DK159429B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner Download PDF

Info

Publication number
DK159429B
DK159429B DK329683A DK329683A DK159429B DK 159429 B DK159429 B DK 159429B DK 329683 A DK329683 A DK 329683A DK 329683 A DK329683 A DK 329683A DK 159429 B DK159429 B DK 159429B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
ethyl
pyrazole
anthra
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
DK329683A
Other languages
English (en)
Other versions
DK329683A (da
DK159429C (da
DK329683D0 (da
Inventor
Howard Daniel Hollis Showalter
Judith L Johnson
Leslie M Werbel
Edward F Elslager
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/507,961 external-priority patent/US4556654A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK329683D0 publication Critical patent/DK329683D0/da
Publication of DK329683A publication Critical patent/DK329683A/da
Publication of DK159429B publication Critical patent/DK159429B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159429C publication Critical patent/DK159429C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B5/00—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings
    • C09B5/02—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings the heterocyclic ring being only condensed in peri position
    • C09B5/16—Benz-diazabenzanthrones, e.g. anthrapyrimidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 159429 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede.anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner med den i krav 1 anførte almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte 5 heraf, hvilke forbindelser udviser antibiotisk og antifungal virkning, antileukæmisk virkning og antitumorvirkning.
Adskillige 2,5- og 2,7-disubstituerede anthra-[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner er beskrevet i den tilgænge-10 lige litteratur. Se f.eks. J. Chem. Soc., 1630 (1952), og J. Chem. Soc., 1894 (1954). I disse og flere andre referencer er der ikke beskrevet nogen nyttig anvendelighed for disse forbindelser, medens der i CH-patent-skrift nr. 191.142, GB-patentskrift nr. 470.475 og US-15 patentskrift nr. 2.518.150 kun er beskrevet anvendelighed som farvestoffer eller udgangsforbindelser herfor.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser har den almene formel I
25 hvori X, X" og W kan være ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, hydroxy, alkoxy med 1 til 4 carbon-atomer eller chlor, R betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, Y betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med 30 en gruppe OR^, hvori R^ betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, eller ANR2R2, hvori A er lige eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 carbonatomer, og R2 og R3 kan være ens eller forskellige og hver betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være 30 substitueret med OH eller en gruppe NRaRa, hvori Ra'erne kan være ens eller forskellige og hver betegner H eller . alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, der kan være sub-
DK 159429 B
2 stitueret med OH, eller NRbRb, hvori Rb'erne er ens eller forskellige og hver betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, eller R^ og R^ tilsammen kan være ethylen eller kan danne 5 ~(CH2)n^^ -(CH2)m^ hvori n og m kan være ens eller forskellige og ©r én, 10 to eller tre, forudsat at summen af n og m er et helt tal på fra tre til seks, og B er en direkte binding, 0, S eller N-R^, hvori R^ betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer; R og Y tilsammen kan være ethylen eller kan danne 15 -(CH^n^ -(CH2>m^ hvori n og m og B har de ovennævnte betydninger; Z be-20 tegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe N(R1)2, SR.^ eller OR^, hvori Rb'erne er ens eller forskellige og har den ovennævnte betydning, eller DNR2R3, hvori D er lige eller forgrenet alkylen med 2 til 8 carbonatomer, der kan 25 være substitueret med "en OH-gruppe, og R2 og har de ovennævnte betydninger, med det forbehold, at når X, X' og W er H, og Z er CH3, danner R og Y tilsammen ikke en piperidinring eller en morpholinring, eller er farmaceutisk acceptable salte heraf.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Ved en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2 tilvejebringes der forbindelser med den almene formel 1'
DK 159429 B
3
χ N-N-Z
5 X* O NRY
hvori X og X* kan være ens eller forskellige og hver betegner H eller OH, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer eller chlor; R betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 10 carbonatomer, Y betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe OR^, hvori betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, eller ANR2R3, hvori A er lige eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 carbonatomer, og R2 og 15 R^ kan være ens eller forskellige og hver betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med OH eller en gruppe NRaRa, hvori Ra'erne kan være ens eller forskellige og betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, der kan være substitueret 20 med OH, eller NRbRb, hvori Rb*erne er ens eller forskellige og betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, eller R2 og R^ tilsammen kan være ethylen eller kan danne 25 -(CB2)m·^ hvori n og m kan være ens eller forskellige og er én, to eller tre, forudsat af summen af n og m er et helt 30 tal fra tre til seks, og B er en direkte binding, 0, S eller N-R4, hvori R4 betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer; R og Y tilsammen kan være ethylen eller kan danne -;ca2)nv 35 \8
DK 159429 B
4 hvori n, m og B har de ovennævnte betydninger; Z betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe N(R^)2, SR^ eller OR^, hvori R^'erne er ens eller forskellige og har den ovennævnte 5 betydning, eller DNR2R^, hvori D er lige eller forgrenet alkylen med 2 til 8 carbonatomer, der kan være substitueret med en OH-gruppe, og R2 og R^ har de ovennævnte betydninger, med det forbehold, at når X og X' er H, og Z er CH^, danner R og Y tilsammen ikke en piperidin-10 ring eller en morpholinring, eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
Hensigtsmæssige udførelsesformer for sidstnævnte fremgangsmåde, ved hvilke der opnås særlig foretrukne forbindelser, er angivet i krav 3 og 4.
15 Som eksempler på de omhandlede forbindelser med formlen I kan der nævnes: 2-[2-(diethylamino)ethyl)]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxy-20 ethyl)amino]ethyl]amino]anthraII,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on, 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethylJanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-25 6(2H)-on, 5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxy- 2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-5-[[2—[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxyanthra-30 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[2-(diethylamino)ethyl]-[[2-(4-morpholinyl)ethyl)]-amino]anthrå[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(2-aminoethyl)-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 35 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyartthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2-(methyl-amino) ethyl] amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
DK 159429 B
5 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-7,10-5 dihydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[(3-aminopropyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]- 7.10- dihydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[(2-aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxy-ethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10 5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxy- 5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 15 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl] -7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[3-(dimethylamino)propyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, ^ 7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]ethyl]anthra-[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 7.10- dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-amino]-2-[3-[(2-hydroxyethyl) amino]propyl]anthra[1,9-cd J - 23 pyrazol-6(2H)-on, 5-[(2-aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxy-ethyl) amino] ethy1]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-30 6(2H)-on, 5-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[(3-aminopropyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[ (2-35 hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7.10- dihydroxy-2-[2-[ (2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- [[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl] amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on,
DK 159429 B
6 5-[[2-[[2-(dimethylaminoethyl]amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[[2-[(2-aminoethyl)amino]ethyl] amino]-7,10-dihydroxy-5 2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[[2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10 7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6~{2H)-on, 2-(2-aminoethyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 15 2-(2-aminoethyl)-5-[(2-aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[2-aminoethyl)-5-[[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-ethyl]amino]-7,10-dihydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 20 2-(2-aminoethyl)-5-[[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-amino]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(2,3-dihydroxypropyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7-hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[£2— 25 [(2-hydroxyethyl) amino J ethylIamino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on, 7-hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10-hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-30 [ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] amino] anthra [1-, 9-cd]pyra- .
zol-6(2H)-on, 7,8,10-trihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- [[2^[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 35 7,8,10-trihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
DK 159429 B
7 5-[[2-[(2-aminoethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,-2-(3-aminopropyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxy-ethyl ) amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5 2-(3-aminopropyl)-5-[[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-ethyl]amino]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(2-aminoethyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-(methylamino)-ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[3-(dimethylamino)propyl]- 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7,8-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, og 15 de farmaceutisk acceptable salte heraf.
Udgangsforbindelsen ved fremgangsmåden ifølge krav 1 har den almene formel II
20 Q"—l£XJL^ 11 Q O Cl hvori Q, Q' og Q" kan være ens eller forskellige og hver 25 betegner hydrogen, OH, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, chlor, benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxyben-zyloxy, og Z har den ovennævnte betydning.
Udgangsforbindelsen ved fremgangsmåden ifølge krav 2 har den almene formel II'
30 Q N-H-Z
OvV ir O’ o cl 35 · hvori Q og Q' kan være ens eller forskellige og hver . betegner H, OH, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, chlor, benzyloxy, p-chlorbenzoyloxy eller p-methoxy-
DK 159429 B
8 benzyloxy, og Z har den ovennævnte betydning.
Som eksempler på udgangsforbindelser med formlen II kan der nævnes 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl}anthra[1,9-cd]pyrazol-5 6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra-il, 9-cd] pyrazol-6 (2H)-on, 10 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2- [2- (diethylamino) ethyl] -7,10-bis (phenyl-methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2—[(2-hydroxyethyl) amino]-15 ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-ο^ογ-2·[2- [ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] -7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]- 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 20 2-(2-aminoethyl)-5-chloranthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxyanthra [1,9 -cd] pyrazol-6 (2H)-on, 25 5-chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7,10-dihydroxy-anthrå[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, — - 5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methyl-30 amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[3-[(2-hydroxyethyl) amino] -propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 35 5-chlor-2-[3-[(2-hydroxyethyl) amino]propyl]-7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
DK 159429 B
9 5-chlor-2-(3-hydroxypropyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)-anthra[1, 9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra-[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-7-(phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-10-(phenyl-10 methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-ehlor-2- [2-[ (2-hydroxyethyl)amino]ethyl] 7,8,10-tris-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(3-aminopropyl)-5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on., 15 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-7,8-bis-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]- 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 20 ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel
DK 159429 B
10
J
N-N-Z
° 11 5 Q O Cl med en amin med formlen HNRY, hvori Q, Q', Q'r Y, Z og R har de ovennævnte betydninger, hvorefter man 10 om nødvendigt fjerner eventuelle benzylgrupper ved katalytiske hydrogenering eller ved behandling med bortri-bromid eller -trichlorid.
En udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med den oven-15 nævnte formel 1' er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II*
q N-N-Z
20 111 Q' O Cl
25 med en amin med formlen HNRY, hvori Q, Q', Y, Z
og R har de ovennævnte betydninger, hvorefter man om nødvendigt fjerner eventuelle benzylgrupper ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med bortri-bromid eller bortrichlorid.
30 Udgangsforbindelsen med formlen II* kan fremstil
les ved, at man omsætter en forbindelse med formel V
Q 0 Cl 35 v' Q' O Cl
DK 159429 B
π med et hydrazin med formlen HgN-NHZ, hvori Q, Q' og Z har de ovennævnte betydninger.
Fremstillingen af udgangsforbindelsen II og fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gengives ved følgende 5 reaktionsrække 0 Cl N-N“z 10 · Q' 0 Cl Q -O Cl
V II
Y
15 ^ Nj"-N-Z N-N-Z
x' O NRY
20 1 Ila
Reaktionstrin "A" indebærer omsætning af forbindelse V og en passende substitueret hydrazin 25 NI^-NHZ, hvori Q, Q* og Q" samt Z har de ovennævnte betydninger. Denne omsætning kan udføres i et vilkårligt af flere forskellige reaktionsindifferente opløsningsmidler ved blanding af tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af forbindelse V og det ønskede hydrazin i det 30 valgt opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur. Ved anvendelse af en katalysator, såsom kaliumfluorid, eller et ringe molært overskud af hydrazinreaktanten kan man forbedre et bestemt udbytte. Eksempler på egnede opløsningsmidler er Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulf-35 oxid, pyridin, acetonitril, cellosolverne og lignende.
Pyridin er det foretrukne opløsningsmiddel, og passende reaktionstemperaturer ligger fra ca. 30 til 85°C. Almin-" deligvis lader man reaktionen forløbe i ca. 6 til ca. 24 72
DK 159429 B
timer, efter hvilket tidsrum reaktionen er i det væsentlige fuldendt. Fuldendelsen af en bestemt reaktion kan måles ved kendte metoder, som f.eks. tyndtlagschroma-tografi. Man vil almindeligvis observere, at stigende 5 reaktionstemperatur vil formindske den til fuldendelse af reaktionen nødvendige tid. Det rette valg af reak-tionsvariablerne er et fagmandsspørgsmål. Reaktionsprodukterne isoleres og renses ved sædvanlige procedurer. F.eks. kan reaktionsblandingen koncentreres ved 10 afdampning af opløsningsmidlet, og remanensen kan fordeles mellem vand og et passende, med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, benzen, dichlormethan og lignende. Opløsningsmidlet kan derefter afdampes, og remanensen kan chromatografe-15 res, f.eks. på silicagel. Valget af det rette chromato-graferingsopløsningsmiddel er et fagmandsspørgsmål.
Efter chromatografering kan produktet om ønsket omkrystalliseres. Når Q-, Q'- og Q"-substituenterne i den således fremstillede forbindelse II omfatter benzyl-20 oxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, kan benzyl-substituenterne fjernes ved f.eks. behandling med bortrichlorid eller bortribromid i et chloreret carbonhydrid-opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, ved ca. 0°C til fremstilling af en forbindelse Ila,hvori 25 de tilsvarende X-substituenter er hydroxyl. Syreadditionssalte kan også fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder. F.eks. kan et hydrochloridsalt fremstilles ved opløsning af den frie base i et passende opløsningsmiddel, såsom 2-propanol, og behandling af denne opløs- 30 ning med en opløsning af hydrogenchlorid i 2-propanol. Syreadditionssaltene kan igen omdannes til den pågældende frie base ved behandling med en fortyndet opløsning af f.eks. natriumhydroxid eller kaliumcarbonat.
Reaktionstrin "B" indebærer omsætning af for-35 bindelse Ha med en passende substitueret amin HNRY, hvori R, W, X, X', Y og Z har de ovennævnte betydninger.
Denne omsætning kan udføres i et vilkårligt af flere forskellige reaktionsindifferente opløsningsmidler
DK 159429 B
13 ved blanding af tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af forbindelse Ila og den ønskede amin i det valgte opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur. Ved anvendelse af et ringe molært overskud af aminreaktanten, en in-5 different atmosfære og en katalysator, såsom vandfrit cuprochlorid, kan man forbedre et bestemt udbytte. Anvendelsen af disse variationer til en bestemt reaktion er valgfri og er et fagmandsspørgsmål. Eksempler på egnede opløsningsmidler er Ν,Ν'-dimethylformamid, di-10 methylsulfoxid, pyridin, acetonitril, cellosolverne og lignende. Passende reaktionstemperaturer ligger fra ca. 85 til 130°C. Man har observeret, at denne reaktion forløber særlig effektivt i tilbagesvalende pyridin. Almindeligvis lader man reaktionen forløbe i ca. 6 til 15 ca. 24 timer, efter hvilket tidsrum den er i det væsentlige fuldendt. Fuldendelsen af en bestemt reaktion kan måles ved kendte metoder, som f.eks. tyndtlags-chromatografi. Man vil almindeligvis observere, at stigende reaktionstemperatur vil nedsætte den til 20 fuldendelse af reaktionen nødvendige tid. Det rette valg af reaktionsvariablene er et fagmandsspørgsmål. Reaktionsprodukterne isoleres og renses ved sædvanlige procedurer, som er i det væsentlige de samme som de for forbindelse Ha ovenfor beskrevne. Ligeledes kan 25 der fremstilles syreadditionssalte af forbindelse I ved sædvanlige fremgangsmåder, såsom den ovenfor for forbindelse II beskrevne.
Alternativt kan forbindelsen med formlen II
behandles direkte med en amin med formlen HNRY til 3g dannelse af en forbindelse med formlen
N-N-Z
35
Denne forbindelse kan derefter debenzyleres ved en sædvanlig fremgangsmåde til fremstilling af den tilsvarende forbindelse med strukturformlen I.
DK 159429B
14
Ved en alternativ fremgangsmåde kan de forbindelser med formlen I, hvori X og X' er hydroxy, fremstilles ved omsætning af forbindelse VI (forbindelse V't hvori Q og Q-1 er dihydroxy) 5 OH 0 Cl • OH 0 Cl 10
VI
med en passende substitueret hydrazin NH2-NHZ til dannelse af en forbindelse med strukturformlen Ila, hvori X og X' er 0H,og Z har den ovennævnte betydning. Omsætningen 15 af forbindelse VI og hydrazinen kan udføres ved at blande tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af reaktanterne i et opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin og lignende,ved temperaturer på ca. 30 til 90°C, fortrinsvis 30 til 60°C, i nærværel-20 se af en base, såsom kaliumhydrogencarbonat. Pyridin er det foretrukne opløsningsmiddel, og når dette anvendes, er det ikke nødvendigt med en yderligere base. Anven-. delsen af en katalysator, såsom kaliumfluorid, kan eventuelt forøge udbyttet ved en bestemt reaktion.
25 Den efterfølgende omdannelse af den således fremstillede forbindelse Ila,hvor-i X og X' er hydroxy, til den tilsvarende forbindelse I udføres som allerede beskrevet ovenfor som reaktionstrin "B".
Ved en alternativ fremgangsmåde til fremstilling 30 af forbindelserne med formlen II omsættes en forbindelse med formlen V med en hydroxyalkylhydrazin med formlen NH2~NH(CH2) -OH, fortrinsvis NH2-NH(CH2)2_3-OH, til dannelse af en forbindelse med formlen II , hvori Z er -(CH2)2_g -OH og fortrinsvis -(CH2)2_3~ΟΗ. Denne 35 omsætning udføres i det væsentlige som beskrevet ovenfor som reaktionstrin "A". OH-Gruppen i Z-substituenten derivatiseres derefter til dannelse af en let udskiftelig substituent, af fagfolk betegnet som en "fraspal- 15
DK 159429 B
telig gruppe". F.eks. kan OH-gruppen omdannes til en tosyloxy- eller mesyloxygruppe ved omsætning med henholdsvis p-toluensulfonylchlorid eller methansulfonyl-chlorid i pyridin ved af fagfolk kendte fremgangsmåder.
5 Den således dannede fraspaltelige gruppe kan derefter udskiftes med f.eks. en amin, såsom diethylamin, til dannelse af en Z-substituent med strukturen ”(CH2^2-6~ NEt2* Ved en foretrukken udførelsesform er den således dannede Z-substituent -(CH^)2_3~NEt2. I forbindelse 10 II eventuelt tilstedeværende benzylgrupper eller substituerede benzylgrupper fjernet som beskrevet ovenfor til opnåelse af en forbindelse med formlen Ila, der kan omdannes til en forbindelse med formlen I som allerede beskrevet ovenfor som reaktionstrin "B".
15 De forbindelser med strukturformlen I, hvori X og X' er chlor, fremstilles ud fra forbindelse VI ved først at omdanne denne til den tilsvarende di-p-toluensulfonsyreester VI'.
Cl 0 OTos
Cl 0 OTos VI' 25
Denne omdannelse udføres bekvemt ved behandling af forbindelse VI med p-toluensulfonylchlorid i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom acetonitril, ved tilbagesvalingstemperatur. Diesteren VI' behandles der- 30 efter med en substitueret hydrazin NI^NHZ i det væsentlige som beskrevet ovenfor vedrørende omdannelsen af forbindelse V til forbindelse III. Produktet af denne omsætning, VI"
C1 Nj-N-Z
35
Cl O OTos VI"
DK 159429 B
16
behandles derefter- med en amin med formlen HNYR i det væsentlige som beskrevet ovenfor vedrørende omdannelsen af forbindelse II til forbindelse I. Produktet af denne reaktion har følgende strukturformel 5 ' C1 N-N-Z
10 hvori R, Yog Z har de ovennævnte betydninger.
Forbindelserne med strukturformlen IV fremstilles ved omsætning af en forbindelse med strukturformlen VII
Cl O
20 VII
med en amin med formlen HNRY under anvendelse af i det væsentlige de samme reaktionsbetingelser som beskrevet ovenfor vedrørende omdannelsen af forbindelse Ila til forbindelse I, dvs. reaktionstrin "B". En bestemt Z-sub-25 stituent, f.eks. Ci^C^OH, kan desuden derivatiseres og omdannes til en anden bestemt Z-substituent, f.eks. CH2CH2NEt2, på analog måde som allerede beskrevet ovenfor.
Forbindelserne med strukturformlen VII frem-30 stilles ved omsætning af en passende substitueret hydrazin, NH2NHZ, hvori Z har den ovennævnte betydning, med l,5-dichlor-9,10-anthracendion på i det væsentlige samme måde som beskrevet ovenfor vedrørende omdannelsen af forbindelse V til forbindelse II , dvs. reaktions-35 følge "A".
