die Uteruskontraktion, eine abtreibende und luteolytische Wirkung sowie eine Anti-Implantationswirkung,
und sind zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw.
schwangeren Frauen, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums, der
Schwangerschaftsverhütung und zur Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen
wertvoll. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei subkutaner Verabreichung am
3., 4. und 5. Tag der Trächtigkeit mit 16-(3-Trifiuormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans- und -cis-d3-PGF2o-methylester,
lo-P-ChlorphenoxyJ-njS.lVO-tetranor-trans- und -cis-^-PGF^-methylester, 16-Phenoxy-RlSJ^O-tetranor-trans-
und -cis-zP-PGFja-methylester, 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-4'-PGFie-methylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-d3-PGF2«,-methylester, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-43-PGF2a-methylester,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans-43-PGF2iI-methylester,
lo-H-ChlorphenoxyJ-njS.^^O-tetranor-trans- und -cis-zl3-PGF2a-methylester,
xy-16-phenoxy-17,18,19,20-tretanorprosta-trans-3, trans-5, trans-13-trienoat, Meth
xy-16-phenoxy-17,18,19,20-tretanorprosta-trans-3, trans-5, trans-13-trienoat, Meth
O-chlorphenoxyl-n^e^^O-tetranorprosta-transO, trans-5, trans-13-trienoat bzw. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans-
und -CiS-ZS3PGF1„-methylester in einer täglichen Dosis von 50, 5, 5, 10, 5,10, 5, 10, 20, 20 bzw.
100 μ-g/kg Körpergewicht des Tieres an der trächtigen weiblichen Ratte eine Hemmung der Implantation; (ii)
bei intraperitonealer Verabreichung am 17. Tag der Trächtigkeit mit 16-(3-Trif!uormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-
und -cis-d3-PGF2,,-meihylester, 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans- und -cis-d3-PGF2a-methylester
bzw. lo-Phenoxy-njSJ^O-tetranor-trans- und -cis-43-PGF2e-methylester in einer tägliehen
Dosis von 10,0, 2,0 bzw. 1,0 μΒ/kg Körpergewicht des Tieres an der trächtigen weiblichen Ratte eine
Abtreibungswirkung; (iii) bei Prüfungen auf eine luteolytische Wirkung [Man hysterektomiert die Ratte am 5.
Tage der Trächtigkeit (Tag des O-Spermanachweises), verabreicht die Testverbindung subkutan, beginnend am
2. Tag nach der Hysterektomie, beobachtet die Lutealperiode mittels Vaginalabstrichtests und verabreicht die
Verbindung jeden Tag, bis der erste Geschlechtszyklus beginnt. Die Verbindung wird als wirksam angesehen,
wenn der erste Geschlechtszyklus innerhalb 5 Tagen beginnt.] eine luteolytische Wirkung von 66,7%, 60,0% bzw.
85,7% mit 16-(3-TrifIuormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans- und -cis-zJ3-PGF2(I-methylester, 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-
und -cis-43-PGF2l,-methylester bzw. lö-Phenoxy-n.lS.llJ^O-tetranor-trans-
und -cis-43-PGF2„-methylester in einer täglichen Dosis von 0,5,0,2 bzw. 0,2 ag/kg Körpergewicht des
Tieres sowie (iv) an der trächtigen weiblichen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit
mit 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans- und -cis-zl3-PGF2(I-methylester, 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-
und -ci3-43-PGF:a-methyIester, lö-Phenoxy-nje^^O-tetranor-trans-
und -cis-4;'-PGF2i-methylester, 16-(4-Chiorphenoxy)-I7,18,19,20-tetranor-trans- und -cis-zJ3-PGF2«-melhyiester,
16,16-Dimethyl-trans- und -cis-A3-PGEi-methylester, Methyl^^llaJSc-trihydroxy-lo-phenoxynje^^O-tetranor-prosta-trans-S,
trans-5, trans-13-trienoat bzw. Methyl-9a,lla,15a:-trinydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-trans-3,
trans-5, trans-13-trienoat in einer Dosis von 2, 2, 1—2, 2—5, 0,2
2 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht rfes Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-Analogen
der vo> liegenden Erfindung. Dabei stehen »IR«, »NMR« bzw. »DSC« fur »Infrarotabsorptionsspektrum«,
»Kernmagnetisches Resonanzspektrum« bzw. »Dünnschichtchromatographie«. Bei Angabe von LösungsmitteWerhältnisscn
in chromatographischen Trennungen sind di-'s Volumenverhältnisse.
Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-l6-(3-trifluormethylphenoxy)-
17,18,19,20-tetranorprosta-irans- und -cis-3, cis-5, trans- 13-trienoat
[bzw. 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,l8.19,20-tetranor-trans-
und -cis-zl'-PGFia-methylester]
Man versetzt die Lösung von 160 mg Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-i7,18,
^^O-tetranorprosta-trans^, cis-5, trans-13-trienoat in 4 ml Methanol mit 250 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat
und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in wäßriger Ammoniumchloridlösung
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchrcmatographie über Süikage! unter Verwendung von Benzol/Aihylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei
man ! 10 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufr .ittel Äthylacetat): Rf= 0,16;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 1740, 1600, 1490, 1450, 1340 und 800 cm"1;
NMR (CDCb-Lösung): δ\ 7,50-7,00 (4H, m), 6,15-5,30 (6H, m), 4,65-4,40 (IH, m), 4,27-3,80 (4H, m). 3,66
und 3,67 (3H, beide s) sowie 3,19 und 3,11 (2H, beide d).
Methyl-9o,lla,15o-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18.19,70-tetranorprosta-trans-
und -cis-3, cis-5, trans-13-trienoat
[bzw. ).6-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-
und -cis-43-PGF2(,-methylester
Man versetzt die Lösung von 100 mg Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprusta-trans-2,
cis-5, trans-13-trienoat in 2 ml Methanol mit 79 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und rührt 2
Stunden bei 00C. Das Reaktionsgemisch wird dann in wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit
Äthyiacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Athylacetat (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 75 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofure-'Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0.21;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2950, 1740, V 580. 1480, 1435 und 980 cm1;
NMR (CDCb-Lösung): δ; 7,4-6.7 (4H, m), u,/-5,2 (6H, m), 4,6-4,3 V1H, m), 4,3-4,05 (IH, m), 4,05-3,77
(3H, m). 3,66 und 3,67 (3H, beide s) sowie 3,11 und 3,19 (2H, beide d);
Ultraviolettabsorption (Äthanollösung): kmax = 230 μηι.