Som den ved fremstilling af udgangsforbindelsen II eller II' benyttede hydrazin N^-NHZ kan der bl.a. anvendes det hidtil ukendte hydrazin 2-[(hydrazinoethyl)-
DK 159429 B
17 amino]ethanol, N^NHC^C^NHCE^C^OH. Dette hidtil ukendte hydrazin kan fremstilles ved flere forskellige fremgangsmåder, der anses for ækvivalente for så vidt angår opfindelsen. Én sådan fremgangsmåde indebærer om-5 sætning af hydrazin og N-(2-hydroxyethyl)aziridin i et vandigt medium ved tilbagesvalingstemperatur. Det således fremstillede hidtil ukendte 2-[(hydrazinoethyl)amino] ethanol isoleres ved sædvanlige metoder som en klar væske, der har kp. 120°C ved 0,035 mmHg. Det hidtil 10 ukendte 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol danner syreadditionssalte med organiske og uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, sulfonsyre, phosphonsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, benzoesyre og lignende.
For såvidt angår opfindelsen anses sådanne salte for 15 ækvivalente med den frie baseform af det hidtil ukendte hydrazin.
De benzylerede ethere V, hvori vilkårlige af Q-substituenterne betegner benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, kan fremstilles ved behand-20 ling af forbindelse V, hvori vilkårlige af Q-substituen-terne betegner OH, med det tilsvarende benzylbromid eller benzylchlorid i et passende ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom acetone, dimethylsulfoxid, N,N-di-methylformamid og lignende. Anvendelsen af en hydrogen-25 halogenid-acceptor, såsom et alkalimetalcarbonat (f.eks. kaliumcarbonat) til denne reaktion foretrækkes.
Det hidtil ukendte mellemprodukt 5,8-dichlor- 1,4,9,10-anthracentetron kan fremstilles ved oxidation af l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion. Reak-30 tionen kan udføres med blytetraacetat i iseddikesyre ved eller nær ved stuetemperatur.
1.4- Dichlor-9,10-anthracendion, forbindelse V, hvori Q = Q' = Q" = hydrogen, kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, se f.eks. J. Am. Chem. Soc., 48, 35 3198 (1926).
1.4- Dichlor-5,8-dihydroxy~9,10-anthracendion, forbindelse VI, kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, se f.eks. USA-patentskrift nr. 3.631.074.
DK 159429 B
18
Forbindelsen 1,5-dichlor-9,10-anthracendion, der anvendes til fremstilling af forbindelserne VII, kan fås i handelen eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåderne f .eks. Beilstein 7, 787.
De omhandlede forbindelser danner farmaceutisk 5 acceptable salte med både organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, methan-10 sulfonsyre, isethionsyre, mælkesyre, gluconsyre, glucu-ronsyre, sulfaminsyre, benzoesyre, vinsyre, pamoesyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt med en ækvivalent mængde af den ønskede syre på konventionel måde. Den frie baseform 15 kan gendannes ved behandling af saltformen med en base.
F.eks. kan der benyttes fortyndede vandige baseopløsninger. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbo-nat-, ammoniak- og natriumhydrogencarbonatopløsninger er egnede til dette formål. De frie baseformer adskiller 20 sig i nogen grad fra deres respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i øvrigt ækvivalente med deres respektive frie baseformer for såvidt angår opfindelsen.
25 De omhandlede forbindelser kan eksistere i såvel ikke-solvatiserede som solvatiserede former, herunder hydratiserede former. Almindeligvis er de solvatiserede former med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de 30 ikke-solvatiserede former for såvidt angår opfindelsen.
Udtrykket halogen skal omfatte fluor, chlor, brom og iod.
De ved opfindelsen i betragtning kommende alkyl-og alkoxygrupper omfatter, med mindre andet er angivet, .35 både lige og forgrenede carbonkæder med fra 1 til 6 carbonatomer. Typiske eksempler på sådanne grup per er methyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, 3-me-thylpentyl, methoxy, ethoxy, i-propoxy, t-butoxy,
DK 159429 B
19 n-hexoxy, 3-methylpentoxy og lignende.
De ved opfindelsen i betragtning kommende alkylenr grupper omfatter, med mindre andet er angivet, både lige og forgrenede carbonkæder med fra 2 til 8 5 carbonatomer. Typiske eksempler på sådanne grupper er ethylen, n-propylen, n-butylen, n-heptalen, i-isopro-pylen, 3-ethyl-l,5-pentalen og lignende. De ifølge opfindelsen foretrukne alkylen-grupper har følgende strukturformler: 10 ch3 ch3 ch3 ch3 c2h5 -(CH2)“2-11’ ”CH-CH2-; -CH2-CH-; -CH—CH-; -CH-CH2~; c2H5 ch3 ch3 ch3 -CH2-CH-; -CH-CH2-CH2-; -CH2-CH-CH2-; -CH2-CH2-CH- 15
Visse ved opfindelsen i betragtning kommende substituenter, såsom alkyl- eller alkylensubstituenter, er defineret som eventuelt substitueret med yderligere substituenter, f.eks. N^· Det er klart for fagmanden, 20 at visse kombinationer af sådanne substituenter mest sandsynligt er ustabile, og disse skal ikke medregnes indenfor definitionernes rammer. F.eks, kan en a-amino-alkyl- eller-alkylengruppe med den almene formel =N-CH-NH2 ikke forventes at være stabil, medens den til-25 svarende dialkylerede substituent =N-CH-N{Alk)2 må forventes at være stabil og skal betragtes som omfattet af definitionerne. Det er et fagmandsspørgsmål at erkende disse og andre sådanne substituenter, der muligvis er ustabile.
30 De omhandlede forbindelser er hidtil ukendte kemiske stoffer af værdi som farmakologiske midler til behandling af bakterielle og fungale infektioner hos varmblodede dyr og mennesker. De kan også anvendes som antiseptiske midler, såsom til anvendelse ved 35 sterilisering af laboratorieglasudstyr osv.
Sammenfattende kan det anføres, at de omhandlede forbindelser med formlen I finder anvendelse til behandling af mikrobielle infektioner hos mammalia-individer,
DK 159429 B
20 til behandling af leukæmi hos mammalia-individer og til behandling af faste tumorer hos mammalia-individer, idet man administrerer en tilstrækkelig mængde af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt 5 salt heraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer til et mammalia-individ, der har behov herfor.
Den antibakterielle og antifungale virkning af repræsentative forbindelser blandt de omhandlede blev fastslået ved den nedenfor beskrevne screeningsproce-10 dure.
1. Fremstilling af podematerialer (A) Bakterier og gær;
Bakterie- og gæsisolater holdes i vækst i 15 agar-skråkulturer eller i flydende medier, herefter betegnet som podestofmedier. Kulturerne overføres med regelmæssige mellemrum til sådanne medier.
(Se tabellen hvad angår de tilsvarende podestof-medier for hver kultur). Organismerne overføres al-20 mindeligvis til agar-skråkulturer eller flydende podestofmedier og inkuberes natten over (18 til 20 timer): 37°C for bakterieisolaterne og 28°C for de fungale kulturer.
Mikrobecellerne fra de natten over inkuberede 25 agar-skråkulturer skrabes derefter af og suspende res i saltopløsning (0,85% NaCl). Mikrobekoncen-trationefne indstilles til en lystransmission på 20-35%, Junior Coleman Spectrophotometer (555 Μ).
For organismerne, der holdes i vækst i flydende 30 medier, fortynder man simpelthen en delmængde af kultursuspensionen med saltopløsning til en lys-trasmission på 20-35%.
Den ovennævnte mikrobesuspension tjener som podestof for prøvepladerne. Der anvendes således 35 0,16 til 10 ml (se tabellen hvad angår den nøjagtige mængde) til podning af 100 ml af smeltet-agar-prøvemediet.
DK 159429 B
21 (B) Mycelie-fungi:
Penicillium avellaneum dyrkes i 6 dage ved 28°C på et agarmedium. Dette sker for at muliggøre sporedannelse hos kulturen. Organismen høstes deref-5 ter ved, at man skraber cellerne af agaroverfladen (mycelier og sporer) og suspenderer dem i saltopløsning indeholdende 0,05% Tween® 80.
Suspensionen indstilles til en lystransmission på 20%. 1 ml af denne suspension anvendes til pod-10 ning af 100 ml af smelteb-agar-prøvemediet.
2. Fremstilling af prøveplader.
Rustfri stålrammer, 12,3 x 25,3 cm (indre mål), og glasplader, 15,3 x 31,7 cm, anvendes til at fremstille prøvebakkerne. Rammerne fastgøres til 15 pladerne ved hjælp af klæbebånd ved hver ende, og de indre kanter tætnes med 2% agar. Man fordeler 25 ml podet prøvemedium jævnt på hver bakke og lader det størkne. Man tildækker bakkerne, vender bunden i vejret på dem og nedkøler dem, indtil de skal anvendes.
20 3. Anbringelse af papirskiver med prøvestoffer.
De forbindelser eller prøvestoffer, der skal afprøves, opløses i passende opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, dimethylsulfoxid eller Ν,Ν-dimethylformamid. Prøvestofferne opløses almindeligvis således,
A
25 at slutkoncentrationen af opløsningsmidlet er <10%.
Forbindelserne afprøves ved forskellige koncentratio-ner: 3000, 1000, 500, 100 og 10 ug/ml. Papirskiver (12,7 mm i diameter) anbringes på agarbakkerne med en pincet, og derefter afpipetteres der 0,08 ml af 30 den opløste forbindelse på hver skive under anvendelse af en 0,2 ml pipette. (* Hvis forbindelsen ikke forbliver i opløsning ved <10% alkohol, anvendes der alkohol af fuld styrke. Dog lufttørres de imprægnerede skiver, før de lægges på de podede agar-' 35 plader) .
DK 159429B
22 4. Fortolkning af resultaterne.
Agarbakkerne med de derpå anbragte papirskiver inkuberes natten over (18 til 20 timer) ved 37°C for bakteriekulturerne og 28°C for gærsvampene.
5 Bakken med Penicillium avellaneum inkuberes i mindst 20 til 24 timer, da det er en langsommere voksende organisme. Aktive forbindelser viser en hæmningszone omkring skiven. Diameteren af zonen måles i mm. Zonediameteren for aktive forbindelser ligger 10 i området fra et minimum på 13,5 mm til så meget som 60 mm. Størrelsen af zonediameteren er almindeligvis et udtryk for aktiviteten af forbindelsen: jo større zonen er, desto større er aktiviteten.
15 Tabel **™gae*»*·- , . .-.-=g=aBgai-aaeitesg'e···· . ' ΡίΒΜΒ·· »'..«= I I I Podestof-1 Prøve-
Kultur 'Nummer · Podestofmedium 'mængde I medium __I____Iml/IOO mil_
I · Kalveinfusions-J J
Aerobacter | 0126 \ broth I 1 IMycm-Agar
aerogenes II II
20 II II
-i-1--1-1-
Escherichia 104863 |AM-08 Agar I 1 IAM-08
coli II I I
Bacillus (04555 |AM-08 Broth I 0,5 |AM-08
25 subtil is I *" I I I
Streptococcus[05045 |Folsyre-prøve- | 2 ~ |AM-09
faecalis “j I broth I I
I I__I_I__
Fenicilliuni |M2988 |AM-25 Agar I 1 |AM-25
3 0 avellaneum II I I
5. Kulturmedier.
Sammensætningen af de forskellige kultur-35 medier, med undtagelse af de i handelen gående me dier, er anført nedenfor. Det kommercielle færdig-
DK 159429 B
23 lavede kalveinfusionsmedium fås fra Difco Laboratories, Detroit, Michigan, USA. Der tilsættes 1,5% agar til disse medier til anvendelse som agarplader .
5 AM-08 %
Glucose 0,2
Natriumglutamat 1,04 KH2P04 0,03
Na2HP04 0,07 10 Salte nr. la 1 ml
Salte nr. 2b 10 ml Η2<0 (destilleret) 15 aSalte nr. 1 % bSalte nr. 2 %
MgS04 1,0 MnS04 1,0
CaCl2 5,0 ZnS04.7H20 1,0
NaCl 5,0 FeS04.7H2Q 1,0
CuS04.5H20 0,01 H20 (destilleret) 20 H20 (destilleret)
DK 159429 B
24 AM-09 K2HP04 3,9 g
Dextrose 25 g 5 Na-citrat *2 H20 34,4 g
Casein-hydrolysat 6,2 g
Asparagin 375 mg L-tryptophan 125 mg
Cystein 312,5 mg 10 Glutathion - 3,1 mg
Thiamin-HCl 250 g
Riboflavin 625 g
Ca-pantothenat 500 g
Nicotinsyre 500 g 15 p-aminobenzoesyre 625 g
Biotin 12,5 g
Pyridoxin-HCl 2,5 g
Folsyre 500 g
NaCl 12,5 g 20 MgS04 250 g
FeS04 12,5 g
MnS04-H20 125 g
Tween ® 80 62,5 mg H20 (destilleret) 1000 ml AM-25 - %
Na2HP04*H20 0,35 KH2P04 0,05 Gærekstrakt (Difco) 0,5
Dextrose 1,0
Destilleret vand
DK 159429 B
25
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne procedure opnåedes der følgende resultater for repræsentative forbindelser blandt de omhandlede.
n—N-r 1 O NH7
Hemning6zonediameter mm (dosis mg/ml) "i " ί “ i Z. i e. i B. i s! Z.
*1 I lAeroqenest Coli (Subtllisl FaecatislAvellaneum
1-1-1 ^ I i I
H|CH,CH,NEt, |CH,Ct«,NEt, I 19 (0,5)115 (1,0)115 (0,1)114 (0,5)119 (3,0) I 2 · 2 2 . I 2 2 2 I I I I I - H|CH,CH,NHCH,CH-Of(|CH.,CH,NEt, I 18 (0,S)|14 (0,1)116 (0,1)115 (0,5)| 0 (3,0) I 2 2 2 2 , 2 22 , ·, , , 1,
HlCH-CH-NEt. ICII, I 17 (0,5)115 (3,0))15 (0,1)(16 (1,0)116 (0,5)
| 2 2 Z I J I I I I I
HlCH-CH-NttC^CH-OlIlCH.CM.OH I 14 (0,5)114 (3,0)114 (0,1)(16 (3,0)) 0 (3,0)
| 2 2 2 2 | 2 2 I I I I I
H|C!l,CH,NEt, ICH.CH.OH I 20 (0,5)115 <1,0)|15 (0,1)114 (1.0)116 (3,0) ; 2 2 2 : 2 2 » * .« ! ) H|CH,CH,MHCH,CH,Oll|Cll, I 17 (0,5)114 (1,0))14 (0,1)114 (1/0)1 0 (3,0)
I * 2 2 2 | 1 , |. I I I
HICH-CH-NII. |CH,CH-NEtT I 14 (0,5)114 (1,0)(15 (0,1)(17 (0,5)116 (3,-01
I222 j 2 2 2 I i I I I
HlCB-Cfl,14 (1,0))16 (3,0))18 (0,5)1 0 (.3,0)1 0 (3,0) I 2 2 2 2 I 2 2 2 2 I ) II ) „| v I . "Π ·λ"”Τ*“ΒΓ I ' *. f S. P.
*1 τ I * lAoroqenasl Coll I Subtilla I FaecallalAvellaneum
1--—Γ"-: I I I i I
H)CH,CH,NH- |CH,CH.,NHCH.,CH,OH| 16 (0.5)114 (1,0) | IS (0,1)| 0 (3,0) | 0 (3,0)
|222 I*" 2 2 | I I I I
H|CK,Cii-HEt- ICH-CH-NHCH-CH-OHJ18 (0.5)11« (0,1))14 (0,1))15 (0,5)116 (3,0)
I 2 2 2 I 1 I I I I
HlCH-CH-Oil |CH-CH-NIICH-CH20M|14 (1,0))15 (0,5)118 (0,S)|14 (1,0)| 0 (3,0)
.22 j l I I I I
H|CH,CH,NKe, ICH-CH-NHCH-CIl-OH) 16 (0,5)115 (1,0)120 (0,5)115 (0,5) | 0 (3,0)
l 2 2 2 j 2 2 2 2 | I 1 I I
H|CH. |CH,CH-NHCH_CH,OH|15 (0,1)114 (0,5)114 (0,1)115 (0,5)) 0 (3,0)
I 2 * /—s, I 2 2 ^ ^ i I I I I
HlCH.CH.-N O ICH-CH.OII I 0 (3,0))16 (3,0)116 (1,0) | 0 (3,0) | 0 (3,0)
| 2 2 V2 2 j I I I . I
I I I I I I I
M|(CH2)3HEt2 ICHjCHjOH 115 (1,0)) 0 (3,03)22 (1,0))14 (3,0)) 0 (3,0) h!ch.CII,-/;o ICHjCH-NEt- I IS (1,0))14 (1,0)(25 (1,0))14 (0,5)114 (1,0) I 2 2 / I l I I ‘ I 1
I . · I I I I I
H)(CH,).NEt- ICH-CH-NEt- 120 (0,1)1 15 (3,0)125 (1,0)114 (1,0))15 (3,0)
I 22 | I I « · I
H|(CH2)4HEt2 |CH2CH2HEt2 116 (0,l)jlS (3,0)j17 (1,0))14 (1,0)J14 (3,0) «!(CH,),HEtj ICH-CH-NEt., | 0 (3,0)114 (1,0)117 (0,5)114 (3,0)114 (1,0)
j 2 / * I I I I I I
DK 159429 B
26 “ i " ϊ I i T. i Γ. i aZ i T. I p.
_ I_*_I_lAeroqencel Colt ) Subtilt·! f»ec«lts)Avell*neuw i I : i i 1 i i H UCH2)4NEt2 |CH2CH20« | 0 (3,0)|0 (3,0)j 25 (1,0)1 0 (3,0)| 0 (3,0) H |(CH,),NEt, |CH,CH,0(l | 0 (3,0)10 (3,0)120 (1.0)) 0 (3,0)) 0 (3,0)
I 2 7 2 , 2 2 , , , '| ' I
Η I(CH,)SCH, |CH,CH,NEt,l 0 (3,0)10 (3.0)116 (1,0)) 0 (3,0))16 (3,0)
I r-\ I 2 2 2I I I « I
H ICH2CH2-I^^MH |CH2CH2NEt2H9 (0,1)10 (3,0)124 (1,0)114 (3,0)1 0 (1,0) I I 1 l.l I t H jCH2CH2NHCH2CH2Oll|CH2CH2NH2 I 17 (0,1)114 (0,5)114 (3,0) j 0 (3,0) | 0 (3,0) 7.10- (OH)2|CH2CH2NIICH2Di2OH|CH2CH2NEt2|14 (1,0))14 (0,5)115 (1,0)114 (1,0)| 0 (3,0) .
7.10- (OH)2|CH2ai2HEt2 ICHjCHjNBtjj 0 (3,0)114 (0,5)114 (0,S)jl4 (0,5)jl6 (3,0)
DK 159429B
27
C
3 eeooeooooeoo t q ^ *»·*· «· ·* ****** *f ^ &·*«*« ro mm mf'tromfo*'* 4 >000^0000000 < ·-< _ «I ' ^oooooeeoeoo • «J ·«, «i «I * *k «» ·· ^ ·* ^ ·» (jmmmmmmmmmmm c fc,«000^^0*^0« «Η -X « «* m -* ««eoooooeeooo »m* mm»x«4»xmm^m** m «2 - ‘tfjoo*4fløo*if»^ø®»rto *X#X«X«rfa4mmm«i« poeeunifli/itf^Oiro «< ^ «4 o O O O — O ^ «-4 WW«— WWW^-'W'WW^»
U O
u •*ooir>oøtn«rotno
*X »4 «X *4 «X *X «4 «X
Sooeirti*ommoo iA
0) m m m o 1 O m O O «* «· O
< O
w <*4 *H«4**^-4-X*4.^ — o o
CX fX <N fX
*i 4ί r“ U U rx rx 2 2 X = rx cm rx ex o V rx 4J V S S w —- «
«3 SZUUOCJSXjCS
OOZZxrZZZC rx rx rx «χ O O cx «Μ «Ν <N
xzxxss-^^·*^^ CJ 'UUUWy rx rx cx rx
m . rx tx rx *s - rx fx X 2 χ X
rxxxxxxuuuu u υ u u u ο υ ww^.w . |S|
S BIS
fX rx rx rx X *"* *"* *“* kj n <x m N XXX-
X v M u U V <N
>· « u rx rx jr jj rx © SXXXXfidSSS.SX ZZZZZZZZZZZ cx · ex rx rx rx rx rx-m rx rx rx Ζ·Χ**ΖΖ = ~··'-*",,~ U U U U u O υ rx rx rx rx
rxrxrxrxrxrxrxsxxx XXXXXXSUCJUU
UUOUOOO^"! ^__21.
" ~~ rx-" rx-" rx"" rx"" rx «x rx rx «x rx rx ·—. M Μ M ^>» Λ Λ ^ Λ sxss.sssssxx o o o o o o o o o o o yiTllTlIllll oocooøooooo ·Χ·^^4*Χ»ΧρΧ»Χ«Χ«Χ«4*·4
DK 159429 B
28 « 4)000000000 C--·*-**--··.- • 4 rt rt π M W Λ rt ft.— — *4 c >00000^000 < — •s *—* —* —m ' ^ —» —* — ooooooooo WM ^ «* — ^ ^ ^ ^ Λ ·· • 4 η η n m ^ — λ λ n
W «I
Ibø000««000 «* *4 -< — ΟΟΟΟΟ^ΟΟ© #4·ι|Ι««|·«·**··« 14) w ·» w w w w v
ffi A
<ft «* w «* *» ^ «rt o o o —4 —4 *H —4 «4 — inooomtneoo «»Kim#·#··*··«* ^0-4-4-40001-4^ ω o «τ««τ<τ««ιη^ B —· ^ λ - omooomtnooe c* »«** — — — — — O O ^ w m o o ** *4 ' «-n <0 WM- — — — — u 4)4Τ«44Λ^^^«Τ4Τ*Λ «4·4·4·4Ν·##4·4«4^ fi !ΓΊ Ι"~Γ~
Μ W Ν Ν W W
Μ fS Γ4 W W 04 S S ’SS X s wow w w u wu t;wwXw — f)—· — Μ5χ*Ηϊχδ£5
W W W C4 W W W W W
WWWWWOfWWW
SSSSSSXZS' uuuouuuuu ‘ * 5 δ w w — t _ W M ' X s
v U Μ N
>« w μ «- w o 4j www ssssxusss ZZZZZ.ZZZ2, N W N W W W W rt 4Γ wwwwwwwww SS s. ssssss woouowouu * r W W W n" N (M n n SSSSSSSS-5.
ooooooooo X f I t I T I t < « ooooooooo •4 *4 «4 —< -4 -4 -4 «4,-4 r- f» r* r» · r r* r* n p*
DK 159429 B
29 m ^ S o o o o o o o o o o c - «*·*·*-»»* . q fn #n m rn #n *n <n n ^ ^ 0. — w . W w _ w ~ w ^
O
> o o o o o o o o o o < ____________________ «Ϊ © © © © © © © © © © ^ η λ λ π ^ π Η Λ w • ϋ —' ^ ^ - w W ^ w w tn « m
DbOOOO OOOOO« «•4 rt -*-*-“ -* —· — ~ -* © © O O O O O O O 4n «i* <n »* m m n pi ri <n m © • éJ W W %* «» W W «* W W k-* CD Λ Μ O ιΛ O O © © © w O ^ #
--- --i------------------^--=----- tP
O O © O O O G © O O ^
.*«►·»— ·»«***·· * *H
—< ^ m **· pi m m <n o p*» m ^ u o G k> « « « ΙΛ o Λ © ♦ ιΛ β *~2 —> _· —> « — —I — U) —ή-z z z z z z z z z z *h
«eomm o o o o o o 4J
© rs n o © rn m n r^ . η n *w • O· w — -- „ „ - w ~ w g <2 o voor*to-««<ø«iAO ^1 4 H a< ·>< η Η n nj O S S O ,_|
Pi PI PI PI ^ pi Pi pi pi ,» s * * a +* U O U O PIPIMPi . — «- «- *- PI © 4J ® t> m
M z z z z x £ £ £ £ c +J
N N Μ (Μ N {Μ («1 Π « « ^1 «i C4 N d d ΙΊ d d « 0 0) SS** ****** €, uuuu υ cj υ υ υ t Η _. w w w — — — — — u 1-1 ~-----------.------------ Ό δ +* d fl) . Ό rs " s «s
‘ eLJ^Z * r x x x x w jQ
S 2 SNZZ2ZZZ
m p« i «·> cs fn ri m pi M
pipif'^x pspipipipici Ti x x | I u · x x x x -x x 5 _ X. 21 'z z g H.H^IllIl 0
~~ Pi PI «N . Pi Pi PI Pi PI ^ PI Π 4J
x x « x XSXXXX **"}
0000 OOØOOO 4J
W W W W ·*·τ W W W W
X I I I I 1 « I I I I UJ
OOOO OOOOOO o «4 «4 *4 «4 «4 «4 *4 ·* * «4 r* p* f*- r* p p p p p p y) *
DK 159429 B
30 5 -....... 5--- eooeeooeo «ooo c---·.»--- c “ ~ • e m r"l M ' —1 Π r“t ΓΊ ^ * "I — ΙΊ p4 ceeoeeeeo v > > «η ^ o < < — ·* --ββοοοοοο — • W *4««kii·^· «* ΙΛ ΙΛ © 4* ·* *· ·* V w — — · · c o o r·» « ϋ3 ϋ W w «— «*10 0 0 0 0,0 « <1 fc ^ ·
h. WB ΙΛ O
_ - - , ,--„ ,--- - ,— - - ---— - p4 «4 ««»emoottoe ———————— · «•o ·· 4 4 * · » 4 •—•pri©«**©«** g} • _4 .«4 *4 ·* *i A j; «p «4 « « n
J3 - -- O O O
3«ο«««η««ιη <n o o «
— Λ M
_ "l r-4 ________ ··* Ο I f I I I I t S — — —
u O W I i I I i i i Vv m m O
U liilliidO * * » >0 g -< o e ^ ~ “ *,-1 U *> « o « — fft -4 « Γ4
t) w> S
c - o -u— —— —— «o *d • σ — i i i i i i i N-/ « ^ λ <0 itifiii φΐηιΛιη bOltltltt d C*·** a «4 g o> o o o < g ^ g ^ — y D s «ø r* O) < *4 *4 «4 M g s s ti —I------- u in «Ν in in in £ MININXXXXXg- 5 zxxzzuuu«) o 1ΝΖΖΙΝΝΙΝ(Ν(Μ·ι-Ι «Ν MXMMXXXXXirt —
OXXUUUOO m JN
XOU<M«NXXX2 X
O CMMXXZXX C «n in u x x x u u in in in o N " a; “ uouininxxx to ω ω x in x x u u u S z z z
X U U IN IN IN “i IN IN IN
0 ΧΧΧβΟ XX — u u u C u u _in 1 T* ' g €-€ 5.
IN & .g g £ O g S -------- X IN in ΓΝ IN IN IN gr; o-xx xxxx ·“ 1 ϊ 5 in u u u u u u o o,
X IN IN IN IN IN IN Π IN IN
WXXXXXXX — —
»•XUUUUUUU IN IN
zsxxxxxx x x
INZZZZZZZ U NU
X IN II IN IN IN IN IN — u 'Z
ux-xxxxx >> = “ Ξ INO INUUUUU Z z z
X NX IN IN IN IN IN INININ
uxuxxxxx — — —
u— UUUUU IN IN IN
—— — ~ — — — — —«—· » — —X Z X
cn c< r« n U U U
S Z S X X
OOOOOXXS
W W 44 «4 «4 OOO
X » t f I I I I I
ooeoor»or*
•4 Η H p< H
* » * * ·#ν — r- . p* r* h
DK 159429 E
31
Foruden deres nyttige anvendelighed som antibiotiske og antifungale midler udviser visse af de omhandlede forbindelser antileukæmisk virkning in vivo, når de afprøves ved følgende procedure.
5 In-vivo-lymfocytisk-leukæmi P388 prøven udføres af United States National Cancer Institute. De anvendte dyr er enten hanlige eller hunlige C^F^ mus. Der anvendes seks til syv dyr pr. prøvegruppe. Tumortransplantationen sker ved intraperitoneal injektion af 10 fortyndet ascitesvæske, som indeholder celler af lym-focytisk leukæmi P388. Prøveforbindelserne administreres intraperitonealt i to enkeltdoser med fire dages mellemrum mellem doser ved forskellige dosisniveauer efter tumorindpodningen. Dyrene vejes, og antallet af overlevende 15 dyr registreres på et regelmæssigt basis i 30 dage.
Der beregnes et overlevelsestidsforhold for behandlede (T)/kontrol (C) dyr. Kriteriet for effektivitet er, at T/C X 100 > 125%. Den positive kontrolforbindelse ved denne prøve er l,4-dihydroxy-5,8-[bis[[2—[(2-hy-20 droxyethyl)amino]-ethyl]amino]-9,10-anthracendion, der indgives i doser i området fra 12,0 til 0,075 mg/kg.
Se Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, 3, 1 (1972) med hensyn til en omfattende redegørelse for protokollen.
Under anvendelse af denne procedure opnåedes 25 der følgende resultater for repræsentative forbindelser blandt de omhandlede.
DK 159429 B
32 N-Ν-Σ
x—r* I
7 O HRY
* I » 1 NRy IS^l Tfix 100
II II
7.10- (OH),J(CH,),N(Me),JSH(CH,),NH(CH?)3OHI 1.2,5 1242, 182 2[ 2 2 2I 22 2 2 I 6,251214, 214 I -2HC1 I I 3,121192, 171 I I I 1,S61163 I I I 0,781161 7.10- (OH),HCH,),N(Me),|NH(CH,),NH,‘ 12,5 283, 245 helbreder 2| 2 2 2! 2 2 2 I 6,251216, 192 I ·2HC1 I I 3,121182, 173 II I 1,561194, 149 I I I 0.781194, 146 II il 7.10- (OH),|(CH,),H(Et),|NH(CH,),N(Et), 1100 1180, 174 2| 2 2 2| 2 2 2 I 50 1168, 154, 146 I -2HC1 I I 25 1140, 143, 149 I 1 I 12,5 1132, 114, 140
II II
Hl (CH.UNCEtKlNHtOUKNlCHjUKOMOO 1211 I 2 2 2| 2 2 2 2 2 |200 1190, 148 I ·2HC1 i 1100 1145, 126
II II
Bl(CH,),N(Et),INH(CH,),NH(CH,),OHI .25 1197 I 2 2 2| 22 2 2 1 12,5 1161, 152, 178 I -2HC1 I I 6.251145, 146, 161, 17e I I I 3.121128, 142, 164, 151 I I I 1,561142, 142, 146 _I_j_I 0,781135 * I z I nry |£55SS| 7%4X 100
I I II
7.10- (0H),j(CH,),NEt), |NH(CH,),NH(CH,),OH| 12,5 1264, 212 2|222 I 22 2 2 I 6,251180, 180, 164 I 2HC1 I I 3,121164, 164, 166 I I . I 1,561148, 149, 155 • I I I 0,781140, 151, 159 ' I I I 0.391152, 126
I I II
7.10- (OH),I(CH,),N(Et), |NH(CH,),NHMe I 50 |172 I 2 2 2 I 2 I 25 1219 helbreder I ·2HBr I I 12,5 1191 II I 6,251163 I. I I 3,121154 7.10- (OH),i(CH,),N(Et), |NH(CH,),NH, i 25 1179 helbreder I I I 12,5 1280, 189 helbreder I -2HC1 I I 6.251189, 191 1 '1 I 3.121154, 160 I I ‘ I 1,561172 7.10- (OH)2j(CH2)2NH(CH2)2N(Me)2|NH(CH2)2NH(CH2,2OH| 50 1226 ^ helbreder I I I 12,5 f179^219 I I I 6,251188,191 I I I 3,121207
I I II
7.10- (OH)2|(CH2)2NH(CH2)2OH |NCH3(CH2)2N(Ke)2 J 12,5^188
I *2HC1 1 I ' I
I I II
7.10- (OH)2|(CH2)2NH(CH2)2OH jN[(CH2)2]2NMe j 25 ^ J150 1 -2HC1 I I 6,251163
.! I II
Hl{CB,),NH(CH,),Oe |NH(CH,),N(Me), | 25 1162 I 22 22 -I 22 2 I 12,5 1166, 168 I -2HC1 I I 6,251163, 174 I II 3,121158 I___J_I · I_ 33
DK 159429 B
* » ~1 WRY Tmx.-·00 7.10- (OH),j(CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH,),N(Mt)2 I J5 88 helbreder I i I 12,5 1220, 250 helbreder I -2HC1 I I 6,251165, 182 I I I 3,121165, 165 I I I 1,561161, 165 I I I 0,781152
t I II
H|(CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH2)2N(Ct)2 | 25 |149 I I I 12,5 1150, 155, 158, 160 I -2HC1 1 I 6,251138. 146, 150, 142 I I '1 3,121143, 143, 144, 151 I I .1 1,561138, 133
I I II
7.10- (OH),i(CH,),NH(CH,)-OHINH(CH,),N(Et)j 1 SO 1241 I 1 I 25 1190, 209 helbreder I ’2HC1 I I 12,5 1177, 190 I i - I 6,251154. 168 1 i I 3,121148, 150 I I I 1,561131, 135
I I 1 I
7.10- (oh)2j<cH2)2NH(CH2)20H|NH(CH2)2NH(CH2)2N(Me)2j so J200. 254 helbreder I I I 25 1207, 228, 129 I *2HC1 I I ICure· I I I 12,5 I1S7, 179, 188 I I I 6,251169, 172 t I I 3.121152, 163
I I I I
Bj(CH2)2HH(CH2)2OHJHH(CH2)2NH(CH2)2OH I 50 1199
I I I 25 1171, 185, 18S
I ·0Η3ΟΟ2Η I I 12,5 1148, 189, 166 ' I II 6.251147, 157, 166 I ' I I 3,121138, 150, 166 ( I I I 1,561 132, 142 * I · * '
DK 159429 B
34 „ , uoy tDosis f/c x loo x - 1_NRY _OL·^_ 7.10- {OH), {eH,)2NH(CH2)2OH|NH{CH2)2NH(CH2)2OH 50 139 * 22 2 2 | 22 25 158, 168 I ·2HC1 I I 12,5 1153, 177 i I I 6,251206 helbreder I I I 3,121187, 187 I I I 1,561158, 168
I I II
H|(CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH2)2NH2 j_g jje| 180 i I I 6*251146! 180 I ·2HC1 I I 3,121162, 173 I i I 1,561150 7,ιο-(οη),|(Οη,),νη(οη,),οαινη(Οη2),νη2 I 3,121158, mhelbreder 2| 2 2 2 2 I 2 2 2 I i,56|173, 187 helbreder I I I 0,781182 I ·2HC1 I I 0,391175 7.10- (OH)2j(CH2)2NH(CH2)2OBjNH(CH2)3NH(CH2)2oaj 6a2|j169, 2|<belbreder I i I l|56l20l! 166
I -2HC1 I II
7.10- (OH),i(ch,)2nh(Ch,),ohihb(CH2),hh2 iioo 1131 helbreder 2[ 2 2 2 2 I 2^2 I 50 1254, 272 helbreder I »2hci I I 25 1207, 250 helbreder I I I 12,5 1177, 190 I I I 6,251165, 172 I I I 3,121165. 165
I I II
7.10- (OH)2|(CH2)2NH(CH2)2OHjSH(CH2)4NH2 1100 |172, 173 I *HC1 I I 25 ll5o! 152 I I I 12,S 1139, 145 I I 1 6,251131 I I I 3,121130 i i ii 7.10- (OH)2j(CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH2)5NH2 j100 J150 ^ 1 I I 25 1127! 127 I -2HC1 I I 12,5 1127
I I II
DK 159429 B
35 * 1 » 1 HRy ~tÉ,s\ T/åf100
J | J , I
H|(CK2)2NH2 JNH(CH2)2NH(CH2)2OH| 25 ^ 1187, 187 I -2HC1 i I 6*251 ise' 173 I I I 3,121149, 158 I I I 1,561139
I I II
7.10- (oh)2| (CH2)2nh2 |nh(CH2)2nh(ch2)2oh| 25 ^ j257 helbreder I -2HC1 I I 6)251163 I I I 3,121160 I I I 1,561153
I I II
7.10- (OH)2j(CHjIjOHe |NH(CH2)2HH(C«2JjOHj100 J139..U0 I *HC1 I I 25 1127, 131 I I I 12,5 1127 7.10- (oh),|(ch,),oh inh(ch,),N(Me), |2oo 1157, 283 helbreder 1 I 1 * 1 1100 1225, 242 I ·2HC1 I I 50 1180, 182, 182 I - I I 25 1153, 157, 173 I I. I 12,5 1124, 135, 139
I I II
7.10- (OH)2|(CH2)2OH jNH(CH2)2H(Et)2 |400 j190 I -2HC1 I 1200 1167 I I 1150 1155 I I 1100 1149 I I I 75 1135 l.l I 37,5 1135 I I I 25 1128
I I II
7.10- (OH),|(CH,),OH |NH(CH,),NH(CH,),OH 200 1196, 271 *1 * * I * 1 i 1 1100 1172, 184 I ·HC1 I I 50 1163, 165 i I I 25 1165, 187 I I I 12,5 1156, 163 II I 6.251143, 163 _I_I_I I_
DK 159429 B
36 * i 1 I WRy tesl T/Cm100 ‘ i i i i 7.10- (OH),J(CK,),OH NH(CH,),NH, 100 172, 196 2( 2 2 I I 50 1162, 172 I *2HC1 I I 25 1146, 154 I I I 12,5 1145, 151
I I I 6r25|13S
i I II
7.10- (OH>21 (CHj IjSMe |NH(CH2)2NH(CH2)2OH |
I ·2HC1 I I ’ I
I I II
7.10- {OH),ICH,CHOHCH,N(Et), |NH(CH,),N(Et), 1100 1157 '1 ^ 2 2 I 22 2 I 50 |131, 135 I *2HC1 I I 25 1131, 135 I I I 12,5 1128 I I l | 7.10- (OH).jCH,CHOHCH,N(Et), NH(CH,),NH(CH,),OH I 12,5 182, 223 helbreder 2f2 2 2| 22 22 I 6,251128, 203 I -2HC1 _ I I 3,121128, 188, 189 I I I 1,561139 I I I 0,781132
I I I I
7.10- (OH),JCH,CHOHCH,N(Et), |NH(CH,),NH, I 12,5 1142, 210 2i 2 2 2 I 2 2 2 I 6.251166, 189.