Bezugsbeispiel 1.1
Methyl-9a-acetoxy-lla.-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-cis-5,
trans-13-dienoat
Man gibt 500 mg Magnesium und eine geringe Menge Jod zu 20 ml Diäthyläther. Das Gemisch wird zum
Rückfluß erwärmt, tropfenweise mit 2,03 ml l-Brom-2-phenyläthan versetzt und eine Stunde unter Rückfluß
gerührt.
Man versetzt die Lösung von 2,08 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3/?-(2-formyl-transvinyl)-4<r-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß JP-OS 50-137 961 bzw. BE-PS 8 27 803 hergestellt) in 40 ml Diäthyläther tropfenweise bei 00C mit 17 ml der oben erhaltenen ätherischen Lösung und rührt eine
Stunde bei 00C. Man gießt das Reaktionsgemisch in wäßrige Ammoniumchloridlösung, exrtrahiert mit Äthylacetat,
wäscht mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Sliikagel unter Verwendung
von Benzol/Äthylacetat (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 770 mg der Titelverbindung, 840 mg ihres
15/?-Hydroxyepimeren sowie 570 mg von deren Gemisch erhält. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische
Kennwerte:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,38 (15/3-Hydroxyepimer, Rf= 0,48);
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1740, 1610, 1490, 1250, 980 und 760 cm-'; NMR (CDCb-Lösung): <5:7,35 (5H, s breit), 5,85-5,00 (5H, m), 4,85-4,55 (IH, m), 3,70 (3H, s) und 2,08 (3H, s).
Bezugsbeispiel 1.2
Methyl-9a-acetoxy-lla,15ir-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-phenyllS.l^O-trinorprosta-cisö,
trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 1,25 g gemäß Bezugsbeispiel 1.1 hergestelltem Methyl^a-acetoxy-l lar-(2-tetrahydropyranyloxyO-lSa-hydroxy-n-phenyl-lS.^^O-trinorprosta-cis-S.trans-D-dienoat
in 20 ml Methylenchlorid mit 0,52 ml 2,3-Dihydropyran und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure. Das Gemisch wird 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Man
ίο verdünnt mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Äthylacetat (9:1) als Eluiermittel, wobei man 1,37 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthviacetat = 2 :1): Rf = 0,73;
DSC (Laufmittel Benzol/Äthviacetat = 2 :1): Rf = 0,73;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1500, 1250, 1030, 980 und 760 cm-';
NMR (CDCb-Lösung): δ: 7,32 (5H, s breit). 5.85-5,00 (5H, m),4,95-4,55 (2H, m), 3,68 (3H,s) und2,07 (3H, s).
Methyl^a.lla.lSa-trihydroxy-lo-iS-trifluormethylphenoxyJ-njS.^^O-tetranorprosta-trans-
und -cis-S.cis-S.trans-D-trienoat [bzw. l6-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-
und -cis-43-PGF2c-methylester]
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 37,7 mg Diisopropylamin in 1 ml Tetrahydrofuran bei —200C
tropfenweise mit 0.27 ml 1.4m-n-Butyliithiumlösung in n-Hesan und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur,
wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man versetzt die Lithiumdiisopropylamidlösung bei —700C
mit der Lösung von 73,2 g mg Hexamethylphosphorarnid in 1 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei
derselben Temperatur. Die so erhaltene Lösung wird bei -700C tropfenweise mit der Lösung von 40 mg Methyl-9a,lltt,15a-trihydroxy-16-(3-trinuormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetrano^rosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt, 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt und dann bei vermindertem
Druck eingeengt. Den Rückstand verdünnt man mit 100 rol Diäthyläther, wäscht mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei
man 32 mg der Titel verbindung mit denselben physikalischen Kennwerten wie das Produkt aus Beispiel 1 erhält.
35
Methyl^a.llor.lSa-trihydroxy-lo-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-
und -cisO.cis-S.trans-n-trienoat
[bzw. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans
[bzw. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans
und -cis-zP-PGFj.-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-16-(3-
chlorphenoxvO-n.lS.^^O-tetranorprosta-trans-^.cis-S.trans-lS-trienoats durch 165 mg in 3 ml Methanol gelöstes
Methyl-9e.l lar.lSa-trihydroxy-lo-phenoxy-njS.^^O-tetranorprosta-trans^.cis-S.trans-D-trienoat
sowie unter Verwendung von 142 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 141 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Äthylacetat): Rf= 0,28;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2950. 1730, 1600. 1590, 1490 und 980 cm-';
so NMR (CDCl?- + D2O-Lösung): ό; 7,4-6,7 (5H,m).6,7-5,2 (6H,m),4,7-4,3 (1H, m),4,3-3,76(4H,m),3,67 und 3.66 (3H, beide s) sowie 3,3-2,9 (5H, m); Ultraviolettabsorption (Äthanollösung): Amat[cmJ; 205(17550], 223127 180], 234(23 640], 271(1 896] und 277[1 543] ΓΠμ.
so NMR (CDCl?- + D2O-Lösung): ό; 7,4-6,7 (5H,m).6,7-5,2 (6H,m),4,7-4,3 (1H, m),4,3-3,76(4H,m),3,67 und 3.66 (3H, beide s) sowie 3,3-2,9 (5H, m); Ultraviolettabsorption (Äthanollösung): Amat[cmJ; 205(17550], 223127 180], 234(23 640], 271(1 896] und 277[1 543] ΓΠμ.