I 2hci I j, 1262 “helbreder I I I 3,121166, 182. 202 I I I 1,561157, 146 I I I 0,781132, 179 I .1 I 0,391135
I I I I
7.10- (OH),JMe |NH(CH,),NH(CH,),OH 1100 174 I -HC1 I 2 2 2 2 I 50 1162, 164 I I I 25 1150, 164 I I I 12,5 1140, 149 I I I 6,251133, 155 I I I 3,121138
I I II
7.10- (OH)2I CH2CH2HH2 |NHCH2CH2NH2 j 25 |156, 218 I *2HC1 I I 12,5 1144, 203, 221
I I II
7.10- (OH)2J CH2CH2HMe2 JNHCHjCHjCHjHHj j 12,5 |205, 208 I -2HC1 I I 6,251196 helbreder
I I II
7.10- (OH)2jCH2CH2CH2NMe2 |NHCHjCHjNHCHjCHjOH | 12,5 J218, 203 I -2HC1 I I 6,251185,167
I I. II
7.10- (OH)2|CB2CH(OH)CH2OH |NHCH2CH2NHCH2CH2OH 1400 1281, 255 1 2 *HC1 I- 1200 1218, 213 , , I I lioo 1208, 194 helbreder I I I 50 1177 I "I I 25 1184, 166
I I I . I
7.10- (OH)2|CH2CH2CH2HMe2 |NHCH2CH2CH2*NH2 j 25 1194, 212 • I *2HC1 I .1 12,5 1173,180 I I I 6,251167,173, 190 7.10- (OH)2jCH2CH2CH2NMe2 · |NHCHjCHjNHj | 12,5 j224 helbreder I -2BC1 1 I 6,251186, 200 2 I 3.121191, 180
I I - II
7.10- (OH)21CHjCHjtWeCHjCHjOH JNHCHjCHjNHCHjCHjOH | 12,5 1203 I «1.6HC1 I I 6,251182 I I I 3,121184
I I II
7.10- (OB)2jCH2CH2NHCH2CH2OH |NH(CH2)3N(CH2CH2OH)2|100 |192 I «2.1HC1 I I 50 1167 I I I 25 1163 7.10- (OH)2jCH2CH2NHCH2CH2OH |NHCH2CH2NHCH2CH2NH2 j 25 |221, 227 helbreder I -HC1 i I 12,5 1233, 231 helbreder I I I 6,251194, 157 _!_!___I I_
DK 159429 B
37 » I . I Mis} ' 7.10- (OH)j jCHjCHjNHCHjCHjOH INHCHjCHjNJCHjCHjOHJj 100 |223, 254 I '2.3HC1 I l 50 1203, 169 I I I 25 1187, 194 I I . I 12,5 1158, 166
I I II
7.10- (OH)'j jCHjCHjHHCHjCHjOH |NH{CH2 JjNH(CHj )4NH(CHj J^HHj j 12,5 j 145, 117 I ·2.75HC1 I I 6,251127, 109 7,10·(ohi(ch2)3nhch2ch2oh jnhcHjCHjNHCHjCHjOh jioo {259 helbreder I I I 50 1222, 183 I I I 25 1183, 174 || I 12,5 1157, 146
I I II
7,10”(OH)j |(CH2)3NHCH2CH2OH |NHCHjCHjCHjHHj 1100 |1β5, 155 I ·0.1HC1 I I 50 1160, 146 .7,io-(oh)2 iCHjCHjNHCHjCHjOH |nhch2ch2nhch3 I 12,5 j277, 275 helbreder I .CH3C02H.HBr J I 6,251277, 275 helbreder I I I 3,121268, 177 helbreder 7.10- (oh)2 |ch2ch2nh2 |NHCH2cH2NHCH2CH2NMe2 j so 1220 helbreder I -3.3HC1 I I 25 1192, 177 I I I 12,5 1186, 167
I I II
7.10- (OH)2 |CH2CH2NH2 . |NHCH2CH2CH2NHCH2CH2OH I 6,251184, 194 I -2.1HC1 I I 3,121177, 184 I I I 1,561181, 172 7.10- (oh)2 |ch2ch2ch2nh2 iNHCHjCHjHHCHjCHjOH j so j285 helbreder I -2HCi I I 25 1285 helbreder I I I 12,5 1247, 163 -helbreder I I I 6,251193, 134
---------1...... I · II
7.10- (OH)2 |CH2CH2CH2NH2 |NHCH2CH2NHCH2CH2NHe2 | 25 |228, 130 I -3HC1 '1 I 12,5 1219, 123
I I I I
7.10- (OH)2 JCHjCHjNHCHj [NHCHjCHjNHCHjCHjOH | 12,5 |147
I ·2HC1 I II
II II
7-oh |ch2ch,nhch,ch,oh inhch,ch,nhch,ch,oh I 25 1285, 184 helbreder 1 -2HC1 I i 12,5 1228, 142 helbreder I I I 6,251183. 134 l I I ' l 10-OH |CH2CK2NHCH2CH2OH |NHCH2CH2NHCH2CH2OH 1100 1221, 184 I -2.1HC1 I I 50 1172, 162 •I I I 25 1163, 155
I I I I
7.8.10- (oh)3|ch2ch2nhch2ch2oh |nhch2ch2nhch2ck2oh j 25 j265 helbreder I -2.1HC1 .1 I 12' 5 1257 helbreder
I I I - I
7.9.10- (OH)3JCHjCHjNHCHjCHjOH |NHCHjCHjNHCHjCHjOH j 3,12|165 ' I ·2.1HC1 I · I 1,561155 ___!_!_i * · i _
DK 159429 B
38
Bredspektret antitumor-virkning* af 2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl] amino]anthra[1,9-cd ]-pyrazol-6(2H)-on-dihydrochlorid hos mus HO I-N(CH2)2N(Et)2 5 '2acl
OH o NH(CH2)2NH(CH2)20K
— iwi i tt—--
Tumor * taedi^a- Kur |E°sis ,T/c X10°. % ^or, fapnt .. ,(mgAg), .(%) j formindskelse in i I ί i ' i '
ADJ-PC6 Plasmacytoma IIP/IP |Q04Dx03I 16 | 163 I
I I I β I 235 I
I I I 4 I 216 I
I I I 2 I 207 I
I I I f I
B16 Melanoma (BDF1) IIP/I? |Q0lDx09| 8 I 176 I
I I I 4 I 151 I
I I I I I
B16 Melanoma IIP/IP |Q0lDx09| 6 I 189 I
(S6C3P1) I I I 3 I 143 ! 15 ΓΙΙΙ l· ^ Colon 38 (BDF1) ISC/IP |Q01Dx09| 16 I . I 71
L1210 Leukemia (CDF1)IIP/IP |Q0lDx09| 16 I 133 I
II I 8 I 240 I
I I I 4 I 178 I
II I 2 I 144 I
I I I 1 I . 137 I
III I I
K5076 ovarium- IIP/IP |Q04Dx04| ΙΟ I 260 I
I I I 5 I 186 I
II I 2.5 I 233 I
20 _ II I *>”! 1,3 i_
Procedure beskrevet i Cancer Chemotherapy Reviews, ]_, 167 (1980) og deri anførte henvisninger.
Foruden deres nyttige anvendelighed som anti-25 biotiske og antifungale midler og som antileukæmiske midler udviser visse af de omhandlede forbindelser in-vitro-virkning mod faste tumorer, når de afprøves ved følgende procedure.
HCT-8 (human colon-adenocarcinoma) celler tryp-30 siniseres under anvendelse af trypsin-EDTA. En enkeltcellesuspension opnås ved at passere cellerne gennem en 26 gauge nål med en 20 cm sprøjte. Der fremstilles en cellesuspension under anvendelse af RPMI 1640 vækstmedium (fås fra Gibco Laboratories) + 10% kalvefoster-35 serum +50 ug/ml garamycin med en cellekoncentration på ca. 30000 celler/ml. Cellesuspensionen dispenseres i Linbro-plader med 24 brønde, 1 ml/brønd. Pladerne
DK 159429 B
39 inkuberes i ca. 48 timer ved 37°C i en 5% CC^-atmos-fære. På dette tidspunkt tilsættes prøveforbindelserne i den rette koncentration. 5 yl af 200 yg/ml stamop-løsningen sættes til hver brønd ved en primær prøve.
10 μΐ af den rette fortynding sættes til hver brønd til en titreringsprøve. Pladerne reinkuberes i yderligere 60 til 65 timer ved 37°C i en 5% CC^-atmosfære.
Prøven aflæses ved lysering af cellerne under anvendelse af en blanding af kationisk overfladeaktivt mid-^q del, iseddike og natriumchlorid. 2 ml af den lyserede cellesuspension fra hver brønd sættes til 8 ml fortyndingsmiddel. Hver prøve aflæses med en Coulter-tæl-ler (ZBI model). Aktiviteten af hvert prøvestof måles som en procentdel af kontrolværdierne, og dataene rap-^ porteres som ID,-q, dvs. den molære mængde medikament, der kræves til dræbning af 50% af tumorcellerne.
Under anvendelse af denne procedure opnåedes der følgende resultater for repræsentative forbindelser blandt de omhandlede.
20
In-vitro-virkning af aminoanthrapyra2oler mod human, colon-adenocarcinoma
N-N-Z
25 8^x[tSst
7 8 JIRY
xi zs i nry3 i 1D50 Molær 1 1 1 1 I i Γ H|(CB2)2NEt2 |NH(CH2)2NEc2 | 1,4 x 10~7
I »2HC1 I I
I I -1 ΗI CHj |NH(CH2)2NEt2 [ 4,1 x 1CT7
30 I · 2HC1 I I
1 ’ 1 'c
Hj(CH2)20H |NH(CH2)2NEt2 | 1,8 x 10"6
I ·2HC1 I I
ί i i H| CH3 |NH(CH2)2NH(CH2)2OH| 4,0 x 10~7
I *HC1 I I
I j I
H|(CH2)2NEt2 |NH(CH2)2NH2 j 5,2x10-8
35 I -2HC1 - I I
1 f i 8| (CH2)2NH(CH2)2OH jNB{CH2)2.NH(CH2)OH j 9,6 x 10~7 1 >CH3C02B I ! i i i
DK 159429 B
40 1 , .
xi 2 kry i idso Molær
i f I
— j ; ΗI (CHj IjNHiCfij ijOfi j NH (CKj j 4, Z X 10"®
I -2HC1 I * I
I I I
Hj(CHjJjNKiCHjljOHjNBiCHjJjNELj. | 1,2 x 10"' I ·2BC1 I t
I I I
Hj(CH2.)2Nn(CH2)2OHjNH(CH2);NMe= j 2,3 * 10"7 I -2BC1 i !
I I I
H|(CH2)2NH(CH2)2OHjNBCH3 I 2,8 x 10"7
I *BC1 I I
1 1 1 H|(CH2)2OH |NH(CH2)3NEt2 I 4,8 x 10"7
I -2HC1 I I
! > r~\ 1 - H|(CH2)2NEt2 |NH(CH2)2N^J0 | 1,2 X 10"7 I ‘2HC1 I !
1 1 I
H|(CH2)2NEt2 |NH(CH2)3N£t2 | Ι,β x 10"7
I -2HC1 I I
1 1 ! BJ(CHj J-NEtj |NB(CH2)4NEt2 j 2,2 x 10"7
I ·2HC1 I I
I I I
Hj(CH2)2NEt2 jNH(CH2)7NEt-, | 2,2 x 10"6 I ·2HC1 I * ί 1 I !—V I - H|{CH2)jNEt2 |NH(CH2)2H NH | 3,8 x 10"7
I * 3RBr I N—7 I
1 1 I
H|(CH2)2SH2 |NH<CH2)2NH(CH2)2OH| 6,3 x 10"® 1
-2HC1 ! I
H-1-'- i i “ i xi 2 i nry i Ϊ&50 Molær _:_i_j_ i i i ~ 7.10- (OH )2, (CH2)2SEc2 |NH(CH2)2:iHtCH2)2OHj 2,7 x 10"
I ·2HC1 I I
i 1 1 ·.
7.10- (OH)2j(2H2JjNEtj |NH(CH2;2SEt2 | 6,4 x 10"
I ·2HC1 I I
I I I
?,10-{Otn,j CH- |NH(CH2)2NH(CH2}2OHj 7,9 x 10"
"i *HC1 I I
I I I - 7.10- (OH)2j(CH2)2NEt2 INH(CHj| 3,8 x 10"7
I -2HC1 I I
I ‘ I I , 7.10- {OH)2|(CH2)2SEt2 jNHtCHjIjNHSe j 1,2 x 10"7
I *2H8r I I
I I I _ 7.10- (OH)2j(CH2)2NNe2 |NH(CH2)2NH(CH2>2OH| 1,8 X 10"
I -2BC1 I I
1 1 I - 7.10- (OH)2J CHjCHOHCHjNEtj JNHtCH.ljNHj | 4,6 x 10"7
I ·2HC1 I I
l I I , 7.10- {OB)2j CHjCHOHCHjNEtj jNH(CH2IjNHtCHj).CK| 6,9 x 10"7
I *2HC1 I I
1 1 1 , 7.10- <OB)2j(CH2)2Ofl |NH(CH2)2NHe2 | 1,7 x 10"
I · HC1 I I
I I I , 7.10- (OB)2j(CH2)2l*e2 |NH(CB2)2NH2 | 1;4 x 10"7
I *2BC1 I I
1 1 1 x 7.10- (OB)2[(CH2)2HH2 |NH(CH2)2HH(CH2)2OB| 1,7 x 10"® i »2HC1 I I . .
_i__!_
DK 159429 B
41 i i i 7" x i 2 i nr2 I 1050 Molær _i_i_!_ I I / \i 7 7(10-(OH)2j (CH2)2NH(CH2),OH j j 5,4 x 10“'
I ·2HC1 " I I
1 1 I
7(iO-{OH)2|{CH2)2N«2 I NH{CH2)2NH2 j 9,1 x 10"7
I ·2HC1 I I
1 1 1 £ 7r10-(OH!2j(CH2)2NMe2 j NH(CH2>3NH2 j 1,1 χ ΙΟ-®
I -2HC1 I I
1 1 1 , 7r10-(OH)2J(CH2)3NHe2 I NH(CH2)3NH2 | 3,5 x 10~7 I ·2HC1 I !
1 1 I
7.10- (OH)2|Ca2CH2CH2NMe2 |NHCH2Ca2NHCH2CH2OH j 9,2 x 1CT3
i ·2HC1 I “ I
I ! I , 7.10- (OH)2(CH2CH2i«eCH2CH2OH|saCH2CH2NHCH2Ca2oa j 4,5 x 10*7 ! 1.6HC1 I ! 1 1 1 7 7,1Q-(0H)2jCHjCH-NHCHjCHjOH jNHCH-jCHjNHCHj j 4,0 χ 10-7
I ·1.8Ηα I I
1 1 1 7.10- {OH)2jCH2CH2NH2 jNHCHjCHjKBCHjCHjHMejJ 1,2 X 10’6
I -3.3HC1 I I
1 1 1 7 7.10- {OH),|CH2CH2NH2 |SH(CH2)3SaCH2CH2OH j 2,8 χ 10"7
"l -2.1HC1 ! I
i I I .
7.10- (OH)2jCa2CH2NH2 jNHCi^CHjCHjNHj j 8,5 χ 10*7
i ·2.9HC1 ! I
1 1 1 7 7.10- (OH)2|CH2CH2CH2SH2 jKKCH2CH2NHCH2CH20a j 7,7 χ 10-7
i ·2HC1 I ‘ I
1 1 i - 7.10- {OH)2jCH,CH2NHCH3 jNHCH.CHjNHCHjCHjOa [ 2,3 x 10~7
1 '2HC1 I I
1 1 I
7-OHjCHjCHjNHCHjCHjOH jNHCHjCHjHHCHjCHjOB j 6,1 χ 10"3
ΐ ·2Η01 I * I
1 1 » 10-OH|CH2CH2SHCH2CH2OH |NHCH2CH2SBCH2CH2oa I 1,1 X 10-6
I -2.1HC1 ! I
I ! 1 o 7-OB|CH2CH2NHCH2CH2CH IHHCHjCHjNHMa | 2,7 χ 10”3
I »l.eaci i ‘ I
1 1 i 42,
DK 159429 B
Når de omhandlede forbindelser anvendes som antibiotiske og antifungale midler, kan de tilberedes og administreres i mange forskellige topiske-, orale og parenterale doseringsformer. Det vil være klart for 5 fagmanden, at de følgende doseringsformer som den aktive komponent kan omfatte enten en forbindelse med formlen I, specielt en forbindelse med formlen I', eller et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt af en af nævnte forbindelser eller en blanding af sådanne for-10 bindeiser og/eller salte.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra de omhandlede forbindelser kan indifferente, farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flydende. Af præparater i fast form kan der nævnes 15 pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, cachetter og suppositorier. En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløseliggørende midler, smøremidler, suspensionsmidler, bindemidler eller tab-20 letdesintegreringsmidler, og det kan også være et indkapslende materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, som foreligger i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletten er den aktive forbindelse blandet med en bærer med de nødvendige 25 bindende egenskaber i passende mængdeforhold og komprimeret til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, 30 lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, traga-canth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket "præparat" skal indbefatte formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærer til 35 opnåelse af en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bæreren, som således optræder i tilknytning til den. På tilsvarende måde er cachetter indbefattet. Tabletter, pulvere,
DK 159429 B
43 cachetter og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer, der er egnede til oral administrering.
Præparater i flydende form indbefatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan der nævnes 5 vandige eller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral injektion. Flydende præparater kan også formuleres i opløsning i vandig polyethylénglycolop-løsning. Vandige opløsninger, der er egnede til oral anvendelse, kan fremstilles ved opløsning af den aktive 10 komponent i vand og tilsætning af passende farvestoffer, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og fortykkelsesmidler, som det nu ønskes. Vandige suspensioner, der er egnede til oral anvendelse, kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med 15 et viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxy-methylcellulose og andre velkendte suspensionsmidler.
Af topiske præparater kan der nævnes pudrings-pulvere, cremer, lotioner, geler og sprays. Disse for-20 skellige topiske præparater kan formuleres ved hjælp af velkendte metoder. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, kapitel 43, 14. udgave 1970, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania 18042, USA.
Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis i 25 enhedsdosisform. I denne form underopdeles præparatet i enhedsdoser, der indeholder passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, idet emballagen indeholder adskilte mængder præparat, f.eks. emballerede tabletter, 30 kapsler og pulvere i medicinglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, cachet eller tablet i sig selv, eller det kan være et passende antal af enhver af disse i emballeret form.
Mængden af aktiv forbindelse i en præparat-35 enhedsdosis kan varieres eller reguleres fra 50 mg til 500 mg alt efter den bestemte anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
Til terapeutisk anvendelse som antibiotiske
DK 159429 B
44 og antifungale midler administreres de omhandlede forbindelser med formlen li en begyndelsesdosis på ca. 0,1 mg til ca. 50 mg pr. kg. Et dosisområde fra ca. 0,5 mg til ca. 10 mg pr. kg foretrækkes. Doserne 5 kan imidlertid varieres afhængigt af patientens behov, alvorligheden af den tilstand, der behandles, og den forbindelse, der anvendes. Bestemmelsen af den rette dosis til en bestemt situation er et fagmandsspørgsmål. Almindeligvis startes behandlingen med lavere 10 doser, som er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosen i små spring, indtil man når den optimale virkning under de pågældende omstændigheder. Af bekvemmelighedsgrunde kan den totale daglige dosis om ønsket opdeles og administre-1 5 res i portioner i løbet af dagen.
De aktive forbindelser kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Opløsninger af den aktive forbindelse som en fri base eller et farmaceutisk acceptabelt salt kan tilberedes i vand, der 20 hensigtsmæssigt er blandet med et overfladeaktivt stof, såsom hydroxypropylcellulose. Dispersioner kan også fremstilles i glycerol, flydende polyethylenglycoler og blandinger heraf og i olier. Under sædvanlige oplagrings- og anvendelsesbetingelser indeholder disse 25 præparater et konserveringsmiddel til forhindring af væksten af mikroorganismer.
De farmaceutiske former, der er egnede til injektionsanvendelse, indbefatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere til 30 fremstilling af sterile injektionsopløsninger eller -dispersioner på bestilling. I alle tilfælde må formen være steril og må være flydende i en sådan grad, at den let kan administreres gennem en sprøjte. Den må være stabil under fremstillings- og oplagringsbetingel-35 serne og må beskyttes mod den kontaminerende virkning af mikroorganismer, såsom bakterier og fungi. Bæreren kan være et opløsningsmiddel eller dispersionsmedium.
DK 159429 B
45 der f.eks. indeholder vand, ethanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglycol og flydende polyethylenglycol og lignende), passende blandinger heraf og vegetabilske olier. Den rette fluiditet kan f.eks. opretholdes 5 ved anvendelse af et overtræk, såsom lecithin, ved opretholdelse af den krævede partikelstørrelse i tilfælde af en dispersion og ved anvendelse af overfladeaktive stoffer. Forhindringen af virkningen af mikroorganismer kan opnås ved hjælp af forskellige anti-10 bakterielle og antifungale midler, f.eks. parabener, chlorbutanol, phenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I mange tilfælde vil det være hensigtsmæssigt at inkorporere isotoniske midler, f.eks. sukkerarter eller natriumchlorid. Protraheret absorption af injektions-15 præparaterne kan opnås ved i præparaterne at anvende absorptionsforsinkende midler, f.eks. aluminiummono-stearat og gelatine.
Sterile injektionsopløsninger fremstilles ved at inkorporere den aktive forbindelse i den nødvendige 20 mængde i det pågældende opløsningsmiddel med forskellige af de øvrige ovenfor opremsede bestanddele efter behov, efterfulgt af sterilisering ved filtrering. Almindeligvis fremstilles dispersioner ved at inkorporere de forskellige steriliserede aktive bestanddele 25 i en steril bærer, der indeholder det grundlæggende dispersionsmedium og de øvrige krævede bestanddele blandt de ovenfor opremsede. I tilfælde af sterile pulvere til fremstilling af sterile injektionsopløsninger er de foretrukne fremstillingsmetoder vakuum-30 tørring og frysetørringsmetoden, hvorved der opnås et pulver af den aktive bestanddel plus enhver yderligere ønsket bestanddel ud fra en i forvejen sterilfil-treret opløsning deraf.
Som anvendt heri omfatter "farmaceutisk accep-35 tabel bærer" ethvert og alle opløsningsmidler, dispersionsmedier, overtræksmidler, antibakterielle og antifungale midler, isotoniske og absorptionsforsinkende midler og lignende. Anvendelsen af sådanne medier
DK 159429 B
46 og midler til farmaceutisk aktive stoffer er velkendt på området. Bortset fra de tilfælde, hvor konventionelle medier eller midler er uforligelige med den. aktive bestanddel, skal deres anvendelse i de tera-5 peutiske præparater tages i betragtning. Supplerende aktive bestanddele kan også inkorporeres i præparaterne.
Det er særlig fordelagtigt at formulere parente-rale præparater i enhedsdosisform for at lette admini-10 streringen og opnå ensartede doser. Enhedsdosisform som anvendt heri refererer til fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser til de mammalia-indivi-der, der skal behandles, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktivt materiale, beregnet 15 til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Specifikationen for de på opfindelsen baserede enhedsdosisformer dikteres af og afhænger direkte af (a) det aktive materiales unikke egenskaber og den særlige 20 terapeutiske virkning, der skal opnås, og (b) den naturlige begrænsning med hensyn til at sammensætte et sådant aktivt materiale til sygdomsbehandling af levende individer med en sygdomstilstand, ved hvilken sundhedstilstanden svækkes, som nærmere beskrevet 25 heri.
Den væsentlige aktive bestanddel sammensættes med henblik på bekvem og effektiv administrering i effektive mængder med en egnet farmaceutisk acceptabel bærer til en enhedsdosisform som beskrevet ovenfor.
30 En enhedsdosisform kan f.eks. indeholde den væsentlige aktive forbindelse i mængder i området fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, idet fra ca. 0,5 til ca. 250 mg foretrækkes. Udtrykt i mængdeforhold er den aktive forbindelse almindeligvis til stede i fra ca. 0,1 til ca. 500 mg/ml 35 af bærer. I tilfælde af præparater, der indeholder supplerende aktive bestanddele, bestemmes doserne under hensyn til den sædvanlige dose og administreringsmåden for de nævnte bestanddele. De daglige parenterale doser
DK 159429 B
47 for mammalia-individer, der skal behandles, ligger i området fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg. Den foretrukne daglige dosis ligger i området fra 0,3 mg/kg til 10 mg/kg.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nær- mere ved hjælp af de efterfølgende ikke-begrænsende eksempler.
Eksempel 1 10 2-[2-(Diethylamino)ethyl)]-5-[[2-(diethylamino)ethyl]- amino]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 1,2 g (3,4 mmol) 5-chlor-2-[2-' (diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1,0 g (8 mmol) N,N-diethylethylendiamin, ca. 1 mg vand-15 frit cuprochlorid og 30 ml vandfrit 2-ethoxyethanol opvarmes til tilbagesvaling under argon. Efter 7 timer tilsættes der yderligere 0,5 g (4 mmol) af diaminen og ca. 1 mg katalysator, og blandingen tilbagesvales i 23 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen opløses 20 i dichlormethan,vaskes efter hinanden med vand, fortyndet ammoniumhydroxid og saltopløsning. Ved chroma-tografering af det tørrede dichlormethanlag på silica-gel med 10:1:89 methanol:triethylamin:dichlormethan opnås det rensede produkt. Ved opløsning i varmt 25 2-propanol og derefter behandling med overskud af hydro-genchlorid i 2-propanol opnås 1,2 g af det tørrede produkt som et salt med 2,1 ækvivalenter hydrogen-chlorid solvatiseret med 2,1 ækvivalenter vand, smp. 262-276°C (dekomponering).
30 5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]- pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 4,15 g (15 mmol) 1,4-dichlor- 9,10-anthracendion [J. Amer. Chem. Soc. 48, 3198 (1926)], 2,6 g (20 mmol) 2-(diethylaminoethyl)hydrazin 35 [J. Med. Chem., 1, 493 (1964)] og 35 ml pyridin opvar mes under tilbagesvaling i 10 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen opløses i dichlormethan og vaskes med vand. Ved chromatografering af det tørrede dichlor-
DK 159429 B
48 methanlag på silicagel med ethylacetat og derefter 95:5 ethylacetat:methanol opnås 3,8 g af et fast stof, der ved krystallisation af 2-propanol giver 2,9 g rent stof, smp. 90-92°C.
5 Ved opløsning af 0,89 g af produktet i varmt 2-propanol og derefter behandling med overskud af hydrogenchlorid i 2-propanol opnås 0,9 g af hydro-chloridsaltet, smp. 263-266°C (dekomponering).
10 Eksempel 2 2-[2-(Diethylamino)ethyl)]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 2,5 g (7,1 mmol) 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 15 1 g (9 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og kataly tiske mængder af vandfrit cuprochlorid og kaliumiodid i 25 ml vandfrit 2-ethoxyethanol opvarmes under tilbagesvaling under argon. Der tilsættes yderligere portioner på 0,5 til 1,0 g af aminen og katalytiske 20 mængder af halogenidsaltene efter 6 og efter 12 timers forløb. Efter en total tilbagesvalingstid på 30 timer oparbejdes blandingen som beskrevet i eksempel 1, med rensning på silicagel urider anvendelse af først 10:1:89 og derefter 15:1:84 methanol:triethylamin: 25 - ethylacetat. Efter behandling med hydrogenchlorid opnås der 1,1 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,4 ækvivalenter vand, smp. 239-241°C (dekomponer ing) .
30
Eksempel 3 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 1,6 g (4,5 mmol) 5-chlor-2-35 [2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,5 ml vandfrit ethylendiamin og 25 ml vandfrit pyri-din opvarmes under tilbagesvaling under argon i 7 timer, afkøles, fortyndes med toluen og koncentreres.
DK 159429 B
49
Den faste remanens opløses i dichlormethan og vaskes med vand og derefter med saltopløsning. Ved chroma-tografering af det tørrede dichlormethanlag på silica-gel med 1:9 methanol:dichlormethan opnås 0,8 g af 5 produktet. Ved opløsning i varmt 2-propanol og derefter behandling med overskud af hydrogenchlorid i 2-propanol opnås 1,0 g tørt produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,8 ækvivalenter vand, smp. 276-279°C (dekomponering).
10 De efterfølgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 3 ud fra 5-chlor-2-[2-(diethylamino) ethyl] anthra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on og den tilsvarende amin: 15 Eksempel 4 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-[[2-(4-morpholinyl)ethyl)]-amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter 20 hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter vand, smp. 288-290°C (dekomponering).
Eksempel 5 2-[2-(Diethylamino)ethyl]— S1 [ [ 3—(diethylamino)propyl]-25 amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-diethyl-l,3-propandiamin opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,2 ækvivalenter vand, smp. 270-272°C (dekomponering).
30
Eksempel 6 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[7-(diethylamino)heptyl]-amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-diethyl-l,7-heptandiamin 35 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,3 ækvivalenter vand, smp. 190-192°C (dekomponering).
DK 159429 B
50
Eksempel 7 5-[[4-(Diethylamino)butyl]amino]-2-[2-(diethylamino-ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-diethyl-l,4-butandiamin 5 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydro-genchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 243-246°C (dekomponering).
Eksempel 8 10 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-(hexylamino)anthra[1,9-cd]- pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med n-hexylamin opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,1 ækvivalent vand, smp. 176-179°C 15 (dekomponering).
Eksempel 9 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[2-(1-piperazinyl)ethyl]-amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
20 Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)-1-piperazin- carboxylsyre-benzylester og derefter hydrolyse af det isolerede mellemprodukt med varm 48% hydrogenbromid-syre i eddikesyre opnås produktet som et salt med 3,3 ækvivalenter hydrogenbromid og solvatiseret med 25 1,4 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent eddikesyre, smp. 284-287°C (dekomponering).
4-(2-Aminoethyl)-1-piperazin-carboxylsyre-ben-zylester fremstilles ud fra 4-(2-aminoethyl)-1-pipe-razin ved en fremgangsmåde, der er analog med den, 30 der er beskrevet til fremstilling af (2-aminoethyl)-methylcarbaminsyre-benzylester i USA-patentskrift nr. 3.931.268, NMR (deuteriochloroform): δ 2,78 (triplet), 5,08 (singlet), 7,30 (singlet).
35 Eksempel 10 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-2-methylanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 1,88 g (7 mmol) 5-chlor-2-methyl- 51.
DK 159429 B
anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on [J. Chem. Soc., 1630 (1952)], 1,2 g (10 mmol) N,N-diethylethylendiamin, 0,14 g vandfrit kaliumfluorid og 10 ml dimethylsulfoxid opvarmes under tilbagesvaling under argon i 4 timer, 5 afkøles, fortyndes med vand og ekstraheres med dichlor-methan. Dichlormethanekstrakten vaskes to gange med saltopløsning og derefter med 5% vandig saltsyre. Den sure opløsning vaskes med dichlormethan, gøres basisk med natriumcarbonat og ekstraheres med dichlormethan.
10 Det tørrede dichlormethanlag klares med aktivt kul, filtreres og koncentreres til en remanens. Saltet fremstilledes som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af 1,1 g af det tørrede produkt, efter grundig vask-ning med ether, som et salt med 1,8 ækvivalenter hydro-15 genchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 260-264°C (dekomponering).
Eksempel 11 5-[[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-methyl-20 anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 1,75 g (6,5 mmol) 5-chlor-2-methylanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 6 ml (59 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol, katalytiske mængder af vandfrit cuprochlorid og kaliumiodid og 25 ml 25 2-methoxyethanol opvarmes under tilsvaling under argon i 4 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen opløses i dichlormethan, vaskes med vand og derefter med 5% vandig saltsyre. Den sure opløsning vaskes med dichlormethan, gøres basisk og ekstraheres med di-30 chlormethan. Ved chromatografering af den tørrede dichlormethanekstrakt på silicagel med gradientelue-ring under anvendelse af 5-15% methanol i dichlor-methanol opnås det rensede produkt. Saltet fremstilledes som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af 0,69 g 35 af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,1 ækvivalent vand, smp. 270-272°C (dekomponering).
DK 159429B
52
Eksempel 12 2-(2-Hydroxyethyl)-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 896 mg (3 mmol) 5-chlor-2-(2-5 hydroxyethyl)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3,1 ml (30 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 6 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling under argon i 8,5 timer, afkøles og koncentreres til opnåelse af en remanens.· Ved triturering med ether:2-pro-10 panol opnås et gummiagtigt fast stof, som efter yderligere triturering med methanol-ether giver 851 mg af produktet. Ved opløsning i chloroform og derefter behandling med overskud af hydrogenchlorid i 2-propa-nol opnås 923 mg af det tørrede produkt som et salt 15 med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret 0,5 ækvivalenter vand, smp. 267-272°C (dekomponering).
5-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 5,54 g (20 mmol) 1,4-dichlor-20 9,10-anthracendion, 2,2 ml (33,3 mmol) (2-hydroxy ethyl) hydrazin og 20 ml tørt pyridin omrøres ved 60°C i 32 timer og koncentreres. En fast remanens triture-res med ether og krystalliseres derefter af chloroform til opnåelse af 3,58 g produkt, smp. 209-211°C.
25 Ved oparbejdning af moderluden opnås der yderligere 0,21 g produkt, smp. 208-210°C.
Eksempel 13 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)-30 anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 896 mg (3 mmol) 5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 4,2 ml (30 mmol) Ν,Ν-diethylethylendiamin og 6 ml vandfrit pyridin som beskrevet i eksempel 12 opnås 1,02 g af 35 det tørrede produkt som et salt med 1,75 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 199-205°C (dekomponering).
De efterfølgende forbindelser fremstilles som
DK 159429 B
53 beskrevet i eksempel 12 ud fra 5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og den tilsvarende amin.
5 Eksempel 14 2-(2-Hydroxyethyl)-5-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydro-10 genchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 260°C (dekomponering).
Eksempel 15 5-[[3 -(Diethylamino)propyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)-15 anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-diethyl“l,3-propan-diamin opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 201-210°C (dekomponering).
20
Eksempel 16 5-[[4-(Diethylamino)butyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-diethyl-l,4-propandiamin 25 opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 155-185°C (dekomponering).
Eksempel 17 30 5-[[7-(Diethylamino)heptyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)- anthra[1,9-cdJ pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-diethyl-l,7~heptandiamin opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid, smp. 206-208°C (dekomponering).
DK 159429 B
54
Eksempel 18 2-(2-Hydroxyethyl)-5-[{2-(1-piperazinyl)ethyl]amino]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 4-{2-aminoethyl)-l-pipera-5 zin-carboxylsyre-benzylester og derefter hydrolyse af det isolerede mellemprodukt med tilbagesvalende 48% hydrogenbromidsyre i eddikesyre og saltdannelse opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, 10 smp. 292-297°C (dekomponering).
Eksempel 19 5—[i2—[ (2-Hydroethyl)amino]ethyl]amino]anthraU,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
15 En blanding af 2,54 g (10 mmol) 5-chloranthra- [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (J. Chem. Soc., 1630 (1952)], 10 ml (100 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 25 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling under argon i 24 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen 20 tritureres med 2-propanol til opnåelse af et fast stof, der ved opløsning i methanol:dichlormethan efterfulgt af saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 giver 1,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,5 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter 25 vand, smp. 251-254°C (dekomponering).
Eksempel 20 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
30 En blanding af 1,6 g (6,3 mmol) 5-chloranthra- [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3,5 g (30 mmol) N,N-diethyl-ethylendiamin og 20 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer, afkøles og koncentreres.
Remanensen opløses i dichlormethan, vaskes med vand 35 og ekstraheres derefter med 1% vandig saltsyre. Den sure opløsning vaskes med dichlormethan og gøres derefter basisk med vandigt natriumhydroxid. Den vandige opløsning ekstraheres med dichlormethan, og det tørrede
DK 159429 B
55 dichlormethanlag koncentreres til en remanens, der omdannes til et salt som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af 0,7 g af det tørrede produkt som et salt med 1,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret 5 med 0,1 ækvivalent vand, smp, 120-130°C.
Eksempel 21 2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxy-ethyl ) amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
10 En blanding af 1,91 g (5 mmol) 5-chlor-2-[2- ((2-hydroxyethy1)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 2,6 ml 2-(2-aminoethylamino)-ethanol og 5 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling under argon i 6,5 timer, afkøles og koncen-15 treres. Ved triturering af den faste remanens med koldt 2-propanol opnås 1,43 g af det tørrede produkt, smp. 154-156°C. Ved krystallisation af iseddike:2-pro-panol opnås 1,35 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent eddikesyre og solvatiseret med 0,5 20 ækvivalenter vand, smp. 146-148°C.
5-Chlor-2-[2-((2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Til en tilbagesvalende blanding af 832 mg (3 mmol) l,4-dichlor-9,10-anthracendion i 8 ml tørt 25 acetonitril sættes der dråbevis i løbet af 40 minutter 450 mg (3,8 mmol) 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol i 3 ml acetonitril. Blandingen tilbagesvales i 1 time, afkøles og tritureres med koldt 2-propanol til opnåelse af 602 mg produkt, smp. 140-142°c. Ved oparbejdning af 30 moderluden opnås der yderligere 71 mg produkt, smp.
124-126°C. Ved krystallisation af den frie base af iseddike opnås diacetatsaltet, smp. 125-130°C. Hydro-chloridsaltet fremstilles som beskrevet i eksempel 3, smp. 260-263°C (dekomponering).
35 2-[(Hydrazinoethyl)amino]ethanol fremstilles som følger:
En opløsning af 86,8 g (1,0 mol) N-(2-hydroxy-ethyl)ethylenimin og 400 ml (ca. 6 mol) 54% vandigt
DK 159429 B
56 hydrazin opvarmes under tilbagesvaling i 2 dage. Over- o skud af vand og hydrazin afdestilleres ved 40-50 C/13 mmHg, og derefter destilleres bundremanensen ved 142°C/0,10 mmHg til opnåelse af 80,9 g produkt med 5 en renhed på 88%. Ved omhyggelig redestillation af en lille prøve opnås analytisk rent materiale, kp. 120°C/0,035 mmHg.
Eksempel 22 10 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[-[(2-hydroxyethyl)amino]- ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 1,91 g 5-chlor-2-[2-((2-hy-droxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med 1,6 ml (25 mmol) 1,2-ethylendiamin 15 som beskrevet i eksempel 21 og derefter koncentrering opnås et fast stof, der vaskes med ether, 2-propanol og en lille mængde dichlormethan og derefter triture-res med methanol til fjernelse af en fast urenhed. Det koncentrerede filtrat opløses i vand og renses på 20 en kolonne af HP-20 harpiks, idet der først elueres med vand og derefter med methanol. Ved koncentrering af methanoleluatet og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,0 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og 25 solvatiseret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 263-267°C (dekomponering).
Eksempel 23 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl) -3 0 amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 1,91 g 5-chlor-2-[2-[(2-hy-droxyethyl)amino]ethyl]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med 3,5 ml (25 mmol) Ν,Ν-diethylethylendiamin som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,4 g produkt, 35 smp. 132-133°C. Ved oparbejdning af moderluden opnås yderligere 0,3 g produkt, smp. 130-131°C. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,6 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter
DK 159429 B
57 hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 272-274°C (dekomponering).
Eksempel 24 5 5-((2-Hydroxyethyl)amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]- ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 2,5 g (6,6 mmol) 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 2 ml (33 mmol) 2-aminoethanol 10 og 13 ml vandfrit pyridin omsættes og oparbejdes som beskrevet i eksempel 21 til opnåelse af et fast præcipi-tat, der ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 giver 1,4 g af det tørrede produkt som et salt med 1,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 15 ækvivalenter vand, smp. 260-261°C (dekomponering).
Eksempel 25 2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(dimethylami-no)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
20 Ved omsætning af 2,72 g (7 mmol) 5-chlor-2- [2- [(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 1,2 g (14 mmol) N,N-dimethyl-ethylendiamin og 20 ml pyridin i 42 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i 25 eksempel 21 opnås der en fast remanens, der ved opløsning i varmt methanol og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 giver 1,0 g af det tørrede produkt som et salt med 2,1 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 286-30 288°C (dekomponering).
Eksempel 26 2 —[2 —[(2-Hydroxyethyl) amino]ethyl]-5-(methylamino)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
35 Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)- amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on-hydrochlorid med overskud af methylamin som beskrevet i eksempel 21 opnås produktet som et salt med 1,0 ækvi-
DK 159429 B
58 valent hydrogenchlorid, smp. 285-288°C (dekomponering).
Eksempel 27 2-(2-Aminoethyl)-5[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5 amino]anthraI1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 3,0 g (8,9 mmol) 2-(2-aroino-ethyl)-5-chloranthra(l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,0 ml 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 15 ml vandfrit pyri-din opvarmes under tilbagesvaling i 30 timer, afkøles 10 og filtreres. Filtratet koncentreres og chromatogra-feres på silicagel med 99:2:1 dichlormethan:methanol: triethylamin og underkastes derefter gradienteluering til 99:20:1 til opnåelse af det rensede produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 0,8 g 15 af det tørrede produkt som et salt med 1,7 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 270-272°C (dekomponering).
2- (2-Aminoethyl)-5-chloranthra[l,9-cd]pyrazol-20 6(2H)-on fremstilles som følger:
Til en opløsning af 1,0 g (3,6 mmol) 1,4-di-chlor-9,10-anthracendion i 10 ml pyridin ved 35°C sættes der dråbevis 1,9 ml (2-aminoethyl)hydrazin [britisk patentskrift nr. 880.332], Blandingen omrøres 25 i 4 timer, koncentreres og renses på silicagel under anvendelse af 94:5:1 dichlormethan:methanol:triethylamin. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 0,45 g produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter 30 vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 284-285°C (dekomponering).
Eksempel 28 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2-((2-35 hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 2,9 g (7,5 mmol) 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-
DK 159429 B
59 anthra(l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7,5 ml (75 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 35 ml pyridin i 4 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet 5 i eksempel 3 opnås 2,8 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solva-tiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 198-202°C (dekomponering).
5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-di-10 hydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles om følger:
Ved omsætning af en blanding af 12,7 g (41 mmol) l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 12 g (90 mmol) (2-diethylaminoethyl)hydrazin og 65 ml 15 pyridin ved 50°C i 4 timer og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 22 opnås en remanens, der opløses i dichlormethan. Ved chromatografering på si-licagel med dichlormethan og derefter med 3% methanol i dichlormethan opnås et råprodukt, der ved krystalli-20 sation af 2-propanol giver 6,5 g af et renset fast stof, smp. 136-140°C. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 med 1,5 g af dette stof opnås 1,3 g af et tørt fast stof som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,3 ækvivalenter vand, smp.
25 280-282°C (dekomponering).
Eksempel 29 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[2-(diethylamino)ethyl]-amino]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
30 Ved omsætning af en blanding af 1,93 g (5 mmol) 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,9 g (24 mmol) Ν,Ν-diethyl-ethylendiamin og 25 ml pyridin i 5 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i 35 eksempel 21 opnås et råt fast stof, der opløses i dichlormethan. Ved chromatografering på silicagel med 3%, 6% og 10% opløsninger af methanol i dichlormethan opnås 1,6 g rent stof. Ved saltdannelse som beskrevet
DK 159429 B
60 i eksempel 3 opnås 1,4 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvati-seret med 0,3 ækvivalenter vand, smp. 290-292°C (dekomponer ing) .
5
Eksempel 30 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra [1, 9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-(diethylamino)-10 ethyl]-7,10-dihydroxyanthra [1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on med ethylendiamin som beskrevet i eksempel 28 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,7 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 277-281°C (dekompone-15 ring).
Eksempel 31 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2-(methyl-amino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
20 Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-(diethylamino)- ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med (2-aminoethyl)-methylcarbaminsyre-benzylester [USA-patentskrift nr. 3.931.268] og derefter isolering af mellemproduktet som beskrevet i eksempel 29 og 25 derpå hydrolyse med varm 48% hydrogenbromidsyre i eddikesyre opnås produktet som et salt med 2,3 ækvivalenter hydrogenbromid og solvatiseret med 2,7 ækvivalenter vand, smp. 217-220°C (dekomponering).
30 Eksempel 32 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethy1) amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 2,0 g (5,6 mmol) 5-chlor-2-[2-35 (dimethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5,6 ml 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 20 ml pyridin ved 70°C i 24 timer og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannel- - 61
DK 159429 B
se som beskrevet i eksempel 3 opnås 2,4 g af det tørrede produkt som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 2,0 ækvivalenter vand, smp. 310-313°C (dekomponering).