55
Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(4-chIorphenoxy)-
17,18,19,20-tetranorprosta-trans- und -cisO.cis-S.lrans-13-trienoat
[bzw. 16-(4-Chlorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-trans-
und -cis.4='-PGF}e-methylester]
Verfahrt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,l lo,15a-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxyi-n.lS.^^O-tetranorprosta-trans-^.cis-S^rans-O-trienoats
durch 32 mg in 2 ml Methanol gelöstes Methyl-ga.lla.lSa-trihydroxy-lö^-chlorphenoxyl-n.lS.^^O-tetranorprosta-trans^.cis-S.trans-ntrienoat
sowie unter Verwendung von 30 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 23 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Chlorororm/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf= 0,22;
NMR (CDCh-Lösung): <5; 7.40-7,05 (2H, m), 6.95-6,65 (2H, m). 6,63-5,10 (6H, m), 4,64-4,28 (IH, m),
4.25-4.02 (IH, m), 4,02-3.77 (3H, m). 3.67 und 3,66 (3H, beide s) sowie 3.19 und 3,11 (2H, beide d).
Methyl-9a,l 1 a,15a-trihydroxy-16-(3-chIorphenoxy)-
17,18,^^O-tetranorprosta-transO, cis-5,trans-13-trienoat
[bzw. 16-(3-ChIOrPhCnOXy)-17,18,19,20-tetranor-trans-43-PGF2.-methylester]
und Methyl-9<z, 11 a, 1 Sa-trihydroxy- 16-(3-chlorphenoxy)-
trienoat [bzw. 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-43-PGF2a-methylester]
Man trennt 110 mg gemäß Beispiel 2 hergestelltes Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-
und -cis^cis-S.trans-D-trienoat durch Dünnschichtchromatographie auf mit
Silbernitrat vorbehandeltem Silikagel, wobei man zweimal mit Chloroform/Methanol (das erste Mal im Verhältnis
10:1, das zweite Mal im Verhältnis 5:1) als Laufmittel entwickelt; dies ergibt 13 mg der trans-43-Verbindung,
13 mg der cis-4:'-Verbindung sowie 35 mg Ausgangsmaterial. Die Produkte besitzen folgende physikaiische
Kennwerte:
1) 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-te tranor-trans-43-PG F2<I-methyl ester
DSC (Laufmittel Chloroform/Methanol = 5:1 unter Verwendung einer mit AgNO3 vorbehandelten Silikagelplatte,
zweimal entwickelt): Rf= 0,51;
NMR (CDCi3-LoSUHg): δ; 7,25-6,68 (4K, rn), 6,68-5,20 (6H, m), 4,60-4.30 (IH, m), 4,25-4.00 (IH. m).
4,00-3,75 (3H, m): 3,654 (3H, s) und 3,11 (2H, d);
Ultraviolettabsorption (Äthanollösung: ÄmaAemax];
205[12640O], 226[94 00O], 268[5 730], 274(6990], 282[606O] m*.
2) 16-(3-ChIorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-43-PGF2o-methylester
DSC (Laufmittel Chloroform/Methanol = 5:1 unter Verwendung einer mit AgNO3 vorbehandelten SiIikagelplatte,
zweimal entwickelt): Rf= 0,43;
NMR (CDCh-Lösung): <5; 7,25-6,68 (411, m), 6,68-5,20 (6H, m), 4,60-4,30 (IH, m), 4,30-3,75 (4H, m),
3,663 (3H, s) und 3,19 (2H, d);
Ultraviolettabsorption (Äthanollösung): Amat[emav]; 205[45480], 227[35 800], 269[2 230], 275[2 830] und
282[2622]ma.
Methyl-9 ο,ΙΙα,15a-trihydroxy-l 6-phenoxy-
n.lS.^JO-tetranorprosta-trans^cis-S^rans-D-trienoat
[bzw. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans-43-PGF2„-methylester]
und Methyl^aJlaJSa-trihydroxy-lo-phenoxy-
[bzw. 16-Phenoxy-17r18,19,20-tetranor-cis-zl3-PGF2«-methylester]
Man trennt 28 mg gemäß Beispiel 4 hergestelltes Methyl^a.llaJSa-trihydroxy-lo-phenoxy-n,18,19,20-tetranorprosta-trans-
und -cis^cis-S^rans-B-trienoat durch Dünnschichtchromatographie auf mit Silbernitrat
vorbehandeltem Silikagel, wobei man dreimal mit Chloroform/Äthanol (5:1) als Laufmittel entwickelt; dies
ergibt 3 mg der trans-43-Verbindung, 2 mg der cis-43-Verbindung sowie 13 mg Ausgangsmaterial. Die Produkte
besitzen folgende physikalische Kennwerte: 45 Jj
1) 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans-43-PGF2«-methylester
DSC (Laufmittel Chloroform/Äthanol = 5 : i unter Verwendung einer mit AgNO3 vorbehandelten Silika·
gelplatte, zweimal entwickelt): Rf= 0,31;
NMR (CDCIrLösung): d; 7,500-7,045 (5H, m), 6,433 (IH, dd), 5,986 (IH. t), 5,909-5,227 (4H, m), 4,500
(IH1 m), 4,318-3,636 (4H, m), 3,977 (2H, d), 3,659 (3H, s), 3,i00 (2H. d), 2,886 (IH, m), 2,500-2,045 (4H,
m:und 1,818-1,363 (2H, m).
2) ^-Phenoxy-njSJ^O-tetranor-cis-.^-PGF^-methylester
DSC (Laufmittel Chloroform/Äthanol = 5:1 unter Verwendung einer mit AgNO3 vorbehandelten SiIikagelplatte,
zweimal entwickelt): Rf= 0,26:
NMR (CDCb-Lösung): <5; 7,500-7,045 (5H, m), 6,431 (IH, t), 6,168 (IH, t), 5,909-5,227 (4H, m), 4,500
(IH, m), 4,318-3,636 (4H, m), 3,977 (2H, d), 3,650 (3H, s), 3,190 (2H, d), 2,886 (IH, m), 2,500-2,045
(4H, m) und 1,818-1,363 (2H, m).
Bezugsbeispiel 2.1
9al la,15a-Tris-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-diensäure
Verfahrt man wie in Be/ugsbeispiel 1.2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl^a-acetoxy-l la-(2-tetrahydropyranyloxyi-lSa-hydroxy-n-phenyl-lS.l^O-irinorprosta-cis-S.trans-n-dienoats
durch gemäß GB-PS 14 16410 hergestellte 9a,l la.lSa-Trihydroxyprosta-trans^.trans-n-diensäure, so erhält man die Titelverbindung
mil folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC n.aufmittel Methvlenchlorid/Methanol = 20:1): Rf= 0,21;
DSC n.aufmittel Methvlenchlorid/Methanol = 20:1): Rf= 0,21;
;· IR (flüssiger Film): ν; 2940, 2860, 1720, 1695, 1655, 1200, 1130, 1075, 1020, 980, 870 und 810 cm-'·
■ NMR (CDCb-Lösung): δ; 8,83 (IH, s breit), 7,06 (IH, dt), 5,79 (IH, d). 5,68-5,20 (2H, m), 4,92-4,53 (3H m)
ii und 4,38-3,20 (9H, m).
v; 5 Bezugsbeispiel 2.2
I" 9e,l 1 e,15af-Tris-(2-tetrahydropyranylosy)-prosta-trans-
K und -cis^trans-li-diensäure
M Ό Verfahrt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla,15«r-trihydroxy-16-(3-tri-
Il fluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoats durch 872 mg gemäß Bezugs-
0 beispiel 2.1 hergestellte 9a,lla,15a-Tris-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-diensäure, so erhält
üi man 275 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
B DSC (Laufmittel Methyienchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,21;
% ί5 IR (flüssiger Fiim): v; 2940, 2860, 1735, 1710, 1200, 1135, 1075, 1025, 980, 870 und 815 cm-';
Cl NMR (CDCb-Lösung): <5; 7,10 (IH, s breit), 5,83-5,14 (4H, m), 4,90-4,49 (3H, m), 4,90-3,26 (9H, m) und
β 3,20-2,92 (2H, m).
Bezugsbeispiel 2.3
fe; 9flΓ,llα,15α-Trihydroxyprosta-tΓans- und -cis-3,trans-13-diensäure
ψ. [bzw. trans- und -cis-zP-PGFi J
6 Man rührt die Lösung von 322 mg gemäß Bezugsbeispiel 2.2 hergestellter 9a,l 1 ar,15<r-Tris-(2-tetrahydropyra-
S: 25 nyloxy)-prosta-trans- und -cisO.trans-B-diensäure in einem Gemisch aus 0,5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml
j? 65%iger wäßriger Essigsäure zwei Stunden bei 45°C, verdünnt das Reaktiohjgemisch mit Äthylacetat, wäscht
/}: mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
Sj reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthyl-
ΐ\ acetat (1:2) als Eluiermittel, wobei man 96 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
M 30 erhält:
■'; DSC (Laufmittel Äthylacetat/Ameisensäure = 400:5): Rf= 0,18;
;/: IR (flüssiger Film): v; 3320, 2940, 2860, 1710, 1460, 1405, 1210, 1120, 1030 und 970 cm"1;
S NMR (CDCl3- + Acetor.-do-Lösung): <5; 5,84-5,23 (4H, m), 4,65 (4H, s breit), 4,32-3,70 (3H, m) und 3,25-2,88
S (2H, m).
?. Beispiel 8.1
Methyl-9ar-hydroxy-l 1 a,15<r-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-ixans-
und -cis-3,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxyJ-njS^^O-tetranorprosta-trans^.cis-S.trans-O-trienoats
durch 470 mg gemäß der deutschen Patentanmeldung Nr. P 2700021.1 der Anmelderin hergestellte 9a-Hydroxy-l la,15ir-bis-(2-tetrahydro-,
pyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure, so erhält man 9a-Hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetra-
)/; -»5 hydropyranyloxy)-16,16-dimetbylprosta-trans- und -cis-S.trans-O-diensäure. Die Lösung der erhaltenen 9a-
0J Hydroxy-lla,15«-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans- und -cis-3,trans-13-diensäure in
ζ einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther wird bei 00C mit frischbereiteter ätherischer Diazomethan-
lösung versetzt, bis das Reaktionsgemisch schwachgelb wird. Dieses engt man bei vermindertem Druck und
niedriger Temperatur ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Ver-50
wendung von Benzol/Äthylacetat (4:1) als Eluiermittel, wobei man 175 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1): Rf = 0,39;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1740, 1440, 1020 und 980 cm"1;
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1): Rf = 0,39;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1740, 1440, 1020 und 980 cm"1;
; NMR (CDCb-Lösung): ö; 5,60-5,20 (4H, m), 4,70-4,43 (2H, m), 3,61 und 3,60 (3H, beide s) sowie 3,16-2,85
55 (2H, m).
Methyl^-oxo-llaJSa-bis^-tetrahydropyranyloxyJ-lo.lo-dimethylprosta-trans-60
und -cis^tfans-B-dienoät
Man gibt 0,272 ml Dimethylsulfid bei -200C zu einer Suspension von 208 mg N-Chlorsuccinimid in 6,5 ml
Toluol und rührt das Gemisch 1,5 Stunden bei-2O0C. Man versetzt mit der Lösung von 175 mg gemäß Beispiel
8.1 hergestelltem Methyl-9a-hydroxy-l la,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans- und
6? -cisO.trans-n-dienoat in 4 ml Toluol und rührt zwei Stunden bei -20°C. Die so erhaltene Lösung wird unter
Rühren mit der Lösung von 0,39 ml Triäthyiamin in 1 ml n-Pentan versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur
weitergerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rück-
18
stand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (9:1) als Eluiermittel,
wobei man 130 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1): Rf = 0,65;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1710, 1440, 1040 und 980 cm"1;
NMR (CCU-Lösung): <5; 5,80-5,35 (4H, m), 4,88-4,45 (2H, m) und 3,63 (3H, s).
Methyl-9-oxo-l 1 a,15a-dihydroxy-!6,16-dirnethylprosta-trans
und -cis-3,trans-13-dienoat
(bzw. 16,16-Dimethyl-trans und -cis-^-PGEi-methylester)
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2.3 beschrieben, jedoch unter Ersatz der 9a,l 1 a,15a-Tris-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-
und -cis^trans-O-diensäure durch 130 mg gemäß Beispiel 8.2 hergestelltes Methyi-9-oxo-1
laUia-bis-Q-tetrahydropyranyloxyHöjlo-dimethylprosta-trans- unc* -cis^trans-D-dienoat, so erhält
man 60 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Äthylacetat): Rf= 0,26;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1740, 1440. 1160 und 980 cm"1;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1740, 1440. 1160 und 980 cm"1;
NMR (CDCb-Lösung): <5; 5,90-5,35 (4H, m), 4,10-3,70 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,10-2,93 (2H. m), 2,87-2.55
(IH, m) und 1,05-0,70 (9H, m).
2a-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-
3/?-benzoyloxymethyl-4->
(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
Man versetzt die Lösung von 3,1 g wie unten beschrieben hergestelltem 2a-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyOO/J-hydroxymethyWa-^-tetrahydropyrdnyloxyj-cyclopentan-la-ol
(hergestellt nach dem in Bozugsbeispicl 24(3) der JP-OS 52-36646 beschriebenen Verfahren) in einem Gemisch aus 30 ml Methylenchlorid und
4,45 ml Pyridin tropfenweise unter Rühren bei —25°C bis —20°C im Verlauf einer Stunde mit der Lösung von
1,4 ml Benzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid. Nach 1 Stunde Weiterrühren bei derselben Temperatur wird
das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung abgestumpft und mit Äthylacetat extrahiert.
Man wäscht den Extrakt mit kalter ln-Salzsäure, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 4,1 g der rohen Titelverbindung mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1): Rf= 0,36.
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1): Rf= 0,36.
la,4a-Bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-
2a-(6-mtthoxycarbonylhextrans-5-enyl)-
^yS-benzoyloxymethylcyclopentan
Verfahrt man wie in Bezugsbeispiel 1.2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyraiiyloxy)-15a-hydroxy-17-pheny!-18,19,20-trinorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 4,1 g gemäß Beispiel 9.1 hergestelltes 2c-(6-Methoxycarbonyihex-trans-5-enyl)-3/?-benzoyloxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol,
so erhält man 5,0 g der rohen Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1): Rf = 0,73.
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1): Rf = 0,73.
ltr,4a-Bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-
(6-carboxyhex-trans-5-enyI)-
3yff-hydroxymethylcyclopentan
Man verrührt die Lösung von 5.0 g gemäß Beispiel 9.2 hergestelltem la,4<r-Ris-(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(o-methoxycarbonylhex-trans-S-enyO-Syß-benzoyloxymethylcyclopentan
in 35 ml Äthanol 1,5 Stunden bei 50°C mit 40 ml 5%iger (Gew./Vol.) wäßriger Kalilauge, Man säuert das Reaktionsgemisch mit wäßriger Oxalsäureiösung
auf pH 3 bis 4 an, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mil Wasser und wäßriger Koclisaizlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (2 : 1) als Eluiermittel, wobei
man 2,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhä't:
DSC (Laufmittel Cr'orolorrn/Tetrahydrofu.-an/Essigsäure = 10:2:1): Rf= 0.54;
IR (flüssiger Film): v; 1730-1700 und 1020 cm"1;
NMR (ODCh-Lösung): L; 7,30-6,65 (3H. in). 5,82 (IH. d) und 4.92-4.50 (2H. m).
NMR (ODCh-Lösung): L; 7,30-6,65 (3H. in). 5,82 (IH. d) und 4.92-4.50 (2H. m).
la,4a-Bis-(2-tetrahydropyranoloxy)-2a-(6-mcthoxycarbon)
hcx-trans-5-cnyl)-3/S-hydroxymethylcyclopentan
Man versetzt die Lösung von 1,5 g gemäß Beispiel 9.3 hergestelltem la,4a-Bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-2a
(o-carboxyhex-trans-S-enyO-S/i-hydroxymethylcyclopentan in einem Gemisch aus 25 ml Athylacetat und 25 m
Diäthyläther bei 00C mit frischbereiteier ätherischer Diazomethanlösung, bis das Reaktionsgemisch schwach
gelb wird. Dieses engt man dann bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur ein, wobei man 1,53 g de
rohen Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1:1): Rf= 0,40.
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1:1): Rf= 0,40.
la,4a-Bis-(2-letrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ytf-
fnrmvlrvrlnnentan
Unter Stickstoff gibt mrn unter Rühren 4,2 g Chromtrioxyd zu einer Lösung von 6,65 ml Pyridin ir
100 ml Methylenchlorid und rührt das Gemisch anschließend 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösunj
wird mit 20 g Infusorienerde und danach bei 100C mit der Lösung von 1,53 g gemäß Beispiel 9.4 hergestellten
la,4a-Bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3/^hydroxymethylcyclopentan ir
30 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 35 g Natriumbisulfat
monohydrat versetzt und noch 15 Minuten weitergerührt. Den entstandenen Niederschlag filtriert mar
über einen Magnesiumsuilatbausch ab, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstanc
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (5 :1) als Eluicrmittel
wobei man 1,09 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmitte! Benzol/Äthylacetat = 2:1): Rf = 0,66;
DSC (Laufmitte! Benzol/Äthylacetat = 2:1): Rf = 0,66;
IR (flüssiger Film): v; 1730, 1660. 1440. 1240 und 1020 cnr!;
NMR (CDCli-Lösune): 6; 9,90-9.72 (IH. m), 6,94 (IH, dt). 5,82 (IH, d). 4.92-4,50 (2H, m) und 3,7C
(3H, s).
Methyl-9a,lla-bir,-(2-tetrahydropyranyloxy)-
15-oxo-16-phenoxy-l", 18,19,20-tetranorprosta-
trans-2,lrans-13-dienoat
Unter Stickstoff versetzt man eine Suspension von 114 mg 63%igem Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur tropfenweise mit der Lösung von 940 mg Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypro·
pylphosphonat in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch bei dieser Temperatur, bis eine
klare Lösung entsteht. Diese wird mit der Lösung von 930 mg gemäß Beispiel 9.5 hergestelltem la,4a-Bis-(2·
ietrahydropyranyloxy)-2iz-(6-meihoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3jß-formylcyclopentan in 3 ml wasserfreien"
-5 Tetrah)drofuran versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 60° bis 65°C gerührt
Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, filtriert über einen Silikagelbausch, engt da;
Filtrat bei vermindenem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 850 mg der Titelverbindung mil
folaenden physikalischen Kennwerten erhält:
5'i IR~(flüssiser 17Um): v: 1730. 1690, 1600. 1500. 1140. 1030 und 980 crrr1;
NMR (CDCh-Lösung): <5: 7,45-6.30 (8H, m). 5.82 (IH, d), 4.90-4.40 (4H. m) und 3,70 (3H, s).
Methyl-9o,l ld-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-
15f-hydroxy-l 6-phenoxy-
17,18,19.20-tetranorprosta-trans-
2,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 850 mg gemäß Beispiel 9.6 hergestelltem Methyi-9a,l 1 a-bis-(2-tetrahydropyranyioxyj-15-oxo-I6-phenoxy-17,18.19,20-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
in 12 ml absolutem Methanol bei —40° bis — 500C mit 190 mg Natriumborhydrid und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Nach
Abstumpfen mit Essigsäure engt man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in
Äthylacetat, wäscht mit wäßriger Natriumcarbonatlösung. Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über
Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 850 mg rohe Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC ίLaufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1): Rf= 0,47 und 0,51;
NMR (CDCh-Lösung): ö; 7,50-6.65 (6H. m>, 5,92-5.50 (3H, m), 4.90-4,35 (3H, m) und 3,70 (3H, s).
NMR (CDCh-Lösung): ö; 7,50-6.65 (6H. m>, 5,92-5.50 (3H, m), 4.90-4,35 (3H, m) und 3,70 (3H, s).
M ethyl-9α, 1 1 a-bis-(2-tetni hyd ropy ra ny I oxy)-15 /-hydroxy- 16-phe nox y-17,18,19.20-tetranorprosia-trans-
und -cis-3,tr;ins-13-dienoat
Verführt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-trinuor»-3thylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-irans-2,cis-5,trans-13-trienoals
durch 368 mg gemäß Beispiel 9.7 hergestelltes Melhyl-9a,l la-bis-(2-tetrahydropyrany!oxy)-15^-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,2ü-tetranorprosta-trans-2,trans-13-dienoat,
so erhall man 210 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen
Kennnwerl: ι ο
NMR (CDCh-Lösung): <5; 7,52-6.70 (511. m>. 5.95-5,40 (411. ml, 4,85-4,30 (311, m) und 3.66 (3H, s).
Beispiel l).')
M et hy I-9 α, 1 la, 15 a-tri hydroxy-16-phe noxy-17.18,19,20-t et ranorprosta-trans- und -cis-3,trans-l3-dienoat
[bzw. Wi-Phenoxy-n.lS.W^O-tetranor-trans- und -eis-J'-PGFia-methylesterl
Verfahrt man ".vie ir. Bc/.ügsbeispic! 2.3 beschrieben.jo'l'H'h unter F.rs:ii7 der 9α, 1 la. l5a-Tris-(2-tetrahvdropvranyloxy)-prosta-trans-
und -cis-O.trans-l.^-dicnsäure durch 177 mg gemül.' Beispiel 9.8 hergestelltes Methyl-9a,
1 la-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15i"-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans- und -eis-3,trans-13-dienoat,
so erhält man 41 mg der Titelverbindung, 30 mg ihres 15/?-Itydroxyisomeren sowie 10 mg
von deren Gemisch. Die Titelverbindung besitz! folgende physikalische Kennwerte:
DSC (Laufmittel Äthylacetat): Rf= 0,13 (15/Mlydröxyisomer. Rf= 0.18;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 1740. 1600, 1590, 1500, 1250. 980 und 760 cnr1;
NMR (CDCh-Lösung): 6; 7,38-6,80 (5H, m), 5,72-5.40 (4M, m), 4,58-4,34 (1 H, m), 4.27-3.80 (4H, m), 3,65
und 3,64 (3H, beide s) sowie 3.12-2,90 (2H, m).
Beispiel 10.1
Methyl-9ar.l la,15a-tris-(2-tetrahydrüpyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-
und -cis^cis-S^
Verllihrt man wie in Bezugsbeispiel 1.2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-acetoxy-l la-(2-tetrahydropyranylox>)-15a-hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 43 mg gemäß Beispiel 4 hergestelltes Methyl-9a,l la.lSa-trihydroxy-Ui-phenoxy-P.18,19,20-tetranorprosta-trans- und -eis-3,cis-5,trans-13-trieonat,
so erhält man 70 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2: 1): Rf= 0,63.
Beispiel 10.2
Methyl-9a,l la.lSa-trihydroxy-lo-phenoxy-n.lS.^JO-tetranorprosta-trans^trans-S.trans-B-trienoat
Man behandelt die Lösung von 70 mg gemäß Beispiel 10.1 hergestelltem Methyl-9a,l la,15or-tris-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18.19,20-tetranorprosta-trans-
und -cis^.cis-S.trans-n-trienoat in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff
mit 0.0i 2 ml O.in-Jodiösung in Tetrachlorkohlenstoff. Das Reaktionsgemisch wird in einem
mit einem Glasstopfen verschlossenen Pyrexkolben unter Belichtung mit gewöhnlichem diffusen Laborlicht
25 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel danach im Stickstoffstrom abgedampft,
wobei sich Methyl-9a,l la,15a-tris-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-3,trans-5,trans-13-trienoat
bildet. Die so erhaltene Verbindung löst man in 2 ml Methanol, gibt eine geringe :
Menge p-Toluolsulfonsäure dazu, rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 400C. verdünnt mit Diäthyläihter.
wäscht mit wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat ■
(1:2) als Eluiermittel, wobei 14,4 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Jj
DSC (Laulmittel Chloroform/Äthanol = 5 :1): Rf = 0.42;
IR (CHCb-Lösung): v; 3420, 3020, 1733. 1601, 1589, 1454. 1244, 1040, 992 und 974 cm"1; 55 Sj
NMR (CDCb-Lösung): δ; 7,4-7,1 (2H, m), 7,1-6,8 (3H. m). 6,4-5.2 (6H. m), 4,47 (IH, m), 4,12 (IH. m), 3,91 gj
(2H, m) und 3,65 (3H, si. Jj
Beispiel 11.1 |
Methyl-9a,l lα,15α-tris-(2-tetrahydΓopyranyloxy)-16-(3-chloΓpheno.xy)-7,18.19,20-tetranoφrosta-trans- 60 \%
und -cis^.cis-S.trans-n-trienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 1.2 beschriebenjedoch unter Ersatz des Methyl^a-acetoxy-l la-Q-tetra- ;;■
hydropyranyloxyJ-lSff-hydroxy-n-phenyl-lS.^^O-trinorprosta-cis-S.trans-n-dienoats durch 52 mg gemäß Sl
Beispiel 2 hergestelltes Methyl-9α,llα,15α-trihydroxy-16-(3-chloφhenoxy)-17,i8,19,20-tetranoΓprosta-trans- 65 ^
und -cis-S.ciso^rans-n-trienoat, so erhält man 82 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen ψ.
DSC (Laufmittei Benzoi/Äthylacetat = 2 :1): Rf = 0,58.
Beispiel 11.2
Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-njej^O-tetranorprosta-trans^trans-S^rans-D-trienoat
Verfahrt man wie in Beispiel 10.2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Meihyl-9<r,l 1 a,15a-tris-(2-tetrahydro-
pyranylox,)-16-phenoxy-l7,18.19,20-tetranorprosla-trans- und -cis^.cis-S.trans-B-trienoats durch 82 mg
gemäß Beispiel 11.1 hergestelltes Methyl-9ar,l1 a,15a-tris-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-chlorphcnoxy)-17,18.19,20-tetranorprosta-trans-
und -cis-3 ,cis-5,trans-13-trienoat, so erhält man 28 mg der Titel verbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Chloroform/Äthanol = 5:1): Rf= 0,36;
IR (CHClj-Lösung): v; 3400, 3020, 1731, 1596, 1582, 1476, 997 und 976 cm-';
NMR(CDCh-Lösung):<5;7,4-6,7(4H,m), 6,4-5,2 (6H,m), 4,45 (IH, m), 4,14(1 H, m),3,9(2H,m)und3,66(3H,d).
jß-Cyclodextrin-clathrat des Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-
17,18,19.20-tetranorprosta-trans- und -cis-3.cis-5.trans-13-trienoats [bzw. jS-Cyclodextrin-clathrat des
16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans- und -cis-A'-PGI^a-methylestersJ
20
Man versetzt die Lösung von 3,39 mg gemäß Beispiel 2 hergestelltem Methyl-9a,l la,i5a-trihydroxy-16-(3-
chlorphenoxyJ-n.lS.^^O-tetranorprosta-trans- und -cis-S.cis-S^rans-O-trienoat in 1 ml Äthanol mit der
Lösung von 35,68 mg /i-Cyclodextrin in 1,5 ml Wasser und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Man engt das
Gemisch bei vermindertem Druck ein, wobei man 39 mg /2-Cyclodextrin-Clathrat der im Titel angegebenen
Verbindung erhält. Der Gehalt an Prostaglandin-Analog im Produkt beträgt 8,68%.
Die in Beispielen 1, 2, 3, 4 und 5 als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können gemäß DE-OS
26 37 393 und NL-OS 76/09 134 hergestellt werden.
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die minde-"J
stcnseine neue therapeutisch nützliche Verbindung der allgemeinen Formel V^odereinCyclodextrin-Clathrat
oder nicht-toxisches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten.
In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal,
rektal, oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen Tür die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare
Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer oder mehrere der Wirkstoffe mit
mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Milchzucker
vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den
inerten Streckmitteln enthalten.beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen
für perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie
Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen
auch Zusatzstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacks- und Aromastofle
und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale Verabreichung
umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe
mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte
Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wäßriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien
sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie
Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel,
Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverrj
leibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie
?' 55 ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder
*i einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
7' Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variie-
':; ren, vorausgesetzt daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt.
;v Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allge-
f 60 meinen sollen die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
'■; durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise
χ mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen
;: Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Bei erwachsenen Frauen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0.001 und 50 mg bei peroraler,
'S fc intravaginaler, intravenöser und extraamniotischer Verabreichung zur Konzeptionsverhütung und menstrualen
v; Steuerung sowie bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung bei schwangeren Frauen. Bei
t;; weihlichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemei-
'~f-- nen zwischen 0,001 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler oder intrave-
ϊ 22
nöser Verabreichung zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit
und zur Abtreibungs- und Weheneinleitung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans- und -cis^cis-S.trans-13-trienoat
(2 mg) wird in Äthanol (10 ml) aufgelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer
Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 300C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit
einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Ärosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg)
dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit
einem Inhalt vonje 20 ugMethyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-
und -cis-S.cis-S.trans-U-trienoat erhält, welches nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.
Beispiel 14
1. Antinidationswirkung:
1. Antinidationswirkung:
Nachdem trächtige weibliche Kalten die jeweilige Prostaglandin- Verbindung in der in der folgenden iabeiiaiischen
Zusammenstellung angegebenen Menge als tägliche Dosis subkutan am dritten, vierten und fünften Tag
der Trächtigheit verabreicht erhalten hatten, wurden Feststellungen gcroffen, inwieweit eine Einbettung des
befruchteten Eies in die Uterusschleimhaut verhindert wurde. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten;
| Verbindungen | Dosis (ug/kg | Anzahl der | ED<„ |
| Körper- | Versuchstiere bei | ^g/kg Körpergewicht. | |
| subkuLin) | gewicht | denen eine | |
| subkutan) | hinbettung des | ||
| befruchteten Eies | |||
| verhindert wurde/ | |||
| Anzahl der behan | |||
| delten Versuchs | |||
| tiere (%) | |||
| PGFj« | 4,0 | 5/5 (100) | 1,27 |
| (Vergleichsverbindung gleicher Wirkungs | 2.0 | 6/7 (85,7) | |
| richtung) | 1,0 | 2/10 (20,0) | |
| 0,5 | 1/5 (20.0) | ||
| Methyl-9a,llo,15a-trihydroxy-16-(3-chlor- | 0,025 | 5/5 (100) | 0,0020 |
| phenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans- | 0,01 | 5/5 (100) | |
| und cis-3,cis-5,trans-13-trienoat (erfindun^ | 0,005 | 14/15 (93,3) | |
| gemäß) | 0,0025 | 7/10 (70) | |
| 0,001 | 1/5 (20) | ||
| Mcthyl^llaJSa-trihydroxy-lo-phenoxy-n, | 0,01 | 5/5 (100) | 0,0011 |
| 18,19,20-tetranorprosta-trans und cis-3,cis-5, | 0,005 | 5/5 (100) | |
| trans-13-trienoat (erfindungsgemäß) | 0,0025 | 13/15 (86,7) | |
| 0,001 | 4/10 (40) | ||
| 0,0005 | 0/10 (0) |
2. Uteruskontraktionswirkung:
An bereits 20 Tage lang trächtige und mit Urethan betäubte Ratten wurden die zu testenden Prostaglandine
verabreicht. Danach wurde nach der Mikroballontechnik der intrauterine Druck bestimmt. Hierbei wurden folgende
Ergebnisse erhalten:
| Verbindungen | Dosis (ug/kg | Anzahl der LDj11 |
| intravenös) | Fälle mit positiver (μδ/kg intravenös | |
| Wirkung/Anzahl der | ||
| behandelten | ||
| Versuchstiere (%) | ||
| PGF2a | 10 | 1/5 (20 18 |
| (Vergleichsverbindung gleicher Wirkungs | 20 | 4/5 (80) |
| richtung) | 50 | 5/5 (100) |
Fonsetzung
Verbindungen
Dosis (-j-g/kg
intravenös) Anzahl der
RlIe mit postitiver
Wirkung/Anzahl der
behandelten
Versuchstiere (%)
LD50
(ug/kg intravenös)
Methyl-9-oxo-l 1 a,15<z-dihydroxy-16.16-dimethyl- 0,1
prosta-trans und cis-S.trans-lS-dienoat
(erfindungsgemäß) 0,5
0/5 (0)
2/5 (40)
5/5 (100)
2/5 (40)
5/5 (100)
0,27
3. Akute Toxizität:
Als Versuchstiere dienten Wistar-Ratten. Die zu testenden Prostaglandine wurden den Ratten während 15 s ir
die Schwanzvene injiziert. Sieben Tage na^h der Injektion wurde die Mortalität festgestellt. Hierbei wurden folgende
Ergebnisse erhalten:
Verbindungen
Dosis (mg/kg Anzahl der LD50 (mg/kg
intravenös) eingegangenen Ver- intravenös)
suchstiere/Anzahl
der behandelten
Versuchstiere (%)
30
35
40
45
| PGFna | 10 | 0/8 (0) |
| (Vergleichsverbindung gleicher Wirkungs | 50 | 1/8 (12,5) |
| richtung) | 100 | 1/8 (12.5) |
| 150 | 6/8 (75) | |
| 200 | 6/8 (75) | |
| 250 | 8/8 (100) |
135,0
pher.oxy)-17,lS,!9,20-tetrar.crprosta-trans
und cis-3,cis-5.trans-13-trienoat (erfindungsgemäß)
Methyl-gc.llclSa-trihydroxy-lo-phenoxy-17,18.19.20-tetranorprosta-trans
und cis-3, cis-5,trans-13-trienoat (erfindungsgemäß)
Methyl-9-oxo-l la.lSa-dihydroxy-löJo-dimethylprosta-trans
und cis-3,trans-13-dienoat (erfindungsgemäß) 6,6
0,60
30,0
4. Quotient LD50/ED5,
55
60
65
Verbindungen LD5„/ED5I)[(3)/(1)]
(a) PGF:a (Vergleichsverbindung gleicher Wirkungsrichtung)
Methyl-9a,l la,15a-trihydroxy-16-(3-ch!orphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans
und cis-3,cis-5,trans-13.trienoat (erfindungsgemäß)
Methyl-9<r, 11 α, 15a-trihydroxy-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranorprostatrans
und cis-3,cis-5,trans-13-trienoat (erfindungsgemäß)
135,0 mg/1,27 mg = 6,6 mg/0,0020 nig = 3300
0,60 mg/0,0011 mg =
LD,„/ED!
(b) PGFa (Vergleichsverbindung gleicher Wirkungsrichtung)
Methyl 9-oxo-l Ia.l5a-dihydroxy-16.16-dimethylprosta-trans und
cis-3.trans-13-dienoat (erfindungsgemäß) 135.0 mg/18 ag = 7500
30,0 mg/0,27 ag \\\
24
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:4 3CH = CHx /COOR1JiOH OHOH \ / \[worin X für eis-oder trans-Vinylen oder Äthylen, Z für c oder c=o,R' für ein Wassersioffatom |oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R3 fur eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) und R4 für eine Gruppierung der Formel:R5_o^~^Kmit R5 gleich einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe steht oder R3 und R4 zusammen eine verzweigte Alkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen sowie (1) die Doppelbindung zwischen C3 und C4 trans oder eis bzw. trans und eis ist, wenn X cis-Vinylen bzw. Äthylen ist und (2) die Doppelbindung zwischen C3 und Cj trans ist, wenn X trans-Vinylen ist, und die Doppelbindung zwischen Ci! und Cu trans ist] und Cyclodextrinclatnrate solcher Säuren und Ester sowie, fails R1 ein Wasserstoffatom darstellt, nicht-toxische Salze solcher Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel(worin Y für die cis-Vinylen oder Äthylen und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Z, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene *5 Bedeutung haben, die Doppelbindung zwischen Cj und C4 trans oder eis bzw. trans und eis ist unddie Doppelbindung Cn und Cu trans ist) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:CH = CHv ^COOR1(worin R8 und R9 für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht, sowie die Doppelbindung zwischen C.i und C4 trans oder eis bzw. trans und eis ist die Doppelbindung zwischen Cn und C\.t trans ist) zwecks Umwandlung der Gruppen ORS und OR9 in jeweils eine Hydroxylgruppe unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Säure hydrolysiert.3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prosiaglandin-analog nach dem Anspruch 1 oder ein Cyclodextrin-Clathrat davon oder, falls R1fts in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VI für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxischesSalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten.
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