5 5-Chlor-2-(2-(dimethylamino)ethyl]-7,10-di hydroxyanthra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følgers
Ved omsætning af en blanding af 15,5 g (50 mmol) 1,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 10 10,3 g (100 mmol) (2-dimethylaminoethyl)hydrazin [J. Med. Chem., 1, 493 (1964)1 og 60 ml pyridin ved 35°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 28 opnås 3,8 g produkt, smp. 143-146°C.
Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 15 produktet som et salt med 1,1 ækvivalent hydrogen-chlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter vand, smp. 295-300°C (dekomponering).
De efterfølgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 32 ud fra 5-chlor-2-[2-(dimethyl-20 amino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og den tilsvarende amin:
Eksempel 33 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-25 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med ethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,4 ækvivalenter vand, smp. SOOSO 2°C (dekomponering).
30
Eksempel 34 5-[ (3-Aminopropyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]- 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 1,3-propandiamin opnås 35 produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,4 ækvivalenter vand, smp. 281-285°C (dekomponering).
DK 159429 B
62
Eksempel 35 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 3,3 g (10 mmol) 5 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthrati,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 14,5 ml (100 mmol) N,N-diethylethylen-diamin og 20 ml pyridin i 3 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 2,47 g af et fast stof, smp. 197-200°C. Ved 10 saltdannelse som beskrevet i eksempel 12 opnås 2,21 g af det tørrede produkt som et salt med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, smp. 215-219°C (dekomponering).
5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl) anthra-15 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 12 g (40 mmol) l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 4,5 g (60 mmol) (2-hy-droxyethyl)hydrazin og 40 ml pyridin omrøres ved 50°C natten over, afkøles og koncentreres. Remanensen tri-20 tureres efter hinanden med chloroform og varmt methanol til opnåelse af 1,1 g af det tørrede produkt, smp. 231-234°C.
Eksempel 36 25 5-[[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydro- xy-2-(2-hydroxyethyl)anthra(1,9-cd]pyrazol-6(2H) -on.
En blanding af 3,3 g (10 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10,4 g (100 mmol) 2-(2-aminoethylamino)etha-30 nol og 20 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, afkøles og koncentreres. Ved successiv tritu-rering af remanensen med acetonitril, 2-propanol og methanol opnås 1,35 g af et pulver. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 12 opnås 1,06 g af det tørre-35 de produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 196-203°C (dekomponering).
De efterfølgende forbindelser fremstilles som
DK 159429 B
63 beskrevet i eksempel 35 ud fra 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og den tilsvarende amin: 5 Eksempel 37 5-[(2-Aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med ethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,8 ækvivalenter hydrogenchlorid 10 og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. >195°C (dekomponering).
Eksempel 38 7,10-Dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-5-[[2-(4-morpholinyl)-15 ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 0,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og 0,3 ækvivalenter vand, smp. 240-251°C (dekomponering).
20
Eksempel 39 5-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-dimethylethylendiamin 25 opnås produktet som et salt med 1,5 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,0 ækvivalenter vand, smp. 250°C (dekomponering).
Eksempel 40 30 5-[(2-Aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-methylanthra- [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 3,2 g (10,6 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5 ml (74 mmol) ethylendiamin og 35 55 ml pyridin i 7 timer under tilbagesvaling og deref ter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås en fast remanens. Ved opløsning af det faste stof i varmt methanol og Ν,Ν-dimethylformamid og derefter saltdan-
DK 159429 B
64 nelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,2 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent Ν,Ν-dimethylformamid, smp, 323-326°C 5 (dekomponering).
5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra(l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 12,4 g (40 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 2,7 ml (50 mmol)
10 methylhydrazin og 250 ml pyridin opvarmes til 35°C
i 7 timer, behandles med yderligere 1 ml methylhydrazin, opvarmes i 7 timer til 35°C og afkøles. Det faste stof frafiltreres og omkrystalliseres af N,N-dimethyl-formamid til opnåelse af 8,85 g af det tørrede produkt 15 som et salt med 0,1 ækvivalent hydrogenchlorid, smp.
298-305°C (dekomponering).
Eksempel 41 7,10-Dihydroxy-5-((2-((2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-2 0 amino ] -2-methylanthra (1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on.
Ved omsætning af en blanding af 3,25 g (10,8 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra(1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 3 ml (30 mmol) 2-(2-aminoethylamino)-ethanol og 50 ml pyridin i 7 timer under tilbagesva-25 ling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,8 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, smp. 280-284°C (dekomponering).
30
Eksempel 42 5- I [2- (Diethylamino) ethyl] amino] -7,10-dihydroxy-2-methylanthrafl,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 2,0 g (6,7 35 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 3,5 ml (20 mmol) N,N-diethylethylen-diamin og 45 ml pyridin i 7 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21
DK 159429 B
65 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opn&s 1,7 g af det tørrede produkt som et salt med 1,5 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. 298°C (dekomponering).
5
Eksempel 43 2-[3-(Diethylamino)-2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxy-5-t[2-[(2-hydroxyethyl)aminojethyl]amino]anthra[l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
10 Ved omsætning af en blanding af 1,3 g (3 mmol) 5-chlor-2-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl]-7,10-di-hydroxyanthra[1f9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,1 ml (21 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 10 ml pyridin under tilbagesvaling i 6 timer og derefter oparbejdning som 15 beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås produktet som et salt med 2,2 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,8 ækvivalenter vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 105-120°C.
20 5-Chlor-2-[3- (diethylamino) -2-hydroxypropyl] - 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 6,2 g (20 mmol) l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 9,7 g (60 mmol) l-(di-25 ethylamino)-3-hydrazino-2-propanol (tysk patentskrift nr. 1.126.877) og 35 ml pyridin omrøres ved 40°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur natten over.
Blandingen koncentreres og renses på silicagel under anvendelse af 97:2:1 dichlormethan:methanol:triethyl-30 amin til opnåelse af 1,7 g produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,4 g af produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 264-267°C (dekomponering).
DK 159429B
66
Eksempel 44 5-1 [2- (Diethylamino) ethyl] amino] -2-(3- (diethylamino) -2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxyanthra ti,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
5 Ved omsætning af 5-chlor-2-[3-(diethylamino)-2- hydroxypropyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med Ν,Ν-diethylethylendiamin som beskrevet i eksempel 43 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,9 ækviva-10 lenter vand, smp. 253-255°C (dekomponering).
Eksempel 45 5- [ (2-Aminoethyl) amino] -2- [3- (diethylamino) -2-hydroxy-propyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
15 Ved omsætning af 5-chlor-2-[3-(diethylamino)- 2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxyanthra(1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med ethylendiamin som beskrevet i eksempel 43 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,8 ækvivalenter vand, 20 smp. 148-152°C.
Eksempel 46 2-[3-(Dimethylamino)propyl]-7,l0-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-25 6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 2,5 g (6 mmol) 5-chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7,10-dihydroxy-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 2,8 ml (28 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 20 ml pyri-30 din under tilbagesvaling i 24 timer og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 311°C (dekomponering).
35 5-Chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7,10-di- hydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Til en suspension af 30,9 g (100 mmol) 1,4-
DK 159429 B
67 dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion i 200 ml pyridin ved 37°C sættes der dråbevis 14 g (120 mmol) (3-dimethylaminopropyl)hydrazin (J. Med. Chem., 1, 493 (1964)]. Blandingen fortyndes med 50 ml N,N-di-5 methylformamid, omrøres i 10 timer og koncentreres.
Remanensen fordeles mellem dichlormethan og 5% vandigt natriumhydrogencarbonat. Ved rensning af det tørrede organiske lag på silicagel under anvendelse af 95,5:4:0,5 dichlormethan:methanol:triethylamin opnås 10 8 g produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 7,6 g af produktet som et salt med 0,8 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 267-271°C (dekomponering).
15 Eksempel 47 5-[(3-Aminopropyl)amino]-2-(3-(dimethylamino)propyl]- 7.10- dihydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 5-chlor-2-(3-(dimethylamino)-propyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-20 hydrochlorid med 1,3-propandiamin som beskrevet i eksempel 46 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. >300°C.
25 Eksempel 48 7.10- Dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-amino-2-[2-(methylthio)ethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 0,66 g (3,6 30 mol) 5-chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7,10-dihydroxy-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1,8 ml (18 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 16 ml pyridin under tilbagesvaling natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som be-35 skrevet i eksempel 3 opnås 0,7 g af det tørrede pro-’ dukt som et salt med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,5 ækvivalenter vand, smp. >133°C (dekomponering).
DK 159429 B
68 5-Chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7, 10-dihydroxy-anthrall,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En iskold blanding af 2,64 g (5 mmol) 5-chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7,1O-bis(phenylmethoxy)anthra-5 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 15 ml dichlormethan be handles dråbevis i løbet af 30 minutter med 30 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid i dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time og behandles derefter forsigtigt med 30 ml methanol. Blandingen opvarmes 10 til stuetemperatur natten over og koncentreres derefter til en remanens, som tritureres med 2-propanol til opnåelse af et rødt fast stof. Ved yderligere triturer ing med 75 ml kogende methanol opnås 0,9 g rent produkt, smp. 186-190°C.
15 5-Chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7,10-bis(phenyl methoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 5,1 g (10 mmol) 5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-20 pyrazol-6(2H)-on, 9,4 g (100 mmol) methyldisulfid, 20,2 g (100 mmol) tri-n-butylphosphin og 50 ml N,N-dimethylformamid omrøres natten over ved stuetemperatur. Blandingen afkøles og behandles forsigtigt med 75 ml vand. Det orangefarvede faste stof opsamles og 25 vaskes efter hinanden med vand, 2-propanol og diethyl-ether til opnåelse af 5,1 g af det tørrede produkt, smp. 155-160°C.
5-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles 30 som følger:
Ved omsætning af en blanding af 35,4 g (72 mmol) l,4-dichlor-5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthra-cendion, 11,2 g (147 mmol) (2-hydroxyethyl)hydrazin, 2,1 g (37 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 7,4 g (74 mmol) 35 vandfrit kaliumhydrogencarbonat og 220 ml tørt dimethyl sulf oxid som beskrevet i eksempel 54 opnås 33,1 g af det tørrede produkt, smp. 178-184°C. Ved omkrystallisation af chloroform stiger smeltepunktet til 201-
DK 159429 B
69 204°C.
l,4-Dichlor-5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthra-cendion fremstilles som følger:
En blanding af 51,3 g (160 mmol) 1,4-dichlor-5 5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion (USA-patentskrift nr. 3.631.074), 46 g (330 mmol) pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat, 44 ml (380 mmol) benzylbromid og 670 mg tørt acetone opvarmes under tilbagesvaling i 5 dage. Blandingen afkøles, og det faste stof frafil-10 treres og vaskes derpå efter hinanden med vand, methanol og diethylether til opnåelse af 63,6 g af det tørrede produkt, smp. 190-194°C. Ved oparbejdning af acetonefiltratet opnås 9,4 g af en anden udbyttemængde, smp. 142-155°C.
15
Eksempel 49 5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyan-thra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En iskold blanding af 9,1 g (16 mmol) 5-chlor-20 2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)- anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 30 ml dichlormethan behandles dråbevis i løbet af 2 timer med 96 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid. Efter tilsætningen behandles blandingen forsigtigt med 30 ml methanol.
25 Blandingen opvarmes til stuetemperatur natten over, og den faste remanens opsamles og vaskes efter hinanden med 2-propanol, methanol og diethylether til opnåelse af 5,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret 30 med 0,2 ækvivalenter vand, smp. 280-282°C (dekompone-ring).
5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethylJ-7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 35 En blanding- af 4,2 g (6,3 mmol) 5-chlor-2-[2- [[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 4,4 g (60 mmol) diethylamin, 17 g (12,6 mmol) pulveriseret kaliumcar-
DK 159429 B
70 bonat og 35 ml dimethylsulfoxid omrøres natten over ved 50°C. Blandingen afkøles og fortyndes med 50 ml vand. Det faste stof opsamles og vaskes med vand. Det faste stof krystalliseres af chloroform:2-propanol 5 (3:1) til opnåelse af 2,1 g produkt, smp. 209-211°C.
5-Chlor-2-(2-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra(1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En iskold blanding af 22 g (43 mmol) 5-chlor- 10 2-( 2 -hydroxye thy 1)- 7,1 O-bi s (phenylmethoxy) anthra {1,9 -cd) - % pyrazol-6(2H)-on, 12,3 g (65 mmol) p-toluensulfonyl-chlorid og 170 ml pyridin omrøres i 50 timer. Det faste stof frafiltreres, vaskes med methanol og diethyl-ether og tørres til opnåelse af 10,5 g af produktet, 15 smp. 203-206°C (dekomponering).
Ved oparbejdning af filtratet opnås yderligere 9,3 g produkt, smp. 182-188°C (dekomponering).
Eksempel 50 20 2—[2—[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-5-[[2-[(2- hydroxyethyl) amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxyanthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 3,6 g (7,4 mmol) 5-chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-25 ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-dihydrochlorid, 4,5 ml (45 mmol) 2-(2-aminoethylamino)-ethanol og 35 ml pyridin ved 80°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 0,5 g produkt som et salt med 0,25 ækvivalenter hydro-30 genchlorid og solvatiseret med 0,75 ækvivalenter vand, smp. 110-117°C.
5-Chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 35 En iskold blanding af 9,3 g (16 mmol) 5-chlor- 2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 30 ml dichlormethan behandles dråbevis i løbet af 2 timer • 71
DK 159429 B
med 96 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid. Efter tilsætningen behandles blandingen forsigtigt med 30 ml methanol. Blandingen opvarmes til stuetemperatur natten over, og den faste remanens opsamles og vaskes efter 5 hinanden med 2-propanol, methanol og diethylether til opnåelse af 3,68 g af det tørrede produkt som et salt med 1,8 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,2 ækvivalenter 2-propanol og 0,8 ækvivalenter vand, smp. 260-268°C (dekomponering).
10 5-Chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]- ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 4,2 g (6,3 mmol) 5-chlor-2-[2-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]ethyl]-7,10-bis(phenyl-15 methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5,3 g (60 mmol) N,N-dimethylethylendiamin, 17 g (12,6 mmol) pulveriseret kaliumcarbonat og 35 ml dimethylsulfoxid omrøres natten over ved 50°C. Blandingen afkøles og fortyndes med 50 ml vand. Det faste stof opsamles og vaskes med 20 vand. Det faste stof opvarmes i diehlormethan, og opløsningen filtreres og koncentreres derefter. Ved triturer ing af remanensen med varmt ethylacetat opnås 1,7 g af det tørrede produkt, smp. 148-153°C.
25 Eksempel 51 7,10-Dihydroxy-5-[ [2- [ (2-hydroxyethyl)amino]ethyl] -amino] -2-(2- [ (2-hydroxyethyl)methylamino] ethyl] anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 3,3 g (7,3 irmol) 30 5-chlor-7,10-di hydroxy-2- [2- [ (2-hydroxyethyl) methyl- amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 3,6 ml (36 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 30 ml pyridin natten over ved 80°C og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskre-35 vet i eksempel 3 opnås 1,4 g af det tørrede produkt som et salt med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,4 ækvivalenter vand, smp. 240°C (dekomponering).
DK 159429 B
72 5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-{2-t (2-hydroxyethyl)- methylamino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af en blanding af 8,3 g (15 mmol) 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]ethyl]-7,10-bls(phenylmethoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 87 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid i dichlormethan og 60 ml dichlormethan som beskrevet i eksempel 49 opnås 3,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,75 ækvivalenter vand, smp. 279-282°C (dekomponering).
5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af en blanding af 10,0 g (15 mmol) 5-chlor-2-[2-[[(4-methylphenyl) sulfonyl]oxy]-ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy )anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 12,1 ml (150 mmol) 2-methylaminoethanol, 4,1 g (30 mmol) kaliumcarbonat og 90 ml dimethylsulf-oxid som beskrevet i eksempel 49 opnås 8,5 g af produktet, smp. 191-194°C.
Eksempel 52 7,10-Dihydroxy-5-[[2-((2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-amino]-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 1,4 g (3,6 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy·2- [3- [ (2-hydroxyethyl)amino] -propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 3,7 ml (37 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 15 ml pyridin natten over ved 80°C og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 0,9 g af det tørrede produkt solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, smp. 100-105°C.
5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-[3-[(2-hydroxyethyl)-amino]propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af en blanding af 9,0 g (16 mmol)
DK 159429 B
73 5-chlor-2-(3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 63 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid i dichlormethan og 30 ml dichlormethan som beskrevet i eksempel 49 opnås 5 6,0 g af det tørrede produkt som et salt med 0,8 ækvi valenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 255-265°C (dekomponering).
5-Chlor-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]- 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on 10 fremstilles som følger:
Ved omsætning af en blanding af 13,4 g (19,7 mmol) 5-chlor-2-[3-[[4-methylphenyl)sulfonyl]-oxy]propyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 12 ml (197 mmol) 2-aminoethanol, 15 5,5 g (39,4 mmol) kaliumcarbonat og 120 ml dimethyl- sulfoxid som beskrevet i eksempel 49 opnås 9,85 g af produktet, smp. 174-176°C. Ved omkrystallisation af chloroform opnås et produkt med smp. 180-185°C.
5-Chlor-2-[3-[[4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-20 propyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af en blanding af af 13,1 g (25 mmol) 5-chlor-2-(3-hydroxypropyl)-7,10-bis(phenylmethoxy) anthra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on, 9,5 (50 mmol) 25 p-toluensulfonylchlorid, 9 ml (65 mmol) triethylamin, 150 mg 4-dimethylaminopyridin og 125 ml dichlormethan ved 5°C i 1 dag og derpå ved stuetemperatur i 5 dage og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 49 opnås 14,3 g af produktet, smp. 137-139°C.
30 5-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-7,10-bis(phenyl methoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 48,9 g (100 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 18,0 g (200 35 mmol) (3-hydroxypropyl)hydrazin [J. Amer. Chem. Soc.' 76, 1283 (1954)], 2,9 g (50 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 10,0 g (100 mmol) vandfrit kaliumhydrogencarbonat og 300 ml tørt dimethylsulfoxid omrøres ved 80°C natten
DK 159429 B
74 over. Den varme blanding fortyndes med 1,5 ml vand, hvorefter man lader den afkøle. Det faste stof opsamles ved filtrering og vaskes efter hinanden med vand, 2-propanol og diethylether til opnåelse af 31,0 g af 5 det tørrede produkt, smp. 159-163°C. Ved oparbejdning af filtratet opnås yderligere 4,7 g produkt, smp. 150-154°C.
Eksempel 53 10 5-[(3-Aminopropyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[3-[(2-hy- droxyethyl)amino]propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 1,3 g (3,3 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[3-[(2-hydroxyethyl)-amino]propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,9 ml 15 (35 mmol) 1,3-propandiamin og 15 ml pyridin ved 80°C
natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,0 g af det tørrede produkt som et salt med 0,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvati-seret med 0,3 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 20 2-propanol, smp. 120-130°C (dekomponering).
Eksempel 54 7,10-Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd] -25 pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 1,28 g (3 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 1,5 ml (15 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 6 ml 30 pyridin ved 80°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannélse som beskrevet i eksempel 3 opnås 675 mg af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvati-seret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 215-225°C (dekom-35 ponering).
5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
DK 159429 B
75
Til en iskold blanding af 26,8 g (48 romol) 5-chlor-2-(2-(hydroethyl)amino)ethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy )anthra [l,9-cd)pyrazol-6 (2H) -on og 60 ml tørt dichlormethan sættes der dråbevis i løbet af 2 1/4 time 5 794 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid. Blandingen omrøres i yderligere 0,5 timer, hvorefter der dråbevis tilsættes 200 ml methanol i løbet af 1,5 timer.
Man lader blandingen opvarme til stuetemperatur natten over, og det faste stof frafiltreres og vaskes efter 10 hinanden med methanol, dichlormethan, diethylether og 2-propanol til opnåelse af 14,7 g af det tørrede produkt, smp. 175°C (dekomponering). Ved oparbejdning af filtratet opnås der yderligere 5,4 g produkt, smp, 125-135°C (dekomponering). Ved krystallisation af det 15 faste stof af methanol opnås et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 180-200°C (dekomponering).
5-Chlor-2-(2-[(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)- 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on 20 fremstilles som følger:
En blanding af 58,8 g (120 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 28,6 g (240 mmol) 2-[(hydrazinoethyl)amino)ethanol, 3,5 g (60 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 12 g (120 mmol) vandfrit ka-25 liumhydrogencarbonat og 360 ml tørt dimethylsulfoxid omrøres ved 80°C natten over. Blandingen fortyndes med 400 ml vand, og det orangefarvede faste stof frafiltreres og vaskes efter hinanden med vand, 2-propanol og diethylether til opnåelse af 51,2 g af det tørrede 30 produkt, smp. 164-168°C.
De efterfølgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 54 ud fra 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid og den tilsvarende amin:
DK 159429 B
76
Eksempel 55 5-{(2-Aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hy-droxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med ethylendiamin opnås produk-5 tet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 272— 278°C (dekomponering) .
Eksempel 56 10 5-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2- [(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-(2H)-on.
Ved omsætning med Ν,Ν-dimethylethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydro-15 genchlorid og solvatiseret med 1,7 ækvivalenter vand, smp. 278-280°C (dekomponering).
Eksempel 57 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-20 [(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[l,9-cd]pyrazol- 6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-diethylethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,5 ækvivalenter vand, 25 smp. 228-231°C.
Eksempel 58 5-[(3-Aminopropyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxy-ethyl ) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
30 Ved omsætning med 1,3-propandiamin opnås produktet som et salt med 1,7 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 222°C (dekomponering).
35 Eksempel 59 5-[(4-Aminobutyl)amino]-7,10-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 1,4-butandiamin opnås pro-
DK 159429 B
77 duktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 240-245°C (dekomponering).
5 Eksempel 60 5-[ (5-Aminopentyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[ (2-hy-droxyethyl)amino]ethyl]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 1,5-pentandiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogen-10 chlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 270-275°C (dekomponering) .
Eksempel 61 7.10- Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- 15 5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol- 6(2H)-on.
Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, 20 smp. 280°C (dekomponering).
Eksempel 62 7.10- Dihydroxy-2-12-((2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- [[3-[(2-hydroxyethyl) amino]propyl]amino]anthra[1,9-cd]-25 pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med 2-(3-aminopropylamino)ethanol opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 170-180°C (dekom-30 ponering).
Eksempel 63 5-[[2-[[2-(Dimethylaminp) ethyl]amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra-35 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med Ν,Ν-dimethyldiethylentri-amin opnås produktet som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret mied 1,4 ækvivalenter
DK 159429 B
78 vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 80-90°C (dekomponering).
Eksempel 64 5 7,10-Dihydroxy-2- [2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- (4-methyl-l-piperazinyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N-methylpiperazin opnås produktet som et salt med 2,2 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,4 ækvivalenter vand og 10 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. >123°C (dekompone- ring).
Eksempel 65 5- [ [2- (Dimethylamino)ethyl]methylamino] -7,10-dihydroxy-15 2- [2- [ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] anthra [1,9-cd] pyra zol-6 (2H) -on.
Ved omsætning med Ν,Ν,Ν-trimethylethylen-diamin opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,9 ækvivalenter 20 vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. >91°C (dekomponer ing) .
Eksempel 66 5- [ [2-1 (2-Aminoethyl) amino] ethyl] amino] -7,10-dihy-25 droxy-2- [2- [ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] anthra [ 1,9-cd] -pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med diethylentriamin opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent .vånd, smp. 210-215°C 30 (dekomponering).
•
Eksempel 67 5-[[2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-di-hydroxy-2- [2-[ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] anthra [1,9-c<5-35 pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-bis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin opnås produktet som et salt med 2,3 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvi- .
DK 159429 B
79 valenter vand, smp. 230°C (dekomponerlng).
Eksempel 68 5-[ 13-[Bis (2-hydroxyethyl) amino]propyl]amino]-7,10-5 dihydroxy-2-[2-hydroxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med N,N-bis(2-hydroxyethyl)- 1,3-propandiamin opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenehlorid og solvatiseret med 0,4 10 ækvivalenter vand, smp. 198-215°C (dekomponering).
Eksempel 69 5-[[3-[[4-[(3-Aminopropyl)amino]butyl]amino]propyl]-amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-15 ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning med spermin opnås produktet som et salt med 2,75 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 185-200°C (dekomponering).
20
Eksempel 70 7,10-Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
25 Ved omsætning med (2-aminoethyl)-methylcarb- aminsyre-benzylester, efterfulgt af isolering af mellemproduktet og derefter hydrolyse med tilbagesvalende 48% hydrogenbromidsyre i eddikesyre opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenbromid og sol-30 vatiseret med 2,3 ækvivalenter vand og 0,5 ækvivalenter eddikesyre, smp. 222-228°C (dekomponering).
Eksempel 71 2-(2-Aminoethyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxy-35 ethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 2,0 g (6 mmol) 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra[l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 3 ml (30 mmol) 2-(2-aminoethylamino)- “ 80
DK 159429 B
ethanol og 25 ml pyridin under tilbagesvaling natten over derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,3 g af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen** 5 chlorid og solvatiseret med o,5 ækvivalenter vand, smp. 275-280°C (dekomponering).
2-(2-Aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles ud fra 2-(2-amino-ethyl)-5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-10 pyrazol-6(2H)-on og bortrichlorid som beskrevet i eksempel 54 til opnåelse af produktet som et salt med 1,0 ævivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 265-268°C (dekomponering).
2-(2-Aminoethyl)-5-chlor-7,10-bis(phenyl-15 methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles ud fra l,4-dichlor-5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthra-cendion og (2-aminoethyl)hydrazin som beskrevet i eksempel 54 til opnåelse af produktet, smp. 176-178°C.
20 Eksempel 72 2-(2-Aminoethyl)-5-i(2-aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med ethylen-25 diamin som beskrevet i eksempel 71 opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand , smp. >230°C (dekomponering). 1 0 Eksempel 7 3 2-(2-Aminoethyl)-5-((3-aminopropyl)amino] -7,10-di-hydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra(1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med 1,3-pro-35 pandiamin som beskrevet i eksempel 7Γ opnås produktet som et salt med 2,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 3,5 ækvivalenter vand, smp. >310°C (dekomponering).
DK 159429B
81
Eksempel 74 2- (2-Aminoethyl) -5- [ {2- [ [2- (dimethylamino) ethyl] amino] -ethyl]amino]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H) -on.
5 Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10- dihydroxyanthra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on med N,N-dime-thyldiethylentriamin som beskrevet i eksempel 71 opnås produktet som et salt med 3,3 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand og 10 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 245-260°C (dekompo- nering).
Eksempel 75 2-(2-Aminoethyl)-5-((3-((2-hydroxyethyl) amino]propyl]-15 amino]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor- 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med 2-(3-aminopropylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 71 opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydro-20 genchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 175°C (dekomponer ing) .
Eksempel 76 25 7,10-Dihydroxy-5-[[2—[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- amino]-2-(2-methoxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 2,0 g (5,8 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-methoxyethyl)anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5,8 ml (58 mmol) 2-(2-amino-30 ethylamino)ethanol og 25 ml pyridin ved 85°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,75 g produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,91 g produkt som et salt med 1,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 35 0,3 ækvivalenter vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 68-72°C.
5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-methoxyethyl)anthra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger:
DK 159429B
82
Ved omsætning af 11,9 g (23 mrool) 5-chlor-2-(2-methoxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra(1,9-cd]-pyrazol-6 (2H)-onf 91 ml af en 1 Mopløsning af bortri-chlorid og 46 ml tørt dichlormethan som beskrevet i 5 eksempel 24 opnås 6,25 g af det tørrede produkt, smp. 137-145°C (dekomponering).
5-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy) anthraI1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 10 En iskold blanding af 3,2 g (6 mmol) 5-chlor- 2- (2-hydroxyethyl) -7,10-bis (phenylmethoxy) anthra[l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 1,23 ml (20 mmol) iodmethan og 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid behandles lidt efter lidt med 0,18 g (8 mmol) natriumhydrid. Isbadet fjernes, og 15 blandingen omrøres i 2 timer og behandles med fem dråber iseddike og fortyndes derpå med vand. Det faste stof frafiltreres og vaskes efter hinanden med 2-pro-panol og diethylether til opnåelse af 2,8 g af det tørrede produkt, smp. 174-178°C.
20
Eksempel 77 5-[(2-Aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-methoxyethyl )anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-25 methoxyethy1)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med ethy-lendiamin som beskrevet i eksempel 76 opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og sol-vatiseret med 0,3 ækvivalenter vand, smp. 263-268°C (dekomponering).
30
Eksempel 78 2-(2,3-Dihydroxypropyl)-7,10-dihydroxy-5-[£ 2—[(2-hy-droxyethyl) amino] ethyl]amino]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
En blanding af 1,3 g (2 mmol) 2-[(2,2-dime-35 thyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino] ethyl] amino-7,10-bis (phenylmethoxy]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 260 mg 20% palladiumhydroxid på carbon og 25 ml iseddike omrøres under en hydrogen-
DK 159429 B
83 atmosfære i 2 timer. Blandingen filtreres og koncentreres til en remanens, som opløses i methanolisk hydrogenchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og koncentreres til et fast stof, som 5 krystalliseres af 1:1 methanol:ethanol til opnåelse af 0,7 g af produktet som et salt med 1,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. >110°C.
2-[(2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methyl]-5-10 [[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino-7,10-bis(phe- nylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 1,2 g (2 mmol) 5-chlor-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4—yl)methyl]-7,10-bis(phenyl-15 methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,2 ml (22 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol, 17 ml pyridin og 0,3 g vandfrit kaliumcarbonat omrøres under tilbagesvaling i 42 timer. Blandingen fortyndet med vand og filtreres til opnåelse af et fast stof, som renses ved chroma-20 tografering på silicagel under anvendelse af 94:5:1 dichlormethan:methanol:triethylamin. Ved koncentrering af produktfraktionerne og derefter triturering med 2-propanol opnås 730 mf rent produkt, smp. 206°C.
5-Chlor-2-[(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-25 methyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 19,6 g (40 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 10 g (68 mmol) 4-(hydrazinomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan 30 [Ann. 448, 121 (1926)], 4 g (69 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 5,5 g (40 mmol) vandfrit kaliumcarbonat og 150 ml tørt dimethylsulfoxid omrøres ved 80°C i 6 timer. Blandingen fortyndes med vand,og det faste stof fra-filtreres og opløses derefter i dichlormethan. Ved 35 chromatografering af det tørrede dichlormethanlag på silicagel med gradienteluering under anvendelse af 0,5 til 1% methanol i dichlormethan opnås 6 g af et fast stof, som tritureres med 2-propanol og derefter 84
DK 1594.29 B
krystalliseres af toluen til opnåelse af 1,8 g rent produkt, smp. 184-188°C.
Eksempel 79 5 2- [2- (Diethylamino) ethyl ]-7-[ [2 [ (2-hydroxyethyl) amino] - ethyl]amino]anthra [l,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on.
Ved omsætning af 2,5 g (7 mmol) 7-chlor-2-[2-(diethylamino) ethyl] anthra [1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on, 7 ml (70 mmol) 2-(2-aminoethylamino) ethanol og 20 ml 10 pyridin i 20 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 9 opnås 1,6 g af et fast stof, smp. 104-107°C efter omkrystallisa-tion af toluen. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,6 g af det tørrede produkt som et salt 15 med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,1 ækvivalent vand, smp. 212-216°C (dekompone-ring).
7-Chlor-2- [2- (diethylamino) ethyl] anthra [1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 20 En blanding af 13,85 g (50 mmol) 1,5-dichlor- 9,10-anthracendion, 13,1 g (100 mmol) (2-diethylamino-ethyl) hydrazin og 100 ml pyridin omrøres ved 50°C i 5 timer, behandles med yderligere 10 ml af udgangshydrazinen, omrøres ved 35°C i 48 timer, afkøles, fil-25 treres og koncentreres. Ved triturering af remanensen med 2-propanol:ethanol opnås 8 g af et fast pulver, smp. 129-132°C. Ved opløsning af en 0,9 g prøve i varmt methanol og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 0,8 g af det tørrede produkt som 30 et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid, smp. 272-275°C (dekomponering).
Eksempel 80 2- [2- (Diethylamino) ethyl] -7- [ [2- (diethylamino) ethyl] -35 amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on.
Ved omsætning af en blanding af 2,1 g (6 mmol) 7-chlor-2- [2- (diethylamino) ethyl] anthra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5 ml (36 mmol Ν,Ν-diethylethylendiamin og '85
DK 159429 B
20 ml pyridin i 28 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,9 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,2 ækvi-5 valenter vand, smp. 292-294°C (dekomponering).
Eksempel 81 2-[2-[(2-Hydroxyethyl) amino]ethyl]-7-[[2-[(2-hydroxy-ethyl ) amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
10 En blanding af 1,9 g (5 mmol) 7-chlor-2-[2- [(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,0 ml (20 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 20 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer. Blandingen afkøles, koncentreres og chroma-15 tograferes på silicagel med 0,5% triethylamin i di-chlormethan, idet der anvendes gradienteluering med 2 til 10% methanol, til opnåelse af produktet. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 500 mg af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen-20 chlorid og solvatiseret med 0,4 ækvivalenter vand, smp. 285-287°C (dekomponering).
7-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 11,1 g (40 mmol) 1,5-dichlor-25 9,10-anthracendion, 13,1 g (110 mmol) 2-[(hydrazino-ethyl)amino]ethanol, 4 g vandfrit kaliumhydrogencarbonat, 1 g vandfrit kaliumfluorid og 110 ml dimethyl-sulfoxid omrøres ved 70°C natten over. Blandingen afkøles, og det faste stof opsamles ved filtrering og 30 vaskes med vand og derefter grundigt med acetonitril til opnåelse af en remanens, som krystalliseres af 2-propanol til opnåelse af 2,6 g produkt. Hydrochlorid-saltet fremstilles som beskrevet i eksempel 3, smp. 272-273°C (dekomponering).
DK 159429 B
86
Eksempel 82 7,10-Dichlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)aminolethyl]-5-[(2-1(2-hydroxyethyl) aminoJethyl]amino]anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
5 Ved omsætning af 7,10-dichlor-2-[2-((2-hydroxy- ethyl)amino]ethyl]-5-[((4-methylphenyl)sulfonyljoxy]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med 2-C2-aminoethylamino)ethanol opnås produktet.
7,10-Dichlor-2- [2- [ (2-hydroxyethyl)amino] -10 ethyl]-5-[[(4-methylphenyl)sulfonyljoxy]anthra[1/9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Til en suspension af 30,9 g (50 mmol) 1,4-di-chlor-5,8-bis[[(4-methylphenyl)sulfonyljoxy]-9,10-anthracendion, 13 ml (75 mmol) N,N-diisopropylethyl-15 amin og 130 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved 5°C sættes der dråbevis 14,9 g (125 mmol) 2-[(hydrazinoethyl)amino]-ethanol i 70 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Man lader blandingen nå op på 10°C i løbet af 5 timer, hvorefter man fortynder den med 20 ml acetone. Efter opvarmning til 20 stuetemperatur koncentreres opløsningen til en olie, som fordeles mellem vand og dichlormethan. Ved koncentrering af det tørrede dichlormethanlag og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 18,1 g af det tørrede produkt som hydrochloridsaltet, smp.
25 158-160°C.
1,4-Dichlor-5,8-bis [ [ (4-methylphenyl) sulfonyl]-oxy]-9,10-anthracendion fremstilles som følger:
En blanding af 9,3 g (30 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 12,6 g (66 mmol) 30 p-toluensulfonylchlorid, 12,2 ml (70 mmol) N,N-diiso-propylethylamin og 120 ml acetonitril opvarmes til 70°C i én time, hvorefter den afkøles. Krystallerne opsamles ved filtrering til opnåelse af 14,4 g tørt produkt, smp. 195,5-196,5°C. Ved oparbejdning af fil-35 traterne opnås der yderligere 2,2 g produkt, smp. 190-192°C.
DK 159429 B
87
Eksempel 83 7-Hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyra-zol-6(2H)-on.
5 Ved omsætning af en blanding af 2-(2-((2- hydroxyethyl) amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino] -ethyl]amino]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet 10 som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,3 ækvivalenter vand, smp. 265-270°C (dekomponering).
2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2—[(2— hydroxy ethyl) amino] ethyl] amino] -7- (phenylmethoxy) -15 anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl ) amino]ethyl]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyra-zol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 157-159°C.
20 5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-7- (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 4,2 g (11,0 mmol) 1,4-dichlor-5-(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 2,6 g (22,0 mmol) 25 2-[ (hydrazinoethyl)amino]ethanol, 320 mg (5,5 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 1,1 g (11,0 mmol) vandfrit kaliumhydrogencarbonat og 33 ml d ime thyl sul f oxid omrøres natten over ved 80°C. Blandingen afkøles og hældes ud i vand. Den vandige blanding centrifugeres, og den 30 vandige fase fradekanteres til opnåelse af en olie, som tørres og renses på silicagel under anvendelse af 4:1 dichlormethan:methanol som elueringsmiddel. Ved koncentrering af produktfraktionerne og derefter tritur er ing med methanol opnås 840 mg af det tørrede 35 produkt, smp. 141-145°C.
l,4-Dichlor-5-(phenylmethoxy)-9,10-anthra-cendion fremstilles som følger:
En blanding af 5,33 g (18 mmol) 1,4-dichlor-
DK 159429 B
88 5-hydroxy-9,10-anthracendion (britisk patentskrift nr. 1.029.448), 2,6 g (19 mmol) pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat, 2,5 ml (21 mmol) benzylbromid og 75 ml tør acetone opvarmes under tilbagesvaling natten over.
5 Blandingen afkøles, og det faste stof vaskes godt med acetone. Ved koncentrering af filtraterne opnås et fast stof, der tritureres med ether til opnåelse af 5,8 g af det tørrede produkt, smp. 118-122°C.
Fremstillet på analog måde som i eksempel 83 10 er følgende:
Eksempel 84 7-Hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl)-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra(1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on 15 som et salt med 1,8 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter vand, smp. 280-282°C (dekomponering), fremstilles ud fra 2-[2-[(2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[methyl(phenylmethyl)amino]-ethyl]amino]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-20 6(2H)-on, smp. 110-113°C, der fremstilles ved omsætning af N-methyl-N-(phenylmethyl)-1,2-ethandiamin (USA-pa-tentskrift nr. 3.201.459) med 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
25
Eksempel 85 10-Hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyra-zol-6(2H)-on.
30 Ved omsætning af en blanding af 2—[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino ]-ethyl]amino]-10-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som 35 et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. 260-267°C (dekomponer ing) .
2—[2— t(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2—[(2-
DK 159429 B
89 hydroxyethyl) amino]ethyl]amino-10-(phenylmethoxy)anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]-10-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyra-5 zol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 178-180°C.
5-Chlor-2-(2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-10-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 10 Ved omsætning af 1,4-dichlor-5-(phenylmethoxy)- 9.10- anthracendion med 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol som beskrevet i eksempel 83 opnås produktet som den i mindst mængde forekommede isomer, smp. 165-167°C.
15 Eksempel 86 7.9.10- Trihydroxy-2-[2- [ (2-hydroxyethyl)amino] ethyl]-5- [[2-((2-hydroxyethyl) amino]ethylJ amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en opløsning af 2-[2-[(2-20 hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-((2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]amino]-7,9,10-tris(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on i iseddike med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydro-25 genchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. >235°C (dekomponering).
2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,9,10-tris(phenylmethoxy )anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som 30 følger:
En blanding af 660 mg (1 mmol) 5-chlor-2-[2-[ (2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-7,9,10-tris(phenylmethoxy)-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1 ml (10 mmol) 2-(2-aminoethylamino) ethanol og 2 ml pyridin opvarmes under 35 tilbagesvaling i 28 timer. Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås et fast stof, der ved krystallisation af acetonitril:chloroform giver 308 mg produkt, smp. 158-159°C.
DK 159429 B
90 5-Chlor-2-[2-((2-hydroxyethyl) amino]ethyl]- 7,9,10-tris(phenylmethoxy)anthra 11,9-cd]pyrazol-6(2H) -on fremstilles som følgert
En suspension af 7,2 g (12 irmol) 5,8-dichlor-5 1,2,4-tris(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 2,9 g (24 mmol) 2-((hydrazinoethyl)amino]ethanol, 350 mg (6 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 1,2 g (12 mmol) vandfrit kaliumhydrogencarbonat og 25 ml dimethylsulfoxid an-røres natten over ved 75°C. Blandingen afkøles og tritu-10 reres derefter med 2-propanol. Det faste stof frafil-treres, vaskes godt med vand og 2-propanol og krystalliseres derefter af chloroform til opnåelse af 2,3 g orangefarvet fast stof, smp. 172-173 C.
Ved behandling af de ikke-vandige filtrater 15 opnås yderligere 640 mg produkt svarende til en ca. l:l-blanding af isomere ifølge NMR, smp. 135-140°C.
5.8- Dichlor-l,2,4-tris(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion fremstilles som følger:
En suspension af 7,5 g (23 mmol) 5,8-dichlor-20 l,2,4-trihydroxy-9,10-anthracendion, 9,6 ml (81 mmol) benzylbromid, 9,9 g (72 mmol) pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat, 0,4 ml methanol, 92 ml acetone og 46 ml Ν,Ν-dimethylformamid opvarmes under tilbagesvaling under argon i 2 dage. Der tilsættes yderligere 2,7 ml benzyl-25 bromid, og blandingen opvarmes i 3 dage. Suspensionen filtreres, og filtratet koncentreres til en olie, der fordeles mellem dichlormethan og 10% vandig eddikesyre. Det tørrede dichlormethanlag koncentreres til et fast stof, der ved krystallisation af ethylacetat 30 giver 7,2 g produkt, smp. 174-175°C.
5.8- Dichlor-l,2,4-trihydroxy-9,10-anthra-cendion fremstilles som følger:
En suspension af 451 mg (1 mmol) 1,2,4-tris-(acetyloxy)-5,8-dichlor-9,10-anthracendion, 5 ml iseddi-35 ke og 5 ml 6 N vandig saltsyre opvarmes til 70°C i 1 time. Suspensionen afkøles, og det faste stof frafiltreres.
Efter vaskning med vand og tørring bliver der 287 mg af det tørrede produkt tilbage, smp. 290-295°C (dekompone- i 91
DK 159429 B
ring) , 1,2,4-Tris(acetyloxy)-5,8-dichlor-9,10-anthra-cendion fremstilles som følger:
En suspension af 907 g (1 mmol) 5,8-dichlor-5 1,4,9,10-anthracentetron, 0,05 ml 72% perchlorsyre og 10 ml acetanhydrid omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningen fortyndes med vand, og det organiske lag fraskilles og tørres og koncentreres derefter til en fast remanens. Ved triturering af det faste stof 10 med ethylacetat opnås 235 mg produkt, smp. 205-206°C.
5,8-Dichlor-l,4,9,10-anthracentetron fremstilles som følger:
En suspension af 618 mg (2 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 1,06 g (2,4 mmol) 15 blytetraacetat og 25 ml iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Blandingen behandles med 0,5 ml ethylenglycol og fortyndes efter 15 minutters forløb med dichlormethan. Blandingen vaskes med vand, og det tørrede organiske lag inddampes til opnåelse 20 af et fast stof. Ved triturering af det faste stof med diethylether opnås 569 mg produkt, smp. 255-257°C (dekomponering).
Eksempel 87 25 7,8,10-Trihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino] ethyl] -5—[C 2— C(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]amino]anthra[l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af en opløsning af 2-[2-[(2-hy-droxyethyl)amino]ethyl]-5-[ [2-[ (2-hydroxyethyl)amino]-30 ethyl] amino] -7,8,10-tris (phenylmethoxy).anthra [1,9-cd] -pyrazol-6(2H)-on i iseddike med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydro-genchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, 35 smp. >210°C (dekomponering).
2-[2-[ (2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl) amino] ethyl ] amino] -7,8,10-tris (phenylme-thoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som
DK 159429B
92 følger:
Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]-7,8,10-tris(phenylmethoxy)anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)etha-5 nol som beskrevet i eksempel 86 opnås produktet, smp· 186-188°C.
5-Chlor-2-[2- [ (2-hydroxyethyl) amino lethyl] - 7.8.10- tris(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)— on fremstilles som følger: 10 Ved omsætning af 5,8-dichlor-l, 2,4-tris(phe nylmethoxy) -9,10-anthracendion med 2-[(hydrazinoethyl)-amino]ethanol som beskrevet i eksempel 86 opnås produktet som den i mindst mængde forekommende isomer, smp. 164-167°C.
15 Fremstillet på analog måde som i eksempel 87 er følgende:
Eksempel 88 7.8.10- Trihydroxy-2-[2-[ (2-hydroxyethyl)amino) ]ethylj- 20 5-[ [2- (methylamino) ethyl]amino] anthra [1,9-cd] pyrazol- 6(2H)-on som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. >220°C (dekomponering), fremstilles ud fra 2-[2-[ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] -5- [ [2- [methyl (phenyl-25 methyl) amino] ethyl] amino] -7,8,10-tris (phenylmethoxy) -anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, smp. 104-108°C, der fremstilles ved omsætning af N-methyl-N-(phenylmethyl) - 1,2-ethandiamin med 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino] -ethyl] -7,8,10-tris (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] pyrazol-30 6(2H)-on.
Eksempel 89 5- [ [2- [ (2-Aminoethyl) amino] ethyl] amino] -7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethyl) anthra [ 1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on.
35 Ved omsætning af en opløsning af 5-[[2-((2- aminoethyl) amino] ethyl] amino]-2- (2-hydroxyethyl) -7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] -pyrazol-6 (2H) -on i iseddike med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på
DK 159429 B
93 carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og sol-vatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. 170-185°C (dekomponering).
5 5— [ 12— t (2-Aminoethyl) amino]ethyl] amino]-2-(2- hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding af 5,1 g (10 mmol) 5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra i1,9-cd]-10 pyrazol-6(2H)-on, 10 g (100 mmol) diethylentriamin, 1,4 g (10 mmol) vandfrit kaliumcarbonat og 60 ml pyri-din opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer. Blandingen afkøles, og det faste stof opsamles ved filtrering og vaskes derpå efter hinanden med vand og 2-propanol til 15 opnåelse af 3,1 g af produktet, smp. 185-190°C.
Eksempel 90 2-(3-Aminopropyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
20 Ved omsætning af en opløsning af 1,2 g (2 mnol) 2-(3-aminopropyl)-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-amino]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i iseddike med hydrogen og 20% palladiumhydraxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 og derefter salt-25 dannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 850 mg af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,1 ækvivalent vand, smp.
292-294°C (dekomponering).
2- (3-Aminopropyl) -5- [ [2- [ (2-hydroxyethyl) amino ]-30 ethyl]amino]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger:
En blanding af 530 mg (1 mmol) 2-(3-aminopropyl )-5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 1 ml (10 mmol) 2-(2-aminoethylamino)-35 ethanol, 140 mg (1 mmol) vandfrit kaliumcarbonat og 8 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 22 timer.
Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 89 opnås 400 mg af produktet, smp. 191-195°C.
.94
DK 159429 B
2-(3-Aminopropyl)-5-chlor-?,10-bis(phenylmethoxy) anthra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger:
Ved omsætning af en blanding af 1,4-dichlor-5 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion og (3-amino-propyl)hydrazin [Helvetica Chimica Acta 42^ 533 (1959)] som beskrevet i eksempel 54 opnås produktet, smp. 180-184°C.
Fremstillet på analog måde som i eksempel 90 10 er følgende:
Eksempel 91 2-(3-Aminopropyl)-5- [ [2-[ [2-(dimethylamino)ethyl]amino]-ethyl] amino]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-15 on som et salt med 3,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,0 ækvivalenter vand, smp. 294°C (dekomponering), fremstilles ud fra 2-(3-aminopropyl)-5-[ [2- [ [2- (dimethylamino) ethyl] amino] ethyl] amino]-7,10-bis (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, smp.
20 143-160°C, der fremstilles ved omsætning af N,N-di-methyldiethylentriamin med 2-(3-aminopropyl)-5-chlor- 7.10- bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on.
Eksempel 92 25 2- (2-Aminoethyl) -7,10-dihydroxy-5-[ [2- (methylamino)-ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H) -on.
Ved omsætning af en blanding af 2-(2-amino-ethyl) - 5- [ [2-[nethyl (phenylmethyl)amino]ethyl]amino] - 7.10- bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on 30 med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,2 ækvivalenter hydrogenchlorid solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 259-264°C (dekomponering).
2- (2-Aminoethyl) -5- [ [2-[methyl (phenylmethyl) -35 amino] ethyl] amino] -7,10-bis (phenylmethoxy) an t hr a [ 1,9-cd] -pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
DK 159429 B
95
Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor- 7.10- bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med N-methyl-N-(phenylmethyl)-l,2-ethandiamin som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 169-172°C.
5
Eksempel 93 7.10- Dihydroxy-5-([2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-amino]-2-[2-(methylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
10 Ved omsætning af en blanding af 5—[[2— C (2— hydroxyethyl) amino]ethyl]amino]-2-{2-(methylamino) -ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet 15 som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,8 ækvivalenter vand, smp. 180-185°C (dekomponering).
5-[[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-[2-(methylamino)ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra-20 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-(methylamino)-ethyl] -7,10-bis (phenylmethoxy)anthra [1,9-cd] pyrazol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 186-189°C.
25 5-Chlor-2-(2-(methylamino)ethyl]-7,10-bis- (pheny lmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af 5-chlor-2-[3-[ [4-methylpheiyl)-sulfonyl] oxy] ethyl] -7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] pyrazol-30 6(2H)-on med methylamin son beskrevet i eksempel 51 opnås produktet, smp. 171-176°C.
Eksempel 94 5- [ (2-Aminoethyl) amino] -2- [3- (dimethylamino)propyl] -35 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Ved omsætning af 5-chlor-2-[3-(dimethylamino)-propyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med ethylendiamin som beskrevet i eksempel
DK 159429 B
96 46 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 316°C (dekomponer ing) .
5
Eksempel 95 7.8- Dihydroxy-2- [ 2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl] -5- ([2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.
10 Ved omsætning af en blanding af 2—[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-t[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]amino]-7,8-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyra-zol-6(2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet.
15 2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2- hydroxyethyl) amino] ethyl] amino] -7,8-bis (phenylmethoxy) -anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]-7,8-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-20 pyrazol-6 (2H)-on med 2- (2-aminoethylamino) ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet.
5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- 7.8- bis (phenylmethoxy ) anthra [ 1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: 25 Ved omsætning af l,4-dichlor-5,6-bis(phenyl methoxy) -9,10-anthracendion med 2-[(hydrazinoethyl)-amino]ethanol som beskrevet i eksempel 54 opnås produk tet.
1.4- Dichlor-5,6-bis(phenylmethoxy)-9,10-an-30 thracendion fremstilles som følger:
Ved omsætning af l,4-dichlor-5,6-dihydroxy- 9,10-anthracendion med benzylbromid som beskrevet i eksempel 48 opnås produktet.
1.4- Dichlor-5,6-dihydroxy-9,10-anthracendion 35 fremstilles som følger:
Ved omsætning af nitrosylsvovlsyre og 5,6-di-amino-l,4-dichlor-9,10-anthracendion (Khim. Geterotsikl. Soedin. 808 (1968)] opnås produktet.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner med den almene formel X „ z X'7 O NRY 10 hvori X, X' og W kan være ens eller forskellige og hver betegner Hf OH, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer eller chlor; R betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer; Y betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe 15 OR^, hvori R^ betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, eller ANR2R.j, hvori A er lige eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 carbonatomer, og R2 og R^ kan være ens eller forskellige og hver betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være sub-20 stitueret med OH eller en gruppe NRaRa, hvori Ra'erne kan være ens eller forskellige og hver betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, der kan være substitueret med OH, eller NRbRb, hvori Rb'erne er ens eller forskellige og hver betegner H eller alkyl med 25 fra 1 til 3 carbonatomer, eller R2 og R^ tilsammen kan være ethylen eller kan danne -CH2>n^ B 30 "(<:Η2^^* hvori n og m kan være ens eller forskellige og er én, to eller tre, forudsat at summen af n og m er et helt tal på fra tre til seks, og B er en direkte binding,
0, S eller N-R^, hvori R^ betegner H eller alkyl med 3. fra 1 til 6 carbonatomer; R og Y tilsammen kan være ethylen eller kan danne DK 159429 B -(CH2>n -(CH,) / Δ m 5 hvori n og m og B har de ovennævnte betydninger; Z betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe N(R^)2, SR1 eller OR^, hvori R^'erne er ens eller forskellige og har den ovennævnte betydning, eller DNR^^, hvori D er lige eller 10 forgrenet alkylen med 2 til 8 carbonatomer, der kan være substitueret med en OH-gruppe, og R2 og R^ har de ovennævnte betydninger, med det forbehold, at når X, X' og W er H, og Z er CH^, danner R og Y tilsammen ikke en pipe-ridinring eller en morpholinring, eller farmaceutisk 15 acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med dén almene formel II N--N-Z q"—ii Ti ‘ ii 20 Q' 8 Cl hvori Q, Q' og Q" kan være ens eller forskellige og hver betegner H, OH, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, 25 chlor, benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxyben-zyloxy, og Z har den ovennævnte betydning, med en amin med formlen HNRY hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, hvorefter 30 man om nødvendigt fjerner eventuelle benzylgrupper ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med bor-tribromid eller bortrichlorid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af substituerede anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner med 35 den almene formel 1' DK 159429B χ N--N-Z 5 hvori X og X' kan være ens eller forskellige og hver betegner H eller OH, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer eller chlor; R betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 10 carbonatomer, Y betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe OR^, hvori betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, eller ANR2R3, hvori A er lige eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 carbonatomer, og R2 og 15 R^ kan være ens eller forskellige og hver betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med OH eller en gruppe NRaRa, hvori Ra'erne kan være ens eller forskellige og hver betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, der kan være sub-20 stitueret med OH, eller NRbRb, hvori Rb'erne er ens eller forskellige og hver betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, eller R2 og R^ tilsammen kan være ethylen eller kan danne -(CH2>n.
25 B hvori n og m kan være ens eller forskellige og er én, to eller tre, forudsat at summen af n og m er et helt tal fra tre til seks, og B er en direkte binding, O, S 30 eller N-R^, hvori R^ betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer; R og Y tilsammen kaii være ethylen eller kan danne - (0EL) Z n·^__ hvori n, ra og B har de ovennævnte betydninger; Z betegner . alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være 35 DK 159429 B substitueret med en gruppe N(R1)2/ eller 0^, hvori 'erne er ens eller forskellige og har den ovennævnte betydning, eller DNR^^, hvori D er lige eller forgrenet alkylen med 2 til 8 carbonatomer, der kan være substi-5 tueret med en OH-gruppe, og R2 og R3 har de ovennævnte betydninger, med det forbehold, at når X og X' er H, og Z er CH^, danner R og Y tilsammen ikke en piperidinring eller en morpholinring, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter 10 en forbindelse med den almene formel II' 11
15 Q· 0 Cl hvori Q og Q' kan være ens eller forskellige og hver betegner H, OH, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, -chlor, benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxy-20 benzyloxy, og Z har den ovennævnte betydning, med en amin med formlen HNRY hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, hvorefter man om nødvendigt fjerner eventuelle benzylgrupper ved 25 katalytisk hydrogenering eller ved behandling med bor-tribromid eller bortrichlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X og X' er OH.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg-30 net ved, at X og X' er H.
DK329683A 1982-07-23 1983-07-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner DK159429C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40115782A 1982-07-23 1982-07-23
US40115782 1982-07-23
US50796183 1983-06-28
US06/507,961 US4556654A (en) 1983-06-28 1983-06-28 Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK329683D0 DK329683D0 (da) 1983-07-18
DK329683A DK329683A (da) 1984-01-24
DK159429B true DK159429B (da) 1990-10-15
DK159429C DK159429C (da) 1991-03-18

Family

ID=27017319

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK329683A DK159429C (da) 1982-07-23 1983-07-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner
DK430389A DK159849C (da) 1982-07-23 1989-08-31 Substituerede 5-chlor-anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner
DK430289A DK160251C (da) 1982-07-23 1989-08-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK430389A DK159849C (da) 1982-07-23 1989-08-31 Substituerede 5-chlor-anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner
DK430289A DK160251C (da) 1982-07-23 1989-08-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0103381B1 (da)
JP (2) JPH072719B2 (da)
KR (1) KR900005026B1 (da)
AR (1) AR240315A1 (da)
AU (1) AU549659B2 (da)
CA (1) CA1230115A (da)
DE (1) DE3373811D1 (da)
DK (3) DK159429C (da)
ES (3) ES8504731A1 (da)
FI (1) FI82932C (da)
GR (1) GR79610B (da)
HU (1) HU195779B (da)
IE (1) IE56782B1 (da)
IL (1) IL69211A (da)
NO (1) NO160000C (da)
NZ (1) NZ205001A (da)
PH (1) PH20906A (da)
PT (1) PT77088B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251450A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 David B. Capps Benzopyrano¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
CA1251451A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 Ellen M. Berman Benzoseleno¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
US4608439A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Warner-Lambert Company Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
US4672129A (en) * 1986-05-05 1987-06-09 Warner-Lambert Company Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
GB9107843D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
GB9107852D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
HU220616B1 (hu) * 1992-09-08 2002-03-28 Novuspharma S.P.A. Tumorellenes hatással rendelkező 5-(alkil-amino)-izokinoindazol-6-(2H)-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5393886A (en) * 1993-05-05 1995-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents
US5596097A (en) * 1994-03-08 1997-01-21 The University Of Vermont Hetero-annulated indazoles
IT1277576B1 (it) * 1995-09-13 1997-11-11 Boehringer Mannheim Italia 2-2-(2-idrossietil) ammino etil -5- 2-metilammino etil ammino indazolo 4,3-gh isochinolin-6 (2h)-one come agente antitumorale
WO2008116161A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 The General Hospital Corporation Pyrazoloanthrone and derivatives thereof for the treatment of cancer expressing 'mullerian inhibiting substance' type ii receptor (misrii) and of excess androgen states

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH191142A (de) * 1936-02-07 1937-05-31 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines Anthrachinonderivates.
GB470475A (en) * 1936-02-14 1937-08-16 Of Chemical Industry Soc Manufacture of dyestuffs and intermediate products
US2518150A (en) * 1946-02-01 1950-08-08 Ciba Ltd Vat dyestuffs
DE2558812A1 (de) * 1975-12-27 1977-07-07 Hoechst Ag Lichtempfindliche kopiermassen und darin enthaltene photoinitiatoren

Also Published As

Publication number Publication date
IE56782B1 (en) 1991-12-18
PH20906A (en) 1987-05-27
GR79610B (da) 1984-10-31
ES529577A0 (es) 1985-09-01
DK160251C (da) 1991-07-22
IL69211A0 (en) 1983-11-30
CA1251442C (da) 1989-03-21
JPH072719B2 (ja) 1995-01-18
JPH07110829B2 (ja) 1995-11-29
AU549659B2 (en) 1986-02-06
IE831622L (en) 1984-01-23
KR900005026B1 (ko) 1990-07-18
EP0103381A1 (en) 1984-03-21
DK430389D0 (da) 1989-08-31
NO160000C (no) 1989-03-01
FI82932B (fi) 1991-01-31
AR240315A1 (es) 1990-03-30
ES8507503A1 (es) 1985-09-01
DK430289A (da) 1989-08-31
DK430389A (da) 1989-08-31
JPH07179389A (ja) 1995-07-18
KR840005431A (ko) 1984-11-12
DK159849B (da) 1990-12-17
ES524380A0 (es) 1985-04-16
FI832638A0 (fi) 1983-07-20
DK160251B (da) 1991-02-18
DK159849C (da) 1991-05-13
CA1230115A (en) 1987-12-08
PT77088B (en) 1986-02-12
NO832659L (no) 1984-01-24
EP0103381B1 (en) 1987-09-23
DK430289D0 (da) 1989-08-31
JPS5951268A (ja) 1984-03-24
FI832638A (fi) 1984-01-24
AU1681083A (en) 1984-01-26
NO160000B (no) 1988-11-21
ES8507502A1 (es) 1985-09-01
DK329683A (da) 1984-01-24
DK159429C (da) 1991-03-18
PT77088A (en) 1983-08-01
FI82932C (fi) 1991-05-10
DE3373811D1 (en) 1987-10-29
ES529578A0 (es) 1985-09-01
IL69211A (en) 1987-01-30
NZ205001A (en) 1986-09-10
HU195779B (en) 1988-07-28
ES8504731A1 (es) 1985-04-16
DK329683D0 (da) 1983-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7872020B2 (en) TGF-β inhibitors
DK172884B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stilling substituerede 2,4-diaminopyrimidiner og mellemprodukter til anvendels
KR100340372B1 (ko) 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2772486B1 (en) Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
TW201124399A (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2986640A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
US4556654A (en) Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
DK159429B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner
US20120178754A1 (en) Furazano &#39;3, 4-B! Pyrazines and Their Use as Anti-Tumor Agents
EP0669920A1 (en) Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
WO2011127406A2 (en) Acridines as inhibitors of haspin and dyrk kinases
NO821266L (no) Pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivater
PL173540B1 (pl) Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole i sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoli
US11434243B2 (en) Triazoloquinazolinone synthesis
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
EP3717490A1 (en) Anti-bacterial heterocyclic compounds and their synthesis
DK159108B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner
CA1248097A (en) Intermediates for substituted anthra¬1-9-cd|- pyrazol-6(2h)-ones
KR100468352B1 (ko) 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
SU1456010A3 (ru) Способ получени азотсодержащих гетероциклических соединений
DK167064B1 (da) Thienooe2,3-baafuran-2-sulfonamid og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
EP0821961A1 (en) Neovascularization inhibitor
CN118184661A (zh) 一种吡咯并喹唑啉酮衍生物及其制备方法与抗结核应用
JPS60136567A (ja) 置換１−アミノ−４−ニトロ−アクリジノン類

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired